PT686034E - Forma de dosagem de bisacodil - Google Patents

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Gary Robert Kelm
Paula Denise Davis
Douglas Joseph Dobrozsi
Kenneth Gary Mandel
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Procter & Gamble
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Description

DESCRIÇÃO
FORMA DE DOSAGEM DE BISACODIL
ÂMBITO DA INVENÇÃO A presente invenção envolve uma nova forma de dosagem de bisacodil para proporcionar a laxação no cólon.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O bisacodil, 4,4'-(2-piridilmetileno)bisfenoldiacetato, é descrito no Merck Index. 11a ed. (1989), S. Budavari, ed., N.& 1253, pág. 193. As tabletes de bisacodil revestidas por um produto entérico indicadas para o alívio da prisão de ventre são descritas no Phvsician s Desk Reference for Non Prescription Druas. 13a Ed. (1992), pág. 550. A libertação do bisacodil no cólon (intestino gordo) como um modo preferível de administração do medicamento por forma a minimizar a absorção sistémica do bisacodil é descrita no Roth, W. & K. Beschke, “Pharmacokinetics and Laxative Effect of Bisacodil after Administration of Variuos Dosage Forms”, Arzneim - Forsch / Drua Res.. Vol. 38 (I), N.8 4 (1988), págs. 570 a 574. Outras referências que descrevem a actividade do bisacodil incluem Jauch, R., R. Hankwitz, K. Beschke, & H. Pelzer, “Bis-(p-hidroxyphenyl)-peridil-2-methane: The Common Laxative Principie of Bisacodyl and Sodium Picosulfate”, Arzneim. - Forsch. / Drua Res.. Vol. 25, N.8 11 (1975), págs. 1796 a 1800; Kamm, Μ. A., J. E. Lennard Jones, D. G. Thompson, R. Sobnack, N. W. Garvie & Granowska, “Dynamic Scanning Defines a Colonic Defect in Severe Idiopathic Constipation”, Gut, Vol. 29 (1988), págs. 1085 a 1092; Preston, D. E. & J. E. Lennard - Jones, “Pelvic Motility and Response to Intraluminal Bisacodyl in Slow-Transit Constipation”, Diaestive Diseases and Sciences. Vol. 30, N.8 4 (1985), págs. 289 a 294; Leng - Peschlow, E., “Effect of Sennosides A + B and Bisacodyl on Rat Large Intestine”, Pharmacoloav. Vol. 38 (1989), págs. 310 a 318. A diarreia secundária ou movimentos do bowel repetidos é um entre vários efeitos secundários indesejáveis que os pacientes usando bisacodil muitas vezes experimentam. É um objectivo da presente invenção proporcionar uma forma de dosagem de bisacodil que proporcione a eficácia de laxação aos pacientes sem a ocorrência significativa de feitos secundários tais como a diarreia secundária. 1 É ainda objectivo da presente invenção proporcionar uma actividade terapêutica de laxação a doses substancialmente mais baixas do que é requerido com as conhecidas formas orais de dosagem de bisacodil.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção envolve composições farmacêuticas de bisacodil na forma de dosagens unitárias, para administração oral a um humano ou um animal de pequeno porte possuindo um tracto gastrointestinal, com um lúmen, com um intestino delgado e um cólon e com uma junção entre estes, compreendendo: (a) uma quantidade segura e eficaz de um meio de bisacodil susceptível de se dissolver rapidamente; e (b) um meio de administração que reveste e encapsula completamente que o meio de bisacodil na forma de dosagem unitária antes da administração oral e que impede a libertação do bisacodil da forma de dosagem no lúmen do tracto gastrointestinal durante o transporte da forma de dosagem através do lúmen até que a forma de dosagem se encontre próximo da junção entre o intestino delgado e o cólon ou no cólon, e que então liberta o bisacodil no lúmen próximo da junção entre o intestino delgado e o cólon ou dentro do cólon.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO O bisacodil é um pró-medicamento inactivo que é hidrolizado pelas enzimas intestinais fronteiriças e pelas bactérias do cólon em desacetil bisacodil que é a espécie activa. O contacto do desacetil bisacodil com a mucosa do cólon estimula os terminais nervosos sensitivos que aumentam as contracções peristálticas propulsivas do cólon que aceleram o movimento do conteúdo através do cólon. A administração de bisacodil também mostrou promover a acumulação de fluidos e de iões no cólon, que aumenta o efeito laxativo. Quer o bisacodil quer o desacetil bisacodil são pouco solúveis em água tendo sido observada absorção quer no intestino quer no cólon. A absorção do intestino delgado pode ser superior à do cólon. 2
Uma vez que o desacetil bisacodil actua através do contacto com a mucosa do lúmen do cólon o seu efeito laxativo está dependente da geração de níveis insuficientes do medicamento no lúmen do cólon. Contudo, foi descoberto que a diarreia secundária associada à administração oral de bisacodil é devida, pelo menos parcialmente, à recirculação biliar de conjugados do desacetil bisacodil absorvidos que induzem a laxação adicional quando transformados pelas bactérias do cólon em desacetil bisacodil. Por consequência, foi pensado ser desejável a minimização da absorção do desacetil bisacodil da dose oral originária de bisacodil mantendo o nível terapeuticamente eficaz do medicamento no lúmen do cólon. A administração de suspensões ou soluções de bisacodil no cólon resulta em laxação. Foi descoberto surpreendentemente que a administração de bisacodil no cólon na forma de uma suspensão de partículas muito pequenas e susceptíveis de serem rapidamente dissolvidas, ou numa forma solubilizada, produz uma laxação máxima em doses que não evocam episódios secundários de diarreia. Por outro lado, a administração no cólon de uma suspensão do bisacodil comercialmente disponível susceptível de ser dissolvida mais lentamente requer doses significativamente mais elevadas para produzir a laxação máxima; e às doses que produzem a laxação máxima, o bisacodil comercialmente disponível susceptível de ser dissolvida mais lentamente também evoca episódios de diarreia secundária. Foi também descoberto que existe uma relação directa entre a dissolução cumulativa de bisacodil e a aceleração do trânsito no cólon, uma medida da eficácia laxativa.
