BG105203A

BG105203A - Фармацевтична таблетка с разграждащо се в черватапокритие и метод за получаване

Info

Publication number: BG105203A
Application number: BG105203A
Authority: BG
Inventors: Ismat Ullah; Gary WILEY
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 2001-01-31
Publication date: 2001-09-28
Also published as: KR100535954B1; EE200100033A; SK18832000A3; GEP20032912B; RO121082B1; US6331316B1; ATE268165T1; HU226492B1; AU8898398A; BG65443B1; CA2337885A1; NZ508298A; CN1338925A; LV12638A; DE69824319D1; PL345774A1; EP1098635A1; EG23944A; US20020051818A1; BR9815948A

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав сразграждащо се в червата покритие, който се състои от ядро под формата на таблетка и съдържа лекарство, чувствително на среда с ниско рН - под 3. Покритието е образувано от съполимер на метакрилова киселина и пластификатор. Таблетките могат да имат различни размери и да се приемат перорално, поотделно или по няколко до достигане на желаната доза. Те могат да бъдат капсулирани в разтворима капсула. Таблетките имат устойчивост на разграждане при рН под 3, но и добри свойства за отделяне на лечебната субстанция при рН над 4,5. Изобретението се отнася и до метод за получаване на посочения фармацевтичен състав.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав с покритие, разграждащо се в червата във вид на таблетки, който се състои от лесно разтворимо в киселина лекарство с високо съдържание на лечебна субстанция като например ddl, който е чуствителен към среда с ниско pH - под 3 и който включва разграждащо се в червата покритие като например Eudragit L-30-D 55 и пластификатор, но който не изисква подпокритие. Таблетките имат превъзходна устойчивост на разпадане при pH под 3 и имат превъзходни свойства да отделят лечебната субстанция при pH над 4.5. Настоящото изобретение се отнася също и до метод за получаване на фармацевтичен състав.

Предшестващо състояние на техниката

Разграждащи се в червата покрития се използват от много години за задържане отделянето на лечебна субстанция при перолални форми за прилагане. В зависимост от състава и/или дебелината разграждащите се в червата покрития са устойчиви на стомашни киселини за желан период от време, преди те да започнат да се разграждат и да позволят бавно отделяне на

лечебната субстанция в долната част на стомаха или в горната част на тънките черва. Примери на някои разграждащи се в червата покрития са описани в патент на САЩ N 5,225 202, което е включено тук за справка. Както е описано в патент на САЩ N 5 225,202, някои примери за използвани преди това покрития са пчелен восък и глицерил моностеарат; пчелен восък, шеллак и целулоза; и цетилов алкохол, смола и шеллак, както и шеллак и стеаринова киселина (патент на САЩ N 2,809,918); поливинил ацетат и етилцелулоза (патент на САЩ N 3,835,221); и неутрални полимери на естери на полиметакрилова киселина (Eurdragit L30D) (F.W.Goodhart et al. Pharm. Tech., pp. 64-71, April 1984); съполимери на метакрилова киселина и метилестер на метакрилова киселина (Eurdragits) или неутрални съполимери на естери на полиметакрилова киселина, съдържащи метални стеарати (Mehta et al., US Pat. N 4,728, 512 и 4,794,001).

Голяма част от разграждащи се в червата полимерни покрития започват да се разграждат при pH 5.5 и по-високо, с максимална скорост на разграждане при pH над 6.5.

В предшестващото ниво на техниката са описани известен брой фармацевтични състави с разграждащо се в червата покритие, и/или забавено отделяне, както и методи за получаването им. Съставите от предшестващото състояние на техниката обаче често включват допълнителни инградиенти към лекарствата като например пълнители, буферни средства, свързващи и омокрещи средства, всяко от които се добавя към основната маса на състава и намалява количеството на активното лекарство, съдържащо се в състава. Методите за получаване на тези споменати по-горе фармацевтични състави изискват етапи на значително изразходвано време, включващи етапи на подпокритие и на външно покритие. Освен това много

···· · ·· ··♦ · ··· · · · · · ··· • · ······ • ···· ···· · • · · · · ···· ·· ··· ·· ·♦· ·· ··· от тези фармацевтични състави са предвидени да бъдат доставяни в долния храносмилателен тракт, т.е. дебелото черво, срещуположно на горната част на червата т.е. дванадесетопръстника и тънките черва.

Патент на САЩ No 5,225,202 описва фармацевтични състави с покритие разграждащо се в червата като се използва покритие от неутрален полимер от неутрален хидроксипропил метоксицелулозен фталат (НРМСР). Описаните фармацевтични състави включват лесно разтваряща се в киселина лекарствено ядро, дезинтегриращо средство, едно или повече буферни средства, за да осигурят допълнително предпазване на разграждащото се в червата покритие, както и самото покритие и пластификатор, фармацевтичният състав може също да включва един или повече пълнители като лактоза, захар или нищесте. Съгласно описаното в тази справка изобретение, когато ядрото включва лечебна субстанция, която е несъвместима със слоевете на разграждащо се в червата покритие, се използва допълнителен слой подпокритие, който действа като физична преграда между ядрото и външния слой на разграждащо се в червата покритие, за да се предотврати взаимодействието между лесно разтворимата в киселина лечебна субстанция и киселинното покритие, разграждащо се в червата .Разграждащо се в червата покритие от НРМСР започва процеса на разтваряне при pH 5.0. Методът за получаване на тези фармацевтични състави изисква голям брой етапи на нанасяне на подпокритие и тогава на разграждащо се в червата покритие.

В патент на САЩ N_o 5.026,560 е описн фармацевтичен състав и метод за получаването на този фармацевтичен състав, при който фармацевтичният състав включва ядро от семена на

Nonpareil, получена чрез покриване на захрозата с царевично нишесте като върху ядрото се напръсква свързващо вещество във вид на разтвор във вода или етанол и се напръсква прах съдържащ лечебна субстанция и заместена хидроксипропилцелулоза, последвано от полагане на разграждащо се в червата покритие.

