WO2009102172A2 - 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제 - Google Patents

콜린 알포세레이트 함유 약학 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정성, 복용 편이성 등이 향상된 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 간편하고 용이하며, 통상적인 제조설비로 제조가능한 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제의 제조방법을 제공한다.

Description

콜린 알포세레이트 함유 약학 제제
본 발명은 보관 안정성 및 복용 편의성이 개선된 콜린 알포세레이트(choline alfoscerate) 함유 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
콜린 알포세레이트는 뇌혈관손상에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군의 치료에 사용되는 약물로 기억력 저하, 착란, 방향감각상실, 집중력 저하 등과 같은 노인성 인식장애; 정서불안, 자극과민성 등과 같은 감정 및 행동 변화; 노인성 가성우울증 등에 유용한 것으로 알려져 있다.
기존의 콜린 알포세레이트 제제는 액상인 콜린 알포세레이트를 연질캡슐에 함유시킨 제형으로 활성성분이 시간경과에 따라 수용성인 연질젤라틴 피막으로 이행할 가능성이 있고, 제조시 별도의 연질캡슐 제조설비가 필요하며, 연질캡슐 제제의 미생물 변질가능성을 줄이기 위하여 보존제를 사용해야 하는 경우가 많고, 젤라틴 캡슐이 습기와 열에 약하여 보관 중에 붕해 지연 등이 발생할 우려가 있으며, 특히 연하능력이 떨어지는 고연령층 환자의 경우 복용이 불편하다는 단점이 있다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 보관 안정성이 뛰어나고, 복용 편의성이 개선된 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 보관 안정성 및 복용 편의성이 개선된 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 콜로이드성 이산화규소에 흡착된 콜린 알포세레이트(choline alfoscerate)를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제를 제공하며, 바람직하게 상기 콜린 알포세레이트는 콜린 알포세레이트 중량 대비 0.5 내지 1.5 중량부의 콜로이드성 이산화규소에 흡착된 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.
액상인 콜린 알포세레이트를 흡착하기 위한 성분으로 여러 가지 부형제 중에서 콜로이드성 이산화규소가 가장 바람직하다. 락토스(lactose)는 산제/과립제를 제조할 경우 비중이 크고, 비교적 표면적이 작으며 흡착성이 낮아 주성분인 콜린 알포세레이트의 물성을 제어하기 어려우며, 정제 등 기타 고형 제제로 제조할 경우 포접물의 성상이 축축한 편이어서 타정 또는 캡슐충전시 스티킹(sticking) 현상이 발생할 가능성이 크고 따라서 코팅 고분자를 상당히 많이 사용하여야 하는 단점이 있다. 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)는 산제/과립제를 제조할 경우 비중이 낮고 어느 정도 흡습 및 팽윤이 되어 주성분의 흡착에 적당하나, 입자 크기가 불균일하고 체과 과정이 어렵다는 단점이 있으며, 정제 등 기타 고형 제제를 제조할 경우 포접물의 성상은 비교적 양호하나, 건조 후 입자가 매우 단단해지며 타정 또는 캡슐충전시 자체의 점도로 인해 경도가 강해져 붕해가 지연되는 문제점이 있다. 하이드록시프로필셀룰로오스는 산제/과립제를 제조할 경우 점도가 높아 건조 후 입자가 매우 단단히 잡히고, 입자크기가 불균일하며, 체과가 어렵다는 문제가 있으며, 정제 등 고형 제제를 제조할 경우 산제/과립제를 제조할 때의 문제점 이외에 붕해가 지연된다는 단점이 있다. 폴리비닐피롤리돈의 경우 흡착된 포접물의 성상이 양호하고, 점도에 비해 과립입자도 비교적 균일하며, 체과시 문제점도 없으나, 함습성이 비교적 커서 저장 안정성이 떨어지며, 정제 등 고형 제제를 제조할 경우 점도가 높아 붕해가 지연되는 문제점이 있다.
