PT1663229E

PT1663229E - Combinaães farmacuticas de hidrocodona e naltrexona

Info

Publication number: PT1663229E
Application number: PT04788669T
Authority: PT
Inventors: Benjamin Oshlack; Curtis Wright; Chris Breder
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2003-09-25
Filing date: 2004-09-09
Publication date: 2010-07-13
Also published as: HRP20100368T1; CA2539027C; WO2005032555A3; JP4758897B2; ES2344350T3; HK1091733A1; IL174537A; US20150080423A1; AU2009201097A1; ATE464049T1; AU2009201097A8; US20060194826A1; AU2009201097B2; MXPA06003392A; WO2005032555A2; JP2007506738A; IL174537A0; AU2004277898A1; AU2004277898B2; DK1663229T3

Description

DESCRIÇÃO

COMBINAÇÕES FARMACÊUTICAS DE HIDROCODONA E

NALTREXONA

Uma das formas de abuso das formulações orais de hidrocodona envolve a preparação de uma solução do agente activo e a sua subsequente injecção.

Na técnica anterior, os antagonistas de opióides têm sido combinados com alguns agonistas de opióides para impedir o abuso destas drogas por via parentérica. A combinação de libertação imediata de pentazocina e naloxona tem sido utilizada em comprimidos disponíveis nos Estados Unidos, disponível no mercado como Talwin®Nx da Sanofi-Winthrop. 0 Talwin®Nx contém cloridrato de pentazocina de libertação imediata equivalente a 50 mg de base e cloridrato de naloxona equivalente a 0,5 mg de base. Na Alemanha, já existe desde 1978, uma terapia de combinação fixa que compreende tilidina (50 mg) e naloxona (4 mg) para a gestão da dor (Valoron®N, Goedecke) . Na Nova Zelândia foi introduzida, em 1991, uma terapia de combinação fixa de buprenorfina e naloxona (Temgesic®Nx, Reckitt & Colman) para o tratamento da dor.

As patentes U. S. No. 4.769.372 e 4.785.000 para Kreek descrevem métodos de tratamento de pacientes que sofrem de dor crónica ou de tosse crónica, sem provocar dismotilidade intestinal, por meio da administração de 1 a 2 unidades de dose compreendendo cerca de 1,5 a cerca de 100 mg de analgésico opióide ou de anti-tússico e de cerca de 1 a cerca de 18 mg de um antagonista de opióide com pouca ou nenhuma 1 actividade antagonista sistémica, quando administrado oralmente, de 1 a 5 vezes por dia. A patente U.S. No. 5.472.943 para Crain et al. descreve métodos para aumentar a potência analgésica de agonistas de opióides com actuação bimodal, por meio da administração do agonista com um antagonista de opióide. A patente WO 01/58451 e a patente WO 03/013525 descrevem formas de dosagem oral que compreendem uma combinação de uma quantidade efectiva, sob o ponto de vista analgésico, de um agonista de opióde e um antagonista de opióide sequestrado que praticamente não é libertado quando a forma de dosagem é administrada intacta.

Nas patentes WO 99/32119 e US 2003 031712 descrevem-se formas orais de dosagem que compreendem uma combinação de uma quantidade efectiva, sob o ponto de vista analgésico, de um agonista de opióde e um antagonista de opióide oralmente activo, estando o antagonista de opióide incluído numa relação com o agonista de opióde para providenciar um produto de combinação que é eficaz sob o ponto de vista analgésico quando a combinação é administrada oralmente, mas tem um efeito contrário num indivíduo fisicamente dependente. A patente US 6.375.957 descreve formas orais de dosagem que compreendem uma combinação de um agonista de opióide, acetaminofeno e um antagonista de opióide oralmente activo, estando o antagonista de opióide incluído numa relação com o agonista de opióde para providenciar um produto de combinação que é eficaz sob o ponto de vista analgésico quando a combinação é administrada oralmente, mas tem um efeito contrário num indivíduo fisicamente dependente. 2 A patente US 6.228.863 tem por objecto um processo para reduzir o potencial abuso de uma forma oral de dosagem de um analgésico opióide, em que se combina uma quantidade efectiva, sob o ponto de vista analgésico, de um agonista de opióide oralmente activo com um antagonista de opióide numa forma oral de dosagem que requererá pelo menos um processo de extracção em duas etapas para ser separado do agonista de opióide, sendo a quantidade de antagonista de opióide incluída suficiente para contrariar os efeitos opióides se for extraída em conjunto com o agonista de opióide e administrada parentericamente. A hidrocodona está disponível no mercado em combinação com acetaminofeno e está indicada para o tratamento da dor sob os nomes comerciais de Anexsia® da Mallinckrodt, Lortab® da UCB Pharma, Norco® da Watson Pharmaceuticals, Vicodin® da Abbott e Zydone® dos Endo Labs. OBJECTOS E SUMÁRIO DA PRESENTE INVENÇÃO_

