SK18832000A3 - Entericky potiahnutá farmaceutická tableta a spôsob jej prípravy - Google Patents

Entericky potiahnutá farmaceutická tableta a spôsob jej prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK18832000A3
SK18832000A3 SK1883-2000A SK18832000A SK18832000A3 SK 18832000 A3 SK18832000 A3 SK 18832000A3 SK 18832000 A SK18832000 A SK 18832000A SK 18832000 A3 SK18832000 A3 SK 18832000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tablets
pharmaceutical composition
coating
mixture
core
Prior art date
Application number
SK1883-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285152B6 (sk
Inventor
Ismat Ullah
Gary J. Wiley
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of SK18832000A3 publication Critical patent/SK18832000A3/sk
Publication of SK285152B6 publication Critical patent/SK285152B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález je zameraný na entericky potiahnuté farmaceutické prostriedky vo forme tabliet, ktoré obsahujú v kyslom prostredí labilný liek s vysokým obsahom účinnej látky, ako je ddl, ktorá je citlivá na prostredie s nízkym pH nižším ako 3, a ktorá obsahuje enterický povlak ako Eudragit L-30-D 55 a plastifikátor, ale ktorá nevyžaduje podkladový povlak. Tablety majú výbornú odolnosť voči rozpadu pri pH nižšom ako 3, ale súčasne majú vynikajúce vlastnosti na uvoľnenie účinnej látky pri pH vyššom ako 4,5. Je tiež opísaný nový spôsob prípravy zmieneného farmaceutického prostriedku.
Doterajší stav techniky
Enterické potiahnutie je už používané veľa rokov na pozdržanie uvoľnenia účinnej látky z orálne prijímaných dávkových foriem. V závislosti od zloženia a/alebo hrúbky sú enterické povlaky odolné voči žalúdočným kyselinám po požadovanú časovú periódu skôr ako sa začnú rozkladať a dovolia pomalé uvoľňovanie účinnej látky v dolnej časti žalúdka alebo v hornej časti tenkého čreva. Príklady niektorých enterických povlakov sú opísané v US patente č. 5 225 202, ktorý je tu úplne zahrnutý formou odkazu. Ako je vysvetlené v US patente 5 225 202, niektoré príklady skôr použitých povlakov sú včelí vosk a glycerylmonostearát; včelí vosk, šelak a celulóza; a acetylalkohol, mastix a šelak, taktiež ako šelak a kyselina steárová (US patent č. 2 809 918); polyvinylacetát a etylcelulóza (US patent č. 3 835 221); a neutrálny kopolymér z esterov kyseliny polymetakrylovej (Eudragit L30D) (F. W. Goodhart a kol., Pharm. Tech., str. 64 až 71, apríl 1984); kopolyméry kyseliny metakrylovej a metylesterov kyseliny metakrylovej (Eudragity) alebo neutrálny kopolymér z esterov kyseliny polymetakrylovej obsahujúcej stearáty kovov (Mehta a kol., US patenty č. 4 728 512 a 4 794 001).
PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001
Väčšina polymérov na enterické poťahovanie je rozpustná pri pH 5,5 a vyššie, s maximom rýchlosti rozpúšťania pri pH vyšších ako 6,5.
Mnoho farmaceutických prostriedkov entericky potiahnutých a/alebo s predĺženým uvoľňovaním a spôsoby prípravy týchto kompozícií boli v odbore opísané. Doterajšie prostriedky, avšak, okrem liečiv obsahujú často ako dodatok mnoho zvláštnych ingrediencií, ako plnivá, tlmiace činidlá, spojivá a zvlhčovač lá, všetky z nich sa pridávajú k objemu prostriedku a znižujú množstvá aktívneho liečiva, ktoré môže byť v prostriedku obsiahnuté. Spôsoby prípravy týchto skôr zmienených farmaceutických prostriedkov vyžadujú mnohé časovo náročné kroky, vrátane krokov podkladového a vonkajšieho poťahovania. Okrem toho mnohé z týchto farmaceutických prostriedkov sú určené na ich doručenie do nižšieho Gl (gastrointestinálneho) traktu, t.j. do kolónu, ako protikladu k vyššie umiestneným črevám, t.j. duodénu tenkého čreva.
US patent č. 5 225 202 opisuje entericky potiahnuté farmaceutické prostriedky používajúce povlak neutralizovaného polyméru ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (FHPMC). Opísaný farmaceutický prostriedok obsahuje jadro z lieku labilného v kyslom prostredí, látku napomáhajúcu rozpadu, jedno alebo viac tlmiacich činidiel na zaistenie dodatočnej gastrickej ochrany navyše k enterickému povlaku, taktiež ako enterický povlak a plastifikátor. Farmaceutický prostriedok môže tiež obsahovať jednu alebo viac laktóz, cukor alebo škrobové plnivá. Podľa vynálezu opísaného v tomto odkaze, keď jadro obsahuje účinnú látku, ktorá je nekompatibilná s vrstvou enterického povlaku, je použitá dodatočná podkladová vrstva, ktorá pôsobí ako fyzikálna bariéra medzi jadrom a vonkajšou vrstvou enterického povlaku, aby sa zabránilo interakcii v kyslom prostredí labilnej účinnej látky a kyslého enterického povlaku. Enterický povlak FHPMC začína proces svojho rozpúšťania pri pH 5,0. Spôsob prípravy tohto farmaceutického prostriedku vyžaduje mnohé poťahovacie kroky, aby bolo možné aplikovať podkladový a potom enterický povlak.
US patent č. 5 026 560 opisuje farmaceutickú kompozíciu a spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, kde farmaceutická kompozícia obsahuje Nonpareilový povlak jadra vyrobený poťahovaním sacharózy kukuričným škrobom, nastriekaním jadra vodným spojivom v roztoku vody alebo etanolu a postriekanie práškom obsahujúcim účinnú látku a nízko-substituovanú hydroxypropylcelulózu, nasledovaný aplikáciou enterického povlaku.
PV-1883-00, 92/TS/l 24.9.2001
US patent č. 4 524 060 uvádza pomaly sa uvoľňujúci farmaceutický prostriedok, ktorý dáva prostriedok trvalé uvoľňujúci účinnú látku na liečbu pacientov s vysokým tlakom, a ktorý obsahuje zmes mikromletého indoramínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, činidlo usmerňujúce vodu, zvlhčovacie činidlo, látku napomáhajúcu rozpadu, zmes má formu nelisovaných peliet a je pokrytá enterickým povlakom alebo povlakom trvalé uvoľňujúcim účinnú látku, ktorý je prestupný pre gastrointestinálne šťavy.
US patent č. 5 536 507 smeruje k farmaceutickému prostriedku, ktorý má povlak s oneskoreným uvoľňovaním účinnej látky alebo enterickým povlakom, kde aktívna zložka v kompozícii je určená na uvoľňovanie prevládajúceho množstva účinnej látky v bode blízko vstupu do hrubého čreva alebo v hrubom čreve pri pH približne 6,4 až 7,0.
Farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú účinnú látku nestabilnú v kyslom prostredí ako v žalúdku, a ktoré nie sú zodpovedajúcim spôsobom pufrované, vyžadujú enterický ochranný povlak na zabránenie uvoľnenia takého liečiva skôr ako dosiahne črevá.
ddl (tiež známy ako didanozín alebo 2',3'-dideoxyinozín a dodávaný na trh firmou Bristol-Meyers Squibb Co. pod značkou Videx®), je účinná látka labilná v kyslom prostredí, ktorá má vzorec
a ktorá sa ukázala ako účinná pri liečbe pacientov s vírusom HIV, ktorý spôsobuje AIDS. Bol uvedený prostriedok a spôsob inhibície replikácie HIV pomocou 2',3'dideoxyinozínu, pozri US patent č. 4 861 759, 5 254 539 a 5 616 566, ktoré sú zahrnuté do odkazov tu uvedených. Navyše nedávno, sa Videx® stal široko používaný ako komponent nových liečebných zmesí používaných na liečbu AIDS. Je to tiež liečivo nestabilné v kyslom prostredí citlivé na prostredie s nízkym pH a
PV-1883-00. 92/Tš/l 24.9.2001 rozkladá sa v žalúdku.
Videx® je bežne dostupný v rozmanitých dávkových formách na ústne podávanie, vrátane žuvacích/disperzných pufrovaných tabliet s koncentráciou 25, 50, 100 alebo 150 mg didanozínu. Každá tableta je pufrovaná uhličitanom vápenatým a hydroxidom horečnatým. Tablety Videxu® tiež obsahujú aspartam, sorbitol, mikrokryštalickú celulózu, Polyplasdon®, mandarinkovo-pomarančovú príchuť a stearát horečnatý. Prášok pufrovaného Videxu® na orálny roztok je dodávaný na orálnu aplikáciu v jednodávkových baleniach obsahujúcich 100, 167, alebo 250 mg didanozínu. Balenie každej koncentrácie produktu tiež obsahuje citrátofosforečnanový pufor (zložený z dihydroxyfosforečnanu sodného, citrátu sodného a kyseliny citrónovej) a sacharózu. Detský prášok Videxu® určený na orálny roztok je tiež dostupný a na orálnu aplikáciu je dodávaný v 113,4 alebo 226,8 gramových sklenených fľaštičkách obsahujúcich alternatívne 2 alebo 4 gramy didanozínu a môže byť pred orálnym požitím zmiešaný s komerčne dostupným antacidom.