또한 콜로이달 이산화규소를 사용할 경우 그 사용량은 주성분인 콜린 알포세레이트 중량 대비 0.5 내지 1.5 중량부인 것이 바람직하다. 콜로이달 이산화규소의 사용량이 0.5 중량부 미만일 경우 액상인 주성분의 물성을 제어하기 어렵고, 타정 및 캡슐 충전시에 스티킹 현상이 발생할 우려가 있으며, 그 사용량이 1.5 중량부를 초과하는 경우에는 미분이 많이 발생하는 문제점이 있으며, 정제 등의 고형 제제를 제조할 경우 붕해가 지연될 가능성이 있다.
또한 본 발명에 따른 약학 제제는 상기 콜린 알포세레이트가 흡착된 이산화규소를 단순히 함유하는 것보다 수용성 고분자, 바람직하게는, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 이용하여 콜린 알포세레이트 흡착 이산화규소를 과립상으로 제조한 후에 이러한 과립(또는 미세 과립)을 함유하는 것이 성상 안정성, 충진 등 제조공정의 용이성 등에 있어 바람직하며, 복용의 편의성을 추가로 고려하면 이러한 약학 제제는 산제 또는 과립제인 것을 더욱 바람직하다. 또한 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 20℃에서 2% 수용액으로 측정시 그 점도가 3 내지 7 cP인 것이 더욱 바람직하다.
과립을 제조하기 위한 고분자로 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴록사머, 폴리옥스(polyox), 카라기난 등이 사용될 수도 있으나, 이러한 고분자들은 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈보다 덜 바람직하며, 안정성 측면에서 폴리비닐피롤리돈보다 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 더욱 바람직하다.
폴리비닐피롤리돈의 경우 흡착된 포접물의 성상이 양호하고 과립액의 점도가 낮아 적은 과립용매로도 과립의 제조가 가능하며 과립물의 성상도 양호하나, 함습성이 비교적 커 액상인 주성분의 이행가능성이 있으며, 건조되어 고형화되었을 때의 점도가 비교적 높아 정제 등의 제형일 경우 붕해가 지연될 우려가 있다. 히드록시프로필셀룰로오스의 경우 점도가 높아 과립용매의 양을 증가하여야 하므로 공정시간이 길어지고, 건조 후 입자가 매우 단단하다는 문제점이 있으며, 이러한 이유로 정제를 제조시 경도가 높으며 붕해가 지연되는 문제가 있다. 폴록사머의 경우 과립액 및 과립물의 성상은 양호하나 코팅효율이 낮아 주성분의 이행 및 배어나오는 것을 방지하기 위하여 다른 고분자에 비해 많은 양을 사용하여야 한다. 폴리옥스(polyox)의 경우 열에 약하고 함습성이 있어 보관 안정성이 나쁘다. 카라기난을 이용하여 과립을 제조할 경우 입자 크기가 불균일하고, 붕해가 매우 지연되는 문제점이 있다.
본 발명에 따른 약학 제제는 액상의 콜린 알포세레이트를 흡착하기 위한 흡착제인 콜로이달 이산화규소와 과립을 제조하기 위한 수용성 고분자 이외에 충진제, 붕해제, 부형제, 착향제, 감미제, 활택제 등의 추가적인 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제제는 산제 또는 과립제의 제형인 것이 바람직하나, 이러한 산제 또는 과립제를 타정하여 제조되는 정제, 이러한 산제 또는 과립제를 충진하여 제조되는 캡슐제 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 또한 (S1) 콜린 알포세레이트를 콜린 알포세레이트 중량 대비 0.5 내지 1.5 중량부의 콜로이드성 이산화규소에 흡착시키는 단계; 및 (S2) 콜린 알포세레이트가 흡착된 콜로이드성 이산화규소를 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 이용하여 과립으로 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제의 제조방법을 제공한다.
이와 같이, 본 발명은 보관 안정성이 뛰어나고, 제조시 별도의 연질캡슐 제조설비가 필요치 않으며, 복용이 용이한 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제및 이러한 약학 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.　그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다.　본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
<실시예 1> 흡착용 부형제의 선정
하기 표 1과 같은 성분과 함량으로 콜린 알포세레이트를 함유하는 약학 제제를 제조하여 흡착용 부형제의 종류에 따른 여러 영향을 평가하였다.