Apesar da presente invenção não estar limitada a um mecanismo em particular, crê-se que a eliminação da diarreia secundária em doses aplicadas no cólon de bisacodil susceptível de ser dissolvido rapidamente que maximizem a eficácia da laxação é devida à absorção significativamente reduzida e recirculação biliar subsequente dos compostos derivados de bisacodil. Isto aparenta ocorrer com bisacodil susceptível de ser rapidamente dissolvido apesar do aumento da velocidade de dissolução de um medicamento pouco solúvel usualmente aumentar a absorção (veja-se, por exemplo, Fincher, J. H., “Particle Size of Orugs and Its Relationship to Absorption and Activitv”. J. Pharm. Sei.. Vol. 57, N.B 11 (1968), pág. 1825). A absorção reduzida pensa-se ser um resultado de um ou mais da administração de bisacodil no cólon, uma baixa dose de bisacodil, obtenção rápida de níveis terapêuticos de medicamento no lúmen do cólon 3 devido à rápida dissolução, e ao efeito laxante do medicamento que serve para evacuar do cólon o medicamento não absorvido.
As composições da presente invenção compreendem uma quantidade segura e eficaz de bisacodil. A frase “quantidade segura e eficaz”. Tal como aqui usada, significa uma quantidade de bisacodil suficientemente elevada para proporcionar uma modificação positiva da condição a ser tratada, mas baixa o suficiente para evitar efeitos secundários sérios (numa razão benefício / risco razoável), dentro do contexto de uma avaliação médica robusta. Uma quantidade segura e eficaz de bisacodil irá variar com a condição particular a ser tratada, a idade e a condição física do paciente a ser tratado, a severidade da condição, a duração do tratamento, a natureza da terapia concorrente e outros factores similares. Tal como indicado a partir deste ponto, uma quantidade eficaz de bisacodil em composições da presente invenção é de preferência substancialmente mais baixa que a dose de bisacodil requerida para atingir a eficácia com as composições de bisacodil convencionais.
Uma quantidade segura e eficaz de bisacodil numa composição da presente invenção proporciona, de preferência, entre 0,1 mg e 50 mg de bisacodil localmente ao lúmen do tracto gastrointestinal inferior próximo da junção do intestino delgado e do cólon ou dentro do cólon de um paciente humano. Uma quantidade preferível de bisacodil doseado a um paciente humano encontra-se entre 0,2 mg e 30 mg; mais preferentemente entre 0,5 mg e 15 mg; e ainda mais preferentemente encontra-se entre 0,8 mg e 10 mg; e ainda mais preferentemente encontra-se entre 1 mg e 5 mg; também preferível é menos de 3 mg; e também preferível é menos de1 mg. A forma de dosagem unitária da presente invenção contém de preferência uma única dose de bisacodil nas quantidades acima.
Uma forma de dosagem unitária de uma composição da presente invenção compreende duas partes funcionais: (1) um meio de bisacodil susceptível de ser rapidamente dissolvido; e (2) um meio de administração que atrasa a libertação do bisacodil até que a forma de dosagem tenha sido transportada através do tracto gastrointestinal até um ponto próximo da junção do intestino delgado e do cólon ou dentro do cólon.
Tal como aqui usado, “um meio de bisacodil susceptível de ser rapidamente dissolvido” ou “um meio de bisacodil” refere-se ao bisacodil numa forma física ou composição que saliente a velocidade de dissolução do bisacodil nos sucos intestinais no lúmen do cólon 4 quando comparado com as formulações convencionais de bisacodil. Tal como aqui utilizado, “formulações convencionais de bisacodil” são formas de dosagem sólidas de bisacodil preparadas a partir do bisacodil disponível comercialmente possuindo um tamanho de partícula médio de 25 pm ou mais de diâmetro efectiva. As composições de bisacodil disponíveis comercialmente são tipicamente revestidas por um polímero entérico ou por uma combinação de polímeros que seja insolúvel a pH inferior a 6,5. Um exemplo de um tal produto é o Dulcolax® (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Ridgefield, CT).
Um meio de bisacodil rapidamente solúvel preferível da presente invenção compreende bisacodil micronizado. De preferência substancialmente a totalidade do bisacodil em determinadas composições da presente invenção está na forma de bisacodil micronizado. Tal como aqui usado, “bisacodil micronizado”, refere-se a bisacodil sólido que se encontra finamente dividido. A distribuição de tamanho de partícula do bisacodil micronizado é de preferência tal que mais de 90% das partículas possuem menos de 10 pm de diâmetro efectivo, mais preferentemente mais de 95% das partículas possuem menos de 10 pm de diâmetro efectivo, e ainda mais preferentemente mais de 99% das partículas possuem menos de 10 pm de diâmetro efectivo. Tal como aqui utilizado, “diâmetro efectivo” refere-se à média do diâmetro volúmico, que é equivalente ao diâmetro de uma esfera de igual volume ao da partícula a ser medida.
Foi descoberto que o bisacodil micronizado, quando formulado nas formas de dosagem comuns, tais como tabletes ou cápsulas, se dissolve rapidamente nos sucos intestinais do cólon quando comparado com as formulações de bisacodil convencionais de formas de dosagem similares.
