CN101370485A - 用于滥用药物给药的剂型和方法 - Google Patents

Abstract

用于药物，特别是滥用药物给药的剂型和方法，其特征在于耐溶剂萃取、捣碎、粉碎或研磨，并且提供最初爆发性药物释放，接着长时间可控药物释放。

Description

用于滥用药物给药的剂型和方法

技术领域

[0001]本发明涉及用于口服给药的组合物。本发明优选包含至少一种抗滥用给药组合物，用于给予具有滥用潜能的药物，制备这些剂型的相关方法，以及对有此需要的患者进行治疗的方法，包含将本发明的组合物给予该患者。

背景技术

[0002]处方药物滥用在许多社区中已经变成一种公众健康问题。一种遭受滥用的常见类型药物是阿片样物质类型。在美国，因为阿片样物质的效力、滴定容易以及有利的风险与收益比，它们是用在中度至严重疼痛管理中的主要类型的止痛药。

[0003]阿片样物质给药的效果之一是这些药物在某些个体中具有以一定方式改变情绪和情感的能力，这样能够提供一种从治疗改善作用中分离出的所希望的＂幸福＂感觉。这种情绪改变作用在一些个体中发现是极端愉快的，并且可能与这样的事实有关，即一些使用者处于不正当使用该药物以及对阿片样物质上瘾的高风险中。

[0004]在美国，已经确定了三种基本模式的阿片样物质滥用。一种包括个体，其在医疗背景中开始药物使用，并且起初通过医学渠道获得它们的药物。另一种包括这样的人，他们通过实验性或＂娱乐＂药品使用来开始他们的药物使用，并且发展成更强烈的药物使用。最后一种，使用者起初通过医学渠道或通过娱乐药物渠道获得药物，但是后来转变为从组织成瘾治疗方案中获得口服阿片样物质。

[0005]通过口服途径进行的阿片样物质滥用是重要的。然而，阿片样物质滥用的另一重要问题似乎是通过肠胃外给药特别是通过注射进行给药进行的药物滥用。已知快速注射阿片样物质激动剂产生皮肤和感觉热烈奔涌。所述状态，又叫做＂急冲＂、＂突跳＂或＂震颤＂典型地仅持续约45秒，但是对成瘾者来说发现是极端愉快的。成瘾者个体将提取阿片样物质的固体剂型，然后注射之以获得这样一种状态。阿片样物质还已知通过鼻内给药被滥用，其中将该滥用的潜在药物粉碎并研磨成粉末并通过鼻子吸入。

[0006]为了劝戒萃取口服阿片样物质，一些目前所建议的药理学方法结合进一种或多种阿片样物质拮抗剂、混合的阿片样物质激动剂-拮抗剂以及其它不良药物制剂与该治疗阿片样物质激动剂结合在一起。在最提倡的体系中，阿片样物质拮抗剂的剂量不是口服活性的，但是当将该药物溶解以获得激动剂(或混合激动剂-拮抗剂药物)以及接着通过胃肠外给予该阿片样物质时，将阻碍该激动剂药物或混合激动剂-拮抗剂药物的滥用者所需的效果。在这些情况中，然而，医生可能关心不合适释放的不良药物可能造成伤害，其中的一些医生表达了不愿开阿片样物质与不良药剂共配制的处方。

[0007]例如，将阿片样物质拮抗剂结合到阿片样物质制剂中以劝戒滥用的方法的一个缺点是，阿片样物质拮抗剂本身具有可能是不良的副作用。例如，丙烯吗啡引起使人不愉快的反应如焦虑、无理性感觉、幻觉、呼吸抑制和瞳孔缩小。在服用纳洛酮的情况下已经报道了癫痫发作，虽然偶尔发生，以及在手术后患者中，在高剂量下可以观察到肺水肿和心室纤维性颤动。现已报道，当纳曲酮所给予的剂量低于治疗剂量的五倍或更少时，纳曲酮具有引起肝细胞损伤的性能。纳美芬，虽然其通常具有良好耐受性的，但是在一些个体中也已经报道引起了恶心、呕吐和心动过速。即使在低剂量下，任何这些阿片样物质拮抗剂的小剂量在阿片样物质成瘾个体中还可能加速退缩，取决于当成瘾个体服用该药物时，一种可能极端危险的现象。

[0008]与阿片样物质类似，许多其它类型的药物也容易遭受滥用，虽然滥用方式和效果上在一定程度上不同。

[0009]WO 2005/079760(Euroceltlque)公开了含有中性聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)共聚物和活性组分的熔融挤出(melt-extruded)、多颗粒(multiparticulated)的控释制剂。该配制据说表现出橡胶样性质，这样它们表现出增强的耐撬性(tampering)。

[0010]US 2003/0118641(Boehringer Ingelheim)涉及一种减少阿片样物质口服剂型滥用潜能的方法，其中该口服剂型中的阿片样物质可以通过一般可获得的家庭溶剂就能萃取得到，所述方法包括将治疗有效量的该阿片样物质化合物、形成基质的聚合物和离子交换树脂混合。优选地，所述离子交换树脂是强酸性的。

[0011]WO 00/041481(Knoll)涉及药物剂型，其含有在基于丙烯酸酯聚合物的基质中具有高水溶性的活性物质。

[0012]美国专利申请公开号2006/0002860(Bartholomaus等)涉及药物滥用背景中使用的防撬(tamper-resistant)药物配制。

[0013]虽然存在许多组合物、制剂和方法对付药物滥用，但是所有组合物、制剂和方法或多或少地存在一定的局限性。因此，需要提供新的和/或改善的制剂、组合物和方法，以防止具有滥用潜能的药物的滥用。

[0014]为了使申请人相信的一些已知信息是与本发明可能相关的，提供这种背景信息。任何前面的信息既不应该允许、也不应该理解为构成本发明的现有技术。

发明概述

[0015]本发明的某些优选实施方案提供药物，特别是滥用药物，给药的剂型和方法其特征在于耐溶剂萃取；捣碎(tampering)、粉碎或研磨，并且提供最初爆发性药物释放，接着长时间可控药物释放。

[0016]本发明的一种示范性实施方案提供一种防止滥用的药物制剂，其包含下列熔融加工的混合物：a)至少一种与滥用相关的药物，b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和c)至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物、烷基丙烯酸酯(alkacrylate)聚合物或它们的组合物。在此实施方案中，通过40％含水乙醇在37℃在1小时内从该配制中提取的该药物的数量小于或等于通过0.01N盐酸在37℃在1小时内提取的药物数量的2倍，并且该药物制剂这样改变，以便用于每日3、2或1次口服给予人。

[0017]本发明的另一示范性实施方案提供一种整体的(monolithic)、持续释放口服剂量制剂，其包含下列熔融加工的混合物：a)止痛有效量的至少一种与滥用相关的药物，b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和c)至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物、烷基丙烯酸酯聚合物或它们的组合物。在此实施方案中，通过40％含水乙醇在37℃下在1小时内从该制剂中提取的该药物的数量小于或等于通过0.01N盐酸在37℃下在1小时内从该制剂中提取的药物数量的2倍；以及该药物制剂可以改变为适宜持续释放，以便用于每日3、2或1次口服给予人。

[0018]本发明的还有另一示范性实施方案提供一种药物的口服持续释放剂量制剂，该药物的特征在于具有至少两个如下特征：a)由40％含水乙醇在37℃下在1小时内从所述制剂提取的药物小于或等于由0.01N盐酸在37℃下在1小时内从所述制剂提取的药物数量的2倍，b)所述制剂在150牛顿的力下没有被压破，优选300牛顿，更优选450牛顿，以及尤其更优选500牛顿，其通过＂Pharma Test PTB 501＂硬度测试仪进行测定，和c)该制剂在体外以及优选也在体内溶出试验的第1个小时期间释放至少15％的一种药物以及不超过45％的该种药物。

[0019]本发明的另一示范性实施方案提供一种非研磨的、熔融挤出的药物制剂，其包含具有滥用潜能的药物。

[0020]本发明的示范性实施方案还提供一种整体的、非研磨的、非多颗粒的、熔融挤出的药物制剂，其包含具有滥用潜能的药物，其具有的直径约至少5.1mm-约10mm以及长度约5.1mm-约30mm。

[0021]本发明的另一示范性实施方案提供一种抗滥用药物剂量制剂的制造方法，该方法包含熔融挤出包含至少一种治疗药物的一种制剂，并且进步包含将挤出物直接成形到没有(中间)研磨步骤或多颗粒(multiparticulating)步骤的剂型中。

[0022]本发明的还有另一示范性实施方案提供一种整体的、非研磨的、熔融挤出的药物制剂，其包含具有滥用潜能的药物，其中该整体制剂与该整体制剂的粉碎形式具有基本上类似的药物释放曲线，其中该整体制剂在咖啡磨碎机中在约20,000rpm-约50,000rpm下在带不锈钢盖(blages)的研磨机中粉碎约60秒，其中该研磨机具有约150瓦的动力和具有研磨约90毫升(即，约3盎司)咖啡豆的能力。

[0023]本发明的另一示范性实施方案还提供一种抗滥用药物制剂，其包含下列熔融加工的混合物：a)至少一种与滥用相关的药物，和b)至少一种改变速率的药学上可接受的聚合物、共聚物或其组合。在此实施方案中，通过40％含水乙醇在37℃下在1小时内从该制剂中提取的药物的数量小于或等于通过0.01N盐酸在37℃下在1小时内提取的药物数量的2倍；以及该药物制剂这样改变，以便用于每日3、2或1次口服给予人。

[0024]本发明的还有另一示范性实施方案提供抗滥用药物制剂，其包含下列熔融加工的混合物：a)至少一种与滥用相关的药物，其中所述药物是氢可酮(或药学上接受的盐如氢可酮酒石酸氢盐五半水合物)，b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和c)至少一种丙烯酸聚合物，甲基丙烯酸聚合物，或其组合。在此实施方案中，将该药物制剂这样改变，以便用于每日分3、2或1次口服给予人；以及当改变为每日给药3次时，约90％的氢可酮在约4-6小时时在体外被释放，当改变为每日给药2次时，约90％的氢可酮在约6-10小时时在体外被释放，以及当改变为每日给药1次时，约90％的氢可酮在约16-22小时时在体外被释放。

[0025]本发明的另一示范性实施方案还提供一种抗滥用药物制剂，其包含下列熔融加工的混合物：a)至少一种阿片样物质；和b)至少一种改变速率的药学上可接受的聚合物、共聚物或其组合。在此实施方案中，通过40％含水乙醇在37℃下在1小时内从该制剂中提取的药物的数量为通过0.01N盐酸在37℃下在1小时内提取的药物数量的约70％-约110％；以及该药物制剂这样改变，以便用于每日3、2或1次口服给予人。这种实施方案以及其它实施方案具有所希望的药物动力学曲线。

[0026]在另一示范性实施方案中，本发明提供一种治疗人患者疼痛的方法，该方法包含口服给予该人患者任何一种上述实施方案的制剂。

[0027]当阅读本发明方法的详情以及如下更完全描述的在此所使用的组合物时，本发明的这些以及其它目的、优点和特点将对本领域熟练人员来说是显而易见的。

附图的简要说明

[0028]图1描述各种药物剂型1-6在0.01N盐酸中的溶解速度。

[0029]图2描述各种药物剂型1-6在20％含水乙醇中的溶解速度。

[0030]图3描述氢可酮的各种药物剂型7-9在0.01N盐酸中的溶解速度。

[0031]图4描述对乙酰氨基酚(APAP；亦称扑热息痛)的各种药物剂型7-9在0.01N盐酸中的溶解速度。

[0032]图5描述氢可酮的各种药物剂型7-9在40％含水乙醇中的溶解速度。

[0033]图6描述对乙酰氨基酚(APAP)的各种药物剂型7-9在40％含水乙醇中的溶解速度。

[0034]图7描述力传感器和示范性片剂支座，所述示范性片剂支座具有用来测量片剂抗断强度的片剂。

[0035]图8描述一种带楔形端头的圆柱体，该楔形端头具有某一示范性尺寸可用于进行＂Pharma Test PTB 501＂以测量片剂的硬度。

[0036]图9(A)描述对乙酰氨基酚(APAP)的化学结构，图9(B)描述本发明制剂(30)的一些实施方案在雄性迷你猪Goettingen中在口服剂量给予这种制剂(30)后的半衰期、Cmax、Tmax和AUC，图9(C)描述在雄性迷你猪(Goettingen)中在口服剂量给予本发明的制剂(30)的一种实施方案后对乙酰氨基酚的平均(±SEM)血浆浓度。

[0037]图10(A)描述本发明制剂的某些实施方案(形式26、27、28、29、30)、对照组1和对照组2在雄性迷你猪(Goettingen)中和对照组1制剂在人中的半衰期、Cmax、Tmax和AUC；图10(B)描述口服剂量给予本发明制剂的某些实施方案(形式26、27、28、29、30)、对照组1和对照组2在雄性迷你猪(Goettingen)中和对照组1制剂在人中后，对乙酰氨基酚的平均(±SEM)血浆浓度。

[0038]图11描述口服剂量给予本发明制剂的某些实施方案(形式26、27、28、29&30)、对照组1和对照组2在雄性迷你猪(Goettingen)中和对照组1制剂在人中后对乙酰氨基酚的平均(±SEM)血浆浓度。

[0039]图12(A)描述本发明制剂的某些实施方案(形式26、27、28&29)、对照组1和对照组2在雄性迷你猪(Goettingen)中和对照组1制剂的半衰期、Cmax、Tmax和AUC；图12(B)描述口服剂量给予本发明制剂的某些实施方案(形式26、27、28&29)、对照组1和对照组2在雄性迷你猪(Goettingen)中和对照组1制剂后对乙酰氨基酚的平均(±SEM)血浆浓度。

[0040]图13(A)描述氢可酮的化学结构；图13(B)描述口服剂量给药本发明制剂的某些实施方案(形式26、27、28 & 29)、对照组1和对照组2在雄性迷你猪(Goettingen)中和对照组1制剂后的半衰期、Cmax、Tmax和AUC；图13(C)描述口服剂量给予本发明制剂的某些实施方案(形式26、27、28&29)、对照组1和对照组2在雄性迷你猪(Goettingen)中和对照组1制剂后氢可酮的平均(±SEM)血浆浓度。

[0041]图14描述氢可酮的各种药物剂型32-37在20％含水乙醇中的溶解速度。

[0042]图15描述氢可酮的各种药物剂型32-37在0.01N盐酸中的溶解速度。

[0043]图16描述氢可酮的药物剂型31分别在制造后直接、在25℃/60％相对湿度下存储1个月后，在40℃/75％相对湿度下存储1月后，以及在60℃干燥存储1个月后在0.01N盐酸中的溶解速度。

[0044]图17描述对乙酰氨基酚(APAP)的药物剂型31分别在制造后直接、在25℃/60％相对湿度下存储1个月后，在40℃/75％相对湿度下存储1月后，以及在60℃干燥存储1个月后在0.01N盐酸中的溶解速度。