В патент на САЩ N_o 4,524,060 се посочва фармацевтичен състав с бавно отделяне, който осигурява състав с продължително отделяне за лечение на болни от хипертония и който съдържа смес на микронизиран индорамин или фармацевтично приемлива негова сол, обезводняващи средства, умокрящи средства, дизинтегриращо средство, като сместа е под формата на неуплътнени полети и има разграждащо се в червата покритие или покритие с продължително отделяне и проницаемо за стомашно-чревните сокове.

Патент на САЩ N_o 5.536,507 се отнася до фармацевтичен състав с покритие със отложено отделяне или разграждащо се в червата покритие, в който е предвидено активното средство във фармацевтичния състав да се отделя преобладаващото количество от лечебната субстанция на място близко до входа или в дебелите черва при pH приблизително 6.4-7.0.

фармацевтични състави, които съдържат лекарство, което е нестабилно в кисела среда като например стомаха и което не е подходящо буферирано, изискват защитно покритие разпадащо се в червата, за да се предотврати отделянето на такива лекарства преди да достигнат червата.

ddl (M3B@CTBH също като диданозин или 2’,3’-

търговска MiajjKa Videx®) е лесно: разтворима е киселина лечебна субстанция, която има следната формула

и която се посочва като ефективна за лечение на пациенти с вирус HIV, който причинява спин. Посочва се състава и метода за инхибиране на имитация HIV с 2’,3’-дидеоксиинозин. Виж патент на САЩ М_о 4,861,759, 5,254,539 и 5,616,566, които са включени тук за справка. Наскоро Videx® започна да се използва широко като компонент в нови терапевтични комбинации, използвани за лекуване на спин. То е също лесно разтворимо в киселина лекарство, чувствително към среда с ниско pH и се разлага в стомаха.

Jp Videx® обикновено е наличен в разливи перорални форми за приложение включително Chewable/Dispersibie Buffered Tablets (буфери рани таблетки диспергиращи се при дъвчене) със съдържание на диданозин 25, 50,100 или 150 мг. Всяка таблетка е буферирана с калциев карбонат и магнезиев хидроксид. Таблетките Videx® съдържат също аспартам, сорбит, микрокристална целулоза, Polyplasdone®, благоухание на мандарина-портокал и магнезиев стеарат. Videx® във вид на буфериран прах за перорапен разтвор се предлага за перорално при лагане в опаковки с _ .....

концентрация съдържат цитратно.-фосфатен буфер (съставен от кисел калциев фосфат, натриев цитрати лимонена киселина) и захароза. Videx® детски прах за перорапен разтвор е също и 100,167 ИЛИ

наличен на пазара и се доставя за перорално прилагане в стъклени опаковки по 4- или 8-унции (115-230 г), съдържащи съответно 2 или 4 грама диданозин и преди перорално поемане трябва да бъдат смесени с антиациден търговски продукт.

4444	4	4 4	4	• е	4
. 4	4 4	. 4 е	4 ·	4 4	• е
•	4	е ·	*	4 4	•
•	4	4 · ·	м	4· е	4
4 4	.4	4 ·	•	.4 ·	4
44	4 4 ·	44	···	• 4	4 4

На таблетките се посочва изрично, че поемани както самостоятелно, така и като част от комбинация (“коктейл”), обикновените буферирани таблетки за дъвчене/разграждане при използване не водят до облекчение на пациента. Докато другите продукти, които са част от лечебния ’’коктейл” при спин са капсули или таблетки и се поглъщат лесно, то Videx® (тук означаван като ddl) диспергиращи се чрез дъвчене буферирани таблетки трябва да се дъвчат старателно, ръчно да се наситняват или да се диспергират равномерно във вода преди поемане. Тъй като ddl се разпада лесно в кисела среда, то при неговата форма, разпадаща се чрез дъвчене и когато е във вид на прах за перорален разтвор, същият съдърЖ' буфериращи средства и се поема с антиацидни срества при прахови форми за педиатрично предназначение. Обаче наличието на голямо количество противокисели компоненти във формата за приложение може да доведе до значителен дисбаланс в храносмилателния тракт, което може да си изрази като тежка диария. Много пациенти се оплакват също от дъвченето на големи таблетки ddl (доза =2 таблетки по 2.1 г всяка една), както и от вкуса на ddl или необходимото време за диспергиране на таблетките и от обема

база на аналог на нуклеозид, предлагани в много по-подходяща форма (капсули или по-малки таблетки), изисква развитиетл • ·· ···· · ·· • · · · • · · · · · · _ · • · · ·7 · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ··· подобряване на формата на дозата ddl, която са поема по-лесно и не причинява дискомфорт.

Техническа същност на изобретението

Съобразно изложеното се получава таблетка включваща ядро от лекарство и има покритие, което предотвратява отделянето на лекарството в стомаха и позволява отделеното на лечебната субстанция в тънките черва и по този начин отстранява необходимостта от противокиселинни средства, които при хронично прилагане могат да причинят дисбаланс в храносмилателния тракт. Така фармацевтични състави, които включват лекарство, което е нестабилно в кисела среда като например в стомаха, ще изискват такова защитно покритие за. предотвратяване отделянето на това лекарство преди до достигне в червата.

Детайлно описание

Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав с високо съдържание на лечебна субстанция с разграждащо се в червата покритие и до метод за получаване на такъв фармацевтичен състав, който включва лекарство, което се разгражда в среда с ниско pH, но което е защитено от това чрез разграждащо се в червата покритие. Фармацевтичният състав съгласно изобретението, който е предимно под формата на таблетки, включва ядро, което съдържа лекарство, като например ddl, което е чуствително в среда с ниско pH и по избор съдържа ядрото включва разграждащо се в червата покритие, което

обхваща ядрото и което включва съполимер на метакриловата киселина и пластификатор.

4444 • · • · ·· ·

444 а е4

44

44 ··4 4 ··

4 •· •· •· • ·

Новият фармацевтичен състав съгласно изобретението с разграждащо се в червата покритие осигурява защита на лекарството или терапевтично активното средство, като например ddl, при киселинност на средата под pH 3 (каквато е тази в стомаха), но позволява отделянето на лекарството при pH по-високо от 4.5 или по-високо (такова каквото е в горната част на червата).