Outro meio de bisacodil rapidamente solúvel preferível é compreendido de um complexo de inclusão de bisacodil e uma ciclodextrina. De preferência substancialmente a totalidade do bisacodil em determinadas composições da presente invenção é incorporada em tais complexos de inclusão. Tal como aqui usado, “ciclodextrina” refere-se a uma molécula de hidrato de carbono cíclica composta por seis ou sete, ou oito monómeros de glucose organizados num anel da forma de um donut que são denominadas de α-, β-, e γ-ciclodextrina, respectivamente. Veja-se Pitha, J., L. Szente & J. Szejtli, “Molecular Encapsulation of Drugs by Ciclodextrins and Congeners”, Controlled Drua Deliverv. Vol. 1, S. D. Brunk, ed., CRC Press, Inc. Boca Raton, FL, 1983. Estas moléculas podem também ser modificadas através da adição de substituintes tais como grupos hidroxipropilo aos 5 grupos hidroxilo dos monómeros de glucose no exterior do anel. Tal como aqui usado, “complexo de inclusão” refere-se a um complexo de entre uma ou mais moléculas de bisacodil e uma ou mais moléculas de ciclodextrina em que a totalidade ou uma porção da molécula ou moléculas de bisacodil reside na cavidade ou cavidades da molécula de ciclodextrina sem a formação de uma ligação covalente entre as moléculas de bisacodil e de ciclodextrina. A razão molecular de ciclodextrina para bisacodil encontra-se de preferência na gama entre 0,5 e 30. As misturas de cidodextrinas e de bisacodil podem ser preparadas através de um qualquer de entre um número de métodos bem conhecidos dos peritos na técnica, tal como através de solubilização do bisacodil numa solução aquosa de ciclodextrina seguida de secagem por atomização ou por liofilização da solução resultante para produzir um pó seco do complexo de inclusão.
Outro meio de bisacodil rapidamente solúvel é compreendido por uma dispersão sólida de bisacodil num excipiente solúvel em água tal como o polietileno glicol (peso molecular superior a 1000 daltons), poloxamer, ácido cítrico, ácido tartárico, monohidrato de dextrose, ou ureia. De preferência substancialmente a totalidade do bisacodil em determinadas composições da presente invenção é incorporada em tais dispersões sólidas. Razões típicas (peso : peso) de excipiente solúvel em água para bisacodil varia na gama entre 1 :1 e 20 :1. As dispersões sólidas podem ser preparadas através de um vasto número de técnicas bem conhecidas dos peritos na técnica, tais como através de evaporação de solvente, fusão, secagem por atomização, ou secagem por congelamento. A técnica de evaporação de solvente envolve a dissolução do excipiente solúvel em água e do bisacodil num solvente volátil que é então removido por evaporação ou através de secagem por atomização. A técnica de fusão envolve a preparação de um fundido de excipiente solúvel em água e do bisacodil seguido de uma solidificação para produzir um sólido que pode então ser granulado. As soluções de solvente aquosas ou aquosas / miscíveis em água do excipiente solúvel em água e de bisacodil podem também ser preparadas e quer secas por atomização ou liofilizadas para produzir uma dispersão sólida. Excipientes solúveis em água preferíveis são aqueles que são também solventes para o bisacodil, tais como o polietileno glicol. Tais dispersões sólidas são de preferência incorporadas na forma de dosagem unitária como particulados sólidos, de preferência com menos de 1 mm de diâmetro.
Outro meio de bisacodil rapidamente solúvel preferível é compreendido por uma solução de bisacodil num solvente solúvel em água farmaceuticamente aceitável que seja líquido à 6 temperatura do corpo (cerca de 37 2C). De preferência substancialmente todo o bisacodil de determinadas composições da presente invenção é incorporado em tais soluções. Um solvente preferível para tais soluções é o polietileno glicol (peso molecular inferior a 1000 daltons). A quantidade de bisacodil presente em tal solução será uma função do solvente particular, mas as concentrações encontram-se tipicamente entre 0,5 % e 30 %, de preferência entre 1 % e 20 %, mais preferentemente entre 5 % e 15 %.
Outro meio de bisacodil rapidamente solúvel preferível é uma solução lipídica auto-emulsionante ou auto-dispersante de bisacodil.
De preferência substancialmente todo o bisacodil em certas composições da presente invenção é incorporado em tais soluções lipídicas. O lípido em que o bisacodil é dissolvido compreende, de preferência consiste essencialmente de, um surfactante ou mistura de surfactantes, possuindo o lípido as seguintes propriedades: (a) são um líquido homogéneo a 37 SC, (b) possuindo um HLB de entre 6 e 18, e (c) formam uma dispersão estável em água a 20 2C a uma concentração de 10 %. Lípidos preferíveis também possuem as seguintes propriedades: (d) são solúveis em isopropanol a 20 SC a uma concentração de 10 %, e (e) são solúveis em óleo de semente de algodão a 20 fiC e a uma concentração de 1 %.
Tal como aqui usado, HLB refere-se ao equilíbrio hidrófilo / lipófilo da molécula tal como descrito em Griffin, W. C., “Classification of Surface-Active Agents by “HLB’”’, Journal of the Societv of Cosmetic Chemistrv. Vol. 1, N.s 5 (1949), pág. 311. O HLB do lípido encontra-se de preferência entre 10 e 16. O nível de bisacodil em tal solução de lípidos encontra-se de preferência entre 0,5 % e 30 %, mais preferentemente entre 1 % e 20 %, e mais preferentemente entre 5 % e 15 %. Exemplos de surfactantes preferíveis que podem ser usados em composições da presente invenção incluem os seguintes: monoésteres de sorbitano de polioxietileno tais como o polisorbato 80* e o polisorbato 81* disponíveis a partir da ICI Américas, Inc., Wilmington, Delaware; PEG-25 gliceril trioleato* disponível a partir da Goldschmidt Chemical Corp., Hopewell, Virgínia; copolímeros de óxido de etileno e de óxido de propileno em bloco tais como o poloxamer 182*. poloxamer 183* e poloxamer 184*. disponíveis a partir da BASF Corp., Parsippany, New Jersey; óleo de castor** polioxil 35 disponível a partir da BASF Corp.; e ésteres de oleato de poliglicerol tais como o oleato de 7 poliglicerol-3 disponível a partir da Capitol City Products Company, Columbus, Ohio; e misturas destes. (* Veja-se CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary, 3a Edição (1984), N. F. Estrin, P. A. Crosely & C. R. Haynes, Editores, The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Inc., Washington, D. C. ** Veja-se The National Formulary, 17a Edição (1990), The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland.) O lípido das composições da presente invenção pode também compreender um solvente lipófilo para o bisacodil. Solventes lípófilos preferíveis são triglicéridos ou misturas de triglicéridos possuindo cadeias gordas de entre 2 e 6 átomos de carbono. Outros solventes lipófilos preferíveis incluem os mono- e di-glicéridos de cadeias gordas lineares saturadas de entre cerca de 2 e 10 átomos de carbono, ou cadeias lineares insaturadas de entre cerca de 12 e 18 átomos de carbono, ou misturas destas. Ainda outros solventes lipófilos preferíveis são os tri-ésteres de ácido cítrico possuindo cadeias gordas de entre cerca de 2 e 4 átomos.