[0045]图18描述对乙酰氨基酚(APAP)的各种药物剂型32、34和36在0.01N盐酸+5％ NaCl中的溶解速度。

[0046]图19描述对乙酰氨基酚(APAP)的各种药物剂型32、34和36在0.05M磷酸盐缓冲液pH6.78中的溶解速度。

[0047]图20描述对乙酰氨基酚(APAP)的各种药物剂型32、34和36在0.01N盐酸和0.09％ NaCl中的溶解速度。

[0048]图21描述对乙酰氨基酚(APAP)的各种药物剂型32、34和36在0.01N盐酸中的溶解速度。

[0049]图22描述氢可酮的各种药物剂型38-40在0.01N HCl中的溶解速度。

[0050]图23描述对乙酰氨基酚(APAP)的各种药物剂型38-40在0.01N HCl中的溶解速度。

[0051]图24描述氢可酮的各种药物剂型38-40在40％含水乙醇中的溶解速度。

[0052]图25描述对乙酰氨基酚(APAP)的各种药物剂型38-40在40％含水乙醇中的溶解速度。

[0053]图27描述形式45和对照组1的平均对乙酰氨基酚浓度-时间曲线。

[0054]图28A和B分别描述形式45和对照组1对个别受试者的氢可酮浓度-时间曲线。

[0055]图29A和B分别描述形式45和对照组1对个别受试者的对乙酰氨基酚浓度-时间曲线。

[0056]图30A和B分别描述形式45和对照组1对个别受试者的在时期1和2的平均氢可酮浓度-时间曲线。

[0057]图31A和B分别描述形式45和对照组1在时期1和2的平均对乙酰氨基酚浓度-时间曲线。

[0058]图32A和B描述体外形式45、体外对照组1、体内对照组1浓度和形式45体外-体内浓度预测的平均氢可酮和对乙酰氨基酚浓度。

[0059]图33A和B描述形式45和对照组1的平均氢可酮和对乙酰氨基酚体外溶解曲线。

发明的详细描述

[0060]本发明不局限于所述的特定方法、方案、动物研究和试剂，它们可以改变。还可以理解，在此使用的术语仅是为了描述具体实施方案，并不打算限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附的权利要求书来限定。

[0061]人们必须注意到，除非在本文中清楚地另有指出，在本文及所附权利要求书中所使用的单数形式＂a＂、＂an＂和＂the＂包括复数形式。因此，例如，对于＂一个化合物＂包括这些化合物的多个和本领域熟练技术人员已知的它们的同等物等。同样，术语＂a＂(或＂an＂)、＂一个或多个＂和＂至少一个＂在本文中可以相互替换使用。还应该注意，术语＂包含＂、＂包括＂和＂具有＂可以相互替换地使用。

[0062]除非另有定义，在此使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通熟练技术人员通常所理解的相同含义。虽然与本文中所述的那些类似或等同的任何方法和材料都可以用于本发明的实施或测试中，但是现在描述优选的方法和材料。在此提及的所有出版物在此引入本文作为参考，以便描述和公开可能用于与本发明有联系的在那些出版物中所报道的化学试剂、动物、仪器、统计分析和方法。在此没有任何内容可以理解为承认根据在先发明前，本发明没有资格先于这种公开。

[0063]商标在本说明书中以公知材料的方便缩写形式使用。本领域常规熟练技术人员将会理解，下列商品名表明所示的物质：

：来源于丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物；

：甲基或甲氧基纤维素

：聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物

：聚乙烯吡咯烷酮聚合物或-共聚物

：丙二醇月桂酸酯

：山梨糖醇酐脂肪酸酯

：聚乙氧基化蓖麻油

：聚氧乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇

：聚乙氧基化的脱水山梨糖醇酯

：羟丙基纤维素

：聚乙烯基吡咯烷酮均-或共聚物

：(2，3，4，5)四羟基-戊醇

：6-0-α-D-glucopyranosido-D-山梨糖醇(1，6-GPS)和1-0-α-D-glucopyranosido-D-甘露醇-二水合物(1，1-GPM-二水合物)的等摩尔组合物。

：水溶性基于聚氧化乙烯的树脂

：(2，3，4，5)四羟基-戊醇

PLUROL 

：聚甘油的油酸酯

：聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇

：乙基纤维素

：淀粉羟基乙酸钠

[0064]本发明提供一种改善的固体或固体溶液，口服剂量制剂，其用于药学活性化合物(＂药物＂)以及其盐、酯、前药以及其它药学上可接受的同等物的体内持续释放，所述药学活性化合物具有可能使其被滥用或已经表明经常被滥用的性质。

[0065]术语＂AUC＂是指浓度时间曲线下的面积，使用梯形规则和Clast/k计算，其中Clast是最后观察到的浓度以及k是计算的消除速度常数。

[0066]术语＂AUCt＂是指浓度时间曲线下的面积，使用梯形规则计算的最后观察到的浓度。

[0067]术语＂Cmax＂是指Tmax时与所述滥用相关的药物的血浆浓度，分别以ng/mL和μg/mL表示，通过口服摄入本发明的组合物产生。除非另有说明，Cmax是指总最大观察到的浓度。

[0068]术语＂Cmin＂是指对于5个剂量的邻近给药的时间间隔给予本发明的剂型的。在指定的给药时间间隔内的最小观察到的浓度，例如对于标记适合于每12小时给药或根据需要给药的制剂为12小时给药时间间隔。

[0069]术语＂ng*hr/mL/mg＂是指每毫升血液以纳克测定的物质的数量乘以小时数，再除以与所给予动物或人的滥用有关的药物的毫克数。

[0070]在此所使用的短语＂上升的释放速度＂是指通常随时间增加的溶解速率，这样所述药物在使用环境下以通常随时间增加的速度溶于液体中，而不是保持恒定或减少，直到剂型耗尽约80％的药物为止。

[0071]在一种优选实施方案中，本发明提供抑制通过常见溶剂从该制剂中萃取药物的剂型，所述溶剂例如不限于，蒸馏的含水乙醇。通过限制人(有意地或无意地)从该制剂中提取阿片样物质的能力，该制剂劝止滥用，这样所述阿片样物质不能轻易地被浓缩以用于肠胃外给药。此外，这些抗滥用制剂不能轻易地破碎为较小的颗粒或粉末形式，所述较小微粒或粉末形式将通过鼻内吸入而容易滥用。这种抗滥用制剂不需要加入阿片样物质拮抗剂(虽然，可以将阿片样物质拮抗剂加入该制剂中以进一步阻止滥用)。虽然不希望受到任何特定理论的束缚，人们相信，加入烷基纤维素类，例如(但不限于)羟甲基纤维素类，以及优选羟丙基甲基纤维素类，能促进该制剂在醇中的耐萃取性，所述醇特别是20％或40％的含水乙醇。所述的烷基纤维素优选具有至少12％取代度的烷基取代基，更优选至少16％取代度的烷基取代基，以及最优选至少19％取代度的烷基取代基。在本发明的上下文中，优选所述纤维素的烷基取代小于约40％，更优选小于约30％。此外，所述的烷基取代基优选是C₁-C₆，更优选是C₁、C₂或C₄，以及最优选是C₃，并且当所述烷基取代基含有三个或更多个碳原子时，可以是直链或分枝的。

[0072]在另一种优选实施方案中，所述的剂型任选耐切割、研磨、粉碎等。对于本发明的这种方面，方便的测量方法是＂断裂强度＂，根据＂Pharma Test PTB 501＂硬度测试仪测定。本发明的制剂优选具有至少150牛顿(150N)的断裂强度。更优选地，本发明的制剂具有至少300N的断裂强度，尤其更优选至少450N的断裂强度，尤其更优选至少600N的断裂强度。

[0073]本发明的断裂强度可以用10mm直径和5mm宽度的片剂，根据在European药典1997，第143、144、方法号2.9.8中所公开的测定片剂断裂强度的方法进行测定。用于测量断裂强度的优选仪器是＂Zwick Z 2.5＂材料试验机，Fmax＝2.5kN，最大拉伸1150mm，其中该装置包含柱和测量轴(spindle)，100mm的后间隙(clearance behind)，和试验速度0.1800mm/min。测量可以使用带拧入式插入件和圆筒(10mm直径)的压力活塞进行，一种测力传感器，(Fmax.1kN，直径＝8mm，类型0.5从10N，类型1从2N到ISO 7500-1，Zwick总力Fmax＝1.45kN)。该仪器任选可以从Zwick GmbH & Co.KG，Ulm，德国获得。

[0074]任何合适的方法可以用于制备本发明的组合物。在一种优选实施方案中，所述制剂优选是熔融加工的，更优选熔融挤出的，然后在两种情况下都直接成形，没有研磨或磨碎该制剂。虽然如上所述，但是可以考虑将该制剂的直接成形片剂任选用吞咽助剂包衣，例如但不限于，明胶包衣。虽然不希望受任何特定理论的束缚，人们相信，直接成形以防止在该制剂上形成不希望的明显特点，即没有中间磨碎步骤将有助于该制剂的优越的断裂强度。此外，通过使用至少两种熔融加工的聚合物，本发明制剂的实施方案任选获得额外的断裂强度。虽然不归因于任何特定的理论，人们相信，第二种熔融加工的聚合物优先与第一种熔融加工的聚合物相互作用，以便在制备片剂期间有利地整个调节该组合物的玻璃化转变温度。

[0075]在一种实施方案中，该制剂可以使用聚合物或共聚物或其组合以生成熔融加工的、更优选熔融挤出的直接成形的制剂。还可以使用药理学非活性的并提供肠溶衣或该制剂持续释放曲线的聚合物。在一种实施方案中，合适的聚合物/共聚物包括聚(甲基)丙烯酸酯如Eudragit L-或S-型，其是药理学非活性的。

[0076]是一些适合在本发明中使用的并衍生于丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的优选聚合物的商品名。该EUDRAGIT聚合物的性能主要由结合到EUDRAGIT聚合物单体中的官能团确定。各个

等级在它们的中性、碱性或酸性基团的比例上不同，并因此导致在物理化学性能上不同。可以使用具有下式的甲基丙烯酸氨烷基(ammonioalklyl)酯共聚物或甲基丙烯酸酯共聚物：

根据2007美国药典，Eudragit根据USP 30/NF 25定义的，

甲基丙烯酸共聚物，类型A NF＝Eudragit L-100

甲基丙烯酸共聚物，类型B NF＝Eudragit S-100

甲基丙烯酸共聚物，类型C NF＝Eudragit L-100-55(含有小量的洗涤剂)

氨基(ammonio)甲基丙烯酸酯共聚物，类型A NF＝EudragitRL-100(颗粒)

氨基甲基丙烯酸酯共聚物，类型A NF＝Eudragit RL-PO(粉末)

氨基甲基丙烯酸酯共聚物，类型B NF＝Eudragit RS-100(颗粒)

氨基甲基丙烯酸酯共聚物，类型B NF＝Eudragit RS-PO(粉末)

聚丙烯酸酯分散体30％欧洲药典＝Eudragit NE30D(＝30％水分散体)

碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物欧洲药典＝Eudragit E-100

[0077]其中所述官能团具有季铵(甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯)部分或R＝COOCH₂CH₂N⁺(CH₃)₃Cl^-[以(RL或RS)的形式市场上可买到的]或所述官能团是羧酸，或R＝COOH[以

(L)的形式市场上可买到的]。当所述官能团是羧酸部分时，所述

(L)聚合物是耐胃的和肠溶的。因此，使用(L)的制剂将是耐胃液的并在结肠中释放活性剂。当所述官能团是甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯部分时，所述的

(RL或RS)聚合物是不溶性的、可渗透的、可分散的和pH-独立的。因此，这些

(RL或RS)聚合物可以用于持续释放制剂的延迟药物释放。

以各种形式出售，例如固态形式

 L100/S100/L-100-55，

 E PO，RL PO，Eudragit RS PO)，颗粒(

 E100，

RL100/RS 100)，分散液(L30 D-55/FS 30D 30％，

 NE 30 D/40D 30％/40％聚合物含量，

 RL 30 D RS 30 D 30％)和有机溶液(

 L 12.5，

 E12.5，

 RL12.5/RS 12.5-12.5％有机溶液)。

[0078]当使用至少两种熔融加工的聚合物时，一种优选是纤维素衍生物，更优选是羟烷基纤维素衍生物，和任选羟丙基甲基纤维素，以及独立地，另一种聚合物优选是(甲基)丙烯酸酯聚合物(例如任何合适的Eudragit聚合物)。在(甲基)丙烯酸酯聚合物当中，在本发明的上下文中优选的聚合物是Eudragit L和Eudragit RS。在本发明的上下文中，一种更优选的聚合物是Eudragit RL。所述Eudragit聚合物可以组合使用，其中Eudragit RS和RL的混合物是优选的。

[0079]喝大量酒精饮料的人(虽然不是故意地)，当服用医生所开的药物时可能显著改变胃中所含的胃液的组成，在极端情况下，这些胃液可以包含最高达40％的酒精。有利地，本发明的抗滥用制剂的实施方案任选包含熔融加工的混合物，该混合物是至少一种与滥用相关的药物、至少一种纤维素醚或纤维素酯和，至少一种(甲基)丙烯酸聚合物，其中通过20％含水乙醇或40％含水乙醇或二者在1小时内在37℃下从所述制剂中提取的药物的数量小于或等于所述药物通过0.01N盐酸在1小时内在37℃下或在25℃或两者提取得到的药物的数量的两倍。耐40％乙醇萃取在那些情况下是有利的，其中个体有目的地企图从含有与滥用有关的药物的药品中提取与滥用有关的药物。

[0080]分别由20％或40％含水乙醇或0.01N盐酸萃取的方案在下面的实验部分给出。在更优选的实施方案中，在1小时内由20％或40％含水乙醇从所述制剂提取的药物的数量小于或等于由0.01N盐酸在1小时内从所述制剂提取的药物数量的1.5倍。在还有更优选的实施方案中，在1小时内由20％或40％含水乙醇从所述制剂提取的药物的数量小于或等于由0.01N盐酸在1小时内从所述制剂提取的药物数量。在还有更优选的实施方案中，在1小时内由20％或40％含水乙醇从所述制剂提取的药物的数量小于或等于由0.01N盐酸在1小时内从所述制剂提取的药物数量的0.9倍。

[0081]本发明还提供至少一种与滥用有关的药物的持续释放制剂，当萃取通过一般家庭可得的萃取溶剂进行溶剂提取时，其妨碍药物从所述制剂中提取，所述的一般家庭可得萃取溶剂例如是异丙醇、蒸馏酒精如伏特加、白醋、水和含水乙醇(例如，20％乙醇)。尽管该制剂大体上是耐溶剂提取的，但它在含水溶液如胃液中仍提供充分的药物释放。当粉碎或研磨时，在含水溶液如胃液中，这种制剂也提供充分的药物释放。幸运地，在本发明的某些优选实施方案中，将在3盎司一种、两种、或三种、或三种以上的上面所列家庭溶剂，从开始放置时间(即0小时)至放置1小时所释放的与滥用有关的药物的数量不超过15％，大于在相同时间内由普通人吞咽所释放的数量，或大于1小时至约4小时所释放的与滥用有关的药物的数量不超过15％，大于在相同时间内由普通人吞咽时所释放的数量，或者两者都有。

[0082]本发明的示范性优选组合物包含：

[0083]纤维素醚和纤维素酯，其可以单独使用或在本发明中组合使用，具有在50,000-1,250,000道尔顿范围内的优选分子量。纤维素醚优选选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素或其混合物，例如乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素(NF)、羟乙基纤维素(NF)和羟丙基甲基纤维素(USP)或其组合。有用的纤维素酯是，但不限于，乙酸纤维素(NF)、乙酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素及其混合物。最优选地，可以使用非离子型聚合物，如羟丙基甲基纤维素。

[0084]纤维素的葡萄糖酐单元上取代基的数量可以通过附着于所述环上的取代基的平均数来表示，一个纤维素化学家已知的概念＂取代度＂(D.S.)。如果在每一单元上的所有三个可利用的位置被取代，那么该D.S.被称为3，如果平均每个环上的两个是反应的，那么该D.S.被称为2等。

[0085]在优选实施方案中，所述纤维素醚具有1.3-2.0的烷基取代度和最高达0.85的羟烷基摩尔取代。

[0086]在优选实施方案中，所述烷基取代是甲基。此外，所述优选的羟烷基取代是羟丙基。这些类型的带有各种取代度的甲氧基-和羟丙氧基-取代基的聚合物总结列于pharmacopoeas中，例如USP以名称＂Hypromellose＂。

[0087]甲基纤维素可以以商品名METHOCEL A获得。METHOCELA具有1.64-1.92 D.S.的甲基(或甲氧基)。这些类型的聚合物列于药典中，例如USP，以名称＂甲基纤维素＂。

