JP2000239162A - ソファルコン含有経口投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体内吸収性に関与しているとされる制酸剤
を使用せずに、従来の水溶性賦形剤、制酸剤、ノニオン
性界面活性剤を含む固形製剤と同等ないしはそれ以上の
生体内吸収性を有する単純化されたソファルコン製剤を
提供すること。 【解決手段】 粒径が１００μｍ以下のソファルコン、
水溶性賦形剤及び界面活性剤を含有する経口投与製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ソファルコン含有
経口投与製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ソファルコンは、消化性潰瘍治療薬とし
て用いられているイソプレニルカルコン化合物である
（特公昭５７−４０８０６号）。しかし、ソファルコン
は水に対しての溶解度が極めて低く、生体内吸収性がよ
いとは言えなかった。このような点を改善するため、シ
クロデキストリン類との包接体を利用する方法（ＷＯ９
３−６０７５）が知られているが、ソファルコンに対す
るシクロデキストリン類の添加量が多くなり、最終的な
製剤が大きくなるという問題があった。

【０００３】一方、特開平４−１１２８２４号には、必
須成分として水溶性賦形剤、制酸剤、ノニオン性界面活
性剤を含む固形製剤が開示されている。この製剤では、
制酸剤が生体内吸収性に関与しているが、胃酸中和とい
う作用を有する物質を常に含むことは、胃酸中和が必要
とされない場合などでは不都合であった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】この様な実情から、生
体内吸収性に関与しているとされる制酸剤を使用しなく
ても、上記特開平４−１１２８２４号の製剤と同等ない
しはそれ以上の生体内吸収性を有する単純化されたソフ
ァルコン製剤の提供が求められていた。

【０００５】

【課題を解決しようとする手段】本発明者らは、ソファ
ルコン製剤について、制酸剤を添加することなく優れた
生体内吸収性を得べく鋭意研究を行ったところ、使用す
るソファルコンとして平均粒子径が１００μｍ以下のも
のを用い、これと水溶性賦形剤および界面活性剤を組み
合わせればその目的が達成し得ることを見出し、本発明
を完成した。

【０００６】すなわち本発明は、ソファルコン、特に平
均粒径が１００μｍ以下のソファルコン、水溶性賦形剤
及び界面活性剤を含有する経口投与製剤を提供するもの
である。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明において用いるソファルコ
ンの平均粒子径は１００μｍ以下のものであるが、好ま
しくは２０μｍ以下のものである。

【０００８】また、このソファルコンと組み合わされる
水溶性賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、
マルトース、トレハロース等の糖類、Ｄ−マンニト−
ル、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等の
糖アルコール、コ−ンスタ−チ、バレイショデンプン等
のデンプン類およびヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、
プルラン、デキストリン、α−化デンプン等の水溶性高
分子などを用いることができ、これらは２種類以上を混
合して用いてもよい。

【０００９】この水溶性賦形剤の配合量は製剤全量に対
して５〜９０重量％であり、好まし５０〜９０重量％が
好ましいが、水溶性高分子の場合では５〜１０重量％が
好ましい。

【００１０】更に、界面活性剤としては、従来公知のノ
ニオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン
性活性剤、両性界面活性剤を用いることができる。その
具体的例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、
ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコ−ル脂肪酸
エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステルなどのノニオン性界面活
性剤、アルキル硫酸塩などのアニオン性界面活性剤およ
び第４級アンモニウム塩などのカチオン性界面活性剤ま
たは両性界面活性剤が挙げられる。これらは、２種類以
上を混合して用いてもよい。

【００１１】これらのうち、好ましい界面活性剤は、Ｈ
ＬＢが５以上、好ましくは１３〜１８のノニオン性界面
活性剤と、アニオン性界面活性剤のアルキル硫酸塩であ
る。このようなノニオン性界面活性剤の具体例として
は、ポリオキシエチレングリセリントリオキシステアリ
ン酸６０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステア
リン酸ポリオキシル４０等のポリエチレングリコール脂
肪酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖
脂肪酸エステル、モノオレイン酸ソルビタン等のソルビ
タン脂肪酸エステルおよびポリソルベート８０等のポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げら
れる。

【００１２】上記界面活性剤の配合量はソファルコン１
部に対して０.０１〜１部、好ましくは０.０５〜０.２
部の範囲である。また、この界面活性剤の水溶性賦形剤
に対する比率は、０.０００１〜０.１重量部とすること
が好ましい。