Composições preferíveis da presente invenção que possuem lípidos que são misturas de solventes lipófilos e surfactantes possuem lípidos compreendendo, de preferência consistindo essencialmente de, entre cerca de 25 % e cerca de 85 % de solvente lipofílico, e entre cerca de 15 % e cerca de 75% de surfactante; mais preferentemente entre cerca de 40 % e cerca de 70 % do solvente lipofílico, e entre cerca de 30 % e cerca de 60 % do surfactante.
Exemplos preferíveis de lípidos que são misturas de solventes lipófilos e de surfactantes incluem os seguintes: complexo PEG-4 triglicérido caprílico / cárpico, e gliceril caprilato / caprato e PEG-8 caprilato / caprato, disponíveis a partir da Gattefosse Corp., Elmsford, NY.
Outra solução lipídica útil na presente invenção envolve composições possuindo um líquido compreendendo triglicéridos interesterificados com polietileno glicol. Estes materiais são líquidos a 37 9C e possuem um HLB na gama entre cerca de 3 e cerca de 7, de preferência entre 5 e 7.
Exemplos preferíveis de tais materiais são glicéridos etoxilados glicolizados obtidos por alcoólise parcial de óleos vegetais rurais, por exemplo, os disponíveis sob a marca de comércio Labrafil® a partir da Gattefosse Corp., Elmsford, NY. Um exemplo preferível de 8 tal material é o Labrafil 2609®, glicéridos etoxilados glicolizados obtidos por alcoólise parcial do óleo de milho com polietileno glicol 400. O meio de bisacodil pode compreender, em adição às anteriores preparações de bisacodil rapidamente solúveis, excipientes que melhorem o desempenho do meio de bisacodil. Tais componentes adicionais podem incluir, por exemplo, dispersantes que ajudem a dispersão do bisacodil nos sucos gastrointestinais para ajudar na dissolução rápida do bisacodil. Exemplos de tais dispersantes incluem surfactantes com um HLB superior a cerca de 15. Outros componentes adicionais incluem conservantes, estabilizantes, materiais para facilitar o fabrico da forma de dosagem, e outros excipientes.
Meios de bisacodil preferíveis da presente invenção que compreendem as formas particuladas sólidas acima descritas, por exemplo, bisacodil micronizado, complexos de inclusão bisacodil: ciclodextrina, ou dispersões sólidas granuladas, que são encapsuladas numa cápsula de gelatina dura numa tablete. Tais sólidos particulados de bisacodil podem ser misturados com vários excipientes tais como diluentes (por exemplo, lactose, sucrose, glucose, amido, sulfato de cálcio, fosfato de di-cálcio, celulose micro-cristalina); aglomerantes (por exemplo, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, gelatina, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxípropil celulose); lubrificantes (por exemplo, ácido esteárico, estearato de magnésio); desintegrantes (por exemplo, glicolato de amido de sódio, polivinilpirrolidona ligada transversalmente, carboximetil celulose ligada transversalmente); espessantes (por exemplo, sílica fumada); e tampões. A mistura de sólidos pode ser preparada através de um número de técnicas bem conhecidas na ciência farmacêutica tais como mistura seca, granulação húmida, e granulação em leito fluidizado, e serem enchidos em cápsulas ou comprimidos em tabletes usando o equipamento e os processos convencionais. Qualquer tablete comprimida de preferência é preparada de tal forma que se desintegra rapidamente nos sucos intestinais.
Meios de bisacodil preferíveis da presente invenção que compreendem as formas líquidas de bisacodil acima descritas, por exemplo, bisacodil num solvente líquido miscível em água, bisacodil numa solução lipídica, ou uma dispersão sólida fundida, são transferidos para dentro de cápsulas de gelatina elástica macia (SEG) usando equipamento e processos convencionais. 9
Nas composições da presente invenção, o meio de administração impede a libertação do bisacodil enquanto que a forma de dosagem passa através do tracto gastrointestinal superior, incluindo a boca, esófago, estômago, e intestino delgado, até que a forma de dosagem se encontre próximo da junção entre o intestino delgado e o cólon ou no cólon. Isto pressupõe a absorção sistémica do bisacodil e/ou do desacetil bisacodil por parte do tracto gastrointestinal superior (e a subsequente excreção biliar dos conjugados metabólicos), e/ou diluição do bisacodil libertado no conteúdo do tracto gastrointestinal superior (que resulta numa dose menos concentrada de medicamento a atingir o local de actividade no cólon). Por consequência, o meio de administração, em combinação com o meio de bisacodil rapidamente solúvel, proporciona um método de administração de bisacodil numa forma concentrada ao cólon. Isto resulta numa laxação mais eficaz e na absorção reduzida de bisacodil e/ou dos seus metabolitos e na subsequente manifestação de diarreia secundária produzida pela excreção biliar dos conjugados metabólicos.