[0088]特别优选的纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。羟丙基甲基纤维素可以商品名METHOCEL E获得(甲基D.S.约1.9，羟丙基摩尔取代约0.23)，METHOCEL F(甲基D.S.约1.8，羟丙基摩尔取代约0.13)，和METHOCEL K(甲基D.S.约1.4，羟丙基摩尔取代约0.21)。METHOCELF和METHOCEL K是优选在本发明中使用的羟丙基甲基纤维素。

[0089]所述的丙烯酸聚合物合适地包括均聚物和共聚物(其术语包括具有大于两个不同重复单元的聚合物)，其包含丙烯酸和/或烷基丙烯酸和/或(烷基)丙烯酸烷基酯的单体。在此所使用的术语＂(烷基)丙烯酸烷基酯＂是指相应的丙烯酸酯或烷基丙烯酸酯，其通常分别由相应的丙烯酸或烷基丙烯酸制得。换句话说，术语＂(烷基)丙烯酸烷基酯＂是指烷基丙烯酸烷基酯或丙烯酸烷基酯。

优选地，所述的(烷基)丙烯酸烷基酯是((C₁-C₁₀)烷基)丙烯酸[(C₁-C₂₂)烷基]酯。该(烷基)丙烯酸烷基酯的C₁-C₂₂烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、戊基、己基、环己基、2-乙基己基、庚基、辛基、壬基、癸基、异癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十二烷基及其异构体。该烷基可以是直链或支链。优选地，该(C₁-C₂₂)烷基表示如上所定义的(C₁-C₆)烷基，更优选地表示如上所定义的(C₁-C₄)烷基。该(烷基)丙烯酸烷基酯的C₁-C₁₀烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、2-乙基己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其异构体。该烷基可以是直链或支链。优选地，该(C₁-C₁₀)烷基表示如上所定义的(C₁-C₆)烷基，更优选地表示如上所定义的(C₁-C₄)烷基。

[0090]优选地，该(烷基)丙烯酸烷基酯是((C₁-C₄)烷基)丙烯酸[(C₁-C₄)烷基]酯，最优选地(甲基)丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯。可以理解，术语(甲基)丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯是指丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯或甲基丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯。(甲基)丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯的实例包括甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸乙酯(EMA)、甲基丙烯酸正丙酯(PMA)、甲基丙烯酸异丙酯(IPMA)、甲基丙烯酸正丁酯(BMA)、甲基丙烯酸异丁酯(IBMA)、甲基丙烯酸叔丁酯(TBMA)、丙烯酸甲酯(MA)、丙烯酸乙酯(EA)、丙烯酸正丙酯(PA)、丙烯酸正丁酯(BA)、丙烯酸异丙酯(IPA)、丙烯酸酸异丁酯(IBA)、及其组合。

[0091]优选地，所述的烷基丙烯酸单体是(C₁-C₁₀)烷基丙烯酸。(C₁-C₁₀)烷基丙烯酸的实例包括甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、正丙基丙烯酸、异丙基丙烯酸、正丁基丙烯酸、异丁基丙烯酸、叔丁基丙烯酸、戊基丙烯酸、己基丙烯酸、庚基丙烯酸及其异构体。优选地，所述的(C₁-C₁₀)烷基丙烯酸是(C₁-C₄)烷基丙烯酸，最优选地甲基丙烯酸。

[0092]在某些实施方案中，所述的烷基可以被芳基取代。在此所使用的＂烷基＂是指直链、分枝的或环状的、饱和或不饱和的脂族烃。所述烷基具有1-16个碳，并且可以是未取代的或被一个或多个基团所取代，所述基团选自卤素、羟基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和烷硫基。＂羟基＂是指OH基团。＂烷氧基＂是指-O-烷基，其中烷基如上所定义。＂硫代＂是指-SH基团。＂烷硫基＂是指-SR基团，其中R是如上所定义的烷基。＂氨基＂是指-NH₂基团。＂烷基氨基＂是指-NHR基团，其中R是如上所定义的烷基。＂二烷基氨基＂是指-NRR′基团，其中R和R′全部如上所定义基。＂酰氨基＂是指-CONH₂。＂烷基酰氨基＂是指-CONHR基团，其中R是如上所定义的烷基。＂二烷基酰氨基＂是指-CONRR′基团，其中R和R′是如上所定义的烷基。＂硝基＂是指NO₂基团。＂羧基＂是指COOH基团。

[0093]在某些实施方案中，所述的烷基可以被芳基取代。在此所使用的＂芳基＂包括碳环的和杂环的芳环，单环的和稠合的多环，其中所述芳环可以是5-或6-元环。代表性的单环芳基包括，但不局限于，苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基等。稠合多环芳基是那些芳族基团，其在稠环体系中包括5-或6-元芳香族或杂芳香族环作为一个或多个环。代表性的稠合多环芳基包括萘、蒽、中氮茚、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶、蝶啶、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪和薁。同样在此所使用的，芳基也包括芳烷基。此外，在此所使用的＂芳烷基＂是指部分，如苄基，其中芳香族与烷基连接。

[0094]优选地，所述丙烯酸聚合物是丙烯酸共聚物。优选地，所述丙烯酸共聚物包含衍生自如上所定义的(烷基)丙烯酸烷基酯，和/或丙烯酸和/或烷基丙烯酸的单体。最优选地，所述的丙烯酸共聚物包含来源于(烷基)丙烯酸烷基酯单体，即如上所定义的可共聚丙烯酸烷基酯和烷基丙烯酸烷基酯单体。尤其优选的丙烯酸共聚物包括丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯单体和可共聚(C₁-C₄)烷基丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯共聚单体，特别是由甲基丙烯酸甲酯和可共聚的丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和/或丙烯酸正丁酯的共聚单体形成的共聚物。

[0095]优选地，所述(甲基)丙烯酸聚合物是离子型(甲基)丙烯酸聚合物，特别是阳离子型(甲基)丙烯酸聚合物。离子型(甲基)丙烯酸聚合物通过将携带离子基的(甲基)丙烯酸单体与中性(甲基)丙烯酸单体共聚合进行制造。所述离子基优选是季铵基团。

[0096]所述(甲基)丙烯酸聚合物通常是不溶于水的，但是在含水溶液和消化液中是可膨胀的和可渗透的。阳离子基团与中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比是控制所述制剂的水-渗透性。在优选实施方案中，所述(甲基)丙烯酸聚合物是共聚物或共聚物的混合物，其中所述阳离子基与中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比平均在约1:20-1:35的范围之内。通过选择合适的市场上可买到的阳离子型(甲基)丙烯酸聚合物，或通过将阳离子型(甲基)丙烯酸聚合物与合适数量的中性(甲基)丙烯酸聚合物混合，可以调节该比例。

[0097]合适的(甲基)丙烯酸聚合物购自Rohm Pharma，其商品名为Eudragit，优选Eudragit RL和Eudragit RS。Eudragit RL和Eudragit RS是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯与低含量的季铵基团的共聚物，铵基与剩余中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比在Eudragit RL中为1:20以及在EudragitRS中为1:40。该平均分子量约为150,000。

[0098]除(甲基)丙烯酸聚合物之外，其它药学上可接受的聚合物可以结合到本发明的制剂中，以便调节该制剂的性能和/或改善其制造的容易性。这些聚合物可以选自：

[0099]N-乙烯基内酰胺的均聚物，尤其是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，

[00100]N-乙烯基内酰胺和一种或多种可与其共聚的共聚单体的共聚物，所述共聚单体选自含氮单体和含氧单体；尤其是N-乙烯基吡咯烷酮和羧酸乙烯基酯的共聚物，优选例子是N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物或N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯基酯的共聚物；

[00101]聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物(例如以

 IR由BASF AG，Ludwigshafen，德国得到)；

[00102]高分子聚氧化烯例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯以及氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物；

[00103]聚丙烯酰胺；

[00104]乙酸乙烯酯聚合物例如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯(也称为部分皂化的＂聚乙烯醇＂)；

[00105]聚乙烯醇；

[00106]聚(羟酸)例如聚(乳酸)，聚(羟基乙酸)，聚(3-羟基丁酸)和聚(3-羟基丁酸-共-3-羟基戊酸)；或其一种或多种的混合物。

[0100]＂与滥用相关的药物＂用来是指其分配受到管理机构限制的任何生物学有效成分。在本发明的上下文中可以用于配制的滥用药物包括但不限于伪麻黄碱、抗抑郁药、强兴奋药、膳食药物、甾体和非甾体抗炎药。在强兴奋药的类别中，脱氧麻黄碱是一种最近普遍受关注的作为滥用药物的药物。目前，对阿托品、天仙子胺、苯巴比妥、莨菪胺等的滥用潜能也存在一些关注。另一主要类型的与滥用相关的药物是止痛药，尤其是阿片样物质。

[0101]术语＂阿片样物质＂是指一种物质，包括激动剂、拮抗剂或混合激动剂-拮抗剂，其与一个或多个通过内源性阿片样肽如脑啡肽、内啡肽和强啡肽结合的受体位点反应。阿片样物质包括，但不限于，阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、安那里丁、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、二氢脱氧吗啡、右旋吗酰胺、地佐辛、地恩丙胺、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢化吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、莱瓦洛芬、左芬啡烷、左啡诺、罗芬太尼、派替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基二氢吗啡酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、氧吗啡酮、papvretum、喷他佐辛、非那多栓、非那佐辛、非诺吗烷、苯哌利定、皮米诺定、丙吡胺、丙氧吩、舒芬太尼、替利定和曲马多，以及它们的盐和混合物。

[0102]在一些优选实施方案中，本发明的制剂包括至少一种额外的治疗药物。在尤其更优选实施方案中，所述额外治疗药物可以是，但不限于，选自非甾体、非阿片样止痛药，以及任选进一步选自对乙酰氨基酚、阿斯匹林、fentaynl、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、萘普生、非那西汀、吡罗昔康、舒芬太尼、苏林酸和干扰素α。特别优选的是那些目前以固定剂量组合形式对公众出售的药物的组合，其在合适的国家或地区管理机构的监管下，例如(举例来说)美国食品药物管理局。这些药物包括但不限于氢可酮和对乙酰氨基酚的(固定剂量)组合，或氢可酮和布洛芬的(固定剂量)组合。

[0103]该与滥用相关的药物(们)优选均匀分散在基质中，其优选通过纤维素醚或纤维素酯，和一种丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物以及所述制剂的其它任选组分形成。本说明书还用来包括在基质相中药物的具有小颗粒的体系，典型地小于1μm直径。这些体系优选不含有显著量的以其晶体或微晶形态的活性阿片样物质组分，其通过热分析(DSC)或X射线衍射分析(WAXS)证明。药物总量的至少98％(重量)优选以无定形状态存在。如果其它的与非滥用有关的药物活性物如对乙酰氨基酚额外存在于本发明的制剂中，那么这种额外的药物活性物(们)可以以晶态形态嵌入在所述制剂中。

[0104]当所述组分的分散体是使得所述体系在化学和物理上整个是均匀的或基本同质的(homogenous)或由一个热力学相组成，这样分散液被称为＂固体溶液＂。与滥用相关的活性物的固体溶液是优选的。

[0105]该制剂还可以包含一种或多种添加剂，所述添加剂选自糖醇或其衍生物，麦芽糖糊精；药学上可接受的表面活性剂、流动调节剂、崩解剂、填充剂和润滑剂。有用的糖醇的示范性例子是甘露醇、山梨糖醇、木糖醇；有用的糖醇衍生物包括但不限于异麦芽糖醇、氢化浓缩异蔗糖及其他类似的和不类似的。

[0106]药学上可接受的表面活性剂优选是药学上可接受的非离子型表面活性剂。对于含有差水溶性活性组分的基质和/或为了改善所述制剂的湿润性，加入表面活性剂尤其是优选的。所述表面活性剂可以实现从剂型中释放的活性组分的瞬间乳化，并防止活性组分在胃肠道的含水液体中沉淀。

[0107]一些优选的添加剂包括聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(3)月桂基醚，聚氧乙烯(5)十六烷基醚，聚氧乙烯(2)十八烷基醚，聚氧乙烯(5)十八烷基醚；聚氧乙烯烷芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚，聚氧乙烯(3)壬基苯基醚，聚氧乙烯(4)壬基苯基醚或聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200单月桂酸酯，PEG-200二月桂酸酯，PEG-300二月桂酸酯，PEG-400二月桂酸酯，PEG-300二硬脂酸酯或PEG-300二油酸酯；亚烷基二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单月桂酸酯和二月桂酸酯

蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖单硬脂酸酯，蔗糖二硬脂酸酯，蔗糖单月桂酸酯或蔗糖二月桂酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸单-和二酯如脱水山梨糖醇单月桂酸酯( 20)，去水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇一棕榈酸酯(

 40)，或去水山梨糖醇硬脂酸酯，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯丙三醇三蓖麻油酸酯或polyoxyl35蓖麻油(

 EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯如聚乙二醇40氢化蓖麻油( RH 40)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(

 RH 60)；或氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物，亦称聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇如

 F68、

 F127、

 124、

 188、

 237、

 388、或 407(BASF Wyandotte Corp.)；或聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯(吐温

 80)，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温

 60)，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇一棕榈酸酯(吐温

 40)，聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温 20)，等以及上述两种、三种、四种、五种或多种的混合物。

[0108]各种其它添加剂可以包括在该熔融物中，例如流动调节剂例如胶态二氧化硅；润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、稳定剂如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂或抗微生物攻击的稳定剂。

[0109]本发明的制剂可以通过任何合适的熔融方法获得，例如通过使用加热压制，并且优选通过熔融挤出制备。为了获得均匀分布和足够分散度的药物，在足够的停留时间期间，将含药物的熔融物保持在熔融挤出机的加热桶中。熔融发生在过渡到液体或橡胶态期间，其中一种组分有可能均匀地嵌入另一组分中。熔融通常涉及将纤维素醚/酯或(甲基)丙烯酸聚合物加热到软化点以上。熔融物的制备可以以各种方式进行。

[0110]通常，该熔融温度在70-250℃的范围内，优选在80-180℃的范围内，最优选在100-140℃的范围内。

[0111]当该熔融方法包含熔融挤出时，该熔融和/或混合可以在一个通常用于此用途的装置中进行。特别合适的是挤出机或混捏机。合适的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合螺旋挤出机和多螺杆挤出机，优选双螺杆挤出机，其可以是共同旋转或相向旋转并且任选装备有捏和盘。可以理解，工作温度也将由挤出机的种类或所使用挤出机内构型的种类来确定。可以通过加热元件提供熔融、混合和溶解挤出机中组分所需的部分能量。然而，挤出机中材料的摩擦和剪切也能使混合物具有显著量的能量，并帮助形成一个组分的均匀熔融体。

[0112]在另一种实施方案中，本发明提供一种口服的、持续释放剂型，其特征在于，它具有至少两个下列特征：(a)由乙醇溶剂如40％或20％含水乙醇或两者在37℃下在1小时内在搅拌或不搅拌的情况下从所述制剂提取的药物的数量小于或等于由0.01N盐酸在37℃下在1小时内从所述制剂提取的药物数量的2倍，(b)该剂型耐撬并且在300牛顿力下不被压破，优选600牛顿，更优选1200牛顿，如＂Pharma Test PTB 501＂硬度测试仪所测，和(c)在体外溶出试验以及任选体内溶出试验中(即，动物或人的消化道内)，在30分钟、第一小时、或头两小时期间，该剂型释放至少15％，更优选18％，以及任选24％的该药物，而不大于45％，更优选38％以及任选34％的该药物。虽然不受任何特定理论的束缚，人们相信，由制剂中开始高初始释放速率药物将伴随在该制剂中提供高药物负载。对于单一活性组分的药物负载，如对乙酰氨基酚，在本发明制剂的一些实施方案中，可以大于约60％、70％、75％、80％、85％重量。对乙酰氨基酚的药物负载可以限制到80％。

