KR101456741B1 - 폴리(ｅ-카프로락톤)을 포함하는 제약 투여 형태 - Google Patents

폴리(ｅ-카프로락톤)을 포함하는 제약 투여 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 제약 투여 형태, 예를 들면 폴리(ε-카프로락톤)을 포함하는 제약 투여 형태, 및 그의 제조 방법, 용도 및 치료 방법에 관한 것이다.

Description

폴리(Ｅ-카프로락톤)을 포함하는 제약 투여 형태 {PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS COMPRISING POLY(E-CAPROLACTONE)}
본 발명은 제약 투여 형태, 예를 들면 폴리(ε-카프로락톤)을 포함하는 제약 투여 형태, 및 그의 제조 방법, 용도 및 치료 방법에 관한 것이다.
연장 방출 경구 투여 형태는 연장된 시간 동안의 활성제의 특별한 방출을 가능하게 한다. 보다 넓은 투여 간격, 예를 들어 1일 2회 또는 1일 1회의 투여는 보다 적은 부작용 및 전반적으로 향상된 환자 순응도를 제공할 수 있다.
통상적으로 보다 다량의 활성제를 단일 투여량으로 포함하는 제약 제품 및 특히 연장 방출 투여 형태는 점점 남용과 관련하여 문제시되고 있다. 예를 들면, 특정 투여량의 오피오이드 효능제는 경구로 투여된 동일한 투여량에 비해 비경구로 투여될 경우에 보다 강력한 효능을 발휘할 수 있다. 일부 제형은 불법적인 사용을 위해 그에 함유된 오피오이드 효능제를 제공하도록 탬퍼링(tampered)될 수 있다. 제어형 방출 오피오이드 효능제 제형은 때로는 약물 남용자에 의해 미분화되거나 분쇄되고/되거나, 용매 (예를 들면, 에탄올)로 추출되어 경구 또는 비경구 투여시에 즉시 방출로 그에 함유된 오피오이드를 제공한다.
에탄올에 노출시에 일정 분량의 오피오이드를 유리시킬 수 있는 연장 방출 오피오이드 효능제 투여 형태는, 또한 환자가 투여 형태와 함께 알콜을 부수적으로 사용할 경우에 의도했던 것보다 더 신속하게 환자에게 투여량을 제공할 수 있다.
당분야에서는 연장 방출 제약 경구 투여 형태가 계속해서 요구되고 있다. 특히 불법 사용을 금지하고 알콜과 함께 부수적으로 사용될 때 안전한 투여 형태가 계속해서 요구되고 있다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 폴리(ε-카프로락톤)을 포함하는 연장 방출 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 미분화에 대한 저항성을 갖는 고체 탬퍼링 방지형 경구 연장 방출 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 미분화에 대한 저항성을 갖고, 분쇄에 대한 저항성을 가지며, 알콜 추출에 대한 저항성을 갖는 고체 연장 방출 투여 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 또 다른 목적은 오피오이드 진통제를 포함하는 상기 투여 형태를 제공하는 것이다.
특정 실시양태에 따라서 본 발명은 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤) 및 1종 이상의 활성제를 포함하는, 용융 형성된 다중미립자 연장 방출 매트릭스 제형을 포함하는 고체 연장 방출 제약 투여 형태를 포함한다.
특정 실시양태에 따라서 본 발명은 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤) 및 1종 이상의 활성제를 포함하는, 용융 형성된 다중미립자 연장 방출 매트릭스 제형을 포함하며, 여기서 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤)은 10,000 이상의 수평균 분자량 근사치를 갖는 것인, 고체 연장 방출 제약 투여 형태를 포함한다.
특정 실시양태에 따라서 본 발명은 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤) 및 1종 이상의 활성제를 포함하는, 용융 형성된 다중미립자 연장 방출 매트릭스 제형을 포함하며, 여기서 폴리(ε-카프로락톤)은 연장 방출 매트릭스 제형의 약 50 중량% 이상의 양으로 존재하는 것인, 고체 연장 방출 제약 투여 형태를 포함한다.
특정 실시양태에 따라서 본 발명은 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤) 및 1종 이상의 활성제를 포함하는, 용융 형성된 다중미립자 연장 방출 매트릭스 제형을 포함하며, 여기서 다중미립자는 약 0.1 내지 약 3 mm 범위의 직경을 갖는 것인, 고체 연장 방출 제약 투여 형태를 포함한다.
특정 실시양태에 따라서 본 발명은 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤) 및 1종 이상의 활성제를 포함하며, 1종 이상의 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 추가로 포함하는, 용융 형성된 다중미립자 연장 방출 매트릭스 제형을 포함하는 고체 연장 방출 제약 투여 형태를 포함한다.
특정 실시양태에 따라서 본 발명은 상기 단락에 기재된 고체 연장 방출 제약 투여 형태를 포함하며, 여기서 활성제는 오피오이드 진통제, 특히 코데인, 모르핀, 옥시코돈, 히드로코돈, 히드로모르폰, 또는 옥시모르폰 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 및 상기의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
특정 실시양태에 따라서 본 발명은 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤) 및 1종 이상의 활성제를 포함하는, 용융 형성된 다중미립자 연장 방출 매트릭스 제형을 포함하는 고체 연장 방출 제약 투여 형태를 포함하며, 여기서 투여 형태는 USP 바스켓법(Basket Method)에 의해 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우, 1시간 후에 12.5% 내지 55% (중량 기준) 활성제 방출, 2시간 후에 25% 내지 65% (중량 기준) 활성제 방출, 4시간 후에 45% 내지 85% (중량 기준) 활성제 방출, 및 6시간 후에 55% 내지 95% (중량 기준) 활성제 방출의 시험관내 활성제 방출 속도를 제공한다. 상기 투여 형태는 특히 활성제에 옥시코돈 히드로클로라이드, 히드로모르폰 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트 또는 옥시모르폰 히드로클로라이드를 포함한다.
다른 특정 실시양태에 따라서 본 발명은 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤) 및 1종 이상의 활성제를 포함하는, 용융 형성된 다중미립자 연장 방출 매트릭스 제형을 포함하는 고체 연장 방출 제약 투여 형태를 포함하며, 여기서 투여 형태는 USP 바스켓법에 의해 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우, 2시간 후에 10% 내지 30% (중량 기준) 활성제 방출, 8시간 후에 40% 내지 75% (중량 기준) 활성제 방출, 및 22시간 후에 80% (중량 기준) 이상 활성제 방출의 시험관내 활성제 방출 속도를 제공한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 오피오이드 진통제를 포함하는 투여 형태를 통증 치료가 필요한 환자에게 통증 치료를 위해 투여하는, 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 통증 치료용 약제 제조에 있어서의 본원에 기재된 오피오이드 진통제를 포함하는 투여 형태의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 고체 연장 방출 투여 형태에 미분화에 대한 저항성을 부여하기 위한, 오피오이드로부터 선택된 활성제를 포함하는 고체 연장 방출 투여 형태의 제조에서의 매트릭스 형성 물질로서의 폴리(ε-카프로락톤)의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 고체 연장 방출 제약 투여 형태의 제조 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 방법에 의해 수득가능한 고체 연장 방출 제약 투여 형태를 포함한다.
본 발명에 따라서 고체 연장 방출 제약 투여 형태는 바람직하게는 경구 투여 형태이다. 본 발명의 특정 실시양태에 따라서 고체 연장 방출 제약 투여 형태는 좌제로서의 사용을 위한 것이다.
용어 "연장 방출"은 본 발명의 목적상 약물이, 복용 후에 연장된 기간에 걸쳐서 이용가능하도록 제형화되어, 전통적인 투여 형태로서 (예를 들면, 용액 또는 즉시 방출 투여 형태로서) 제공된 약물과 비교하여 투여 빈도를 감소시키는 제품을 말하는 것으로 정의된다.
용어 "즉시 방출"은 본 발명의 목적상 약물이, 약물의 용해 또는 흡수의 실질적인 지연 또는 연장 없이 위장 내용물에 용해되도록 제형화된 제품을 말하는 것으로 정의된다.
용어 "고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태"는 본 발명의 목적상 "연장 방출 매트릭스 제형"과 같은 연장 방출 형태에 단위 투여량의 활성제 및 임의로 당분야에서 전통적인 다른 보조제 및 첨가제, 예컨대 보호 코팅 또는 캡슐 등, 및 임의로 투여 형태에 사용되는 임의의 다른 추가 특징 또는 성분을 포함하는 투여 형태를 말한다. 구체적으로 명시되지 않는 한, 용어 "고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태"는 미가공 형태의, 즉 임의의 탬퍼링 전의 상기 투여 형태를 말한다. 연장 방출 제약 투여 형태는 예를 들면, 다중미립자 형태의 연장 방출 매트릭스 제형을 포함하는 정제 또는 연장 방출 매트릭스 제형을 포함하는 캡슐제일 수 있다. "연장 방출 제약 투여 형태"는 연장 방출 형태의 일정 분량의 활성제, 및 예를 들어 투여 형태를 둘러싸고 있는 활성제의 즉시 방출층 또는 투여 형태 내에 포함된 즉시 방출 성분으로서 즉시 방출 형태의 추가 분량의 활성제를 포함할 수 있다.
용어 "연장 방출 매트릭스 제형"은 본 발명의 목적상 1종 이상의 활성제 및 1종 이상의 연장 방출 특징, 예컨대 연장 방출 매트릭스 물질, 예를 들면 폴리(ε-카프로락톤)을 포함하는 조성물의 성형 고체 형태로서 정의된다. 상기 조성물은 임의로 상기 두 화합물 이외의 화합물, 즉 또 다른 활성제 및 추가의 지연제 및/또는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드 및 당분야에서 전통적인 다른 보조제 및 첨가제를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 다른 물질을 포함할 수 있다.
용어 "폴리(ε-카프로락톤)"은 본 발명의 목적상 PCL로 축약될 수 있다. "폴리(ε-카프로락톤)"의 분자량은 본 발명의 목적상 수평균 분자량을 말한다. 폴리(ε-카프로락톤)은 25℃에서의 점도가 400 내지 1000 MPA일 때 10,000의 수평균 분자량 근사치를 갖는 것으로 생각된다. 폴리(ε-카프로락톤)은 160℃ 및 2.16 kg에서의 용융 흐름 지수가 40 g/10분일 때 37,000의 수평균 분자량 근사치를 갖는 것으로 생각된다. 폴리(ε-카프로락톤)은 80℃ 및 44 psi에서의 용융 흐름 지수가 1.8 G/10분일 때 42,500의 수평균 분자량 근사치를 갖는 것으로 생각된다. 폴리(ε-카프로락톤)은 80℃ 및 44 psi에서의 용융 흐름 지수가 1.0 G/10분일 때 80,000의 수평균 분자량 근사치를 갖는 것으로 생각된다.
용어 "폴리에틸렌 옥시드"는 본 발명의 목적상 PEO로 축약될 수 있다. 바람직하게는 이는 당분야에서 전통적인 방식으로 측정하였을 때 25,000 이상의 분자량, 보다 바람직하게는 100,000 이상의 분자량을 갖는다. 저분자량의 조성물은 보통 폴리에틸렌 글리콜이라 한다. 본원에 참조로 인용되는 WO 2008/023261호에 PEO를 이용하여 제조된 제약 투여 형태가 개시되어 있다.
용어 "고분자량 폴리에틸렌 옥시드"는 본 발명의 목적상 1,000,000 이상의 분자량 근사치를 갖는 것으로 정의된다. 본 발명의 목적상 분자량 근사치는 유변학적 측정을 기반으로 한다. 폴리에틸렌 옥시드는 상기 폴리에틸렌 옥시드의 2% (중량 기준) 수용액이 브룩필드(Brookfield) 점도계 모델 RVF, 1번 스핀들을 10 rpm, 25℃에서 사용하여 400 내지 800 mPa s (cP)의 점도 범위를 나타낼 때 1,000,000의 분자량 근사치를 갖는 것으로 생각된다. 폴리에틸렌 옥시드는 상기 폴리에틸렌 옥시드의 2% (중량 기준) 수용액이 브룩필드 점도계 모델 RVF, 3번 스핀들을 10 rpm, 25℃에서 사용하여 2000 내지 4000 mPa s (cP)의 점도 범위를 나타낼 때 2,000,000의 분자량 근사치를 갖는 것으로 생각된다. 폴리에틸렌 옥시드는 상기 폴리에틸렌 옥시드의 1% (중량 기준) 수용액이 브룩필드 점도계 모델 RVF, 2번 스핀들을 2 rpm, 25℃에서 사용하여 1650 내지 5500 mPa s (cP)의 점도 범위를 나타낼 때 4,000,000의 분자량 근사치를 갖는 것으로 생각된다. 폴리에틸렌 옥시드는 상기 폴리에틸렌 옥시드의 1% (중량 기준) 수용액이 브룩필드 점도계 모델 RVF, 2번 스핀들을 2 rpm, 25℃에서 사용하여 5500 내지 7500 mPa s (cP)의 점도 범위를 나타낼 때 5,000,000의 분자량 근사치를 갖는 것으로 생각된다. 폴리에틸렌 옥시드는 상기 폴리에틸렌 옥시드의 1% (중량 기준) 수용액이 브룩필드 점도계 모델 RVF, 2번 스핀들을 2 rpm, 25℃에서 사용하여 7500 내지 10,000 mPa s (cP)의 점도 범위를 나타낼 때 7,000,000의 분자량 근사치를 갖는 것으로 생각된다. 폴리에틸렌 옥시드는 상기 폴리에틸렌 옥시드의 1% (중량 기준) 수용액이 브룩필드 점도계 모델 RVF, 2번 스핀들을 2 rpm, 25℃에서 사용하여 10,000 내지 15,000 mPa s (cP)의 점도 범위를 나타낼 때 8,000,000의 분자량 근사치를 갖는 것으로 생각된다. 저분자량 폴리에틸렌 옥시드와 관련하여, 폴리에틸렌 옥시드는 상기 폴리에틸렌 옥시드의 5% (중량 기준) 수용액이 브룩필드 점도계 모델 RVT, 1번 스핀들을 50 rpm, 25℃에서 사용하여 30 내지 50 mPa s (cP)의 점도 범위를 나타낼 때 100,000의 분자량 근사치를 갖는 것으로 생각되고, 폴리에틸렌 옥시드는 상기 폴리에틸렌 옥시드의 5% (중량 기준) 수용액이 브룩필드 점도계 모델 RVF, 2번 스핀들을 2 rpm, 25℃에서 사용하여 8800 내지 17,600 mPa s (cP)의 점도 범위를 나타낼 때 900,000의 분자량 근사치를 갖는 것으로 생각된다.