So zvláštnym dôrazom na tablety, či požívané samotné alebo ako súčasť kombinácie („koktailu“) liečebného režimu, bežné žuvacie/dispergovateľné pufrované tablety nie sú prospešné z hľadiska uľahčenia ich použitia pacientom. Zatiaľ čo iné produkty, ktoré sú súčasťou liečebného kokteilu AIDS sú kapsuly alebo tablety a ľahko prehítané, žuvacie/dispergovateľné pufrované tablety Videxu® (tu označované ako ,,ddľ) musia byť dôkladne rozžuvané, manuálne rozdrvené alebo pred podávaním jednotne dispergované vo vode. Pretože sa ddl pri kyslom pH rýchle rozkladá, ddl vo svojej žuvacej/dispergovateľnej forme a jeho pufrovaný prášok na orálny roztok, obsahujú pufrované činidlá a v detskej práškovej forme sú podávané s antacidmi. Avšak prítomnosť veľkých množstiev antacidových komponentov v prípravku môže viesť k významnej gastrointestinálnej nerovnováhe sprevádzanej ťažkou hnačkou. Veľa pacientov si tiež sťažuje na veľké žuvacie tablety ddl (dávka = 2 tablety každá s 2,1 g), chuť ddl alebo čas potrebný na disperziu tabliet a objem kvapaliny (113,648 ml) potrebný na dávku. Všetky tieto faktory, v spojení so skutočnosťou, že iné analogické nukleozidové účinné látky sa predávajú vo vhodnejšej dávkovej forme (t.j. kapsuly alebo menšie tablety), si vynútili vývoj inovovanej formy dávok ddl, ktorú je možné ľahko prehltnúť a ktorá nespôsobuje nepríjemné vedľajšie účinky.
Teda, je poskytnutá tableta obsahujúca liekové jadro, ktorá má povlak, ktorý
PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001 zabraňuje uvoľneniu lieku v žalúdku a umožňuje uvoľnenie účinnej látky v tenkom čreve, čím eliminuje potrebu antacidu, ktorý môže spôsobovať gastrointestinálnu nerovnováhu pri trvalom užívaní. Teda farmaceutický prostriedok s obsahom liečiva, ktoré je nestabilné v kyslom prostredí, ako je žalúdok, vyžaduje taký ochranný povlak, aby sa zabránilo uvoľneniu takéhoto liečiva skôr ako dosiahne črevá.
Podstata vynálezu
V súlade s predkladaným vynálezom sa poskytuje entericky potiahnutý, farmaceutický prostriedok s vysokým obsahom účinnej látky liečiva a spôsob prípravy uvedeného farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje liečivo, ktoré sa môže rozkladať v prostredí s nízkym pH, ale ktoré je od tohto rozkladu chránené enterickým povlakom. Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu, ktorý je výhodne vo forme tabliet, obsahuje jadro, ktoré obsahuje liečivo, ako je ddl, ktoré je citlivé na prostredie s nízkym pH a prípadne spojivo alebo plnivo, látku napomáhajúcu rozkladu alebo napúčacie činidlo a lubrikant. Jadro ďalej obsahuje enterický povlak obaľujúci jadro, ktorý obsahuje kopolymér kyseliny metakrylovej a plastifikátor.
Farmaceutická látka opatrená novým enterickým povlakom podľa vynálezu poskytne ochranu liečivu alebo účinnej látke liečiva, ako ddl, pri pH nižšom ako 3 (také aké je v žalúdku), ale umožní uvoľnenie liečiva pri pH 4,5 alebo vyššom (ktoré je v hornej časti čriev).
Teda, farmaceutický prostriedok podľa vynálezu zvyčajne obsahuje účinné látky liečiva, ktoré sú chemicky nestabilné v kyslých prostrediach. Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu poskytuje vynikajúcu ochranu vo veľmi kyslých prostrediach (pH < 3), pričom sa neodkladá rýchle uvoľnenie v oblastiach s pH vyšším ako 4, či už je to horná časť čriev alebo duodénum.
Väčšina v odbore známych materiálov na enterický povlak je kyslej povahy a teda môže spôsobovať chemickú nestabilitu, keď sa dostane do kontaktu s ingredienciami nestabilnými v kyslom prostredí. To je predovšetkým pravda za podmienok vysokej teploty a vlhkosti, ktoré zmes zažíva v priebehu vodného poťahovacieho procesu. Aby sa minimalizovala táto kyslým prostredím spôsobená nestabilita, aplikuje sa zvyčajne ochranný povlak alebo podkladový povlak a enterický
PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001 povlak medzi častice, guľôčky, pelety, tablety atď. Tento ochranný povlak fýzicky oddeľuje účinnú látku liečiva labilnej v kyslom prostredí od kyslého enterického povlaku a tak zlepšuje stabilitu formulácie. Proces aplikácie takého podkladového povlaku však často znamená mnohé ťažkosti a časovo náročné kroky. Navyše podkladový povlak môže spôsobiť oneskorenie v uvoľnení účinnej látky liečiva.
Takto je opísaný spôsob, pri ktorom môžu byť tablety, guľôčky, pelety a/alebo častice obsahujúce účinnú látku liečiva labilného v kyslom prostredí úspešne potiahnuté vodným enterickým povlakom bez použitia ochranného povlaku alebo podkladového povlaku. Tento spôsob zahrňuje zvýšenie pH roztoku suspenzie na enterické poťahovanie použitím alkalizačných činidiel. pH poťahovacej suspenzie je zvýšené pod bod, pri ktorom by sa strácala enterická celistvosť polyméru. Proces môže tiež zahrnovať vmiešanie spojív, ako nátriumkarboxymetylcelulózu, plnív, ako mikrokryštalickú celulózu, látok napomáhajúcich rozpadu ako nátriumglykolát škrobu a ďalšie excipienty, ako oxid horečnatý, ktoré sú relatívne zásaditej povahy, do prípravkov jadier určených na enterické potiahnutie. Zvýšenie pH poťahovacej suspenzie poskytuje vyššiu stabilitu prostriedku pre účinnú látku liečiva v jadre, ktorá je labilná v kyslom prostredí. Ako výsledok, tu neexistuje neznášanlivosť a nie je potrebný podkladový povlak medzi účinnou látkou liečiva labilného v kyslom prostredí a kyslým enterickým povlakom. Tento spôsob nielen eliminuje nákladný dodatočný krok podkladového poťahovania, ale dovoľuje rýchlejšie uvoľnenie účinnej látky liečiva, pretože dodatočná podkladová vrstva predlžuje uvoľnenie účinnej látky liečiva.
Spôsob podľa predkladaného vynálezu ilustruje príprava vysoko koncentrovaných (až do 99,5 %) (nepotiahnutých) tabliet, pre účinné látky liečiv labilných v kyslom prostredí, ako ddl, pri použití vodného procesu. Nie je potreba žiadnych špecializovaných zariadení, pretože bežné miešacie, lisovacie, tabletovacie a poťahovacie zariadenia sú postačujúce na tvorbu tabliet a poťahovanie.
V tráviacom trakte, potiahnuté tablety prejdú najskôr cez žalúdok. Čas prechodu žalúdkom je približne 2 hodiny a pH tejto oblasti je približne 1 až 3. Zložky enterického povlaku dovoľujú liečivému jadru, aby zostalo v podstate nedotknuté a tak zabraňujú, aby farmakologicky aktívna zložka bola uvoľnená v tejto oblasti alebo zabraňujú kyseline preniknúť cez obal tablety. Tablety potom prejdú cez tenké črevo, kde sa rozpustí väčšina zložiek enterického povlaku a uvoľní sa farmakologicky
PV-1883-00, 92/Τδ/Ι 24.9.2001 aktívna látka. V smere normálneho toku sa tenké črevo skladá z duodénu, jejuna a ilea. čas prechodu cez tenké črevo je približne 2 až 4 hodiny a pH v týchto oblastiach je približne od 5 do približne 7,2.
Tak ako sa používa tu, „enterický povlak“ je polymérny materiál alebo materiály, ktoré obaľujú liekové jadro. Polymérny materiál enterického povlaku podľa predkladaného vynálezu neobsahuje akúkoľvek aktívnu zlúčeninu, t.j. podľa predkladaného vynálezu akékoľvek liečebne aktívne činidlo. Výhodne podstatná časť alebo celý polymérny materiál enterického povlaku je rozpustený skôr ako je liek alebo terapeuticky aktívne činidlo uvoľnené z dávkovej formy tak, že je dosiahnuté oneskorenie rozpustenia liekového jadra. Vhodným polymérom citlivým na pH je polymér, ktorý sa rozpustí v tráviacich šťavách pri vyššej hladine pH (pH vyššie ako 4,5), také ako je v tenkom čreve, a preto dovolí uvoľnenie farmakologicky aktívnej látky v oblasti tenkého čreva a nie v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ako je žalúdok.
