CN1313087C - 一种增加索法酮溶出度的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种增加索法酮溶出度的制备方法，首先将1份索法酮粉末与3-20份水混合成混悬液，置于胶体磨中，研磨，蒸去水分，得索法酮细粉(75μm以下)。随后将制得的索法酮细粉、赋形剂、增溶组份混合均匀，制得混合物；或将索法酮细粉、赋形剂、增溶组份混合均匀，湿法制粒，制得细粒。其中增溶组份与索法酮细粉的重量比为0.01-0.1∶1。最后将所得混合物或细粒制成口服制剂。采用本发明制备的索法酮口服剂型，稳定性好、溶出度高、生产成本低、无毒、安全，解决了索法酮难溶于水带来的溶出差、生物利用度低的缺点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种提高胃粘膜保护剂溶出度的制备工艺，更具体的说是一种使索法酮溶出度增加的制备方法。
背景技术
索法酮[sofalcone]是一种胃粘膜保护剂类抗溃疡药，化学名：2′-羧甲氧基-4，4′-二(3-甲基-2-丁氧基)-查耳酮。分子式为：C27H30O6，分子量为：450.53，具有下述化学结构。
索法酮具有增加胃血流量，扩张胃粘膜血管，增加胃组织耗氧量，促进胃粘膜修复，增加胃壁粘膜构成成分，增加胃组织内前列腺素含量等作用。本品为粘膜保护剂类抗溃疡药，可形成粘液保护层保护胃粘膜，抑制致坏死因子对胃粘膜的刺激，主要通过增强防御因子而对消化性溃疡发挥良好效果，总有效率可达80％左右。因此，医药界人士常常将索法酮作为胃炎、胃溃疡治疗药物而广泛使用。
由于索法酮在水中几乎不溶，因而影响其在体内的吸收。为了提高索法酮在体内的生物利用度，日本专利(申请号JP2000239162和申请号JP2000086509)分别公开了两种解决办法。一种是将索法酮粉末与水溶性赋形剂及表面活性剂混合，利用球磨机使粒子微粉化(100微米以下)，配合使用高分子助溶剂而使溶解性改善。此方法需用球磨机将所有辅料与索法酮研细。但在研磨的过程中，物料的温度会大幅提高，使其物性发生改变，流动性变差，影响颗粒的成型。另一种方法是将索法酮粉末与羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素混悬于溶剂，融合、溶解后，除去溶剂，在所得混合物中加入月桂硫酸钠及制剂辅料，制成含有索法酮的固体制剂，从而提高索法酮的生物利用度。但是此方法在工艺中使用了二氯甲烷与乙醇等有机溶剂，不但成本高，且操作复杂，同时也会使索法酮晶形发生改变，影响其生物利用度。
发明内容
为了解决上述问题，本发明人经过大量反复的试探摸索，终于成功研制出一种制备稳定性好、溶出度高、生产成本低、安全无毒的索法酮制备方法，解决了索法酮难溶于水带来的溶出差、生物利用度低的缺点。因此，本发明提供了一种增加索法酮溶出度，提高其生物利用度的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：一种增加索法酮溶出度的制备方法，包括如下步骤：
首先将1份索法酮粉末与3-20份水混合成混悬液，置于胶体磨中，研磨，蒸去水分，制得索法酮细粉(75μm以下)。
随后将制得的索法酮细粉与赋形剂、增溶组份混合均匀，制得混合物。或将制得的索法酮细粉、赋形剂、增溶组份混合均匀，湿法制粒，制得细粒。其中增溶组份与索法酮细粉的重量比为0.01-0.1∶1。
最后将所得混合物或细粒制成口服制剂。例如片剂、分散片、胶囊剂、颗粒剂等。
本发明中所用的增溶组份是微粉硅胶与硬脂富马酸钠的一种或两种的组合物。赋形剂是乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素的任一种或几种的组合物。
本发明采用来源充足，价格便宜的水作为分散溶剂，既避免了采用有机溶剂所带来的毒性，又克服了主药与药用辅料在相互研磨中由于温度升高而造成的粘连。
本发明公开的制备方法，与现有的日本专利所公开的技术相比具有如下的特点：