용어 "저분자량 폴리에틸렌 옥시드"는 본 발명의 목적상, 상기 약술된 유변학적 측정을 기반으로 하여, 1,000,000 미만의 분자량 근사치를 갖는 것으로 정의된다.
용어 "용융 형성된"은 본 발명의 목적상 적어도 부분적으로 용융된 물질이 형성되고 성형되는 공정을 말하는 것으로 정의된다. 여기에는 압출 형성, 캐스팅 형성 및 사출 성형 형성이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "압출"은 본 발명의 목적상 물질이 혼합되어 적어도 부분적으로 용융된 후에 제어 조건하에 다이(die)를 통해 인도되는 공정을 말하는 것으로 정의된다.
용어 "캐스팅"은 본 발명의 목적상 용융된 물질이 목적하는 형상의 몰드에 또는 표면 상으로 부어지는 공정을 말하는 것으로 정의된다.
용어 "사출 성형"은 본 발명의 목적상 용융된 물질이 가압하에 몰드로 주입되는 공정을 말하는 것으로 정의된다.
용어 "직접 압축"은 본 발명의 목적상 정제 또는 임의의 다른 압축 투여 형태가 화합물을 건식 블렌딩하고 건식 블렌드를 압축하여 투여 형태를 형성하는 단계를 포함하는 공정에 의해, 예를 들면 확산 블렌드 및/또는 대류 혼합 공정 (예를 들면, 문헌 [Guidance for Industry, SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Addendum])을 사용함으로써 제조되는 정제화 공정을 말하는 것으로 정의된다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적상 투여 형태는, 각각의 투여 형태가 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우의 미분화 후 시험관내 용해 속도가 미분화 없이 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 상응하는 시험관내 용해 속도와 약 20% 포인트 이하의 편차를 나타내는 1시간 용해시에 방출되는 활성제의 양(%)을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공할 때 "미분화에 대한 저항성을 갖는" 것으로 여겨진다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적상 투여 형태는, 각각의 투여 형태가 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우의 분쇄 후 시험관내 용해 속도가 분쇄 없이 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 상응하는 시험관내 용해 속도와 약 20% 포인트 이하의 편차를 나타내는 1시간 용해시에 방출되는 활성제의 양(%)을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공할 때 "분쇄에 대한 저항성을 갖는" 것으로 여겨진다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적상 투여 형태는, 각각의 투여 형태가 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 40% 에탄올을 포함하는 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우의 시험관내 용해 속도가 에탄올 없이 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 상응하는 시험관내 용해 속도와 약 20% 포인트 이하의 편차를 나타내는 1시간 용해시에 방출되는 활성제의 양(%)을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공할 때 "알콜 추출에 대한 저항성을 갖는" 것으로 여겨진다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적상 투여 형태는, 각각의 투여 형태가 미분화 후에 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 40% 에탄올을 포함하는 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우의 시험관내 용해 속도가 에탄올 및 미분화 없이 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 상응하는 시험관내 용해 속도와 약 20% 포인트 이하의 편차를 나타내는 1시간 용해시에 방출되는 활성제의 양(%)을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공할 때 "미분화 및 알콜 추출에 대한 저항성을 갖는" 것으로 여겨진다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적상 투여 형태는, 각각의 투여 형태가 분쇄 후에 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 40% 에탄올을 포함하는 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우의 시험관내 용해 속도가 에탄올 및 분쇄 없이 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 상응하는 시험관내 용해 속도와 약 20% 포인트 이하의 편차를 나타내는 1시간 용해시에 방출되는 활성제의 양(%)을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공할 때 "분쇄 및 알콜 추출에 대한 저항성을 갖는" 것으로 여겨진다.
용어 "미분화"는 하기 과정을 말한다:
투여 횟수: 2
미분화 시간: 15초
미분기: IKA A11 베이직 임팩트 밀(Basic Impact Mill)
미분화 챔버: 스테인레스 스틸
챔버 부피: 80 ml
블레이드: 스테인레스 스틸
비터(beater): 스테인레스 스틸 1.4034
로터축(rotor shaft): 스테인레스 스틸 1.4571
모터 속도, 비로딩 상태: 28000번 회전/분
모터 속도, 로딩 상태: 25000번 회전/분
원주 속도, 비로딩 상태: 76 m/s
원주 속도, 로딩 상태: 53 m/s
모터 정격 입력값: 160 W
모터 정격 출력값: 100 W
단지 예시 목적으로, 또한 미분화 저항성의 정의와 상관없이, 미분화는 또한 커피 미분기에서도 수행가능하다. 예시를 위해 도 14c는 커피 미분기에서의 미분화 후의 본 발명의 다중미립자 및 비교용 정제를 도시한다.
용어 "분쇄"는 하기 과정을 말한다:
기구: 8 oz 유리 막자사발 및 막자
투여 횟수: 2
분쇄 시간: 20번 회전
용어 "인공위액" (SGF)은 효소를 포함하지 않고 또한 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS)를 포함하지 않거나, 0.5% 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하거나, 또는 0.1% 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하는 인공위액을 말한다. 용어 "40% 에탄올을 포함하는 인공위액"은 40% 에탄올을 포함하고 효소를 포함하지 않으며 나트륨 라우릴 술페이트를 포함하지 않는 SGF를 말한다.
본 발명의 목적상 용어 "활성제"는 오피오이드 진통제를 포함하나, 이로 제한되지는 않는 제약상 활성 물질로서 정의된다.
본 발명의 목적상, 용어 "오피오이드 진통제"는 오피오이드 군으로부터 선택되고 진통제 효과를 제공하는 단일 화합물 및 화합물들의 조합물, 예컨대 단일 오피오이드 효능제 또는 오피오이드 효능제의 조합물, 단일 혼합형 오피오이드 효능제-길항제 또는 혼합형 오피오이드 효능제-길항제의 조합물, 또는 단일 부분 오피오이드 효능제 또는 부분 오피오이드 효능제의 조합물 및 오피오이드 효능제, 혼합형 오피오이드 효능제-길항제 및 부분 오피오이드 효능제와 1종 이상의 오피오이드 길항제의 조합물, 이들의 입체이성질체, 에테르 또는 에스테르, 염, 수화물 및 용매화물, 상기의 조성물 등을 포함한다.
본원에 개시된 본 발명은 특히 오피오이드 진통제의 임의의 제약상 허용되는 염 형태로의 용도를 포함시키고자 한다.
제약상 허용되는 염은 무기산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트 등; 유기산 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 등; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등, 및 금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘염, 마그네슘염 등; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 사용되는 오피오이드는 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 또한 모든 이러한 가능한 형태 뿐만 아니라, 그의 라세미체 형태 및 분할 형태 및 이들의 조성물의 용도를 포함시키고자 한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우에는, E 및 Z 기하 이성질체를 둘다 포함시키고자 한다. 모든 호변이성질체 또한 본 발명에 포함시키고자 한다.
본원에서 사용된 용어 "입체이성질체"는 공간에 있는 분자 원자의 배향만이 상이한 개개 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 여기에는 거울상이성질체 및 서로 거울상이 아닌 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체 (부분입체이성질체)가 포함된다.
용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기가 결합된 탄소 원자를 말한다.
용어 "거울상이성질체" 또는 "거울상이성질체형"은 그의 거울상이 포개질 수 없으므로 광학적으로 활성인 분자를 말하며, 여기서 거울상이성질체는 편광면을 어느 한 방향으로 회전하고 그의 거울상은 편광면을 반대 방향으로 회전한다.
용어 "라세미체"는 광학적으로 불활성인 거울상이성질체의 동일한 분량의 혼합물을 말한다.
용어 "분할"은 분자의 2개의 거울상이성질체 형태 중 하나의 분리 또는 농축 또는 감소를 말한다.
본 발명에서 유용한 오피오이드 효능제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디히드로에토르핀, 펜타닐 및 유도체, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 상기의 혼합물 등을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
상기 기재된 오피오이드 효능제와의 조합에 유용한 오피오이드 길항제는, 예를 들면 날록손, 날트렉손 및 날메펜 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 상기의 혼합물 등이다.
특정 실시양태에서, 예를 들어 약 2:1 비율의 옥시코돈 HCl과 날록손 HCl의 조합물이 사용된다. 옥시코돈 HCl:날록손 HCl 비율의 예는 5:2.5, 10:5, 20:10, 30:15, 40:20, 60:30, 80:40, 100:50 및 120:60이다.
특정 실시양태에서, 오피오이드 진통제는 코데인, 모르핀, 옥시코돈, 히드로코돈, 히드로모르폰, 또는 옥시모르폰 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 상기의 혼합물 등으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 오피오이드 진통제는 옥시코돈, 히드로모르폰 또는 옥시모르폰 또는 이들의 염, 예컨대 히드로클로라이드이다. 투여 형태는 옥시코돈 히드로클로라이드 약 5 mg 내지 약 500 mg, 히드로모르폰 히드로클로라이드 약 1 mg 내지 약 100 mg 또는 옥시모르폰 히드로클로라이드 약 5 mg 내지 약 500 mg을 포함한다. 다른 염, 유도체 또는 형태가 사용된다면, 수화물 및 용매화물 또는 유리 염기를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 임의의 다른 제약상 허용되는 염 또는 유도체 또는 형태가 동몰량으로 사용될 수 있다. 투여 형태는 예를 들면 옥시코돈 히드로클로라이드 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 또는 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg 또는 160 mg, 또는 수화물 및 용매화물 또는 유리 염기를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 임의의 다른 제약상 허용되는 염, 유도체 또는 형태 동몰량을 포함할 수 있다. 투여 형태는 예를 들면 옥시모르폰 히드로클로라이드 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 또는 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg 또는 160 mg, 또는 수화물 및 용매화물 또는 유리 염기를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 임의의 다른 제약상 허용되는 염, 유도체 또는 형태 동몰량을 포함할 수 있다. 투여 형태는 예를 들면 히드로모르폰 히드로클로라이드 2 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 12 mg, 15 mg, 16 mg, 24 mg, 25 mg, 32 mg, 48 mg, 50 mg, 64 mg 또는 75 mg, 또는 수화물 및 용매화물 또는 유리 염기를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 임의의 다른 제약상 허용되는 염, 유도체 또는 형태 동몰량을 포함할 수 있다.
모두 본원에 참조로 인용되는, WO 2005/097801 A1호, US 7,129,248 B2호 및 US 2006/0173029 A1호에 약 25 ppm 미만, 바람직하게는 약 15 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 또는 약 5 ppm 미만, 보다 바람직하게는 약 2 ppm 미만, 약 1 ppm 미만, 약 0.5 ppm 미만 또는 약 0.25 ppm 미만의 14-히드록시코데이논 수준을 갖는 옥시코돈 히드로클로라이드의 제조 방법이 개시되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "ppm"은 "백만분율"을 의미한다. 14-히드록시코데이논과 관련하여, "ppm"은 특정 생성물 샘플 중의 14-히드록시코데이논의 백만분율을 의미한다. 14-히드록시코데이논 수준은 당분야에서 알려진 임의의 방법, 바람직하게는 UV 검출을 사용하는 HPLC 분석법에 의해 측정가능하다.
활성제가 옥시코돈 히드로클로라이드인 본 발명의 특정 실시양태에서, 약 25 ppm 미만, 바람직하게는 약 15 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 또는 약 5 ppm 미만, 보다 바람직하게는 약 2 ppm 미만, 약 1 ppm 미만, 약 0.5 ppm 미만 또는 약 0.25 ppm 미만의 14-히드록시코데이논 수준을 갖는 옥시코돈 히드로클로라이드가 사용된다.
다른 특정 실시양태에서 다른 치료 활성제가, 오피오이드와의 조합물로 또는 오피오이드 대신에 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 치료 활성제의 예는 항히스타민제 (예를 들면, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 클로르페니라민 및 덱스클로르페니라민 말레에이트), 비스테로이드성 소염제 (예를 들면, 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 이부프로펜, 술린닥, Cox-2 억제제) 및 아세타미노펜, 구토억제제 (예를 들면, 메토클로프라미드, 메틸날트렉손), 간질약 (예를 들면, 페니토인, 메프로브메이트 및 니트라제팜), 혈관확장제 (예를 들면, 니페디핀, 파파베린, 딜티아젬 및 니카르디핀), 진해제 및 거담제 (예를 들면, 코데인 포스페이트), 천식약 (예를 들면, 테오필린), 제산제, 항경련제 (예를 들면, 아트로핀, 스코폴라민), 항당뇨병제 (예를 들면, 인슐린), 이뇨제 (예를 들면, 에타크린산, 벤드로플루티아지드), 항저혈압제 (예를 들면, 프로프란올롤, 클로니딘), 항고혈압제 (예를 들면, 클로니딘, 메틸도파), 기관지확장제 (예를 들면, 알부테롤), 스테로이드 (예를 들면, 히드로코르티손, 트리암시놀론, 프레드니손), 항생제 (예를 들면, 테트라시클린), 치질약, 수면제, 향정신제, 지사제, 점액용해제, 진정제, 충혈완화제 (예를 들면, 슈도에페드린), 완하제, 비타민, 각성제 (식욕 억제제, 예컨대 페닐프로판올아민 포함) 및 칸나비노이드, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 오피오이드 진통제와의 조합물로 또는 오피오이드 진통제 대신의, 활성제로서의 Cox-2 억제제의 용도, 예를 들면 U.S. 제10/056,347호 및 제11/825,938호 (본원에 참조로 인용됨)에 개시된 멜록시캄 (4-히드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸릴)-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복사미드-1,1-디옥시드), U.S. 제10/056,348호 (본원에 참조로 인용됨)에 개시된 나부메톤 (4-(6-메톡시-2-나프틸)-2-부타논), U.S. 제11/698,394호 (본원에 참조로 인용됨)에 개시된 셀레콕시브 (4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드), U.S. 제10/057,630호 (본원에 참조로 인용됨)에 개시된 니메술리드 (N-(4-니트로-2-페녹시페닐)메탄술폰아미드), 및 U.S. 제10/057,632호 (본원에 참조로 인용됨)에 개시된 N-[3-(포르밀아미노)-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-7-일]메탄술폰아미드 (T-614)와 같은 Cox-2 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성제, 예를 들면 벤조디아제핀, 바비투레이트 또는 각성제, 예컨대 암페타민을 이용하는 투여 형태에 관한 것이다. 이들은 각각의 길항제와 조합가능하다.