Polymérny poťahovací materiál je vybraný tak, že terapeuticky aktívne činidlo je uvoľnené, keď dávková forma dosiahne tenké črevo alebo oblasť, v ktorej je pH väčšie ako pH 4,5. Uprednostňované sú poťahovacie na pH senzitívne materiály, ktoré zostávajú neporušené v prostredí žalúdku s nižším pH, ale ktoré sa rozpadajú alebo rozpúšťajú pri pH, ktoré sa bežne vyskytuje v tenkom čreve pacienta. Enterický polymérny poťahovací materiál sa začína rozpúšťať vo vodnom roztoku pri pH medzi asi 4,5 až asi 5,5. Správanie enterických polymérov v závislosti od pH je podľa predkladaného vynálezu také, že sa významné rozpúšťanie polymérneho enterického povlaku nevyskytne, dokiaľ dávková forma neopustí žalúdok. pH tenkého čreva sa postupne zvyšuje z asi 4,5 do asi 6,5 v duodenálnom bulbe do asi 7,2 vo vzdialenej časti tenkého čreva (ileu). Aby sa zaistila predvídateľná rozpustnosť, zodpovedajúca času prechodu tenkým črevom, asi 3 hodiny a umožnilo sa reprodukovateľné uvoľňovanie práve tam, povlak by sa mal začať rozpúšťať v priebehu rozsahu pH duodéna a rozpúšťanie by malo pokračovať v priebehu rozsahu pH tenkého čreva. Preto, množstvo enterického polymérneho poťahovacieho materiálu by malo byť také, že sa v podstate rozpustí v priebehu približne 3 hodín počas prechodu tenkým črevom.
Farmaceutické liečivo prítomné v jadre je účinná látka liečiva labilná v kyslom prostredí ako ddl, pravastatín, erytromycín, digoxín, pankreatin, ddA, ddC a podobné.
PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001
Predkladaný vynález nie je týmito účinnými látkami liečiv limitovaný a môžu byť taktiež použité iné účinné látky liečiva. Vynález je predovšetkým prispôsobený farmaceutickým kompozíciám, ako tabletám, ktoré ako liek obsahujú ddl. ddl je prítomný v množstve až asi do 95 % prostriedku v poťahovaných tabletách.
* V jadre môže byť prítomné jedno alebo viacero spojív alebo plnív.
Mikrokryštalická celulóza (PH-101) je preferovaným spojivom najvhodnejším pre tu uvedené použitie. Príklady ostatných spojív, ktoré môžu byť použité zahrňujú nátriumkarboxymetylcelulózu Avicel™ PH-101, Avicel™ RC 591, Avicel™ CL-611 (FMC Corp.), Ceolus™ (FMC Corp.), ProSolv™ (Edward Mendell Co.), Methocel™ E- (Dow Corp.), Starch 1500 (Colorcon, Ltd.), Hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polyvinylpyrolidón, alginát draselný a alginát sodný.
Jadro prostriedku podľa vynálezu, môže tiež obsahovať jednu alebo viacero látok napomáhajúcich rozpadu alebo napučiavadlo, ako nátriumglykolát škrobu predávaný pod ochrannou známkou EXPLOTAB (Edward Mendell Co.), Ac-Di-Sol (zosietená nátriumkarboxymetylcelulóza) (FMC Corp.), nátrium-kros karmelóza, kukuričný škrob alebo zosietený polyvinylpyrolidón. Mastivo ako stearát horečnatý, sa môže použiť pri príprave nepoťahovaných tabliet, najmä ako lubrikant pri procese lisovania a tabletovania.
Jadro používané vo farmaceutickom prostriedku podľa vynálezu sa tvaruje do tabliet, prednostne guľatých, bikonvexných tabliet s priemerom približne 0,48 cm. Vynález však nie je limitovaný veľkosťou tabliet a môžu sa vyrobiť tablety s rôznymi veľkosťami. Tablety s menšími veľkosťami sú však výhodné, pretože prejdú ľahšie , cez žalúdok ako tablety väčších veľkostí. Pokusy ukázali, že tablety podľa predkladaného vynálezu, ktoré majú jadro obsahujúce ddl ako liečivo, majú rovnakú biologickú dostupnosť ako zrnká opísané v súvisiacej US patentovej prihláške č. 09/083 597, ktorá bola podaná 22. mája 1998. V závislosti od veľkosti tabliet, môžu byť prijímané jednotlivo alebo sa množstvá tabliet postačujúce na dosiahnutie zvláštnej dávky môže enkapsulovať do rozpustnej kapsuly.
V alternatívnom uskutočnení predkladaného vynálezu, môže byť jadro pripravené spôsobom granulovania za vlhka, pri použití akýchkoľvek zvlhčovacích granulačných spojív (pokiaľ je to potrebné) všeobecne používaných v odbore, ako je predželatinovaný škrob, polyvinylpyrolidón, HPMC nátriumkarboxymetyl-celulóza, alginát draselný alebo sodný. Granulácia za vlhka obsahuje kroky prípravy granúl
PV-1883-00, 92/TŠ/l 24.9.2001 vhodných na tabletovanie miešaním zmesi obsahujúcej liek, spojivo a prípadne látku napomáhajúcu rozpadu a plnivo; pridanie vopred určeného množstva vody alebo granulačného rozpúšťadla, aby sa vytvorila vlhká hmota zmesi; tvarovanie vlhkej hmoty zmesi do granúl, aby sa uľahčilo sušenie; sušenie vlhkých granúl na odstránenie prebytočnej vlhkosti; roztriedenie suchých granúl na granule vhodné na tabletovanie a pridanie lubrikantu, jedného alebo viac plnív, jedného alebo viac spojív, prípadne látky napomáhajúcej rozpadu a ďalších excipientov potrebných na tabletovanie granúl.
Enterický povlak podľa predkladaného vynálezu zahrňuje kopolymér kyseliny metakrylovej, plastifikátor a dostatočné množstvá NaOH na upravenie pH suspenzie. Tiež môžu byť použité ďalšie alkalizačné činidlá, ako hydroxid draselný, uhličitan vápenatý, nátriumkarboxymetylcelulóza, oxid horečnatý a hydroxid horečnatý.
Pri vytváraní enterický poťahovaného farmaceutického prostriedku podľa vynálezu, sa používa enterický poťahovací roztok Eudragitu L-30-D 55. Eudragit L30-D 55 je vodná disperzia akrylovej živice, aniónový kopolymér odvodený od kyseliny metakrylovej a etylakrylátu s pomerom voľných karboxylových skupín k esterovým približne T.1 a strednou molekulárnou hmotnosťou približne 250 000, ktorá je dodávaná ako vodná disperzia obsahujúca 30 % hmotnosť/hmotnosť suchej lakovej substancie a je dodávaná Rohm-Pharma Co., Nemecko. Pretože ide o povlak na vodnom základe, nie sú používané žiadne nebezpečné alebo životnému prostrediu škodlivé organické rozpúšťadla.
Hoci Eudragit Ľ-30-D 55 je preferovaný poťahovací polymér, vynález nie je v tomto smere limitovaný a iné polyméry pre enterické poťahovanie známe v odbore, ako ftalát hydroxypropylmetylcelulózy HP50 (HPMCP-HP50) (USP/NF 220824), HP55 (HPMCP-HP55) (USP/NF typ 200731) a HP55S dostupné od Shin Etsu Chemical, Coateric™ (ftalát polyvinylacetátu) (Colorcon Ltd.), Sureteric™ (ftalát polyvinylacetátu) (Colorcon Ltd.) alebo Aquateric™ (ftalát acetátu celulózy) (FMC Corp.) a podobné sa môžu použiť.
Enterický povlak tiež výhodne obsahuje plastifikátor, ktorým je prednostne dietylftalát, hoci vynález nie je v tomto smere limitovaný a môžu sa použiť iné plastifikátory ako trietylcitrát (Citroflex-2), triacetín, tributylsebakát alebo polyetylénglykol.
PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001
Enterický povlak používaný v predkladanom vynáleze je podstatne jednoduchší na spracovanie ako predtým opísané poťahovacie systémy a je najmä výhodný na poťahovanie malých priemerov, častíc (tabliet) s nízkou hmotnosť, s minimálnymi výrobnými problémami (lepenie/triedenie) bez potreby organických rozpúšťadiel.
Všeobecne, keď jadro obsahuje liečivo, ktoré je nezlučiteľné s enterickou poťahovou vrstvou, môže sa použiť podkladová vrstva, ktorá sa môže skladať z jednej alebo viacerých látok tvoriacich film alebo plastifikátorov, a ktorá pôsobí ako fyzická bariéra medzi jadrom a vonkajšou vrstvou enterického povlaku. Avšak, na rozdiel od skôr opísaných povlakov ako sú povlaky uvedené v US patente č. 5 225 202, nový farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu, ako výsledok nového spôsobu použitého pri príprave prostriedku podľa predkladaného vynálezu a úprava pH povlaku, nevyžadujú podkladový povlak pretože potreba takej izolačnej vrstvy je eliminovaná zvýšením pH vodnej poťahovacej suspenzie. Pretože je povlak konštruovaný na rozklad pri pH 5,5, enterický povlak aplikovaný pri pH 5 umožňuje relatívne rýchly rozklad v črevách, pretože sa vyžaduje iba malé množstvo dodatočnej alkality na zvýšenie pH na 5,5.