(1)利用水作为分散溶剂进行研磨，避免了在研磨过程中物料温度的大幅提高，物料流动性良好，颗粒易成型。(2)在整个制备方法中，未引入有机溶剂，方法安全、有效。(3)采用本发明制得的索法酮口服制剂溶出度明显提高。
附图说明
图1索法酮片溶出度比较。图2索法酮胶囊溶出度比较。
图3索法酮颗粒溶出度比较。图4索法酮分散片溶出度比较。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
将索法酮粉末300g(市售)与1500ml水混合制成混悬液，置于胶体磨中，研磨，蒸去水分，得索法酮细粉(75μm)。再加入乳糖300g、微晶纤维素120g、羧甲淀粉钠45g、羟丙甲纤维素6g、微粉硅胶7g、硬脂酸镁10g混合均匀，过100目筛。测中间体含量，直接压片(R1)。
对照例
将索法酮粉末300g(市售)直接加入乳糖300g、微晶纤维素120g、羧甲淀粉钠45g、羟丙甲纤维素6g、硬脂酸镁10g混合均匀，过100目筛。测中间体含量，直接压片(R2)。
索法酮片剂溶出度(％)比较
| 时间 | R1 | R2 | ||||
| 5分 | 42.8 | 31.8 | 37.2 | 18.2 | 24.9 | 21.8 |
| 10分 | 60.6 | 56.9 | 61.1 | 41.3 | 39.6 | 43.1 |
| 20分 | 76.1 | 76.7 | 77.0 | 55.1 | 61.0 | 57.5 |
| 30分 | 87.0 | 88.0 | 88.7 | 63.9 | 70.5 | 66.9 |
| 45分 | 95.0 | 95.2 | 95.2 | 81.8 | 75.6 | 78.5 |
| 60分 | 99.1 | 98.8 | 99.0 | 91.8 | 91.0 | 89.9 |
结论：以本发明制得的索法酮片的溶出度高于其它方法索法酮制得的片剂。
实施例2
将索法酮粉末300g(市售)与2400ml水混合制成混悬液，置于胶体磨中，研磨，蒸去水分，制得75μm以下索法酮细粉。再加入淀粉150g、乳糖120g、羧甲淀粉钠55g、硬脂富马酸钠8g混合均匀，过100目筛。以2％羟丙甲纤维素制软材，30目筛制粒，50℃干燥2h，得干燥颗粒，测中间体含量，装胶囊(R3)。
对照例
将索法酮粉末300g(市售)直接加入淀粉150g、乳糖120g、羧甲淀粉钠55g，混合均匀，过100目筛。以2％羟丙甲纤维素制软材，30目筛制粒，50℃干燥2h，得干燥颗粒，测中间体含量，装胶囊(R4)。
索法酮胶囊溶出度(％)比较
| 时间 | R3 | R4 | ||||
| 5分 | 29.0 | 24.3 | 32.3 | 20.6 | 20.8 | 26.9 |
| 10分 | 57.6 | 51.9 | 53.9 | 36.8 | 39.2 | 39.9 |
| 20分 | 72.3 | 73.1 | 76.3 | 53.8 | 54.9 | 54.7 |
| 30分 | 84.8 | 87.5 | 89.1 | 72.5 | 73.1 | 67.4 |
| 45分 | 91.9 | 95.1 | 95.2 | 76.0 | 76.3 | 78.1 |
| 60分 | 97.8 | 100.7 | 97.8 | 86.4 | 86.9 | 88.5 |
结论：以本发明制得的索法酮胶囊的溶出度高于其它方法索法酮制得的胶囊。
实施例3
将索法酮粉末300g(市售)与3000ml水混合制成混悬液，置于胶体磨中，研磨，蒸去水分，得索法酮细粉(75μm)。再加入淀粉150g、微晶纤维素200g、羧甲淀粉钠40g、微粉硅胶25g混合均匀，过100目筛。以2％羟丙甲纤维素制软材，30目筛制粒，50℃干燥2h，得干燥颗粒，测中间体含量，包装，制成颗粒剂(R5)。
对照例
将索法酮粉末300g(市售)直接加入淀粉150g、微晶纤维素200g、羧甲淀粉钠40g、混合均匀，过100目筛。以2％羟丙甲纤维素制软材，30目筛制粒，50℃干燥2h，得干燥颗粒，测中间体含量，包装，制成颗粒剂(R6)。
索法酮颗粒剂溶出度(％)比较
| 时间 | R5 | R6 | ||||
