KR101886812B1 - 치환된 피리다진 카복사미드 화합물 - Google Patents

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Abstract

새로운 피리다진 유도체는 특히 ALK에 대한 단백질 키나아제의 억제제로서의 뜻밖의 약물 특성을 가지며, 암, 신경질환 및 정실진환과 같은 비정상적인 단백질 키나아제 활성과 연관된 장애의 치료에 유용하다.

Description

치환된 피리다진 카복사미드 화합물{SUBSTITUTED PYRIDAZINE CARBOXAMIDE COMPOUNDS}
본 발명은 새로운 피리다진 유도체, 이의 염, 용매화물, 수화물 및 이의 다형체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 단백질 키나아제 조절과 관련된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 상기 조성물의 용도를 제공한다.
단백질 키나아제는 단백질의 타이로신, 세린 및 트레오닌 잔기의 히드록실기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 세포 수명의 다양한 측면(예를 들어, 세포 생장, 분화, 증식, 세포 순환 및 생존)은 단백질 키나아제 활성에 의존한다. 또한, 비정상적인 단백질 키나아제 활성은 암 또는 염증과 같은 장애의 요인과 연관되어 왔다. 따라서, 단백질 키나아제 활성을 조절하기 위한 방법을 식별하기 위해 상당한 노력이 집중되어 왔다. 특히, 단백질 키나아제 억제제로서 작용하는 소분자를 식별하기 위한 다양한 시도가 수행되고 있다.
c-Met 원발암유전자(proto-oncogene)은 Met 타이로신 키나아제 수용체를 인코딩한다. Met 수용체는 145 kDa의 베타-사슬과 이황화결합된 50 kDa의 알파-사슬을 포함하는 190 kDa의 글리코실화 이량 복합체이다. 베타-사슬은 막통과 및 세포질 도메인을 포함하는 반면, 알파-사슬은 세포외에서 발견된다. Met는 전구체로서 합성되며, 성숙한 알파 및 베타 소단위를 생성하기 위해 단백질 가수분해로 절단된다. 이는 세포-세포 상호작용에 연관된 리간드-수용체 족인 세마포린(semaphoring) 및 플렉신(plexin)과의 구조적 유사성을 나타낸다. Met에 대한 리간드는 산란 인자족 중 하나인 간세포 생장인자(HGF)이며, 플라스미노겐(plasminogen)의 몇몇 상동성을 가진다(Longati, P. et al., Curr. Drug Targets 2001, 2, 41-55); Trusolino, L. and Comoglio, P. Nature Rev. Cancer 2002, 2, 289-300].
Met은 종양형성 및 종양 전이에 작용한다. Met 및 이의 리간드 HGF의 발현은 변형성, 종향형성 및 전이성이다(Jeffers, M. et al., Oncogene 1996, 13, 853-856; Michieli, P. et al., Oncogene 1999, 18, 5221-5231). MET는 상당히 높은 비율의 인간 암에서 과발현되며, 원종양에서 전이종양으로의 전이동안 증폭된다. 수많은 연구가 다양한 종류의 암(폐암, 직장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 뇌종양, 신장암, 난소암, 위암, 피부암 및 골육종 포함)의 질환 진행 정도에 따른 c-MET 및/또는 HGF/SF의 발현과 연관되어 있다. 또한, c-MET 또는 HGF의 과발현은 폐암, 간암, 위암 및 유방암을 포함하는 수많은 주요 인간 암에서 좋지 않은 예후 및 질환 발병과 연관되어 있는 것이 나타나고 있다. 또한, c-MET는 전립선암, 신경교종 및 간암과 같은 효과적인 식이요법 치료가 없는 암에 직접적으로 연관되어 있다.
증가된 키나아제 활성을 나타내는 Met 돌연변이는 유두신세포암의 유전적 및 산발적 형태 내에서 확인되었다(Schmidt, L. et al., Nat. Genet. 1997, 16, 68-73; Jeffers, M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1997, 94, 11445-11500). HGF/Met는 머리 및 목 편평세포암종 세포 내에서 아노이키스(anoikis), 부유-유발 세포 예정사(apoptosis)를 억제하는 것으로 나타났다. 아노이키스(anoikis) 저항성 또는 부착-비의존성 생존은 상피세포의 발암 전환의 특징이다(Zeng, Q. et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 25203-25208).
Met/HGF의 증가된 발현은 직장암(Fazekas, K. et al., Clin. Exp. Metastasis 2000, 18, 639-649), 유방암(Elliott, B. E. et al., 2002, Can. J. Physiol. Pharmacol. 80, 91-102), 전립선암(Knudsen, B. S. et al., Urology 2002, 60, 1113-1117), 폐암(Siegfried, J. M. et al., Ann. Thorac. Surg.1998, 66, 1915-1918), 및 위암(Amemiya, H. et al., Oncology 2002, 63, 286-296)을 포함하는 많은 전이성 암 내에서 발견된다. 또한, HGF-Met 신호전달은 죽상동맥경화증(atherosclerosis)의 증가된 위험(Yamamoto, Y. et al., J. Hypertens. 2001, 19, 1975-1979; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49, 273-284) 및 폐의 증가된 섬유화 (Crestani, B. et al., Lab. Invest. 2002, 82, 1015-1022)와 연관되어 있다.
Axl은 Tyro3 및 Mer을 포함하는 타이로신 키나아제 수용체(RTK)의 아과(subfamily)에 속한다. 이는 종래 만성 골수성 백혈병 환자로부터 복제되었으며, 과발현된 경우 변형 잠재능을 나타낸다. Axl 과발현은 다양한 인간 암에서 보고되었으며, 폐암, 전립선암, 유방암 및 위암뿐만 아니라 신장암 및 교모세포종 내의 침투성 및 전이성과 연관되어 있다. "타이로신 키나아제 전환"을 통한 Axl 과발현은 위장관기질종양 내에서 이마티닙(imatinib)의 저항성을 나타낸다. Axl 발현은 화학치료 약물에 의해 유도되며, Axl의 과발현은 급성 골수성 백혈병 내에서 약물 저항성을 유발한다. 또한, Axl은 내피세포 이동 및 혈관 형성을 조절하는 것으로 보고되었다. 이러한 발견은 Axl이 종양형성의 다양한 측면의 조절에 연관되어 있을 수 있음을 시사한다(Li et at, Oncogene 2009, 28: 3442 참조).
퇴행성 림프종 키나아제(ALK)는 단백질 키나아제의 상과(superfamily)인 타이로신 키나아제 수용체(RTK)에 속한다. 정상적인 성인 조직의 ALK 발현은 상피 세포, 혈관 주위 세포 및 소수의 신경 세포를 한정한다. 발암성, 지속성 활성 ALK 융합 단백질은 t2; 염색체 전좌에 의해 악성 대세포 림프종(ALCL) 및 염증성 근섬유모세포종(IMT) 내에서 발현된다. 또한, 최근 ALK는 비소세포 폐암 및 신경아세포종의 소부분 내의 발암유전자로서결부된 것으로 밝혀졌다(Choi et al, Cancer Res 2008; 68: (13); Webb et al, Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3), 331-356, 2009).
퇴행성 대세포 림프종(ALCL)은 구별되는 림프종의 형태, 면역표현형 및 예후를 가진 고도 비호킨즈족의 아형이다. ALCL은 T 세포로부터 발병되는 것으로 추측되며, 드물게는 B 세포 표현형을 나타낼 수 있다. 또한, 세포의 기원이 알려지지 않은 경우의 40%가 있으며 이는 "null" 로 분류된다. CD30 (Ki-1)의 발현을 기초로 한 Stein et al.에 따른 조직학적 실체로서 최초로 기재된 바에 따르면, ALCL은 림프절의 관여와 상관없이 피부, 뼈, 연조직 및 다른 기관에 영향을 주는 전신성 질환을 나타낸다. ALCL은 퇴행성 림프종 키나아제(ALK) 유전자 좌위 및 뉴클레오포스민(NPM)과 같은 다양한 융합 파트너 사이의 염색체 재배열 여부에 의해 구별되는 적어도 2개의 아형으로 나뉠 수 있다. ALCL의 약 50-60%는 NPM과 병치된 ALK 타이로신 키나아제 수용체의 세포내 도메인으로 구성된 혼성 유전자를 생성하는 t(2;5;)(p23;q35) 염색체 전위와 연관되어 있다. 생성된 융합 단백질, NPM-ALK는 지속성 타이로신 키나아제 활성을 가지며, 인-비트로에서 다양한 조혈모세포 유형의 변형 및 인-비보에서 종양 형성을 유발하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 트로포마이오신-3 및 클라트린 중쇄(clathrin heavy chain)인 다른 적은 빈도의 ALK 융합 파트너가 ALCL 및 CD30-음성 분산 대세포 림프종 내에서 식별되었다. 신호전달 및 몇몇의 생물학적 기능의 미묘한 차이에도 불구하고, 모든 융합은 섬유아세포 및 조혈모세포를 변형시키는 것을 나타낸다. 동물 모델에서 NPM-ALK의 백혈병유발 잠재성(leukemogenic potential)에 대한 광범위한 분석은 ALK-양성 ALCL 및 다른 질환의 발병에서 NPM-ALK 및 다른 ALK 재배열의 중요성을 더욱 입증하고 있다.
또한, Alk 융합 단백질은 세포주 및/또는 염증성 근섬유모세포종(IMT), 수모세포종, 교아세포종, 악성 흑색종, 횡문근 육종 및 식도 편평세포암을 포함하는 다양한 종양으로 대표되는 주 표본 내에서 발견되고 있다(review by Webb TR, Slavish J, et al. Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy. Expert Rev Anticancer Ther. 2009; 9(3): 331-356 참조). 또한, 최근 ALK는 유방암 및 직장암의 일부와 결부되었음이 밝혀졌다. (Lin E, Li L, et al. Exon Array Profiling Detects EML4-ALK Fusion in Breast, Colorectal, and Non-Small Cell Lung Cancers. Mol Cancer Res 2009; 7(9): 1466-76 참조).
또한, ALK는 신경계 질환과 결부되어 있다. ALK 키나아제 도메인이 삭제된 곳에서의 성인 ALK 동형접합체의 평가는 기저 해마신경간세포 증식에서 나이-의존적 증가 및 성인 뇌 내의 상기 수용체의 기능에 해당하는 행동 시험의 변경을 나타냈다(Bilsland JG, Wheeldon A, Mead A, et al. Behavioral and neurochemical 변경 in mice deficient in anaplastic lymphoma kinase suggest therapeutic potential for psychiatric indications. Neuropsychopharmacology 2008; 33:685-700). ALK 유전자제거 동물은 꼬리 매달기 실험 및 강제 수영 실험에서 증가된 저항 시간을 보였으며, 신기물체 인식 실험에서 향상된 능력을 보였다. 신경화학적 분석은 전두 피질 내의 선택적인 기저 도파민성 신호 전달의 증가를 증명한다. 상기 결과는 ALK는 전두 성인 뇌 내에서 피질 및 해마의 기능을 조절하는 기능을 하며,정신분열증, 우울증 및 약물(코카인) 중독과 같은 정신의학적 지표의 새로운 타겟으로 ALK를 식별할 수 있다는 것을 시사한다.
PF-2341066과 같은 2-아미노-피리딘은 HGF 타이로신 키나아제 수용체(c-Met) 및 ALK의 강한 억제제로서 보고되었다(J. G. Christensen, et al. 요약 LB-271, AACR 2006 meeting; H. Y. Zou et al. Cancer Res 2007; 67: 4408; 특허 문헌 : WO 2004076412, WO 2006021881, WO 2006021886).
Figure 112013040375625-pct00001
PF-02341066 (크리조티닙)의 임상 Ⅰ기 시험에 있어서, EML4-ALK를 가진 NSCLC 환자에게 급격한 60%의 방사선 반응률이 관찰되었다(Kwak EL, Camidge DR, Clark J, et al. Clinical activity observed in a phase I dose escalation trial of an oral c-met and ALK inhibitor, PF-02341066. J Clin Oncol 2009; 27:15s abstract 3509). 이 후의 확대 시험에서 상기 활성이 확인되었다 : 50명의 평가 가능한 환자 중에서, 64%에서 RECIST에 의한 달성된 목적 반응(ORR) 및 90%는 질병군을 가짐(Bang Y, Kwak KL, Shaw DR, et al. Clinical activity of the oral ALK inhibitor, PF-02341066, in ALK-positive patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2010; 28:7s, suppl; abstr 3). 이러한 급격한 반응은 화학치료 및 EGFR 억제제에 대해 불응기였던 환자에게서 관찰되었다는 것이 주목할 만하다. 또한, 대부분의 환자는 심각하지 않은 부작용만을 가져, ALK의 억제가 잘 이루어지는 것을 시사하였다. 상기 결과는 다른 효과적인 전신성 치료 대안이 없는 NSCLC 환자를 위해 ALK가 안전하고 효과적인 타겟이라는 점을 확실히 보여줬다.
불행하게도, PF-02341066에 대한 급격한 반응은 단지 일시적이다. 대부분의 환자에게 저항성이 생기고, 치료 후 6 ~ 18개월 뒤에 질환이 진행되었다. 특히, 특정 환자에서느 PF-02341066으로는 치료할 수 없는 뇌 전이암이 발생하였다.