Výhodné zloženie na prípravu 50 mg nepoťahovaných tabliet je uvedené ďalej:
LÁTKA MNOŽSTVO (mg) NA TABLETU
Jadro tablety
Liečivo (didanozín) 50,00
Mikrokryštalická celulóza 17,00
Nátriumglykolát škrobu 2,10
Stearát horečnatý (na lisovanie) 0,60
Stearát horečnatý (na tabletovanie) 0,30
Čistá hmotnosť nepoťahovaných tabliet 70,00
PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001
Výhodné zloženie na prípravu suspenzie enterického filmového povlaku na potiahnutie nepotiahnutých 50 mg tabliet je uvedené ďalej.
LÁTKA MNOŽSTVO (g) NA 100 g
Povlak
Eudragit L-30-D 55 66,67
Dietylftalát 3,00
Čistená voda podľa potreby
(pH je upravené na 5 ± 0,1 roztokom NaOH)
Percentuálny rozsah ingrediencií vo vyššie uvedených kompozíciách pre nepoťahované tablety a enterický filmový povlak je vysvetlený v nasledujúcej tabuľke:
LÁTKA % (rozsah)
Jadro
Liečivo (didanozín) 1-100
Mikrokryštalická celulóza 0-40
Nátriumglykolát škrobu 0-6
Stearát horečnatý 0-3
Povlak
Eudragit L-30-D 55 2-30
Dietylftalát 0,5-6,0
PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001
Entericky poťahovaný farmaceutický prostriedok vo forme tabliet môže byť pripravený spôsobom, ktorý zahrňuje kroky zmiešania liečiva labilného v kyslom prostredí, spojiva/plniva, ako mikrokryštalickej celulózy, dezintegrantu, ako nátriumglykolát škrobu a prvej časti lubrikantu, ako stearát horečnatý, na lisovanie, v bubnovom type miešača, čím sa pripraví suchá zmes. Zmes je potom preosiata a vrátená do miešača na druhé premiešanie. Výsledná zmes je potom stlačená alebo lisovaná a potom tvarovaná do formy malých granúl. Potom sa vypočíta druhá časť stearátu horečnatého, lubrikantu na tabletovanie a mieša sa v bubnovom type miešača s preosiatymi granulami. Výsledná zmes je potom tvarovaná na tablety (nepoťahované), ktoré majú požadovanú hmotnosť a tvrdosť.
Tablety potom môžu byť potiahnuté suspenziou tvoriacou enterický filmový povlak obsahujúci Eudragit L-30-D 55 a plastifikátor (dietylftalát), pri použití poťahovacieho zariadenia s fluidným lôžkom so spôsobom vrchného nástreku, ako je jednotka Aeromatic Table-top STREA-1 a potom sú sušené. V priebehu prípravy suspenzie na filmový poťah, sa do suspenzie pridáva roztok NaOH dokiaf sa nedosiahne pH 5,0 ±0,1. Úprava suspenzie na filmový poťah na pH 5 eliminuje potrebu podkladovej alebo izolačnej vrstvy. Výhodou je tu, že enterické poťahovanie pri pH 5 dovoľuje relatívne rýchly rozpad v črevách, pretože je potrebné iba malé množstvo alkality na dosiahnutie pH 5,5. Úprava pH suspenzie na 5 ± 0,1 nie je kritická. pH môže byť upravené až na 5,4, ako môže byť potrebné u špecifických kompozícií. Hoci zariadenie s fluidným lôžkom so spôsobom vrchného nástreku je výhodné, nie je vynález v tomto smere limitovaný a akékoľvek nástrekové poťahovacie zariadenia, vrátane tých so spodným nástrekom alebo poťahovač panvového typu sa môže tiež použiť.
V závislosti od ich veľkosti, môžu byť tablety prijímané jednotlivo alebo v inom uskutočnení vynálezu, sa môžu plniť do rozpustných kapsúl s tvrdou škrupinou, ako sú želatínové kapsuly rôznych veľkostí v závislosti od požadovanej dávky lieku. Ak majú byť tablety uzavreté do kapsúl, pridáva sa k filmom potiahnutým tabletám antiadhézne činidlo, ako mastenec (v rozsahu od 0,1 do 4 % hmotnostných) a zamieša sa.
Príklady uskutočnenia vynálezu
PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001
Príklady predstavujú výhodné uskutočnenia predkladaného vynálezu. Nasledujúce príklady ďalej opisujú látky a metódy používané pri uskutočňovaní vynálezu a sú určené iba na účely vysvetlenia a nie je ich zámerom žiadnym spôsobom obmedzovať rozsah alebo myšlienku tohto vynálezu alebo patentových nárokov. Všetky teploty sú vyjadrené v stupňoch Celzia, keď nie je uvedené inak a všetky veľkosti zŕn/ôk sú podľa US štandardov ASTM, keď nie je uvedené inak.
Príklad 1
Kompozícia ddl pre 50 mg tablety s nasledujúcim zložením sa pripraví podľa nižšie uvedeného opisu.
Kompozícia Hmotnosť zložky v % Hmotnosť finálnej kompozície v %
A: Jadro tabliet
ddl 71,4 65,763
Mikrokryštalická celulóza 24,3 22,359
Nátriumglykolát škrobu 3,0 2,762
Stearát horečnatý 1.3 1,184
B: Povlak (vztiahnuté na 8 % povlak)
Eudragit L-30-D 55 (sušina) 87
6,892
Dietylftalát
1,039 (pH upravené na 5 ± 0,1)
Príprava tabliet ddl sa začne pridaním ddl, mikrokryštalickej celulózy,
PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001 nátriumglykolát škrobu a prvej časti stearátu horečnatého na lisovanie do bubnového typu miešača. Zložky sa miešajú 10 ± 2 minúty. Pred miešaním, sa každá počiatočná prísada, ktorá je hrudkovitá, preoseje cez sito na rozmer častice 0,833 mm ( 20 mesh).
« Namiešaná zmes sa potom preoseje cez sito na rozmer častice 0,370 mm (40 mesh) a znova sa vloží do bubnového typu miešača a znova sa mieša počas 10 ± 2 minút. Výsledná zmes sa potom predlisuje 1,9 cm razníkom s rovnou plochou. Výlisky sa potom na roztriedenie preosejú cez sitá na rozmer častice 1,651 mm (10 mesh) a 0,833 mm (20 mesh).
Potom sa vypočíta druhá časť stearátu horečnatého potrebná na tabletovanie a vložia sa do bubnového typu miešača s granulátom pripraveným na triedenie výliskov a mieša sa 10 ± 2 minúty. Výsledná zmes sa potom tabletuje, aby sa získala požadovaná hmotnosť a tvrdosť tabliet.
Aby sa pripravilo dostatočné množstvo suspenzie filmového povlaku na poťahovanie tabliet, prefiltruje sa Eudragit L-30-D 55 cez sito na rozmer častice 0,246 mm (60 mesh) kvôli odstráneniu akýchkoľvek hrudiek v ňom prítomných. Prefiltrovaný Eudragit sa odváži a potom sa pridá za miešania do vysmolenej nádoby obsahujúcej jednu polovicu požadovaného množstva vody. Zmes sa kontinuálne mieša počas 5 minút alebo pokiaľ nie je vizuálne zrejmá jednota zmesi. Z kontinuálneho miešania sa do nádoby pridá dietylftalát a miešanie pokračuje počas 20 minút alebo dokiaľ nie je vizuálne zrejmá jednotnosť zmesi. Potom sa použitím pufrových roztokov s pH 4 a pH 7 štandardizuje pH-meter. Za pokračujúceho miešania sa do nádoby pridáva roztok i NaOH dokiaľ nie je dosiahnuté pH 5,0 ± 0,1. Potom sa vodou upraví predpísaná hmotnosť poťahovacej suspenzie a miešanie pokračuje ďalších 10 minút.
Spôsob poťahovania tabliet využívajúci zariadenie s fluidným lôžkom a spôsobom nástreku zvrchu a vhodnou rozdeľovacou doskou umožňuje fluidizáciu produktu (tabliet) v strede.
Pred poťahovaním sa tablety predhrejú v poťahovacej jednotke na teplotu medzi 45 a 50 °C. Ako zodpovedajúca sa stanoví vstupná teplota 50 ± 2 °C. Intenzita nástreku sa upraví tak, že umožňuje jednotný povlak a zodpovedajúce sušenie povlaku. Ako postačujúci sa z dôvodu filmového povlaku stanoví prírastok hmotnosti asi 8 ± 0,5 %. Po poťahovaní sa tablety sušia približne 10 minút pri vstupnej teplote
PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001 približne 50 °C.
Zistí sa, že takto vytvorený enterický potiahnutý ddl produkt poskytuje vynikajúcu ochranu proti žalúdočným kyselinám (pri pH 3), ale má vynikajúcu schopnosť uvoľnenia ddl pri pH vyšších ako 5.
Príklad 2
Výhodná 50 mg ddl kompozícia vo forme enterický potiahnutých tabliet sa pripraví podľa nižšie uvedeného opisu, ddl (50,00 mg), mikrokryštalická celulóza (17,00 mg), nátriumglykolát škrobu (2,10 mg) a prvá časť stearátu horečnatého na lisovanie (0,60 mg) sa vložia do vhodného bubnového typu miešača a mieša sa 10 ± 2 min. Pred miešaním, pokiaľ niektoré prísady vyžadujú odstránenie hrudiek sa preosejú cez sito na veľkosť častice 0,833 mm (20 mesh).