용어 "벤조디아제핀"은 중추신경계를 저하시킬 수 있는 벤조디아제핀 및 벤조디아제핀의 유도체인 약물을 말한다. 벤조디아제핀은 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 메틸페니데이트, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물, 및 용매화물 및 혼합물을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명에서 사용될 수 있는 벤조디아제핀 길항제는 플루마제닐, 및 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
바비투레이트는 바비투르산 (2,4,6-트리옥소헥사히드로피리미딘)으로부터 유도된 진정-수면 약물을 말한다. 바비투레이트는 아모바비탈, 아프로바보탈, 부타바비탈, 부탈비탈, 메토헥시탈, 메포바비탈, 메타르비탈, 펜토바비탈, 페노바비탈, 세코바비탈, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물 혼합물을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명에서 사용될 수 있는 바비투레이트 길항제는 암페타민, 및 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
각성제는 중추신경계를 자극하는 약물을 말한다. 각성제는 암페타민류, 예컨대 암페타민, 덱스트로암페타민 수지 복합체, 덱스트로암페타민, 메탐페타민, 메틸페니데이트, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물 및 혼합물과 같은 각성제를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명에서 사용될 수 있는 각성제 길항제는 벤조디아제핀, 및 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
도 1 내지 14a는 하기 기재된 각각의 실시예 1 내지 14의 용해 프로파일을 도시한다.
도 14b는 실시예 14의 미가공 (a), 미분형 (b) 및 분쇄형 (c) 다중미립자를 도시한다.
도 14c는 커피 미분기에서의 미분화 후의 실시예 14의 다중미립자 (a) 및 커피 미분기에서의 미분화 후의 비교용 정제 (b)를 도시한다.
특정 실시양태에 따라서 본 발명은 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤) 및 1종 이상의 활성제를 포함하는, 용융 형성된 다중미립자 연장 방출 매트릭스 제형을 포함하는 고체 연장 방출 제약 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 발명자들은 폴리(ε-카프로락톤)이 용융 형성된 다중미립자 형태로 사용될 때 다양한 방출 프로파일을 제공할 수 있는 연장 방출 매트릭스 제형을 형성하는 적합한 중합체 물질임을 발견하였다. 본 발명에 따른 용융 형성은 압출, 캐스팅 및 사출 성형을 포함하는 다수의 방법에 의해 달성가능하다. 다중미립자는 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3 mm 범위의 직경을 갖는다.
어떤 이론에도 구애됨이 없이, 폴리(ε-카프로락톤)은, 그의 특별한 중합체 특성으로 인해, 폴리(ε-카프로락톤)을 포함하는 다중미립자가 미분화 및/또는 분쇄 동안 보다 작은 개개의 입자를 형성하지 않지만, 미분화의 경우에는 융합/용융되어 덩어리가 많은 물질을 형성하는 경향이 있으며 분쇄의 경우에는 변형될 수 있다는 점에서, 연장 방출 제형에 미분화 및/또는 분쇄 저항성을 부여한다는 사실이 또한 밝혀졌다. 이러한 사실은 도 14b 및 14c에 의해 확인된다. 따라서 활성제의 방출은 미분화 또는 분쇄시에 실질적으로 변화하지 않는 것으로 생각된다. 몇몇 경우에 방출은 지연되기도 한다. 이로써 상기 다중미립자를 포함하는 연장 방출 투여 형태는 남용자들에게 덜 매력적이게 된다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 약 6,000 이상의 수평균 분자량 근사치를 갖는 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤)이 사용된다. 본 발명의 특정 실시양태에 따라서 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤)은 약 10,000 이상의 수평균 분자량 근사치를 갖는다. 본 발명의 특정 실시양태에 따라서 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤)은 약 20,000 이상의 수평균 분자량 근사치를 갖는다. 본 발명의 특정 실시양태에 따라서 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤)은 약 25,000 이상의 수평균 분자량 근사치를 갖는다. 본 발명의 특정 실시양태에 따라서 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤)은 약 37,000 이상의 수평균 분자량 근사치를 갖는다. 본 발명의 특정 실시양태에 따라서 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤)은 약 42,500의 수평균 분자량 근사치를 갖는다. 본 발명의 특정 실시양태에 따라서 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤)은 약 80,000 이상의 수평균 분자량 근사치를 갖는다. 본 발명의 추가 특정 실시양태에 따라서, 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤)은 약 6,000 내지 약 80,000, 또는 약 10,000 내지 약 80,000, 또는 약 20,000 내지 약 80,000, 또는 약 25,000 내지 약 80,000, 또는 약 37,000 내지 약 80,000, 또는 약 42,500 내지 약 80,000의 수평균 분자량 근사치를 갖는다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 연장 방출 매트릭스 제형은 약 6,000 내지 약 25,000 및 약 37,000 내지 약 80,000, 또는 약 10,000 내지 약 25,000 및 약 37,000 내지 약 80,000, 또는 약 10,000 내지 약 25,000 및 약 42,500 내지 약 80,000의 수평균 분자량 근사치를 갖는 2종 이상의 폴리(ε-카프로락톤)을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 연장 방출 매트릭스 제형 중 폴리(ε-카프로락톤)의 전체 함량은 연장 방출 매트릭스 제형의 약 50 중량% 이상, 또는 약 60 중량% 이상, 또는 약 70 중량% 이상, 또는 약 80 중량% 이상, 또는 약 90 중량% 이상, 또는 약 50 내지 약 90 중량%, 또는 약 60 내지 약 90 중량%, 또는 약 70 내지 약 90 중량%, 또는 약 80 내지 약 90 중량%이다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 연장 방출 매트릭스 제형은 약 37,000 내지 약 80,000의 수평균 분자량 근사치를 가지며, 연장 방출 매트릭스 제형의 약 50 내지 약 90 중량%의 양으로 존재하는, 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤)을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 연장 방출 매트릭스 제형은 약 1 내지 약 20 또는 약 1 내지 약 15 중량%의 양으로 존재할 수 있는, 1종 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 더 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 연장 방출 매트릭스 제형은 유변학적 측정을 기반으로 하여, 약 1,000,000 내지 약 10,000,000의 분자량 근사치를 갖는 1종 이상의 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 더 포함한다. 폴리(ε-카프로락톤)과 고분자량 폴리에틸렌 옥시드의 조합물은 알콜 추출에 대한 저항성과 함께 미분화 및/또는 분쇄에 대한 저항성을 제공함으로써 투여 형태가 불법 사용자들에게 덜 매력적이게 하고 또한 투여 형태가 알콜과 조합되어 사용될 때 보다 안전하게 한다는 사실이 본 발명의 발명자들에 의해 발견되었다. 고분자량 폴리에틸렌 옥시드는 약 5 내지 약 35 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 이러한 특정 실시양태에 따라서, 사용되는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드는 생성되는 용융 형성된 다중미립자 연장 방출 제형의 평균 직경의 15/100의 크기로 스크린을 통해 스크리닝된다. 특정 실시양태에 따라서, 사용되는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드는 100 US 메쉬 스크린으로 스크리닝된다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 연장 방출 매트릭스 제형은 1종 이상의 폴록사머를 더 포함한다. 연장 방출 매트릭스 제형은 당분야에서 전통적인 임의의 다른 성분/부형제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 활성제는 오피오이드 진통제, 특히 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디히드로에토르핀, 펜타닐 및 유도체, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 상기의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다. 본 발명의 바람직한 특정 실시양태에 따라서 오피오이드 진통제는 코데인, 모르핀, 옥시코돈, 히드로코돈, 히드로모르폰 또는 옥시모르폰, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 상기의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 오피오이드 진통제는 옥시코돈 히드로클로라이드이고 투여 형태는 옥시코돈 히드로클로라이드 약 5 mg 내지 약 500 mg을 포함하거나, 특히 옥시코돈 히드로클로라이드 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 또는 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg 또는 160 mg을 포함한다. 이러한 특정 실시양태에 따라서 옥시코돈 히드로클로라이드는 약 25 ppm 미만, 바람직하게는 약 15 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 또는 약 5 ppm 미만, 또는 1 ppm 미만의 14-히드록시코데이논 수준을 갖는다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 오피오이드 진통제는 옥시모르폰 히드로클로라이드이고 투여 형태는 옥시모르폰 히드로클로라이드 약 1 mg 내지 약 500 mg, 특히 옥시모르폰 히드로클로라이드 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 또는 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg 또는 160 mg을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 오피오이드 진통제는 히드로모르폰 히드로클로라이드이고 투여 형태는 히드로모르폰 히드로클로라이드 약 1 mg 내지 약 100 mg, 특히 히드로모르폰 히드로클로라이드 2 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 12 mg, 15 mg, 16 mg, 24 mg, 25 mg, 32 mg, 48 mg, 50 mg, 64 mg 또는 75 mg을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 투여 형태는 즉시 방출 형태로 활성제를 함유하며, 여기서 동일한 또는 상이한 활성제는 연장 방출 및 즉시 방출 형태이다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 투여 형태는 USP 바스켓법에 의해 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우, 1시간 후에 약 12.5% 내지 약 55% (중량 기준) 활성제 방출, 2시간 후에 약 25% 내지 약 65% (중량 기준) 활성제 방출, 4시간 후에 약 45% 내지 약 85% (중량 기준) 활성제 방출 및 6시간 후에 약 55% 내지 약 95% (중량 기준) 활성제 방출의 시험관내 활성제 방출 속도를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 투여 형태는 USP 바스켓법에 의해 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 시험관내 활성제 방출 속도가 2시간 후에 약 10% 내지 약 30% (중량 기준) 활성제 방출, 8시간 후에 약 40% 내지 약 75% (중량 기준) 활성제 방출 및 22시간 후에 약 80% (중량 기준) 이상의 활성제 방출이다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 투여 형태는 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 40% 에탄올을 포함하는 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우의 시험관내 용해 속도가 에탄올 없이 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 상응하는 시험관내 용해 속도와 약 20% 포인트 이하 또는 약 10% 포인트 이하의 편차를 나타내는 1시간 용해시에 방출되는 활성제의 양(%)을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 투여 형태는 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우의 미분화 후 시험관내 용해 속도가 미분화 없이 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 상응하는 시험관내 용해 속도와 비교하여 약 20% 포인트 이하 또는 10% 포인트 이하 증가하거나 또는 감소하는 1시간 용해시에 방출되는 활성제의 양(%)을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 투여 형태는 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우의 분쇄 후 시험관내 용해 속도가 분쇄 없이 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 상응하는 시험관내 용해 속도와 비교하여 약 20% 포인트 이하 또는 약 10% 포인트 초과 증가하거나 또는 감소하는 1시간 용해시에 방출되는 활성제의 양(%)을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 투여 형태는 미분화 후에 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 40% 에탄올을 포함하는 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우의 시험관내 용해 속도가 미분화 없이 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 에탄올이 함유되지 않은 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 상응하는 시험관내 용해 속도와 약 20% 포인트 이하 또는 10% 포인트 이하의 편차를 나타내는 1시간 용해시에 방출되는 활성제의 양(%)을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라서 투여 형태는 분쇄 후에 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 40% 에탄올을 포함하는 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우의 시험관내 용해 속도가 분쇄 없이 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 에탄올이 함유되지 않은 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 상응하는 시험관내 용해 속도와 약 20% 포인트 이하 또는 10% 포인트 이하의 편차를 나타내는 1시간 용해시에 방출되는 활성제의 양(%)을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공한다.
상기 [0102] 내지 [0108] 단락에 기재된 본 발명의 특정 실시양태에 따라서 활성제는 옥시코돈 히드로클로라이드, 히드로모르폰 히드로클로라이드 또는 옥시모르폰 히드로클로라이드이다.
본 발명의 특정 측면에 따라서 본원에 기재된 투여 형태는 통증 치료가 필요한 환자에서의 통증 치료 방법에 사용되며, 여기서 투여 형태는 오피오이드 진통제를 포함하고, 이러한 투여 형태는 통증 치료용 약제의 제조에 사용된다.
본 발명의 특정 측면에 따라서 폴리(ε-카프로락톤)은 고체 연장 방출 경구 투여 형태에 미분화 및/또는 분쇄에 대한 저항성을 부여하기 위해, 오피오이드로부터 선택된 활성제를 포함하는 고체 연장 방출 경구 투여 형태의 제조에서 매트릭스 형성 물질로서 사용된다.
본 발명의 특정 측면에 따라서 하기 단계를 포함하는, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태의 제조 방법이 제공된다:
- 폴리(ε-카프로락톤) 및 활성제를 제외한 가능한 추가 성분을 써모다인 핫 플레이트(Thermodyne Hot Plate) (온도 범위 약 90℃ - 약 160℃)에서 임의적으로 대략 3분 동안 용융 및 블렌딩하여 혼합물을 수득하고;
- 혼합물이 균질해질 때까지 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 약 90℃ - 약 160℃)에서 활성제를 혼합물에 첨가하여 블렌드를 수득하고;
- 용융된 블렌드를 2개의 스테인레스 스틸 플레이트 사이에서 임의적으로 대략 2 밀리미터의 두께로 압축시킴으로써 캐스팅하고 실온으로 냉각시켜 시트를 수득하고;
- 시트를 임의적으로 대략 2 mm의 길이 및 폭을 갖는 펠릿으로 절단함으로써 펠릿화함.