이전, 본 발명자는 단백질 키나아제 억제제로서 치환된 피리다진 카복사미드 화합물을 개시하였다(WO 2009/154769). 상기 화합물들의 대부분은 <100 nM의 IC50으로 c-Met 및 ALK를 강력하게 억제하였다. 상기 기재된 바에 따른 ALK 융합 단백질을 가진 NSCLC와 같은 키나아제 매개 질환을 위한 치료 방법의 요구가 여전히 충족되지 않았기 때문에, 본 발명에서 본 발명자는 충족되지 않은 의학적 요구를 고심하여 피리다진 화합물을 최적화하였다.
본 발명은 피리다진 유도체 화합물(예를 들어 본원의 화학식의 화합물), 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물 및 화합물 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 단백질 키나아제 조절 활성에 의해 매개되거나 연관된 질환 또는 질환 증상을 치료 또는 예방하기에 유용하다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 독립된 화합물 또는 이의 염; 또는 이의 전구약물 또는 전구약물의 염; 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체;를 제공함으로써 상기에 언급한 과제를 해결하였다.
Figure 112013040375625-pct00002
여기서:
R1, R2, R3, R4, R5 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 Z1이며;
R6는 알킬, OR7, NR7R8, 아릴 또는 헤테로아릴, 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릴이며, 상기 R6는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 히드록시알킬 및 Z1으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기(group)로 선택적으로 치환되며;
R7 및 R8 각각은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴로부터 선택되거나, R7및 R8은 질소를 포함하는 모노- 또는 바이-사이클릭 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;
각 Z1은 할로겐, CN, N02, OR15, SR15, S(0)2OR15, NR15R16, C1-C2 퍼플루오르알킬, C1-C2 퍼플루오르알콕시, 1,2-메틸렌디옥시, C(0)OR15, C(0)NR15R16, OC(0)NR15R16, NR15C(0)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(0)2NR15R16, R17, C(0)R17, NR15C(0)R17, S(0)R17, S(0)2R17, R16, 옥소, C(0)R16, C(0)(CH2)mOH, (CH2)mOR15, (CH2)mC(0)NR15R16, NR15S(0)2R17이며, 여기서 각 m은 독립적으로 0-6이며;
각 R15은 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이며;
각 R16은 독립적으로 수소, 알케닐, 알키닐, C3-C6사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C4알킬 또는 C3-C6사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴로 치환된 C1-C4알킬이며; 및
각 R17은 독립적으로 C3-C6사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C4알킬또는 C3-C6사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C4알킬이며;
R6는 메틸피페라지닐, 피롤리디닐, 메탄아미노 또는 피페라지닐이 아니다.
본 발명의 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 단백질 카나아제가 조절된 질환, 장애 또는 이의 증상, 즉 예를 들어, c-met, ron, Axl, ALK 및 EML4-ALK 및 NPM-ALK와 같은 이의 융합 단백질인 단백질 키나아제의 억제제를 통해 효과적으로 치료될 수 있는 장애의 강도를 치료 또는 완화하기에 유용하다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물, 이의 약제학적 염, 용매화물 또는 수화물(또는 이의 조성물)의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 대상의 질환 또는 질환 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 질환 또는 질환 증상은 단백질 키나아제(예를 들어, c-met, ron, Axl, ALK 및 EML4-ALK 및 NPM-ALK와 같은 이의 융합 단백질)에 의해 조절되는 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 질환 또는 질환 증상은 암 또는 세포 증식 질환 또는 장애(예를 들어, 본원에 기재된 것을 포함)일 수 있다.
도 1은 PF-2341066 또는 본 발명의 실시예 1의 화합물로 처리된 H3122 세포의 세포자멸사를 나타낸다.
정의
용어 "개선하다" 및 "치료하다" 는 질환(예를 들어, 본원에 기재된 질환 또는 장애)의 발달 또는 진행을 감소, 억제, 약화, 줄임, 방지 또는 안정화한다는 의미로 상호교환 사용된다.
"질환" 은 세포, 조직 또는 기관의 정상적인 기능의 손상시키거나 또는 방해하는 임의의 증상 또는 장애를 의미한다.
"마커" 는 질환 또는 장애와 연관된 임의의 변화를 의미한다. 예를 들어, 질환 또는 장애와 연관된 발현 레벨 또는 활성에 있어서 변화를 수반하는 임의의 단백질 또는 폴리뉴클레오티드.
본 발명에 있어서, "포함하다", "포함하는", "함유하는", "가지는" 등은 미국 특허법에서 기재된 의미를 가질 수 있으며, "함유하다", "함유하는" 등을 의미할 수 있다; "필수적으로 포함하는" 또는 "필수적으로 포함하다" 등은 또한 미국 특허법에 기재된 의미를 가지며, 상기 용어는 제약을 두지 않아 인용된 것의 기본 또는 신규한 특성이 인용된 것 이상의 존재에 의해서 변경되지 않는 한 인용된 것 이상의 존재를 허용한다. 그러나 기존의 예는 제외한다.
또한 본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 본원의 화학식의 화합물의 염, 전구약물 및 전구약물의 염을 포함하는 것으로 의도된다. 또한 상기 용어는 앞서 기재한 임의의 용매화물, 수화물 및 다형체를 포함한다. 본 출원에 기재된 발명의 특정 측면에서 "전구약물", "전구약물의 염", "용매화물", "수화물" 또는 "다형체" 의 특정 기재는 용어 "화합물" 이 다른 형태의 것으로서 설명되지 않고 사용된 경우, 본 발명의 다른 측면의 형태를 의도적으로 제외한 것으로서 이해되어서는 안된다.
본 발명의 화합물의 염은 산과 아미노 작용기와 같은 화합물의 염기성 작용기 또는 염기와 카복실 작용기와 같은 화합물의 산성 작용기 사이에서 형성된다. 다른 바람직한 실시예에 따르면, 상기 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염이다.
본원에 사용되고 달리 명시하지 않은 경우, 용어 "전구약물" 은 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위해 가수분해, 산화 또는 생물학적 조건(인-비트로 또는 인-비보) 하에서 달리 반응할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물은 오직 생물학적 조건 하의 반응에 따라 활성화될 수 있거나, 이의 비반응 형태에서 활성을 가질 수 있다. 본 발명에서 고려되는 전구약물의 예는 아미드, 에스테르, 카바메이트, 카보네이트 및 포스페이트 유사체와 같은 생체가수분해 가능한 부분을 포함하는 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물의 유사체 또는 유도체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 전구약물은 일반적으로 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed); 또한 Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs" 참조)에 기재된 바와 같이 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 사용되고 달리 명시하지 않은 경우, 용어 "생체 가수분해 가능한 부분" 은 1) 화합물의 생물학적 활성을 파괴하지 않고, 섭취, 작용 지속 또는 작용의 시작과 같은 인-비보에서의 화합물에 이로운 성질을 부여하거나; 2) 이 자체로 생물학적으로 비활성이나 인-비보에서 생물학적으로 활성 화합물로 전환되는 작용기(예를 들어, 아미드, 에스테르, 카바메이트, 카보네이트, 또는 포스페이트 유사체 중 하나)를 의미한다.
전구약물의 염은 산과 아미노 작용기와 같은 전구약물의 염기성 작용기 또는 염기와 카복실 작용기와 같은 전구약물의 산성 작용기 사이에서 형성되는 화합물이다. 일 실시예에 있어서, 상기 전구약물의 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
특히 선호되는 전구약물 및 전구약물의 염은 포유동물로 상기 화합물이 투여되는 경우 본 발명의 화합물의 생체이용가능성이 증가(예를 들어, 혈액으로 보다 용이하게 흡수되기 위해 화합물이 경구로 투여될 수 있음)되거나 원형과 비교하여 생물학적 구획(예를 들어, 뇌 또는 중추 신경계)으로의 원 화합물의 전달이 증가하는 것이다. 바람직한 전구약물은 수중 용해도 또는 소화관 막을 통한 능동 수송을 증가시키는 작용기가 본원에 기재된 화학식의 구조에 결합된 유도체를 포함한다. 예를 들어, Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214 참조.
본원에서 사용되는, 용어 "약제학적으로 허용 가능한" 은 확실한 의학적 진단의 범위 내에서, 의도치 않은 독성, 염증 및 알레르기 등의 반응 없이 인간 또는 다른 포유동물의 조직으로 접촉하기 위해 사용되기에 적합하며, 유익성/위험성 비율에 균형을 이룬 성분을 의미한다. "약제학적으로 허용 가능한 염" 은 수용체에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 화합물의 전구약물을 직접적 또는 간접적으로 제공될 수 있는, 임의의 비독성염을 의미한다.
약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기 위해 일반적으로 적용될 수 있는 산은 이황화수소, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산 및 인산과 같은 무기산과 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 바이타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실릭산, 푸마르산, 글루콘산, 글루코론산, 포름산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 젖산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산과 같은 유기산 및 연관된 무기 및 유기산을 포함한다. 따라서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로진포스페이트, 디하이드로진포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 숙시네이트, 수베르네이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이으, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르타레이트, 메탄설포네이트, 프로펜설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트 등의 염을 포함한다. 바람직한 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 염산 및 브롬산과 같은 미네랄 산 및 특히 말레산과 같은 유기산으로 형성된 것을 포함한다.
본 발명의 전구약물의 산성 작용기를 갖는 약제학적으로 허용 가능한 염을 생성하기 위한 적합한 염기는 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 히드록사이드; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 히드록사이드; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 히드록사이드; 치환되지 않거나 히드록시-치환된 모노-, 디- 또는 트리알킬아민과 같은 암모니아 및 유기 아민; 디사이클로헥실아미니 트리부틸아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, bis- 또는 tris-(2-히드록시에틸)아민, 2-히드록시-tert-부틸아민 또는 tris-(히드록시메틸)메틸아민과 같은 모노-, bis- 또는 tris-(2-히드록시-저급 알킬 아민), N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민과 같은 N, N,-디-저급 알킬-N-(히드록시 저급 알길)-아민, 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌 및 리신 등과 같은 아미노산을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, 용어 "수화물" 은 비-공유결합의 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 더 포함하는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는, 용어 "용매화물"은 비-공유결합의 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 2-프로파놀 등과 같은 용매를 더 포함하는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는, 용어 "다형체" 는 예를 들어, X선 분말회절 패턴 또는 적외선 분광광도계와 같은 물리적 수단에 의해 특징화될 수 있는 화합물 또는 이의 복합체의 결정성 고체의 형태를 의미한다. 동일한 화합물의 서로 다양한 다형체는 서로 다른 물리적, 화학적 및/또는 분광학적 성질을 나타낼 수 있다. 서로 다른 물리적 성질은 안정성(예를 들어, 가열, 빛 또는 수분에 대한 안정성), 압축률 및 밀도(제제 및 제품 제조에 있어서 중요), 흡습성, 용해도 및 용해속도 (생체이용가능성에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상이한 안정성은 화학적 반응성(예를 들어, 제형이 다른 다형체를 포함하는 경우보다 하나의 다형체를 포함할 경우 보다 빠르게 변색되는 것과 같은 상이한 산화) 또는 기계적 특성 (예를 들어, 동역학적으로 우세한 다형체가 열역학적으로 보다 안정한 다형체로 전환할때 정제가 부서진다) 또는 둘 다의 경우 (예를 들어, 하나의 다형체의 정제는 높은 습도에서 분해에 더 민감함)의 변화를 야기할 수 있다. 다형체의 서로 다른 물리적 성질은 이들의 공정에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 입자의 모양 또는 크기 분포 때문에 다른 다형체보다 하나의 다형체는 보다 용매화물을 잘 형성하거나, 불순물을 여과하거나 세척하기가 더 어려울 수 있다.
본원에서 사용되는, 용어 "실질적으로 다른 입체이성질체가 없는" 은 다른 입체이성질체가 25% 보다 적게, 바람직하게는 다른 입체이성질체가 10% 보다 적게, 보다 바람직하게는 다른 입체이성질체가 5% 보다 적게, 가장 바람직하게는 다른 입체이성질체가 2% 보다 적게, 또는 다른 입체이성질체가 "X" % (여기서 X는 0 내지 100 사이의 숫자를 포함하는)보다 적게 존재하는 것을 의미한다. 부분입체이성질체를 얻거나 합성하는 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있으며, 최종 화합물 또는 출발 물질 또는 중간 생성물에 적용할 수 있다. 다른 실시예에서 상기 화합물은 분리된 화합물이다. 본원에서 사용되는, 용어 "적어도 X% 거울상이성질체적으로 풍부한" 은 적어도 X%의 화합물이 단일 거울상이성질체 형태인 것을 의미하며, 여기서 X는 0 내지 100 사이의 숫자를 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "안정한 화합물"은 제조하기에 충분한 안정성을 가지고 본원에 기재된 목적 (예를 들어, 약제학적 제품으로의 제형화, 약제학적 화합물의 생산에 사용되기 위한 중간 생성물, 분리 또는 저장 가능한 중간 생성 화합물, 약제학적 제형에 반응하는 질환 또는 증상의 치료)에 유용하도록 충분한 시간 동안 화합물의 온전한 상태가 유지될 수 있는 화합물을 의미한다.
"입체이성질체" 는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 모두를 의미한다.
본원에서 사용되는, 용어 "할로" 또는 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 임의의 라디칼을 의미한다.
용어 "alk" 또는 "알킬" 은 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지된 사슬 탄화수소를 의미한다. "저급 알킬" 표현은 1 내지 4개의 탄소 원자(포함)의 알킬기를 의미한다.
용어 "아릴알킬" 은 알킬 수소 원자가 아릴기로 치환된 부분을 의미한다.