Namiešaná zmes sa potom preoseje cez sito na veľkosť častíc 0,370 mm (40 mesh) a znova sa vložia do bubnového typu miešača a mieša sa znova 10 ± 2 minúty. Výsledná zmes sa potom predlisuje 1,9 cm razníkom s rovnou plochou na získanie výliskov s hmotnosťou 1 ± 0,2 g a tvrdosťou 15 až 20 SCU. Výlisky sa potom na roztriedenie vedú cez sitá na veľkosť častíc 1,651 mm a 0,833 m (10 a 20 mesh).
Druhá časť stearátu horečnatého (0,3 g) na tabletovanie sa potom vloží do bubnového typu miešača s výliskami a mieša sa 10 ± 2 minúty. Výsledná zmes sa potom tabletuje použitím 0,476 cm guľatého hladkého, hlboko konkávneho razníka na požadovanú hmotnosť pri tvrdosti tabliet 3 až 6 SCU.
Pridanie určitého množstva suspenzie filmového povlaku vyjadrenej v g na 100 g, na poťahovanie 50 mg ddl tabliet, sa začne pridaním približne 50 g vody do vhodného zásobníka vybaveného miešacím mechanizmom. Zatiaľ čo sa voda mierne mieša, pridá sa do nej pomaly 33,33 g Eudragitu L 30 D-55. Pred pridaním do vody sa Eudragit L 30 D-55 preoseje cez sito na veľkosť častíc 0,246 mm (60 mesh).
K zmesi voda/Eudragit sa pridá 1,50 g dietylftalátu a kontinuálne sa mieša dokiaľ sa dietylftalát úplne nerozpustí. Za stáleho miešania sa pomaly pridá dostatočné množstvo roztoku NaOH (0,1 až 1N), aby sa upravilo pH suspenzie na 5,0. Za kontinuálneho miešania sa pridá voda na dosiahnutie predpísanej hmotnosti
PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001 r f r r a suspenzia sa mieša ďalších 10 minút.
Spôsob poťahovania tabliet využívajúci prístroj Aeromatic Table-top (STREA1) s fluidným lôžkom, so spôsobom nástreku zvrchu a vhodnou rozdeľovacou doskou umožňuje fluidizáciu produktu (tabliet) v strede. Podmienky poťahovania používané v spôsobe sú:
Dávka 250 g
Nastavenie vyhrievania 60 °C
Nastavenie ventilátora 14
Vstupná teplota 50 °C
Čas predhriatia 5 min
Rýchlosť nástreku, prvých 5 min 4 g/min
Rýchlosť nástreku, konečná 8 g/min
Otvor dýz 1,1 mm
Objem vzduchu 120
Výstupná teplota 36 °C
Prírastok hmotnosti 8%
Finálne sušenie pri nastavení vetráku 10 10 min
Pred poťahovanim, sa tablety predhrejú v poťahovacej jednotke na teplotu medzi 45 a 50 °C. Ako zodpovedajúca sa stanoví vstupná teplota 50 ± 2 °C. Rýchlosť nástreku sa upraví tak, aby umožňovala jednotný povlak a zodpovedajúce sušenie povlaku. Ako postačujúce sa z dôvodu filmového povlaku stanoví prírastok hmotnosti asi 8 ± 0,5 %. Po poťahovaní sa tablety sušia približne 10 minút pri vstupnej teplote približne 50 °C.
Zistí sa, že takto vytvorený entericky potiahnutý ddl produkt poskytuje vynikajúcu ochranu proti žalúdočnej kyseline (pri pH 3), ale má vynikajúcu schopnosť uvoľnenia ddl pri pH vyššom ako 5.
PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001

Claims (53)

  1. PATENTOVÉNÁROKY
    1. Entericky potähovaný farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jadro vo forme tabliet a má enterický povlak obklopujúci toto jadro, pričom uvedené jadro obsahuje v kyslom prostredí labilné liečivo, spojivo alebo plnivo, látku napomáhajúcu rozpadu a lubrikant, uvedený enterický povlak obsahuje kopolymér kyseliny metakrylovej a plastifikátor a prepožičiava tomuto jadru ochranu tak, že uvedenému jadru je poskytnutá ochrana v prostredí nízkeho pH hodnoty 3 alebo nižšej, zatiaľ čo je schopné uvoľniť liek pri pH 4,5 alebo vyššom.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pH uvedeného kyslého enterického povlaku je upravené alkalizačným činidlom na zlepšenie stability medzi uvedeným v kyslom prostredí labilným liečivom v uvedenom jadre a kyslým enterickým povlakom.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že úprava pH uvedeného kyslého enterického povlaku eliminuje neznášanlivosť medzi uvedeným liečivom v jadre, labilným v kyslom prostredí a uvedeným kyslým enterickým povlakom.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že úprava tohto pH uvedeného kyslého enterického povlaku eliminuje potrebu ochranného podkladového povlaku medzi uvedeným liečivom v jadre, labilným v kyslom prostredí a uvedeným kyslým enterickým povlakom.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že vylúčenie uvedeného ochranného podkladového povlaku dovoľuje rýchlejšie uvoľnenie uvedeného v kyslom prostredí labilného liečiva obsiahnutého v uvedenom jadre.
    PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001
  6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedeným liečivom je ddl.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedené liečivo je pravastatín, erytromycín, digoxín, pankreatín, ddA alebo ddC.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedené spojivo je mikrokryštalická celulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza, Avicel™ PH101, Avicel™ RC591, Avicel™ CL-611, Ceolus™, ProSolv™, Methocel™ E-5, škrob 1500, hydroxymetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, alginát draselný alebo sodný.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že uvedeným spojivom je mikrokryštalická celulóza.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedeným lubrikantom je stearát horečnatý.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedená látka napomáhajúca rozpadu je nátriumglykolát škrobu, zosietená nátriumkarmelóza, kukuričný škrob alebo zosietený polyvinylpyrolidón.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že uvedená látka napomáhajúca rozpadu je nátriumglykolát škrobu.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedený enterický povlak obsahuje kopolymér kyseliny metakrylovej a plastifikátor.
  14. 14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že uvedený
    PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001 kopolymér kyseliny metakrylovej je Eudragit L-30-D 55.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že uvedený plastifikátor je dietylftalát, trietylcitrát, triacetín, tributylsebakát alebo polyetylénglykol.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že uvedený plastifikátor je dietylftalát.
  17. 17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že má toto zloženie:
    LÁTKA % (rozsah) Jadro Liek (didanozín) 1 -100 Mikrokryštalická celulóza 0-40 Nátriumglykolát škrobu 0-6 Stearát horečnatý 0-3 Povlak Eudragit L-30-D 55 2-30 Dietylftalát 0,5-6,0
  18. 18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedené tablety obsahujú ddl v množstve dostatočnom na dosiahnutie dávky na podávanie dvakrát denne.
    PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001 r ·
    - r
  19. 19. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedené tablety obsahujú ddl v množstve dostatočnom na dosiahnutie dávky na podávanie jedenkrát denne.
    i «
  20. 20. Enterický potiahnuté ddl, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jadro ddl vo forme tabliet, ktoré obsahujú ddl v množstve v rozsahu od asi 1 do asi 99,5 % hmotnostných uvedeného jadra a enterický povlak, ktorý obsahuje kopolymér kyseliny metakry lovej.
  21. 21. ddl podľa nároku 20, vyznačujúce sa tým, že je vo forme tabliet.
  22. 22. ddl podľa nároku 21, vyznačujúce sa tým, že enterický povlak obsahuje kopolymér kyseliny metakrylovej a plastifikátor.
  23. 23. ddl podľa nároku 21, vyznačujúce sa tým, že uvedené tablety obsahujú ddl v množstve dostatočnom na dosiahnutie dávky na podávanie dvakrát denne.
  24. 24. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že uvedené tablety obsahujú ddl v množstve dostatočnom na dosiahnutie dávky na podávanie • jedenkrát denne.
    *
  25. 25. Spôsob prípravy enterický potiahnutého farmaceutického prostriedku, vyznačujúceho sa tým, že zahrňuje kroky:
    (a) prípravu zmesi vhodnej na tabletovanie;
    (b) tabletovanie uvedenej zmesi na väčší počet jednotlivých tabliet; a (c) poťahovanie uvedených tabliet.
    PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001
  26. 26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že uvedený krok prípravy (a) zahrňuje kroky (a) namiešanie zmesi skladajúcej sa z liečiva, spojiva, látky napomáhajúcej rozpadu a prvej časti lubrikantu;
    (b) preosiatie uvedenej zmesi cez sito na veľkosť častíc 0,370 mm (40 mesh);
    (c) znovu premiešanie uvedenej zmesi;
    (d) predlisovanie uvedenej zmesi a preosiatie vytvorených výliskov postupne cez sitá na veľkosť častíc 1,651 a 0,833 mm (10 a 20 mesh); a (e) pridanie druhej časti lubrikantu a znovu premiešanie.
  27. 27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že uvedená zmes vytvorená v kroku (c) sa predlisuje pri použití 1,9 cm rovného raznika.