【００１３】上記各成分のうち、より好ましい組合せと
しては、水溶性賦形剤が糖類、糖アルコール、水溶性高
分子のそれぞれからの１種であり、界面活性剤がポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであるものが挙
げられる。そして、上記水溶性賦形剤の組合せの具体例
としては、乳糖、Ｄ−マンニトールおよびヒドロキシプ
ロピルセルロースの組合せが挙げられる。

【００１４】本発明のソファルコンの経口投与製剤を調
製するに当たっては、必須成分である上記成分の他、通
常医薬の製剤化に用いられる種々の添加剤、例えば結晶
セルロ−ス、タルク、ステアリン酸マグネシウム、硬化
油、軽質無水ケイ酸、カルボキシメチルセルロ−ス、ク
ロスカルメロ−スナトリウム、カルボキシメチルスタ−
チナトリウム、酸化チタン、タ−ル色素等を本発明の効
果を損なわない範囲において配合することができる。

【００１５】また、本発明のソファルコンの経口投与製
剤においては、更に吸収性を改善するために予めソファ
ルコンと上記製剤を構成する成分の一部とをボールミル
あるいはハンマーミルで混合することができる。更に、
その混合物を界面活性剤を添加し造粒するができる。界
面活性剤を添加しての造粒方法は通常医薬に使用される
方法が使用できるが、湿式造粒が望ましい。

【００１６】

【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるもので
はない。

【００１７】実 施 例 １ 細 粒 剤 ：ソファルコン（平均粒径２０μｍ以下）
１００ｇに乳糖 １４５ｇ、バレイショデンプン ３００
ｇ、Ｄ−マンニト−ル ４００ｇを加えて混合し、混合
物を得た。別に、ヒドロキシプロピルセルロ−ス ５０
ｇおよびポリソルベ−ト８０ ５ｇをエタノール／水混
液（精製水：エタノ−ル＝１：１）１０００ｇに溶解
し、結合液を調製した。この結合液を上記混合物に加
え、流動層造粒機を用いて造粒、乾燥し、細粒剤を得
た。

【００１８】実 施 例 ２ カ プ セ ル 剤：ソファルコン ２００ｇにバレイ
ショデンプン ８１ｇを混合し、ボールミルで粉砕し
た。ボールミル粉砕後の混合粉砕物の平均粒子径は１５
μｍであった。この混合粉砕物を結晶セルロース１００
ｇとともに流動層造粒機に入れ、ヒドロキシプロピルセ
ルロ−ス ８ｇとラウリル硫酸ナトリウム ４ｇを精製水
４００ｇに溶解した結合液を加え、造粒し、乾燥し
た。更にステアリン酸カルシウム ７ｇを添加し、２０
０ｍｇを１号カプセルに充填し、カプセル剤を得た。

【００１９】実 施 例 ３ 錠 剤 ：ソファルコン（平均粒径２０μｍ以下）
２５０ｇに結晶セルロ−ス １２５ｇ、バレイショデン
プン ２５０ｇ、Ｄ−マンニト−ル ３２７.５ｇ、ヒド
ロキシプロピルセルロ−ス ３０ｇを加えて混合し、混
合物を得た。別にポリソルベ−ト８０ ７.５ｇをエタノ
ール／水混液（精製水：エタノ−ル＝１：２）２００ｇ
に溶解した結合液を調製した。この結合液を上記混合液
に加え、攪拌造粒機を用いて造粒し、流動層造粒機で乾
燥した。更にステアリン酸マグネシウム １０ｇを添加
し、１錠２００ｍｇで径が８ｍｍの錠剤を得た。

【００２０】実 施 例 ４ 懸 濁 剤：ソファルコン（平均粒径７５μｍ以下）
１００ｇに結晶セルロ−ス ５０ｇ、カルボキシメチル
セルロ−スナトリウム ５ｇを加え混合後、ボ−ルミル
で粉砕した。これをショ糖 ８４０ｇ、ポリオキシエチ
レングリセリントリオキシステアリン酸６０ ５ｇとと
もに精製水 ５０００ｍｌに加え、攪拌機を用いて溶解
及び分散を行い、懸濁剤を得た。

【００２１】実 施 例 ５ 用 時 懸 濁 剤 ：ソファルコン １００ｇに結晶セルロ
−ス ５０ｇ、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム
５ｇを加え混合後、ボ−ルミルで粉砕した。尚、ボール
ミル粉砕後の混合粉砕物の平均粒径は２０μｍ以下であ
った。更にショ糖 ７９０ｇを加え、混合して混合物を
得た。別にヒドロキシプロピルセルロ−ス ５０ｇ、ポ
リソルベ−ト８０ ５ｇをエタノール／水混液（精製
水：エタノ−ル＝１：１）１０００ｇに溶解した結合液
を調製し、これを上記混合物に加え、流動層造粒機で造
粒、乾燥し、用時懸濁剤を得た。