용어 "알케닐" 은 적어도 하나의 이중결합을 가지는 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지된 사슬 탄화수소를 의미한다. 알케닐기가 질소 원자와 결합한 경우, 상기 기는이중결합을 포함하는 탄소와 직접적으로 결합하지 않은 것이 바람직하다.
용어 "알콕시" 는 -O-알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "알킬렌디옥소" 는 R은 알킬렌을 나타내는 구조 -O-R-O- 구조의 2가 족을 의미한다.
용어 "알키닐" 은 적어도 하나의 삼중결합을 가지는 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지된 사슬 탄화수소를 의미한다. 알키닐기가 질소 원자와 결합한 경우, 상기 기는 삼중결합을 포함하는 탄소와 직접적으로 결합하지 않은 것이 바람직하다.
용어 "알킬렌" 은 1 내지 3 저급 알킬기로 치환될 수 있는, 단일결합으로 결합된 1 내지 5 탄소 원자의 2가 직쇄 분지(예를 들어, -(CH2)X-, 여기서 x는 1 내지 5)를 의미한다.
용어 "알케닐렌" 은 단일 결합에 의해 연결되며, 1 내지 3 저급 알킬기로 치환될 수 있는, 하나 또는 두 개의 이중결합을 가지는 2 내지 5 탄소 원자의 직쇄 분지를 의미한다. 알킬렌기의 예는 -CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CH3)2CH=CH- 및 -CH(C2H5)-CH=CH- 이다.
용어 "알키닐렌" 은 단일 결합에 의해 연결되며, 1 내지 3 저급 알킬기로 치환될 수 있는, 본원에 삼중결합을 가지는 2 내지 5 탄소 원자의 직쇄 분지를 의미한다. 알키닐렌기의 예는 -C≡C-, -CH2-C≡C-, -CH(CH3)C≡C- 및 -C≡C-CH(C2H5)CH2- 이다.
본원에 적용되는 바에 따른, 용어 "사이클로알킬" 및 "사이클로알케닐" 은 각각 포화 또는 부분적으로 불포화된 3 내지 12 탄소, 바람직하게는 3 내지 8 탄소 및 보다 바람직하게는 3 내지 6 탄소를 가지는 고리형 탄화수소기를 의미한다.
용어 "Ar" 또는 "아릴" 은 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 방향족성 고리형 작용기(예를 들어 6원 모노사이클릭, 10원 바이사이클릭 또는 14원 트리사이클릭 고리계)를 의미한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 바이페닐 및 안트라센을 포함한다.
"헤테로아릴" 은 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나, 둘, 셋 또는 네개의 고리 헤테로원자를 포함하며, 나머지 원자는 C이고, 완전히 콘쥬게이트된 pi-전자계를 가지는, 5 내지 12개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 융합된 고리(즉, 인접한 쌍의 원자를 공유하는 고리) 작용기를 의미하며, 여기서 각 고리의 0, 1, 2, 3 또는 4 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 비한정적인 예로 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 퀴나졸린, 이소퀴놀린, 푸린 및 카바졸이 있다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클로" 는 예를 들어, 적어도 하나의 고리에 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 3 내지 7 원자 모노사이클릭, 7 내지 12 원자 바이사이클릭 또는 10 내지 15 원자 트리사이클릭 고리계인 완전히 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리 작용기를 의미하며, 여기서 각 고리의 0, 1, 2 또는 3개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 작용기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릭 작용기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴" 은 예를 들어, 적어도 하나의 고리에 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 3 내지 7 원 모노사이클릭, 7 내지 12 원 바이사이클릭 또는 10 내지 15 원 트리사이클릭 고리계인 완전히 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리 작용기를 의미하며, 여기서 각 고리의 0, 1, 2 또는 3 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릴 작용기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릴 작용기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
용어 "치환기" 는 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 임의의 원자에서 헤테로아릴기인, 본원에 기재된 임의의 작용기 상에 "치환된" 작용기를 의미한다. 적합한 치환기의 비한정적인 예는 할로겐, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, C1-C2 퍼플루오르알킬, C1-C2 퍼플루오르알콕시, 1,2-메틸렌디옥시, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, 옥소, C(O)R16, C(O)(CH2)nOH, (CH2)nOR15, (CH2)nC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, 여기서 n은 독립적으로 0-6을 포함한다.
각 R15은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 각 R16은 독립적으로 수소, 알케닐, 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬이다. 각 R17은 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬이다.
각 R15, R16및 R17내의 각 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 C1-C4 알킬은 선택적으로 할로겐, CN, C1-C4 알킬, OH, C1-C4 알콕시, NH2, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C2 퍼플루오르알킬, C1-C2 퍼플루오르알콕시 또는 1,2-메틸렌디옥시로 치환될 수 있다.
용어 "옥소"는 탄소와 결합한 경우 카보닐, 질소와 결합한 경우 N-옥사이드 및 황과 결합한 경우 설폭사이드 또는 설폰을 형성하는 산소 원자를 의미한다.
용어 "아실" 은 치환기들에 의해 더 치환될 수 있는 임의의 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 또는헤테로아릴카보닐치환기를 의미한다.
본 발명에서 사용된, 용어 단백질 "변경" 은 정상적인 생리학적 증상으로부터의 변화로서 정의된다. 변경의 예는 돌연변이(들), 절단(들), 다른 단백질(들)과의 융합(들), 과발현 또는 저발현을 포함한다.
본원에 다양한 임의의 정의 내의 화학적 작용기 목록의 설명은 임의의 단일 작용기 또는 기재된 작용기의 조합으로서 이의 다양한 정의를 포함한다. 본원에 다양한 실시예의 설명은 단일 실시예 또는 임의의 다른 실시예 또는 이의 부분의 조합으로서의 실시예를 포함한다. 본원에 실시예의 설명은 임의의 단일 실시예 또는 임의의 다른 실시예 또는 이의 부분의 조합으로서의 실시예를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 이에 따라 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 단일 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 화합물의 모든 이성질 형태는 본 발명에 명확히 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 복수의 토토머 형태 중에서 대표될 수 있으며, 본 발명은 본 발명에 개시된 화합물의 모든 토토머 형태를 명확히 포함한다. 상기 화합물을 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명확히 포함된다. 본원에 개시된 화합물의 모든 결정 형태는 본 발명에 명확히 포함된다.
본 발명의 화합물
일 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염; 또는 이의 전구약물 또는 전구약물의 염; 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체를 제공한다:
Figure 112013040375625-pct00003
여기서:
R1, R2, R3, R4, R5각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 Z1이며;
R6는 알킬, OR7, NR7R8, 아릴 또는 헤테로아릴, 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릴이며, 상기 R6는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 히드록시알킬 및 Z1 으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기(group)로 선택적으로 치환되며;
R7 및 R8 각각은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴로부터 선택되거나, R7 및 R8은 질소를 포함하는 모노- 또는 바이-사이클릭 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;
각 Z1은 할로겐, CN, N02, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, C1-C2 퍼플루오르알킬, C1-C2 퍼플루오르알콕시, 1,2-메틸렌디옥시, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16,S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, 옥소, C(O)R16, C(O)(CH2)mOH, (CH2)mOR15, (CH2)mC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17이며, 여기서 각 m은 독립적으로 0-6이며;
각 R15은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이며;
각 R16은 독립적으로 수소, 알케닐, 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬이며; 및
각 R17은 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬이며;
R6는 메틸피페라지닐, 피롤리디닐, 메탄아미노 또는 피페라지닐이 아니다.
일 실시예에 있어서, 본 발명은 상기 R7 및 R8은 1-3 개의 Z1 기로 선택적으로 치환된, 질소를 포함하는 바이-사이클릭 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 이의 염; 또는 이의 전구약물 또는 전구약물의 염; 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체를 제공한다:
Figure 112013040375625-pct00004
여기서:
R1, R2, R3, R4, R5각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 Z1이며;
R6는 알킬, OR7, NR7R8, 아릴 또는 헤테로아릴,포화 또는 불포화된 헤테로사이클릴이며, 상기 R6는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 히드록시알킬 및 Z1 으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기(group)로 선택적으로 치환되며;
R7 및 R8 각각은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴로부터 선택되거나, R7 및 R8은 질소를 포함하는 모노- 또는 바이-사이클릭 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;
각 Z1은 할로겐, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, C1-C2 퍼플루오르알킬, C1-C2 퍼플루오르알콕시, 1,2-메틸렌디옥시, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16,S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(0)R17, S(O)2R17, R16, 옥소, C(O)R16, C(O)(CH2)mOH, (CH2)mOR15, (CH2)mC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17이며, 여기서 각 m은 독립적으로 0-6이며;
각 R15은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이며;
각 R16은 독립적으로 수소, 알케닐, 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬이며; 및
각 R17은 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬이다.
추가의 실시예에서, 본 발명은 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 염; 또는 이의 전구약물 또는 전구약물의 염; 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체를 제공한다:
Figure 112013040375625-pct00005
여기서:
n은 0-2이며;
R5 및 R11 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 Z1 이며;
R9는 알킬 또는 Z1이며;
R10은 H, 알킬 또는 Z1 이며;
각 Z1은 할로겐, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, C1-C2 퍼플루오르알킬, C1-C2 퍼플루오르알콕시, 1,2-메틸렌디옥시, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16,S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, 옥소, C(O)R16, C(O)(CH2)mOH, (CH2)mOR15, (CH2)mC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17이며, 여기서 각 m은 독립적으로 0-6이며;
각 R15은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이며;
각 R16은 독립적으로 수소, 알케닐, 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬이며; 및
각 R17은 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬이다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 상기의 화학식 Ⅲ에서,
n은 2이며;
R5, R9, R10, R11 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 Z1 이며;
각 Z1은 할로겐, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, C1-C2 퍼플루오르알킬, C1-C2 퍼플루오르알콕시, 1,2-메틸렌디옥시, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16,S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, 옥소, C(O)R16, C(O)(CH2)mOH, (CH2)mOR15, (CH2)mC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17이며, 여기서 각 m은 독립적으로 0-6이며;
각 R15은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이며;
각 R16은 독립적으로 수소, 알케닐, 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬이며; 및
각 R17은 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬인 화합물을 제공한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 표 1 및 2에 도시되어 있다. 상기 실시예에서 카이랄 탄소에서의 입체화학은 달리 표시되지 않으면 독립적으로 RS, R 또는 S이다. 표 1 및 2 구조를 포함하여 본원에 도시된 구조는 명확하게 나타나지 않은 수소 원자(들)에 상응하는 곳에서 특정 -NH-, -NH2 (아미노) 및 -OH (히드록실)기를 포함할 수 있다; 다만, 경우에 따라, -NH-, -NH2또는 -OH로 읽어진다. 특정 구조에 있어서, 막대(stick) 결합이 그려지며 이는 메틸기를 의미한다.
Figure 112013040375625-pct00006
Figure 112013040375625-pct00007
본 발명의 대표적인 화합물은 하기에 기재되어 있다:
{5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(4-메틸피페라지닐)카보닐]페닐}카복사미드;
{5-[(1S)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(4-메틸피페라지닐)카보닐]페닐}카복사미드;
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-[4-(모르포린-4-일카보닐)페닐]카복사미드;
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(4-{[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐]카보닐}페닐)카복사미드;
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-{4-[(4-피롤리디닐피페리딜)카보닐]페닐}카복사미드;
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-{4-[(4-에틸피페라지닐)카보닐]페닐}카복사미드;
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-{4-[(4-사이클로프로필피페라지닐)카보닐]페닐}카복사미드;
N-(4-{[(2R)-2-(피롤리디닐메틸)피롤리디닐]카보닐}페닐){6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}카복사미드;
N-{4-[((3S,5R)-3,5-디메틸피페라지닐)카보닐]페닐}{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}카복사미드;
{5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{3-플루오르-4-[(4-메틸피페라지닐)카보닐]페닐}카복사미드;
{5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-(4-{[4-(4-메틸피페라지닐)피페리딜]카보닐}페닐)카복사미드;
{5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-[4-(4-피리딜카보닐)페닐]카복사미드;
{5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(3,6-디아자바이사이클로 [4.3.0]논-3-일)카보닐]페닐}카복사미드;
{5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(3-옥소피페라지닐)카보닐]페닐} 카복사미드;
{5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(4-메틸(l,4-디아자퍼하이드로에피닐))카보닐] 페닐카복사미드;
{5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-[4-(l,4-디아자퍼하이드로에피닐 카보닐)페닐]카복사미드;
{5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(3,3-di메틸피페라지닐)카보닐]페닐 } 카복사미드;
{5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[((35,,5R)-3,5-디메틸피페라지닐)카보닐]페닐}카복사미드;
{5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(4-히드록시피페리딜)카보닐]페닐}카복사미드;
{5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-(4-{N-[2-(디에틸아미노)에틸]카바모일}페닐)카복사미드.
본원의 화학식의 화합물의 합성은 통상의 기술을 가진 합성 화학자에 의해 용이하게 얻어질 수 있다. 예를 들어, 본원에는 관련된 공정 및 중간 생성물이 개시되어 있다. 본원에 인용된 등록 특허, 특허 출원 및 공개 공보, 전통적인 저널 또는 단지 인터넷으로부터 이용 가능한 것들 각각은 이의 전체가 참조문헌으로 포함되어 있다.
본원의 화학식의 화합물을 합성하는 다른 접근법으로는 인용된 참조문헌이 용이하게 적용될 수 있다. 상기 공정 및 이들의 최적화의 다양성은 통상의 기술의 기술 수준 내에 있다.