Следователно фармацевтичният състав съгласно настоящото изобретение обикновено ще включва лечебни ф субстанции, които са химически нестабилни в кисела среда.

Фармацевтичният състав съгласно настоящото изобретение осигурява превъзходна защита в много кисела среда (рН<3), но не забавя бързото отделяне в областта на pH над 4, както в горната част на червата така и в дванадесетопръстника.

Много от известните в техниката покривни материали, разграждащи се в червата са кисели по характер и следователно могат да предизвикат химическа нестабилност, когато са в контакт с лесно разтворими в киселина ингредиенти. Това е особено вярно при висока температура и влажни среди, каквито © са обикновено при мокър процес на нанасяне на покритието. За намаляване на тази причинена от киселината нестабилност, обикновено са нанася защитно покритие или подпокритие между частиците, зрънцата, полетите, таблетките и т.н. и разграждащото се в червата покритие. Това защитно покритие разделя физично лесно разтворимата в киселина лечебна събстанция от разграждащото се в червата покритие и следователно подобрява

такова подпокритие често включва множество трудоемки и продължителни етапи. Освен това подпокритието може да причини отлагане на отделянето на лечебната субстанция.

Чрез описания метод таблетки, зрънца, полети и/или частици, съдържащи лесно разтварящи се в киселина лечебни субстанции могат успешно на мокро да бъдат покрити с разграждащо се в червата покритие без да се нанася междинно защитно покритие или подпокритие. Този метод включва повишаване на pH на суспензията за разграждащо се в червата покритие като се използват алкализиращи средства. pH на суспензията за покритие се повишава под точката, при която може да бъде нарушена цялостта на полимерното покритие,резграждащо се в червата. При образуването на ядра предназначени за покритие, разграждащо се в червата може методът също така да включва свързващи вещества като натриева карбокси метилцелулоза, пълнители като микрокристална целулоза, дезинтегриращи средства като натриев нишестен гликолат и други инертни съставки за лекарство като магнезиев оксид, които са относително алкални. Повишаването pH на суспензията за покритие създава постабилен състав за лесно разтворими в киселина лечебни субстанции в ядрото. В резултат на това няма несъвместимости не е необходимо защитно подпокритие между лесно разтворимата в киселина лечебна субстанция и киселинното покритие, разграждащо се в червата. Този метод не само елиминира етапа на скъпо струващо допълнително подпокритие, но дава възможност за по-бързо отделяне на лечебната субстанция , тъй като допълнителният слой подпокритие забавя отделянето на лечебната субстанция.

-Методът съгласно^!Й^^ЖзТО'ИЗоб{^тШЙе’ и люсфйфа получаването на таблетки (без покритие) с високо (над 99.5%) съдържание на лесно разтворими в киселина лечебни субстанции, като ddl, при които се изполва мокрия метод. Не е

необходимо специално съоръжение, тъй като е установено, че за получаването на таблетката и покритието са подходящи обичайните съоръжения за смесване, уплътняване, таблетиране и образуване на покритие.

В храносмилателния тракт покритите таблетки преминават първо през стомаха. Времето за преминаване през стомаха е приблизително два часа и pH в тази област е приблизително 1 до

3. Покривната съставка, разграждаща се в червата дава възможност ядрото от лекарството да остане практически непокътнато и по този начин предотвратява отделянето на фармацевтично активната субстанция в тази област или пък проникването на киселина в ядрото на таблетката. След това таблетките преминават през тънките черва, където по-голяма част от състава на покритието, разграждащо се в червата ще се разтвори и тук се отделя фармацевтично активната субстанция. При нормално направляване на потока тънките черва се състоят от дванадесетопръстник, йеюнум и илеум. Времето на преминаване през тънките черва е приблизително 2-4 часа и pH в тази област е приблизително от 5 до 7.2.

Както се използва тук “покритие разграждащо се в червата” е полимерен материал или материали, които обхващат ядрото от лекарството. Полимерният материал за покритие, разграждащо се в червата съгласно настоящото изобретение не трябва да съдържа каквото и да е активно съединение, т.е. каквото и да е терапевтично активно средство съгласно настоящото изобретение. За предпочитане преобладаващото количество или всичкият полимерен покриващ материал, разграждащ се в червата се разтваря преди лекарството или терапевтично активното средство да се отдели от дозата така, че се постига отложено разтваряне на ядрото от лекарство.

Подходящ чуствителен на pH полимер е този, който ще се разтвори в соковете на червата при по-високо pH (pH по-голямо от 4.5), такова каквото е в тънките черва и следователно ще позволи отделяне на фармакологично активната субстанция в областта на тънките черва, а не в горната част на храносмилателния тракт - като например в стомаха.

Полимерният материал за покритие се избира така, че терапевтично активното средство да се отдели когато дозата достигне в тънките черва или в област, в която pH е по-високо от 4.5. Предпочитани са покривни материали чувствителни на pH, които остават незасегнати в средата с ниско pH в стомаха, но които се раграждат или разтварят при pH, което обикновено е присъщо на тънките черва на пациента. Полимерните материали за покритие разтварящо се в червата започват да се разтварят във водни разтвори при pH между около 4.5 и около 5.5. Поведението на разтворимост при определено pH на полимерни материали, разтварящи се в червата съгласно настоящото изобретение е такове, че съществено разтваряне на полимерното покритие разграждащо се в червата няма да се прояви докато дозата за приложение не напусне стомаха. pH на тънките черва нараства постепенно от около 4.5 до около 6.5 в разширението на дванадесетопръстника и до около 7.2 в дисталната част на тънките черва (илеум). За да се осигури предсказуемо разтваряне съответстващо на времето на преминаване през тънките черва в продължение на около 3 часа и за да се осигури възпроизводимо отделяне тук, покритието ще започне да се разтваря в обхвата на рН надванадесетопръстника и щ^и продължи да се разтваря при обхвата на pH в тънките черва. Следователно размерът на полимерното покритие, разграждащо се в червата, ще бъде такъв, че той ще се разтвори практически

999 9 9 99 9 ···

99 9 9 9 9 9 999.

9 9 9 9 9 99 · ··!/> 9 9··· · 9 · ¹“> 9 · 9·

9· 9·· 99 999 99999 по време на преминаване през тънките черва в продължение приблизително на три часа.