Tal como aqui utilizado “meio de administração”, é um material ou materiais que revestem e encapsulam completamente o meio de bisacodil na forma de dosagem unitária antes da administração oral. Os meios de administração contemplados nas composições da presente invenção são compreendidos por, ou consistindo essencialmente de, por exemplo, revestimentos englobando as tabletes ou cápsulas convencionais. Os meios de administração podem também ser compreendidos por, ou consistindo essencialmente por, as partes das cápsulas. Os meios de administração podem também ser compreendidos por, ou consistindo essencialmente de, cápsulas de pulso. O meio de administração é seleccionado por forma a que o meio de bisacodil seja libertado aproximadamente no instante em que a forma de dosagem atinge a junção entre o intestino delgado e o cólon, ou mais à frente no cólon. Os meios de administração que podem ser utilizados para atingir este resultado incluem os revestimentos e capas aplicadas nas formas de dosagem convencionais compreendendo os meios de bisacodil tais como as tabletes comprimidas, cápsulas de gelatina rijas, e cápsulas de gelatina elástica e macia. Materiais de revestimento preferíveis incluem os materiais sensíveis ao pH, que permaneçam intactos nos ambientes de pH mais baixo do estômago e do intestino delgado, mas que se desintegrem ou dissolvam ao valor do pH habitualmente encontrado na última porção do intestino delgado ou no princípio do cólon do paciente. Revestimentos apropriados podem também ser preparados de materiais que sejam pouco afectados pelas alterações de pH, mas que se dissolvam ou sofram erosão lenta à medida 10 que a forma de dosagem passa através do tracto gastrointestinal; a espessura de tal meio de administração sendo seleccionada por forma a que o meio de administração se espalhe, libertando o meio de bisacodil, após o período de tempo aproximado requerido para que a forma de dosagem atinja o cólon. Os revestimentos feitos de materiais ou misturas de materiais que combinem aspectos da libertação dependente do pH e os mecanismos de libertação dependentes do tempo descritos neste parágrafo são também apropriados. Um método de administração preferível que combina os mecanismos de libertação dependentes do pH e do tempo compreende uma camada externa de material sensível ao pH que se dissolve ao valor de pH típico do intestino delgado superior (duodeno) mas não a valores de pH inferiores, e uma camada interna insensível ao pH, de material susceptível de sofrer erosão, de uma espessura tal que a camada interna se desintegra após o tempo aproximado requerido para a forma de dosagem unitária passar através do comprimento do intestino delgado.
Outro meio de administração da presente invenção compreende, ou consiste essencialmente de, cápsulas preparadas de materiais que exibem os mecanismos de libertação dependentes do pH e do tempo descritos no parágrafo acima, ou combinações destes. Tais cápsulas podem então ser usadas para encapsular os meios de bisacodil.
Outro meio de administração da presente invenção compreende, ou consiste essencialmente de, cápsulas de pulso. Tal como aqui usado, “cápsulas de pulso” inclui as cápsulas descritas nos documentos GB-A-2.230.441 e GB-A-2.230.442 da National Research Development Corporation, publicada a 24 de Outubro de 1990; e no Pedido de Patente PCT N.s WO 91/12795 da National Research Corporation, publicada a 5 de Setembro de 1991. Cápsulas de pulso preferíveis compreendem, ou consistem essencialmente de, uma cápsula macho insolúvel em água, um tampão hidrófilo susceptível de ser disperso em água ou de ser engolido, e uma cápsula fêmea insolúvel em água. As cápsulas macho e fêmea possuem de preferência o mesmo tamanho, forma, e encaixe do que as cápsulas macho e fêmea de gelatina dura convencionais.
Para as composições das formas de dosagem unitária de cápsula de pulso da presente invenção, os meios de bisacodil está contido na cápsula macho com a tampa hidrófila a bloquear a totalidade da abertura da cápsula macho. A cápsula fêmea cobre a porção exposta da tampa e estende-se através da superfície externa cilíndrica da cápsula macho. 11
Mediante o contacto dos fluidos do tracto gastrointestinal, a cápsula fêmea de uma cápsula de pulso dissolve-se e a tampa hidrófila começa a ser hidratada. A composição e o tamanho da tampa hidrófila é seleccionada por forma a que a tampa hidrófila se separe da cápsula macho libertando o meio de administração do bisacodi! no momento aproximado em que a forma de dosagem atinge o cólon.
Uma meio de administração de cápsula de pulso preferível compreende adicionalmente um material sensível ao pH que se irá dissolver ao valor de pH tipicamente associado ao intestino delgado superior (duodeno). Este fenómeno irá atrasar a dissolução da cápsula fêmea e a iniciação da hidratação da tampa hidrófila até que a forma de dosagem unitária se tenha esvaziado do estômago. Isto elimina a variabilidade devido ao tempo de esvaziamento gástrico aquando da determinação do intervalo de tempo desejado entre a dissolução da cápsula fêmea e a libertação do meio de bisacodil devido à separação da tampa da abertura da cápsula macho. Vários dos meios de aplicação descritos acima são de preferência preparados revestido uma tablete convencional, cápsula de gelatina dura, cápsula de gelatina mole ou cápsula de pulso compreendendo o meio de bisacodil com um ou mais materiais que se irá dissolver/dispersar nos pontos desejados do intestino delgado ou do cólon. Os adjuvantes de revestimento tais como os plastificantes e o talco podem ser incorporados nas composições de revestimento. As tabletes comprimidas, e as cápsulas de gelatina moles e duras são tipicamente revestidas num equipamento de leito fluidizado. As tabletes e as cápsulas são também tipicamente revestidas em recipientes perfurados. As tabletes podem também ser revestidas através de revestimento sob compressão.