[0113]这种剂型的一种优选实施方案是整体形式或固体溶液。术语＂整体的＂衍生于根，其是指＂单一的＂和＂石头＂。整体形式或固体优选具有大于5mm的至少一维尺寸。在本发明的整体实施方案中，与滥用相关的药物优选包含在单一固体或单一固体溶液中。该整体固体或固体溶液可以任选用其它材料外包衣(over coated)或与其它材料混合。这些其它材料优选不包含显著数量的与滥用相关的药物，并且这些材料优选体内或体外没有显著影响该与滥用相关的药物的溶解或分散速度。该与滥用相关的药物或者该与滥用相关的药物们的体外和/或体内释放速度在约第一小时后优选显著恒定至少约6、8、10、12或16小时。因此，本发明的实施方案提供一种单相药物制剂，其可以改变，以提供与滥用有关的药物(们)的破裂(burst)，使其在患者或动物的血液中快速达到药物的治疗水平，并保持提供治疗数量至少约8、12或24小时。此外，该药物制剂优选适合于每日重复给予人或动物一次、两次或三次。

[0114]有利地，本发明剂型的优选实施方案基本上释放全部数量的该与滥用有关的药物混合到该剂型中。例如，在体外溶出试验中，在约16小时内，以及任选12或9小时内，可以改变本发明的剂型以给予大于90％，优选95％的该药物。该累积血液浓度，或AUC，不能由在90％的药物从该制剂中释放出来的时间直接知道，但是，当该药物制剂在部分消化道中基本上释放所有的与滥用有关的药物时，其中所述的部分消化道能够将药物吸收到患者(或动物)的血液系统中，通常可以达到较高的AUCs每mg的与滥用有关的药物。

[0115]在本发明的还有另一优选实施方案中，本发明提供一种抗滥用药物剂量制剂的制造方法，该方法包含熔融挤出包含至少一种治疗药物的制剂，并且进一步包含将挤出物直接成形为一种剂型，没有(中间)研磨步骤。该熔融挤出物优选包含纤维素衍生物，并且还优选包含Eudragit聚合物。优选的Eudragit聚合物包括Eudragit L或Eudragit RS或两者，并且特别优选的是Eudragit RL或Eudragit RL和Eudragit RS的组合。

[0116]该熔融体可以在糊状至粘稠的范围内。在将该熔融体固化前，该熔融体任选可以成形为实际上任何所需的形状。方便地，该挤出物的成形任选可以由压延机进行，该压延机优选带有两个相向转动的、在它们的表面相互匹配压(depression)下的滚筒。通过使用带各种形式压(depression)下的滚筒，可以获得宽范围的片剂形式。或者，该挤出物可以切成碎块，或者在固化前(＂热切割＂)或在固化后(＂冷切割＂)或在模具喷射法中使用。涉及热压制的熔融方法任选地还可以被压延。

[0117]该成形的熔融体可以任选用材料外包衣，所述材料不含有显著量的具有滥用潜能的药物。例如，含有滥用药物的整体剂型可以用彩色包衣、吞服助剂或药学上可接受材料的另一层进行外包衣。层叠放在该整体形式上的材料优选没有显著改变剂型中活性组分的释放速率。

[0118]为了有助于这种剂型被哺乳动物摄取，将剂型做成合适的形状是有利的。因此，可以舒服地被吞服的大片剂在形状上优选是长形的而不是圆形的。

[0119]剂型上的薄膜包衣进一步促进其可以容易地被吞服。薄膜包衣还改善口味和提供精美的外观。如果需要的话，所述薄膜包衣可以是肠衣。所述薄膜包衣通常包括聚合成膜材料如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除成膜聚合物外，所述薄膜包衣可以进一步包含增塑剂，例如聚乙二醇，表面活性剂，例如型，以及任选颜料，例如二氧化钛或铁氧化物。所述薄膜包衣还可以包含滑石粉作为防粘剂。所述薄膜包衣通常占该剂型重量的小于约5％。

[0120]在一种实施方案中，本发明提供抗滥用药物制剂，其包含下列熔融加工的混合物：a)至少一种与滥用相关的药物，b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和c)至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物，烷基丙烯酸酯聚合物或其组合。在此实施方案中，通过40％含水乙醇在37℃下在1小时内从该制剂中提取的该药物的数量小于或等于通过0.01N盐酸在37℃下在1小时内提取的药物数量的2倍；以及该药物制剂进行改变，以便用于每日3、2或1次口服给予人。

[0121]优选地，在此实施方案中，所述纤维素醚具有1.3-2.0的烷基取代度和最高达0.85的羟烷基摩尔取代。更优选地，所述的烷基取代基是甲基。最优选地，所述的羟烷基取代是羟丙基。在本实施方案的另一方面中，优选地，所述的纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。

[0122]在本实施方案的还有另一方面中，所述的烷基丙烯酸烷基酯或烷基丙烯酸酯聚合物具有((C₁-C₁₀)烷基)丙烯酸(C₁-C₂₂)烷基酯或(C₁-C₁₀)烷基丙烯酸酯的单体单元。更优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物。此外更优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是离子型丙烯酸聚合物或离子型甲基丙烯酸聚合物。然而，更优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是阳离子型丙烯酸聚合物或阳离子型甲基丙烯酸聚合物。最优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物和含有季铵基团的甲基丙烯酸聚合物酯的共聚物。在最优选的实施方案中，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是共聚物或共聚物的混合物，其中所述的阳离子基团与中性酯的摩尔比平均在约1:20至1:35的范围之内。

[0123]在本实施方案的一方面中，该与滥用相关的药物选自阿托品、天仙子胺、苯巴比妥和莨菪胺盐、酯、前药及其混合物。在另一方面中，该与滥用相关的药物是一种止痛药，以及在还有另一方面中，该与滥用相关的药物是阿片样物质。所述的阿片样物质可以选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、安那里丁、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、二氢脱氧吗啡、右旋吗酰胺、地佐辛、地恩丙胺、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢化吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、莱瓦洛芬、左芬啡烷、左啡诺、罗芬太尼、派替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基二氢吗啡酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、氧吗啡酮、papvretum、喷他佐辛、非那多栓、非那佐辛、非诺吗烷、苯哌利定、皮米诺定、丙吡胺、丙氧吩、舒芬太尼、替利定和曲马多，以及它们的盐、酯、前药和混合物。另一方面，与滥用有关的药物选自假麻黄碱、抗抑郁药、强兴奋剂、膳食药物、和非甾体抗炎剂、其盐、酯、前药和混合物。

优选地，所述的强兴奋剂是脱氧麻黄碱或安非他命。上述制剂还进一步包含至少一种其它的药物。一方面，其它治疗药物选自非甾体、非阿片样止痛药并且任选进一步选自对乙酰氨基酚、阿斯匹林、fentaynl、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、萘普生、非那西汀、吡罗昔康、舒芬太尼、苏林酸和干扰素α。

[0124]在这些制剂中，与滥用相关的药物优选分散在处于固体溶液状态的制剂中。一方面，所有这些制剂可以另外包含至少一种添加剂，所述的添加剂独立地选自表面活性剂、流动调节剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、泡腾剂、着色剂、调味剂及其组合。

[0125]在本发明的一种实施方案中，11％至47％之间的与滥用相关的药物在0.01N盐酸中在37℃下在2小时内释放。在另一种实施方案中，小于20％的与滥用相关的药物在40％含水乙醇中在37℃下在1小时内释放。

[0126]在另一种实施方案中，本发明提供整体的、持续释放口服剂量制剂。这种药物制剂包含下列熔融加工的混合物：a)止痛有效量的至少一种与滥用相关的药物，b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和c)至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物，烷基丙烯酸酯聚合物或其组合。在该制剂中，由40％含水乙醇在37℃下在1小时内从所述制剂提取的药物的数量小于或等于由0.01N盐酸在37℃下在1小时内从所述制剂提取的药物数量的2倍；以及所述药物制剂改变为适于持续释放，以便用于每日分3、2或1次口服给予人。此外，在此实施方案中，优选地，所述纤维素醚具有1.3-2.0的烷基取代度和最高达0.85的羟烷基摩尔取代。在另一方面中，所述的烷基取代是甲基。在另一方面中，所述羟烷基取代是羟丙基。优选地，所述纤维素醚基是羟丙基甲基纤维素。

[0127]在此实施方案的另一方面中，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物。优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是离子型丙烯酸聚合物或离子型甲基丙烯酸聚合物。更优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是阳离子型丙烯酸聚合物或阳离子型甲基丙烯酸聚合物。最优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物和含有季铵基团的甲基丙烯酸聚合物酯的共聚物。此外，更优选地，所述的丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物是共聚物或共聚物的混合物，其中所述的阳离子基团与中性酯的摩尔比平均在约1:20至1:35的范围之内。

[0128]在本实施方案的另一方面中，所述与滥用相关的药物选自阿托品、天仙子胺、苯巴比妥和莨菪胺盐、酯、前药及其混合物。优选地，所述与滥用相关的药物是止痛药。更优选地，所述与滥用相关的药物是阿片样物质。最优选地，所述阿片样物质是氢可酮、它的盐和酯。同样如上所述，所述的阿片样物质选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、安那里丁、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、二氢脱氧吗啡、右旋吗酰胺、地佐辛、地恩丙胺、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢化吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、莱瓦洛芬、左芬啡烷、左啡诺、罗芬太尼、派替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基二氢吗啡酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、氧吗啡酮、papvretum、喷他佐辛、非那多栓、非那佐辛、非诺吗烷、苯哌利定、皮米诺定、丙吡胺、丙氧吩、舒芬太尼、替利定和曲马多，以及它们的盐、酯、前药和混合物。此外，所述与滥用相关的药物选自伪麻黄碱、抗抑郁药、强兴奋药、膳食药物、和非甾体抗炎药、它们的盐、酯、前药和混合物。优选地，所述的强兴奋剂是脱氧麻黄碱或安非他命。所述制剂的另一实施方案提供至少一种其它药物。在此实施方案中，所述其它治疗药物选自非甾体、非阿片样止痛药，并且任选进一步选自对乙酰氨基酚、阿斯匹林、fentaynl、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、萘普生、非那西汀、吡罗昔康、舒芬太尼、苏林酸和干扰素α。优选地，所述与滥用相关的药物以固体溶液的状态分散在所述制剂中。在另一种实施方案中，所述制剂可以另外包含至少一种添加剂，所述的添加剂选自表面活性剂、流动调节剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、泡腾剂、着色剂、调味剂。本实施方案的一方面，11％-47％的与滥用相关的药物在两小时内在37℃下在0.01N盐酸中被释放。在另一方面中，所述剂型还提供一种制剂，其中小于20％的与滥用相关的药物在1小时内在37℃下在40％含水乙醇中被释放。

[0129]本发明的另一实施方案提供一种药物口服持续释放剂量制剂，其特征在于所述药物具有至少两个如下特征：a)由40％含水乙醇在37℃下在1小时内从所述制剂提取的药物的数量小于或等于由0.01N盐酸在37℃下在1小时内从所述制剂提取的药物数量的2倍，b)该制剂在150牛顿力下不被压破，优选300牛顿，更优选450牛顿，尤其更优选500牛顿，如＂Pharma Test PTB 501＂硬度测试仪所测，和c)在体外溶出试验优选体内溶出试验的第一个小时期间，该制剂释放至少15％的一种药物并且不超过45％的该种药物。优选地，在本实施方案中，该制剂不能通过鼻内给药吸入，这意味着当在咖啡磨碎机中加工(如上文所定义)60秒时，该材料或者是吸入不舒服的，或者与带水吞服或带20％含水乙醇或40％含水乙醇或两者吞服时相比，释放该与滥用相关的药物不超过40％，更优选小于约30％，尤其更优选小于约20％。还优选地，该药物是阿片样物质，安非他命或脱氧麻黄碱。更优选地，该制剂包含一种通过熔融加工混合物制得的防滥用药物制剂，该混合物包含：a)至少一种与滥用相关的药物，b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和c)至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物、烷基丙烯酸酯聚合物或其组合。在本实施方案中，通过40％含水乙醇在37℃下在1小时内从该制剂中提取的药物的数量小于或等于通过0.01N盐酸在37℃下在1小时内提取的药物数量的2倍；以及对该药物制剂进行改变，以便用于每日3、2或1次口服给予人。优选地，在此实施方案中，所述纤维素醚具有1.3-2.0的烷基取代度和最高达0.85的羟烷基摩尔取代。更优选地，所述的烷基取代是甲基。尤其更优选地，所述羟烷基取代是羟丙基。最优选地，所述纤维素醚基是羟丙基甲基纤维素。此外，在本实施方案中，所述的烷基丙烯酸烷基酯或烷基丙烯酸酯聚合物具有((C₁-C₁₀)烷基)丙烯酸(C₁-C₂₂)烷基酯或(C₁-C₁₀)烷基丙烯酸酯的单体单元。优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物。更优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是离子型丙烯酸聚合物或离子型甲基丙烯酸聚合物。尤其更优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是阳离子型丙烯酸聚合物或阳离子型甲基丙烯酸聚合物。最优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物和含有季铵基团的甲基丙烯酸聚合物酯的共聚物。此外，在本最优选实施方案中，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是共聚物或共聚物的混合物，其中所述的阳离子基团与中性酯的摩尔比平均在约1:20至1:35的范围之内。

[0130]本发明的还有另一实施方案提供一种非研磨的、熔融挤出的药物制剂，其包含具有滥用潜能的药物。在此优选实施方案中，所述制剂不能通过鼻内给药吸入。此外，优选地，该药物是阿片样物质，安非他命或脱氧麻黄碱。最优选地，该制剂是从熔融挤出物中直接成形为剂型，没有经过(中间)研磨步骤。此外，更优选地，该制剂是从熔融挤出物中直接成形为剂型，没有经过(中间)多颗粒步骤。最优选地，该制剂由熔融挤出物通过压延过程直接成形为剂型。

[0131]本发明的另一实施方案提供整体的、非研磨的、非多颗粒的、熔融挤出的药物制剂，其包含具有滥用潜能的药物，具有直径约至少5.1mm-约10mm以及长度约5.1mm-约30mm。在此实施方案中，优选地，该制剂是从熔融挤出物中直接成形为剂型，没有经过(中间)研磨步骤。更优选地，该制剂是从熔融挤出物中直接成形为剂型，没有经过(中间)多颗粒步骤。在上述实施方案中，最优选地，该制剂由熔融挤出物通过压延过程直接成形为剂型。此外，如上所述，优选地，所述制剂包含由下列熔融加工混合物制得的抗滥用药物，a)至少一种与滥用相关的药物，b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和c)至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物，烷基丙烯酸酯聚合物或其组合。在本实施方案中，通过40％含水乙醇在37℃下在1小时内从该制剂中提取的药物的数量小于或等于通过0.01N盐酸在37℃下在1小时内提取的药物数量的2倍；以及对该药物制剂进行改变，以便用于每日3、2或1次口服给予人。优选地，在此实施方案中，所述纤维素醚具有1.3-2.0的烷基取代度和最高达0.85的羟烷基摩尔取代。此外，更优选地，所述烷基取代是甲基。尤其更优选地，所述羟烷基取代是羟丙基。最优选地，所述纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。此外，在此实施方案中，所述的烷基丙烯酸烷基酯或烷基丙烯酸酯聚合物具有((C₁-C₁₀)烷基)丙烯酸(C₁-C₂₂)烷基酯或(C₁-C₁₀)烷基丙烯酸酯的单体单元。优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物。更优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是离子型丙烯酸聚合物或离子型甲基丙烯酸聚合物。最优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是阳离子型丙烯酸聚合物或阳离子型甲基丙烯酸聚合物。在此最优选实施方案中，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物和含有季铵基团的甲基丙烯酸聚合物酯的共聚物。此外，优选地，在此实施方案中，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是共聚物或共聚物的混合物，其中所述的阳离子基团与中性酯的摩尔比平均在约1:20至1:35的范围之内。