표 1
No. 성분(mg) 실시예
1-1 1-2 1-3 1-4 1-5
a choline alfoscerate 200 200 200 200 200
b colloidal silicon dioxide 200 100 100 100 100
lactose - 100 - - -
hydroxypropylmethylcellulose - - 100 - -
hydroxypropylcellulose - - - 100 -
polyvinylpyrrolidone - - - - 100
c hydroxypropylmethylcellulose 120 120 120 120 120
d microcrystalline cellulose 93.5 93.5 93.5 93.5 93.5
e crospovidone 18 18 18 18 18
f polyethyleneglycol6000 12 12 12 12 12
g magnesium stearate 6.5 6.5 6.5 6.5 6.5
h water 적량 적량 적량 적량 적량
i ethanol 적량 적량 적량 적량 적량
보다 구체적으로, 다음의 두 가지 방법으로 콜린 알포세레이트 함유 정제를 제조하여 평가하였다.
먼저 성분 a, b 및 i를 혼합 후 체과하여 시드(seed)로 하였다. 그 후, 성분 c, f 및 h를 섞어 녹이거나 분산시켜 코팅액으로 한 다음, 상기 시드를 유동층조립기의 유동층상에서 유동시킨 후 상기 코팅액을 분무하며 건조하여 유동층 과립을 제조하였다. 과립물을 유동층조립기 상에서 건조하고, 정립한 후 성분 d, e 및 g를 후혼합하고 타정하였다.
또 다른 방법으로 하기 방법을 이용하여 콜린 알포세레이트 함유 정제를 제조하였다. 성분 a, b 및 i를 혼합 후 체과하였다. 성분 c, f 및 h를 섞어 녹이거나 분산시켜 결합액으로 하고, 결합액과 콜린 알포세레이트 혼합물을 혼합기상에서 혼합하였다. 만들어진 최종 혼합물을 제립 및 정립한 후 건조하고, 성분 d, e 및 g를 혼합하였다. 그 후, 얻은 혼합물을 타정하였다.
제조과정을 관찰한 결과, 상기 실시예 1-1의 경우 포접물 성상이 양호하였으며, 혼합 및 타정 공정이 모두 수월하였다. 실시예 1-2의 경우 혼합 및 타정 공정이 양호하였으나, 포접물 성상이 다소 습하였으며 타정 전 입자의 크기가 고르지 않았다. 실시예 1-3의 경우 포접시 주성분의 물성은 제거되나 과립물에 덩어리가 많이 생기고, 정립 후에도 입자크기가 불균일하였다. 실시예 1-4의 경우 포접시 주성분의 물성이 완전히 제거되지 않으며, 코팅액 또는 결합액의 점도가 커서 입자가 불균일하고 단단하였다. 실시예 1-5의 경우 포접시 주성분인 콜린 알포세레이트의 물성이 완전히 제거되지 않았다. 이러한 결과로부터 콜린 알포세레이트를 흡착하기 위한 부형제로 콜로이드성 이산화규소가 유용함을 알 수 있었다.
상기 실시예 1-1 내지 1-5에서 제조된 정제들을 이용하여 대한약전에 수재된 붕해시험법에 따라 붕해시간을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
표 2
실시예 붕해시간(분)
1-1 9
1-2 13
1-3 15
1-4 23
1-5 21
상기 표 2에 나타나는 바와 같이, 실시예 1-1의 붕해시간이 10분 이내로 가장 양호하였다. 상기 실시예들의 경우 정제 중량이 650mg으로 정제 크기가 매우 큰 편이다. 따라서 정제의 중량을 감소시키려 할 경우 붕해제 및 부형제의 성분량을 감소시킬 수밖에 없으므로 붕해시간의 지연이 예상되고, 이러한 관점에서 콜린 알포세레이트의 흡착제로는 다른 흡착용 부형제에 비해 비중이 낮은 콜로이드성 이산화규소가 유용함을 알 수 있다.
<실시예 2> 흡착용 부형제와 주성분 비율의 평가
하기 표 3과 같은 성분과 함량으로 콜린 알포세레이트를 함유하는 과립제를 제조하여 흡착용 부형제와 주성분인 콜린 알포세레이트의 비율에 따른 여러 영향을 평가하였다.