본 발명의 특정 측면에 따라서 하기 단계를 포함하는, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태의 제조 방법이 제공된다:
- 활성제, 폴리(ε-카프로락톤) 및 임의의 다른 성분을 # 20 US 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고;
- 스크리닝된 물질을 임의적으로 10분 동안 주위 온도에서 블렌딩하고;
- 라이스트리츠(Leistritz) - ZSE 27 이축 압출기 (역방향회전)
네스랩(Neslab) 모델 CFT-150 냉각장치
정량 분말시료 공급기
도너(Dorner) 8 피트 컨베이어
그래브랩(Grablab) 전자 타이머
를 이용하여, 스크리닝 및 블렌딩된 물질을 다이가 장착되고 약 18℃ 내지 약 110℃ 범위의 대역 (배럴) 온도에서 역방향회전으로 설정된 이축 압출기에서 압출하여 스트랜드를 수득하고;
- 스트랜드를 주위 온도로 냉각시키고;
- 냉각된 스트랜드를 펠릿으로 펠릿화함.
상기 방법에서 폴리에틸렌 옥시드는 # 100 US 메쉬 스크린을 통해 스크리닝될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따라서 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태는 상기 기재된 방법에 의해 수득가능하다.
실시예
본 발명은 이제 첨부된 실시예를 참조로 하여 보다 상세히 설명될 것이다. 그러나, 하기 설명은 단지 예시하기 위한 것이며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 됨을 알아야 한다.
실시예 1
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 조성은 하기 표 1에 요약되어 있다.
Figure 112011027851223-pct00001
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자를 제조하는 공정 단계는 하기와 같다:
1. 미분화: 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT)을 막자사발 및 막자를 이용하여 미분화하였다.
2. 용융 및 블렌딩: 폴리(ε-카프로락톤) (PCL) 및 미분화된 BHT를 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 대략 3분 동안 용융 혼합하였다.
3. 용융 및 블렌딩: 날트렉손 HCl을 PCL/BHT에 서서히 첨가하여 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 대략 3분 동안 혼합하였다.
4. 캐스팅: 용융된 약물/중합체 블렌드를 2개의 스테인레스 스틸 플레이트 사이에서 대략 2 밀리미터의 두께로 압축시켰다.
5. 냉각: 약물/중합체 블렌드를 실온에서 냉각시켰다.
6. 펠릿화: 약물/중합체 시트를 대략 2 mm의 길이 및 폭을 갖는 펠릿으로 절단하였다.
용해 방법
1. 장치 ­ USP 타입 I (바스켓), 100 rpm, 37℃.
2. 샘플링 시간 - 1440분까지 1분마다.
3. 매체 - 0.1% 나트륨 라우릴 술페이트가 함유된 인공위액 900 ml 또는40% 에탄올이 함유된 인공위액 900 ml.
4. 분석 방법 - UV 분석법, 플로우 스루 셀(flow through cell)을 갖는 UV/Vis 분광광도계 셋업 (파장 230 nm). 연동 펌프 (유속 대략 5 ml/분).
5. 기구
퍼킨-엘머 람다(Perkin-Elmer Lambda) 20 UV/Vis 분광광도계 (8개 셀 변환기 및 도관/커넥터(connector)가 있는 용해 매니폴드)
길슨 미니펄스(Gilson Minipuls)3 연동 펌프
헬마(Hellma) 10 mm 석영 플로우 셀(flow cell)
퍼킨-엘머 UV 윈랩(WinLab) 소프트웨어/마이크로소프트 윈도우 95 및 엑셀
휴렛-팩커드(Hewlett-Packard) 파빌리온 컴퓨터 모델 8240
반 켈(Van Kel) VK 7010 용해조 (바스켓 장착)
반 켈 VK 750D 히터/써큘레이터(Circulator)
브란슨(Branson) 8510 초음파기
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 용해 결과는 도 1 및 표 1a에 요약되어 있다.
<표 1a>
Figure 112011027851223-pct00002
미분화 과정
장치: IKA A11 베이직 임팩트 밀
투여 횟수: 2
미분화 시간: 15초
미분화 챔버: 스테인레스 스틸
챔버 부피: 80 ml
블레이드: 스테인레스 스틸 비터 1.4034
로터축: 스테인레스 스틸 1.4571
모터 속도, 비로딩 상태: 28000번 회전/분
모터 속도, 로딩 상태: 25000번 회전/분
원주 속도, 비로딩 상태: 76 m/s
원주 속도, 로딩 상태: 53 m/s
모터 정격 입력값: 160 W
모터 정격 출력값: 100 W
분쇄 과정
기구: 8 oz 유리 막자사발 및 막자
투여 횟수: 2
분쇄 시간: 20번 회전
폴리(ε-카프로락톤) 펠릿은 분쇄하기 어려웠고 미분화 동안 융합/용융되었다.
실시예 2
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 조성은 하기 표 2에 요약되어 있다.
Figure 112011027851223-pct00003
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자를 제조하는 공정 단계는 하기와 같다:
1. 미분화: 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT)을 막자사발 및 막자를 이용하여 미분화하였다.
2. 용융 및 블렌딩: 폴리(ε-카프로락톤) (PCL) 및 미분화된 BHT를 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 대략 3분 동안 용융 혼합하였다.
3. 용융 및 블렌딩: 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350)을 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 대략 3분 동안 PCL/BHT 혼합물과 함께 용융 혼합하였다.
4. 칭량: 생성된 중합체 블렌드를 칭량하여 메틀러(Mettler), 사토리우스(Sartorious) 저울로 도입된 PEG의 양을 측정하였다.
5. 용융 및 블렌딩: 중합체 블렌드를 용융시켰다 (온도 범위 90℃ - 160℃). 날트렉손 HCl을 용융된 중합체 블렌드에 서서히 첨가하여 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 대략 3분 동안 혼합하였다.
6. 캐스팅: 용융된 약물/중합체 블렌드를 2개의 스테인레스 스틸 플레이트 사이에서 대략 2 밀리미터의 두께로 압축시켰다.
7. 냉각: 약물/중합체 블렌드를 실온에서 냉각시켰다.
8. 펠릿화: 약물/중합체 시트를 대략 2 mm의 길이 및 폭을 갖는 펠릿으로 절단하였다.
용해 방법
1. 장치 - USP 타입 I (바스켓), 100 rpm, 37℃.
2. 샘플링 시간 - 1440분까지 1분마다.
3. 매체 - 0.1% 나트륨 라우릴 술페이트가 함유된 인공위액 900 ml 또는 40% 에탄올이 함유된 인공위액 900 ml.
4. 분석 방법 - UV 분석법, 플로우 스루 셀을 갖는 UV/Vis 분광광도계 셋업 (파장 230 nm). 연동 펌프 (유속 대략 5 ml/분).
5. 기구
퍼킨-엘머 람다 20 UV/Vis 분광광도계 (8개 셀 변환기 및 도관/커넥터가 있는 용해 매니폴드)
길슨 미니펄스3 연동 펌프
헬마 10 mm 석영 플로우 셀
퍼킨-엘머 UV 윈랩 소프트웨어/마이크로소프트 윈도우 95 및 엑셀
휴렛-팩커드 파빌리온 컴퓨터 모델 8240
반 켈 VK 7010 용해조 (바스켓 장착)
반 켈 VK 750D 히터/써큘레이터
브란슨 8510 초음파기
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 용해 결과는 도 2 및 표 2a에 요약되어 있다.
<표 2a>
Figure 112011027851223-pct00004
미분화 과정
장치: IKA A11 베이직 임팩트 밀
투여 횟수: 2
미분화 시간: 15초
미분화 챔버: 스테인레스 스틸
챔버 부피: 80 ml
블레이드: 스테인레스 스틸 비터 1.4034
로터축: 스테인레스 스틸 1.4571
모터 속도, 비로딩 상태: 28000번 회전/분
모터 속도, 로딩 상태: 25000번 회전/분
원주 속도, 비로딩 상태: 76 m/s
원주 속도, 로딩 상태: 53 m/s
모터 정격 입력값: 160 W
모터 정격 출력값: 100 W
분쇄 과정
기구: 8 oz 유리 막자사발 및 막자
투여 횟수: 2
분쇄 시간: 20번 회전
폴리(ε-카프로락톤) 펠릿은 분쇄하기 어려웠지만 미분화 동안 융합/용융되지 않았다.
실시예 3
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 조성은 하기 표 3에 요약되어 있다.
Figure 112011027851223-pct00005
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자를 제조하는 공정 단계는 하기와 같다:
1. 미분화: 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT)을 막자사발 및 막자를 이용하여 미분화하였다.
2. 용융 및 블렌딩: 폴리(ε-카프로락톤) (PCL) 및 미분화된 BHT를 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 대략 3분 동안 용융 혼합하였다.
3. 용융 및 블렌딩: 폴리에틸렌 옥시드 (PEO301)를 용융된 PCL/BHT를 함유하는 비커에 서서히 첨가하여 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 혼합물이 균질해질 때까지 혼합하였다.
4. 용융 및 블렌딩: 날트렉손 HCl을 PCL/PEO/BHT에 서서히 첨가하여 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 혼합물이 균질해질 때까지 혼합하였다.
5. 캐스팅: 용융된 약물/중합체 블렌드를 2개의 스테인레스 스틸 플레이트 사이에서 대략 2 밀리미터의 두께로 압축시켰다.
6. 냉각: 약물/중합체 블렌드를 실온에서 냉각시켰다.
7. 펠릿화: 약물/중합체 시트를 대략 2 mm의 길이 및 폭을 갖는 펠릿으로 절단하였다.
용해 방법
1. 장치 - USP 타입 I (바스켓), 100 rpm, 37℃.
2. 샘플링 시간 - 1440분까지 1분마다.
3. 매체 - 0.1% 나트륨 라우릴 술페이트가 함유된 인공위액 900 ml 또는 40% 에탄올이 함유된 인공위액 900 ml.
4. 분석 방법 - UV 분석법, 플로우 스루 셀을 갖는 UV/Vis 분광광도계 셋업 (파장 230 nm). 연동 펌프 (유속 대략 5 ml/분).
5. 기구
퍼킨-엘머 람다 20 UV/Vis 분광광도계 (8개 셀 변환기 및 도관/커넥터가 있는 용해 매니폴드)
길슨 미니펄스3 연동 펌프
헬마 10 mm 석영 플로우 셀
퍼킨-엘머 UV 윈랩 소프트웨어/마이크로소프트 윈도우 95 및 엑셀
휴렛-팩커드 파빌리온 컴퓨터 모델 8240
반 켈 VK 7010 용해조 (바스켓 장착)
반 켈 VK 750D 히터/써큘레이터
브란슨 8510 초음파기
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 용해 결과는 도 3 및 표 3a에 요약되어 있다.
<표 3a>
Figure 112011027851223-pct00006
미분화 과정
장치: IKA A11 베이직 임팩트 밀
투여 횟수: 2
미분화 시간: 15초
미분화 챔버: 스테인레스 스틸
챔버 부피: 80 ml
블레이드: 스테인레스 스틸 비터 1.4034
로터축: 스테인레스 스틸 1.4571
모터 속도, 비로딩 상태: 28000번 회전/분
모터 속도, 로딩 상태: 25000번 회전/분
원주 속도, 비로딩 상태: 76 m/s
원주 속도, 로딩 상태: 53 m/s
모터 정격 입력값: 160 W
모터 정격 출력값: 100 W
분쇄 과정
기구: 8 oz 유리 막자사발 및 막자
투여 횟수: 2
분쇄 시간: 20번 회전
폴리(ε-카프로락톤) 펠릿은 분쇄하기 어려웠고 미분화 동안 융합/용융되었다.
실시예 4
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 조성은 하기 표 4에 요약되어 있다.
Figure 112011027851223-pct00007
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자를 제조하는 공정 단계는 하기와 같다:
1. 미분화: 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT)을 막자사발 및 막자를 이용하여 미분화하였다.
2. 용융 및 블렌딩: 폴리(ε-카프로락톤) (PCL) 및 미분화된 BHT를 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 대략 5분 동안 용융 혼합하였다.
3. 용융 및 블렌딩: 폴리에틸렌 옥시드 (PEO301)를 용융된 PCL/BHT를 함유하는 비커에 서서히 첨가하여 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 혼합물이 균질해질 때까지 혼합하였다.
4. 용융 및 블렌딩: 날트렉손 HCl을 PCL/PEO/BHT에 서서히 첨가하여 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 혼합물이 균질해질 때까지 혼합하였다.
5. 캐스팅: 용융된 약물/중합체 블렌드를 2개의 스테인레스 스틸 플레이트 사이에서 대략 2 밀리미터의 두께로 압축시켰다.
6. 냉각: 약물/중합체 블렌드를 실온에서 냉각시켰다.
7. 펠릿화: 약물/중합체 시트를 대략 2 mm의 길이 및 폭을 갖는 펠릿으로 절단하였다.
용해 방법
1. 장치 - USP 타입 I (바스켓), 100 rpm, 37℃.
2. 샘플링 시간 - 720분까지 1분마다.
3. 매체 - 인공위액 900 ml, 0.1% 나트륨 라우릴 술페이트가 함유된 인공위액 또는 40% 에탄올이 함유된 인공위액 900 ml.
4. 분석 방법 - UV 분석법, 플로우 스루 셀을 갖는 UV/Vis 분광광도계 셋업 (파장 230 nm). 연동 펌프 (유속 대략 5 ml/분).