[0132]本发明提供另一实施方案，描述通过一种方法制得的抗滥用药物制剂，所述方法包含将所述的具有至少一种治疗药物的制剂熔融挤出，接着将所述挤出物直接成形为剂型，没有经过(中间)研磨步骤或多颗粒步骤。优选地，在此实施方案中，该治疗药物包含一种抗滥用药物，所述抗滥用药物具有：a)至少一种与滥用相关的药物，b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和c)至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物、烷基丙烯酸酯聚合物或其组合。在本制剂中，通过40％含水乙醇在37℃下在1小时内从该制剂中提取的药物的数量小于或等于通过0.01N盐酸在37℃下在1小时内提取的药物数量的2倍；以及对该药物制剂进行改变，以便用于每日3、2或1次口服给予人。对于此制剂，所述纤维素醚具有1.3-2.0的烷基取代度和最高达0.85的羟烷基摩尔取代。优选地，所述的烷基取代是甲基。更优选地，所述羟烷基取代是羟丙基。以及最优选地，所述纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。此外，在此实施方案中，所述的烷基丙烯酸烷基酯或烷基丙烯酸酯聚合物具有((C₁-C₁₀)烷基)丙烯酸(C₁-C₂₂)烷基酯或(C₁-C₁₀)烷基丙烯酸酯的单体单元。更优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物。此外，更优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是离子型丙烯酸聚合物或离子型甲基丙烯酸聚合物。尤其更优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是阳离子型丙烯酸聚合物或阳离子型甲基丙烯酸聚合物。以及最优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物和含有季铵基团的甲基丙烯酸聚合物酯的共聚物。在本优选实施方案中，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是共聚物或共聚物的混合物，其中所述的阳离子基团与中性酯的摩尔比平均在约1:20至1:35的范围之内。

[0133]本发明的另一实施方案提供一种抗滥用药物剂量制剂的制造方法，所述方法包含熔融挤出一种包含至少一种治疗药物的制剂，并且进一步包含将挤出物直接成形为一种剂型，没有(中间)研磨步骤或多颗粒步骤。在此方法中，该熔融挤出物优选包含纤维素衍生物。更优选地，此纤维素衍生物包含市场上可买到的Eudragit聚合物。尤其更优选地，该熔融挤出物包含

L或

 RS或两者。最优选地，该熔融挤出物包含

 RL或含有

 RS和

 RL两者的混合物。

[0134]在另一种实施方案中，该熔融挤出物包含一种抗滥用药物，其具有：a)至少一种与滥用相关的药物，b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和c)至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物，烷基丙烯酸酯聚合物，或其组合。在此实施方案中，通过40％含水乙醇在37℃下在1小时内从该制剂中提取的该药物的数量小于或等于通过0.01N盐酸在37℃下在1小时内提取的药物数量的2倍；以及该药物制剂可以改变，以使用于每日3、2或1次口服给予人，优选地，在此实施方案中，所述纤维素醚具有1.3-2.0的烷基取代度和最高达0.85的羟烷基摩尔取代。更优选地，所述的烷基取代是甲基。尤其更优选地，所述羟烷基取代是羟丙基。最优选地，所述纤维素醚基是羟丙基甲基纤维素。同样如如上所述的，在此实施方案中，所述的烷基丙烯酸烷基酯或烷基丙烯酸酯聚合物具有((C₁-C₁₀)烷基)丙烯酸(C₁-C₂₂)烷基酯或(C₁-C₁₀)烷基丙烯酸酯的单体单元。优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物。更优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是离子型丙烯酸聚合物或离子型甲基丙烯酸聚合物。以及最优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是阳离子型丙烯酸聚合物或阳离子型甲基丙烯酸聚合物。在此最优选实施方案中，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物和含有季铵基团的甲基丙烯酸聚合物酯的共聚物。此外，在本最优选实施方案中，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是共聚物或共聚物的混合物，其中所述的阳离子基团与中性酯的摩尔比平均在约1:20至1:35的范围之内。

[0135]本发明的还有另一实施方案提供一种整体的、非研磨的、熔融挤出的药物制剂，其包含具有滥用潜能的药物，其中该整体制剂与该整体制剂的粉碎形式具有基本上类似的药物释放曲线，其中该整体制剂在咖啡磨碎机中在约20,000rpm-约50,000rpm下粉碎约60秒。优选地，在此实施方案中，该熔融挤出物包含一种抗滥用药物，其具有：a)至少一种与滥用相关的药物，b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和c)至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物，烷基丙烯酸酯聚合物或其组合。在本制剂中，通过40％含水乙醇在37℃下在1小时内从该制剂中提取的该药物的数量小于或等于通过0.01N盐酸在37℃下在1小时内提取的药物数量的2倍；以及该药物制剂可以改变，以便用于每日3、2或1次口服给予人。优选地，所述纤维素醚具有1.3-2.0的烷基取代度和最高达0.85的羟烷基摩尔取代。更优选地，所述的烷基取代基是甲基。此外，更优选地，所述羟烷基取代是羟丙基。最优选地，所述纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。此外，在此实施方案中，所述的烷基丙烯酸烷基酯或烷基丙烯酸酯聚合物具有((C₁-C₁₀)烷基)丙烯酸(C₁-C₂₂)烷基酯或(C₁-C₁₀)烷基丙烯酸酯的单体单元。优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物。更优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是离子型丙烯酸聚合物或离子型甲基丙烯酸聚合物。尤其更优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是阳离子型丙烯酸聚合物或阳离子型甲基丙烯酸聚合物。最优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物和含有季铵基团的甲基丙烯酸聚合物酯的共聚物。在本最优选实施方案中，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是共聚物或共聚物的混合物，其中所述的阳离子基团与中性酯的摩尔比平均在约1:20至1:35的范围之内。此外，在某些优选实施方案中，所述药物制剂不包含大于0.5％的基因毒性化合物，该基因毒性化合物衍生于包括在该制剂中的与滥用有关的药物或另一活性药物组分。例如，现已发现，聚氧化乙烯将一些阿片样物质氧化形成可能具基因毒性的N-氧化物衍生物。因此，在含有引起阿片样物质、其它与滥用有关的药物或可氧化的非与滥用有关的药物显著氧化的聚氧化乙烯或其它聚合物或物质的本发明的实施方案中，本发明的制剂优选包含足够数量的抗氧化剂以预防潜在具遗传毒性衍生物的累积，在结合入所述制剂的药物总重量中，优选小于1％，更优选小于0.5％，尤其更优选小于0.3％，尤其更优选小于0.1％，最优选小于0.05％重量的基因毒性化合物。

[0136]本发明的另一实施方案提供一种抗滥用药物制剂，其包含下列熔融加工的混合物：a)至少一种与滥用相关的药物，b)至少一种改变速率的药学上可接受的聚合物、共聚物或其组合。在此实施方案中，通过40％含水乙醇在37℃下在1小时内从该制剂中提取的该药物的数量小于或等于通过0.01N盐酸在37℃下在1小时内提取的药物数量的2倍；以及该药物制剂可以改变，以便用于每日3、2或1次口服给予人。优选地，所述改变速率的聚合物是纤维素醚或纤维素酯聚合物。在另一种实施方案中，所述改变速率的聚合物选自单体N-乙烯基内酰胺、含氮单体、含氧单体、乙烯基醇、乙二醇、烯化氧、氧化乙烯、氧化丙烯、丙烯酰胺、乙酸乙烯酯、羟酸的均聚物、共聚物或组合。在还有另一种实施方案中，所述改变速率的聚合物是过氧化氢聚乙烯吡咯烷酮聚合物。在另一优选实施方案中，所述改变速率的聚合物、共聚物或其组合包含至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物、烷基丙烯酸酯聚合物或其组合。更优选地，所述纤维素醚具有1.3-2.0的烷基取代度和最高达0.85的羟烷基摩尔取代。此外，更优选地，所述烷基取代是甲基。尤其更优选地，所述羟烷基取代是羟丙基。最优选地，所述纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。在另一种实施方案中，所述的烷基丙烯酸烷基酯或烷基丙烯酸酯聚合物具有((C₁-C₁₀)烷基)丙烯酸(C₁-C₂₂)烷基酯或(C₁-C₁₀)烷基丙烯酸酯的单体单元。更优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物。尤其更优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是离子型丙烯酸聚合物或离子型甲基丙烯酸聚合物。最优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是阳离子型丙烯酸聚合物或阳离子型甲基丙烯酸聚合物。此外，在最优选的实施方案中，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物和含有季铵基团的甲基丙烯酸聚合物酯的共聚物。在本最优选实施方案中，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是共聚物或共聚物的混合物，其中所述的阳离子基团与中性酯的摩尔比平均在约1:20至1:35的范围之内。改变速率的聚合物可以用于形成持续释放药学上可接受的聚合物的基质。

[0137]本发明的另一实施方案提供一种抗滥用药物制剂，其包含下列熔融加工的混合物：a)至少一种与滥用相关的药物，其中所述药物是氢可酮；b)至少一种改变粘度的试剂，和c)至少一种持续释放聚合物、共聚物、或其组合。在此实施方案中，大于30％的氢可酮在约1小时内在37℃下在0.01N盐酸中从该制剂中被提取出来；以及该药物制剂进行改变，以便用于每日3、2或1次口服给予人。在此实施方案中，改变粘度的试剂是药学上可接受的聚合物，其可以用于改变用于持续释放制剂的聚合物熔体的粘度或玻璃化转变温度。在一种优选实施方案中，所述改变粘度的试剂是纤维素醚或纤维素酯。在另一种优选实施方案中，所述持续释放聚合物、共聚物或其组合包含至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物、烷基丙烯酸酯聚合物或其组合。此外，优选地，在此实施方案中，所述纤维素醚具有1.3-2.0的烷基取代度和最高达0.85的羟烷基摩尔取代。在一种更优选实施方案中，所述烷基取代是甲基。在另一种优选实施方案中，所述羟烷基取代是羟丙基。最优选地，所述纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。此外，在本发明的另一种实施方案中，所述的烷基丙烯酸烷基酯或烷基丙烯酸酯聚合物具有((C₁-C₁₀)烷基)丙烯酸(C₁-C₂₂)烷基酯或(C₁-C₁₀)烷基丙烯酸酯的单体单元。优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物。尤其更优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是离子型丙烯酸聚合物或离子型甲基丙烯酸聚合物。更优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是阳离子型丙烯酸聚合物或阳离子型甲基丙烯酸聚合物。最优选地，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物和含有季铵基团的甲基丙烯酸聚合物酯的共聚物。在本最优选实施方案中，所述的烷基丙烯酸酯聚合物是共聚物或共聚物的混合物，其中所述的阳离子基团与中性酯的摩尔比平均在约1:20至1:35的范围之内。

[0138]本发明的另一实施方案提供一种抗滥用药物制剂，其包含下列熔融加工的混合物：a)至少一种与滥用相关的药物，其中所述药物是氢可酮或氢可酮酒石酸氢盐五半水合物，b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和c)至少一种丙烯酸聚合物，甲基丙烯酸聚合物或其组合。在此实施方案中，所述药物制剂这样改变，以便用于每日分3、2或1次口服给予人；以及其中当改变为每日给药3次时，约90％的氢可酮在约4-6小时在体外被释放，当改变为每日给药2次时，约90％的氢可酮在约6-10小时在体外被释放，以及当改变为每日给药1次时，约90％的氢可酮在约16-22小时在体外被释放。在本发明的一方面中，在约1小时内在37℃下在0.01N盐酸中，大于30％的氢可酮从该制剂中提取出来。在该制剂的另一方面中，在约1小时内在37℃下在0.01N盐酸中，小于30％的氢可酮从该制剂中提取出来。

[0139]本发明的另一实施方案提供一种抗滥用药物制剂，其包含下列熔融加工的混合物：a)至少一种与滥用相关的药物，其中所述药物是阿片样物质；和b)至少一种改变速率的药学上可接受的聚合物、共聚物或其组合。在此实施方案中，由40％含水乙醇在1小时内在37℃下从所述制剂中提取得到的药物的数量是由0.01N盐酸在1小时内在37℃下从所述制剂中提取得到的药物的数量的约70％-约110％；和其中所述药物制剂这样改变，以便用于每日分3、2或1次口服给予人。此外，在另一方面中，由40％含水乙醇在1小时内在37℃下从所述制剂中提取得到的药物的数量是由0.01N盐酸在1小时内在37℃下从所述制剂中提取得到的药物的数量的约70％-约100％。在还有另一方面中，由40％含水乙醇在1小时内在37℃下从所述制剂中提取得到的药物的数量是由0.01N盐酸在1小时内在37℃下从所述制剂中提取得到的药物的数量的约70％-约90％。在还有另一优选方面中，由40％含水乙醇在1小时内在37℃下从所述制剂中提取得到的药物的数量是由0.01N盐酸在1小时内在37℃下从所述制剂中提取得到的药物的数量的约75％-约90％。优选地，在此实施方案中，所述与滥用有关的药物进一步包含非阿片样物质止痛药。所述非阿片样物质止痛药还可以是非甾体止痛药，并且任选进一步选自对乙酰氨基酚、阿斯匹林、fentaynl、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、萘普生、非那西汀、吡罗昔康、舒芬太尼、苏林酸和干扰素α。在另一种实施方案中，所述非阿片样物质止痛药优选是对乙酰氨基酚或布洛芬。此外，在此实施方案中，最优选地，所述阿片样物质是氢可酮、或其盐或酯。

[0140]当在体外在USP II型仪器中暴露于合适的含水介质时，本发明的制剂优选进行改变，以提供滥用的双阶段释放速率。当所述制剂进行改变，以适于每8小时(即，每日3次)给予人时，双阶段体外释放速率的每一阶段更优选是零级或上升至少约4小时，当所述制剂进行改变，以适于每12小时(即，每日2次)给予人时，双阶段体外释放速率的每一阶段上升至少约7小时，当所述制剂进行改变，以适于每24小时(即，每日1次)给予人时，双阶段体外释放速率的每一阶段上升至少16小时。

[0141]特别是当所述制剂进行改变以适合于每12小时(即，每日2次)给予人时，在体外约1小时内，本发明的制剂优选释放至少30-45％的阿片样物质。类似地，当给予健康的北美或西欧人群时，特别是当所述制剂进行改变以适合于或设计成每12小时给予需要的人时，所述制剂在约6小时至约9或约10小时内在体外USP II型仪或体内(相对于平均)，优选释放至少90％的阿片样物质。然而，当所述制剂进行改变以适合于或设计成每24小时给予需要的人时，那么所述制剂优选在约15小时至约20小时体外(在USP II型仪)内或平均当在给予健康的北美或西欧人群后在体内进行观察到时，特别是当所述制剂进行改变以适合于或设计成给予每24小时需要的人时，所述制剂优选从其中释放至少90％的阿片样物质。

[0142]优选地，本发明的制剂提供相对完全递送的与滥用有关的药物。在一种实施方案中，在导入USP II型仪后约6小时或7小时至约9小时或10小时的时间内，本发明的制剂释放至少95％的阿片样物质。在小于约12小时的时间内，以及任选在约10小时至约11小时的时间内，本发明的制剂任选递送至少99％的阿片样物质。

[0143]优选地，本发明的制剂还提供相对快速开始的痛觉丧失，其对人的中度至中重度疼痛的治疗是优选的。因此，在给药后的第一小时内，所述制剂优选适合于提供与滥用有关的药物的AUC约0.22-约0.51，在给药后的第二小时内，提供AUC约1.07-约1.76，在给药后的第三小时内，提供AUC约2.06-约3.08，在给药后的第四小时内，提供AUC约3.12至约4.44，其中所述AUC在至少15位健康的北美或西欧人群中观察的平均值进行测定。AUC值以ng*h/ml的血浆/mg氢可酮进行计算。氢可酮的/mg值，忽略盐和水合的重量，并且仅指用于参比的氢可酮部分的重量，15mg氢可酮酒石酸氢盐五半水合物等于9.08mg游离氢可酮。此外，在1h内氢可酮浓度约为0.70-约1.21ng/ml血浆/mg氢可酮。在2h内氢可酮浓度约为0.91-约1.30ng/ml血浆/mg氢可酮。在3h内氢可酮浓度约为0.99-约1.35ng/ml血浆/mg氢可酮。在4h氢可酮浓度约为1.07-约1.43ng/ml血浆/mg氢可酮。