Наличното в ядрото лекарство ще бъде лесно разтворима в кисилина лечебна субстанция като ddl, паравастатин, еритромицин, дигоксин, панкреатии, ddA, ddC и подобни. Настоящото изобретение не се ограничава до тези лечебни субстанции, а могат също така да бъдат използвани и други лечебни субстанции. Настоящото изобретение е особено подходящо за фармацевтични състави като таблетки, които съдържат ddl като лекарство, ddl ще бъде представен в количество от около 95% от състава на таблетките с покритие.

В ядрото могат да има едно или повече свързващи вещества или пълнители. За приложение тук като най-подходящо свързващо вещество се предпочита микрокристална целулоза (РН-101). Примери на други свързващи вещества, които могат да бъдат използвани включват натриева карбоксиметилцелулоза Avicel™ РН101^Avicel™ RC 591, Avicel™ CI-611, (FMC Corp), Ceolus™ (FMC Corp), ProSolv™ (Edward Mendell Co) Methocel™ E-5 (Dow Corp.), нишесте 1500 (Colorcon, Ltd.), хидроксипропил метилцелулоза (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), поливинилпиролидон, калиев алгинат и натриев алгинат.

Ядрото на състава съгласно изобретението може също да включва едно или повече дезинтегриращи средства или набъбващи средства, такива като натриево нишестен гликолат, продаван с търговска марка EXPLOTAB (Edward Mendell Co.), АсDi-Sol (напречно свързана натриева карбоксиметилцелулоза) (FMC Covpft натриева кроскармелоза, Шрввично нишестеили' напречно свързан поливинилпиролидон. При получаване на таблетки без покритие може да се използва смазващо средство като например магнезиев стеарат и по-специално като смазващо

вещество за уплътняване на процеса на таблетиране.

Ядрото използвано във фармацевтичния състав съгласно настоящото изобретение може да бъде оформено като таблетка, за предпочитане кръгла, двойно изпъкнали таблетка приблизително 3/16 инча (4.5 мм). Обаче изобретението не се ограничава по отношение размера на таблетката и могат да бъдат произведени таблетки с различни размери. Обаче за предпочитане са таблетки с по-малки размери, тъй като те преминават по-лесно през стомаха, отколкото таблетките с поголеми размери. Опитите показват, че таблетката съгласно настоящото изобретение, която има ядро, включващо ddl като лекарство има същата биоактивност, както зрънцата описани в нерешената заявка САЩ No 09/083,597, подадена на 22 май 1998 г. В зависимост от размера на таблетките те могат да бъдат поемани по отделно или множество таблетки необходими за достигане на желаната доза могат да бъдат капсулирани в разтворима капсула. При алтернативно изпълнение на настоящото изобретение ядрото може да бъде получено по метод на мокро гранулиране като се използва което и да е мокро гранулиращо свързващо средство (ако е необходимо), което обичайно се използва в техниката като например предварително желирано нишесте, поливинилпиролидон, НРМС натриева карбоксиметилцелулоза, калиев или натриев алгинат. Методът на •ч мокро гранулиране включва етапи на получаване на гранули подходящи за таблетиране чрез хомогенизиране на смес, включваща лекарствената съставка, свързващо вещество и по избордвзинтзгриращр средство и пълнител; като се добавя предварително определено количество вода или гранулиращ разтворител за образуване на влажна маса; оформяне на

·· ♦ · влажната маса вгранули за улеснявана на сушенето; изсушаване на влажните гранули за отстраняване на излишната влага; оформяне на изсушените гранули в гранули, подходящи за таблетиране и добавяне на смазващо средство, един или повече пълнители, едно или повече сухи свързващи вещества, по избор дезинтегриращо средство, и ексципиенти, необходими за таблетиране на гранулите.

Покритията разграждащи се в червата съгласно настоящото изобретение включват съполимери на метакрилова киселина, пластификатор и подходящо количество натриева основа за регулиране pH на суспензията. Могат да бъдат използвани и други алкилиращи средства като например калиев хидроксид, калциев карбонат, натриева карбоксиметилцелулоза, магнезиев оксид и магнезиев хидроксид.

При получаване на фармацевтичен състав с покритие разгржащо се в червата, съгласно изобретението се използва разтвор на Eudragit L-30-D за покритие разграждащо се в червата. Eudragit L-30-D 55 - водна суспензия на акрилова смола, анионактивен съполимер производен на метакрилова киселина и етил акрилат със съотношение на свободни карбоксилни групи към естера приблизително 1:1 и средно молекулно тегло приблизително 250,000 се добавя във вид на водна дисперсия, съдържаща 30% тегл. суха субстанция японски лак, продаван от Rohm-Pharma Co., Germany. Като покритие на водна основа, безопасно и безвредно за околната среда се използват органични разтворители.

Въпреки 4e Eudragit L-30-D 55 е предпочитаният полимер за покритие, настоящото изобретение не е ограничено в това отношение и други известни в техниката полимерни покрития, разтварящи се в червата, такива като хидроксипропил метилцелулозен фталат НР50 (НРМСР-НР50) (USP/NF 220824), НР55 (НРМСР-НР55) (USP/NF-mn 200731) и HP55S доставяни от Shin Etsu Chemical, Coateric™ (поливинил ацетат фталат) (Colorcon Ltd.), Sureteric™ (поливинил ацетат фталат) (Colorcon Ltd.), или Aquateric™ (целулозен ацетат фталат) (FMC Corp.) и други подобни могат да бъдат използвани.

Покритието разграждащо се в червата е за предпочитане да съдържа пластификатор, който за предпочитане е диетил фталат, въпреки че изобретението не се ограничава в това отношение и могат да бъдат използвани и други пластификатори като триетил цитрат (Citroflex-2), триацетин, трибутмл себецат или полиетилен гликол.

Покритие разграждащо се в червата, изолзвано съгласно настоящото изобретение е по същество по-лесно за производство отколкото известните преди това системи за покритие и по-специално предимно за покритие на малък диаметър, частици с малка маса (таблетки) с минимални проблеми при производството (слепване/отделяне) без да са необходими органични разтворители.