| 5分 | 35.0 | 38.4 | 40.1 | 21.4 | 21.8 | 22.9 |
| 10分 | 57.6 | 55.9 | 54.9 | 38.8 | 39.4 | 39.9 |
| 20分 | 72.3 | 73.1 | 76.3 | 59.8 | 58.9 | 58.7 |
| 30分 | 88.7 | 87.5 | 89.1 | 72.5 | 73.1 | 72.4 |
| 45分 | 93.9 | 95.1 | 95.2 | 79.0 | 78.3 | 78.1 |
| 60分 | 97.8 | 100.7 | 97.8 | 84.2 | 85.7 | 85.5 |
结论：以本发明制得的索法酮胶囊的溶出度高于其它方法索法酮制得的颗粒剂。
实施例4
将索法酮粉末300g(市售)与4500ml水混合制成混悬液，置于胶体磨中，研磨，蒸去水分，得索法酮细粉(75μm)。再加入乳糖150g、微晶纤维素280g、羧甲淀粉钠45g、羟丙甲纤维素6g、微粉硅胶-硬脂富马酸钠10g混合均匀，过100目筛。以2％羟丙甲纤维素制软材，30目筛制粒，50℃干燥2h，得干燥颗粒，再加入硬脂酸镁15g测中间体含量，压片制得分散片(R7)。
对照例
将索法酮粉末300g(市售)直加入乳糖150g、微晶纤维素280g、羧甲淀粉钠45g、羟丙甲纤维素6g、混合均匀，过100目筛。以2％羟丙甲纤维素制软材，30目筛制粒，50℃干燥2h，得干燥颗粒，再加入硬脂酸镁15g测中间体含量，压片制得分散片(R8)。
索法酮分散片溶出度(％)比较
| 时间 | R7 | R8 | ||||
| 5分 | 37.1 | 38.4 | 39.1 | 21.4 | 21.8 | 22.9 |
| 10分 | 57.6 | 55.9 | 54.9 | 41.1 | 39.4 | 39.9 |
| 20分 | 87.7 | 88.5 | 88.1 | 62.2 | 60.8 | 60.3 |
| 30分 | 93.5 | 95.1 | 94.6 | 72.5 | 73.1 | 72.4 |
| 45分 | 94.9 | 95.3 | 95.2 | 83.3 | 83.1 | 82.5 |
| 60分 | 98.3 | 98.0 | 98.8 | 84.2 | 85.7 | 85.5 |
结论：以本发明制得的索法酮分散片的溶出度高于其它方法索法酮制得的分散片。
尽管本发明结合它的专门的实施例已做了详细的描述，但是很明显对本技术领域的熟练人来说仍能做出各种各样的变化和改进，都不会偏离本发明的精神实质和保护范围。
Claims (4)
1、一种增加索法酮溶出度的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、将1份索法酮粉末与3-20份水混合成混悬液，置于胶体磨中，研磨，蒸去水分，制得75μm以下索法酮细粉；
b、将制得的索法酮细粉、赋形剂、增溶组份混合均匀，制得混合物；或将制得的索法酮细粉、赋形剂、增溶组份混合均匀，湿法制粒，制得细粒；其中增溶组份与索法酮细粉的重量比为0.01-0.1∶1；
c、将所制得的索法酮混合物或细粒制成口服制剂；
其中所述的增溶组份是微粉硅胶或硬脂富马酸钠或两种的组合物。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的赋形剂是乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素的任一种或几种的组合物。
3、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的口服制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂。
4、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的口服制剂是分散片。
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