표 3
No 성분(mg) 실시예
2-1 2-2 2-3 2-4 2-5
a Choline alfoscerate 400 400 400 400 400
b colloidal silicon dioxide 800 600 500 300 200
c hydroxypropylmethylcellulose 40 95 150 250 350
d lactose 50 - - - -
e mannitol 80 75 85 125 115
f aspartame 15 15 15 15 15
g polyethyleneglycol6000 5 10 15 25 35
h sugar 775 770 800 850 850
i citric acid 20 20 20 20 20
j flavor 15 15 15 15 15
k water 적량 적량 적량 적량 적량
l ethanol 적량 적량 적량 적량 적량
　 합계 2,200 2,000 2,000 2,000 2,000
하기와 같이 유동층조립기를 이용하여 제조하거나, 일반 과립제조기를 이용하여 콜린 알포세레이트 함유 과립제를 제조하였다.
유동층조립기를 이용하는 경우 다음과 같이 제조하였다. 성분 a, b 및 l을 혼합 후 체과하여 시드로 사용하였다. 그 후, 성분 c, (d,) g 및 k를 섞어 녹이거나 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 유동층에서 유동되고 있는 시드에 과립액을 분무하여 유동층 과립을 만들고, 과립물을 건조, 정립한 후 성분 e, f, h, i 및 j를 최종적으로 혼합하였다.
일반적인 혼합방법을 사용하여 다음과 같이 제조하였다. 성분 a, b 및 l을 혼합 후 체과하였다. 성분 c, (d,) g 및 k를 섞어 녹이거나 분산시켜 결합액으로 하고, 결합액과 혼합물을 혼합기상에서 혼합하였다. 만들어진 과립물을 제립 및 정립한 후 건조하고, 성분 e, f, h, i 및 j를 최종적으로 혼합하여 콜린 알포세레이트 함유 과립제를 제조하였다.
제조과정 및 만들어진 과립물을 육안으로 평가하였다. 실시예 2-1 및 2-2의 경우 콜로이달 이산화규소의 양이 액상인 주성분 대비 150% 이상이어서 포접시의 성상은 양호하였으나, 그만큼 포접입자들 사이의 점착력이 떨어져 콜로이달 이산화규소의 비율이 증가할수록 공정 중에 발생하는 미분이 증가하였으며, 그에 따라 입자들의 표면적이 극대화되므로 추후 과립화 과정에서 동량의 고분자(실시예 2의 경우 하이드록시프로필메틸셀룰로오스)를 사용하였을 때 코팅효율이 떨어져 결과적으로 더 많은 양의 고분자가 필요하고 더 낮은 제조수율을 나타내었다. 결과적으로 액상인 콜린 알포세레이트가 배어나올 가능성이 높아지고 산제 제형 기준에 비해 현저히 입자의 크기가 감소하였다. 흡착제인 콜로이달 이산화규소의 양이 주성분 대비 50%인 실시예 2-5의 경우 미분발생율은 감소하였으나, 액상인 주성분의 성상을 충분히 상쇄시키기 어려웠다. 실시예 2-4가 제조공정, 포접물의 성상, 제조공정 중 발생되는 미분의 양, 안정성 등을 고려할 때 가장 적당하였다.
<실시예 3> 과립용 고분자의 평가
하기 표 4와 같은 성분과 함량을 가진 콜린 알포세레이트 함유 과립제를 제조하여 과립을 제조하기 위해 사용되는 고분자의 종류에 따른 여러 영향을 평가하였다.
표 4
No 성분(mg) 실시예
3-1 3-2 3-3 3-4 3-5 3-6
a choline alfoscerate 400 400 400 400 400 400
b colloidal silicon dioxide 300 300 300 300 300 300
c polyvinylpyrrolidone 250 - - - - -
hydroxypropylcellulose - 250 - - - -
poloxamer - - 250 - - -
polyox - - - 250 - -
carrageenan - - - - 250 -
hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) - - - - - 250
d mannitol 125 125 125 125 125 125
e aspartame 15 15 15 15 15 15
f polyethyleneglycol6000 25 25 25 25 25 25
g sugar 850 850 850 850 850 850
h citric acid 20 20 20 20 20 20
i flavor 15 15 15 15 15 15
j water 적량 적량 적량 적량 적량 적량
k ethanol 적량 적량 적량 적량 적량 적량
　 합계 2,000 2,000 2,000 2,000 2,000 2,000
상기 실시예 3의 과립제는 실시예 2와 유사한 2가지 방법으로 제조하여 평가하였다. 즉, 유동층조립기를 사용한 방법 및 일반 혼합기를 사용한 방법으로 과립제를 제조하여 평가하였다.
