LT4844B - Enterine danga padengta farmacinė tabletė ir jos pagaminimo būdas - Google Patents

Enterine danga padengta farmacinė tabletė ir jos pagaminimo būdas Download PDF

Info

Publication number
LT4844B
LT4844B LT2001003A LT2001003A LT4844B LT 4844 B LT4844 B LT 4844B LT 2001003 A LT2001003 A LT 2001003A LT 2001003 A LT2001003 A LT 2001003A LT 4844 B LT4844 B LT 4844B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
pharmaceutical composition
mixture
coating
drug
tablets
Prior art date
Application number
LT2001003A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2001003A (lt
Inventor
Ismat Ullah
Gary J. Wiley
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of LT2001003A publication Critical patent/LT2001003A/lt
Publication of LT4844B publication Critical patent/LT4844B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Trumpas išradimo aprašymas
Šis išradimas yra skirtas enterine danga padengtai tabletės formos farmacinei kompozicijai, turinčiai neatsparų rūgštims didelės vaisto įkrovos medikamentą tokį kaip ddl, kuris yra jautrus terpės pH mažesniam už 3, o į šios kompozicijos dangą įeina medžiaga, tokia kaip Eudragit L-30-D 55 ir minkštiklis, ir jai nereikia pasluoksnio. Tabletės turi puikų atsparumą suardymui, kai pH yra mažesnis už 3, ir puikias vaisto išskyrimo savybes, kai pH yra didesnis už 4,5. Taip pat aprašytas naujas tokios kompozicijos pagaminimo būdas.
Išradimo kilmė
Norint sulaikyti vaisto išsiskyrimą iš peroraliniu būdu vartojamų dozuotų formų jau daug metų yra naudojamos enterinės dangos. Priklausomai nuo sudėties ir/arba storio, enterinės dangos yra atsparios skrandžio rūgščiai reikiamą laiko tarpą prieš pradėdamos irti ir išskirti vaistą apatinėje skrandžio arba viršutinėje mažojo žarnyno dalyje. Tokių enteriniu dangų pavyzdžiai yra aprašyti U.S. Patent No. 5,225,202, kuris čia pridedamas kaip literatūros šaltinis. Kaip išdėstyta U.S. Patent No. 5,225,202, kai kuriais anksčiau naudotų dangų pavyzdžiais yra bičių vaškas ir glicerilmonostearatas; bičių vaškas, šelakas ir celiuliozė; ir cetilo alkoholis, mastika ir šelakas, o taip pat šelakas ir stearino rūgštis (U.S. Pat. No. 2,809,918); polivinilacetatas ir etilceliuliozė (U.S. Pat. No. 3,835,221) ir polimetakrilo rūgšties esterių neutralus kopolimeras (Eudragit L30D) (F.W. Goodhart et ai., Pharm. Tech., pp. 64-71, April 1984); metakrilo rūgšties ir metakrilo rūgšties metilo esterio kopolimerai (Eudragit’ai) arba poilmetakrilo rūgšties esterių neutralus kopolimeras, turintis metalų stearatų (Metha et ai., U.S. Pat. Nos. 4,728,512 ir 4,794,001).
Daugelis enterinio padengimo polimerų pradeda darytis tirpūs, esant pH 5,5 ir daugiau, o didžiausi tirpimo greičiai yra esant pH didesniems už 6,5.
Buvo aprašyta daug enterinio padengimo ir/arba pailginto išsiskyrimo farmacinių kompozicijų ir šių kompozicijų gavimo būdų. Tačiau ankstesnėse kompozicijose, apart vaisto, dažniausiai yra daug papildomų ingredientų, tokių kaip užpildai, buferių agentai, rišikliai ir drėkinimo agentai; visos šios medžiagoj yra sudėtos į bendrą kompozicijos tūrį ir sumažina veikliojo vaisto, kurį galima įterpti į kompoziciją kiekį. Šių minėtų farmacinių kompozicijų pagaminimo būdai susideda iš daugelio daug laiko reikalaujančių stadijų, įskaitant pasluoksnio uždėjimą ir išorinio sluoksnio uždėjimo stadijas. Be to, dauguma iš šių farmacinių kompozicijų yra skirtos įvedimui į apatinį virškinimo traktą t.y. į storąją žarną o ne į viršutinę žarnyno dalį, t.y. mažojo žarnyno dvylikapirštę žarną
U.S. Pat. No. 5,225,202 aprašomos enterinio padengimo farmacinės kompozicijos, kuriose naudojama neutralizuota hidroksipropilmetilceliuliozės ftalato polimero (HPMCP) danga. Aprašytose farmacinėse kompozicijose yra rūgštims neatsparaus vaisto šerdis, dezintegrantas, vienas arba daugiau buferinių agentų suteikiančių papildomą skrandžio apsaugą apart enterinės dangos, o taip pat enterinė danga ir minkštiklis. Farmacinėse kompozicijose taip pat gali būti vienas arba daugiau laktozės, cukraus arba krakmolo užpildų. Pagal šiame literatūros šaltinyje aprašytą išradimą kai šerdyje yra vaistas, kuris yra nesuderinamas su enterinės dangos sluoksniu, yra naudojamas papildomas pasluoksnis, kuris veikia kaip fizinis barjeras tarp šerdies ir išorinio enterinės dangos sluoksnio, kad būtų išvengiama sąveikos tarp rūgščiai neatsparaus vaisto ir rūgštinės enterinės dangos. HPMCP enterinės dangos pradeda tirpti esant pH 5,0. Šių farmacinių kompozicijų pagaminimo būdas reikalauja daugelio padengimo stadijų, uždedant pasluoksnį, o po to enterinę dangą
U.S. Pat. No. 5,026,560 aprašoma farmacinė kompozicija ir šios kompozicijos gavimo būdas, kur į farmacinę kompoziciją įeina nonparelio veislės obuolių sėklų šerdis; ji gauta padengiant sacharoze su kukurūzų krakmolu, apipurškiant šerdį vandeniniu rišikliu vandens arba etanolio tirpale ir purškimo milteliais, turinčiais vaistą ir mažo pakeitimo laipsnio hidroksipropilceliuliozę, o po to uždedama enterinė danga.
U.S. Pat. No. 4,524,060 smulkiai aprašoma lėto išsiskyrimo farmacinė ompozicija, kur pateikiama prolonguoto išsiskyrimo kompozicija hipertenzija sergančių pacientų gydymui, ir kurioje yra mikroninio smulkumo laipsnio indoramino arba farmaciškai priimtinos jo druskos, vandens kanalus sudarančio agento, drėkinimo agento ir dezintegranto mišinys; šis mišinys yra nepresuotų rutuliukų formos ir turi enterinę dangą arba prolonguoto išskyrimo dangą pralaidžią virškinimo trakto sultims.
U.S. Pat. No. 5,536,507 yra susijęs su farmacine kompozicija, turinčia uždelsto išskyrimo dangą arba enterines dangas, kuri yra skirta tam, kad kompozicijos veikliojo agento pagrindinis kiekis išsiskirtų ties įėjimu į didįjį žarnyną arba jo viduje ir esant pH apie 6,4-7,0.
Farmacinėms kompozicijoms, į kurias įeina nestabilus rūgštinėje terpėje, tokioje kaip skrandžio, vaistas ir kuris nėra pakankamai buferuojamas, norint išvengti tokio vaisto išsiskyrimo prieš jam pasiekiant žarnyną reikalingos enterinės apsaugančios dangos.
ddl (dar žinomas kaip didanozinas arba 2’,3’-dideoksiinozinas, ir Bristol-Myers Sųuibb Co. parduodamas prekybinio ženklo Videx® pavadinimu) yra rūgštims neatsparus vaistas, kurio formulė
ir kuris, kaip buvo parodyta, yra veiksmingas gydant pacientus, turinčius ŽIV virusą sukeliantį AIDS. Buvo aprašyta kompozicija ir ŽIV replikacijos stabdymo būdas panaudojant 2’,3’-dideoksiinoziną (žr. U.S. Patent Nos. 4,861,759, 5,254,539 ir 5,616,566, kurie čia pridedami kaip literatūros šaltiniai). Neseniai Videx® pradėtas plačiai naudoti kaip komponentas naujuose terapiniuose mišiniuose, naudojamuose AIDS gydyti. Jis taip pat yra rūgštims neatsparus vaistas, jautrus mažo pH terpėms ir turėtų suskilti skrandyje.
Paprastai Videx® yra sutinkamas įvairių peroraliniu dozuotų formų pavidalu, įskaitant kramtomas/disperguojamas buferuotas tabletes, turinčias
25, 50, 100 arba 150 mg didanozino. Kiekviena tabletė yra buferuota kalcio karbonatu ir magnio hidroksidu. Videx® tabletėse taip pat yra aspartamo, sorbitolio, mikrokristalinės celiuliozės, Polyplasdone®, mandarinų-apelsinų esencijos ir magnio stearato. Pateikiami peroralinio vartojimo buferuoti Videx® milteliai peroraliniam tirpalui gauti vienkartinę dozę turinčiuose paketuose, kuriuose yra 100, 167 arba 250 mg didanozino. Kiekvienos dozės paketuose taip pat yra citratinio-fosfatinio' buferio (sudaryto iš dibazinio natrio fosfato, natrio citrato ir citrinų rūgšties) ir sacharozės. Taip pat yra žinomi peroraliniam vartojimui skirti pediatriniai Videx® milteliai peroraliniam tirpalui gauti, pateikiami 4 arba 8 uncijų (120 arba 240 ml) talpos stikliniuose buteliukuose, kuriuose yra atitinkamai 2 arba 4 gramai didanozino, kuriuos prieš vartojimą reikia sumaišyti su prekybiniu antacidu.