5. 기구
퍼킨-엘머 람다 20 UV/Vis 분광광도계 (8개 셀 변환기 및 도관/커넥터가 있는 용해 매니폴드)
길슨 미니펄스3 연동 펌프
헬마 10 mm 석영 플로우 셀
퍼킨-엘머 UV 윈랩 소프트웨어/마이크로소프트 윈도우 95 및 엑셀
휴렛-팩커드 파빌리온 컴퓨터 모델 8240
반 켈 VK 7010 용해조 (바스켓 장착)
반 켈 VK 750D 히터/써큘레이터
브란슨 8510 초음파기
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 용해 결과는 도 4 및 표 4a에 요약되어 있다.
<표 4a>
Figure 112011027851223-pct00008
미분화 과정
장치: IKA A11 베이직 임팩트 밀
투여 횟수: 2
미분화 시간: 15초
미분화 챔버: 스테인레스 스틸
챔버 부피: 80 ml
블레이드: 스테인레스 스틸 비터 1.4034
로터축: 스테인레스 스틸 1.4571
모터 속도, 비로딩 상태: 28000번 회전/분
모터 속도, 로딩 상태: 25000번 회전/분
원주 속도, 비로딩 상태: 76 m/s
원주 속도, 로딩 상태: 53 m/s
모터 정격 입력값: 160 W
모터 정격 출력값: 100 W
분쇄 과정
기구: 8 oz 유리 막자사발 및 막자
투여 횟수: 2
분쇄 시간: 20번 회전
폴리(ε-카프로락톤) 펠릿은 분쇄하기 어려웠지만 미분화 동안 융합/용융되지 않았다.
실시예 5
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자 제형의 조성은 표 5에 요약되어 있다.
Figure 112011027851223-pct00009
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자를 제조하는 공정 단계는 하기와 같다:
1. 미분화: 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT)을 막자사발 및 막자를 이용하여 미분화하였다.
2. 용융 및 블렌딩: 폴리(ε-카프로락톤) (PCL) 및 미분화된 BHT를 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 대략 5분 동안 용융 혼합하였다.
3. 용융 및 블렌딩: 폴록사머 (루트롤 68)를 용융된 PCL/BHT를 함유하는 비커에 서서히 첨가하고 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 혼합물이 균질해질 때까지 혼합하였다.
4. 용융 및 블렌딩: 날트렉손 HCl을 PCL/폴록사머/BHT에 서서히 첨가하여 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 혼합물이 균질해질 때까지 혼합하였다.
5. 캐스팅: 용융된 약물/중합체 블렌드를 2개의 스테인레스 스틸 플레이트 사이에서 대략 2 밀리미터의 두께로 압축시켰다.
6. 냉각: 약물/중합체 블렌드를 실온에서 냉각시켰다.
7. 펠릿화: 약물/중합체 시트를 대략 2 mm의 길이 및 폭을 갖는 펠릿으로 절단하였다.
용해 방법
1. 장치 - USP 타입 I (바스켓), 100 rpm, 37℃.
2. 샘플링 시간 - 1440분까지 1분마다.
3. 매체 - 인공위액 900 ml 또는 40% 에탄올이 함유된 인공위액 900 ml.
4. 분석 방법 - UV 분석법, 플로우 스루 셀을 갖는 UV/Vis 분광광도계 셋업 (파장 230 nm). 연동 펌프 (유속 대략 5 ml/분).
5. 기구
퍼킨-엘머 람다 20 UV/Vis 분광광도계 (8개 셀 변환기 및 도관/커넥터가 있는 용해 매니폴드)
길슨 미니펄스3 연동 펌프
헬마 10 mm 석영 플로우 셀
퍼킨-엘머 UV 윈랩 소프트웨어/마이크로소프트 윈도우 95 및 엑셀
휴렛-팩커드 파빌리온 컴퓨터 모델 8240
반 켈 VK 7010 용해조 (바스켓 장착)
반 켈 VK 750D 히터/써큘레이터
브란슨 8510 초음파기
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 용해 결과는 도 5 및 표 5a에 요약되어 있다.
<표 5a>
Figure 112011027851223-pct00010
미분화 과정
장치: IKA A11 베이직 임팩트 밀
투여 횟수: 2
미분화 시간: 15초
미분화 챔버: 스테인레스 스틸
챔버 부피: 80 ml
블레이드: 스테인레스 스틸 비터 1.4034
로터축: 스테인레스 스틸 1.4571
모터 속도, 비로딩 상태: 28000번 회전/분
모터 속도, 로딩 상태: 25000번 회전/분
원주 속도, 비로딩 상태: 76 m/s
원주 속도, 로딩 상태: 53 m/s
모터 정격 입력값: 160 W
모터 정격 출력값: 100 W
분쇄 과정
기구: 8 oz 유리 막자사발 및 막자
투여 횟수: 2
분쇄 시간: 20번 회전
미분형 폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 용해 결과는 도 5a 및 표 5b에 요약되어 있다.
폴리(ε-카프로락톤) 펠릿은 강성이었다. 펠릿은 미분화 동안 융합/용융되지 않았다.
<표 5b>
Figure 112011027851223-pct00011
실시예 6
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자 제형의 조성은 표 6에 요약되어 있다.
Figure 112011027851223-pct00012
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자를 제조하는 공정 단계는 하기와 같다:
1. 미분화: 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT)을 막자사발 및 막자를 이용하여 미분화하였다.
2. 용융 및 블렌딩: 저분자량 폴리(ε-카프로락톤) (PCL), 고분자량 폴리카프로락톤 (PCL) 및 미분화된 BHT를 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 대략 5분 동안 용융 혼합하였다.
3. 용융 및 블렌딩: 폴리에틸렌 옥시드 (PEO301)를 용융된 PCL/BHT를 함유하는 비커에 서서히 첨가하여 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 혼합물이 균질해질 때까지 혼합하였다.
4. 용융 및 블렌딩: 날트렉손 HCl을 PCL/PEO/BHT에 서서히 첨가하여 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 혼합물이 균질해질 때까지 혼합하였다.
5. 캐스팅: 용융된 약물/중합체 블렌드를 2개의 스테인레스 스틸 플레이트 사이에서 대략 2 밀리미터의 두께로 압축시켰다.
6. 냉각: 약물/중합체 블렌드를 실온에서 냉각시켰다.
7. 펠릿화: 약물/중합체 시트를 대략 2 mm의 길이 및 폭을 갖는 펠릿으로 절단하였다.
용해 방법
1. 장치 - USP 타입 I (바스켓), 100 rpm, 37℃.
2. 샘플링 시간 - 1440분까지 1분마다.
3. 매체 - 인공위액 900 ml, 0.1% 나트륨 라우릴 술페이트가 함유된 인공위액 또는 40% 에탄올이 함유된 인공위액 900 ml.
4. 분석 방법 - UV 분석법, 플로우 스루 셀을 갖는 UV/Vis 분광광도계 셋업 (파장 230 nm). 연동 펌프 (유속 대략 5 ml/분).
5. 기구
퍼킨-엘머 람다 20 UV/Vis 분광광도계 (8개 셀 변환기 및 도관/커넥터가 있는 용해 매니폴드)
길슨 미니펄스3 연동 펌프
헬마 10 mm 석영 플로우 셀
퍼킨-엘머 UV 윈랩 소프트웨어/마이크로소프트 윈도우 95 및 엑셀
휴렛-팩커드 파빌리온 컴퓨터 모델 8240
반 켈 VK 7010 용해조 (바스켓 장착)
반 켈 VK 750D 히터/써큘레이터
브란슨 8510 초음파기
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 용해 결과는 도 6 및 표 6a에 요약되어 있다.
<표 6a>
Figure 112011027851223-pct00013
미분화 과정
장치: IKA A11 베이직 임팩트 밀
투여 횟수: 2
미분화 시간: 15초
미분화 챔버: 스테인레스 스틸
챔버 부피: 80 ml
블레이드: 스테인레스 스틸 비터 1.4034
로터축: 스테인레스 스틸 1.4571
모터 속도, 비로딩 상태: 28000번 회전/분
모터 속도, 로딩 상태: 25000번 회전/분
원주 속도, 비로딩 상태: 76 m/s
원주 속도, 로딩 상태: 53 m/s
모터 정격 입력값: 160 W
모터 정격 출력값: 100 W
분쇄 과정
기구: 8 oz 유리 막자사발 및 막자
투여 횟수: 2
분쇄 시간: 20번 회전
폴리(ε-카프로락톤) 펠릿은 강성이었고 분쇄하기 어려웠다. 미분화 동안 독립된 매트릭스 입자가 단일 융합 물질을 형성하였다.
실시예 7
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자 제형의 조성은 표 7에 요약되어 있다.
Figure 112011027851223-pct00014
하기 공정 단계를 사용하여 폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자를 제조하였다.
1. 미분화: 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT)을 막자사발 및 막자를 이용하여 미분화하였다.
2. 용융 및 블렌딩: 폴리(ε-카프로락톤) 및 미분화된 BHT를 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 대략 3분 동안 용융 혼합하였다.
3. 용융 및 블렌딩: 날트렉손 HCl을 중합체 혼합물에 서서히 첨가하고 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 블렌드가 균질해질 때까지 혼합하였다.
4. 캐스팅: 용융된 약물/중합체 블렌드를 2개의 스테인레스 스틸 플레이트 사이에서 대략 3의 두께로 압축시켰다.
5. 냉각: 약물/중합체 블렌드를 실온에서 냉각시켰다.
6. 펠릿화: 약물/중합체 시트를 대략 3 mm의 길이 및 폭을 갖는 펠릿으로 절단하였다.
용해 방법
1. 장치 - USP 타입 I (바스켓), 100 rpm, 37℃.
2. 샘플링 시간 - 1440분까지 1분마다.
3. 매체 - 인공위액 (SGF) 900 ml, 또는 40% 에탄올 (EtOH)이 함유된 인공위액.
4. 분석 방법 - UV 분석법, 플로우 스루 셀을 갖는 UV/Vis 분광광도계 셋업 (파장 230 nm). 연동 펌프 (유속 대략 5 ml/분).
5. 기구
퍼킨-엘머 람다 20 UV/Vis 분광광도계 (8개 셀 변환기 및 도관/커넥터가 있는 용해 매니폴드)
길슨 미니펄스3 연동 펌프
헬마 10 mm 석영 플로우 셀
퍼킨-엘머 UV 윈랩 소프트웨어/마이크로소프트 윈도우 95 및 엑셀
휴렛-팩커드 파빌리온 컴퓨터 모델 8240
반 켈 VK 7010 용해조 (바스켓 장착)
반 켈 VK 750D 히터/써큘레이터
브란슨 8510 초음파기
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 용해 결과는 도 7 및 표 7a에 요약되어 있다.
<표 7a>
Figure 112011027851223-pct00015
미분화 과정
장치: IKA A11 베이직 임팩트 밀
투여 횟수: 2
미분화 시간: 15초
미분화 챔버: 스테인레스 스틸
챔버 부피: 80 ml
블레이드: 스테인레스 스틸 비터 1.4034
로터축: 스테인레스 스틸 1.4571
모터 속도, 비로딩 상태: 28000번 회전/분
모터 속도, 로딩 상태: 25000번 회전/분
원주 속도, 비로딩 상태: 76 m/s
원주 속도, 로딩 상태: 53 m/s
모터 정격 입력값: 160 W
모터 정격 출력값: 100 W
폴리(ε-카프로락톤) 펠릿은 강성이었고 미분화 동안 융합/용융되었다.
실시예 8
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자 제형의 조성은 표 8에 요약되어 있다.
Figure 112011027851223-pct00016
하기 공정 단계를 사용하여 폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자를 제조하였다.
1. 미분화: 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT)을 막자사발 및 막자를 이용하여 미분화하였다.
2. 용융 및 블렌딩: 폴리(ε-카프로락톤) (PCL) 및 미분화된 BHT를 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 대략 3분 동안 용융 혼합하였다.
3. 용융 및 블렌딩: 날트렉손 HCl을 중합체 혼합물에 서서히 첨가하여 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 블렌드가 균질해질 때까지 혼합하였다.
4. 캐스팅: 용융된 약물/중합체 블렌드를 2개의 스테인레스 스틸 플레이트 사이에서 대략 2 밀리미터의 두께로 압축시켰다.
5. 냉각: 약물/중합체 블렌드를 실온에서 냉각시켰다.
6. 펠릿화: 약물/중합체 시트를 대략 2 mm의 길이 및 폭을 갖는 펠릿으로 절단하였다.
용해 방법
1. 장치 - USP 타입 I (바스켓), 100 rpm, 37℃.
2. 샘플링 시간 - 1440분까지 1분마다.
3. 매체 - 0.5% 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS)가 함유된 인공위액 (SGF) 900 ml, 0.1% 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS)가 함유된 인공위액 (SGF) 또는 40% 에탄올 (EtOH)이 함유된 인공위액.
4. 분석 방법 - UV 분석법, 플로우 스루 셀을 갖는 UV/Vis 분광광도계 셋업 (파장 230 nm). 연동 펌프 (유속 대략 5 ml/분).
5. 기구
퍼킨-엘머 람다 20 UV/Vis 분광광도계 (8개 셀 변환기 및 도관/커넥터가 있는 용해 매니폴드)
길슨 미니펄스3 연동 펌프
헬마 10 mm 석영 플로우 셀
퍼킨-엘머 UV 윈랩 소프트웨어/마이크로소프트 윈도우 95 및 엑셀
휴렛-팩커드 파빌리온 컴퓨터 모델 8240
반 켈 VK 7010 용해조 (바스켓 장착)
반 켈 VK 750D 히터/써큘레이터
브란슨 8510 초음파기
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 용해 결과는 도 8 및 표 8a에 요약되어 있다.