Materiais de revestimento preferíveis úteis na preparação de meios de administração de formas de dosagem unitária das composições da presente invenção incluem os polímeros sensíveis ao pH tais como os polimetacrilatos (por exemplo, Eudragit® Tipo S, ou combinações de Eudragit® Tipos L e S, da Rohm Pharma, Darmstadt, Alemanha Oeste), hidroxipropil metilcelulose ftalato, e selac, sendo todos insolúveis ao valor de pH do ambiente gástrico, mas que se irão dissolver aos vários valores de pH acima de 6,5. O pH a que tais polímeros sensíveis ao pH se começarão a dissolver e a espessura do revestimento irão determinar o ponto do lúmen intestinal em que o meio de bisacodil será libertado. Tipicamente, valores mais elevados de pH de dissolução e maiores quantidades de polímero sensível ao pH irão aumentar a distância que a forma de dosagem irá 12 percorrer no intestino delgado e no cólon até se libertar do bisacodil. Para determinadas composições da presente invenção, materiais entéricos sensíveis ao pH preferíveis irão dissolver-se apenas a valores de pH superiores a 6,5, materiais entéricos mais preferíveis irão dissolver-se apenas a valores de pH superiores a 6,8; e materiais entéricos também preferíveis irão dissolver-se apenas a valores de pH superiores a 7. Um material sensível ao pH especialmente preferível é o polímero de poliacrilato (Eudragit® S) com um valor de pH de dissolução de cerca de 7.
Composições de formas de dosagem unitária preferíveis da presente invenção são as tabletes convencionais, cápsulas de gelatina dura, ou capas de gelatina mole compreendendo o meio de bisacodil, possuindo um revestimento interno cuja libertação é dependente do tempo e um revestimento externo de um material entérico ou de uma combinação de materiais entéricos que permaneçam intactos em ambientes de valores de pH mais baixos tais como o estômago, mas que se desintegrem ou dissolvam aos valores de pH habitualmente encontrados na porção superior do intestino delgado (duodeno).
Materiais entéricos de revestimento preferíveis apropriados às composições incluem os polímeros sensíveis ao pH, tais como os polimetacrilatos (por exemplo, Eudragit Tipos L e L-55, da Rohm Pharma, Darmstadt, Alemanha Oeste), ftalato de acetato de celulose, hidroxipropil metilcelulose ftalato, e polivinil acetato ftalato, que são insolúveis ao valor de pH do ambiente gástrico, mas que se irão dissolver aos vários valores de pH superiores a cerca de 5 e inferiores a cerca de 6,5. O propósito do revestimento entérico destas composições é o atraso do inicio da dissolução/erosão do revestimento cuja libertação é dependente do tempo até que a forma de dosagem tenha deixado o estômago.
Materiais de revestimento de libertação dependente do tempo preferíveis para tais composições incluem os derivados de celulose, tais como a metil celulose, carboximetil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metil celulose. A taxa de dissolução destas e de outros materiais de libertação dependente do tempo é largamente independente do pH e irá ser uma função do peso molecular e do grau de substituição por substituintes. A espessura da camada do material de libertação dependente do tempo, as condições de revestimento, e o tipo e o nível de adjuvantes de revestimento podem influenciar a taxa de dissolução dos revestimentos. A taxa de dissolução do material de libertação dependente do tempo em combinação com a 13 velocidade de trânsito intestinal da forma de dosagem unitária irá controlar o local no lúmen intestinal em que o meio de bisacodil será libertado.
As composições das presentes invenções podem, opcionalmente, incluir ingredientes activos de medicamentos em adição ao bisacodil. Exemplos não limitativos de agentes de medicamentos e de quantidades tipicamente presentes em tais composições incluem os seguintes: ducosato de sódio, cálcio ou potássio, entre 5 mg e 500 mg. De preferência entre 50 mg e 250 mg; extracto de glicirriza compreendendo entre 5% e 30%, de preferência entre 10% e 16%, ácido glicirrizico, entre 2 mg e 200 mg, de preferência entre 20 mg e 10Ó mg; aloe, entre 50 mg e 500 mg, de preferência entre 195 mg e 325 mg; óleo de mentol, entre 250 mg e 4000 mg, de preferência entre 500 mg e 2500 mg; poloxamer 188, entre 10 mg e 500 mg, de preferência entre 100 mg e 250 mg; gengibre, entre 650 mg e 1300 mg; óleo mineral, USP, entre 500 mg e 40 g; de preferência entre 800 mg e 20 g; óleo de castor, USP entre 500 mg e 60 g; de preferência entre 1 g e 45 g; e hidróxido de magnésio, entre 500 mg e 5 g, de preferência entre 1 g e 2,8 g.
Outro aspecto da presente invenção é o fabrico dos medicamentos para proporcionar a laxação a humanos e animais de pequeno porte em necessidade através da administração oral das composições acima mencionadas. As condições para as quais tal laxação pode ser proporcionada com benefício incluem as seguintes: prisão de ventre, terapia adjunta para o síndroma de bowel irritável, e lavagem por clister antes de diagnóstico ou procedimentos cirúrgicos.
Uma vantagem de proporcionar bisacodil a pacientes usando as composições aqui tratadas é que os benefícios de laxação são geralmente atingidos sem a diarreia secundária comunmente associada às composições de bisacodil convencionais. Outra vantagem é que os benefícios de laxação são muitas vezes alcançados mais rapidamente do que através das composições de bisacodil convencionais.
Dosagens das composições da presente invenção neste âmbito descrita são de preferência administradas quando a laxação é necessária. Uma dose é muitas vezes suficiente para proporcionar a laxação necessária, mas várias dosagens podem ser usadas sequencialmente quando necessário. Tais dosagens são de preferência administradas ao paciente com entre cerca de 8 horas e cerca de 24 horas de intervalo, até um máximo de cerca de 4 de tais dosagens. 14
Os seguintes exemplos não limitativos proporcionam formulações típicas de composições da presente invenção, e métodos típicos para o tratamento de desordens humanas com tais composições.