실시예 3-1의 경우 과립액 제조시 점도가 낮고, 과립용매(물)에 대한 용해가 빨랐으며, 분무 및 혼합 공정시 공정상태 양호하였다. 그러나, 함습가능성이 높아 액상 주성분인 콜린 알포세레이트의 이행 우려가 있었다. 실시예 3-2의 경우 과립액 제조시 점도가 비교적 높은 편이었고, 과립용매의 양이 증가되어 공정시간이 길어졌으며, 건조상태 및 시간은 비교적 긴 편이었다. 실시예 3-3의 경우 과립액 제조시 점도가 낮고 과립용매(물)에 대한 용해가 빨랐으며, 분무 및 혼합 공정시 공정상태 양호하였으나, 코팅효율이 비교적 낮아 주성분의 이행 또는 배어나올 가능성 높았다. 실시예 3-4의 경우 과립액 제조시 점도가 낮고 과립용매(물)에 대한 용해가 빨랐으며, 분무 및 혼합 공정시 공정상태 양호하였고, 사용된 고분자 자체가 매우 유연하여 별도의 가소제 없이도 코팅가능하였으나, 고분자 자체의 안정성이 좋지 않아 시간경과에 따라 고분자 체인이 끊어지는 단점이 있다. 실시예 3-5의 경우 과립액 제조시 점도가 비교적 높은 편이었고, 건조상태 및 시간은 비교적 긴 편이었다. 결과적으로 실시예 3-6이 제조공정의 용이성, 보관 안정성 등을 고려할 때 가장 바람직하였다.
<실시예 4> 복용 편이성 평가
기존 콜린 알포세레이트 제제인 연질캡슐과 본 발명에 따른 과립제인 실시예 2-4를 이용하여 복용 편이성을 평가하였다. 동일한 해당량의 단일 유니트를 한차례씩 복용하게 하고, 복용시의 편의성을 설문지를 이용하여 평가하였다. 연질캡슐에 대한 결과를 표 5에 나타내었고, 본 발명에 따른 과립제를 복용한 결과를 하기 표 6에 나타내었으며, 그룹 1은 20~29세 20명을, 그룹 2는 40~49세 20명을, 그룹 3은 60~69세 20명을 평가한 결과이다.
표 5
　 　 매우 좋음(5) 좋음(4) 보통(3) 좋지 않음(2) 매우 좋지 않음(1) 점수합계
그룹 1 인원수 3 4 8 4 1 64
점수 15 16 24 8 1
그룹 2 인원수 1 2 5 7 3 45
점수 5 8 15 14 3
그룹 3 인원수 0 2 4 9 5 43
점수 0 8 12 18 5
전체 합계 152
표 6
　 　 매우 좋음(5) 좋음(4) 보통(3) 좋지 않음(2) 매우 좋지 않음(1) 점수합계
그룹 1 인원수 4 5 6 3 2 66
점수 20 20 18 6 2
그룹 2 인원수 5 7 6 2 0 75
점수 25 28 18 4 0
그룹 3 인원수 9 8 3 0 0 86
점수 45 32 9 0 0
전체 합계 227
상기 표 5 및 6에 나타나는 바와 같이, 전체 합계에서 227점인 과립제(산제)가 152점인 연질캡슐 제형에 비해 약 50% 정도 높게 나타났으며, 특히 20대 연령층인 그룹 1에서는 두 제형의 복용 편이성이 비슷하게 나타난 반면, 고연령층인 그룹 3에서는 거의 50%의 차이가 나타났다. 그러므로 콜린 알포세레이트 제형의 경우 주성분을 고형화시켜 제조한 산제 또는 과립제가 기존 제형에 비해 더 높은 호감을 나타낼 수 있을 것이다.