<표 8a>
Figure 112011027851223-pct00017
미분화 과정
장치: IKA A11 베이직 임팩트 밀
투여 횟수: 2
미분화 시간: 15초
미분화 챔버: 스테인레스 스틸
챔버 부피: 80 ml
블레이드: 스테인레스 스틸 비터 1.4034
로터축: 스테인레스 스틸 1.4571
모터 속도, 비로딩 상태: 28000번 회전/분
모터 속도, 로딩 상태: 25000번 회전/분
원주 속도, 비로딩 상태: 76 m/s
원주 속도, 로딩 상태: 53 m/s
모터 정격 입력값: 160 W
모터 정격 출력값: 100 W
분쇄 과정
기구: 8 oz 유리 막자사발 및 막자
투여 횟수: 2
분쇄 시간: 20번 회전
폴리(ε-카프로락톤) 펠릿은 분쇄하기 어려웠고 미분화 동안 융합/용융되었다.
실시예 9
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자 제형의 조성은 표 9에 요약되어 있다.
Figure 112011027851223-pct00018
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자를 제조하는 공정 단계는 하기와 같다:
1. 미분화: 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT)을 막자사발 및 막자를 이용하여 미분화하였다.
2. 용융 및 블렌딩: 폴리(ε-카프로락톤) (PCL) 및 미분화된 BHT를 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 대략 5분 동안 용융 혼합하였다.
3. 용융 및 블렌딩: 폴리에틸렌 옥시드 (PEO301)를 용융된 PCL/BHT를 함유하는 비커에 서서히 첨가하여 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 혼합물이 균질해질 때까지 혼합하였다.
4. 용융 및 블렌딩: 날트렉손 HCl을 PCL/PEO/BHT에 서서히 첨가하여 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 혼합물이 균질해질 때까지 혼합하였다.
5. 캐스팅: 용융된 약물/중합체 블렌드를 2개의 스테인레스 스틸 플레이트 사이에서 대략 2 밀리미터의 두께로 압축시켰다.
6. 냉각: 약물/중합체 블렌드를 실온에서 냉각시켰다.
7. 펠릿화: 약물/중합체 시트를 대략 2 mm의 길이 및 폭을 갖는 펠릿으로 절단하였다.
용해 방법
1. 장치 - USP 타입 I (바스켓), 100 rpm, 37℃.
2. 샘플링 시간 - 1440분까지 1분마다.
3. 매체 - 인공위액 900 ml 또는 40% 에탄올이 함유된 인공위액 900 ml.
4. 분석 방법 - UV 분석법, 플로우 스루 셀을 갖는 UV/Vis 분광광도계 셋업 (파장 230 nm). 연동 펌프 (유속 대략 5 ml/분).
5. 기구
퍼킨-엘머 람다 20 UV/Vis 분광광도계 (8개 셀 변환기 및 도관/커넥터가 있는 용해 매니폴드)
길슨 미니펄스3 연동 펌프
헬마 10 mm 석영 플로우 셀
퍼킨-엘머 UV 윈랩 소프트웨어/마이크로소프트 윈도우 95 및 엑셀
휴렛-팩커드 파빌리온 컴퓨터 모델 8240
반 켈 VK 7010 용해조 (바스켓 장착)
반 켈 VK 750D 히터/써큘레이터
브란슨 8510 초음파기
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 용해 결과는 도 9 및 표 9a에 요약되어 있다.
<표 9a>
Figure 112011027851223-pct00019
미분화 과정
장치: IKA A11 베이직 임팩트 밀
투여 횟수: 2
미분화 시간: 15초
미분화 챔버: 스테인레스 스틸
챔버 부피: 80 ml
블레이드: 스테인레스 스틸 비터 1.4034
로터축: 스테인레스 스틸 1.4571
모터 속도, 비로딩 상태: 28000번 회전/분
모터 속도, 로딩 상태: 25000번 회전/분
원주 속도, 비로딩 상태: 76 m/s
원주 속도, 로딩 상태: 53 m/s
모터 정격 입력값: 160 W
모터 정격 출력값: 100 W
분쇄 과정
기구: 8 oz 유리 막자사발 및 막자
투여 횟수: 2
분쇄 시간: 20번 회전
폴리(ε-카프로락톤) 펠릿은 분쇄하기 어려웠고 미분화 동안 융합/용융되었다.
실시예 10
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자 제형의 조성은 표 10에 요약되어 있다.
Figure 112011027851223-pct00020
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자를 제조하는 공정 단계는 하기와 같다:
1. 미분화: 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT)을 막자사발 및 막자를 이용하여 미분화하였다.
2. 용융 및 블렌딩: 폴리(ε-카프로락톤) (PCL) 및 미분화된 BHT를 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 대략 5분 동안 용융 혼합하였다.
3. 용융 및 블렌딩: 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 3350)을 용융된 PCL/BHT를 함유하는 비커에 서서히 첨가하여 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 혼합물이 균질해질 때까지 혼합하였다.
4. 용융 및 블렌딩: 폴리에틸렌 옥시드 (PEO301)를 용융된 PCL/PEG/BHT를 함유하는 비커에 서서히 첨가하여 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 혼합물이 균질해질 때까지 혼합하였다.
5. 용융 및 블렌딩: 날트렉손 HCl을 PCL/PEO/BHT에 서서히 첨가하여 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 혼합물이 균질해질 때까지 혼합하였다.
6. 캐스팅: 용융된 약물/중합체 블렌드를 2개의 스테인레스 스틸 플레이트 사이에서 대략 2 밀리미터의 두께로 압축시켰다.
7. 냉각: 약물/중합체 블렌드를 실온에서 냉각시켰다.
8. 펠릿화: 약물/중합체 시트를 대략 2 mm의 길이 및 폭을 갖는 펠릿으로 절단하였다.
용해 방법
1. 장치 - USP 타입 I (바스켓), 100 rpm, 37℃.
2. 샘플링 시간 - 1440분까지 1분마다.
3. 매체 - 인공위액 900 ml, 0.1% 나트륨 라우릴 술페이트가 함유된 인공위액 또는 40% 에탄올이 함유된 인공위액 900 ml.
4. 분석 방법 - UV 분석법, 플로우 스루 셀을 갖는 UV/Vis 분광광도계 셋업 (파장 230 nm). 연동 펌프 (유속 대략 5 ml/분).
5. 기구
퍼킨-엘머 람다 20 UV/Vis 분광광도계 (8개 셀 변환기 및 도관/커넥터가 있는 용해 매니폴드)
길슨 미니펄스3 연동 펌프
헬마 10 mm 석영 플로우 셀
퍼킨-엘머 UV 윈랩 소프트웨어/마이크로소프트 윈도우 95 및 엑셀
휴렛-팩커드 파빌리온 컴퓨터 모델 8240
반 켈 VK 7010 용해조 (바스켓 장착)
반 켈 VK 750D 히터/써큘레이터
브란슨 8510 초음파기
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 용해 결과는 도 10 및 표 10a에 요약되어 있다.
<표 10a>
Figure 112011027851223-pct00021
미분화 과정
장치: IKA A11 베이직 임팩트 밀
투여 횟수: 2
미분화 시간: 15초
미분화 챔버: 스테인레스 스틸
챔버 부피: 80 ml
블레이드: 스테인레스 스틸 비터 1.4034
로터축: 스테인레스 스틸 1.4571
모터 속도, 비로딩 상태: 28000번 회전/분
모터 속도, 로딩 상태: 25000번 회전/분
원주 속도, 비로딩 상태: 76 m/s
원주 속도, 로딩 상태: 53 m/s
모터 정격 입력값: 160 W
모터 정격 출력값: 100 W
분쇄 과정
기구: 8 oz 유리 막자사발 및 막자
투여 횟수: 2
분쇄 시간: 20번 회전
폴리(ε-카프로락톤) 펠릿은 분쇄하기 어려웠고 미분화 동안 융합/용융되었다. 미분형 샘플의 용해 결과는 도 10a 및 표 10b에 요약되어 있다.
<표 10b>
Figure 112011027851223-pct00022
실시예 11
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자 제형의 조성은 표 11에 요약되어 있다.
Figure 112011027851223-pct00023
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자를 제조하는 공정 단계는 하기와 같다:
1. 미분화: 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT)을 막자사발 및 막자를 이용하여 미분화하였다.
2. 용융 및 블렌딩: 폴리(ε-카프로락톤) (PCL) 및 미분화된 BHT를 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 대략 5분 동안 용융 혼합하였다.
3. 용융 및 블렌딩: 폴리에틸렌 옥시드 (PEO301)를 용융된 PCL/BHT를 함유하는 비커에 서서히 첨가하여 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 혼합물이 균질해질 때까지 혼합하였다.
4. 용융 및 블렌딩: 날트렉손 HCl을 PCL/PEO/BHT에 서서히 첨가하여 써모다인 핫 플레이트 (온도 범위 90℃ - 160℃)에서 혼합물이 균질해질 때까지 혼합하였다.
5. 캐스팅: 용융된 약물/중합체 블렌드를 2개의 스테인레스 스틸 플레이트 사이에서 대략 2 밀리미터의 두께로 압축시켰다.
6. 냉각: 약물/중합체 블렌드를 실온에서 냉각시켰다.
7. 펠릿화: 약물/중합체 시트를 대략 2 mm의 길이 및 폭을 갖는 펠릿으로 절단하였다.
용해 방법
1. 장치 - USP 타입 I (바스켓), 100 rpm, 37℃.
2. 샘플링 시간 - 1440분까지 1분마다.
3. 매체 - 인공위액 900 ml 또는 40% 에탄올이 함유된 인공위액 900 ml.
4. 분석 방법 - UV 분석법, 플로우 스루 셀을 갖는 UV/Vis 분광광도계 셋업 (파장 230 nm). 연동 펌프 (유속 대략 5 ml/분).
5. 기구
퍼킨-엘머 람다 20 UV/Vis 분광광도계 (8개 셀 변환기 및 도관/커넥터가 있는 용해 매니폴드)
길슨 미니펄스3 연동 펌프
헬마 10 mm 석영 플로우 셀
퍼킨-엘머 UV 윈랩 소프트웨어/마이크로소프트 윈도우 95 및 엑셀
휴렛-팩커드 파빌리온 컴퓨터 모델 8240
반 켈 VK 7010 용해조 (바스켓 장착)
반 켈 VK 750D 히터/써큘레이터
브란슨 8510 초음파기
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 용해 결과는 도 11 및 표 11a에 요약되어 있다.
<표 11a>
Figure 112011027851223-pct00024
미분화 과정
장치: IKA A11 베이직 임팩트 밀
투여 횟수: 2
미분화 시간: 15초
미분화 챔버: 스테인레스 스틸
챔버 부피: 80 ml
블레이드: 스테인레스 스틸 비터 1.4034
로터축: 스테인레스 스틸 1.4571
모터 속도, 비로딩 상태: 28000번 회전/분
모터 속도, 로딩 상태: 25000번 회전/분
원주 속도, 비로딩 상태: 76 m/s
원주 속도, 로딩 상태: 53 m/s
모터 정격 입력값: 160 W
모터 정격 출력값: 100 W
폴리(ε-카프로락톤) 펠릿은 왁스질이었고 취성이었다. 상기 펠릿은 미분화 동안 융합/용융되지 않았다.
실시예 12
폴리(ε-카프로락톤) 용융 압출된 다중미립자의 조성은 하기 표 12에 요약되어 있다.
Figure 112011027851223-pct00025
샘플링할 때의 공정 조건은 하기에 요약되었다.
압출기: 라이스트리츠 ZSE 27
스크류(screw) 배향: 역방향회전
Figure 112011027851223-pct00026
토크 (%): 97
용융물 압력 (psi): 1930
공급물 속도 (g/분): 20
스크류 속도 (rpm): 66
다이 플레이트 구경 (mm): 1.0 (8개 홀 다이 플레이트)
기구
라이스트리츠 - ZSE 27 이축 압출기 (역방향회전)
네스랩 모델 CFT-150 냉각장치
정량 분말시료 공급기
도너 8 피트 컨베이어
그래브랩 전자 타이머
폴리(ε-카프로락톤) 용융 압출된 다중미립자를 제조하는 공정 단계는 하기와 같다:
1. 스크리닝: 날트렉손 HCl, 폴리(ε-카프로락톤), 폴리에틸렌 옥시드 및 BHT를 # 20 US 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다.
2. 블렌딩: 단계 1에서 스크리닝된 물질을 8 qt. V-블렌더에 로딩하여 (½ 폴리(ε-카프로락톤), 날트렉손 HCl, 폴리에틸렌 옥시드, BHT 및 ½ 폴리(ε-카프로락톤)) 10분 동안 주위 온도에서 블렌딩하였다.
3. 압출: 단계 2에서 블렌딩된 물질을 다이가 장착된 이축 압출기에 계량 첨가하여 대략 1 mm 스트랜드로 가공하였다. 압출기는 18℃ 내지 88℃ 범위의 대역 (배럴) 온도에서 역방향회전으로 설정되었다.
4. 냉각: 스트랜드를 주위 온도 컨베이어에서 냉각시켰다.
5. 펠릿화: 냉각된 스트랜드를 대략 1 mm의 길이를 갖는 펠릿으로 절단하였다.
용해 방법
하기 방법을 사용하여 폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 용해를 시험하였다.
1. 장치 - USP 타입 I (바스켓), 100 rpm, 37℃.
2. 샘플링 시간 - 1440분까지 1분마다.
3. 매체 - 인공위액 (SGF) 900 ml 또는 40% 에탄올 (EtOH)이 함유된 인공위액.
4. 분석 방법 - UV 분석법, 플로우 스루 셀을 갖는 UV/Vis 분광광도계 셋업 (파장 230 nm). 연동 펌프 (유속 대략 5 ml/분).
5. 기구
퍼킨-엘머 람다 20 UV/Vis 분광광도계 (8개 셀 변환기 및 도관/커넥터가 있는 용해 매니폴드)
길슨 미니펄스3 연동 펌프
헬마 10 mm 석영 플로우 셀
퍼킨-엘머 UV 윈랩 소프트웨어/마이크로소프트 윈도우 95 및 엑셀
휴렛-팩커드 파빌리온 컴퓨터 모델 8240
반 켈 VK 7010 용해조 (바스켓 장착)
반 켈 VK 750D 히터/써큘레이터
브란슨 8510 초음파기
폴리(ε-카프로락톤) 다중미립자의 용해 결과는 도 12 및 표 12a에 요약되어 있다.