По принцип когато ядрото включва лечебна субстанция, която е несъвместима със слоя покритие разграждащо се в червата, се използва слой подпокритие, който може да бъде съставен от един или повече филм-образуватели или пластификатори и който действа като физична преграда между ядрото и външния слой покритие разгражащо се в червата. Обаче за разлика от известните покрития, като тези описани в патент на САЩ No 5,225,202, новият фармацевтичен състав съгласно настоящото изобретение, в резултат на използвания нов метод за приготвяне на състава съгласно настоящото изобретение и регулирането на pH покритието не изисква подпокритие, тъй като

Ж1В ··♦··''· · · · ·«« • · ♦ · · · · · ·· ·

*. : . Jo ; j . ; ;;

• · · · · · · ·· • · ···.·· · · · · · · · · е отстранена необходимостта от такъв изолиращ слой чрез повишаване pH на водната суспензия за покритие. Тъй като покритието е предвидено да се разпада при pH 5.5, то покритието, разлагащо се в червата, положено при pH 5 позволява относително бързо разпадане в червата, тъй като е необходима само малко повишаване на алкалността, за да се достигне pH 5.5.

Предпочитан състав на.смес за приготвяне на таблетка от 50 мг без покритие е посочен по-долу.

• г . ? ' . ' \

Материал_________________________Количество (мг) за таблетка

ЯДРО НА ТАБЛЕТКАТА

Лечебна субстанция (диданозин)	50.00
Ммкрокристална целулоза	17.00
Натриево нишестен гликолат	2.10
Магнезиев стеарат (за уплътняване)	0 60
МагнШиев стеарат (за таблетиране)	0.30
Таблетка без покритие-нето тегло	70.00

Предпочитан състав на смес за получаване на суспензия за слоесто покритие разграждащо се в червата за покриване на непокрита таблетка от 50 мг е посочен по-долу.

Материал	Количество (мг) за таблетка
ПОКРИТИЕ
Eudragit L-30-D-55	66.67
Диетилфталат	3.00
Пречистена вода	капки
Регулирана на pH до 5±0.1 с р-р	наМаОН

βΜΜΜ··

Интервалът на процентното съдържание на ингредиентите от горните състави на смеси за непокрита таблетка и филмово покритие разграждащо се в червата е посочен в долната таблица.

Материал

ЯДРО

Лечебна съставка (диданозин) Микрокристална целулоза Натриево нишестен гликолат Магнезиев¹ стеарат % (интервал)

1-100 а-40

0-6 о-з

ПОКРИТИЕ Eudragit L-30-D 55 Диетил. фталат

Фаомаиевтиче ' _ ...

лекарство,свързващо вещедтво/пълнител като микрокристална целулоза, дезинтегриращо средство такова като натриева гишестен гликолат и първа порция от смазващо вещество като магнезиев стеарат за уплътняване в смесител от тип овалване за получаване на суха смес. След това сместа се пресява и се поставя в смесителя за повторно смесване. Получената смес се свързва без или с уплътняване и след това се щанцова или уплътнява й се обработва за получаване на гранули. След това се изчислява втората порция магнезиев стеарат за смазване при таблетиране и се смесва в смесител с овалване на гранули след пресяване . След това получената смес се оформя като таблетки (непокрити), които имат желаното тегло и твърдост.

• ·♦·!*>···· · ··· · 1то · · · · • · ··· ·· · · · · · · · ·

След това таблетките могат да се покрият със суспензия за филмово покритие, разграждащо се в червата съдържаща Eudragit L-30- D 55 и пластификатор (диетил фталат) като се използва кипящ слой от типа на горно впръскване като например Aeromatic STREA-1 тип с горна тарелка и след това се суши. При приготвянето на суспензията за филмово покритие се добавя разтвор на NaOH към суспензията докато се достигне pH 5.0±0.1. Регулиране до pH 5 на суспензията за филмово покритие разграждащо се в червата отстранява необходимостта от подпокритие или изолиращ слой. Предимството тук е, че покритието разграждащо се в червата при pH 5 позволява сравнително бързо разпадане в червата, тъй като е необходимо само малко повишаване на алкалността за достигане на pH 5.5. Суспензия с pH 5.0±0.1 не е критична. РН може да бъде регулирано на 5.4, което може да се окаже необходимо при някои специфични състави на смеси. Въпреки че се предпочитат съоръжания с кипящ слой с rof^p впръскване, то настоящото изобретение не се ограничава в това отношение и може да бъде използван всеки подходящ начин за покритие, включително такъв с долно впръскване, както и пан тип покриваща апаратура.

В зависимост от размера, таблетките могат да бъдат поемани по отделно или при други изпълнения на изобретението могат да бъдат поставени в разтворими капсули с твърда обвивка, като например желатинови капсули с различни размери в зависимост от дозата на желаното лекарство. Ако таблетките трябва да бъдат капселовани, то към покритите със слой таблетки се добавя хидрофобно антиадхезивно средство (от порядъка на 0.1 до 4% тегловни) и се смесва.

Примерите представляват предпочитани изпълнения на настоящото изобретение.Следните примери описват ·» • · · . : is допълнително използваните материали и методи за изпълнение на изобретението и са предназначени само да илюстрират, но не ограничават обхвата и идеята на настоящото изобретение или патентните претенции. Всички температури са изразени в градуси по Целзий ако изрично не е посочено друго и всички размери в меша са съгласно стандарт на САЩ ASTM.

ПРИМЕР 1 ddl състав за таблетки 50 мг, които имат следния състав се получават както е описано по-долу

СЪСТАВ	Тегловни % на компонентите	тегловни % на крайния състав
А.Покритие на таблетката
ddl	71.4	65.763
Микрокристална целулоза	24.3	22.359
Натриево нишестен гликолат	3.0	2.762
Магнезиев стеарат	1.3	1.184
В.Покритие(на база 8% покр)
Eudragit L-30-D 55 (сух)	87	6.892
Диетил фталат	13	1.039
(Регулирано pH до 5.0±0.1)

Приготвянето на ddl таблетки започва с добавяне в смесител на принципа на овалване на ddl, микрокристална целулоза, натриев нишестен гликолат и първа порция магнезиев стеарат за уплътняване. Ингредиентите се смесват в продължение на 10±2 минути. Преди смесване всеки от изходните ингредиенти, който е на бучки преминава през сито 20 меш (0.84 мм).