Ypatingai išskiriant tabletes, kai jos vartojamos vienos arba kaip derininio (“kokteilio”) terapinio režimo dalis, dabar esančios kramtomos/susmulkinamos buferuotos tabletės paciento požiūriu yra nepatogios. Tuo metu kai kiti produktai, kurie yra AIDS terapinio “kokteilio” dalis, yra lengvai praryjamos kapsulės arba tabletės, Videx® (čia žymimas “ddl”) kramtomos/disperguojamos buferuotos tabletės turi būti gerai sukramtomos, susmulkinamos rankiniu būdu arba prieš vartojimą vienodai paskirstomos vandenyje. Kadangi ddl greitai skyla esant rūgštiniam pH, ddl jo kramtomoje/disperguojamoje formoje ir jo buferuotuose peroraliniam tirpalui gaminti skirtuose milteliuose turi buferio agentų, o jo pediatrinėje formoje yra vartojamas su antacidais. Tačiau didelio kiekio antacidinių komponentų buvimas vaisto formoje gali sukelti žymų virškinimo trakto išbalansavimą ir pasireikšti stipria diarėja. Daugelis pacientų taip pat skundžiasi, kad reikia kramtyti dideles ddl tabletes (dozė = 2 tabletės po 2,1 g), skundžiasi dėl ddl skonio, tabletėms disperguoti reikalingo laiko ir dozei reikalingo skysčio tūrio (4 uncijos, 120 ml). Visi šie faktoriai, kartu su tuo, kad kiti nukleozidiniai vaistų analogai yra parduodami patogesnėmis dozuotomis formomis (t.y. kapsulėmis arba mažesnėmis tabletėmis), reikalauja sukurti naujas dozuotas ddl formas, kurias būtų lengva praryti ir jos neturėtų nepatogių šalutinių poveikių.
Taigi, yra pateikiama tabletė, susidedanti iš vaisto šerdies ir turinti dangą kuri apsaugo nuo vaisto išsiskyrimo skrandyje ir leidžia vaistui išsiskirti mažajame žarnyne, eliminuojant antacido poreikį, kuris gali sukelti virškinimo trakto išbalansavimą pastoviai vartojant vaistą Tokiu būdu, farmacinės kompozicijos, kuriose yra rūgštinėje terpėje, tokioje kaip skrandžio, nestabilus vaistas, reikalauja tokios apsauginės dangos, kad būtų galima išvengti tokio vaisto išsiskyrimo prieš jam pasiekiant žarnyną
Išradimo aprašymas v 1
Siame išradime yra pateikiama enterinę dangą turinti didelės vaisto įkrovos farmacinė kompozicija ir tokios kompozicijos pagaminimo būdas; į kompoziciją įeina vaistas, kuris gali suskilti esant mažam terpės pH, bet nuo tokio skilimo jį apsaugo enterinė danga. Šio išradimo farmacinė kompozicija, kuri geriausiu atveju yra tablečių formos, susideda iš šerdies, kurioje yra mažam pH jautrus vaistas, toks kaip ddl, ir, esant reikalui, rišiklis arba užpildas, dezintegrantas arba brinkimo agentas ir tepalas. Į šerdį taip pat įeina šerdį apgaubianti enterinė danga, susidedanti iš metakrilo rūgšties kopolimero ir minkštiklio.
Naujasis šio išradimo farmacinis gaminys yra pateikiamas vaisto arba terapiškai aktyvaus agento, tokio kaip ddl, apsaugai, kai pH yra mažesni už 3 (tokie, kaip skrandyje), bet leis vaistui išsiskirti, kai pH yra 4,5 arba didesnis (toks, kaip viršutiniame žarnyne).
Taigi, į šio išradimo farmacines kompozicijas paprastai įeis vaistai, kurie yra chemiškai nestabilūs rūgštinėse terpėse. Šio išradimo farmacinė kompozicija pateikia puikią apsaugą labai rūgštinėse terpėse (pH<3) ir nesulaiko greito išsiskyrimo didesnio už pH 4 srityse, ar tai būtų aukštesnysis žarnynas, ar dvylikapirštė žarna.
Dauguma iš žinomų enterinę dangą sudarančių medžiagų yra rūgštinės prigimties ir todėl gali sukelti cheminį nestabilumą kontaktuodamos su rūgštims neatspariais ingredientais. Tai ypatingai pasireiškia aukštos temperatūros ir drėgmės sąlygomis, kurios būna padengiant iš vandeninių tirpalų. Norint sumažinti šį rūgšties sukeliamą nestabilumą tarp dalelių, granulių, rutuliukų ir t.t. ir enterinės dangos paprastai yra dedama apsauginė danga arba pasluoksnis. Ši apsauginė danga fiziškai atskiria rūgščiai neatsparų vaistą nuo rūgštinės enterinės dangos ir tokiu būdu pagerina vaisto formos stabilumą. Tačiau tokio pasluoksnio uždėjimo būdas dažnai reikalauja daug apsunkinančių ir daug laiko užimančių stadijų. Be to, pasluoksnis gali uždelsti vaisto išsiskyrimą.
Taigi, čia yra aprašomas būdas, pagal kurį tabletės, granulės, rutuliukai ir/arba dalelės, kuriose yra rūgštims neatsparių vaistų, gali būti sėkmingai padengiamos enterine danga iš vandeninių tirpalų, nenaudojant apsauginės dangos arba pasluoksnio. Šis būdas apima enterinio padengimo suspensijos
I pH padidinimą naudojant šarminimo agentus. Padengimo suspensijos pH yra padidinamas žemiau jo reikšmės, kurioje gali būti prarandamas polimero enterinis vientisumas. Į šį gamybos būdą taip pat įeina rišiklių, tokių kaip natrio karboksimetilceliuliozė, užpildą tokių kaip mikrokristaline celiuliozė, deziritegrantų, tokių kaip natrio krakmolo glikoliatas, ir kitų pagalbinių medžiagų, tokių kaip magnio oksidas, kuris yra santykinai šarminės prigimties, įterpimas į vaisto šerdies, kurią numatoma dengti enterine danga, receptūrą. Padidinus padengimo suspensijos pH, gaunama stabilesnė rūgščiai neatsparaus vaisto šerdies kompozicija. Kaip to pasekmė, nebelieka nesuderinamumo ir nėra poreikio naudoti apsauginį pasluoksnį tarp rūgščiai labilaus vaisto ir rūgštinės enterinės dangos. Šiame būde ne tik eliminuojama brangiai kainuojanti papildomo padengimo stadija, bet ir gaunamas greitesnis vaisto išsiskyrimas, kadangi pridėtas pasluoksnis sulaiko vaisto išsiskyrimą
Šio išradimo būdas iliustruoja didelio (iki 99,5 %) veiksmingumo (nepadengtų) rūgštims neatsparių vaistų, tokių kaip ddl, tablečių pagaminimą gamyboje naudojant vandeninius tirpalus. Būdas nereikalauja specialios įrangos, tablečių suformavimui ir padengimui pakanka įprastos maišymo, sutankinimo, tabletavimo ir padengimo įrangos.
Virškinimo trakte padengtos tabletės pirmiausia pereina per skrandį. Perėjimo per skrandį laikas yra apytikriai dvi valandos, o šios srities pH yra maždaug 1-3. Enterinės dangos komponentas leidžia vaisto šerdžiai išlikti iš esmės nepaliestai, ir tokiu būdu apsaugo farmakologiškai veiklią medžiagą nuo išsiskyrimo šioje srityje arba nuo rūgšties įsiskverbimo į tabletės šerdį. Po to tabletės eina per mažą'į žarnyną kur didžioji dalis enterinės dangos komponento ištirpsta ir čia išsiskiria farmakologiškai veikli medžiaga. Esant normaliai srauto krypčiai, mažasis žarnynas susideda iš dvylikapirštės žarnos, tuščiosios žarnos ir klubinės žarnos. Perėjimo per mažąjį žarnyną laikas yra maždaug 2-4 valandos, o šių sričių pH yra nuo maždaug 5 iki maždaug 7,2.
Čia naudojamas terminas “enterinė danga” reiškia polimerinę medžiagą arba medžiagas, kurios apgaubia vaisto šerdį. Šio išradimo polimerinėje enterinės dangos medžiagoje nėra jokio veikliojo junginio, t.y. jokio šio išradimo terapiškai veiklaus agento. Pageidautina, kad pagrindinis kiekis arba visa enterinės dangos polimerinė medžiaga ištirptų prieš vaisto arba terapiškai aktyvaus agento išsiskyrimą iš dozuotos formos, tokiu būdu gaunant uždelstą vaisto šerdies ištirpimą. Tokia medžiaga yra pH jautrus polimeras, kuris ištirpsta žarnyno sultyse, esant didesniems pH (pH didesnis už 4,5), tokiems, -kaip mažajame žarnyne, o ne viršutinėje virškinimo trakto dalyje, tokioje kaip skrandis.
Polimerinė dangos medžiaga yra pasirinkta taip, kad terapiškai veiklus agentas būtų išskiriamas tada, kai dozuota forma pasiekia mažąjį žarnyną arba sritis, kuriose pH yra didesnis už 4,5. Tinkamiausios dangų pH jautrios medžiagos yra tokios, kurios išlieka nepaliestos mažesnio pH skrandžio terpėje, bet kurios suyra arba ištirpsta esant pH, paprastai randamam paciento mažajame žarnyne. Enterinės polimerinės dangos medžiaga pradeda tirpti vandeniniame tirpale, kurio pH yra tarp maždaug 4,5 ir 5,5. Šio išradimo enteriniu polimerų tirpumo elgsena priklausomai nuo pH yra tokia, kad žymus polimerinės enterinės dangos tirpimas nevyks tol, kol dozuota forma išeis iš skrandžio. Mažojo žarnyno pH laipsniškai didėja nuo maždaug