[0144]本发明的制剂可以含有氢可酮，以及如果是这样的话，在至少10位健康的北美或西欧居民的正常人群中，优选适合于产生平均血浆曲线，其特征在于在适合于治疗中度至中重度疼痛的单次剂量约12小时后，氢可酮的Cmax在约0.4ng/mL/mg至约1.9ng/mL/mg之间，更优选在约0.6ng/mL/mg至约1.4ng/mL/mg之间，以及任选在约0.6ng/mL/mg至约1.0ng/mL/mg之间。当本发明的制剂含有氢可酮时，所述制剂优选还产生血浆曲线，其特征在于在适合于治疗中度至中重度疼痛的单次剂量给药约12小时后，氢可酮的Cmin在约0.6ng/mL/mg至约1.4ng/mL/mg之间。此外，在含有氢可酮实施方案中，本发明的制剂可以产生所希望的患者的血浆全部曝露于氢可酮。例如，本发明的制剂可以进行改变以产生最小氢可酮AUC约7.0ng*hr/mL/mg，或任选约9.1ng*hr/mL/mg，以及最大氢可酮AUC约19.9ng*hr/mL/mg，或任选约26.2ng*hr/mL/mg。

[0145]在另一种实施方案中，本发明还提供一种治疗人患者疼痛的方法，该方法包含口服给予该人患者任何一种上述实施方案中或下面所提供的实施例中所描述的制剂。

[0146]下列实施例将用来进一步说明本发明，而不是对本发明构成限制。在这些实施例中，＂UpM＂或＂rpm＂是指转数/分，以及＂h＂是指小时。在各种制剂组合物的实例中的术语＂氢可酮＂是指氢可酮酒石酸氢盐五半水合物，其在所有下列制剂组合物的实例中被用作原料。

[0147]

实施例I：在HCl和含水乙醇中的溶解

[0148]下面是一种示范性方法的说明，用于研究某些组合物在HCl和20％含水乙醇中的溶解速率。类似方法可以被用来研究在40％含水乙醇中的溶解速率。

(i)方法说明：在0.01N HCl中的溶解

[0149]仪器：USP溶解仪II(桨)

转速：50rpm

介质：0.01N HCl

介质体积：900mL

温度：37℃

取样时间：1/2/3/4/6/8小时

样品体积：10mL(没有体积替换)

样品制备：就这样使用

分析成品：UV检测，波长280nm

(ii)方法说明：在20或40％含水乙醇中的溶解

[0150]仪器：USP溶解仪II(桨)

转速：50rpm

介质：20或40％含水乙醇

介质体积500mL

温度：37℃

取样时间：15/30/45/60/90/120/180/240/360/420/480分钟

样品体积：10mL(没有体积替换)

样品制备：用20％或40％含水乙醇稀释1+1

分析成品：UV检测，波长280nm

实施例II

[0151]在下面的几个章节中讨论某些制剂的各种组成。

[0152](i)某些研究的制剂1-6的组成总结在表1中。该制剂不含遭受滥用的药物；它们作为概念证据提供。

表1 所研究制剂的组成

^*Klucel EF：羟丙基纤维素

[0153]在本发明的一种实施方案中，可以将所述组分的粉碎的、多颗粒的或粉末的混合物送入共旋转双螺杆挤出机中。在一种优选实施方案中，所述组分的均匀粉状混合物送入共旋转双螺杆挤出机中(螺旋直径18mm)。挤出在134℃(挤出机模具瞬时区域中的熔融温度)和114rpm的螺杆旋转下进行，每小时的生产能力为1.5kg。获得稍微有点颜色不佳的挤出物，接着将这种挤出物送入压延机中，以形成长型片剂，重约910mg。将该片剂冷却至室温，即约25℃。

[0154]根据上面所给出的方案，所述片剂的溶解行为在0.01N HCl和20％含水乙醇中进行测试。

[0155]在0.01N盐酸(图1)中，形式1表示活性组分的最快释放，其中约95％的活性组分在8小时后被释放(注意6小时和8小时值表示高的差异度)。形式2和6表现出在最初2小时期间，快速初始释放约20％活性组分，接着在接下来的6小时内，较慢地、接近线性释放另外25％的活性组分。形式2和6所释放的活性组分的总百分数分别为47％和44％。形式3和5在整个8小时内分别表现出接近线性释放33％和36％的活性组分。在形式4中发现活性组分释放最慢(Eudragit RS-PO作为唯一的基质成分)，其中仅13％的药物在8小时后释放。

[0156]在20％含水乙醇中的释放曲线表示在图2中。在第一个45分钟内，形式1、2和4快速溶解并释放整个数量的活性组分。在形式6中，将Klucel EF加入到基质中将导致更慢但仍然在约7小时后完全释放活性组分。到目前为止，含有挤出物(形式3和5)的两种Methocel K100M表现出最慢的活性组分释放。在20％含水乙醇中8小时后，形式3释放42％的药物；形式5释放46％的药物。

[0157](ii)某些其它研究的形式7-9的组成总结在表2中。

表2：

[0158]根据上面所给出的方案，所述片剂的溶解行为在0.01N HCl和40％含水乙醇中进行测试。

此外，如下表3和图3所示，测定氢可酮在各种剂型7、8和9中在0.1N HCl中约480分钟的溶解速率。

表3：

[0159]此外，如下表4和图4所示，测定对乙酰氨基酚(APAP)在各种剂型7、8和9中在0.1N HCl中约480分钟的溶解速率。

表4：

[0160]如下表5和图5所示，测定氢可酮在各种剂型7、8和9中在40％含水乙醇中约480分钟的溶解速率。

表5：

[0161]如下表6和图6所示，测定对乙酰氨基酚(APAP)在各种剂型7、8和9中在40％含水乙醇中约480分钟的溶解速率。

表6：

[0162]各种剂型7、8和9的如表3-6所示的药物释放曲线通常描述：氢可酮在40％含水乙醇中是较缓慢释放的(与0.01N HCl相比，约10％更少的药物在8小时后被释放)。此外，在这些制剂中，APAP的药物释放在40％含水乙醇中比在0.01N HCl中更快。

[0163](iii)形式31的组成总结在表7中：

表7：

[0164]如下表8和图16所示，在剂型31直接制造后并分别在25℃/60％相对湿度存储1个月后，在40℃/75％相对湿度存储1个月后和在60℃干燥下存储1个月后，在剂型31中约480分钟后，测量氢可酮在0.01N HCl中的溶解速率。

[0165]如下表8和图16所示，测定氢可酮在各种剂型31-34中在0.01N HCl中约480分钟的溶解速率。

表8：

[0166]如下表9和图17所示，在剂型31直接制造后并分别在25℃/60％相对湿度存储1个月后，在40℃/75％相对湿度存储1个月后和在60℃干燥下存储1个月后，在剂型31中约480分钟后，测量对乙酰氨基酚在0.01N HCl中的溶解速率。

表9：

(iv)某些其它研究的形式32-37的组成总结在表10中：

表10：

[0167]根据上面所给出的方案，所述片剂的溶解行为在0.01N HCl和20％含水乙醇中进行测试。

如下表11和图14所示，测定在各种剂型32-37中约480分钟氢可酮在20％含水乙醇中的溶解速率。

表11：

[0168]如下表12和图15所示，测定在各种剂型32-37中氢可酮在0.01N HCl中约480分钟的溶解速率。

表12：

[0169]基于以上所述实验，视觉上可以观察到，在20％含水乙醇中，(i)形式32片剂溶解非常慢，(ii)形式33片剂部分形成一种胶状包衣，而其余部分没有变化，(iii)形式34片剂在桨底部上形成一种小的片剂核，(iv)形式35片剂具有基本完整的片剂核，并且该核带有周围透明的绒毛，(v)形式36片剂在8h后具有约80％完整的片剂以及(vi)对于形式37，片剂3、4、6在5h后溶解，片剂5在6h后溶解，片剂2在7h后溶解，以及在8h后剩余少量片剂1。此外，基于以上所述实验，在0.01N HCl中，视觉上可以观察到，(i)在8h后，形式32具有约90％完整的片剂，带有絮凝物，(ii)在8h后，形式33具有90％完整的片剂，带有絮凝物，(iii)在8h后，形式34具有约90％完整的片剂，带有絮凝物，(iv)在8h后，形式35具有约90％完整的片剂，带有絮凝物，(v)在8h后，形式36具有约80％完整的片剂，并且所述片剂的外层是非常参差不齐的，带有絮凝物，以及(vi)在8h后，形式37是基本上没有变化的。基于以上所述实验所提供的抗挠强度以及断裂强度的测试特征结果描述在下表13和14中：

表13：

表14：

[0170](v)形式32、34和36的片剂的溶解行为在0.01N HCl+5％NaCl、0.05M磷酸盐缓冲液pH6.78/50rpm、0.01N HCl+0.9％ NaCl/50rpm和0.01N HCl/200rpm中根据上面所提供的基本类似的方案进行测试。

[0171]此外，如下表15和图18所示，测定在各种剂型32、34和36中对乙酰氨基酚在0.01N HCl+5％ NaCl中约480分钟的溶解速率。

表15：

[0172]此外，如下表16和图19所示，测定在各种剂型32、34和36中对乙酰氨基酚在0.05M磷酸盐缓冲液pH6.78/50rpm中约480分钟的溶解速率。

表16：

[0173]如下表17和图20所示，测定在各种剂型32、34和36中对乙酰氨基酚在0.01N HCl+0.9％ NaCl/50rpm中约480分钟的溶解速率。

表17：

[0174]如下表18和图21所示，测定在各种剂型32、34和36中在对乙酰氨基酚0.01N HCl/200rpm中约480分钟的溶解速率。

表18：

(vi)某些其它研究的形式38-40的组成总结在表19中：

表19：

[0175]根据如上面所提供的方案，测试形式38、39和40的片剂在0.01N HCl和40％含水乙醇中的溶解行为。

[0176]如下表20和图22所示，测定在各种剂型38、39和40中氢可酮在0.01N HCl中约480分钟的溶解速率。

表20：

[0177]如下表21和图23所示，测定在各种剂型38、39和40中对乙酰氨基酚(APAP)在0.01N HCl中约480分钟的溶解速率。

表21

[0178]如下表22和图24所示，测定在各种剂型38、39和40中氢可酮在40％含水乙醇中约480分钟的溶解速率。

表22：

[0179]如下表23和图25所示，测定在各种剂型38、39和40中对乙酰氨基酚(APAP)在40％含水乙醇中约480分钟的溶解速率。

表23：

实施例III：

测定片剂断裂强度的方法：

[0180]将直径约5.1mm至约10mm以及长度约5.1mm至约30mm的长方形片剂在片剂支架中放置平坦，这样该接缝对研(远离楔子)，即，该断裂强度将靠着该接缝进行测量。如图7所示，将该楔形圆筒垂直推至片剂长一侧，以恒定速度移入片剂直到该片剂破坏为止。记录破坏片剂所需的力。可应用的最大力是500牛顿。

[0181]被用来测量的仪器是＂Pharma Test PTB 501＂硬度测试仪，Fmax＝500N，最大拉伸40mm，前进速度～3mm/s。测量使用带楔形尖端的圆筒(直径14mm)进行，所述楔形尖端的尺寸描述在图8中。(所有仪器来自Pharma Test Apparatebau，Hainburg，德国)。

[0182]下列某些所研究的形式10-18的组合物说明具有不同强度的各种剂型：

I.断裂强度大于150N的片剂：

[0183]形式10的断裂强度约为190N，而形式11的断裂强度约为250N。

[0184]II.断裂强度大于300N的片剂：

[0185]形式12的断裂强度约为339N，而形式13的断裂强度约为410N。

[0186]III.断裂强度大于450N的片剂：

[0187]形式14的断裂强度约为454N，而形式15的断裂强度约为484N。

[0188]IV.断裂强度大于500N的片剂：

[0189]形式16、17和18的断裂强度大于约500N。

实施例IV.

[0190]下列某些所研究的形式19-22的组合物说明具有某些氢可酮释放曲线的各种剂型，其中在1h后在0.01N HCl中在37℃下小于30％氢可酮。

在1h后在0.01N HCl中在37℃下释放小于30％氢可酮的片剂

[0191]在示范性实施方案中，提供完整的和粉碎片剂在40％含水乙醇和0.01N HCl中的各种剂型的释放曲线。如下面实施例所示，在完整片剂的一种优选实施方案中，所述药物释放在第一小时内在40％含水乙醇中小于或等于在0.01N HCl中释放数量的两倍。在完整片剂的更优选实施方案中，所述药物在第一小时内在40％含水乙醇中释放的数量小于或等于在0.01N HCl中释放的数量的1.5倍。在完整片剂的最优选实施方案中，所述药物在第一小时内在40％含水乙醇中释放的数量小于或等于在0.01N HCl中释放的数量的0.90倍。

[0192]在粉碎片剂的另一种优选实施方案中，所述药物在第一小时内在40％含水乙醇中释放的数量小于或等于在0.01N HCl中释放的数量的三倍。在此实施方案中，在含水40％醇中在约3或以上小时后发生完全释放。在粉碎片剂的更优选实施方案中，所述药物在第一小时内在40％含水乙醇中释放的数量小于或等于在0.01N HCl中释放的数量的2.5倍。在此实施方案中，在含水40％醇中在约8或以上小时后发生完全释放。在粉碎片剂的最优选实施方案中，所述药物在第一小时内在40％含水乙醇中释放的数量小于或等于在0.01N HCl中释放的数量的两倍。在此实施方案中，在含水40％醇中在约8或以上小时后发生完全释放。

完整的片剂

[0193]a.)对于形式19，在1h后在40％乙醇中在37℃下释放的数量小于或等于在0.01N HCl中释放数量的两倍，如表24所示：

表24：

[0194]b.)对于形式20，在1h后在40％乙醇中在37℃下释放小于或等于在0.01N HCl中释放数量的1.5倍，如表25所示：

表25：

2.粉碎片剂

[0195]a.)对于形式21，在1h后在40％乙醇中在37℃下释放小于或等于在0.01N HCl中释放数量的3倍，如表26所示：

表26：

[0196]b.)对于形式22，在1h后在40％乙醇中在37℃下释放小于或等于在0.01N HCl中释放数量的2.5倍，如表27所示：

表27：

实施例V.

[0197]下列某些所研究的形式23-25的组合物说明具有某些氢可酮释放曲线的各种剂型，其中大于30％的氢可酮在1h后在0.01N HCl中在37℃下被释放。

在1h后在0.01N HCl中在37℃下释放大于30％氢可酮的片剂：

[0198]在示范性实施方案中，提供完整的和粉碎片剂在40％含水乙醇和0.01N HCl中的各种剂型的释放曲线。如如下在下面实施例中所示，在完整片剂的一种优选实施方案中，所述药物释放在第一小时内在40％含水乙醇中小于或等于在0.01N HCI中释放数量的1.5倍。在完整片剂的更优选实施方案中，所述药物释放在第一小时内在40％含水乙醇中小于或等于在0.01N HCl中释放的数量的0.90倍。

[0199]在粉碎片剂的另一种优选实施方案中，所述药物释放在第一小时内在40％含水乙醇中小于或等于在0.01N HCl中释放数量的两倍。

1.完整片剂

[0200]a.)对于形式23，在1h后在40％乙醇中在37℃下释放小于或等于在0.01N HCl中释放数量的1.5倍，如表28所示：

表28：

[0201]b.)对于形式24，在1h后在40％乙醇中在37℃下释放小于或等于在0.01N HCl中释放数量的0.9倍，如表29所示：

表29：

2.粉碎片剂

[0202]a.)对于形式25，在1h后在40％乙醇中在37℃下释放小于或等于在0.01N HCl中释放数量的两倍，如表30所示：

表30：

实施例VI.