상기에 나타난 특정 방법 및 화합물은 이에 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 본원의 반응식에서 화학적 구조는 동일한 변수명(예를 들어, R1, R2, R, R', X 등)으로 식별되는지 여부와 무관하게, 본원의 화합물 화학식에서 상응하는 위치의 화학적 작용기 정의(부분, 원자, 등)에 적합하도록 정의되는 변수를 나타낸다. 다른 화합물 구조의 합성에 사용되기 위한 화합물의 구조의 화학적 작용기의 적합성은 통상의 기술자의 지식 범위 내에 있다. 본원의 반응식에서 명확하게 나타나지 않은 루트를 포함하여 본원의 화학식의 화합물 및 이의 합성 전구체의 화합물을 합성하는 추가적인 방법은 기술분야의 통상의 지식을 가진 화학자의 수단 내에 있다. 필요한 경우, 부생성물과의 경쟁을 최소화하는 반응 조건을 최적화하기 위한 방법은 기술분야에 알려져 있다. 본원에 기재된 방법은 궁극적으로 본원의 화합물의 합성이 가능하도록 하기 위해 적합한 보호기를 추가 또는 제거하기 위한 단계를 개시된 단계의 전 또는 후에 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 다양한 합성 단계는 바람직한 화합물을 제조하기 위해 다른 서열 또는 순서로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)는 기술분야에 알려져 있으며, 예를 들어, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 이의 후속판에 포함되어 있다.
본원에 기재된 방법들은 다른 화학식의 화합물로부터 하나의 화학식에 따른 화합물로의 전환을 고려한다. 전환 공정은 인-시투 또는 중간 생성 화합물의 분리와 함께 수행될 수 있는 하나 이상의 화학적 변형을 의미한다. 변형은 본원에 인용된 참조문헌의 것들을 포함하는 기술분야에 알려진 기술 및 프로토콜을 사용하는, 출발 화합물 또는 중간 생성물과 추가적인 시약이 반응하는 것을 포함할 수 있다. 중간 생성물은 정제과정(예를 들어, 여과, 증류, 승화, 결정화, 배산, 고체상 추출 및 크로마토그래피)을 통해 또는 없이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 치환기 및 변수의 결합는 안정한 화합물을 형성할 수 있는 것들에 한한다.
또한 본 발명은 본원의 화학식의 임의의 화합물 또는 적용 가능한 경우 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 전구약물의 유효량; 및 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 약제학적 용도를 위해 제형화되며("약제학적 조성물"), 여기서 담체는 약제학적으로 허용 가능한 담체이다. 담체(들)은 제제의 다른 성분과 호환이 가능하다는 의미로 "허용 가능" 하여야 하며, 약제학적으로 허용 가능한 담체의 경우, 약제에서 일반적으로 사용되는 양으로 수용체에게 무해하여야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 매체는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트와 같은 버퍼 물질, 글라이신, 소르빈산, 소르빈산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 프로타민 황산염, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 나노 규산, 3규산 마그네슘과 같은 염 또는 전해액, 폴리비닐 피롤리딘, 셀룰로오스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소(볼 및 혀 밑 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육, 정맥 및 피내) 투여에 적합하다. 어떤 실시예에 있어서, 본원의 화학식의 화합물은 경피적으로 투여된다 (예를 들어, 경피 패치 사용). 다른 제형은 예를 들어, 정제 및 지속성 방출 캡슐 및 리포좀의 투여 형태 단위로 편리하게 제공될 수 있으며, 약제 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985) 참조.
상기 제조방법은 하나 이상의 보조 성분을 포함하는 담체와 같은 성분이 투여되기 위해 분자와 함께 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분과 액체 담체, 리포좀 또는 미세한 고형의 담체 또는 이의 모두와 함께 균일 및 견고히 조합하며, 필요한 경우 제품을 성형함으로써 제조된다.
어떤 바람직한 실시예에 있어서, 상기 화합물은 경구로 투여된다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물은 각각 유효량의 활성 성분을 포함하는 캡슐, 봉지 또는 정제와 같은 별개의 단위; 분말 또는 과립; 용액 또는 수용성 액체 또는 비수용성 액체의 부유액; 또는 수중유적형 에멀젼 또는 유중수적형 에멀젼 또는 리포좀으로 포장 및 볼루스 등으로 제공될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 화합물의 흡수율을 유리하게 증가시킬 수 있어 상기의 부유액을 포함하기에 유용할 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 표면-활성 또는 분산제와 선택적으로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계 내에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 비활성 액체 희석제로 가습된 가루로 만든 화합물의 혼합물을 적합한 기계 내에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅 또는 스코어링될 수 있으며, 활성 성분의 지연 또는 조절 방출을 제공하기 위해 제조될 수 있다. 본원의 화합물 및 기술분야에 알려진 다른 화합물과 같은, 약제학적으로 활성인 성분을 지연 또는 조절 방출하는 조성물을 제조하는 방법은 기술분야에 알려져 있으며, 미국 특허공보 제4,369,172호, 제4,842,866호 및 본원에 참조문헌으로 인용된 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 몇몇의 발행된 미국 특허공보 내에 기재되어 있다. 코팅은 장으로 화합물을 전달하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 미국 특허공보 제6,638,534호, 제5,217,720호 및 제6,569,457호, 제6,461,631호, 제6,528,080호, 제6,800,663호 및 본원에 인용된 참조문헌 참조). 본 발명의 화합물에 유용한 제형은 장용층이 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 포함하는 장용 펠렛의 형태이다.
경구 용도의 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 역시 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수용성 부유액이 경구로 투여될 경우, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탄제와 혼합된다. 원하는 경우, 어떠한 감미제 및/또는 착향제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
국소 투여에 적합한 조성물은 대개 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스인 착향 기재의 성분을 포함하는 로렌지(lozenge); 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 비활성 기재 내의 활성 성분을 포함하는 향정;을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 항산화제, 버퍼, 세균 발육 저지제 및 제형을 수용체의 혈액과 등장성으로 만들어주는 용질을 포함할 수 있는 수용성 및 비수용성 멸균 주사 용액; 및 현탄제 및 증점안정제를 포함할 수 있는 수용성 및 비수용성 멸균 부유액을 포함한다. 제형은 예를 들어, 봉인된 앰플 및 유리병과 같은 단위용량 또는 다회 투여용량 용기 내에 제공될 수 있으며, 예를 들어, 사용하기 직전 주입하기 위한 물과 같은, 멸균 액체 담체의 첨가만을 요구하는 동결 건조 조건 (감압하 동결 건조)으로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 부유액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 주사 용액은 예를 들어, 멸균 주사 가능한 수용성 또는 유질 부유액의 형태일 수 있다. 상기 부유액은 기술분야에 알려진 기술에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, Tween 80) 및 현탁화제를 사용하여 제조될 수 있다. 또한 멸균 주사 가능한 제형은 예를 들어, 1,3-부탄디올 내의 용액과 같은, 비독성 비경구-허용 가능한 희석제 또는 용매 내의 멸균 주사 가능한 용액 또는 부유액일 수 있다. 허용 가능한 매체 및 용매로 만니톨, 물, 링거액 및 등장 식염용액이 적용될 수 있다. 또한, 멸균, 고정유는 용매 또는 부유 매질로서 일반적으로 적용된다. 상기의 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 비자극성 고정유가 적용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은 특히, 폴리옥시에틸화된 형태의 올리브유 또는 카스토르유와 같은 약제학적으로 허용 가능한 천연 오일로서 주사 가능한 제형에 사용될 수 있다. 또한, 상기 오일 용액 또는 부유액은 긴-사슬 알코올 희석제 또는 분산제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 본 발명의 화합물과 적합한 비자극성 부형제를 혼합함으로써 상온에서 고체이나, 직장 온도에서는 액체로서, 직장 내에서 활성 성분을 방출하기 위해 용해되도록 제조될 수 있다. 상기 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌글리콜을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약제학적 제형 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 기술분야에 알려진 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용가능성을 증가시키기 위한 흡수 촉진제 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제를 적용한 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 국소 투여는 원하는 치료가 국소 적용을 통해 쉽게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함할 경우 특히 유용하다. 피부로 국소적으로 적용하기 위해, 약제학적 조성물은 담체에 부유 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 연고로 제형화될 것이다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 방법으로, 약제학적 조성물은 담체 내에 부유 또는 용해된 활성 화합물을 포함하는 적합한 로션 또는 크림으로 제조될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 좌약 제형 또는 적합한 관장 제형으로 하부 장관에 국소적으로 적용될 수 있다. 또한, 국소-경피 패치 및 이온영동식 적용도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물이 포유동물에게 투여될 경우, 화합물의 생체이용가능성을 증가(예를 들어, 경구 투여되는 화합물이 혈액으로 보다 용이하게 흡수되도록 함)시키거나 친화합물에 비해 생물학적 분획(예를 들어, 뇌 또는 중추신경계)으로의 친화합물의 전달을 증가시키는 유도체 및 전구약물이 특히 선호된다. 바람직한 전구약물은 수중 용해도 또는 소화관 막을 통한 능동 수송을 증가시키는 작용기가 본원에 기재된 화학식의 구조에 결합된 유도체를 포함한다. 예를 들어, Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman, I. H. Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214 참조.
대상자 치료의 적용은 관심 영역에 투여되기 위해 국소적일 수 있다. 주사, 카테터의 사용, 투관침, 발사기, 플루로닉 젤, 스텐트, 지속성 약물 방출 폴리머 또는 내부로 삽입가능한 다른 장치와 같이 관심 영역으로 조성물을 제공하기 위해 다양한 기술이 사용될 수 있다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 이식가능한 약물 방출 장치와 본 발명의 화합물 또는 조성물을 접촉하는 단계를 포함하는 이식가능한 약물 방출 장치를 함침하는 방법을 제공한다. 이식가능한 약물 방출 장치는 생체분해가능한 폴리머 캡슐 또는 약포, 분해되지 않는, 분산형 폴리머 캡슐 및 생체분해가능한 폴리머 웨이퍼를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물로 코팅된 이식가능한 의료 장치를 제공하며, 여기서 상기 화합물은 약제학적으로 활성이다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물은 제2 치료제를 더 포함할 수 있다. 제2 치료제는 단독으로 또는 본원의 임의의 화학식의 화합물과 함께 투여될 경우 이로운 성질을 가지는 것으로 알려지거나 증명된 임의의 화합물 또는 치료제를 포함한다. 상기 화합물과 유용하게 혼합될 수 있는 약물은 다른 키나아제 억제제 및/또는 상기에 언급된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 다른 화학치료제를 포함한다.
상기 약제는 기술분야에 상세히 개시되어 있다. 바람직하게는, 제2 치료제는 암으로부터 선택되는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 약제이다.
보다 더 바람직하게는, 본 발명의 화합물과 공조제되는 제2 치료제는 c-met, ron, Axl 또는 ALK 및 EML4-ALK 및 NPM-ALK와 같은 융합 단백질에 의해 매개되는 질환/장애의 치료에 유용한 약제이다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 서로 결합된 본 발명의 화합물 및 제2 치료제의 분리 복용 형태를 제공한다. 본원에서 사용되는, 용어 "서로 결합된" 은 분리 복용 형태는 함께 또는 서로 부착된 형태로 포장되어 함께 판매되고 투여(다른 것은 24 시간 이내, 연속적 또는 동시)되는 것을 의도하는 것으로 용이하게 인식되는 것을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 본 발명의 화합물은 유효량으로 존재한다. 본원에서 사용되는, 용어 "유효량" 은 적절한 투약 처방으로 투여될 경우, 치료되는 장애의 강도, 기간 또는 진행을 감소 또는 완화하거나, 치료되는 장애의 발달을 방지하거나, 치료되는 장애의 감소 야기하거나, 다른 치료법의 예방 또는 치료 효과(들)을 증가 또는 향상시키기에 충분한 양을 의미한다.
동물 및 인간에 대한 투여량(체포면적의 제곱미터 당 밀리그램에 기반)의 연관성은 Freireich et al., (1966) CancerChemother Rep 50: 219에 기재되어 있다. 체표면적은 환자의 키 및 체중으로부터 대략적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537 참조. 본 발명의 화합물의 유효량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg의 범위일 수 있다. 또한, 통상의 기술자에게 인식되고 있는 바와 같이, 유효 투여량은 치료되는 질환, 질환의 강도, 투여 방법, 성별, 나이 및 환자의 일반적인 건강 증상, 첨가제 사용, 다른 약품의 사용과 같은 다른 치료 방법의 병용 및 의사의 처방에 따라 달라질 것이다.
제2 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 대하여, 제2 치료제의 유효량은 단지 상기 제형만을 사용하는 단독 투여 방법에서 정상적으로 사용되는 투여량의 약 20% 내지 100%이다. 바람직하게는, 유효량은 정상적인 단독 투여량의 약 70% 내지 100%이다. 제2 첨가제의 정상적인 단독 투여량은 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 참조문헌으로 본원에 전체로서 각각 포함된 Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) 참조.
상기에 참조된 몇몇의 제2 치료제는 본 발명의 화합물과 상승 작용할 수 있을 것이다. 상승 작용이 일어날 경우, 제2 치료제 및/또는 본 발명의 화합물의 유효량은 단독 투여에서 요구되는 양보다 감소할 수 있을 것이다. 이는 본 발명의 화합물의 제2 치료제의 독성 부작용을 최소화, 효능의 상승작용에 따른 향상, 투여 또는 사용의 향상된 용이성 또는 화합물의 제조 또는 제형화의 감소된 비용의 이점을 가지고 있다.