<표 12a>
Figure 112011027851223-pct00027
미분화 과정
장치: IKA A11 베이직 임팩트 밀
투여 횟수: 2
미분화 시간: 15초
미분화 챔버: 스테인레스 스틸
챔버 부피: 80 ml
블레이드: 스테인레스 스틸 비터 1.4034
로터축: 스테인레스 스틸 1.4571
모터 속도, 비로딩 상태: 28000번 회전/분
모터 속도, 로딩 상태: 25000번 회전/분
원주 속도, 비로딩 상태: 76 m/s
원주 속도, 로딩 상태: 53 m/s
모터 정격 입력값: 160 W
모터 정격 출력값: 100 W
분쇄 과정
기구: 8 oz 유리 막자사발 및 막자
투여 횟수: 2
분쇄 시간: 20번 회전
폴리(ε-카프로락톤) 펠릿은 막자사발 및 막자로 분쇄하기 어려웠다. 상기 펠릿은 미분화 동안 융합/용융되었지만 15초 후에 완전하지는 않았다.
분쇄형 (도 12a 및 표 12b) 및 미분형 (도 12b 및 표 12c) 폴리(ε-카프로락톤) 펠릿의 용해 결과는 하기에 요약되었다.
<표 12b>
Figure 112011027851223-pct00028
<표 12c>
Figure 112011027851223-pct00029
실시예 13
폴리(ε-카프로락톤) 용융 압출된 다중미립자의 조성은 하기 표 13에 요약되어 있다.
Figure 112011027851223-pct00030
샘플링할 때의 공정 조건은 하기에 요약되었다.
압출기: 라이스트리츠 ZSE 27
스크류 배향: 역방향회전
샘플 1 mm 스트랜드
Figure 112011027851223-pct00031
토크 (%): 53
용융물 압력 (psi): 890
공급물 속도 (g/분): 11
스크류 속도 (rpm): 20
용융물 온도 (℃): 94
다이 플레이트 구경 (mm): 1.0 (8개 홀 다이 플레이트)
샘플 1.5 mm 스트랜드
Figure 112011027851223-pct00032
토크 (%): 55
용융물 압력 (psi): 870
공급물 속도 (g/분): 11
스크류 속도 (rpm): 20
용융물 온도 (℃): 93
다이 플레이트 구경 (mm): 1.0 (8개 홀 다이 플레이트)
샘플 2 mm 스트랜드
Figure 112011027851223-pct00033
토크 (%): 62
용융물 압력 (psi): 370
공급물 속도 (g/분): 22
스크류 속도 (rpm): 50
용융물 온도 (℃): 89
다이 플레이트 구경 (mm): 3.0 (10개 홀 다이 플레이트)
기구
라이스트리츠 - ZSE 27 이축 압출기 (역방향회전)
네스랩 모델 CFT-150 냉각장치
정량 분말시료 공급기
도너 8 피트 컨베이어
그래브랩 전자 타이머
폴리(ε-카프로락톤) 용융 압출된 다중미립자를 제조하는 공정 조건은 하기와 같다:
1. 스크리닝: 날트렉손 HCl, 폴리(ε-카프로락톤), 폴리에틸렌 글리콜 및 BHT를 # 20 US 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다. 폴리에틸렌 옥시드를 # 100 US 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다.
2. 블렌딩: 단계 1에서 스크리닝된 물질을 8 qt. V-블렌더에 로딩하여 (½ 폴리(ε-카프로락톤), 날트렉손 HCl, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, BHT 및 ½ 폴리(ε-카프로락톤)) 10분 동안 주위 온도에서 블렌딩하였다.
3. 압출: 단계 2에서 블렌딩된 물질을 다이가 장착된 이축 압출기에 계량 첨가하여 스트랜드로 가공하였다. 압출기는 18℃ 내지 110℃ 범위의 대역 (배럴) 온도에서 역방향회전으로 설정되었다.
4. 냉각: 스트랜드를 주위 온도 컨베이어에서 냉각시켰다.
5. 펠릿화: 냉각된 스트랜드를 샘플 #3, 샘플 #4 및 샘플 #1에 대하여 각각 대략 1.0 mm, 1.5 mm 및 2.0 mm의 길이를 갖는 펠릿으로 절단하였다.
용해 방법
1. 장치 - USP 타입 I (바스켓), 100 rpm, 37℃.
2. 샘플링 시간 - 1440분까지 1분마다.
3. 매체 - 인공위액 (SGF) 900 ml 또는 40% 에탄올 (EtOH)이 함유된 인공위액.
4. 분석 방법 - UV 분석법, 플로우 스루 셀을 갖는 UV/Vis 분광광도계 셋업 (파장 230 nm). 연동 펌프 (유속 대략 5 ml/분).
5. 기구
퍼킨-엘머 람다 20 UV/Vis 분광광도계 (8개 셀 변환기 및 도관/커넥터가 있는 용해 매니폴드)
길슨 미니펄스3 연동 펌프
헬마 10 mm 석영 플로우 셀
퍼킨-엘머 UV 윈랩 소프트웨어/마이크로소프트 윈도우 95 및 엑셀
휴렛-팩커드 파빌리온 컴퓨터 모델 8240
반 켈 VK 7010 용해조 (바스켓 장착)
반 켈 VK 750D 히터/써큘레이터
브란슨 8510 초음파기
미분화 과정
장치: IKA A11 베이직 임팩트 밀
투여 횟수: 2
미분화 시간: 15초
미분화 챔버: 스테인레스 스틸
챔버 부피: 80 ml
블레이드: 스테인레스 스틸 비터 1.4034
로터축: 스테인레스 스틸 1.4571
모터 속도, 비로딩 상태: 28000번 회전/분
모터 속도, 로딩 상태: 25000번 회전/분
원주 속도, 비로딩 상태: 76 m/s
원주 속도, 로딩 상태: 53 m/s
모터 정격 입력값: 160 W
모터 정격 출력값: 100 W
분쇄 과정
기구: 8 oz 유리 막자사발 및 막자
투여 횟수: 2
분쇄 시간: 20번 회전
결과
1.0 mm (표 13-1a, 도 13a), 1.5 mm (표 13-2a, 도 13b) 및 2.0 mm (표 13-3a, 도 13c) 폴리(ε-카프로락톤) 펠릿의 용해 결과는 하기에 요약되었다.
1.0 mm, 1.5 mm 및 2.0 mm 폴리(ε-카프로락톤) 펠릿은 막자사발 및 막자로 분쇄하기 어려웠다. 모든 펠릿 샘플은 미분화 동안 융합/용융되었다. 미분형 및 분쇄형 펠릿의 용해 결과는 하기에 1.0 mm (도 13a 및 표 13-1b 및 c), 1.5 mm (도 13b 및 표 13-2b 및 c) 및 2.0 mm (도 13c 및 표 13-3b 및 c)에 대해 요약되어 있다.
<표 13-1a>
Figure 112011027851223-pct00034
<표 13-1b>
Figure 112011027851223-pct00035
<표 13-1c>
Figure 112011027851223-pct00036
<표 13-2a>
Figure 112011027851223-pct00037
<표 13-2b>
Figure 112011027851223-pct00038
<표 13-2c>
Figure 112011027851223-pct00039
<표 13-3a>
Figure 112011027851223-pct00040
<표 13-3b>
Figure 112011027851223-pct00041
<표 13-3c>
Figure 112011027851223-pct00042
실시예에서 사용되는 추가 기구
메틀러, 사토리우스 저울
스타렛 마이크로미터(Starrett Micrometer)
플루카(Fluka) 디지털 온도계
카버(Carver) 모델 4332 프레스(Press)
본 발명은 본 발명의 몇몇 측면을 예시하기 위한 실시예에 기재된 특정 실시양태 및 본 발명의 범주 내에 포함되는 기능적 등가의 임의의 실시양태에 의해 그 범주가 제한되지 않는다. 실제로, 본원에 도시되고 기재된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형이 당업자에게 자명할 것이고 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함된다.
다수의 참조문헌이 인용되었고, 그의 전체 개시내용이 여러 목적으로 그 전문으로 본원에 참조로 인용된다.
실시예 14
폴리(ε-카프로락톤) 용융 압출된 다중미립자/펠릿의 조성은 하기 표 14에 요약되어 있다.
Figure 112011027851223-pct00043
샘플링할 때의 공정 조건은 하기에 요약되었다.
압출기: 라이스트리츠 ZSE 27
스크류 배향: 역방향회전
Figure 112011027851223-pct00044
토크 (%): 57-67
용융물 압력 (psi): 230-270
공급물 속도 (g/분): 20-22
스크류 속도 (rpm): 20
용융물 온도 (℃): 93-96
다이 플레이트 구경 (mm): 3.0 (10개 홀 다이 플레이트)
스트랜드 직경: 대략 1.5 mm
기구
라이스트리츠 ZSE 27 이축 압출기 (역방향회전)
네스랩 모델 CFT-150 냉각장치
정량 분말시료 공급기
도너 8 피트 컨베이어
그래브랩 전자 타이머
레이저마이크(Lasermike)
랜드캐슬(Randcastle) 펠릿제조기
폴리(ε-카프로락톤) 용융 압출된 다중미립자/펠릿을 제조하는 공정 단계는 하기와 같다:
1. 스크리닝: 옥시코돈 HCl, 폴리(ε-카프로락톤) 및 BHT를 # 20 US 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다. 폴리에틸렌 글리콜을 # 60 US 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다. 폴리에틸렌 옥시드를 # 100 US 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다.
2. 블렌딩: 단계 1에서 스크리닝된 물질을 16 qt. V-블렌더에 로딩하여 (½ 폴리(ε-카프로락톤), 옥시코돈 HCl, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, BHT 및 ½ 폴리(ε-카프로락톤)) 10분 동안 주위 온도에서 블렌딩하였다.
3. 압출: 단계 2에서 블렌딩된 물질을 다이가 장착된 이축 압출기에 계량 첨가하여 스트랜드로 가공하였다. 압출기는 14℃ 내지 90℃ 범위의 대역 (배럴) 온도에서 역방향회전으로 설정되었다.
4. 냉각: 스트랜드를 주위 온도 컨베이어에서 냉각시켰다.
5. 펠릿화: 냉각된 스트랜드를 대략 1.5 mm의 길이를 갖는 펠릿으로 절단하였다.
용해 방법 I
1. 장치 - USP 타입 I (바스켓), 100 rpm, 37℃.
2. 샘플링 시간 - 1440분까지 1분마다.
3. 매체 - 인공위액 900 ml 또는 40% 에탄올 (EtOH)이 함유된 인공위액.
4. 분석 방법 - UV 분석법, 플로우 스루 셀을 갖는 UV/Vis 분광광도계 셋업 (파장 240 nm). 연동 펌프 (유속 대략 5 ml/분).
5. 기구
퍼킨-엘머 람다 20 UV/Vis 분광광도계 (8개 셀 변환기 및 도관/커넥터가 있는 용해 매니폴드)
길슨 미니펄스3 연동 펌프
헬마 10 mm 석영 플로우 셀
퍼킨-엘머 UV 윈랩 소프트웨어/마이크로소프트 윈도우 95 및 엑셀
휴렛-팩커드 파빌리온 컴퓨터 모델 8240
반 켈 VK 7010 용해조 (바스켓 장착)
반 켈 VK 750D 히터/써큘레이터
브란슨 8510 초음파기
미분화 과정
장치: IKA A11 베이직 임팩트 밀
투여 횟수: 대략 2
미분화 시간: 15초
미분화 챔버: 스테인레스 스틸
챔버 부피: 80 ml
블레이드: 스테인레스 스틸 비터 1.4034
로터축: 스테인레스 스틸 1.4571
모터 속도, 비로딩 상태: 28000번 회전/분
모터 속도, 로딩 상태: 25000번 회전/분
원주 속도, 비로딩 상태: 76 m/s
원주 속도, 로딩 상태: 53 m/s
모터 정격 입력값: 160 W
모터 정격 출력값: 100 W
미분화 과정 ( 커피 미분기 )
장치: 쿠진아트(Cuisinart) 모델 DCG-12BC (120 V, 60 Hz, 12 W)
유닛수: 펠릿의 경우에는 대략 2개의 유닛, 정제 (비교용)의 경우에는 1개의 유닛
미분화 시간: 60초
분쇄 과정
기구: 8 oz 유리 막자사발 및 막자
투여 횟수: 2
분쇄 시간: 20번 회전
용해 결과는 하기 표 14-1a 내지 c에 요약되어 있다.
폴리(ε-카프로락톤) 펠릿은 막자사발 및 막자로 분쇄하기 어려웠다. 모든 펠릿 샘플은 미분화 동안 융합/용융되었다. 미가공 (표 14-1a), 미분형 (표 14-1b) 및 분쇄형 (표 14-1c) 펠릿의 용해 결과는 하기에 요약되었다. 도 14b는 a) 미가공, b) 미분형 및 c) 분쇄형 펠릿을 도시한다. 도 14c는 a) 커피 미분기에서 미분화된 실시예 펠릿 및 b) 커피 미분기에서 미분화된 폴리(ε-카프로락톤)이 없는 비교용 정제를 도시한다. 폴리(ε-카프로락톤)이 없는 비교용 정제의 조성 및 제조는 WO 2008/023261호의 실시예 14.5에서 찾아볼 수 있다.
<표 14-1a>
Figure 112011027851223-pct00045
<표 14-1b>
Figure 112011027851223-pct00046
<표 14-1c>
Figure 112011027851223-pct00047
안정성 시험
건조제 존재하 및 부재하의 유도 밀봉 고밀도 폴리에틸렌 병 (HDPE)에서 1.5 mm 펠릿을 25℃/60% 상대 습도 (RH) 및 40℃/75% RH에서 안정성을 평가하였다.
분석 방법
하기 방법을 사용하여 실시예에 기재된 다중미립자를 분석하였다.