制剂的药物动力学分析(形式26、27、28和29)：

[0203]进行一组探索性研究，以评价本发明制剂(形式26-29)的生物等值，与对照1制剂相比，后者类似于在Cruz等人的实施例4中公开的制剂(美国专利申请公开号2005/0158382)。在雄性迷你猪中口服剂量给药后，比较四种本发明实施方案的PK曲线，一种胶囊制剂，对照1制剂，也如图12和13所示。此外，当对正常肝脏功能的人给药时，这些制剂的PK曲线与来自ALZA的对照1制剂的PK曲线相比较。从单独的研究中收集人数据。

[0204]以随机方式，将在这些研究中使用的6只雄性

迷你猪(11-15kg；Ellegard，Denmark)口服剂量给予在下面所述的制剂。在给药前，将所述动物禁食过夜，但允许任意量饮用水，典型地在给药后12小时给予食物。在研究期间，迷你猪分别圈养在围栏中。对于片剂的口服给药，使用投药器(balling gun)，接着给予50mL水。在剂量给药前，从每只动物中抽取血样。

形式26-29如下表31所示：

[0205]在药物给药后约0、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、12、24、32、48和72小时，从每只动物中抽取钾-ETDA血样。收集后，将样品在约4℃离心。使用液相色谱-质谱方法，分析对乙酰氨基酚、氢可酮和氢化吗啡酮所得血浆样品。

[0206]观察：

[0207]对所有制剂可以建立对乙酰氨基酚血浆时间曲线。仅在给予形式27和28后检测氢可酮。给药后，在所有动物中观察镇静迹象。

[0208]对乙酰氨基酚曲线：

[0209]在形式26(5.8h)情况下和在形式27(5.9h)制剂情况下所观察到的半衰期是相似的。对于形式27，观察到的t1/2(半衰期)为4.9h。而对于形式29和对照1和对照2，制剂分别表明3.5h、3.6h和3.5h的类似的半衰期，因此比另外三个制剂要短。与人对照1数据相比，三种形式(26、27和28)的半衰期稍微长些，但是对于形式29，对照2和对照1制剂具有较短的半衰期。

[0210]如图12和13所示，与对照1制剂一起观察在迷你猪中的最高Cmax。用两只迷你猪在对照1制剂中观察到的Cmax是在人中观察到的Cmax的三倍高。对于迷你猪，形式26、27、28和29的Cmax；对照2和对照1制剂是在用对照1制剂在人中观察到的值的约2-3倍高。

[0211]对于迷你猪，形式26、27、28和29的AUC；对照2和对照1制剂是在人中观察到的值的约4倍高。在迷你猪中，形式29观察到最高AUC。形式27的AUC(±sem)是87567(±4504)ng*h/ml，形式28的AUC(±sem)是是98100(±9759)ng*h/mL，形式26的AUC(±sem)是101433(±13053)ng·h/ml，形式29的AUC(±sem)是120000(±4450)ng*h/ml。

[0212]在所有动物中，在剂量给药48小时后，在血浆中没有可以计量的对乙酰氨基酚。除了一位受试者其中血浆中对乙酰氨基酚水平直到剂量给药后60小时才可以计量外，在人中观察到类似的现象。

[0213]氢可酮和氢化吗啡酮曲线：

[0214]直到在剂量给药后36小时，在所有人样品中氢可酮都是可以计量的。而在迷你猪的情况中，除两只动物给予三种不同制剂(形式27 & 28和对照2)外，血浆中没有高于LOQ(1.2ng/ml)的氢可酮可以计量。

[0215]在形式28的情况中，在一只动物中，直到在剂量给药后8小时，氢可酮水平可以确定数量，而在形式27的情况中，用另一只动物，直到在剂量给药后3小时可以对氢可酮水平确定数量。对于对照2制剂，仅在剂量给药后2h至4h间观察氢可酮水平。用两种不同制剂，形式27和对照2制剂，仅仅一只动物在不同的天数表现出氢可酮水平。

[0216]在人或迷你猪血浆样品都没有观察到氢化吗啡酮。这些观察结果表明，与人相比，物种特异性氢可酮代谢。观察到相对于对乙酰氨基酚和氢可酮血浆水平的动物内变化。

实施例VII.

形式30的药物动力学分析：

[0217]在这些研究中使用的6只雄性

迷你猪(11-15kg；Ellegard，Denmark)用形式30进行口服剂量给药，参见表32。在给药前，将所述动物禁食过夜，但允许任意量饮用水，典型地在给药后12小时给予食物。在研究期间，迷你猪分别圈养在围栏中。对于片剂的口服给药，使用投药器，接着给予50mL水。在剂量给药前，从每只动物中抽取血样。在药物给药后约0、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、12、24、32、48和72小时，从每只动物中抽取钾-ETDA血样。收集后，将样品在约4℃下离心。如图9所示，使用液相色谱-质谱方法，分析对乙酰氨基酚的所得血浆样品。

表32：

形式30

 

组成	60％对乙酰氨基酚11％ Eudragit RL11％ Methocel K100M12％ Klucel EF5％ Cremophor EL1％ 胶体二氧化硅
		目标重量(mg)	833.3

[0218]观察：对所有动物建立对乙酰氨基酚血浆时间曲线。

[0219]在形式30的情况中，所观察到的表观终末半衰期(t1/2)是5.2h。所观察到的Cmax是7025ng/ml，所观察到的AUC是106000ng*h/ml。

[0220]在迷你猪中由形式30、对照1和对照2制剂得到的药物动力学参数比较在图10和11中给出。

实施例VIII

[0221]基于延迟试剂和在乙醇中不溶性或溶解差的聚合物的结合，配制某些示范性的抗滥用制剂。通过使滥用药物的提取变得更困难，下表32所列制剂阻止与滥用有关的药物(例如阿片样物质)的滥用。这可以通过保持该制剂的控释特性实现，即使在该剂型被粉碎和/或研磨后，并且优选与介质无关。在下面实施例和与其类似的实施方案中，在咖啡磨碎机(如上文所定义)中粉碎或研磨后的释放速率优选没有以显著增长速率释放药物，例如，与在0.01N HCl中或在20％或40％含水乙醇中的完整制剂相比，小于40％更快，更优选小于约30％更快，尤其更优选小于约20％更快，尤其是在导入含水介质或家庭溶剂中后1-4小时期间计算。

[0222]在某些示范性优选实施方案中，该抗滥用制剂的组分，包括下列：

1.Eudragit RS或RL(氨基(ammonio)甲基丙烯酸酯共聚物B型或A型)根据药典如USP/NF或欧洲药典

2.I-III类别的聚合物(在EtOH低溶解度，在下面进一步定义)

虽然可以使用任何合适的质量比，但是某些优选的比例包括：Eudragit(RS，RL)/聚合物(I-III)0.6-1.4:1，更优选0.8-1.2:1，以及任选约1:1。

[0223](a)本发明某些制剂的组成(％重量)如下定义：

1.活性药物组分：              最高达70％

2.聚合物A：Eudragit(RS，RL)： 20-80％(A+B之和)

聚合物B：下面所列的I-III类别的聚合物

3.其它赋形剂：                0-25％

[0224](b)成形：在某些实施方案中，成形片剂的优选方法是压延，然而，还可以使用任何合适的方法包括，但不限于，聚合物熔体的直接成形(例如，注塑)。研磨和压片，另一方面，对于片剂的成形来说不是优选的替代方法，因为它趋向于使片剂更容易被捣碎(即，当暴露于家庭溶剂(如本文中所定义)或其它含水溶液中时，粉碎或研磨以致于显著降低该制剂的控释曲线。

[0225](c)某些聚合物用于各种制剂，基于下列类别，其中：I类别反映最优选的聚合物，II类别反映优选的聚合物；III类别反映其它在在本发明的上下文中可用的聚合物，以及IV类别反映也可以使用的聚合物，然而，作为其它的赋形剂。

[0226]一些优选的制剂基于在含水乙醇中的溶解度，以及聚合物的热塑性，其在熔融挤出加工中可能需要作为基础聚合物使用。在这些当中，非离子型聚合物是优选的。

[0227](d)在含水乙醇中的溶解度是基于下列标准：

类别溶解度

类别       溶解度

I：        <3Wt.％in H₂O/EtOH(80/20)中

II：       3Wt.％-6Wt.％在20％含水乙醇中           III：

6Wt.％-10Wt.％在20％含水乙醇中

IV：       >10Wt.％在20％含水乙醇中

[0228]在最优选的实施方案中，优选的聚合物应该是热塑性塑料，其在20％含水乙醇中的溶解度小于6wt％。

[0229]某些示范性抗滥用制剂如下表33所示：

[0230]表33：

实施例IX：

形式45制剂与对照1相比在人中的相对生物利用度：

在本研究中，目标是比较测试制剂形式45和参比对照1的相对生物利用度。

制造作为片剂制剂的形式45以进行人临床试验，如下所示：

将含有1.8kg对乙酰氨基酚、54.0g氢可酮酒石酸氢盐五半水合物、378.0g 

 RL、180.0g 

 K100、180.0g 

K100M、378.0g木糖醇和29.9g胶态氧化硅(类型：

 200)的均匀粉末掺合物以1.5kg/h的进料速率送入6-桶双螺杆挤出机(螺旋直径18mm)中。螺旋转速为94rpm，熔融温度为140℃。将保留在挤出机中的白色均匀熔融体在模具中通过压延机直接成形为长型片剂，所述压延机具有两个相向旋转的滚筒。在室温下冷却后，将该片剂在容器搅拌机中高搅拌下清理毛刺，以便除去因压延产生的片剂上的毛刺。最终片剂的平均片剂重量为833mg，按照每片中药物含量为500mg(对乙酰氨基酚)和15mg(氢可酮酒石酸氢盐五半水合物)。

该研究设计有下列参数：

在16位人患者中进行单一剂量、禁食、开口标记、两阶段、交叉研究，并使用下列方案：

形式45：(1片，15mg氢可酮酒石酸氢盐/500mg对乙酰氨基酚)

对照1：(1片，15mg氢可酮酒石酸氢盐/500mg对乙酰氨基酚)

在研究天1给药后在0、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36和48小时，收集血样。

如图26和27和下表34所示，下面是形式45对对照1的初级药物动力学指标。

形式45和对照1二者都具有类似的氢可酮的Cmax和AUC值。然而，对于对乙酰氨基酚，Cmax低约61％，而AUCt低约23％。对于对乙酰氨基酚，形式45和对照1二者都具有类似的AUC∞。对于对乙酰氨基酚，形式45的表观t1/2约为2-倍更长，虽然Tmax是较少可变的。

不受任何特定理论的束缚，该t1/2值可以基于从形式45的缓释，tmax值可以基于形式45不是双相的事实。

表34：

对于实施例IX中的研究，其它的药物动力学细节在图26-33中提供。图26描述形式45和对照1的平均氢可酮浓度-时间曲线。图27描述形式45和对照1的平均对乙酰氨基酚浓度-时间曲线。图28A和B分别描述形式45和对照1对个别受试者的氢可酮浓度-时间曲线。图29A和B分别描述形式45和对照1对个别受试者的对乙酰氨基酚浓度-时间曲线。图30A和B分别描述形式45和对照1在时期1和2的平均氢可酮浓度-时间曲线。图31A和B分别描述形式45和对照1在时期1和2的平均对乙酰氨基酚浓度-时间曲线。图32A和B描述体外形式45、体外对照1、体内对照1浓度和形式45体外-体内浓度预测的平均氢可酮和对乙酰氨基酚浓度。图33A和B描述形式45和对照1的平均氢可酮和对乙酰氨基酚体外溶解曲线。图26描述形式45和对照1的平均氢可酮浓度-时间曲线。

[0231]上述详细说明和所附的实施例仅仅是说明性的，并不用于限制本发明的范围，其仅仅由所附的权利要求书以及它们的同等物进行限定。对所公开的实施方案的各种变化和修饰对本领域熟练技术人员来说是显而易见的并且是本发明的一部分。这些改变和修饰，包括但不限于关于涉及化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或本发明的使用方法的那些，可以在不脱离本发明精神和范围的基础上进行。

Claims (104)

1.一种抗滥用药物制剂，其包含一种熔融加工混合物，所述混合物为：a)至少一种与滥用相关的药物，b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和c)至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物、烷基丙烯酸酯聚合物或其组合，

其中由40％含水乙醇在37℃下在1小时内从所述制剂体外提取的药物的数量小于或等于由0.01N盐酸在37℃下在1小时内从所述制剂提取的药物数量的2倍；和

其中所述药物制剂这样改变，以便用于每日分3、2或1次口服给予人。

2.权利要求1的制剂，其中所述纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。

3.权利要求1的制剂，其中所述的烷基丙烯酸烷基酯或烷基丙烯酸酯聚合物具有((C₁-C₁₀)烷基)丙烯酸[(C₁-C₂₂)烷基]酯或(C₁-C₁₀)烷基丙烯酸酯的单体单元。

4.权利要求1的制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物。

5.权利要求1的制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是离子型丙烯酸聚合物或离子型甲基丙烯酸聚合物。

6.权利要求1的制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是阳离子型丙烯酸聚合物或阳离子型甲基丙烯酸聚合物。

7.权利要求1的制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物和含有季铵基团的甲基丙烯酸聚合物酯的共聚物。

8.权利要求1的制剂，其中所述与滥用相关的药物选自阿托品、天仙子胺、苯巴比妥和莨菪胺盐、它们的酯、前药及混合物。

9.权利要求1的制剂，其中所述与滥用相关的药物是止痛药。

10.权利要求1的制剂，其中所述与滥用相关的药物是阿片样物质。

11.权利要求10所述的制剂，其中所述的阿片样物质选自阿芬大尼、烯丙罗定、阿法罗定、安那里丁、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、二氢脱氧吗啡、右旋吗酰胺、地佐辛、地恩丙胺、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢化吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、莱瓦洛芬、左芬啡烷、左啡诺、罗芬太尼、派替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基二氢吗啡酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、氧吗啡酮、papvretum、喷他佐辛、非那多栓、非那佐辛、非诺吗烷、苯哌利定、皮米诺定、丙吡胺、丙氧吩、舒芬太尼、替利定和曲马多，以及它们的盐、酯、前药和混合物。

12.权利要求8-11任一项所述的制剂，还包含至少一种其它药物。

13.权利要求1的制剂，其中所述与滥用相关的药物是以固体溶液的状态分散在所述制剂中。

14.权利要求1的制剂，其中在37℃在两小时内在0.01N盐酸中11％至47％的所述与滥用相关的药物在体外被释放。

15.权利要求1的制剂，其中在37℃下在1小时内在20％含水乙醇中小于20％的所述与滥用相关的药物在体外被释放。

16.权利要求1的制剂，其中所述剂型是整体的。

17.一种整体的、持续释放口服剂量制剂，其包含熔融加工的下列混合物：

a)止痛有效量的至少一种与滥用相关的药物，

b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和

c)至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物，烷基丙烯酸酯聚合物或其组合，

其中由40％含水乙醇在37℃下在1小时内从所述制剂体外提取的药物的数量小于或等于由0.01N盐酸在37℃下在1小时内从所述制剂提取的药物数量的2倍；和

其中所述药物制剂为持续释放这样改变，以便用于每日分3、2或1次口服给予人。

18.权利要求17的制剂，其中所述的纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。

19.权利要求17的制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物。

20.权利要求17的制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是离子型丙烯酸聚合物或离子型甲基丙烯酸聚合物。

21.权利要求17的制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是阳离子型丙烯酸聚合物或阳离子型甲基丙烯酸聚合物。