치료방법
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 장애 또는 이의 증상(예를 들어, 본원에 명시된 것들)을 가지거나 또는 이에 민감성인 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 질환은 기술분야에 잘 알려져 있으며, 또한 본원에 기재되어 있다.
일 측면에 있어서, 치료 방법은 예를 들어, c-met, ron과 같은 단백질 키나아제에 의해 매개되는 장애의 치료를 포함한다. 다른 측면에 있어서, 치료 방법은 c-met, ron, Axl 또는 ALK 또는 EML4-ALK 및 NPM-ALK 키나아제와 같은 이의 융합 단백질에 의해 매개되는 장애의 치료를 포함한다. 어떤 실시예에 있어서, 질환은 c-met, ron, Axl 또는 ALK 또는 EML4-ALK 및 NPM-ALK 키나아제와 같은 이의 융합 단백질 또는 c-met, ron, Axl 및 ALK 키나아제 중 하나 이상의 변형체에 의해 매개된다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
어떤 실시예에 있어서, 상기 질환은 c-met 또는 ron 키나아제에 의해 매개된다.
다른 실시예에 있어서, 상기 질환은 암 또는 세포 증식 질환이다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 질환은 폐암, 직장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 뇌종양, 신장암, 난소암, 위암(stomach cancer), 피부암 및 골육종, 위암(gastric cacncer), 유방암, 췌장암, 신경교종 및 간암(hepatocellular carcinoma), 유두신세포암(papillary renal carcinoma) 또는 머리 및 목 편평세포암종이다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 질환은 PF-2341066에 따른 치료에 대하여 저항성인 비소세포 폐암(NSCLC)이다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 질환은 뇌전이암를 포함하는 비소세포 폐암(NSCLC)이다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 질환은 신경계 질환, 정신분열증, 우울증 및 약물(예를 들어, 코카인, 담배 또는 알코올) 중독 또는 남용과 같은 정신질환, 또는 이와 연관된 질환(예를 들어, 비만, 당뇨병, 심혈관 질환)이다.
일 실시예에 있어서, 본 발명의 방법은 질환 또는 증상이 있거나 이에 민감성인 대상을 치료하기 위해 사용된다. 상기 질환, 장애 또는 이의 증상은 예를 들어, 단백질 키나에제에 의해 조절되는 것을 포함한다(예를 들어, c-met, ron, Axl, ALK 및 EML4-ALK 및 NPM-ALK와 같은 이의 융합 단백질). 질환 또는 질환 증상은 예를 들어, 암 또는 세포 증식 질환 또는 장애일 수 있다. 상기 질환 또는 질환 증상은 폐암, 직장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 뇌종양, 신장암, 난소암, 위암(stomach cancer), 피부암 및 골육종, 위암(gastric cacncer), 유방암, 췌장암, 신경교종 및 간암(hepatocellular carcinoma), 유두신세포암(papillary renal carcinoma) 또는 머리 및 목 편평세포암종일 수 있다. 본원에 기재된 방법은 특정된 치료를 필요로 함으로써 대상이 식별되는 것을 포함한다. 상기 치료를 필요로 하는 대상의 식별은 대상 또는 전문의의 판단에 의할 수 있으며, 주관적(예를 들어, 소견) 또는 객관적(예를 들어, 시험 또는 진단 방법에 의해 측정)일 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 본원의 화학식의 화합물 (및 이의 조성물)은 다른 치료제(예를 들어, 항암제, 신경질환제, 정실진환제, 심혈관질환제, 항비만제 또는 당뇨병 치료제)로 치료되어 왔으며 이에 저항성이 생긴 질환 또는 장애를 가진 대상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일 측면에 있어서, 본원의 방법은 PF-2341066에 따른 치료에 대하여 저항성 (또는 PF-2341066에 발생된 저항성을 가짐으로써 식별됨)인 대상에게 본원의 화학식의 화합물이 투여되는 것을 포함한다. 다른 측면에 있어서, 상기 대상은 본원의 화학식의 화합물로 치료하기 전과 비교하여 상기 장애가 조절 또는 개선되는 것으로 상기 치료에 반응한다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 세포와 본원의 하나 이상의 임의의 화학식의 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 세포 내 단백질 키나아제(예를 들어, 단백질 타이로신 키나아제, 본원에 명시된 키나아제)의 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 치료방법은 상기 환자에게 하나 이상의 제2 치료제를 병용투여 하는 단계를 더 포함한다. 상기 제2 치료제는 본원의 개시를 위해 유용한 것으로 알려진 임의의 제2 치료제로부터 선택될 수 있다. 추가적인 치료제는 예를 들어, 항암제(anticancer agents), 항세포증식제(antiproliferative agents), 항종양제(antineoplastic agents), 항암제(antitumor agents), 대시길항제-타입/티미딘 합성효소 억제 항종양제(antimetabolite-type/thymidilate synthase inhibitor antineoplastic agents), 알킬화-타입 항종양제(alkylating-type antineoplastic agents), 항생제-타입 항종양제(antibiotic-type antineoplastic agents) 또는, 예를 들어, 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate, vincristine), 빈데신(vindesine), 비네스트라마이드(vinestramide), 비노렐빈(vinorelbine), 빈트리프톨(vintriptol), 빈졸리딘(vinzolidine), 타목시펜(tamoxifen), 토레미펜(toremifen), 라록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene), 아이오독시펜(iodoxyfene), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 아나스트로졸(anastrozole), 레트라졸(letrazole), 보라졸(borazole), 엑스메스탄(exemestane), 플루타마이드(flutamide), 닐루타마이드(nilutamide), 비칼루타마이드(bicalutamide), 사이프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 고세렐린 아세테이트(goserelin acetate), 루프로라이드(luprolide), 피나스테라이드(finasteride), 헤르셉틴(Herceptin), 메토트렉세이트(methotrexate), 5-플루오르우라실(5-fluorouracil), 사이토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside), 독소루비신(doxorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 에피루비신(epirubicin), 이바루비신(idarubicin), 마이토마이신-C(mitomycin-C), 닥티노마이신(dactinomycin), 미스라마이신(mithramycin), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 부설판(busulphan), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 이포스파마이드(ifosfamide), 니트로소우레아(nitrosoureas), 티오테판(thiotephan), 빈크리스틴(vincristine), 탁솔(taxol), 탁소테레(taxotere), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 암사크린(amsacrine), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 에포틸론(epothilone), 이레사(Iressa), 아바스틴(Avastin), OSI-774, 혈관생성 억제제(angiogenesis inhibitors), EGFR 억제제, MEK 억제제, VEGFR 억제제, CDK 억제제, Herl 및 Her2 억제제 및 단일클론항체(monoclonal antibodies)를 포함하는 일반적으로 암 치료 프로토콜의 1차 제제 또는 보조제(예를 들어, 매스꺼움 억제제, 항빈혈제 등)로서 투여되는 임의의 다른 제제를 포함하는 질환, 장애 또는 이의 증상의 치료를 위한 치료제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, 용어 "병용투여 되는" 은 일회용 형태의 부분 또는 분리된 다회용 형태(본 발명의 화합물 및 상기에 기재된 제2 치료제를 포함하는 본 발명의 조성물과 같이)로서 제2 치료제와 본 발명의 화합물이 같이 투여될 수 있는 것을 의미한다. 또는, 추가적인 제제는 본 발명의 화합물의 투여 전, 연속으로 또는 이 후에 투여될 수 있다. 상기의 병용 요법에 있어서, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제(들)은 모두 일반적인 방법에 따라 투여된다. 본 발명의 화합물 및 제2 치료제 모두를 포함하는 본 발명의 조성물을 대상에게 투여하는 것은 치료하는 동안 다른 시간대에 상기 대상으로의 동일한 치료제, 임의의 다른 제2 치료제 또는 본 발명의 임의의 화합물의 분리 투여를 배제하지 않는다.
상기 제2 치료제의 유효량은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 복용 방법은 본원에 참조된 특허 및 공개된 특허출원과 Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR 약전, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) 및 다른 의학 서적에서 찾아볼 수 있다. 다만, 제2 치료제의 최적의 유효량의 범위를 결정하는 것은 통상의 기술자의 이해 범위 내에 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 제2 치료제가 대상에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 유효량은 제2 치료제가 투여되지 않는 경우의 유효량보다 적다. 다른 실시예에 있어서, 제2 치료제의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않는 경우의 유효량보다 적다. 이에 따라, 어느 하나의 치료제의 고용량과 연관된 바람직하지 않은 부작용을 최소화할 수 있다. 다른 잠재적인 이점(개선된 투여요법의 무제한 및/또는 감소된 약물 비용을 포함)도 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 상기에 언급한 질환, 장애 또는 증상이 있는 대상의 치료 또는 예방을 위해, 본원의 임의의 화학식의 화합물 단독 또는 상기에 기재된 제2 치료제 중 하나 이상과 함께 단일 조성물 또는 분리된 복용 형태로서 의약을 제조하는 용도를 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 본원에 기재된 질환, 장애 또는 이의 증상이 있는 대상의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원의 화학식의 화합물이다.
다른 측면에 있어서, 본원의 방법은 치료적 투여에 반응하는 대상을 관찰하는 것을 더 포함한다. 상기 관찰은 치료 요법의 마커 또는 표지로서 대상 조직, 체액, 표본, 단백질, 화학적 마커, 유전 물질 등의 정기적인 샘플링을 포함할 수 있다. 다른 방법에 있어서, 상기 대상은 상기 치료를 위한 적합성과 관련된 마커 또는 표지로 상기 치료의 필요성을 평가함으로써 사전심사 또는 식별된다.
일 실시예에 있어서, 본 발명은 치료 과정을 관찰하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본원에 기재된 장애 또는 이의 증상이 있거나 이에 민감성인 대상에게서 진단 마커(Marker) (예를 들어, 본원의 화합물에 의해 조절되는 본원에 기재된 임의의 타겟 또는 세포 종류) 또는 진단 측정(예를 들어, 검진, 검정)의 수준을 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 대상은 질환 또는 이의 증상을 치료하기에 충분한 치료적 양의 본원의 화합물을 투여 받는다. 상기 방법으로 결정된 마커의 수준은 건강한 정상적인 대조군 또는 대상의 질환 상태가 확인된 다른 환자에게서 알려진 마커의 수준과 비교될 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 대상의 마커의 제2 수준은 제1 수준의 결정 이후의 시간대에서 결정되며, 제2 수준은 질환의 경과 또는 치료의 효능을 관찰하기 위해 비교된다. 다른 어떤 바람직한 실시예에 있어서, 대상에서 마커의 치료 전 수준은 본 발명에 따른 치료를 시작하기 전에 결정된다; 그리고 나서 치료의 효능을 결정하기 위해, 마커의 치료 전 수준은 치료 시작 후의 대상의 마커 수준과 비교될 수 있다.
다른 어떤 방법 실시예에 있어서, 대상에서 마커 또는 마커 활성의 수준은 적어도 1회 결정된다. 예를 들어, 동일 환자, 다른 환자 또는 정상적인 대상으로부터 이전 또는 연속으로 얻어진 마커의 수준과 같은 마커 수준의 비교는 본 발명에 따른 치료법이 바람직한 효과를 가지는지 여부 및 이에 따라 적절한 투여량의 조절이 가능한지 여부를 결정하는데 유용할 수 있다. 마커 수준의 결정은 기술분야에 알려지거나 본원에 기재된 임의의 적합한 샘플링/발현 검정법을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 조직 또는 체액 샘플이 대상으로부터 최초로 제거된다.
적합한 샘플의 예는 혈액, 소변, 조직, 입 또는 볼 세포 및 뿌리를 포함하는 머리카락 샘플을 포함한다. 다른 적합한 샘플은 통상의 기술자에게 알려져 있다. 샘플 내의 단백질 수준 및/또는 mRNA 수준(예를 들어, 마커 수준)의 결정은 효소 면역 검정, ELISA, 방사성동위원소 표지/검정 기술, 블랏팅/화학발광법 및 실시간 PCR 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 기술분야에서 알려진 임의의 적합한 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 것을 포함하는 질환, 장애 또는 이의 증상을 치료하기 위한 키트를 제공한다. 상기 키트는: a) 본원의 임의의 화학식의 화합물 또는 이의 염; 또는 이의 전구약물 또는 전구약물의 염; 또는 이의 수화물, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 약제학적 조성물, 여기서 상기 약제학적 조성물은 용기 내에 있으며; 및 b) 본원에 기재된 것을 포함하는 질환, 장애 또는 이의 증상을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 사용하는 방법이 기재된 설명서를 포함한다.
상기 용기는 상기의 약제학적 조성물을 보관할 수 있는 임의의 통 또는 다른 봉인 또는 봉인될 수 있는 장치일 수 있다. 예는 병, 각 부분 또는 챔버가 상기 조성물의 일회량을 포함하는 분리된 또는 다중챔버 보관병, 각 부분이 상기 조성물의 일회량을 포함하는 분리된 호일 패킷 또는 상기 조성물의 일회량을 배출하는 디스펜서를 포함한다. 상기 용기는 예를 들어, 종이 또는 판지 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재봉인 가능한 백(예를 들어, 서로 다른 용기 내로 놓기 위해 정제를 “리필” 하기 위한 것) 또는 치료 일정에 따라 일회량을 팩 밖으로 짜낼 수 있는 블리스터 팩과 같은 약제학적으로 허용 가능한 물질로 제조된 기술분야에서 알려진 바에 따라 만들어진 임의의 일반적인 모양 또는 형태일 수 있다. 상기 적용되는 용기는 예를 들어, 일반적인 판지 상자는 액체 부유액을 담기 위해 사용될 수 없는 것과 같이, 정확한 투여 형태에 따라 달라질 수 있다. 하나 이상의 용기는 일회량 형태를 판매하기 위해 단일 포장에 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 정제는 병 안에 포함될 수 있으며, 이는 결국 상자 내에 포함된다. 바람직하게는, 상기 용기는 블리스터 팩이다.