4,5 iki maždaug 6,5 dvylikapirštės žarnos stormenyje ir iki maždaug 7,2 tolimiausiose mažojo žarnyno dalyse (klubinėje žarnoje). Norint gauti prognozuojamą ištirpimą atitinkantį maždaug 3 valandų trukmės perėjimo per mažąjį žarnyną laiką ir gauti reprodukuojamą išsiskyrimą šioje srityje, danga turi pradėti tirpti dvylikapirštės žarnos pH intervale ir toliau tirpti mažojo žarnyno pH intervale. Tokiu būdu, enterinės polimerinės dangos kiekis turi būti toks, kad jis iš esmės ištirptų per maždaug trijų valandų perėjimo per mažąjį žarnyną laiką.
Šerdyje esantis farmacinis vaistas bus rūgštims neatsparus vaistas, toks kaip ddl, pravastatinas, eritromicinas, digoksinas, pankreatinas, ddA, ddC ir panašūs. Išradimas nėra apribotas šiais vaistais; gali būti naudojami ir kiti vaistai. Šis išradimas yra ypatingai pritaikytas farmacinėms kompozicijoms, kaip antai tabletės, kuriose, kaip vaistas, yra ddl. Padengtose tabletėse ddl kiekis sudaro iki maždaug 95 % kompozicijos masės.
Šerdyje gali būti vienas arba daugiau rišikiiu arba užpildų. Geriausias, labiausiai tinkamas šiuo atveju rišiklis yra mikrokristalinė celiuliozė (PH-101). Kitų rišikiiu, kurie gali būti naudojami, pavyzdžiais yra natrio karboksimetiiceliuliozė Avicel™ PH101, Avicel™ RC591, Avicel™ CL-611 (FMC Corp.), Ceolus ™ (FMC Corp.), ProSolv™ (Edward IVĮendeil Co), Methocel™ E-5 (Dow Corp.), krakmolas 1500 (Colorcon, Ltd.), hidroksipropilmetilceliulioze (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polivinilpirolidonas, kalio alginatas ir natrio alginatas.
Šiose farmacinėse kompozicijose naudojama šerdis bus suformuota kaip tabletė, geriausia apvali, iš abiejų pusių išgaubta maždaug 3/16 colio (4,8 mm) skersmens tabletė. Tačiau išradimas nėra apribotas tabletės dydžiu; gali būti pagamintos įvairių dydžių tabletės. Tačiau pirmenybė yra teikiama mažesnėms tabletėms, nes jos lengviau pereina per skrandį nei didesnės tabletės. Eksperimentai parodė, kad šio išradimo tabletė, kurios šerdyje, kaip vaistas, yra ddl, turi tą patį bioprieinamumą kaip ir laukiančioje sprendimo U.S. paraiškoje No. 09/083,597, kuri paduota 1998 m. gegužės 22 d. Priklausomai nuo tablečių dydžio, jos gali būti vartojamos kaip atskiros tabletės, arba norint pasiekti tam tikrą dozę, keletas tablečių gaii būti sudėta į tirpią kapsulę.
Kitame šio išradimo įgyvendinimo variante šerdis gali būti pagaminama drėgnojo granuliavimo būdu, naudojant bet kokį iš žinomų drėgnojo granuliavimo rišikiiu (jeigu reikia), tokį kaip paželatinintas krakmolas, polivinilpirolidonas, HPMC natrio karboksimetiiceliuliozė, kalio arba natrio alginatas. Drėgnojo granuliavimo būdas apima tabletavimui tinkamų granulių paruošimo stadijas, sumaišant mišinį, kuriame yra vaisto, rišiklį ir, jeigu reikia, dezintegrantą ir užpildą drėgną mišinio masę paverčiant tam tikro dydžio granulėmis džiovinimui palengvinti; išdžiovinant drėgnas granules, kad būtų pašalintas drėgmės perteklius; paverčiant išdžiovintas granules tam tikro dydžio granulėmis, kurios yra tinkamos tabletavimui, ir pridedant tepalo, vieno arba daugiau užpildų, vieno arba daugiau rišikiiu, esant reikalui, dezintegranto ir kitų pagalbinių medžiagų, kurių reikia granulių tabletavimui.
Šio išradimo enterinėje dangoje yra metakrilo rūgšties kopolimero, plastifikatoriaus ir pakankamas kiekis NaOH, kad būtų gautas reikiamas suspensijos pH. Taip pat gali būti naudojami ir kiti šarminimo agentai, kaip antai kalio hidroksidas, kalcio karbonatas, natrio karboksimetilceliuliozė, magnio oksidas ir magnio hidroksidas.
Gaminant enterine danga padengtas šio išradimo farmacines kompozicijas, yra naudojamas Eudragit L-30-D.55. Eudragit L-30-D 55 yra akrilinės dervos vandeninė dispersija - anijoninis kopolimeras, gautas iš metakrilo rūgšties ir etilakrilato ir turintis laisvų karboksigrupių ir esterio grupių santykį maždaug 1:1 bei vidutinę molekulinę masę maždaug 250000, tiekiamas kaip vandeninė dispersija, turinti 30 % pagal masę sausos lakinės medžiagos; ją parduoda Rohm-Pharma Co., Vokietija. Kadangi tai yra padengimas vandens pagrindu, nenaudojama jokių pavojingų arba aplinkai kenksmingų organinių tirpiklių.
Nors Eudragit’as yra tinkamiausias dangą sudarantis polimeras, išradimas nėra apribotas šiuo požiūriu ir gali būti naudojami kiti žinomi šioje srityje enteriniu dangų polimerai, tokie kaip hidroksipropilmetilceliuliozės ftalatas HP50 (HPMCP-HP50) (USP/NF 220824), HP55 (HPMCP-HP55) (USP/NF 200731 tipas) ir HP55S, gaunami iš Shin Etsu Chemical, Coateric™ (polivinilacetato ftalatas) (Colorcon Ltd.), Sureteric™ (polivinilacetato ftalatas) (Colorcon Ltd.) arba Aquateric™ (celiuliozės acetato ftalatas) (FMC Corp.) ir panašūs.
Pageidautina, kad enterinėje dangoje būtų minkštiklio, o tinkamiausias minkštiklis yra dietilftalatas, nors šiuo požiūriu išradimas nėra apribotas, nes gali būti naudojami ir kiti minkštikliai, tokie kaip trietilcitratas (Citroflex-2), triacetinas, tributilsebacatas arba polietilengiikolis.
Šiame išradime naudojamą dangą iš esmės yra lengviau pagaminti nei anksčiau aprašytas padengimo sistemas, ir ji yra ypatingai tinkama mažo skersmens, mažos masės dalelėms (tabletėms) padengti; padengimas susijęs su minimaliomis problemomis (sulipimas/atrinkimas) ir nereikia organinių tirpiklių.
Bendru atveju, kai šerdyje yra vaistas, kuris yra nesuderinamas su enterinio padengimo sluoksniu, bus naudojamas pasluoksnis, kuris gali susidėti iš vienos arba daugiau plėvelę sudarančių medžiagų arba minkštiklių ir kuris veikia kaip fizinis barjeras tarp šerdies ir išorinio enterinės dangos sluoksnio. Tačiau, ne taip kaip yra anksčiau aprašytų padengimų, kaip antai aprašytų U.S. Pat. No. 5,225,202, atveju, šio išradimo naujose farmacinėse kompozicijose, dėka naujo būdo, naudojamo gaminant šio išradimo kompoziciją ir sureguliuojant dangos pH, nereikia pasluoksnio, nes tokio atskiriančio sluoksnio poreikis eliminuojamas padidinant vandeninės padengimo· suspensijos pH. Kadangi danga yra sukurta tokia, kad ji suirtų esant pH 5,5, enterinė danga, uždėta esant pH 5, yra palyginus greitai suardoma žarnyne, nes reikia visai nedidelio kiekio papildomo pašarminimo, kad pH padidėtų iki 5,5.
Toliau duota tinkamiausia receptūra 50 mg nepadengtai tabletei pagaminti.
Medžiaga Kiekis (mg) 1 tabletei
TABLETĖS ŠERDIS
Vaistas (didanozinas) 50,00
Mikrokristalinė celiuliozė 17,00
Na krakmolo glikoliatas 2,10
Magnio stearatas (sutankinimui) 0,60
Magnio stearatas (tabletavimui) 0,30
Nepadengtos tabletės gryna masė 70,00
Toliau duota tinkamiausia receptūra enterinės dangos suspensijai,
skirtai padengti nepadengtoms 50 mg tabletėms, pagaminti.
Medžiaga Kiekis (g) 100-ui g
DANGA
Eudragit L-30-D 55 66,67
Dietilftalatas 3,00
Grynintas vanduo kiek reikia (NaOH tirpalu nustatomas pH 5 ± 0,1)
Tolimesnėje lentelėje pateiktas aukščiau duotų nepadengtos tabletės ir suspensijos padengimui enterine plėvele receptūrose pateiktų ingredientų ribos (procentais).
Medžiaga % (ribos)
ŠERDIS
Vaistas (didanozinas) 1-100
Mikrokristalinė celiuliozė 0-40
Na krakmolo glikoliatas 0-6
Magnio stearatas 0-3
DANGA
Eudragit L-30-D 55 2-30
Dietilftalatas 0,5-6,0
• 1
Tablečių formos enterine danga padengta farmacinė kompozicija gali būti pagaminama būdu, į kurį įeina rūgštims neatsparaus vaisto, rišiklio/užpildo, tokio kaip mikrokristalinė celiuliozė, dezintegranto, tokio kaip natrio krakmolo glikoliatas, ir pirmosios tepalo, tokįo kaip magnio stearatas, skirto sutankinimui, dalies sumaišymo vartomo tipo maišyklėje stadija, pagaminant sausą mišinį. Po to mišinys sijojamas ir vėl sudedamas į maišyklę antrajam sumaišymui. Gautas mišinys yra suspaudžiamas arba sutankinamas, o po to gaminamos mažos tam tikro dydžio granulės. Tada apskaičiuojama antroji magnio stearato dalis ir sumaišoma vartomo tipo maišyklėje su persijotomis granulėmis. Po to iš gauto mišinio formuojamos norimos masės ir norimo kietumo tabletės (nepadengtos).