22.权利要求17的制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物和含有季铵基团的甲基丙烯酸聚合物酯的共聚物。

23.权利要求17的制剂，其中所述与滥用相关的药物是止痛药。

24.权利要求17的制剂，其中所述与滥用相关的药物是阿片样物质。

25.权利要求23-24任一项所述的制剂，还包含至少一种其它药物。

26.权利要求17的制剂，其中所述与滥用相关的药物以固体溶液的状态分散在所述制剂中。

27.权利要求17的制剂，其中在37℃在两小时内在0.01N盐酸中11％至47％的所述与滥用相关的药物被体外释放。

28.权利要求17的制剂，其中在37℃下在1小时内在20％含水乙醇中小于20％的所述与滥用相关的药物在体外被释放。

29.一种药物的口服持续释放剂量制剂，所述药物的特征在于具有至少两个下列特点：

a)由40％含水乙醇在37℃下在体外在1小时内从所述制剂提取的药物的数量小于或等于由0.01N盐酸在37℃下在体外在1小时内从所述制剂提取的药物数量的2倍，

b)所述制剂在150牛顿力下不被压破，优选300牛顿，更优选450牛顿，尤其更优选500牛顿，如＂Pharma Test PTB 501＂硬度测试仪所测，和

c)在体外溶出试验和还优选体内溶出试验的第一个小时期间，所述制剂释放至少15％的一种药物并且不超过45％的该种药物。

30.权利要求29的口服持续释放剂量制剂，其中所述制剂通过鼻内给药不会被吸入。

31.权利要求29的口服持续释放剂量制剂，其中所述药物是阿片样物质，安非他命或脱氧麻黄碱。

32.权利要求29的口服持续释放剂量制剂，其中所述制剂包含由下列熔融加工混合物制得的抗滥用药物，

a)至少一种与滥用相关的药物，

b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和

c)至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物，烷基丙烯酸酯聚合物，或其组合，

其中由40％含水乙醇在37℃下在1小时内从所述制剂体外提取的药物的数量小于或等于由0.01N盐酸在37℃下在1小时内从所述制剂提取的药物数量的2倍；和

其中所述药物制剂这样改变，以便用于每日分3、2或1次口服给予人。

33.权利要求32的口服持续释放剂量制剂，其中所述的纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。

34.权利要求32的口服持续释放剂量制剂，其中所述的烷基丙烯酸烷基酯或烷基丙烯酸酯聚合物具有((C₁-C₁₀)烷基)丙烯酸[(C₁-C₂₂)烷基]酯或(C₁-C₁₀)烷基丙烯酸酯的单体单元。

35.权利要求32的口服持续释放剂量制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物。

36.权利要求32的口服持续释放剂量制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是离子型丙烯酸聚合物或离子型甲基丙烯酸聚合物。

37.权利要求32的口服持续释放剂量制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是阳离子型丙烯酸聚合物或阳离子型甲基丙烯酸聚合物。

38.权利要求32的口服持续释放剂量制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物和含有季铵基团的甲基丙烯酸聚合物酯的共聚物。

39.权利要求32的口服持续释放剂量制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是共聚物或共聚物的混合物，其中所述的阳离子基团与中性酯的摩尔比平均在约1:20至1:35的范围之内。

40.一种非研磨的、熔融挤出的药物制剂，其包含具有滥用潜能的药物。

41.权利要求40的制剂，其中所述制剂通过鼻内给药不会被吸入。

42.权利要求40的制剂，其中所述药物是阿片样物质，安非他命或脱氧麻黄碱。

43.权利要求40的制剂，其中所述制剂是从熔融挤出物中直接成形为剂型，没有经过(中间)研磨步骤。

44.权利要求40的制剂，其中所述制剂是从熔融挤出物中直接成形为剂型，没有经过(中间)多颗粒步骤。

45.权利要求40的制剂，其中所述制剂由熔融挤出物通过压延过程直接成形为剂型。

46.一种整体的、非研磨的、非多颗粒的、熔融挤出的药物制剂，其包含具有滥用潜能的药物，所述药物直径为约至少5.1mm-约10mm以及长度约5.1mm-约30mm。

47.权利要求46的制剂，其中所述制剂是从熔融挤出物中直接成形为剂型，没有经过(中间)研磨步骤。

48.权利要求46的制剂，其中所述制剂是从熔融挤出物中直接成形为剂型，没有经过(中间)多颗粒步骤。

49.权利要求46-48任一项的制剂，其中所述制剂由熔融挤出物通过压延过程直接成形为剂型。

50.权利要求46的制剂，其中所述制剂包含由熔融加工下列混合物制得的抗滥用药物，

a)至少一种与滥用相关的药物，

b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和

c)至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物，烷基丙烯酸酯聚合物，或其组合，

其中由40％含水乙醇在37℃下在1小时内从所述制剂体外提取的药物的数量小于或等于由0.01N盐酸在37℃下在1小时内从所述制剂提取的药物数量的2倍；和

其中所述药物制剂这样改变，以便用于每日分3、2或1次口服给予人。

51.权利要求50的制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物和含有季铵基团的甲基丙烯酸聚合物酯的共聚物。

52.一种抗滥用药物制剂，其是通过下述方法制得的所述方法包含将所述的具有至少一种治疗药物的制剂熔融挤出，接着将所述挤出物直接成形为剂型，没有经过(中间)研磨步骤或多颗粒步骤。

53.权利要求52的制剂，其中所述的治疗药物包含抗滥用药物，所述抗滥用药物具有：

a)至少一种与滥用相关的药物，

b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和

c)至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物，烷基丙烯酸酯聚合物，或其组合，

其中由40％含水乙醇在37℃下在1小时内从所述制剂体外提取的药物的数量小于或等于由0.01N盐酸在37℃下在1小时内从所述制剂提取的药物数量的2倍；和

其中所述药物制剂这样改变，以便用于每日分3、2或1次口服给予人。

54.一种抗滥用药物剂量制剂的制造方法，该方法包含熔融挤出一种包含至少一种治疗药物的制剂，并且进一步包含将挤出物直接成形为一种剂型，没有经过(中间)研磨步骤或多颗粒步骤。

55.权利要求54的方法，其中所述的熔融挤出物包含抗滥用药物，所述抗滥用药物具有：

a)至少一种与滥用相关的药物，

b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和

c)至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物，烷基丙烯酸酯聚合物，或其组合，

其中由40％含水乙醇在37℃下在1小时内从所述制剂体外提取的药物的数量小于或等于由0.01N盐酸在37℃下在1小时内从所述制剂提取的药物数量的2倍；和

其中所述药物制剂这样改变，以便用于每日分3、2或1次口服给予人。

56.一种整体的、非研磨的、熔融挤出的药物制剂，其包含具有滥用潜能的药物，其中所述的整体制剂具有与所述整体制剂的粉碎形式基本上类似的药物释放曲线，其中所述的整体制剂在约20,000rpm-约50,000rpm下在咖啡磨碎机中粉碎约60秒。

57.权利要求56的熔融挤出物药物制剂，其中所述的熔融挤出物包含抗滥用药物，所述抗滥用药物具有：

a)至少一种与滥用相关的药物，

b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和

c)至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物，烷基丙烯酸酯聚合物，或其组合，

其中由40％含水乙醇在37℃下在1小时内从所述制剂体外提取的药物的数量小于或等于由0.01N盐酸在37℃下在1小时内从所述制剂提取的药物数量的2倍；和

其中所述药物制剂这样改变，以便用于每日分3、2或1次口服给予人。

58.权利要求57的熔融挤出物药物制剂，其中所述药物制剂在制造并在25℃/60％相对湿度或40℃/75％相对湿度或两者条件下存储最少6个月后不包含大于0.5％的基因毒性化合物。

59.权利要求58的熔融挤出物药物制剂，其中所述制剂包含聚氧化乙烯和抗氧化剂。

60.权利要求58的熔融挤出物药物制剂，其中所述的基因毒性化合物是阿片样物质的N-氧化物。

61.一种抗滥用药物制剂，其包含下列熔融加工混合物：

至少一种与滥用相关的药物，和

至少一种改变速率的药学上可接受的聚合物、共聚物或其组合，

其中由40％含水乙醇在37℃下在1小时内从所述制剂提取的药物的数量小于或等于由0.01N盐酸在37℃下在1小时内从所述制剂提取的药物数量的2倍；和

其中所述药物制剂这样改变，以便用于每日分3、2或1次口服给予人。

62.权利要求61的抗滥用药物制剂，其中所述的聚合物是纤维素醚或纤维素酯聚合物。

63.权利要求61的抗滥用药物制剂，其中所述的聚合物选自单体N-乙烯基内酰胺、含氮单体、含氧单体、乙烯基醇、乙二醇、烯化氧、氧化乙烯、氧化丙烯、丙烯酰胺、乙酸乙烯酯、羟基酸的均聚物、共聚物或组合。

64.权利要求61的抗滥用药物制剂，其中所述的聚合物是过氧化氢聚乙烯吡咯烷酮聚合物。

65.权利要求61的抗滥用药物制剂，其中所述的聚合物、共聚物或其组合包含至少一种烷基丙烯酸烷基酯聚合物、烷基丙烯酸酯聚合物或其组合。

66.权利要求62的抗滥用药物制剂，其中所述的纤维素醚具有1.3-2.0的烷基取代度和最高达0.85的羟烷基摩尔取代度。

67.权利要求66的抗滥用药物制剂，其中所述的烷基取代是甲基。

68.权利要求67的抗滥用药物制剂，其中所述的羟烷基取代是羟丙基。

69.权利要求62的抗滥用药物制剂，其中所述的纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。

70.权利要求61的抗滥用药物制剂，其中所述的烷基丙烯酸烷基酯或烷基丙烯酸酯聚合物具有((C₁-C₁₀)烷基)丙烯酸[(C₁-C₂₂)烷基]酯或(C₁-C₁₀)烷基丙烯酸酯的单体单元。

71.权利要求61的抗滥用药物制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物。

72.权利要求61的抗滥用药物制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是离子型丙烯酸聚合物或离子型甲基丙烯酸聚合物。

73.权利要求61的抗滥用药物制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是阳离子型丙烯酸聚合物或阳离子型甲基丙烯酸聚合物。

74.权利要求61的抗滥用药物制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是丙烯酸聚合物和含有季铵基团的甲基丙烯酸聚合物酯的共聚物。

75.权利要求61的抗滥用药物制剂，其中所述的烷基丙烯酸酯聚合物是共聚物或共聚物的混合物，其中所述的阳离子基团与中性酯的摩尔比平均在约1:20至1:35的范围之内。

76.一种抗滥用药物制剂，其包含下列熔融加工的混合物：

a)至少一种与滥用相关的药物，其中所述药物是氢可酮，

b)至少一种纤维素醚或纤维素酯，和

c)至少一种丙烯酸聚合物，甲基丙烯酸聚合物，或其组合，

其中所述药物制剂这样改变，以便用于每日分3、2或1次口服给予人；和

其中当改变为每日给药3次时，约90％的氢可酮在体外在约4-6小时被释放，当改变为每日给药2次时，约90％的氢可酮在体外在约6-10小时被释放，以及当改变为每日给药1次时，约90％的氢可酮在体外在约16-22小时被释放。

77.权利要求76的抗滥用药物制剂，其中在37℃下在0.01N盐酸中在约1小时，大于30％的氢可酮从所述制剂中提取出来。

78.权利要求76的抗滥用药物制剂，其中在0.01N盐酸中，在37℃下在约1小时，约12％-约25％的氢可酮从所述制剂中被提取出来。

79.一种抗滥用药物制剂，其包含下列熔融加工的混合物；

至少一种阿片样物质；

至少一种改变速率的药学上可接受的聚合物、共聚物或其组合；

其中由40％含水乙醇在1小时内在37℃下从所述制剂中提取得到的药物的数量约为70％-约110％的由0.01N盐酸在1小时内在37℃下从所述制剂中提取得到的药物的数量；和

其中所述药物制剂这样改变，以便用于每日分3、2或1次口服给予人。

80.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中由40％含水乙醇在1小时内在37℃下从所述制剂中提取得到的药物的数量约为70％-约100％的由0.01N盐酸在1小时内在37℃下从所述制剂中提取得到的药物的数量。

81.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中由40％含水乙醇在1小时内在37℃下从所述制剂中提取得到的药物的数量约为70％-约90％的由0.01N盐酸在1小时内在37℃下从所述制剂中提取得到的药物的数量。

82.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中由40％含水乙醇在1小时内在37℃下从所述制剂中提取得到的药物的数量为由0.01N盐酸在1小时内在37℃下从所述制剂中提取得到的药物的数量的约75％-约90％。

83.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中所述与滥用有关的药物进一步包含非阿片样物质止痛药。

84.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中所述的非阿片样物质止痛药是对乙酰氨基酚或布洛芬。

85.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中所述的阿片样物质是氢可酮或氧可酮或其药学上可接受的盐或酯。

86.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中所述的阿片样物质是氢可酮以及其中当给予人患者时，所述制剂在单次剂量给药后，产生一种血浆曲线，所述血浆曲线的特征为氢可酮的Cmax在约0.6ng/mL/mg-约1.4ng/mL/mg之间。

87.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中所述的阿片样物质是氢可酮以及其中当给予人患者时，所述制剂在单次剂量给药后，产生一种血浆曲线，所述血浆曲线的特征为氢可酮的Cmax在约0.4ng/mL/mg-约1.9ng/mL/mg之间。

88.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中所述的阿片样物质是氢可酮以及其中当给予人患者时，所述制剂在单次剂量给药后，产生一种血浆曲线，所述血浆曲线的特征为氢可酮的Cmax在约0.6ng/mL/mg-约1.0ng/mL/mg之间。

89.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中所述的阿片样物质是氢可酮以及其中当给予人患者时，所述制剂在单次剂量给药后，产生一种血浆曲线，所述血浆曲线的特征为氢可酮的Cmin在约0.4ng/mL/mg，或任选0.6ng/mL/mg，至约1.4ng/mL/mg。

90.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中所述的阿片样物质是氢可酮以及其中当给予人患者时，所述剂型产生氢可酮最小AUC约7.0ng*hr/mL/mg-氢可酮最大AUC约26.2ng*hr/mL/mg。

91.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中所述的阿片样物质是氢可酮以及其中当给予人患者时，所述剂型产生氢可酮最小AUC约9.1ng*hr/mL/mg-氢可酮最大AUC约19.9ng*hr/mL/mg。

92.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中所述制剂的体外释放速率具有双阶段释放曲线，以及其中体外释放速率的每一阶段是零阶或上升的。

93.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中至少30-45％的阿片样物质在约1小时中在体外从所述制剂中释放。

94.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中至少90％的阿片样物质在约6小时-约10小时内从所述制剂中释放。

95.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中至少90％的阿片样物质在约15小时-约20小时内从所述制剂中释放。

96.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中至少90％的阿片样物质在约6小时-约9小时内从所述制剂中释放。

97.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中至少95％的阿片样物质在约6小时-约10小时内从所述制剂中释放，和

其中至少95％的阿片样物质在约7小时至约9小时内从所述制剂中释放。

98.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中至少99％的阿片样物质在约10小时至约11小时内从所述制剂释放。

99.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中至少99％的阿片样物质在小于约12小时内从所述制剂释放。

100.权利要求79的抗滥用药物制剂，其中在1小时的所述AUC为0.22-约0.51ng*h/ml/mg。

权利要求79的抗滥用药物制剂，其中在两小时的所述AUC为1.07-约1.76ng*h/ml/mg。

权利要求79的抗滥用药物制剂，其中在三小时的所述AUC为2.06-约3.08ng*h/ml/mg。

权利要求79的抗滥用药物制剂，其中在四小时的所述AUC为3.12-约4.44ng*h/ml/mg。

一种治疗人患者疼痛的方法，该方法包含口服给予所述人患者权利要求1-103的任一项制剂。

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