상기 키트는 의사, 약사 또는 대상을 위한 정보 및/또는 설명서를 추가적으로 포함할 수 있다. 기억보조 도구는 복용량을 포함하는 각 챔버 또는 부분 상에 표시된 지정된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 복용일에 상응하는 숫자, 각 챔버 또는 부분 상에 표시된 요일 또는 동일한 유형의 정보를 포함하는 카드를 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 예를 들어, 본원에 기재된 프로토콜을 포함하는 기술분야에 알려진 프로토콜을 사용하여 이들의 생물학적 활성이 평가될 수 있다. 본원의 어떤 화합물은 예상외로 잠재적인 치료제로서 우수한 후보로 만들어주는 우수한 특성(예를 들어, P450, 대사 안정성, Met, Ron 등의 억제; 약동학적 특성 등)을 보여준다.
문서, 전자문서, 컴퓨터로 읽을 수 있는 저장 매체 또는 다른 형태로 본원에 인용된 모든 참조 문헌은 이의 전체가 참조문헌으로 명백히 포함되었으며, 요약, 기사, 저널, 출판물, 문서, 논문, 기술적 데이터 시트, 인터넷 웹사이트, 데이터베이스, 등록특허, 특허 출원 및 특허 공개공보를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-{(tert-뷰톡시)-N-[(tert-뷰틸) 옥시카보닐]카보닐아미노}피리다진-3-카복실산 (A)의 합성
Figure 112013040375625-pct00008
단계 1 : 봉인된 튜브 내에서 25% 수산화 암모늄(3L) 내의 A1의 부유액(400g, 2.68mol)을 12 시간동안 130 ℃로 가열하였다. 상기 튜브를 0 ℃로 냉각시킨 후, 혼합물은 여과되었다. 얻어진 고체는 몇 차례 물로 세척되었으며, 진공 하에서 건조되어 A2 (284g, 82%)를 생성하였다.
단계 2 : 상온에서 메탄올 (3.5L) 내의 A2 (284g, 2.19mol) 용액으로 NaHCO3 (368.4g, 4.38mol)이 첨가되었으며, 브롬(350g, 2.19mol)이 적가되었다. 첨가가 완료된 후, 혼합물은 20시간 동안 교반되고 여과되었으며, 메탄올로 몇 차례 세척되었다. 여과물은 농축되었으며, 잔여물은 물(2L)로 용해되었으며 에틸 아세테이트(2 L × 3)로 추출되었다. 결합된 유기상은 10% 티오황산나트륨 수용액(2L), 포화 탄산수소나트륨(2L) 및 식염수(2L)로 세척되었으며, 무수 황산마그네슘 하에서 건조되었고 증발되었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(EA:PE=2:1)로 정제되어 A3 (159.8g, 35%)를 생성하였다.
단계 3 : 0 ℃로 냉각된 메탄올(800mL) 내의 A4 (150g, 0.72mol) 용액으로 NaBH4 (66g, 1.74mol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 상온에서 약 1시간동안 교반되었으며 증발되었다. 물 (1L)가 0 ℃에서 잔여물로 첨가되었으며, pH = 6 이 될 때까지 3N HCl이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트(400mL × 4)로 추출되었다. 결합된 유기상은 무수 황산 마그네슘 하에서 건조되었으며, 여과된 후 농축되어 A5 (148.6g, 98%)를 생성하였다.
단계 4 : THF (3L) 내의 A5 (147.6g, 0.71mol) 용액으로 0 ℃에서 60% NaH (28.4g, 0.71mol)이 첨가되었으며, 생성된 혼합물이 상기 온도에서 30 분 동안 교반된 후 신속히 A3 (147g, 0.71mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 하룻밤 동안 환류 조건에서 가열 및 증발되었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1)로 정제되어 후기 중간생성물 A6 (9.3g, 37.6%)를 생성하였다.
단계 5 : DMF (1L) 내의 A6 (97g, 0.288mol) 용액으로 Boc20 (113g, 0.519mol) 및 DMAP (7g, 58mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반 및 증발되었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제되어 A7 (136g, 88%)를 생성하였다.
단계 6 : 에탄올/DMF ((5:1) (1200mL) 내의 A7 (136g, 0.25mol)용액으로 아세트산 나트륨(41g, 0.50mol)이 첨가되었다. 혼합물이 탈기된 후 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (18.63g, 22.5mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1.5시간 동안 90 ℃의 CO 대기 하에서 가열된 후 증발되었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:4)로 정제되어 A8 (141g, 97%)을 생성하였다.
단계 7 : THF (650mL) 내의 A8 (141g, 0.246mol) 용액으로 1N LiOH 수용액(390mL)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 주말 동안 상온에서 교반된 후, 2N HCl로 pH = 5로 산성화되었으며, 에틸 아세테이트(300mL × 5)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na2S04 하에 건조, 여과 및 농축되어 A (134g, 99%)를 생성하였다.
6-[bis(tert-뷰톡시카보닐)아미노]-5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르-페닐)에톡시]피리다진-3-카복실산 (B)의 합성
Figure 112013040375625-pct00009
단계 1 : 1,2-디클로로에탄(3500mL) 내의 A5 (219g, 1.05mol)의 용액으로 0 ℃에서 Boc-D-Pro (141g, 0.65mol)가 첨가된 후 EDCI (163g, 0.85mol) 및 DMAP (21.57g, 0.18mol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반된 후 물(3500mL)이 첨가되어 분리되었으며, 수상은 DCM (1500mL × 3)으로 추출되고, MgS04 하에서 건조되었으며, 농축되고, 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=30:1)로 정제되 B1 (55.96g, 수득률 : 51.1%)을 생성하였다.
단계 2 : THF (1200mL) 내의 B1 (59.96g, 268mmol) 용액으로 0 ℃에서 NaH (10.71g, 268mmol)이 첨가되었으며, 생성된 혼합물은 상기 온도에서 30분 동안 교반되었으며, A3 (55.82g, 268mmol)가 신속히 첨가되었다. 생성된 혼합물은 하룻밤 동안 환류 조건에서 가열 및 증발되었다. 잔여물은 후기 중간생성물 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1)로 정제되어 B2 (33.95g, 37.7%)를 생성하였다. 1H-NMR (300MHz, CDC13) : δ = 1.87 (d, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.03-6.09 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H). LC-MS [M+H]+: 336.0.
단계 3 : DMF (400mL) 내의 B2 (33.95g, 101mmol) 용액으로 BOC20 (39.59g, 182mmol) 및 DMAP (2.46g, 20.2mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 상온에서 하룻밤동안 교반 및 증발되었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제되었으며 잔여물은 PE:EA=10:1로 처리되어 B3 (46.9g, 86.7%)를 생성하였다.
단계 4 : 아세트산 나트륨(14.34g, 175mmol)이 에탄올/DMF [(5:1) (480mL)] 내의 B3 (46.9g, 87.4mmol) 용액으로 첨가되었다. 혼합물이 탈기된 후 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (7.14g, 8.74mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 하룻밤 동안 90℃의 CO 대기 하에서 가열된 후 증발되었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1)로 정제되어 B4 (47.1g, 94.0%)를 생성하였다. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ = 1.38 (s, 18H), 1.46 (t, 3H), 1.88 (d, 3H), 4.45-4.53 (m, 2H), 6.18 (q, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 574.0.
단계 5 : THF (400mL) 내의 B4 (47.1g, 82.1mmol) 용액으로 1N LiOH 수용액(98.5mL)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 주말동안 상온에서 교반된 후, pH = 5 까지 2N HCl로 산성화되었으며, 에틸 아세테이트(400 mL × 3)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na2S04 하에서 건조, 여과 및 농축되어 B (45.94 g, ~ 100%)를 생성하였다.
6-[bis(tert-뷰톡시카비놀)아미노]-5-[(1S)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르-페닐)에톡시]피리다진-3-카복실산 (C)의 합성
Figure 112013040375625-pct00010
단계 1 : 0 ℃에서 1,2-디클로로에탄(800 mL) 내의 A5 (41.8g, 200mmol) 용액으로 Boc--Pro (26.9g, 125mmol)가 첨가된 후 EDCI (31.1g, 163mmol) 및 DMAP (4.12g, 33.8mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물이 하룻밤 동안 상온에서 교반된 후 물(350mL)이 첨가되고 분리되었다. 수상은 DCM (150 mL × 3)으로 추출되고, MgSO4 하에서 건조되었으며, 농축되고 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=30:1)로 정제되어 C1 (13.72g, 수득률 : 65.6%)을 생성하였다.
단계 2 : C1으로부터 C로의 공정은 B1으로부터 B의 공정과 유사하다(9.46g, C1로부터 수득률 : 26.4%).
실시예 1 : {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(4-메틸피페라지닐)카보닐]페닐}카복사미드
Figure 112013040375625-pct00011
단계 1 : DMF (100mL) 내의 B (10.92g, 20.0mmol)), HATU (9.12g, 24.0mmol) 및 DIEA (3.87g, 30.0mmol)의 혼합물이 0.5시간 동안 상온에서 교반된 후, 1a (5.26g, 24.0mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0.5시간 동안 상온에서 교반되었으며, 증발되었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(EA:MeOH=5:1)로 정제되어 1b (12.43g, 83.2%)를 생성하였다.
단계 2 : 1b (12.43g, 16.7mmol)는 DCM (90mL) 및 TFA (30mL)의 혼합물 내에 용해되었으며, 2 시간동안 상온에서 교반된 후 증발되었다. 잔여물은 포화 Na2C03을 통해 pH = 8로 조절되었으며, DCM (150mL × 5)으로 추출되었다. 결합된 유기상은 MgS04 하에 건조되었으며, 농축되었다. 잔여물은 에탄올로 적정하고 여과된 후, 고체는 DCM 내에 용해되었으며, Et2O 내의 HCl 용액이 첨가되었다. 혼합물은 하룻밤 동안 상온에서 교반된 후 농축되었으며, 오일 펌프 하에서 건조되어 1 (8.31g, 80.5%)을 생성하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ = 1.84 (d, 3H), 2.76 (d, 3H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.37-3.53 (m, 5H), 3.40-4.26 (m, 1H), 6.27 (q, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 2H). LC-MS [M+H]+:547.2.
실시예 2 : {5-[(1S)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(4-메틸피페라지닐)카보닐]페닐}카복사미드의 합성
Figure 112013040375625-pct00012
상기의 합성은 실시예 1의 합성과 유사하였다(1.30g). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ = 1.86 (d, 3H), 2.48-2.52 (m, 2H), 2.76 (d, 3H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.33-3.47 (m, 4H) 6.31 (q, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.43-7.66 (m, 4H), 7.91 (d, 2H), 8.22 (brs, 2H), 10.81 (s, 1H), 11.22 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+: 547.1.
실시예 3 : {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-[4-(모르포린-4-일카보닐)페닐]카복사미드의 합성
Figure 112013040375625-pct00013
상기의 합성은 실시예 1의 합성과 유사하였다(60mg, 최종 단계의 87%). 1H- NMR (300MHz, CDC13): δ=1.90 (d, 3H), 3.58-3.72 (m, 8H), 5.40 (s, 2H), 6.25 (q, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.73-7.76 (m, 2H), 9.90 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 534.0.
실시예 4 : {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(4-{[4-(2-히드록시에틸)피페라지닐]카보닐}페닐)카복사미드의 합성
Figure 112013040375625-pct00014
단계 1 : CH3CN (25mL) 내의 4a (0.5g, 2.7mmol), 4b (0.34g, 2.7mmol) 및 K2C03 (0.74g, 5.36mmol)의 혼합물은 2.5시간 동안 환류 하에 가열되었다. 고체는 여과되었으며, 여과물은 진공 하에서 증발되었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 4c (0.4g, 65%)를 생성하였다.
단계 2 : 4c (400mg, 1.74mmol)은 DCM (5mL) 및 TFA (1.5mL)의 혼합물 내로 용해되었다. 상기 혼합물은 2시간 동안 상온에서 교반되었으며, 증발되어 4d를 생성하였다.
단계 3 : DMF 내의 4e (500mg, 3mmol) 용액, HATU (1.71g, 4.5mmol) 및 DIEA (1.16g, 9mmol)으로 4d (320mg, 4.5mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 증발된 후, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(EA:MeOH=4:1)로 정제되어 4f (0.52g, 79%)를 생성하였다.
단계 4 : MeOH 내의 4f (370mg) 용액으로 10% Pd/C (200mg)이 첨가되었다. 혼합물은 1시간 동안 상온에서 수소화되었다. 반응 혼합물은 여과되었으며, 여과물은 증발되어 4g (276mg, 86.5%)를 생성하였다.
단계 5 : 4g로부터 4로의 공정은 실시예 1의 공정과 유사하였다(45mg, 4d로부터 25%). 1H-NMR (300MHz, CDC13) : δ = 1.90 (d, 3H), 2.85-2.89 (m, 6H), 3.82 (t, 6H), 5.53 (s, 2H), 6.25 (q, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.75-7.77 (m, 2H), 9.90 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 577.0.