Po to tabletės gali būti dengiamos enterinę plėvelę sudarančia padengimo suspensija, susidedančia iš Eudragit L-30-D 55 ir minkštiklio (dietilftalato), naudojant· pseudosuskystinto sluoksnio dengimo aparatą su purškimo iš viršaus moda, tokį kaip stalinis Aeromatic STREA-1 įtaisas, o po to džiovinamos. Gaminant plėvelę sudarančią padengimo suspensiją į suspensiją dedama NaOH tirpalo, kol gaunamas suspensijos pH 5,0 ±0,1. Enterinę plėvelę sudarančios dengimo suspensijos rūgštingumo sureguliavimas iki pH 5 pašalina pasluoksnio arba atskiriančio sluoksnio poreikį. Čia privalumas yra tas, kad enterinė danga su pH 5 užtikrina palyginus greitą suirimą žarnyne, kadangi reikia tik labai nedaug pašarminti, kad pasidarytų pH 5,5. Suspensijos rūgštingumo sureguliavimas iki pH 5 ± 0,1 nėra kritiškas. Gali būti sureguliuojama net iki pH 5,4, jeigu tokio reikia specialiose vaisto formose. Nors tinkamiausias yra pseudosuskystinto sluoksnio dengimo aparatas su purškimo iš viršaus moda, išradimas nėra apribotas šiuo požiūriu, nes taip pat gali būti naudojamos bet kokios tinkamos purškiamojo padengimo priemonės, įskaitant purškimą iš apačios, arba lėkštinio tipo padegtuvas.
Priklausomai nuo tablečių dydžio, jos gali būti sugeriamos kaip atskiros tabletės arba (kitame šio išradimo įgyvendinimo variante) jomis gali būti užpildomos tirpios, kietą apvalkalą turinčios kapsulės, tokios kaip įvairių dydžių (priklausomai nuo norimos vaisto dozės) želatininės kapsulės. Jeigu tabletės yra supilstomos į kapsules, į plėvele padengtas tabletes pridedama hidrofobinės nuo sukibimo apsaugančios medžiagos, kaip antai talko, 0,1 -4 % pagal masę ir sumaišoma.
Pavyzdžiai atstovauja tinkamiausius šio išradimo įgyvendinimo variantus. Toliau duodamuose pavyzdžiuose aprašomos medžiagos ir metodai, naudoti įgyvendinant išradimą yra skirti tik iliustracijos tikslams ir jokiu būdu neturi būti laikomi apribojančiais šio išradimo sferą ir prasmę arba apibrėžtį. Visos temperatūros yra duotos Celsijaus laipsniais, jeigu nenurodyta kitaip, o visi sieto akučių dydžiai atitinka JAV standartą ASTM.
PAVYZDYS
Pagal žemiau duotą aprašymą buvo pagaminta 50 mg tablečių vaisto forma, turinti tokią sudėtį:
Sudėtis Komponento masės % Masės % nuo visos kompozicijos masės
A: TABLETĖS ŠERDIS ddl 71,4 65,763
Mikrokristalinė celiuliozė 24,3 22,359
Na krakmolo glikoliatas 3,0 2,762
Magnio stearatas 1,3 1,184
B: DANGA (danga sudaro 8 %) Eudragit L-30-D 55 (sausos medžiagos) 87 6,892
Dietilftalatas (pH sureguliuotas iki 5,0±0,1) 13 1,039
ddl tablečių pagaminimas pradedamas nuo ddl, mikrokristalinės celiuliozės, natrio krakmolo glikoliato ir pirmosios magnio stearato porcijos sudėjimo į vartomo tipo maišyklę. Ingredientai maišomi 10 ± 2 minutes. Prieš sumaišant, kiekvienas pradinis ingredientas, kuriame yra gabaliukų, perleidžiamas per #20 mešų sietą.
Po to sumaišytas mišinys perleidžiamas per #40 mešų sietą vėl sudedamas į vartomo tipo maišyklę ir vėl maišomas 10 ± 2 minutes. Po to iš gauto mišinio suformuojami grūdeliai, naudojant 3/4” plokščio paviršiaus puansoną. Po to grūdeliai kalibruojami, perleidžiant per #10 ir #20 mešų sietus. ·
Tada apskaičiuojama antroji tabletėms reikalingo magnio stearato dalis, sudedama į vartomo tipo maišyklę su granuliatu, pagamintu sukalbravus pagal dydį grūdelius, ir maišoma 10 ± 2 minutes. Po to gautas mišinys tabletuojamas, pagaminant norimos masės ir kietumo tabletes.
Norint pagaminti pakankamą kiekį plėvele padengiančios suspensijos tabletėms padengti, Eudragit L-30-D 55 nufiltruojamas per per #60 mešų sietą jame esantiems gabaliukams pašalinti. Nufiltruotas Eudragit’as pasveriamas ir sudedamas įtaruotąindą kuriame yra pusė kiekio reikiamo vandens. Mišinys nepertraukiamai maišomas 5 minutes arba tol, kol vizualiai stebint susidaro vienalytis mišinys. Toliau nepartraukiamai maišant, į indą pridedama dietilftalato ir vėl maišoma 20 minučių arba tol, kol vizualiai stebint susidaro vienalytis mišinys. Tada standartizuojamas pH-metras, naudojant pH 4 ir pH 7 buferius. Toliau maišant, į indą pilamas NaOH tirpalas tol, kol gaunamas pH 5,0 ±0,1. Reikiama dengimo suspensijos masių formulė gaunama pridedant vandens ir maišant dar 10 minučių.
Tablečių padengimo procedūroje naudota pseudosuskystinto sluoksnio aparatas su purškimo iš viršaus moda ir atitinkama paskirstymo plokštė, kad būtų gaunama produkto (tabletės) fluidizacija centre.
Prieš padengimą tabletės pašildomos dengimo aparate iki 45-50 °C temperatūros. Nustatyta, kad pakanka 50 ± 2 °C įleidimo temperatūros. Purškimo greitis nustatomas toks, kad būtų gaunamas tolygus padengimas ir danga pakankamai išdžiūtų. Nustatyta, kad pakanka 8 ± 0,5 % masės padidėjimo, atsiradusio dėl dangos. Po padengimo tabletės džiovinamos maždaug 10 minučių esant maždaug 50 °C įleidimo temperatūrai.
Buvo rasta, kad tokia enterine danga padengtas ddl produktas turi puikią apsaugą nuo skrandžio rūgšties (pH 3) ir puikiai išskiria ddl, kai pH yra virš 5.
PAVYZDYS
Tinkamiausia enterinę dangą turinčių tablečių pavidalo 50 mg ddl vaisto forma buvo pagaminta pagal toliau duodamą aprašymą, ddl (50,00 mg), mikrokristalinė celiuliozė (17,00 mg), natrio krakmolo glikoliatas (2,10 mg) ir pirmoji dalis sutankinimui skirto magnio stearato (0,60 mg) sudedama į tinkamą vartomo tipo maišyklę ir maišoma 10 ± 2 min. Prieš sumaišant, jeigu kuriame iš ingredientų yra stambesnių sukibusių gabaliukų, jis perleidžiamas per #20 mešų sietą.
Po to sumaišytas mišinys perleidžiamas per #40 mešų sietą vėl sudedamas į vartomo tipo maišyklę ir vėl maišomas 10 ± 2 minutes. Tada iš gauto mišinio suformuojami grūdeliai, naudojant 3/4” plokščio paviršiaus puansoną pagaminat grūdelius, kurių masė ir kietumas yra atitinkamai 1 ± 0,2 g ir 15-20 SCU. Po to grūdeliai perleidžiami per #10 ir #20 mešų sietus.
Tada į vartomo tipo maišyklę su šiais grūdeliais įdedama antroji tabletavimui reikalingo magnio stearato dalis (0,3 g) ir maišoma 10 ± 2 minutes. Gautas mišinys tabletuojamas, naudojant 3/16” apvalius, lygius, labai įgaubtus puansonus norimos masės 3-6 SCU kietumo tabletėms gauti.
Plėvele padengiančios suspensijos kiekis (g), reikalingas 100 g 50 mg ddl tablečių padengti, pradedamas ruošti įpilant į tinkamą konteinerį su maišymo įtaisu maždaug 50 g vandens. Kai vanduo pradedamas maišyti vidutiniu greičiu, į jį lėtai pridedama 33,33 g Eudragit L 30 D-55. Prieš dedant į vandenį, Eudragit L 30 D-55 nusijojamas per #60 mešų sietą.
Į šį vandens/Eudragit’o mišinį, visą laiką maišant, pridedama 1,50 g dietilftalato, ir maišoma, kol visas dietilftalatas ištirpsta. Maišant lėtai pridedamas reikiamas kiekis natrio hidroksido tirpalo (0,1 - 1N), kad suspensijos pH būtų 5,0. Toliau maišant pridedama vandens, kad būtų gauta reikiama suspensijos masių formulė, ir maišoma dar 10 minučių.
Tablečių padengimo procedūroje naudojamas Aeromatic stalinis (STREA-1) pseudosuskystinto sluoksnio aparatas su purškimo iš viršaus moda ir atitinkama paskirstymo plokštė, kad būtų gaunama produkto (tabletės) fluidizacija centre. Šiame būde naudotos padengimo sąlygos buvo:
įkrova 250 g
kaitinimo režimas 60 °C
ventiliatoriaus režimas · 14
įleidimo temperatūra 50 °C
pašildymo laikas 5 min.
purškimo greitis, pirmosios 5 min. 4 g/min
purškimo greitis, pabaigoje 8 g/min
tūtelės anga 1,1 mm
oro tūris 120
išleidimo temperatūra 36 °C
masės padidėjimas 8 %
galutinis džiovinimas (ventiliatoriaus režimas 10) 10 min.
Prieš padengimą tabletės pašildomos dengimo aparate iki 45-50 °C temperatūros. Nustatyta, kad pakanka 50 ± 2 °C įleidimo temperatūros. Purškimo greitis nustatomas toks, kad būtų gaunamas tolygus padengimas ir danga pakankamai išdžiūtų. Nustatyta, kad pakanka 8 ± 0,5 % masės padidėjimo, atsiradusio dėl dangos. Po padengimo tabletės džiovinamos maždaug 10 minučių esant maždaug 50 °C įleidimo temperatūrai.
Buvo rasta, kad tokia enterine danga padengtas ddl produktas turi puikią apsaugą nuo skrandžio rūgšties (pH 3) ir puikiai išskiria ddl, kai pH yra virš 5.
IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