  28. 28. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že uvedený krok tabletovania na získanie tabliet požadovanej hmotnosti sa uskutočňuje použitím 0,476 cm guľatého, hladkého, hlboko konkávneho raznika.
  29. 29. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že uvedené tablety majú tvrdosť 3-6 SOU.
  30. 30. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že príprava uvedeného povlaku zahrňuje kroky:
    (a) zmiešanie kopolyméru kyseliny metakrylovej s približne polovičným množstvom vody potrebného na dosiahnutie požadovaného prostriedku;
    (b) pridanie plastifikátora do zmesi z kroku (a) a miešanie dokiaľ sa uvedený plastifikátor úplne nerozpustí;
    (c) pridanie roztoku hydroxidu sodného na úpravu pH zmesi z kroku (b) na 5,0; a (d) pridanie vody za stáleho miešania v dostatočnom množstve k zmesi z kroku (c) na dosiahnutie požadovanej predpísanej hmotnosti zmesi.
    PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001
  31. 31. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že uvedený krok poťahovania (c) pozostáva z krokov:
    (a) predhriatie uvedených tabliet v zariadení s fluidným lôžkom a nástrekom na približne 45 až 50 °C;
    t (b) nástrek týchto tabliet uvedeným povlakom; a (c) sušenie týchto tabliet.
  32. 32. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že uvedeným liekom je v kyslom prostredí labilná účinná látka.
  33. 33. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že uvedeným liekom je ddl.
  34. 34. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že uvedeným spojivom je mikrokryštalická celulóza.
  35. 35. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že uvedeným lubrikantom je stearát horečnatý.
    4
  36. 36. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že uvedená látka napomáhajúca rozpadu je nátriumglykolát škrobu.
  37. 37. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že uvedený enterický povlak obsahuje kopolymér kyseliny metakrylovej a dietylftalát.
  38. 38. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že uvedený plastifikátor je dietylftalát.
    PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001
  39. 39. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že uvedený polymér kyseliny metakrylovej je Eudragit L-30-D 55.
  40. 40. Spôsob prípravy entericky poťahovaného farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje kroky:
    (a) prípravu vlhkej hmoty zmesi spôsobom granulácie za vlhka na vytvorenie granúl na tabletovanie;
    (b) tabletovanie uvedených granúl na väčší počet jednotlivých tabliet;
    (c) poťahovanie uvedených tabliet povlakom z enterického polyméru a plastifikátora vo vodnom prostredí; a (d) zmiešanie uvedených potiahnutých tabliet s antiadhezívom.
  41. 41. Spôsob podľa nároku 40, vyznačujúci sa tým, že uvedený krok prípravy (a) zahrňuje kroky:
    (a) miešanie zmesi obsahujúcej liečivo, spojivo, látku napomáhajúcu rozpadu a plnivo;
    (b) pridanie vopred stanoveného množstva vody alebo granulačného rozpúšťadla na vytvorenie vlhkej zmesi;
    (c) tvarovanie uvedenej zmesi do granúl na uľahčenie sušenia;
    (d) sušenie týchto granúl na odstránenie prebytočnej vlhkosti;
    (e) triedenie týchto sušených granúl na granuly vhodné na tabletovanie;
    (f) pridanie lubrikantu, látky napomáhajúcej rozpadu, jedného alebo viacerých plnív, jedného alebo viacerých spojív a ďalších excipientov na tabletovanie uvedených granúl.
  42. 42. Spôsob podľa nároku 40, vyznačujúci sa tým, že príprava uvedeného povlaku zahrňuje kroky:
    (a) zmiešanie kopolyméru kyseliny metakrylovej s približne 50 g vody;
    PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001 r r r v f r · r · r r · r r f t* .· r (b) pridanie plastifikátora do zmesi vytvorenej v kroku (a) a miešanie dokiaľ sa plastifikátor úplne nerozpustí;
    (c) pridanie roztoku hydroxidu sodného na úpravu pH zmesi z kroku (b) na 5,0; a (d) pridávanie vody za stáleho miešania v dostatočnom množstve k zmesi z kroku (c) na dosiahnutie požadovanej hmotnosti zmesi.
  43. 43. Spôsob podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že uvedený krok poťahovania zahrňuje kroky:
    (a) predhriatie uvedených tabliet v zariadení s fluidným lôžkom a nástrekom na približne 45 až 50 °C;
    (b) nástrek týchto tabliet uvedeným povlakom; a (c) sušenie týchto tabliet.
  44. 44. Spôsob podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že uvedeným liečivom je v kyslom prostredí labilná účinná látka.
  45. 45. Spôsob podľa nároku 44, vyznačujúci sa tým, že uvedeným liekom je ddl.
  46. 46. Spôsob podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že uvedeným spojivom je mikrokryštalická celulóza.
  47. 47. Spôsob podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že uvedeným lubrikantom je stearát horečnatý.
  48. 48. Spôsob podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že uvedenou látkou napomáhajúcou rozpadu je nátriumglykolát škrobu.
  49. 49. Spôsob podľa nároku 40, vyznačujúci sa tým, že uvedený enterický povlak
    PV-1883-00, 92/Tá/l 24.9.2001 obsahuje kopolymér kyseliny metakrylovej a dietylftalát.
  50. 50. Spôsob podľa nároku 49, vyznačujúci sa tým, že uvedeným plastifikátorom je dietylftalát.
  51. 51. Spôsob podľa nároku 49, vyznačujúci sa tým, že uvedeným kopolymérom kyseliny metakrylovej je Eudragit L-30-D 55.
  52. 52. Spôsob podľa nároku 40, vyznačujúci sa tým, že uvedeným antiadhezívom je mastenec.
  53. 53. Spôsob podľa nároku 40, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrňuje krok plnenia uvedených poťahovaných tabliet pripravených v kroku (d) do kapsúl.
    PV-1883-00, 92/Tš/l 24.9.2001
SK1883-2000A 1998-07-17 1998-08-06 Enterický potiahnutý farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy SK285152B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11841898A 1998-07-17 1998-07-17
PCT/US1998/016323 WO2000003696A1 (en) 1998-07-17 1998-08-06 Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK18832000A3 true SK18832000A3 (sk) 2002-01-07
SK285152B6 SK285152B6 (sk) 2006-07-07

Family

ID=22378467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1883-2000A SK285152B6 (sk) 1998-07-17 1998-08-06 Enterický potiahnutý farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6331316B1 (sk)
EP (1) EP1098635B1 (sk)
JP (1) JP2002520350A (sk)
KR (1) KR100535954B1 (sk)
CN (1) CN1195499C (sk)
AR (1) AR019934A1 (sk)
AT (1) ATE268165T1 (sk)
AU (1) AU750388B2 (sk)
BG (1) BG65443B1 (sk)
BR (1) BR9815948A (sk)
CA (1) CA2337885C (sk)
CO (1) CO5090840A1 (sk)
CZ (1) CZ301557B6 (sk)
DE (1) DE69824319T2 (sk)
DK (1) DK1098635T3 (sk)
EE (1) EE05021B1 (sk)
EG (1) EG23944A (sk)
ES (1) ES2221188T3 (sk)
GE (1) GEP20032912B (sk)
HU (1) HU226492B1 (sk)
ID (1) ID27019A (sk)
IL (1) IL139701A0 (sk)
LT (1) LT4844B (sk)
LV (1) LV12638B (sk)
NO (1) NO330554B1 (sk)
NZ (1) NZ508298A (sk)
PL (1) PL195587B1 (sk)
PT (1) PT1098635E (sk)
RO (1) RO121082B1 (sk)
RU (1) RU2201217C2 (sk)
SK (1) SK285152B6 (sk)
TR (1) TR200003577T2 (sk)
UA (1) UA73092C2 (sk)
WO (1) WO2000003696A1 (sk)
ZA (1) ZA993446B (sk)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
GB9920548D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
US6420473B1 (en) * 2000-02-10 2002-07-16 Bpsi Holdings, Inc. Acrylic enteric coating compositions
US6756811B2 (en) * 2000-03-10 2004-06-29 Easic Corporation Customizable and programmable cell array
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
GB2377874B (en) * 2001-07-23 2005-06-22 Walcom Bio Chemicals Ind Ltd Poultry feed and the use thereof
GB2379854B (en) * 2001-09-19 2006-04-19 Walcom Animal Science Dairy cow feed and the use thereof
MXPA04002980A (es) 2001-09-28 2005-06-20 Johnson & Johnson Formas de dosificacion que tienen un nucleo interior y coraza exterior con diferentes formas.