실시예 5 : {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-{4-[(4-피롤리디닐피페리딜)카보닐]페닐}카복사미드
Figure 112013040375625-pct00015
상기의 합성은 실시예 1의 합성과 유사하였다(67mg, 최종 단계의 68%). 1H- NMR (300MHz, CDC13) : δ = 1.50-1.58 (m, 3H), 1.77-2.00 (m, 7H), 1.90 (d, 3H), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 4H), 2.94-3.02 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.25 (q, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 4H), 7.71-7.74 (m, 2H), 9.87 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 601.0.
실시예 6 : {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-{4-[(4-에틸피페라지닐)카보닐]페닐}카복사미드의 합성
Figure 112013040375625-pct00016
6 (305mg)이 얻어지는 상기의 합성은 실시예 1의 합성과 유사하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ = 1.25 (t, 3H), 1.87 (d, 3H), 2.48-2.51 (m, 2H), 2.98-3.15 (m, 4H), 3.37-3.47 (m, 4H), 6.27 (q, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.43-7.64 (m, 4H), 7.90 (d, 3H), 10.76 (s, 1H), 11.07 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+: 560.8.
실시예 7 : {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-{4-[(4-사이클로프로필피페라지닐)카보닐]페닐}카복사미드의 합성
Figure 112013040375625-pct00017
7 (280 mg)이 얻어지는 상기의 합성은 실시예 1의 합성과 유사하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ = 0 9 (d, 2H), 1.17 (t, 3H), 1.86 (d, 3H), 2.78-2.86 (m, 1H), 3.27-3.55 (m, 6H), 4.03-4.30 (m, 1H), 6.29 (q, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.22 (brs, 1H), 10.79 (s, 1H), 11.50 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+:572.7.
실시예 8 : N-(4-{[(2R)-2-(피롤리디닐메틸)피롤리디닐]카보닐}페닐){6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}카복사미드
Figure 112013040375625-pct00018
8 (547mg)이 얻어지는 상기의 합성은 실시예 1의 합성과 유사하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ = 1.69-1.79 (m, 1H), 1.85-1.98 (m, 9H), 2.09-2.16 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 3.30-3.47 (m, 3H), 3.54-3.74 (m, 3H), 4.42-4.50 (m, 1H), 6.30 (q, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.48-7.65 (m, 4H), 7.87-7.90 (m, 2H), 8.40 (brs, 2H), 10.45 (brs, 1H), 10.79 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 600.7.
실시예 9 : N-{4-[((3S,5R)-3,5-디메틸피페라지닐)카보닐]페닐}{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}카복사미드의 합성
Figure 112013040375625-pct00019
단계 1 : DMF (20mL) 내의 4e (732mg, 4.38mmol), HATU (2.50g, 6.57mmol) 및 DIEA (1.13g, 8.8mmol)의 용액은 0.5시간 동안 상온에서 교반된 후, 1시간 동안 0 ℃ 하에서 DMF (50mL) 내의 9a (1.0g, 8.8mmol)용액으로 적가되었다. 반응이 완료된 후, 혼합물은 증발되었으며, 잔여물은 DCM (50mL) 내에 용해되고, 포화 Na2CO3으로 세척되었다. 유기층은 분리 및 무수 MgSO4로 건조되었으며, 증발되어 9b (808mg, 70%)를 생성하였다.
단계 2 : 9c가 얻어지는 9b로부터 9c로의 공정은 4f로부터 4g로의 공정과 유사하였고 9c는 정제 없이 다음 단계를 위해 사용되었다.
단계 3 : 9 (125mg)가 얻어지는 9c로부터 9의 합성은 실시예 1의 합성과 유사하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ = 1.25 (d, 6H), 1.86 (d, 3H), 2.95-3.16 (m, 2H), 3.46-3.60 (m, 4H), 6.30 (q, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.48-7.65 (m, 4H), 7.87 (s, 2H). LC-MS [M+H]+: 560.8.
실시예 10 : {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{3-플루오르-4-[(4-메틸피페라지닐)카보닐]페닐}카복사미드의 합성
Figure 112013040375625-pct00020
10 (265mg)이 얻어지는 상기의 합성은 실시예 1의 합성과 유사하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ = 1.82 (d, 3H), 2.79 (d, 3H), 2.92-3.09 (m, 2H), 3.16-3.49 (m, 4H), 3.60-3.65 (m, 1H), 4.48-4.59 (m, 1H), 6.22 (q, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.37- 7.50 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.74-7.87 (m, 2H). LC-MS [M+H]+:565.2.
실시예 11 : {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-(4-{[4-(4-메틸피페라지닐)피페리딜]카보닐}페닐)카복사미드의 합성
Figure 112013040375625-pct00021
11 (425mg)이 얻어지는 상기의 합성은 실시예 1의 합성과 유사하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ = 1.63-1.71 (m, 2H), 1.82 (d, 3H), 2.03-2.25 (m, 2H), 2.69-3.08 (m, 6H), 3.46-3.82 (m, 8H), 4.40-4.60 (m, 1H), 6.24 (q, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.36-7.59 (m, 4H), 7.81 (d, 2H). LC-MS [M+H]+:630.3.
실시예 12 : {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-[4-(4-피리딜카보닐)페닐]카복사미드의 합성
Figure 112013040375625-pct00022
단계 1 : DMF (15mL) 내의 B (567mg, 1.04mmol), HATU (475mg, 1.25mmol) 및 DIEA (216mg, 2.08mmol)의 혼합물이 0.5시간 동안 상온에서 교반된 후, 12a (247mg, 1.25mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 상온에서 0.5시간 동안 교반되었으며, 증발되었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(EA:MeOH=5:1)로 정제되어 12b (260mg, 34.4%)를 생성하였다.
단계 2 : DCM (10mL) 및 TFA (3mL)의 혼합물 내의 12b (260mg, 0.36mmol) 용액은 상온에서 0.5시간 동안 교반되었으며, 증발되었다. 잔여물은 포화 Na2C03 를 통해 pH = 8 조정되었으며, DCM (10mL × 5)로 추출되었다. 결합된 유기상은 MgSO4 하에서 건조되었으며, 농축되었다. 잔여물은 메탄올로 적정되었으며, 여과되어 12 (120mg, 63.7%)를 생성하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ = 1.82 (d, 3H), 3.41 (s, 3H), 6.21 (q, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.58-7.63 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.80 (d, 2H), 10.95 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 526.1
실시예 13 : {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(3,6-디아자바이사이클로[4.3.0]논-3-일)카보닐]페닐}카복사미드의 합성
Figure 112013040375625-pct00023
상기 공정은 실시예 1과 유사하였다(35mg). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ = 1.86 (d, 3H), 1.65-2.44 (m, 5H), 3.21-3.53 (m, 8H), 5.00 (brs, 2H) 6.29 (q, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.43-7.54 (m, 3H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.27 (brs, 2H), 10.81 (s, 1H) 11.64 (d, 1H). LC-MS [M+H]+: 573.2.
실시예 14 : {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(3-옥소피페라지닐)카보닐]페닐}카복사미드의 합성
Figure 112013040375625-pct00024
상기 공정은 실시예 1과 유사하였다(23.3mg). 1H-NMR (300MHz, CDC13) : δ = 1.86 (d, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.79-3.88 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 5.55 (brs, 2H), 6.25 (q, 1H), 6.56 (q, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.32-7.47 (m, 4H), 7.78 (d, 2H), 9.92 (s, 1H),. LC-MS [M+H]+: 546.1.
실시예 15 : {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(4-메틸(1,4-디아자퍼하이드로에피닐))카보닐]페닐}카복사미드의 합성
Figure 112013040375625-pct00025
단계 1 : DMF (15mL) 내의 B (1.09g, 2.0mmol), HATU (0.99g, 2.6mmol) 및 DIEA (516mg, 4.0mmol)의 혼합물이 상온에서 0.5시간 동안 교반된 후, 15a (939mg, 2.6mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0.5시간 동안 상온에서 교반되었으며, 증발되었다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10:1)로 정제되어 15b (1.05g, 77.6%)를 생성하였다.
단계 2 : THF 내의 15b (1.05g, 1.55mmol) 용액으로 1N LiOH (1.86mL, 1.86mmoL)가 첨가되었다. 상온에서 5시간 동안 교반된 후, 반응 혼합물은 1N HCl로 pH 5 ~ 6까지 산성화되었다. 유기 용매는 증발되었으며, 잔여물은 DCM (30mL × 3)으로 추출되었다. 혼합된 유기상은 무수 MgSO4 하에서 건조, 여과 및 농축되어 15c (0.95g, 92.2%)를 생성하였다.
15c로부터 15로의 공정은 12a로부터 12로의 공정과 유사하였다(30mg, 15c로부터의 수득률 : 35.7%). 1H-NMR (300MHz, CDC13) : δ = 1.90 (d, 3H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.38-2.39 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 3H), 2.91-2.93 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.77-3.87 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.23 (q, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.32-7.45 (m, 4H), 7.75 (d, 2H), 9.89 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+: 561.2
실시예 16 : {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-[4-(1,4-디아자퍼하이드로에피닐카보닐)페닐]카복사미드의 합성
Figure 112013040375625-pct00026
15c로부터 16으로의 공정은 12a로부터 12으로의 공정과 유사하였다 (86mg, 15c로부터의 수득률 : 93.9%). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ = 1.83 (d, 3H), 1.90-2.07 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.36-3.46 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 4.66 (brs, 3H), 6.28 (q, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.18 (brs, 1H), 9.35 (brs, 2H),10.75 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 547.1
실시예 17 : {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(3,3-디메틸피페라지닐)카보닐]페닐}카복사미드의 합성
Figure 112013040375625-pct00027
17을 얻기 위한 15c로부터 17로의 공정은 12a로부터 12로의 공정과 유사하였다 (37mg, 15c로부터의 수득률 : 28.7%). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ = 1.41-1.70 (m, 6H), 1.89 (d, 3H), 3.17-3.21 (m, 2H), 3.68-4.01 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 6.26 (q, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.32-7.43 (m, 4H), 7.78 (d, 2H), 9.93 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 561.2.
실시예 18 : {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[((35,5R)-3,5-디메틸피페라지닐)카보닐]페닐}카복사미드의 합성
Figure 112013040375625-pct00028
18을 얻기 위한 15c로부터 18로의 공정은 12a로부터 12로의 공정과 유사하였다 (31mg, 15c로부터의 24.6%). 1H-NMR (300MHz, CDC13) : δ = 1.25-1.43 (m, 6H), 1.91 (d, 3H), 3.15-3.48 (m, 4H), 3.66-3.89 (m, 0.5H), 4.55-4.78 (m, 0.5H), 5.49 (s, 2H), 6.26 (q, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.33-7.44 (m, 4H), 7.78 (d, 2H), 9.93 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 561.2.
실시예 19 : {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(4-히드록시피페리딜)카보닐]페닐}카복사미드의 합성
Figure 112013040375625-pct00029
19를 얻기 위한 15c로부터 19로의 공정은 12a로부터 12로의 공정과 유사하였다 (30.3mg, 수득률 : 15c로부터의 30.3%). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ = 1.53-1.59 (m, 2H), 1.88-1.94 (m, 5H), 3.21-3.33 (m, 2H), 3.66-3.75 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 5.89 (brs, 2H) 6.25 (q, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 4H), 7.73 (d, 2H), 9.80 (s, 1H). LC-MS [M+H]+: 548.1
실시예 20 : {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-(4-{N-[2-(디에틸아미노)에틸]카바모일}페닐)카복사미드의 합성
Figure 112013040375625-pct00030
20을 얻기 위한 15c로부터 20으로의 공정은 12a로부터 12로의 공정과 유사하였다 (35.4mg, 수득률 : 15c로부터의 35.5%). 1H-NMR (300MHz, CD3OD) : δ = 1.25-1.39 (m, 6H), 1.89 (d, 3H), 3.26-3.38 (m, 6H), 3.74 (t, 2H) 6.26 (q, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.82-7.90 (m, 4H). LC-MS [M+H]+: 563.2.
생물학적 데이터
실시예 21 : Met, ALK, Axl 생화학 검정
키나아제 검정. 검정은 Fabian et al. (2005) Nature Biotechnology, vol. 23, p.329 및 Karaman et al. (2008) Nature Biotechnology, vol. 26, p.127에 기재된 바에 따라 수행되었다.
대부분의 검정에 있어서, 키나아제-태그된 T7 파지 스트레인은 BL21 스트레인으로부터 유래된 E. coli 숙주 내의 24-웰 블록 내에서 평행하게 배양되었다. E. Coli는 대수기까지 배양되었으며, 냉동고에서 T7 파지로 감염(감염다중도 ~ 0.1)되고, 32 ℃에서 용균이 일어날 때까지 진탕 배양되었다(~ 90분). 용해물은 원심분리(6,000 × g)되었으며, 세포 잔해를 제거하기 위해 여과(0.2mm)되었다. 남아있는 키나아제는 HEK-293 세포 내에서 생성되었으며, qPCR 탐지를 위해 DNA로 표지되었다. 스트렙타비딘-코팅된 자기 비드는 키나아제 검정을 위한 친화성 수지를 생성하기 위해 상온에서 30분 동안 비오틴화 소분자 리간드로 처리되었다. 리간드화 비드는 과잉의 비오틴에 의해 저지되었으며, 비결합성 리간드를 제거하고 비특이적인 파지 결합을 감소시키기 위해 블로킹 버퍼(SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1mM DTT)로 세척되었다. 결합 반응은 결합성 버퍼(20% SeaBlock, 0.17× PBS, 0.05% Tween 20, 6mM DTT) 내에서 키나아제, 리간드화 친화성 비드 및 시험 화합물를 혼합함으로써 수행되었다. 시험 화합물은 100% DMSO 내에서 40개로 제조되었으며, 검정 내에서 직접적으로 희석되었다. 모든 반응은 폴리프로필렌 384-웰 플레이트 내에서 0.04ml의 최종 부피로 수행되었다. 검정 플레이트는 상온에서 1시간동안 진탕배양되었으며, 친화성 비드는 세척 버퍼(1× PBS, 0.05% Tween 20)로 세척되었다. 그리고 나서, 상기 비드는 용리 버퍼(1× PBS, 0.05% Tween 20, 0.5mM 비-비오틴화 친화성 리간드) 내에서 재부유되었으며, 상온에서 30분 동안 진탕 배양되었다. 용리액 내의 키나아제 농도는 qPCR로 측정되었다.