1. 추출 용매: 아세토니트릴과 효소가 없는 인공위액 (SGF)의 1:2 혼합물.
2. 분석 방법: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) dC18 3.0 x 250 mm, 5 ㎛ 컬럼에서 (60℃ 유지) 아세토니트릴 및 인산칼륨 1염기성 완충제 (pH 3.0)로 이루어진 이동상을 사용하는 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 280 nm에서 UV 검출. 유속 1.0 ml/분.
3. 기구
2487 UV-가시광선 흡광도 검출기를 갖는 워터스 앨리언스(Waters Alliance) 2695 HPLC 시스템
교반 플레이트
분해 생성물 방법
하기 방법을 사용하여 실시예에 기재된 다중미립자 내의 옥시코돈 HCl의 분해 생성물을 측정하였다. 옥시코돈 N-옥시드가 전체 분해 생성물 (%)에 포함된, 유일한 알고 있는 분해 생성물이다. 알려진 공정 불순물인, 노르옥시모르폰, 옥시모르폰, 10-히드록시옥시코돈, 6-α-옥시코돌, 7,8-히드로-8,14-디히드록시코데이논, 및 히드로코돈은 상기 방법으로 확인가능하지만 전체 분해 생성물 (%)의 계산에 포함시키지 않았다.
1. 추출 용매: 아세토니트릴과 효소가 없는 인공위액 (SGF)의 1:2 혼합물.
2. 분석 방법: YMC-팩(Pack) ODS-AQ 4.6 x 250 mm, 3 ㎛ 컬럼에서 (60℃ 유지) 아세토니트릴 및 인산칼륨 1염기성 완충제 (pH 3.0)로 이루어진 이동상을 사용하는 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 206 nm에서 UV 검출. 유속 1.0 ml/분.
3. 기구
2487 UV-가시광선 흡광도 검출기를 갖는 워터스 앨리언스 2695 HPLC 시스템
워터스 엠파워(Waters Empower) 소프트웨어
교반 플레이트
용해 방법 II
하기 방법을 사용하여 실시예에 기재된 다중미립자 안정성 샘플의 용해를 시험하였다.
1. 장치 - USP 타입 I (바스켓), 100 rpm, 37℃.
2. 샘플링 시간 - 일반적으로, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 18시간 및 24시간.
3. 매체 - 효소가 없는 인공위액 (SGF) 900 ml.
4. 분석 방법 - 워터스 아틀란티스 dC18 3.0 x 250 mm, 5 ㎛ 컬럼에서 (60℃ 유지) 아세토니트릴 및 인산칼륨 1염기성 완충제 (pH 3.0)로 이루어진 이동상을 사용하는 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 230 nm에서 UV 검출. 유속 1.0 ml/분.
기구
2487 UV-가시광선 흡광도 검출기 및 트랜스퍼 모듈(transfer module)을 갖는 워터스 앨리언스 2695 HPLC 시스템
워터스 엠파워 소프트웨어
핸슨(Hanson) SR8 플러스 용해조
건조제 존재 및 부재하의 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 1개월 후의 분석법, 불순물 및 용해 (방법 II) 결과는 표 14-2 및 14-3에 요약되어 있다.
<표 14-2>
Figure 112011027851223-pct00048
<표 14-3>
Figure 112011027851223-pct00049
소량 부피 추출 시험
절대 무수 에탄올을 사용하는 1.5 mm 펠릿으로부터의 옥시코돈 HCl 추출을 실온에서 평가하였다.
소량 부피 추출 방법
1. 추출 용매: 절대 무수 에탄올 30 ml
2. 유닛수: 대략 2
3. 진탕 시간: 1시간
4. 희석 용매: 절대 무수 에탄올
5. 분석: UV/가시광선 분광광도계 (파장 240 nm)
6. 기구
켐스테이션(ChemStation) 소프트웨어를 갖는 아질런트(Agilent) 8453 UV/Vis 분광광도계
휴렛-팩커드 벡트라(Vectra) 컴퓨터/윈도우 XP
헬마 10 mm 석영 셀
부렐(Burrell) 모델 75 진탕기
결과는 표 14-4에 요약되어 있다. 평균 5.6% 옥시코돈 HCl이 추출되었다.

Claims (65)

1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤) 및
1종 이상의 활성제
를 포함하며,
상기 활성제가 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디히드로에토르핀, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 및 상기의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 오피오이드 진통제인,
용융 형성된 다중미립자 연장 방출 매트릭스 제형을 포함하는 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항에 있어서,
용융물이 압출 방법에 의해 형성되거나; 또는
용융물이 캐스팅 방법에 의해 형성되거나; 또는
용융물이 사출 성형 방법에 의해 형성되는 것인,
고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서,
1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤)이 10,000 이상의 수평균 분자량을 갖거나; 또는
1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤)이 37,000 이상의 수평균 분자량을 갖거나; 또는
1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤)이 10,000 내지 80,000의 수평균 분자량을 갖거나; 또는
1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤)이 37,000 내지 80,000의 수평균 분자량을 갖는 것인,
고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 10,000 내지 25,000의 수평균 분자량을 갖는 제1 폴리(ε-카프로락톤) 및 37,000 내지 80,000의 수평균 분자량을 갖는 제2 폴리(ε-카프로락톤)을 적어도 포함하는 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서,
폴리(ε-카프로락톤)이 연장 방출 매트릭스 제형의 50 중량% 이상의 양으로 존재하거나; 또는
폴리(ε-카프로락톤)이 연장 방출 매트릭스 제형의 60 중량% 이상의 양으로 존재하거나; 또는
폴리(ε-카프로락톤)이 연장 방출 매트릭스 제형의 50 내지 90 중량%의 양으로 존재하는 것인,
고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 1종 이상의 폴리(ε-카프로락톤)이 37,000 내지 80,000의 수평균 분자량을 갖고 연장 방출 매트릭스 제형의 50 내지 90 중량%의 양으로 존재하는 것인, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 다중미립자가 0.1 내지 3 mm 범위의 직경을 갖는 것인, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 연장 방출 매트릭스 제형이 1종 이상의 폴리에틸렌 글리콜을 더 포함하고, 상기 폴리에틸렌 글리콜이 1 내지 20 중량%의 양으로 존재하는 것인, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 연장 방출 매트릭스 제형이 1종 이상의 고분자량 폴리에틸렌 옥시드를 더 포함하고, 여기서
상기 고분자량 폴리에틸렌 옥시드가 유변학적 측정을 기반으로 하여 1,000,000 내지 10,000,000의 분자량을 갖거나;
고분자량 폴리에틸렌 옥시드가 5 내지 35 중량%의 양으로 존재하거나;
생성되는 용융 형성된 다중미립자 연장 방출 제형의 평균 직경의 1/10 이하의 크기로 스크린에 의해 스크리닝된 고분자량 폴리에틸렌 옥시드가 사용되거나 또는 100 US 메쉬 스크린 또는 보다 미세한 스크린에 의해 스크리닝된 고분자량 폴리에틸렌 옥시드가 사용되거나;
고분자량 폴리에틸렌 옥시드가 상기 특성 중 둘 이상을 갖는 것인
고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 연장 방출 매트릭스 제형이 1종 이상의 폴록사머를 더 포함하는 것인, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 오피오이드 진통제가 코데인, 모르핀, 옥시코돈, 히드로코돈, 히드로모르폰 또는 옥시모르폰, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 및 상기의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제11항에 있어서, 오피오이드 진통제가 옥시코돈 히드로클로라이드이고, 투여 형태가 옥시코돈 히드로클로라이드 5 mg 내지 500 mg을 포함하는 것인, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제12항에 있어서, 오피오이드 진통제가 옥시코돈 히드로클로라이드이고, 투여 형태가 옥시코돈 히드로클로라이드 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 또는 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg 또는 160 mg을 포함하는 것인, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제12항에 있어서, 오피오이드 진통제가 25 ppm 미만의 14-히드록시코데이논 수준을 갖는 옥시코돈 히드로클로라이드인, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제11항에 있어서, 오피오이드 진통제가 옥시모르폰 히드로클로라이드이고, 투여 형태가 옥시모르폰 히드로클로라이드 1 mg 내지 500 mg을 포함하는 것인, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제11항에 있어서, 오피오이드 진통제가 히드로모르폰 히드로클로라이드이고, 투여 형태가 히드로모르폰 히드로클로라이드 1 mg 내지 100 mg을 포함하는 것인, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 즉시 방출 형태로 활성제를 함유하고, 동일하거나 상이한 활성제가 연장 방출 형태 및 즉시 방출 형태인, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, USP 바스켓법(Basket Method)에 의해 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 시험관내 활성제 방출 속도가 1시간 후에 12.5 중량% 내지 55 중량% 활성제 방출, 2시간 후에 25 중량% 내지 65 중량% 활성제 방출, 4시간 후에 45 중량% 내지 85 중량% 활성제 방출, 및 6시간 후에 55 중량% 내지 95 중량% 활성제 방출인, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제18항에 있어서, 상기 활성제가 옥시코돈 히드로클로라이드, 히드로모르폰 히드로클로라이드 및 옥시모르폰 히드로클로라이드 중 하나 이상인
고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, USP 바스켓법에 의해 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 시험관내 활성제 방출 속도가 2시간 후에 10 중량% 내지 30 중량% 활성제 방출, 8시간 후에 40 중량% 내지 75 중량% 활성제 방출, 및 22시간 후에 80 중량% 이상의 활성제 방출인, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항에 있어서, USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 40% 에탄올을 포함하는 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우의 시험관내 용해 속도가, 에탄올 없이 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 상응하는 시험관내 용해 속도와 20% 포인트 이하의 편차를 나타내는 1시간 용해시에 방출되는 활성제의 양(%)을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공하는, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항에 있어서, 미분화 후에 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우의 시험관내 용해 속도가, 미분화 없이 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 상응하는 시험관내 용해 속도와 비교하여 20% 포인트 이하 증가하는 1시간 용해시에 방출되는 활성제의 양(%), 또는 미분화 없이 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 상응하는 시험관내 용해 속도와 비교하여 감소하는 1시간 용해시에 방출되는 활성제의 양(%)을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공하는, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항에 있어서, 분쇄 후에 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우의 시험관내 용해 속도가, 분쇄 없이 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 상응하는 시험관내 용해 속도와 비교하여 20% 포인트 이하 증가하는 1시간 용해시에 방출되는 활성제의 양(%), 또는 분쇄 없이 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정된 상응하는 시험관내 용해 속도와 비교하여 감소하는 1시간 용해시에 방출되는 활성제의 양(%)을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공하는, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항에 있어서, 미분화 후에 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 40% 에탄올을 포함하는 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우의 시험관내 용해 속도가, 미분화 없이 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 에탄올이 포함되지 않은 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우의 상응하는 시험관내 용해 속도와 20% 포인트 이하의 편차를 나타내는 1시간 용해시에 방출되는 활성제의 양(%)을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공하는, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항에 있어서, 분쇄 후에 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 40% 에탄올을 포함하는 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우의 시험관내 용해 속도가, 분쇄 없이 USP 장치 1 (바스켓)에서, 100 rpm, 에탄올이 포함되지 않은 인공위액 900 ml, 37℃에서 측정될 경우의 상응하는 시험관내 용해 속도와 20% 포인트 이하의 편차를 나타내는 1시간 용해시에 방출되는 활성제의 양(%)을 특징으로 하는 시험관내 용해 속도를 제공하는, 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,활성제가 옥시코돈 히드로클로라이드, 히드로모르폰 히드로클로라이드 및 옥시모르폰 히드로클로라이드 중 하나 이상인 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 미분화 및 분쇄에 대한 저항성을 갖는 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제27항에 있어서, 알콜 추출에 대하여 저항성인 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 통증 치료용 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
활성제를 포함하는 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태의 제조에 있어서, 상기 고체 경구 연장 방출 투여 형태에 미분화에 대한 저항성을 부여하기 위해 매트릭스 형성 물질로서 폴리(ε-카프로락톤)을 사용하는 방법으로서,
상기 활성제가 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디히드로에토르핀, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화물, 및 상기의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 오피오이드 진통제인 방법.
- 활성제 없이 폴리(ε-카프로락톤)을 포함하는 혼합물을 써모다인 핫 플레이트(Thermodyne Hot Plate)에서 90℃ - 160℃의 온도 범위에서 용융 및 블렌딩하여 폴리(ε-카프로락톤)을 함유하는 혼합물을 수득하는 단계;
- 혼합물이 균질해질 때까지 써모다인 핫 플레이트에서 90℃ - 160℃의 온도 범위에서 활성제를 혼합물에 첨가하여 블렌드를 수득하는 단계;
- 용융된 블렌드를 스테인레스 스틸 플레이트 상에 두고, 제2 스테인레스 스틸 플레이트로 압축시키고, 실온으로 냉각시켜 시트를 수득하는 단계; 및
- 시트를 펠릿으로 절단함으로써 펠릿화하는 단계
를 포함하는, 제1항에 따른 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태의 제조 방법.
- 활성제 및 폴리(ε-카프로락톤)을 # 20 US 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하는 단계;
- 스크리닝된 물질을 실온에서 블렌딩하는 단계;
- 스크리닝 및 블렌딩된 물질을, 다이가 장착되고 18℃ 내지 110℃ 범위의 대역 온도에서 역방향회전으로 설정된 이축 압출기에서 압출시켜 스트랜드를 수득하는 단계;
- 스트랜드를 실온으로 냉각시키는 단계; 및
- 냉각된 스트랜드를 펠릿으로 펠릿화하는 단계
를 포함하고, 여기서 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태는 폴리에틸렌 옥시드를 포함하고, 상기 폴리에틸렌 옥시드는 # 100 US 메쉬 스크린 또는 보다 미세한 스크린을 통해 스크리닝된 것인, 제1항에 따른 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태의 제조 방법.
제31항 또는 제32항에 따른 방법에 의해 수득가능한 고체 경구 연장 방출 제약 투여 형태.
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