Exemplo 1
Meio de Bisacodil Meio de Administração Componente dose mg/unidade Componente dose mg/unidade Bisacodil micronizado 5,0 Polimetacrilatos (Eudragit S-100®) 8,7 Lactose 0,5 Dibutil Ftalato 1,7 Dextratos 25,0 Talco 2,3 Crospovidona 5,0 Óxido Férrico 1,3 Croscarmelose 5,0 (Álcool Isopropflico) N/D Amido Pré-gelatinizado 15,0 Celulose Microcristalina 48,1 Estearato de Magnésio 0,4
Meio de Bisacodil O bisacodil micronizado é preparado misturando o bisacodil disponível comercialmente com lactose e subsequentemente moendo num moinho de energia fluida (por exemplo, Micron Master 01-SDG, da The Jet Pulverizer Co.) usando condições que reduzem mais de 99% das partículas a um diâmetro efectivo inferior a cerca de 10 μιτι. Este material micronizado é então misturado num misturador de sólidos convencional com dextratos seguido da adição de uma mistura previamente preparada de celulose microcristalina, crospovidona, croscarmelose, amido pré-gelatinizado, e sílica fumada. O estearato de magnésio é então adicionado à mistura através de processos convencionais de mistura. A mistura resultante em pó é comprimida em tabletes usando o equipamento convencional.
Meio de Administração O Eudragit S-100® e o dibutil ftalato são dissolvidos em álcool isopropflico. O talco e o óxido férrico são subsequentemente adicionados à solução seguidos de homogeneização 15 usando um Ultra Turax T25, da IKA Labortechnik. A suspensão resultante é então aplicada às tabletes comprimidas do meio de bisacodil usando um recipiente perfurado de revestimento.
Exemplo 2
Meio de Bisacodil Meio de Administração Componente dose mg/unidade Componente dose mg/unidade Bisacodil micronizado 5,0 Polimetacrilatos (Eudragit S-100®) 8.7 Lactose 0,5 Dibutil Ftalato 1,7 Dextratos 25,0 Talco 2,3 Oxido Férrico 1,3 (Álcool Isopropílico) N/D
Meio de Bisacodil
Bisacodil micronizado é preparado misturando o bisacodil disponível comercialmente com lactose e subsequentemente moendo num moinho de energia fluida (por exemplo, Micron Master OI-SDG, da The Jet Pulverizer Co.) usando condições que reduzem mais de 99% das partículas a um diâmetro efectivo inferior a cerca de 10 μητι. O material micronizado é então misturado com dextratos e aplicado numa cápsula de gelatina dura usando o equipamento convencional.
Meio de Administração O Eudragit S-100® e o dibutil ftalato são dissolvidos em álcool isopropílico. O talco e o óxido férrico são subsequentemente adicionados à solução seguidos de homogeneização. A suspensão resultante é então aplicada às cápsulas de gelatina dura do meio de bisacodil usando um recipiente perfurado de revestimento. 16
Exemplo 3
Meio de Bisacodil Meio de Administração Componente dose mg/unidade Componente dose mg/unidade HÍdroxipropÍI-3-ciclodextrina (Eucasin HPB®, American Maize - Products Co., Hammand, IN) 150,0 Polimetacrilatos (Eudragit S-100®) 8,7 Bisacodil 3,0 Dibutil Ftalato 1,7 Talco 2,3 Oxido Férrico 1,3 (Álcool Isopropílico) N/D
Meio de Bisacodil A Hidroxipropil-3-ciclodextrina é dissolvida em água seguida da adição do bisacodil. A solução/suspensão resultante é então seca por vaporização para produzir um pó consistindo de, em parte, um complexo de inclusão de bisacodil em Hidroxipropil-β-ciclodextrina. O pó é então aplicado numa cápsula de gelatina dura usando o equipamento convencional.
Meio de Administração O Eudragit S-100® e o dibutil ftalato são dissolvidos em álcool isopropílico. O talco e o óxido férrico são subsequentemente adicionados à solução seguidos de homogeneização. A suspensão resultante é então aplicada às cápsulas de gelatina dura do meio de bisacodil usando um equipamento de revestimento de leito fluidizado equipado com uma inserção de Wurster. 17
Exemplo 4
Meio de Bisacodil Meio de Administração Componente dose mg/unidade Componente dose mg/unidade Bisacodil 1,0 Polimetacrilatos (Eudragit S-100®) 8,7 Polietileno Glicol 100,0 Dibutil Ftalato 1,7 Talco 2,3 Óxido Férrico 1,3 (Álcool Isopropílico) N/D
Meio de Bisacodil O bisacodil é dissolvido em polietileno glicol 400 com aquecimento suave. A solução resultante é então aplicada numa cápsula de gelatina macia e elástica usando o equipamento convencional.
Meio de Administração O Eudragit S-100® e o dibutil ftalato são dissolvidos em álcool isopropílico. O talco e o óxido férrico são subsequentemente adicionados à solução seguidos de homogeneização. A suspensão resultante é então aplicada às cápsulas de gelatina macia e elástica do meio de bisacodil usando um equipamento de revestimento de leito fluidizado equipado com uma inserção de Wurster. 18
Exemplo 5
Meio de Bisacodil Meio de Administração Componente dose mg/unidade Componente dose mg/unidade Labrafil®2609 (Gattefossé Corp., Westwood, NJ) 200,0 Polimetacrilatos (Eudragit S-100®) 8,7 Bisacodil 3,0 Dibutil Ftalato 1.7 Talco 2.3 Oxido Férrico 1.3 (Álcool Isopropílico) N/D
Meio de Bisacodil O bisacodil é dissolvido em Labrafil®2609 com aquecimento suave. A solução resultante é então aplicada em cápsulas de gelatina mole e elástica.
Meio de Administração O Eudragit S-100® e o dibutil ftalato são dissolvidos em álcool isopropílico. O talco e o óxido férrico são subsequentemente adicionados à solução seguidos de homogeneização. A suspensão resultante é então aplicada às cápsulas de gelatina dura do meio de bisacodil usando um equipamento de revestimento de leito fluidizado equipado com uma inserção de Wurster.