본 발명의 대부분의 화합물들은 <10 nM 및 몇몇은 <1 nM에서 IC50 값을 가지는 상당히 강력한 ALK 억제제다. 또한, 몇몇의 화합물들은 <20 nM의 IC50의 c-Met 및 Axl의 강력한 억제를 나타내었다. 대조적으로, 예를 들어 a (피리딘 치환된 카복사미드), b (메톡시페닐 치환된 카복사미드) 또는 c (모르포리노페닐 치환된 카복사미드)인 카보닐페닐 치환된 카복사미드가 없는 유사한 화합물들은 매우 약한 ALK 억제능을 나타내었으나(IC50 >10nM), 매우 강력한 c-Met 억제제다(IC50 <20nM).
Figure 112013040375625-pct00031
또한, R-거울상 이성질체도 ALK에 대한 활성 이성질체임이 발견되었다. 상기 검정에서 ALK에 대해 실시예 1은 1 nM보다 낮은 IC50을 보인 반면, 이의 S-이성질체(실시예 2)는 50 nM 이상으로 비활성이었다.
본 발명의 몇몇 화합물(예를 들어, 실시예 1, 13, 15, 16, 17, 18)들은 PE-2341066 보다 더 효과적인 ALK 억제제였으며, 따라서 상기 화합물들은 PF-2341066에 대한 저항성을 극복할 수 있는 가능성을 가지고 있다(표 3).
Ambit 검정에서의 ALK 억제 활성(nM 단위의 IC50)
Cpd PF-2341066 실시예 1 실시예 13 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18
IC50 >2 <1 <1 <1 <1 <1 <1
본 발명의 많은 화합물들은 상당히 우수한 효능을 나타낸다. 또한, 몇몇 화합물(예를 들어, 실시예 16 및 18)은 WO 2009/154769에 개시된 화합물보다 상당히 효과적이다. 예를 들어, 본 발명의 실시예 16 및 18은 <1 nM인 반면, WO 2009/154769의 실시예 6은 상기 검정에서 17 nM의 IC50을 나타내었다.
실시예 22 : ALK 융합 단백질을 가지는 종양 세포의 세포 생존 검정
다양한 생존 실험에 있어서, ALK 융합 단백질을 가지는 종양 세포(H3122, H2228)는 96-웰 플레이트 내에 25%-33% 정도로 채워서 배양되었으며, 다음날 단독 또는 혼합 약물에 노출시켰다. 약물을 첨가하고 72시간 뒤, Cell Titer Blue 시약(Promega, Madison, WI)을 첨가하였으며, 제조사의 설명에 따라 Spectramax 분광광도계(Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 상에서 형광도를 측정하였다. 모든 실험은 6배수의 복제물 내에서 준비되었으며, 적어도 두 독립적인 시간에서 수행되었다. IC50은 Window 용 GraphPad Prism version 5 를 사용하여 계산되었다. 모든 곡선은 로그(억제제) 대 반응식인 비선형 회귀 모델을 사용하여 최적화되었다.
세포 생존 검정에서, 본 발명의 몇몇 화합물(예를 들어, 실시예 1, 16, 18)은 PF-2341066보다 H3122 및 H2228 종양 세포의 생장을 억제하는데 상당히 효과적이었으므로, 상기 화합물들은 PF-2341066의 저항성을 극복할 수 있는 가능성을 가지고 있다(표 4).
H3122 및 H2228 종양 세포 생장의 억제(nM 단위의 IC50)
화합물 PF-2341066 실시예 1 실시예 16 실시예 18
H3122 >150 <50 <30 <30
H2228 >150 <100 <100 <100
본 발명의 많은 화합물들은 상당히 우수한 효능을 나타낸다. 또한, 본 발명의 실시예 16 및 18은 상기 검정에서 >50nM 의 IC50을 나타낸 WO 2009/154769에 개시된 실시예 25 및 26보다 상당히 효과적이다.
실시예 23 : ALK 융합 단백질을 가진 종양세포의 세포 자멸사(apoptosis) 검정
세포 자멸사 실험에서, 12-웰 플레이트 내에서 세포를 25% 정도로 채워서 배양하였으며, ALK TKI로 3회 처리되었다. 약물을 첨가하고 72시간 뒤, 제조사(Vybrant Apooptosis Assay Kit, Invitrogen, Carlsbad, CA)의 설명에 따라, 세포는 수집, PBS로 세척 및 아넥신 V 및 요오드 프로피듐으로 염색었다. 데이터는 FACSCanto II (BD Biosciences, San Jose, CA) 상에서 수집되었으며, WinList 유세포 분석기 분석 소프트웨어 (Verity Software, Topsham, ME)을 사용하여 처리되었다.
세포 자멸사 실험에서, 실시예 1은 동일한 농도에서의 PF-2341066보다 H3122 세포 내에서 세포 자멸사를 더 효과적으로 유도하였다(도 1).
실시예 24. c-Met 수용체 인산화 검정
상기 검정에서는 A549 세포가 사용되었다. 세포는 24-웰 플레이트 내의 생장 배지 (RPMI+10% FBS) 상에서 40,000 세포/웰의 밀도로 배양되었으며, 부착을 위해 37 ℃에서 하룻밤 동안 배양되었다. 세포는 기아 배지(RPMI+1% BSA)에 노출되었다. 시험 화합물의 희석물은 플레이트에 첨가되었으며, 37 ℃에서 1시간동안 배양되었다. 그리고 나서, 세포는 15분동안 상온으로 냉각되었으며, 15분동안 40ng/ml HGF로 자극되었다. 세포는 차가운 PBS로 1회 세척된 후, 4 ℃에서 1시간동안 110μl/well 용리 버퍼(Cell Signaling #9803 + 0.2% 프로테아제 억제제, Sigma PI 860)로 용리되었다. 세포 용리액은 미량원심분리 튜브로 옮겨지고, 4 ℃에서 10분동안 10000rpm으로 회전되었으며, 인산화된 HGFR은 제조사의 설명에 따라 Human Phospho-HGF R/c-Met ELISA kit (R&D, DYC2480)로 정량화되었다.
실시예 25. 인간 마이크로좀 안정성
혼주된 인간의 간 마이크로좀(1mg/mL)은 시험 화합물(1μΜ)과 인산 버퍼(pH 7.4) 내에서 37 ℃로 배양되었다. 반응은 NADPH의 첨가와 함께 시작되었다(1mM 최종 농도). 배양은 유기 용매의 첨가로부터 0, 5, 10 ,20 ,40, 60분 후에 중단되었다. 처리된 샘플은 by LC/MS/MS 탐지를 통해 변하지 않은 시험 화합물에 대해 분석되었다. 전환율은 배양되지 않은 샘플(0 분) 내의 변하지 않은 시험 화합물 대 배양된 샘플 내에 남아있는 변하지 않은 시험 화합물의 양(피크 면적)의 비로 결정되었다. 반감기는 전환율 데이터를 근거로 계산되었다.
상기 검정에서, 실시예 16(n=2인 화학식 Ⅲ의 화합물) 및 실시예 18(R9 및 R10이 메틸인 화학식 Ⅲ의 화합물)은 WO 2009/154769의 실시예 25에 개시된 유사체 화합물보다 긴 반감기를 가졌다.
실시예 26. 뇌 침투도
화합물이 혈관-뇌-장벽(BBB)를 통과할 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 쥐에게 시험 화합물을 투여하였다. 투여하고 2시간 뒤, 쥐를 죽이고 혈액 및 뇌 조직을 수집하여 시험 화합물의 농도를 분석하였다. 뇌 침투도는 혈장 내의 화합물의 농도 대 뇌 조직 내의 화합물의 농도의 비로서 정의된다.
상기 검정에서, 실시예 18 (R9 및 R10이 메틸이며 R11이 수소인 화학식 Ⅲ의 화합물)은 R9 및 R10이 수소이며 R11이 메틸인 실시예 1보다 높은 뇌 침투도를 가져, 실시예 18이 실시예 1보다 뇌의 ALK를 보다 잘 억제할 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 27. SH-SY5Y 두개강내종양 모델 내에서의 크리조티닙(PF-1066) 및 실시예 18의 인-비보 항암 효과
방법 : Balb/C 누드 마우스에 펜토바비탈 나트륨(100 mg/kg 체중)을 복강주사하여 마취시켰다. 10μl의 전체-배양 배지 내의 1 백만개의 SH-SY5Y 세포가 소동물 전위장치를 이용하여 미상핵 피각 영역으로 주입되었다. 주입 후 7일째, 종양을 가진 마우스는 PF-1066, 실시예 18 저용량, 실시예 18 고용량 및 매체가 하루에 2번(BID) 경구 투여되는 4개의 군으로 분류되었으며, 동물이 죽을 때까지 처리가 중지되었다. 동물의 생존 여부와 체중이 관찰 및 기록되었다.
결과 : 연속적인 처리 후, 매체 대조군, 하루에 두번(BID) 50 mg/kg의 PF-1066, 25 및 50 mg/kg BID의 실시예 18의 중앙 생존기간(MST)은 각각 25 일, 28일, 25 일 및 34.5 일(P<0.01)이었다. 따라서, 실시예 18은 50 mg/kg BID에서 통계적으로 유의하게 종양을 가진 마우스의 생존 기간을 연장한 반면, 크리조티닙은 동일한 복용량에서 다소 생존 기간이 연장되었으나 통계적으로 유의하지 않았다.
본 발명의 다수의 실시예를 기재하였으나, 기본적인 실시예는 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 실시예를 제공하기 위해 변경될 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예를 통해 대표되는 특정 실시예에 의해서가 아니라 첨부된 청구항에 의해 정의되는 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 출원을 통해 인용된 모든 참조문헌(문헌 참조문헌, 발행된 특허, 공개된 특허 출원 및 계류중인 특허 출원을 포함)의 내용은 참조문헌으로 이들의 전체가 여기에 명확하게 병합된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 출원의 모든 기술적 및 과학적 용어는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 널리 알려진 의미와 부합된다.

Claims (29)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체:
    Figure 112018016200709-pct00037

    여기서:
    n은 0-2이며;
    R5 및 R11 각각은 독립적으로 H, 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 (CH2)mOR15이며;
    R9는 알킬 또는 옥소이며;
    R10은 H, 또는 알킬이며; 및
    각 R15은 수소, 또는 C1-C4 알킬이다.
  4. 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체:
    Figure 112018016200709-pct00038

    여기서:
    n은 2이며; 및
    R5, R9, R10, R11 각각은 독립적으로 H, 또는 알킬이다.
  5. 삭제
  6. 제3항에 있어서, R11은 수소인, 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
  7. 제4항에 있어서, R11은 수소인, 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은,
    {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(3,3-디메틸피페라지닐)카보닐]페닐} 카복사마이드;
    {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[((3S,5R)-3,5-디메틸피페라지닐)카보닐]페닐}카복사마이드; 및
    이의 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체로부터 선택되는 화합물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제4항에 있어서, 상기 화합물은
    {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(4-메틸(1,4-디아자퍼하이드로에피닐))카보닐] 페닐}카복사마이드;
    {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-[4-(1,4-디아자퍼하이드로에피닐카보닐)페닐]카복사마이드; 및
    이의 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체로부터 선택되는 화합물.
  20. {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[((3S,5R)-3,5-디메틸피페라지닐)카보닐]페닐}카복사마이드인 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
  21. {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(4-메틸(1,4-디아자퍼하이드로에피닐))카보닐]페닐}카복사마이드인 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
  22. {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-[4-(1,4-디아자퍼하이드로에피닐카보닐)페닐]카복사마이드인 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
  23. {5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]-6-아미노피리다진-3-일}-N-{4-[(3,3-디메틸피페라지닐)카보닐]페닐}카복사마이드인 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체.
  24. 제3항, 제4항, 제6항, 제7항, 제10항, 및 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체를 포함하는, 암 또는 세포 증식 질환 치료용 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 암은 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간암(liver cancer), 췌장암, 뇌종양, 신장암, 난소암, 위암(stomach cancer), 피부암, 골육종, 위암(gastric cancer), 췌장암, 신경교종, 림프종, 신경아세포종, 간암(hepatocel lularcarcinoma),유두신세포암, 또는 머리 및 목 편평세포암인, 약학 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암(NSCLC)인, 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 비소세포 폐암(NSCLC)은 PF-2341066(크리조티닙)에 의한 치료에 대하여 저항성인, 약학 조성물.
  28. 제24항에 있어서, 상기 암은 뇌전이(brain metastasis)를 포함하는 비소세포 폐암(NSCLC)인, 약학 조성물.
  29. 제3항, 제4항, 제6항, 제7항, 제10항, 및 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체를 포함하는, 정신분열증, 우울증, 약물중독 또는 약물남용 치료용 약학 조성물.
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