US20040043066A1 (en) * 2001-10-29 2004-03-04 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
WO2003049693A2 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Wyeth Method and composition for inducing weight loss
TWI231760B (en) * 2001-12-20 2005-05-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Coated lozenge and manufacturing method thereof
US6967218B2 (en) * 2002-01-11 2005-11-22 Biovail Laboratories, Inc. Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use
EP1905431A1 (en) * 2002-01-11 2008-04-02 Circ Pharma Research and Development Limited Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use
SI1476138T1 (sl) * 2002-02-21 2012-07-31 Valeant Internat Barbados Srl Formulacije s prirejenim sproščanjem vsaj ene oblike tramadola
US8323692B2 (en) 2002-02-21 2012-12-04 Valeant International Bermuda Controlled release dosage forms
US6982080B2 (en) * 2002-03-15 2006-01-03 Wyeth Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
WO2004021973A2 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Biovail Laboratories Inc. Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use
CN1688293A (zh) * 2002-09-16 2005-10-26 韦思公司 多肽治疗剂口服给药的缓释配方及其使用方法
HUE031650T2 (en) * 2002-10-01 2017-07-28 Banner Life Sciences Llc Enterosolvent preparation for soft capsule wall production
WO2004041195A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract
SI21402A (sl) 2003-02-12 2004-08-31 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Obloženi delci in farmacevtske oblike
CN100415211C (zh) * 2003-07-03 2008-09-03 上海现代药物制剂工程研究中心 抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法
US8168228B2 (en) * 2003-10-17 2012-05-01 Sandoz Ag Antibiotic clarithromycin micropellet compositions
US20050084540A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-21 Indranil Nandi Taste masking antibiotic composition
WO2005065291A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Genzyme Corporation Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants
US20090281067A1 (en) 2004-01-30 2009-11-12 The John Hopkins University Nitroxyl progenitor compounds and methods of use
AU2005226927B2 (en) * 2004-03-26 2010-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. Gastroresistant pharmaceutical dosage form comprising N-(2-(2-phthalimidoethoxy)-acetyl)-L-alanyl-D-glutamic acid (LK-423)
KR100598326B1 (ko) * 2004-04-10 2006-07-10 한미약품 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
WO2006004795A2 (en) 2004-06-25 2006-01-12 The Johns Hopkins University Angiogenesis inhibitors
WO2006012536A2 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Ritter Andrew J Methods and compositions for treating lactose intolerance
WO2006055742A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof
RU2349319C1 (ru) * 2004-11-18 2009-03-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Гранула, покрытая энтеросолюбильной оболочкой, содержащая иксабепилон, и способ ее приготовления
WO2006054175A2 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Aurobindo Pharma Limited Stable dosage forms of acid labile drug
US20060246003A1 (en) * 2004-12-27 2006-11-02 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
NZ555693A (en) * 2004-12-27 2010-10-29 Eisai R&D Man Co Ltd Matrix type sustained-release preparation containing donepezil
US20060280789A1 (en) * 2004-12-27 2006-12-14 Eisai Research Institute Sustained release formulations
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
CN100398122C (zh) * 2005-01-28 2008-07-02 北京北大药业有限公司 一种治疗颈、腰椎病中药的肠溶包衣组合物
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
WO2007016338A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Goverment Of The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of chk2 kinase inhibitors for cancer treatment
US11744803B2 (en) 2005-07-29 2023-09-05 Stichting Groningen Centre for Drug Rese PH-controlled pulsatile delivery system, methods for preparation and use thereof
WO2007016361A2 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel pharmaceutical compounds
US20070092573A1 (en) * 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
CA2640531C (en) * 2006-01-27 2017-01-03 The Regents Of The University Of California Enterically coated cysteamine, cystamine and derivatives thereof
AU2007227457B2 (en) 2006-03-17 2013-03-28 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors
WO2008015686A1 (en) * 2006-08-01 2008-02-07 Hetero Drugs Limited Stable multiparticulate formulations of didanosine
US20110052688A1 (en) * 2006-11-21 2011-03-03 San-Laung Chow Solid dispersion composition
WO2008088881A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
MX2010003232A (es) 2007-09-26 2010-08-23 Univ Johns Hopkins Derivados de n-hidroxisulfonamida como nuevos donadores de nitroxilo fisiologicamente utiles.
ES2331501B1 (es) * 2007-11-14 2010-10-21 Blanver Farmoquimica, Ltda Composicion farmaceutica solida de didanosina.
TWI592159B (zh) * 2007-11-16 2017-07-21 威佛（國際）股份有限公司 藥學組成物
MX2010005921A (es) * 2007-11-30 2010-06-11 Univ California Metodos para tratar la esteatohepatitis no alcoholica (nash) usando productos de cisteamina.
US20110223248A1 (en) * 2007-12-12 2011-09-15 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating lactose intolerance
US8318705B2 (en) 2008-05-07 2012-11-27 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroso compounds as nitroxyl donors and methods of use thereof
US20090317466A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-24 Franco Lori Fixed dose pharmaceutical composition comprising hyroxyurea and didanosine
RU2526618C2 (ru) 2008-06-19 2014-08-27 Икскавери Холдинг Кампани Ллс Замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы
US8632805B2 (en) * 2008-06-20 2014-01-21 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
NZ601200A (en) * 2008-09-18 2014-02-28 Purdue Pharma Lp Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone)
CN102239149B (zh) 2008-10-06 2015-05-13 约翰·霍普金斯大学 喹啉化合物作为血管新生、人类甲硫氨酰氨肽酶、以及sirt1的抑制剂,以及治疗病症的方法
KR20170053733A (ko) * 2009-02-24 2017-05-16 리터 파마슈티컬즈 인코오포레이티드 프리바이오틱 제제 및 사용 방법
US8945622B2 (en) 2009-03-09 2015-02-03 Council Of Scientific And Industrial Research Sustained release composition of therapeutic agent
BRPI1013187A2 (pt) * 2009-03-13 2016-04-12 Toyama Chemical Co Ltd comprimido, e, po granulado
US20110160200A1 (en) * 2009-11-23 2011-06-30 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl Progenitors for the Treatment of Pulmonary Hypertension
MX2012006349A (es) * 2009-12-07 2012-10-03 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Derivados de n-aciloxisulfonamida y n-hidroxi-n-acilsulfonamida.
EP2509942A2 (en) 2009-12-07 2012-10-17 Johns Hopkins University Bis-acylated hydroxylamine derivatives
WO2011137249A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Prebiotic formulations and methods of use
KR101886812B1 (ko) 2010-10-08 2018-08-08 엑스커버리 홀딩스, 인코포레이티드 치환된 피리다진 카복사미드 화합물
US20130084313A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Stomavite, Llc Supplement for ostomy patients
EP2776402B1 (en) 2011-10-17 2017-07-26 The Johns Hopkins University Meldrum's acid, barbituric acid and pyrazolone derivatives substituted with hydroxylamine as hno donors
CN102357088A (zh) * 2011-10-26 2012-02-22 河北山姆士药业有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片
CN102526746B (zh) * 2012-02-04 2013-09-18 安徽山河药用辅料股份有限公司 肠溶型水分散体包衣材料的制备方法
WO2014070919A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 The Johns Hopkins University Controlled hno release through intramolecular cyclization-elimination
US20140141075A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Warner Chilcott Company, Llc 5-aminosalicylic acid capsule formulation
CN105142627B (zh) 2013-01-18 2019-06-21 卡尔迪奥克斯尔制药公司 包含硝酰基供体的医药组合物
KR20230145545A (ko) 2013-04-07 2023-10-17 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 개인맞춤화 신생물 백신을 위한 조성물 및 방법
AR096628A1 (es) 2013-06-17 2016-01-20 Raptor Pharmaceuticals Inc Formulación en perlas de cisteamina de liberación retardada y métodos de preparación y uso de ella
US10801070B2 (en) 2013-11-25 2020-10-13 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer
WO2015085147A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Broad Institute Inc. Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data
WO2015095811A2 (en) 2013-12-20 2015-06-25 The Board Institute Inc. Combination therapy with neoantigen vaccine
WO2015109210A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxymethanesulfonamide nitroxyl donors
WO2015153841A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for microbiome alteration
US9464061B2 (en) 2014-05-27 2016-10-11 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives
EP3148983A1 (en) 2014-05-27 2017-04-05 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives as nitroxyl donors
US9682938B2 (en) 2014-05-27 2017-06-20 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors
WO2015195989A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Banner Life Sciences Llc Enteric soft capsule compositions
WO2016100975A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Massachsetts Institute Ot Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
WO2016100977A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute Inc. Methods for profiling the t-cel- receptor repertoire
JP2018506514A (ja) 2014-12-23 2018-03-08 セレコー，インコーポレイテッド 化合物、組成物および方法
RU2668499C2 (ru) * 2015-03-12 2018-10-01 Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" Фармацевтическая композиция в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и способ ее получения
MX2017014700A (es) 2015-05-20 2018-08-15 Broad Inst Inc Neoantigenos compartidos.