<실시예 5> 안정성 평가
기존 콜린 알포세레이트 제제인 연질캡슐과 본 발명에 따른 과립제인 실시예 2-4를 이용하여 장기보존 조건(25℃, 60%RH) 및 가속 조건(40℃, 75%RH)에서 성상 및 함량 변화를 통하여 안정성을 평가하였다.
보다 구체적으로, 성상변화는 기존 연질캡슐 제품과 실시예 2-4를 각각 HDPE병에 다량 넣고, 장기보존 조건과 가속 조건에서 시간 경과에 따른 성상변화를 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주째에 육안으로 관찰하였으며, 함량변화는 상기 육안 관찰 시에 일부 샘플을 꺼내어 측정하였다. 연질캡슐의 결과를 표 7에 나타내었으며, 본 발명에 따른 실시예 2-4의 결과를 표 8에 나타내었다.
표 7
기간 성상 함 량(%)
장기보존 조건 가속 조건 장기보존 조건 가속 조건
내용물 피막 내용물 피막
Initial 양호 양호 101.3 - 101.3 -
4주 양호 형태 일그러짐. 서로 단단히 붙음. 100.4 - 94.4 3.9
8주 양호 상동 101.1 - 85.6 12.7
12주 양호 상동 100.0 - 66.7 28.1
16주 양호 상동 99.5 - 65.2 28.2
20주 양호 상동 99.0 0.8 64.1 27.8
24주 젤라틴이 단단하게 경화됨 상동 98.6 1.1 65.0 28.6
표 8
기간 성 상 함 량(%)
장기보존 조건 가속 조건 장기보존조건 가속 조건
Initial 양호 양호 101.3 101.3
4주 양호 양호 101.0 101.4
8주 양호 양호 100.9 101.4
12주 양호 양호 101.8 102.6
16주 양호 백당이 약간씩 덩어리짐. 99.5 99.8
20주 양호 상동 101.4 100.4
24주 양호 상동 100.1 100.7
상기 표 7 및 8에 나타나는 바와 같이, 장기보존 조건에서 실시예 2-4의 경우 24주 완료시까지 양호한 상태를 나타내나, 기존 연질캡슐 제형의 경우 24주 경과시에 젤라틴 피막이 단단하게 경화된 것을 알 수 있었다. 가속조건에서는 산제(과립제)인 실시예 2-4에서는 12주까지 양호한 상태를 보이는 반면, 기존 연질캡슐 제형에서는 4주 경과시부터 성상의 변화가 심하게 나타났다.
함량 안정성 평가의 경우 장기보존 조건에서 실시예 2-4는 24주 완료시까지 양호하며, 연질캡슐 제형은 20주 경과시부터 조금씩 피막으로 주성분의 이행이 시작되었다. 가속조건에서는 산제인 실시예 2-4에서는 20주까지 양호한 상태를 보이는 반면, 기존 연질캡슐 제형에서는 4주 경과시부터 성상의 변화가 심하게 나타나며, 피막 분석 결과 조금씩 이행이 진행되어 가속 12주 경과시에는 피막으로 이행된 내용물(주성분)이 28% 정도로 이행의 상태가 심각함을 알 수 있었다.

Claims (7)

  1. 콜로이드성 이산화규소에 흡착된 콜린 알포세레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 콜린 알포세레이트는 콜린 알포세레이트 중량 대비 0.5 내지 1.5 중량부의 콜로이드성 이산화규소에 흡착된 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 콜린 알포세레이트가 흡착된 이산화규소는 수용성 고분자를 이용하여 과립으로 제조된 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약학 제제는 산제 또는 과립제인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  7. (S1) 콜린 알포세레이트를 콜린 알포세레이트 중량 대비 0.5 내지 1.5 중량부의 콜로이드성 이산화규소에 흡착시키는 단계; 및
    (S2) 콜린 알포세레이트가 흡착된 콜로이드성 이산화규소를 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합물을 이용하여 과립으로 제조하는 단계를
    포함하는 것을 특징으로 하는 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제의 제조방법.
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