Exemplo 6
Meio de Bisacodil Meio de Administração Componente dose mg/unidade Componente dose mg/unidade Bisacodil Micronizado 5,0 Cápsula de Pulso N/D Lactose 0,2 Dextratos 25,0 19
Meio de Bisacodil O bisacodil micronizado é preparado misturando o bisacodil disponível comercialmente com lactose e subsequentemente moendo num moinho de energia fluida usando condições que reduzem mais de 99% das partículas a um diâmetro efectivo inferior a cerca de 10 pm. O material micronizado é misturado com os dextratos.
Meio de Administração O meio de bisacodil é aplicado numa cápsula de pulso (Pulsincap®, da Scherer DDS, Ltd.) projectada para libertar o seu conteúdo aproximadamente oito horas após o contacto com o conteúdo do tracto gastrointestinal.
Exemplo 7
Meio de Bisacodil Meio de Administração Componente dose mg/unidade Componente dose mg/unidade LãbrãfSP26Õ9 (Gattefossé Corp., Westwood, NJ) 200,0 Cápsula de Pulso N/D Bisacodil 5,0 Ftalato de Acetato de Celulose 5,0 Oleo de Castor 1,2 (Acetona) N/D
Meio de Bisacodil O bisacodil é dissolvido em Labrafil®2609 com aquecimento suave.
Meio de Administração O meio de bisacodil é aplicado numa cápsula de pulso (Pulsincap®) projectada para libertar o seu conteúdo aproximadamente seis horas após o contacto com o conteúdo do 20 tracto gastrointestinal. O ftalato de acetato de celulose e o óleo de castor são dissolvidos em acetona e a solução resultante é então aplicada nas cápsulas de pulso do meio de bisacodil usando um equipamento um recipiente perfurado de revestimento, proporcionando assim um revestimento sensível ao pH que se dissolve quando a forma de dosagem unitária atinge o intestino delgado.
Lisboa, jul
Por THE PROCTER & GAMBLE COMPANY
Are© ée Ceneeíçt©» V!'&: 21

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica na forma de dosagem unitária de bisacodil, para administração oral a um humano ou um animal de pequeno porte possuindo um tracto gastrointestinal, com um lúmen, com um intestino delgado e um cólon e com uma junção entre estes, compreendendo: (a) Uma quantidade segura e eficaz de um meio de bisacodil susceptível de se dissolver rapidamente; e (b) Um meio de administração que reveste completamente e encapsula o meio de bisacodil na forma de dosagem unitária antes da administração oral e que impede a libertação do bisacodil da forma de dosagem no lúmen do tracto gastrointestinal durante o transporte da forma de dosagem através do lúmen até que a forma de dosagem se encontre próximo da junção entre o intestino delgado e o cólon ou no cólon, e que então liberta o bisacodil no lúmen próximo da junção entre o intestino delgado e o cólon ou dentro do cólon.
  2. 2. Composição de acordo com a Reivindicação 1 em que o meio de bisacodil contém entre 0,1 mg e 30 mg, de preferência entre 0,5 mg e 15 mg, mais preferentemente entre 0,8 mg e 3 mg, de bisacodil micronizado, possuindo o bisacodil micronizado uma distribuição de tamanho de partícula tal que mais de 90%, de preferência mais de 99% das partículas possuem um diâmetro efectivo inferior a 10 pm.
  3. 3. Composição das Reivindicações 1 ou 2 em que o meio de bisacodil se encontra na forma de uma tablete comprimida.
  4. 4. Composição das Reivindicações 1 ou 2 em que o meio de bisacodil se encontra na forma de uma cápsula de gelatina dura preenchida por sólidos.
  5. 5. Composição das Reivindicações 1 ou 2 em que o meio de administração compreende uma cápsula de pulso. 1
  6. 6. Composição das Reivindicações 1 ou 2 em que o meio de bisacodil compreende o bisacodil num complexo de inclusão com ciclodextrina.
  7. 7. Composição das Reivindicações 1 ou 2 em que o meio de bisacodil que compreende o bisacodil se encontra numa dispersão aquosa num meio de transporte solúvel em água seleccionado de entre o polietileno glicol possuindo um peso molecular superior a 1000 daltons, poloxamer, ácido cítrico, ácido tartárico, monohidrato de dextrose e ureia.
  8. 8. Composição das Reivindicações 1 ou 2 em que o meio de bisacodil compreende o bisacodil em solução num solvente miscível em água, farmaceuticamente aceitável que seja líquido a 37 fiC.
  9. 9. Composição das Reivindicações 1 ou 2 em que o meio de bisacodil compreende o bisacodil numa solução líquida auto-emulsionante ou auto-dispersante, de preferência em que o meio de bisacodil seja encapsulado numa cápsula de gelatina mole.
  10. 10. Composição de qualquer das Reivindicações 1 a 2 em que o meio de administração compreende um material entérico sensível ao pH e que se dissolva a pH entre 6,5 e 7; de preferência a pH igual a 7.
  11. 11. Utilização de um meio de bisacodil susceptível de ser rapidamente dissolvido no fabrico de um medicamento para proporcionar a laxação em humanos e animais de pequeno porte que dele necessitem através de administração oral, sendo o medicamento a composição das Reivindicações 1 a 10.
  12. 12. Complexo de inclusão de bisacodil e ciclodextrina, de preferência em que a razão de bisacodil para dextrina se encontre entre 0,5 e 30. Lisboa, '2 4 JUL. 2001 Por THE PROCTER & GAMBLE COMPANY
    Ager__________. , Arco da Conceição, 3* 1?·· 11QG USPPA 2
PT94909814T 1993-02-26 1994-02-10 Forma de dosagem de bisacodil PT686034E (pt)

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