Claims (50)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Enterine danga padengta farmacinė kompozicija, b e s i s k i r i a n
    - t i tuo, kad ji susideda iš tabletės formos šerdies ir turi šią šerdį apgaubiančią enterinę dangą, kur minėta šerdis susideda iš rūgštims neatsparaus vaisto, rišiklio arba užpildo, dezintegranto ir tepalo, o minėta >
    enterine danga susideda iš metakrilo rūgšties kopolimero ir minkštiklio, ir ši enterine danga suteikia minėtai šerdžiai apsaugą, kai terpės pH yra 3 arba mažesnis, ir gali išskirti vaistą, kai pH yra 4,5 arba didesnis.
  2. 2. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad stabilumui tarp minėto rūgštims neatsparaus vaisto, esančio minėtoje šerdyje, ir minėtos rūgštinės enterinės dangos pagerinti, yra sukoreguojamas minėtos rūgštinės enterinės dangos pH, naudojant šarminimo agentus.
  3. 3. Farmacinė kompozicija pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtos enterinės dangos pH sukoregavimas eliminuoja nesuderinamumą tarp minėto rūgštims neatsparaus vaisto, esančio minėtoje šerdyje, ir minėtos rūgštinės enterinės dangos.
  4. 4. Farmacinė kompozicija pagal 3 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtos enterinės dangos pH sukoregavimas eliminuoja apsauginio pasluoksnio tarp minėto rūgštims neatsparaus vaisto, esančio minėtoje šerdyje, ir minėtos rūgštinės enterinės dangos poreikį.
  5. 5. Farmacinė kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad minėto apsauginio pasluoksnio eliminavimas suteikia galimybę greičiau išsiskirti minėtam rūgštims neatspariam vaistui, esančiam minėtoje šerdyje.
  6. 6. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas vaistas yra ddl.
  7. 7. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas vaistas yra pravastatinas, eritromicinas, digoksinas, pankreatinas, ddA arba ddC.
  8. 8. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas rišiklis yra mikrokristalinė celiuliozė, natrio karboksimetilceliuliozė, Avicel™ PH101, Avicel™ RC 591, Avicel™ CL-611,
    Ceolus™, ProSolv™, Methocel™ E-5, krakmolas 1500, hidroksipropillmetilceliuliozė, polivinilpirolidonas, kalio alginatas arba natrio alginatas.
  9. 9. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas rišiklis yra mikrokristalinė celiuliozė.
  10. 10. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas tepalas yra magnio stearatas.
  11. 11. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas dezintegrantas yra natrio krakmolo glikoliatas, natrio kroskarmeliozė, kukurūzų krakmolas arba susiūtas polivinilpirolidonas.
  12. 12. Farmacinė kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas dezintegrantas yra natrio krakmolo glikoliatas.
  13. 13. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad j minėtą enterinę dangą jeina metakrilo rūgšties kopolimeras ir minkštiklis.
  14. 14. Farmacinė kompozicija pagal 13 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas metakrilo rūgšties kopolimeras yra Eudragit L-30-D 55.
  15. 15. Farmacinė kompozicija pagal 13 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas minkštiklis yra dietilftalatas, tri etil citratas, triacetinas, triputilsebacatas arba polietilenglikolis.
  16. 16. Farmacinė kompozicija pagal 15 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas minkštiklis yra dietilftalatas.
  17. 17. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad ji turi tokią sudėtį:
    Medžiaga % (ribos) ŠERDIS Vaistas (didanozinas) 1-100 Mikrokristalinė celiuliozė 0-40 Na krakmolo glikoliatas 0-6 Magnio stearatas 0-3 DANGA Eudragit L-30-D 55 2-30 Dietilftalatas 0,5-6,0
  18. 18. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtoje tabletėje yra toks ddl kiekis, kurio pakanka gauti du kartus per dieną vartojamai dozei.
  19. 19. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtoje tabletėje yra toks ddl kiekis, kurio pakanka gauti vieną kartą per dieną vartojamai dozei.
  20. 20. Enteriniu apvalkalu padengtas ddl, besiskiriantis tuo, kad jis susideda iš tabletės formos šerdies, kurioje ddl yra nuo 1 iki 99,5 % pagal minėtos šerdies masę, ir enterinės dangos, į kurią jeina metakrilo rūgšties kopolimeras.
  21. 21. djdl pagal 20 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra tablečių formos.
  22. 22. ddl pagal 21 punktą, besiskiriantis tuo, kad j enterinę dangą įeina metakrilo rūgšties kopolimeras ir minkštiklis.
  23. 23. ddl pagal 21 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtoje tabletėje yra toks ddl kiekis, kurio pakanka gauti du kartus per dieną vartojamai dozei.
  24. 24. Farmacinė kompozicija pagal 21 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtoje tabletėje yra toks ddl kiekis, kurio pakanka gauti vieną kartą per dieną vartojamai dozei.
  25. 25. Enterine danga padengtos farmacinės kompozicijos pagaminimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis susideda iš:
    (a) tabletavimui tinkamo mišinio pagaminimo;
    (b) minėto mišinio tabletavimo j daug atskirų tablečių; ir (c) minėtų tablečių padengimo stadijų.
  26. 26. Būdas pagal 25 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėta paruošiamoji (a) stadija susideda iš:
    (a) mišinio, susidedančio iš vaisto, rišiklio, dezintegranto ir pirmosios tepalo dalies, sumaišymo;
    (b) minėto mišinio perleidimo per #40 mešų sietą (c) pakartotino minėto mišinio sumaišymo;
    (d) suformavimo grūdelių iš minėto mišinio ir šių grūdelių perleidimo iš pradžių per #10 mešų, o po to per #20 mešų sietą ir (e) antrosios tepalo dalies pridėjimo ir sumaišymo stadijų.
  27. 27. Būdas pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad iš minėto (c) stadijoje gauto mišinio suformuojami grūdeliai, naudojant 3/4 plokščio paviršiaus puansoną.
  28. 28. Būdas pagal 25 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėta tabletavimo stadija yra vykdoma, naudojant 3/16” apvalius, lygius, labai įgaubtus puansonus, pagaminat norimos masės tabletes.
  29. 29. Būdas pagal 25 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtų tablečių kietumas yra 3-6 SCU.
  30. 30. Būdas pagal 25 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas padengimas susideda iš:
    (a) metakrilo rūgšties kopolimero sumaišymo su apytikriai puse kiekio vandens, reikalingo norimai receptūrai gauti;
    (b) minkštiklio pridėjimo į (a) stadijos mišinį ir maišymo, kol minėtas minkštiklis visiškai ištirpsta;
    (c) natrio hidroksido tirpalo pridėjimo, kad (b) stadijos mišinio pH pasidarytų 5,0; ir (d) vandens reikiamo kiekio pridėjimo į maišomą (c) stadijos mišinį, kad mišinys turėtų norimą masių formulę, stadijų.
  31. 31. Būdas pagal 25 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėta padengimo (c) stadija susideda iš:
    (a) minėtų tablečių pašildymo pseudosuskystinto sluoksnio purškimo aparate iki maždaug 45-50 °C;
    (b) tablečių apipurškimo minėta danga; ir (c) minėtų tablečių išdžiovinimo stadijų
  32. 32. Būdas pagal 25 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas vaistas yra rūgštims neatsparus vaistas.
  33. 33. Būdas pagal 32 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas vaistas yra ddl.
  34. 34. Būdas pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas rišiklis yra mikrokristalinė celiuliozė.
  35. 35. Būdas pagal 26 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas tepalas yra magnio stearatas.
  36. 36. Būdas pagal 26 punktą, besjskiriantis tuo, kad minėtas dezintegrantas yra natrio krakmolo glikoliatas.
  37. 37. Būdas pagal 25 punktą, besiskiriantis tuo, kad j minėtą enterinę dangą įeina metakrilo rūgšties kopolimeras ir minkštiklis.
  38. 38. Būdas pagal 37 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas minkštiklis yra dietilftalatas..
  39. 39. Būdas pagal 37 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas metakrilo rūgšties polimeras yra Eudragit L-30-D 55.
  40. 40. Enterine danga padengtos farmacinės kompozicijos pagaminimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis susideda iš:
    (a) drėgnos masės mišinio pagaminimo, panaudojant drėgnojo granuliavimo procesą, tabletavimui skirtoms granulėms gauti;
    (b) minėtų granulių tabletavimo j daug atskirų tablečių;
    (c) minėtų tablečių padengimo enterinio padengimo polimeru ir minkštikliu vandeninėje terpėje; ir (d) minėtų padengtų tablečių sumaišymo su nuo sukibimo apsaugančia medžiaga stadijų.
  41. 41. Būdas pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėta paruošiamoji (a) stadija susideda iš:
    (a) mišinio, susidedančio iš vaisto, rišiklio, dezintegranto ir užpildo, sumaišymo;
    (b) nustatyto kiekio vandens arba granuliavimo tirpiklio pridėjimo, gaunant drėgną mišinį;
    (c) minėto mišinio pavertimo į tam tikro dydžio granules džiovinimui palengvinti;
    (d) minėtų granulių išdžiovinimo, pašalinant drėgmės perteklių;
    (e) minėtų granulių pavertimo j tam tikro dydžio tabletavimui tinkančias granules;
    (f) tepalo, dezintegranto. vieno arba daugiau užpildų, vieno arba daugiau rišikliu ir kitų pagalbinių medžiagų pridėjimo minėtų granulių tabletavimui stadijas.
  42. 42. Būdas pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtos dangos paruošimas susideda iš;
    (a) metakrilo rūgšties kopolimero sumaišymo su maždaug 50 g vandens;
    (b) minkštiklio pridėjimo į (a) stadijoje gautą mišinį ir maišymo tol, kol minėtas minkštiklis visiškai ištirpsta;
    (c) natrio hidroksido tirpalo pridėjimo, kad (b) stadijos mišinio pH pasidarytų 5,0; ir (d) vandens reikiamo kiekio pridėjimo į maišomą (c) stadijos mišinį, kad mišinys turėtų norimą masių formulę stadijų.
  43. 43. Būdas pagal 41 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėta padengimo stadija susideda iš:
    (a) minėtų tablečių pašildymo pseudosuskystinto sluoksnio purškimo aparate iki maždaug 45-50 °C;
    (b) tablečių apipurškimo minėta danga; ir (c) minėtų tablečių išdžiovinimo stadijų.
    44. Būdas pagal 41 punktą, besi skiri i a n t i s tuo, kad minėtas vaistas yra rūgštims neatsparus vaistas. 45. Būdas pagal 44 punktą, besi skiri i a n t i s tuo, kad minėtas vaistas yra ddl. 46. Būdas pagal 41 punktą, besi skiri i a n t i s tuo, kad minėtas
    rišiklis yra mikrokristalinė celiuliozė,
  44. 47. Būdas pagal 41 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas tepalas yra magnio stearatas.
  45. 48. Būdas pagal 41 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas dezintegrantas yra natrio krakmolo glikoliatas.
  46. 49. Būdas pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad į minėtą enterinę dangą įeina metakrilo rūgšties kopolimeras ir minkštiklis.
  47. 50. Būdas pagal 49 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas minkštiklis yra dietilftalatas.
  48. 51. Būdas pagal 49 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas metakrilo rūgšties polimeras yra Eudragit L-30-D 55.
    •
  49. 52. . Būdas pagal 40 punktą, besiski'riantis tuo, kad minėta nuo sukibimo apsauganti medžiaga yra talkas.
  50. 53. Būdas pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad į jį įeina dar ir minėtų (d) stadijoje pagamintų padengtų tablečių sudėjimo į kapsulę stadija.
LT2001003A 1998-07-17 2001-01-12 Enterine danga padengta farmacinė tabletė ir jos pagaminimo būdas LT4844B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11841898A 1998-07-17 1998-07-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2001003A LT2001003A (lt) 2001-06-25
LT4844B true LT4844B (lt) 2001-09-25