След това хомогенизираната смес се пресява на сито с отвори 40 меш (0.44 мм) и отново се поставя в смесител тип овалване и се смесва в продължение на още 10±2мин. След това получената смес се щанцова като се използват плоски щанци %”.След това щанцованите продукти се пресяват на сита с отвори 10 меш (2.0 мм) и 20 меш (0.84 мм) с цел калиброване.

Втората порция магнезиев стеарат необходима за таблетиране се изчислява и се поставя в смесител на принципа на овалване и се приготвят гранули за щанцоване на късове и се смесват 10±2 минути. Тогава получената смес се таблетира и се получава таблетка с желаното тегло и твърдост.

За приготвено на желаното количество суспензия за филмово прокритие за покриване на таблетките, Eudragit L-30 D 55 се обработва на сито за отстраняване на наличните бучки. Пресетият Eudragit се претегля и се добавя при бъркане в тариран съд съдържащ половината от необходимото количество вода. Сместа се бърка непрекъснато в продължение на б^минути или докато се получи видимо равномерна смес. При непрекъснато бъркане в съда се добавя диети л фталат и бъркането се извършва в продължение на 20 минути или докато се получи видимо равномерна смес. PH-метърът се стандартизира като се използват стандартни буфери pH 4 и pH 7. При непрекъснато бъркане в съда се добавя разтвор на NaOH до постигане на pH 5.0+0.1. Теглото на сместа на суспензията за покритие се регулира като се използва вода и бъркането продължава допълнително в продължение на 10 минути.

При технологията по извършване на покритието се използва апаратура на кипящ слой с горно впръскване и подходяща тарелка за разпределяне, което дава възможност за флуидизиране на продукта (таблетките) в центъра.

НЙМ

Преди нанасяне на покритието таблетките се нагряват предварително във формата си за покритие до температура между 45 и 50°С. Установено е, че входяща температура 50+2° отговаря на изискванията. Скоростта на впръскване е регулирана така, че да се получи равномерно покритие и необходимото изсушаване на покритието.Счита се за достатъчно 8±0.5% увеличаване на теглото, дължащо се на филмовото покритие. След извършване на покритието таблетките се сушат в продължение на приблизително 10 минути при температура на входа приблизително 50°С.

Полученото по този начин покритие разграждащо се в червата на продукт ddl осигурява превъзходна защита по отношение на стомашна киселина (при pH 3), но и превъзходно отделяне на ddl при pH над 5.

ПРИМЕР 2

По-долу е описано получаването на предпочитан състав с 50 мг ddl под формата на таблетки с покритие разграждащо се в червата. 50.00 мг ddl, микрокристална целулоза (17.00 мг) и натриев нишестен гликолат (2.1 мг) и първа порция от магнезиев стеарат за уплътняване (0.60 мг) се поставят в подхотящ тип смесител с овалване и се смесва в продължение на 10+2 минути. Преди смесването, ако някоя от съставките изисква отделено на по-едрите, същият се пресява на сито с отвор 20 меш (0.84 мм).

След това сместа се пресява през сито с отвори 40 меш (0.44мм) и отново се поставя в смесител тип с овалване на частиците и се смесва отново в продължение на 10±2 минути.

След това получената смес се щанцова като се използват щанци %” (1.9 см) с гладки повърхности и се получават щанцовани форми съответно с тегло 1 ±0.2 мг и твърдост 15-20 SCU. След това щанцованите парчета преминават през сита с размер на отворите 10 меш (2.0 мм) и 20 меш (0.84 мм).

Втората порция магнезиев стеарат (0.3 г) за таблетиране се поставя в смесителя с щанцованите форми и се смесват в продължение на 10±2 минути. След това получената смес се таблетира като се използват 3/16”(4.8 мм) кръгли, гладки, дълблоко вдлъбнати щанци за достигане на желаното тегло на таблетката при твърдост 3-6 SCU.

Количеството суспензия за филм-покритие в количество (г) на 100 г за покритие на ddl таблетки от 50 мг се приготвя като се започне с приблизително 5 г вода в подходящ съд с разбъркващ механизъм. Докато водата се бърка умерено, към същата се добавя бавно 33.33 г Eudragit L 30 D- 55. Преди да се добави към водата Eudragit L 30 D- 55 се пресява на сито с отвори 60 меш (0.25мм).

Към смес вода/Eudragit се добавя 1.50 гдиетил фталат при продължаващо разбъркване докато диетил фталатът се разтвори напълно. При бъркане се добавя бавно достатъчно количество разтвор на натриев хидроксид (0.1 до 1N) за регулиране на pH на суспензията до 5.0. При продължаващо бъркане се добавя вода за достигане теглото на сместа и суспензията се бърка допълнително в продължение на 10 минути.

Покритие на таблетка получено като се използва апарат с кипящ слой Aeromatic Table top (STREA-1) c горно впръскване и подходяща тарелка да разпределяне дава възможност да се флуидизира продукта (таблетката) в центъра. Използваните в метода условия за покритие са следните: ³

Зареждане 250г

Нагряване60°С

Инсталиран вентилатор14 ····

Температура на входа 50°С

Време на предварит. нагряване 5 мин

Скорост на впръскване, първи 5 мин. 4г/мин Крайна скорост на впръскване 8 г/мин Отвор на дюзата 1.1 мм

Обем на въздуха 120

Температура на изхода 36°С

Увеличаване на теглото 8%

Крайно сушене при инстал. ВентилаторЮ 10 мин.

Преди нанасяне на покритието таблетките се нагряват предварително в съоръжението за покритие до температура между 45 и 50°С. Температура на входа 50±2°С се приема за подходяща. Скоростта на впръскване се регулира така, че да се получи равномерно покритие и подходящото изсушаване на покритието. Опрделено е, че увеличаването на теглото 8±0.5%, дължащо се на покритието е приемливо. След нанасяне на покритиетр^таблетките се сушат в продължение на приблизително 10 минути при температура на входа приблизително 50°С.