CA2986703A1 (en) 2015-06-09 2016-12-15 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Fluorocyclopentenylcytosine uses and processes of preparation
CN108025009A (zh) 2015-09-04 2018-05-11 瑞恩药品公司 喹喔啉基-哌嗪酰胺的使用方法
IL277648B2 (en) 2015-11-03 2023-04-01 Brigham & Womens Hospital Inc Medical microbiota for the treatment and/or prevention of food allergy
US10537528B2 (en) 2015-11-16 2020-01-21 The Regents Of The University Of California Methods of treating non-alcoholic steatohepatitis (NASH) using cysteamine compounds
US10143665B2 (en) 2015-11-17 2018-12-04 Horizon Orphan Llc Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment
WO2017173068A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 University Of Maryland, Baltimore Microparticulate system for colonic drug delivery
WO2017184590A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 The Broad Institute Inc. Improved hla epitope prediction
WO2017191501A2 (en) 2016-05-04 2017-11-09 D'oosterlynck André Simmondsin formulation
EA201990523A1 (ru) 2016-10-03 2019-10-31 НОВЫЕ СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ Jak1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
US11549149B2 (en) 2017-01-24 2023-01-10 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide
CA3088630A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Solarea Bio, Inc. Microbial compositions and methods for treating type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome
AU2019264232A1 (en) 2018-05-04 2020-11-12 Tollys TLR3 ligands that activate both epithelial and myeloid cells
FR3083545A1 (fr) 2018-07-04 2020-01-10 Institut National De La Recherche Agronomique Utilisation d'une souche de roseburia intestinalis pour la prevention et le traitement de l'inflammation de l'intestin
CA3111795A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases
WO2020072700A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hla single allele lines
MA54397A (fr) 2018-11-05 2022-05-11 Marvelbiome Inc Compositions microbiennes comprenant de l'ellagitannine et procédés d'utilisation
WO2020131586A2 (en) 2018-12-17 2020-06-25 The Broad Institute, Inc. Methods for identifying neoantigens
WO2020212822A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-22 Amruth Gowda Doddaveerappa Multi-component pharmaceutical single dosage forms and process employed thereof
WO2020215037A1 (en) 2019-04-18 2020-10-22 The Regents Of The University Of Michigan Combination with checkpoint inhibitors to treat cancer
EP3986163A2 (en) 2019-06-19 2022-04-27 Solarea Bio, Inc. Microbial compositions and methods for producing upgraded probiotic assemblages
KR20210043779A (ko) * 2019-10-11 2021-04-22 넨시스(주) 판크레아틴 장용코팅 펠릿 제조방법
CN110882228A (zh) * 2019-11-29 2020-03-17 南京禾瀚医药科技有限公司 一种伊匹乌肽肠溶制剂
US20230203477A1 (en) 2020-05-26 2023-06-29 The Broad Institute, Inc. Nucleic acid artificial mini-proteome libraries
US20240050415A1 (en) 2020-06-05 2024-02-15 Henry Ford Health System Daclatasvir for use in treating lung and prostate cancer
IL303965A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Mekanistic Therapeutics Llc Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors
WO2022189861A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Tollys Carbohydrate conjugates of tlr3 ligands and uses thereof
WO2023016321A1 (zh) 2021-08-10 2023-02-16 贝达药业股份有限公司 恩沙替尼或其盐在治疗携带met 14外显子跳跃突变的疾病中的用途
WO2023076733A1 (en) 2021-11-01 2023-05-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Biologically selected nucleic acid artificial mini-proteome libraries
WO2023092150A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause
US20230190834A1 (en) 2021-12-21 2023-06-22 Solarea Bio, Inc. Immunomodulatory compositions comprising microbial entities

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2809918A (en) 1955-10-17 1957-10-15 Victor M Hermelin Sustained release pharmaceutical preparations
DE2010416B2 (de) 1970-03-05 1979-03-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4432996A (en) 1980-11-17 1984-02-21 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation
ZA822995B (en) 1981-05-21 1983-12-28 Wyeth John & Brother Ltd Slow release pharmaceutical composition
US4556552A (en) 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
US4704295A (en) 1983-09-19 1987-11-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
US4728512A (en) 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
GB8512330D0 (en) 1985-05-15 1985-06-19 Wellcome Found Antiviral compounds
US5254539A (en) 1985-08-26 1993-10-19 U.S. Government, Dept. Of Health And Human Services, C/O National Institutes Of Health Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine
JPS62501712A (ja) 1985-08-26 1987-07-09 アメリカ合衆国 ２′、３′―ジデオキシイノシン、２′，３′―ジデオキシグアノシンまたは２′，３′―ジデオキシアデノシンを含有する抗ｈｔｌｖ―３／ｌａｖ剤
US4975283A (en) 1985-12-12 1990-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Stabilized enteric coated aspirin granules and process for preparation
US4775536A (en) 1986-02-24 1988-10-04 Bristol-Myers Company Enteric coated tablet and process for making
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US4808413A (en) 1987-04-28 1989-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method
JP2643222B2 (ja) 1988-02-03 1997-08-20 エーザイ株式会社 多重層顆粒
US4925675A (en) 1988-08-19 1990-05-15 Himedics, Inc. Erythromycin microencapsulated granules
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
CA2030581C (en) * 1989-11-24 2000-06-27 Gunther Atzl Pancreatin preparations
US5158777A (en) * 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
US5175003A (en) * 1990-04-06 1992-12-29 Biosytes Usa, Inc. Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms
DE4031881C2 (de) * 1990-10-08 1994-02-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
US5422121A (en) * 1990-11-14 1995-06-06 Rohm Gmbh Oral dosage unit form
CA2098200A1 (en) * 1990-12-21 1992-06-21 William Joseph Kelleher Polyamine drug-resin complexes
US5556839A (en) * 1991-04-29 1996-09-17 Eli Lilly And Company Form II Dirithromycin
HU9202318D0 (en) * 1991-07-22 1992-10-28 Bristol Myers Squibb Co Method for preparing medical preparatives containing didesoxi-purine nucleoside
US5326570A (en) * 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
US5225202A (en) * 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
US5350584A (en) 1992-06-26 1994-09-27 Merck & Co., Inc. Spheronization process using charged resins
NZ253999A (en) 1992-08-05 1996-07-26 Faulding F H & Co Ltd Pelletised substained release medicament
IT1265074B1 (it) * 1993-05-18 1996-10-30 Istituto Biochimico Italiano Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
US5536507A (en) 1994-06-24 1996-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Colonic drug delivery system
US5733575A (en) 1994-10-07 1998-03-31 Bpsi Holdings, Inc. Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms
US5686106A (en) 1995-05-17 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form for colonic delivery
SG80553A1 (en) 1995-07-20 2001-05-22 Tanabe Seiyaku Co Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract
US5789014A (en) 1995-12-25 1998-08-04 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method of manufacturing a solid preparation coated with non-solvent coating
DE19626045C2 (de) * 1996-06-28 1998-12-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben
AU1671799A (en) * 1997-11-28 1999-06-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Medicament preparation in the form of a tablet or pellet for acid-labile active substances
UA69413C2 (uk) * 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції

Also Published As

Publication number Publication date
AU750388B2 (en) 2002-07-18
BG65443B1 (bg) 2008-08-29
EE05021B1 (et) 2008-06-16
HU226492B1 (en) 2009-03-02
WO2000003696A1 (en) 2000-01-27
GEP20032912B (en) 2003-03-25
NZ508298A (en) 2003-11-28
BR9815948A (pt) 2001-02-28
CA2337885A1 (en) 2000-01-27
EP1098635A1 (en) 2001-05-16
NO330554B1 (no) 2011-05-16
KR100535954B1 (ko) 2005-12-12
UA73092C2 (uk) 2005-06-15
PT1098635E (pt) 2004-09-30
CZ2001215A3 (cs) 2001-10-17
NO20010260D0 (no) 2001-01-16
EG23944A (en) 2008-01-22
LT4844B (lt) 2001-09-25
SK285152B6 (sk) 2006-07-07
LT2001003A (en) 2001-06-25
TR200003577T2 (tr) 2001-06-21
BG105203A (bg) 2001-09-28
ZA993446B (en) 2000-11-20
HUP0102659A2 (hu) 2002-03-28
CZ301557B6 (cs) 2010-04-14
AU8898398A (en) 2000-02-07
LV12638B (lv) 2001-09-20
ID27019A (id) 2001-02-22
US6331316B1 (en) 2001-12-18
DE69824319D1 (de) 2004-07-08
RO121082B1 (ro) 2006-12-29
CO5090840A1 (es) 2001-10-30
CN1195499C (zh) 2005-04-06
EE200100033A (et) 2002-06-17
AR019934A1 (es) 2002-03-27
CA2337885C (en) 2008-01-08
ES2221188T3 (es) 2004-12-16
CN1338925A (zh) 2002-03-06
NO20010260L (no) 2001-03-07
ATE268165T1 (de) 2004-06-15
IL139701A0 (en) 2002-02-10
DK1098635T3 (da) 2004-08-09
PL345774A1 (en) 2002-01-02
PL195587B1 (pl) 2007-10-31
LV12638A (lv) 2001-04-20
RU2201217C2 (ru) 2003-03-27
EP1098635B1 (en) 2004-06-02
JP2002520350A (ja) 2002-07-09
US6569457B2 (en) 2003-05-27
DE69824319T2 (de) 2005-08-04
KR20010070981A (ko) 2001-07-28
HUP0102659A3 (en) 2002-12-28
EP1098635A4 (en) 2002-01-16
US20020051818A1 (en) 2002-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK18832000A3 (sk) Entericky potiahnutá farmaceutická tableta a spôsob jej prípravy
AP1206A (en) Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing.
JP5808670B2 (ja) 弱塩基性薬物を含む組成物及び徐放性剤形
US20020182256A1 (en) Novel oral dosage form for carvedilol
US20010024660A1 (en) Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing
AU1456999A (en) Novel oral dosage form for carvedilol
WO2005077357A1 (en) Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
MXPA00011974A (en) Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing
MXPA00010963A (en) Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20180806