Family

ID=22378467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2001003A LT4844B (lt) 1998-07-17 2001-01-12 Enterine danga padengta farmacinė tabletė ir jos pagaminimo būdas

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6331316B1 (lt)
EP (1) EP1098635B1 (lt)
JP (1) JP2002520350A (lt)
KR (1) KR100535954B1 (lt)
CN (1) CN1195499C (lt)
AR (1) AR019934A1 (lt)
AT (1) ATE268165T1 (lt)
AU (1) AU750388B2 (lt)
BG (1) BG65443B1 (lt)
BR (1) BR9815948A (lt)
CA (1) CA2337885C (lt)
CO (1) CO5090840A1 (lt)
CZ (1) CZ301557B6 (lt)
DE (1) DE69824319T2 (lt)
DK (1) DK1098635T3 (lt)
EE (1) EE05021B1 (lt)
EG (1) EG23944A (lt)
ES (1) ES2221188T3 (lt)
GE (1) GEP20032912B (lt)
HU (1) HU226492B1 (lt)
ID (1) ID27019A (lt)
IL (1) IL139701A0 (lt)
LT (1) LT4844B (lt)
LV (1) LV12638B (lt)
NO (1) NO330554B1 (lt)
NZ (1) NZ508298A (lt)
PL (1) PL195587B1 (lt)
PT (1) PT1098635E (lt)
RO (1) RO121082B1 (lt)
RU (1) RU2201217C2 (lt)
SK (1) SK285152B6 (lt)
TR (1) TR200003577T2 (lt)
UA (1) UA73092C2 (lt)
WO (1) WO2000003696A1 (lt)
ZA (1) ZA993446B (lt)