Установено е, че така образувания ddl продукт с покритие, разграждащо се в червата притежава превъзходна защита по отношение на киселинността в стомаха( pH 3), но има и превъзходно отделяне на ddl при pH над 5.

• · *· 9 9 9	9 9 9 9 9 9 9 : .31 :	9 9 9 9 99 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9	99 9 99	9 99 9 9	99 9

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

Claims

1. Фармацевтичен състав с покритие разграждащо се в червата, съдържащ ядро под форма на таблетка и разграждащо се в червата покритие обхващащо споменатото ядро, като споменатото ядро съдържа лесно разтворимо в киселина лекарство, свързващо вещество или пълнител, дезинтегриращо средство и смазващо средство, като споменатото разграждащо се в червата покритие се състои от съполимер на метакрилова киселина и пластификатор , и придаващо на ядрото защита така, че споменатото ядро е защитено в среда с ниско pH 3 или по-малко, като е в състояние да отделя лекарството при pH 4.5 и по-високо.

2. фармацевтичен състав съгласно претенция 1, в който pH на споменатото разграждащо се в червата покритие се регулира като се използват алкализиращи средства за подобряване на стабилността между споменатото лесно разтворимо в киселина лекарство в споменатото ядро и споменатото разграждащо се в червата покритие.

3. фармацевтичен състав съгласно претенция 2, в който регулирането на pH на споменатото разграждащо се в червата покритие отстранява несъвместимостта между споменатото лесно разтворимо в киселина лекарство в споменатото ядро и споменатото разграждащо се в червата покритие.

4. фармацевтичен състав съгласно претенция 3, в който регулирането на pH на споменатото разграждащо се в «··· · ·· · ·· · ··· · · ·· · · ·· • · ··· · · · • · · 9*5 · · · · ·· ··· тг · ····

99 999 99 999 99999 червата покритие отстранява необходимостта от защитен поде лой между споменатото лесно разтворимо в киселина лекарство в споменатото ядро и споменатото разграждащо се в червата покритие.

5. фармацевтичен състав съгласно претенция 4, в който липсата на споменатото защитно подпокритие позволява бързо отделяне на споменатото лесно разтворимо в киселина лекарство в споменатото ядро.

6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, в който споменатото лекарство е ddl.

7. фармацевтичен състав съгласно претенция 1, в който споменатото лекарство е правастатин, еритромицин, дигоксин, панкреатин, ddA или ddC.

8. фармацевтичен състав съгласно претенция 1, в който споменатото свързващо вещество е микрокристална целулоза, натриева карбоксиметилцелулоза Avicel™ РН101, Жсе1™ RC 591, Avicel™ CL-611, Ceolus™, ProSolv™ Methocel™ Е-5, нишесте 1500, хидроксипропил метилцелулоза .поливинилпиролидон, калиев алгинатили натриев алгинат.

9. фармацевтичен състав съгласно претенция 8, в който споменатото свързващо вещество е микрокристална л целулоза.

10. фармацевтичен състав съгласно претенция 1, в който споменатото смазващо вещество е магнезиев стеарат.

11. фармацевтичен състав съгласно претенция 1, в който споменатото дезинтегриращо средство е натриев нишестен гликолат, натриева кроскармелоза, царевично нишесте или напречно свързан поливинилпиролидон.

···· · ·· · ·· • ·· · · ·· · ·· • · ?ft · · ♦· • · *-м» · · · ··

12. фармацевтичен състав съгласно претенция 11, в който споменатото дезинтегриращо средство е натриев нишестен гликолат.

13. фармацевтичен състав съгласно претенция 1, в който споменатото разграждащо се в червата покритие включва съполимер на метакрилова киселина и пластификатор.

14. фармацевтичен състав съгласно претенция 13, в който споменатия съполимер на метакрилова киселина е Eudragit L-30-D 55.

15. фармацевтичен състав съгласно претенция 13, в който споменатият пластификатор е диетил фталат, триетил цитрат, триацетин, трибутил себецат или полиетилен гликол.

16. фармацевтичен състав съгласно претенция 15, в който споменатият пластификатор е диетил фталат.

17. фармацевтичен състав съгласно претенция 1, който има следния състав

Материал % (интервал) ЯДРО Лечебна съставка (диданозин) 1-100 Микрокристална целулоза 0-40 Натриев нишестен гликолат 0-6 Магнезиев стеарат 0-3 ПОКРИТИЕ Eudragit L-30-D 55 2-30 Диетил фталат 0.5-6.0

·· • · . J27: • ·· · ·· · · ·· • · · · • « · · · • · ·· • ·· ·· • ·

18. фармацевтичен състав съгласно претенция 1, в който споменатата таблетка съдържа ddl в количество достатъчно за достигане на двойна дневна доза.

19. фармацевтичен състав съгласно претенция 1, в който споменатата таблетка съдържа ddl в количество достатъчно за достигане на единична дневна доза.

20. ddl с разграждащо се в червата покритие съдържащ ядро под формата на таблетка, която включва ddl в количество от порядъка от около 1 до около 99.5% тегловни от споменатото ядро и разграждащо се в червата покритие , което включва съполимер на метакрилова киселина.

21. ddl съгласно претенция 20 под форма на таблетки.

22. ddl съгласно претенция 21, в което разлагащото се в червата покритие включва съполимер на метакрилова киселина и пластификатор.

23. ddl съгласно претенция 21, в което споменатата таблетка съдържа ddl в количество достатъчно за постигане на доза за двукратен дневен прием.

24. фармацевтичен състав съгласно претенция 21, в който споменатата таблетка съдържа ddl в количество достатъчно за постигане на доза за еднократен дневен прием.

25. Метод за получаване на фармацевтичен състав с разграждащо се в червата покритие, характеризиращ се с това, че се състои от следните етапи:

(a) получаване на смес подходяща За таблетиране, (b) таблетиране на споменатата смес в множество отделни таблетки и (c) покриване на споменатите таблетки.