【００２２】比 較 例 １ 細 粒 剤：ソファルコン １００ｇにリン酸水素カル
シウム １００ｇ、乳糖 ２００ｇ、トウモロコシデンプ
ン ３３０ｇおよびブドウ糖 ２３０ｇを加えて混合し、
混合物を得た。別にヒドロキシプロピルセルロ−ス ３
０ｇ、ポリソルベ−ト８０１０ｇを精製水 ８００ｇに
溶解した結合液を調製し、この結合液を上記混合液に加
え、流動層造粒機で造粒、乾燥し、細粒剤を得た。

【００２３】比 較 例 ２ 用 時 懸 濁 剤：ソファルコン １００ｇに炭酸水素ナ
トリウム ５０ｇ、結晶セルロ−ス ５０ｇ、カルボキシ
メチルセルロ−スナトリウム ５ｇを加え混合後、ボ−
ルミルで粉砕し、更にショ糖 ７４０ｇを加え、混合し
て混合物を得た。別にヒドロキシプロピルセルロ−ス
５０ｇ、ポリソルベ−ト８０ ５ｇをエタノール／水混
液（精製水：エタノ−ル＝１：１）１０００ｇに溶解し
た結合液を調製し、これを上記混合物に加えた後、流動
層造粒機で造粒、乾燥し、用時懸濁剤を得た。

【００２４】試 験 例 １ ソファルコン細粒剤の吸収性試験：実施例１及び比較例
１で調製した細粒剤を用い、ソファルコンの生体内吸収
性をビ−グル犬で実験した。試験は１群６頭とし、クロ
スオ−バ−法で行ない、投与量は１００ｍｇ／頭とし
た。各製剤投与後、定められた時間に１回５ｍｌの血液
を採取し、この血液の血漿中のソファルコン濃度を測定
して生体内吸収性を調べた。その結果を図１に示す。

【００２５】試 験 例 ２ ソファルコン懸濁剤の吸収性試験：実施例５及び比較例
２で調製した用時懸濁剤を用い、ソファルコンの生体内
吸収性をビ−グル犬で試験した。試験は１群６頭とし、
クロスオ−バ−法で行った。また、各製剤は投与前にあ
らかじめ精製水に、１ｇ／ｍｌとなるよう懸濁したもの
を用い、その投与量は１００ｍｇ／ｋｇとした。各製剤
投与後、定められた時間に１回５ｍｌの血液を採取し
た。この血液の血漿中のソファルコン濃度を測定した。
その結果を図２に示す。

【００２６】図１及び図２から明らかなように、本発明
製剤は従来の水溶性賦形剤、制酸剤、ノニオン性界面活
性剤を含有する製剤と同等あるいはそれ以上の生体内吸
収を示していた。

【００２７】

【発明の効果】本発明によれば、従来生体内吸収性を向
上させるために必須と思われていた制酸剤を省略するこ
とができ、この制酸剤による余計な作用を奏することが
ないものである。従って、組成が単純化された本発明の
有用性は高く、胃潰瘍の治療に広く利用することが可能
である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 実施例１及び比較例１のソファルコン細粒剤
の生体内吸収量を表した図面。グラフの下部の面積が生
体内吸収量となる。

【図２】 実施例５及び比較例２のソファルコン用時懸
濁剤の生体内吸収量を表した図面。グラフの下部の面積
が生体内吸収量となる。 以 上

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ソファルコン、水溶性賦形剤及び界面活
   性剤を含有する経口投与製剤。
2. 【請求項２】 使用するソファルコンの平均粒径が１０
   ０μｍ以下である請求項第１項記載の経口投与製剤。
3. 【請求項３】 界面活性剤が、ＨＬＢが５以上のノニオ
   ン性界面活性剤である請求項第１項記載の経口投与製
   剤。
4. 【請求項４】 界面活性剤が、アルキル硫酸塩である請
   求項第１項記載の経口投与製剤。
5. 【請求項５】 界面活性剤の配合量が、ソファルコン１
   重量部に対して０.０１〜１重量部である請求項第１項
   ないし第３項の何れかの項記載の経口投与製剤。
6. 【請求項６】 界面活性剤の配合量が、水溶性賦形剤１
   重量部に対して０.０００１〜０.１重量部である請求項
   第１項ないし第４項の何れかの項記載の経口投与製剤。
7. 【請求項７】 製剤の形態が固形である請求項第１項な
   いし第５項の何れかの項記載の経口投与製剤。
8. 【請求項８】 製剤の形態が液状である請求項第１項な
   いし第５項の何れかの項記載の経口投与製剤。