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
GB9920548D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
US6420473B1 (en) * 2000-02-10 2002-07-16 Bpsi Holdings, Inc. Acrylic enteric coating compositions
US6756811B2 (en) * 2000-03-10 2004-06-29 Easic Corporation Customizable and programmable cell array
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
JP2004525109A (ja) 2001-02-15 2004-08-19 キング・ファーマシューティカルズ・インコーポレイティッド 安定化された甲状腺ホルモン医薬組成物、及びその製法
GB2377874B (en) * 2001-07-23 2005-06-22 Walcom Bio Chemicals Ind Ltd Poultry feed and the use thereof
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
GB2379854B (en) * 2001-09-19 2006-04-19 Walcom Animal Science Dairy cow feed and the use thereof
HUP0401686A3 (en) 2001-09-28 2008-04-28 Mcneil Ppc Inc Dosage forms having an inner core and outer shell with different shapes
US20030171436A1 (en) * 2001-10-29 2003-09-11 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
WO2003049693A2 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Wyeth Method and composition for inducing weight loss
TWI231760B (en) * 2001-12-20 2005-05-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Coated lozenge and manufacturing method thereof
WO2003057195A1 (en) * 2002-01-11 2003-07-17 Athpharma Limited Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use
EP1905431A1 (en) * 2002-01-11 2008-04-02 Circ Pharma Research and Development Limited Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use
ATE536173T1 (de) * 2002-02-21 2011-12-15 Biovail Lab Int Srl Formulierungen mit modifizierter freisetzung von mindestens einer form von tramadol
US8323692B2 (en) 2002-02-21 2012-12-04 Valeant International Bermuda Controlled release dosage forms
US6982080B2 (en) * 2002-03-15 2006-01-03 Wyeth Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
EP2033631A3 (en) * 2002-09-03 2009-06-03 Circ Pharma Research and Development Limited Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use
EP1545474A1 (en) * 2002-09-16 2005-06-29 Wyeth Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same
ES2500316T3 (es) * 2002-10-01 2014-09-30 Banner Pharmacaps, Inc. Composición entérica para la fabricación de una cubierta de cápsula blanda
WO2004041195A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract
SI21402A (sl) 2003-02-12 2004-08-31 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Obloženi delci in farmacevtske oblike
CN100415211C (zh) * 2003-07-03 2008-09-03 上海现代药物制剂工程研究中心 抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法
US8168228B2 (en) * 2003-10-17 2012-05-01 Sandoz Ag Antibiotic clarithromycin micropellet compositions
US20050084540A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-21 Indranil Nandi Taste masking antibiotic composition
EP1699442A2 (en) * 2003-12-31 2006-09-13 Genzyme Corporation Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants
EP1718621A4 (en) 2004-01-30 2009-08-19 Univ Johns Hopkins NITROXYL PREPARATION COMPOUNDS APPLICATION METHOD
JP2007530492A (ja) * 2004-03-26 2007-11-01 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー Ｎ−（２−（２−フタルイミドエトキシ）−アセチル）−ｌ−アラニル−ｄ−グルタミン酸（ｌｋ−４２３）を含む胃耐性の医薬品投薬形態物
KR100598326B1 (ko) * 2004-04-10 2006-07-10 한미약품 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
EP2803357B1 (en) 2004-06-25 2020-11-18 The Johns-Hopkins University Angiogenesis inhibitors
RU2276974C2 (ru) * 2004-07-01 2006-05-27 Некоммерческое партнерство Научно-технический центр "Лекарства и биотехнология" (НТЦ "Лекбиотех") Лекарственное средство "гастропек" для улучшения процессов пищеварения и способ его применения
WO2006012536A2 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Ritter Andrew J Methods and compositions for treating lactose intolerance
WO2006054175A2 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Aurobindo Pharma Limited Stable dosage forms of acid labile drug
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
KR20070084325A (ko) * 2004-11-18 2007-08-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 익사베필론을 포함하는 장용성 코팅된 비드 및 그의 제조방법
US20060246003A1 (en) * 2004-12-27 2006-11-02 Eisai Co. Ltd. Composition containing anti-dementia drug
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
US20060280789A1 (en) * 2004-12-27 2006-12-14 Eisai Research Institute Sustained release formulations
NZ555693A (en) * 2004-12-27 2010-10-29 Eisai R&D Man Co Ltd Matrix type sustained-release preparation containing donepezil
CN100398122C (zh) * 2005-01-28 2008-07-02 北京北大药业有限公司 一种治疗颈、腰椎病中药的肠溶包衣组合物
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
WO2007013794A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Stichting Groningen Centre For Drug Research Ph-controlled pulsatile delivery system, methods for preparation and use thereof
KR20080047375A (ko) 2005-07-29 2008-05-28 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 약제 화합물
EP1912635B1 (en) * 2005-07-29 2014-03-05 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Use of chk2 kinase inhibitors for cancer treatment
US20070092573A1 (en) * 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
BRPI0707277B1 (pt) * 2006-01-27 2021-07-13 The Regents Of The University Of California Composição, uso da mesma,e , formulação famacêutica
PL2489350T3 (pl) 2006-03-17 2014-08-29 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc Pochodne N-hydroksylosulfonamidu jako nowe, fizjologicznie użyteczne donory nitroksylu
WO2008015686A1 (en) * 2006-08-01 2008-02-07 Hetero Drugs Limited Stable multiparticulate formulations of didanosine
US20110052688A1 (en) * 2006-11-21 2011-03-03 San-Laung Chow Solid dispersion composition
WO2008088881A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
NZ584036A (en) 2007-09-26 2012-06-29 Univ Johns Hopkins N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors
ES2331501B1 (es) * 2007-11-14 2010-10-21 Blanver Farmoquimica, Ltda Composicion farmaceutica solida de didanosina.
TWI468167B (zh) * 2007-11-16 2015-01-11 威佛（國際）股份有限公司 藥學組成物
EP2214480B1 (en) * 2007-11-30 2013-03-27 The Regents of the University of California Methods of treating non-alcoholic steatohepatitis (nash) using cysteamine products
US20110223248A1 (en) * 2007-12-12 2011-09-15 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating lactose intolerance
US8318705B2 (en) 2008-05-07 2012-11-27 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroso compounds as nitroxyl donors and methods of use thereof
US20090317466A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-24 Franco Lori Fixed dose pharmaceutical composition comprising hyroxyurea and didanosine
NZ590542A (en) 2008-06-19 2012-12-21 Xcovery Holding Co Llc Substituted pyridazine carboxamide compounds as kinase inhibitor compounds
US8632805B2 (en) * 2008-06-20 2014-01-21 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
CN102159193B (zh) * 2008-09-18 2015-09-16 普渡制药公司 包含聚(ε-己内酯)的药物剂型
EP2350012B1 (en) 2008-10-06 2017-06-28 The Johns Hopkins University Quinoline compounds as inhibitors of angiogenesis, human methionine aminopeptidase, and sirt1, and methods of treating disorders
CA2752800C (en) 2009-02-24 2017-12-05 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Prebiotic formulations and methods of use
EP2405898A2 (en) 2009-03-09 2012-01-18 Council Of Scientific & Industrial Research Sustained release composition of therapeutic agent
PL2407166T3 (pl) * 2009-03-13 2014-01-31 Toyama Chemical Co Ltd Tabletka i granulowany proszek zawierające 6-fluoro-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamid
WO2011063339A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl donors for the treatment of pulmonary hypertension
CN102753519B (zh) * 2009-12-07 2015-08-05 约翰斯霍普金斯大学 二酰基化的羟基胺衍生物
CA2782110A1 (en) * 2009-12-07 2011-06-16 Johns Hopkins University N-acyloxysulfonamide and n-hydroxy-n-acylsulfonamide derivatives
WO2011137249A1 (en) * 2010-04-28 2011-11-03 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Prebiotic formulations and methods of use
WO2012048259A2 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Xcovery Holding Company, Llc Substituted pyridazine carboxamide compounds
US20130084313A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Stomavite, Llc Supplement for ostomy patients
CN104053647B (zh) 2011-10-17 2018-06-01 约翰斯霍普金斯大学 作为hno供体的经羟胺取代的米氏酸、巴比妥酸和吡唑啉酮衍生物
CN102357088A (zh) * 2011-10-26 2012-02-22 河北山姆士药业有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片
CN102526746B (zh) * 2012-02-04 2013-09-18 安徽山河药用辅料股份有限公司 肠溶型水分散体包衣材料的制备方法
EP2914579A1 (en) 2012-11-01 2015-09-09 The Johns Hopkins University Controlled hno release through intramolecular cyclization-elimination
US20140141075A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Warner Chilcott Company, Llc 5-aminosalicylic acid capsule formulation
PL2945620T3 (pl) 2013-01-18 2018-03-30 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Donory nitroksylu o korzystniejszym indeksie terapeutycznym
EP2983702A2 (en) 2013-04-07 2016-02-17 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for personalized neoplasia vaccines
AR096628A1 (es) 2013-06-17 2016-01-20 Raptor Pharmaceuticals Inc Formulación en perlas de cisteamina de liberación retardada y métodos de preparación y uso de ella
US10801070B2 (en) 2013-11-25 2020-10-13 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer
WO2015085147A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Broad Institute Inc. Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data
EP3082853A2 (en) 2013-12-20 2016-10-26 The Broad Institute, Inc. Combination therapy with neoantigen vaccine
EP3126329B1 (en) 2014-01-17 2019-05-29 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. N-hydroxymethanesulfonamide nitroxyl donors
WO2015153841A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Ritter Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for microbiome alteration
EP3148972B1 (en) 2014-05-27 2019-08-21 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors
US9464061B2 (en) 2014-05-27 2016-10-11 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives
EP3148983A1 (en) 2014-05-27 2017-04-05 The Johns Hopkins University N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives as nitroxyl donors
US9775814B2 (en) 2014-06-20 2017-10-03 Patheon Softgels Inc. Enteric soft capsule compositions
WO2016100977A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute Inc. Methods for profiling the t-cel- receptor repertoire
WO2016100975A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Massachsetts Institute Ot Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
ES2939296T3 (es) 2014-12-23 2023-04-20 Avalo Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y métodos
RU2668499C2 (ru) * 2015-03-12 2018-10-01 Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" Фармацевтическая композиция в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и способ ее получения
IL302102A (en) 2015-05-20 2023-06-01 Dana Farber Cancer Inst Inc shared neoantigens
US9782410B2 (en) 2015-06-09 2017-10-10 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Fluorocyclopentenylcytosine methods of use
AU2016316056A1 (en) 2015-09-04 2018-02-01 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl-piperazinamide methods of use
CN108430483B (zh) 2015-11-03 2022-05-17 布里格姆及妇女医院股份有限公司 用于治疗和/或预防食物变态反应的治疗性微生物群
US10537528B2 (en) 2015-11-16 2020-01-21 The Regents Of The University Of California Methods of treating non-alcoholic steatohepatitis (NASH) using cysteamine compounds
US10143665B2 (en) 2015-11-17 2018-12-04 Horizon Orphan Llc Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment
WO2017173068A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 University Of Maryland, Baltimore Microparticulate system for colonic drug delivery
US20190346442A1 (en) 2016-04-18 2019-11-14 The Broad Institute, Inc. Improved hla epitope prediction
EP3452095B1 (en) 2016-05-04 2021-04-07 Van den Driessche, Herman Simmondsin formulation
AU2017339417C1 (en) 2016-10-03 2022-06-02 Hangzhou Highlightll Pharmaceutical Co., Ltd. Novel Jak1 selective inhibitors and uses thereof
EP3574116A1 (en) 2017-01-24 2019-12-04 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide
WO2019118984A2 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Solarea Bio, Inc. Microbial compositions and methods for treating type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome
KR20210006353A (ko) 2018-05-04 2021-01-18 톨리스 상피 세포 및 골수 세포 모두를 활성화시키는 tlr3 리간드
FR3083545A1 (fr) 2018-07-04 2020-01-10 Institut National De La Recherche Agronomique Utilisation d'une souche de roseburia intestinalis pour la prevention et le traitement de l'inflammation de l'intestin
US11980647B2 (en) 2018-09-05 2024-05-14 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause
WO2020051379A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases
WO2020072700A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hla single allele lines
WO2020096992A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 MarvelBiome, Inc. Microbial compositions comprising ellagitannin and methods of use
WO2020131586A2 (en) 2018-12-17 2020-06-25 The Broad Institute, Inc. Methods for identifying neoantigens
WO2020212822A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-22 Amruth Gowda Doddaveerappa Multi-component pharmaceutical single dosage forms and process employed thereof
US20220202818A1 (en) 2019-04-18 2022-06-30 The Regents Of The University Of Michigan Combination with checkpoint inhibitors to treat cancer
WO2020257722A2 (en) 2019-06-19 2020-12-24 Solarea Bio, Inc. Microbial compositions and methods for producing upgraded probiotic assemblages
US12394502B2 (en) 2019-10-02 2025-08-19 The General Hospital Corporation Method for predicting HLA-binding peptides using protein structural features
KR20210043779A (ko) * 2019-10-11 2021-04-22 넨시스(주) 판크레아틴 장용코팅 펠릿 제조방법
CN110882228A (zh) * 2019-11-29 2020-03-17 南京禾瀚医药科技有限公司 一种伊匹乌肽肠溶制剂
HUE066609T2 (hu) * 2019-12-11 2024-08-28 Evonik Operations Gmbh Adagolási forma betegség kezelésében vagy megelõzésében történõ alkalmazásra
JP2023528805A (ja) 2020-05-26 2023-07-06 ディオニス セラピューティクス インコーポレイテッド 核酸人工ミニプロテオームライブラリー
JP2023528479A (ja) 2020-06-05 2023-07-04 ヘンリー フォード ヘルス システム 肺がん及び前立腺がんの治療に使用するダクラタスビル
US20240239764A1 (en) 2020-12-22 2024-07-18 Mekanistic Therapeutics Substituted aminobenzyl heteroaryl compounds as egfr and/or pi3k inhibitors
WO2022189861A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Tollys Carbohydrate conjugates of tlr3 ligands and uses thereof
US20240342169A1 (en) 2021-08-10 2024-10-17 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Use of ensartinib or salt thereof in treatment of disease carrying met 14 exon skipping mutation
EP4426829A1 (en) 2021-11-01 2024-09-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Biologically selected nucleic acid artificial mini-proteome libraries
WO2023092150A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Solarea Bio, Inc. Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause
US20230190834A1 (en) 2021-12-21 2023-06-22 Solarea Bio, Inc. Immunomodulatory compositions comprising microbial entities
WO2024228542A1 (ko) * 2023-05-04 2024-11-07 풍림무약주식회사 장용성 코팅용 조성물 및 이를 이용한 정제의 제조 방법
WO2025043108A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Bristol -Myers S Quibb Company Co-crystals of nitroxyl donating compounds
WO2025064621A1 (en) 2023-09-19 2025-03-27 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Compositions and methods for treating colorectal cancer
WO2025064645A1 (en) 2023-09-19 2025-03-27 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease
WO2025101914A1 (en) 2023-11-10 2025-05-15 Mekanistic Therapeutics Llc Substituted aminobenzyl heteroaryl compounds as egfr and/or pi3k inhibitors having improved therapeutic index against solid tumors
WO2025126109A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 Ensem Therapeutics, Inc. Anilino-pyrazole derivatives, compositions and methods thereof