26. Метод съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, се се състои от следните етапи:

(a) смесване на сместа съдържаща лекарство, свързващо вещество, дезинтериращо средство и първа порция смазващо средство;

(b) пресяване на сместа през сито с отвори 40 меш (0.44мм), (c) смесване отново на сместа, (d) щанцоване на споменатата смес и преминаване на

0 щанцованите късове последователно през сито с отвори

10 меш (2.0 мм)и 20 меш (0.84мм); и (e) добавяне на втората порция смазващо средство и отново смесване.

27. Метод съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че споменатата смес образувана в етап (с) се щанцова като се използва плоска щанца

28. Метод съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, че споменатият етап на таблетиране се провежда като се използват кръгли, гладки дълбоко вдлъбнати ® щанци 3/16” и се получават таблетки с желаното тегло.

29. Метод съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, че споменатите таблетки имат твърдост 3-6 SCU.

30. Метод съгласно претенция 25, характеризиращ се с това че получаването на споменатото покритие включва следните етапи:

(а) смесване на съполимер на метакрилова киселина с приблизително половината количество вода от необходимото за получаване на желания състав;

• ·· · · ·· * · ·:

• · ··· · · · • ♦··· · · · · ♦ ··· · · · ··· ·· ··· ·· ♦·· ·· ··· (b) добавяне на пластификатор към сместа от етап (а) като се бърка докато споменатият пластификатор се разтвори напълно;

(c) добавяне на разтвор на натриева основа за регулиране pH на сместа от етап (Ь) до 5.0; и (d) при бъркане на сместа от етап (с) се добавя вода в достатъчно количество така, че сместа да се доведе до желаното тегло на състава.

31. Метод съгласно претенция 25, характеризиращ се с това,че етапа на покритие (с) се състои от следните етапи:

(a) предварително нагряване на споменатите таблетките в съоръжение с кипящ слой до приблизително 45-50°С;

(b) покритието се нанася на таблетките чрез пулверизиране, (c) споменатите таблетки се сушат.

32. Метод съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, че споменатото лекарство е лесно разтворима в киселина лечебна съставка.

33. Метод съгласно претенция 32, характеризиращ се с това,че споменатото лекарство е ddl.

34. Метод съгласно претенция 26, характеризиращ се с това,че споменатото свързващо средство е микрокристална целулоза.

35. Метод съгласно претенция 26, характеризиращ се с това, че споменатото смазващо средство е магнезиев стеарат.

36. Метод съгласно претенция 26, характеризиращ се с това,че споменатото дезинтегриращо средство е натриев нишестен гликолат.

···· ·· • ♦· ··· ·· 9 9 99·· : .: за :.: :

• 9·· ··

999 ·· ·····

37. Метод съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, че споменатото разграждащо се в червата покритие включва съполимер на метакрилова киселина и диетил фталат.

38. Метод съгласно претенция 37, характеризиращ се с това, че споменатия пластификатор е диетил фталат.

39. Метод съгласно претенция 37, характеризиращ се с това, че полимерът на метакрилова киселина е Eudragit L30-D 55.

40. Метод за получаване на фармацевтичен състав с разграждащо се в червата покритие характеризиращ се с . това, че включва следните етапи:

(a) получаване на маса влажна смес по мокър метод на гранулиране за образуване на гранули за таблетиране;

(b) таблетиране на споменатите гранули в множество отделни таблетки;

(c) покриване на споменатите таблетки с разграждащо се с червата полимерно покритие и пластификатор във водна среда; и (d) смесване на споменатите таблетки с антиархезив.

41. Метод съгласно претенция 40, характеризиращ се с това, че споменатият етап на получаване (а)включва следните етапи:

(a) смесване на сместа състояща се от лекарство, свързващо вещество, дезинтегриращо средство и пълнител;

(b) добавяне на предварително определено количество вода или гранулиращ разтворител за образуване на влажна смес;

(c) гранулиране на споменатата смес за улесняване на сушенето;

···· ··· · ·· · ···

·. : .: si;:

• 9 · · ·· ·· ··« ·· *·· (d) сушене на споменатата транули за отстраняване на излишната влага;

(e) калиброване на споменатите подсушени гранули в гранули, подходящи за таблетаране;

(f) добавяне на смазващо средство, дезинтегриращо средство, един или повече пълнители, едно или повече свързващи вещества и други инертни компонента за таблетаране на споменатите гранули.

42. Метод съгласно претенция 40, характеризиращ се с това, че образуването на споменатото покритие включва следните етапи:

(a) смесване на полимер на метакрилова киселина с приблизително 50 г вода;

(b) добавяне на пластификатор към сместа, образувана в етап (а) и бъркане докато споменатия пластификатор се разтвори напълно;

(c) добавяне на разтвор на натриева основа за регулиране pH на сместа от етап (Ь) до 5.0; и (d) при бркане на сместа от етап (с) се добавя достатъчно количество вода за довеждане на сместа до желаното тегло на състава.

43. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че споменатият етап на образуване на покритие се състои от следи ите етап и:

(a) предварително нагряване до приблизително 45-50°С на споменатите таблетки в съоръжение с кипящ слой и пулверизиране;

(b) споменатате таблетки се пулверизират със споменатото покритие; и (c) сушене на споменатите таблетки.

····

44. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че лекарството е лесно разтворимо в киселина лечебна субстанция.

45. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че лекарството е ddl.

46. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че свързващото вещество е микрокристална целулоза.

47. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че смазващото средство е магнезиев стеарат.

48. Метод съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че дезинтегриращото средство е натриев нишестен гликолат.

49. Метод съгласно претенция 40, храктеризиращ се с това че разграждащото се в червата покритие включва съполимер на метакрилова киселина и диетил фталат.

50. Метод съгласно претенция 49, храктеризиращ се с това, че споменатият пластификатор е диетил фталат.

51. Метод съгласно претенция 49, храктеризиращ се с това, че споменатият полимер на метакрилова киселина е Eudragit L-30-D 55.

52. Метод съгласно претенция 40, храктеризиращ се с това, че антиадхезивът е талк.

53. Метод съгласно претенция 40, храктеризиращ се с това че включва допълнително етап пълнене в капсули на споменатите таблетки с покритие, получени в етап (d).