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2809918A (en) 1955-10-17 1957-10-15 Victor M Hermelin Sustained release pharmaceutical preparations
US3835221A (en) 1970-03-05 1974-09-10 Hoechst Ag Orally administrable drug dosage form having delayed action
US4524060A (en) 1981-05-21 1985-06-18 John Wyeth & Brother Limited Slow release pharmaceutical composition
US4728512A (en) 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4861759A (en) 1985-08-26 1989-08-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions and methods
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US5225202A (en) 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
US5254539A (en) 1985-08-26 1993-10-19 U.S. Government, Dept. Of Health And Human Services, C/O National Institutes Of Health Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine
US5536507A (en) 1994-06-24 1996-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Colonic drug delivery system

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4432996A (en) 1980-11-17 1984-02-21 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation
US4556552A (en) 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
US4704295A (en) 1983-09-19 1987-11-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
GB8512330D0 (en) 1985-05-15 1985-06-19 Wellcome Found Antiviral compounds
SE455836B (sv) * 1985-10-11 1988-08-15 Haessle Ab Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning
US4975283A (en) 1985-12-12 1990-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Stabilized enteric coated aspirin granules and process for preparation
US4775536A (en) 1986-02-24 1988-10-04 Bristol-Myers Company Enteric coated tablet and process for making
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US4808413A (en) 1987-04-28 1989-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method
JP2643222B2 (ja) 1988-02-03 1997-08-20 エーザイ株式会社 多重層顆粒
US4925675A (en) 1988-08-19 1990-05-15 Himedics, Inc. Erythromycin microencapsulated granules
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
KR100229754B1 (ko) * 1989-11-24 1999-11-15 샬러 한스, 하우스 한스 루돌프 판크레아틴구형입자, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US5158777A (en) * 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
US5175003A (en) * 1990-04-06 1992-12-29 Biosytes Usa, Inc. Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms
DE4031881C2 (de) * 1990-10-08 1994-02-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
US5422121A (en) * 1990-11-14 1995-06-06 Rohm Gmbh Oral dosage unit form
AU663695B2 (en) * 1990-12-21 1995-10-19 Richardson-Vicks Inc. Polyamine drug-resin complexes
US5556839A (en) * 1991-04-29 1996-09-17 Eli Lilly And Company Form II Dirithromycin
NZ243567A (en) * 1991-07-22 1995-04-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical oral formulation of a dideoxy purine nucleoside comprising the nucleoside together with a water-insoluble antacid buffering composition
US5326570A (en) * 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
US5350584A (en) 1992-06-26 1994-09-27 Merck & Co., Inc. Spheronization process using charged resins
WO1994003160A1 (en) 1992-08-05 1994-02-17 F.H. Faulding & Co. Limited Pelletised pharmaceutical composition
IT1265074B1 (it) * 1993-05-18 1996-10-30 Istituto Biochimico Italiano Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
US5733575A (en) 1994-10-07 1998-03-31 Bpsi Holdings, Inc. Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms
US5686106A (en) 1995-05-17 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form for colonic delivery
SG80553A1 (en) 1995-07-20 2001-05-22 Tanabe Seiyaku Co Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract
US5789014A (en) 1995-12-25 1998-08-04 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method of manufacturing a solid preparation coated with non-solvent coating
DE19626045C2 (de) * 1996-06-28 1998-12-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben
AU1671799A (en) * 1997-11-28 1999-06-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Medicament preparation in the form of a tablet or pellet for acid-labile active substances
UA69413C2 (uk) * 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2809918A (en) 1955-10-17 1957-10-15 Victor M Hermelin Sustained release pharmaceutical preparations
US3835221A (en) 1970-03-05 1974-09-10 Hoechst Ag Orally administrable drug dosage form having delayed action
US4524060A (en) 1981-05-21 1985-06-18 John Wyeth & Brother Limited Slow release pharmaceutical composition
US4728512A (en) 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4861759A (en) 1985-08-26 1989-08-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions and methods
US5254539A (en) 1985-08-26 1993-10-19 U.S. Government, Dept. Of Health And Human Services, C/O National Institutes Of Health Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine
US5616566A (en) 1985-08-26 1997-04-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of inhibiting HIV replication with 2',3'-dideoxyadenosine
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US5225202A (en) 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
US5536507A (en) 1994-06-24 1996-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Colonic drug delivery system

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F. W. GOODHART ET AL.: "An evaluation of aqueous film-forming dispersions for controlled release", PHARM TECH., 1984, pages 64 - 71

Also Published As

Publication number Publication date
NZ508298A (en) 2003-11-28
NO20010260L (no) 2001-03-07
CA2337885A1 (en) 2000-01-27
EP1098635B1 (en) 2004-06-02
BG105203A (bg) 2001-09-28
CO5090840A1 (es) 2001-10-30
KR100535954B1 (ko) 2005-12-12
BG65443B1 (bg) 2008-08-29
EE05021B1 (et) 2008-06-16
HU226492B1 (en) 2009-03-02
DE69824319D1 (de) 2004-07-08
CZ301557B6 (cs) 2010-04-14
ZA993446B (en) 2000-11-20
TR200003577T2 (tr) 2001-06-21
RU2201217C2 (ru) 2003-03-27
LT2001003A (lt) 2001-06-25
GEP20032912B (en) 2003-03-25
WO2000003696A1 (en) 2000-01-27
LV12638B (lv) 2001-09-20
IL139701A0 (en) 2002-02-10
PT1098635E (pt) 2004-09-30
CZ2001215A3 (cs) 2001-10-17
ES2221188T3 (es) 2004-12-16
KR20010070981A (ko) 2001-07-28
US6331316B1 (en) 2001-12-18
EP1098635A4 (en) 2002-01-16
RO121082B1 (ro) 2006-12-29
AU8898398A (en) 2000-02-07
UA73092C2 (uk) 2005-06-15
CN1195499C (zh) 2005-04-06
NO330554B1 (no) 2011-05-16
AU750388B2 (en) 2002-07-18
EP1098635A1 (en) 2001-05-16
PL345774A1 (en) 2002-01-02
HUP0102659A3 (en) 2002-12-28
SK285152B6 (sk) 2006-07-07
AR019934A1 (es) 2002-03-27
CA2337885C (en) 2008-01-08
US6569457B2 (en) 2003-05-27
DK1098635T3 (da) 2004-08-09
LV12638A (lv) 2001-04-20
DE69824319T2 (de) 2005-08-04
ID27019A (id) 2001-02-22
PL195587B1 (pl) 2007-10-31
EE200100033A (et) 2002-06-17
HUP0102659A2 (hu) 2002-03-28
EG23944A (en) 2008-01-22
NO20010260D0 (no) 2001-01-16
BR9815948A (pt) 2001-02-28
ATE268165T1 (de) 2004-06-15
US20020051818A1 (en) 2002-05-02
CN1338925A (zh) 2002-03-06
JP2002520350A (ja) 2002-07-09
SK18832000A3 (sk) 2002-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4844B (lt) Enterine danga padengta farmacinė tabletė ir jos pagaminimo būdas
ES2165833T3 (es) Composicion farmaceutica revestida enterica y procedimiento de fabricacion.
US7122207B2 (en) High drug load acid labile pharmaceutical composition
US20010024660A1 (en) Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing
HUP0500832A2 (en) Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin and process for making the same
JP2004507487A (ja) 腸疾患治療薬
JP2010538062A (ja) 徐放性アジスロマイシン固形製剤
CZ2004235A3 (cs) Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice
MXPA00011974A (en) Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing
CN118019524A (zh) 地屈孕酮缓释药物组合物
MXPA00010963A (en) Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing

Legal Events

Date Code Title Description
MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20180806