Constitui um objecto da presente invenção providenciar uma forma oral de dosagem de hidrocodona.

Constitui um objecto de alguns enquadramentos da presente invenção providenciar uma forma oral de dosagem de hidrocodona que é menos sujeita a abuso parentérico e/ou oral do que outras formas de dosagem.

Constitui um objecto de alguns enquadramentos da presente invenção providenciar uma forma oral de dosagem de hidrocodona que está menos sujeita a desvio do que outras formas de dosagem. 3

Constitui um objecto de alguns enquadramentos da presente invenção providenciar o uso de forma oral de dosagem de hidrocodona para o tratamento da dor em pacientes humanos que, ao mesmo tempo, reduz o potencial abuso da forma de dosagem.

Constitui um objecto de alguns enquadramentos da presente invenção providenciar um processo de fabrico de uma forma oral de dosagem de hidrocodona que tenha um menor potencial de abuso.

Estes e outros objectos são alcançados pela presente invenção.

Em certos enquadramentos da presente invenção aqui descritos, as formas de dosagem providenciam a libertação sustentada da hidrocodona, da naltrexona ou a libertação sustentada de ambos os agentes.

Em certos enquadramentos da presente invenção aqui descritos, a forma de dosagem providencia um efectivo alivio da dor durante pelo menos 12 horas depois de uma administração oral, em estado estacionário, a pacientes humanos.

Em certos enquadramentos da presente invenção aqui descritos, a forma de dosagem providencia um efectivo alivio da dor durante pelo menos 24 horas depois de uma administração oral, em estado estacionário, a pacientes humanos.

Em certos enquadramentos da presente invenção aqui descritos, a forma de dosagem compreende uma matriz que compreende a hidrocodona ou um seu sal aceitável sob o ponto 4 de vista farmacêutico e a naltrexona ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em que tanto a hidrocodona ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como a naltrexona ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico estão praticamente inter-dispersas num excipiente de libertação sustentada.

Em certos enquadramentos, a presente invenção tem por objecto a utilização das composições aqui descritas para o fabrico de um medicamento para reduzir o potencial de abuso parentérico ou uma formulação de hidrocodona.

Em certos enquadramentos, a presente invenção tem por objecto a utilização de uma composição farmacêutica, tal como foi aqui descrita, que providencia o alivio efectivo da dor durante pelo menos 12 horas depois da administração oral, em estado estacionário, ao paciente, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da dor num paciente humano.

Em certos enquadramentos, a presente invenção tem por objecto a utilização de uma composição farmacêutica, tal como foi aqui descrita, que providencia alivio efectivo da dor durante pelo menos 24 horas depois da administração oral, em estado estacionátio, ao paciente, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da dor num paciente humano. A expressão "libertação sustentada" define-se, para os fins da presente invenção, como a libertação da hidrocodona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, da forma de dosaqem, a uma taxa tal que se mantêm as concentrações (niveis) no sangue (por exemplo, no plasma) dentro do intervalo terapêutico (acima da concentração analgésica minima eficaz ou "CAME") mas abaixo dos niveis tóxicos, ao longo de um período de 8 a 24 horas, 5 preferencialmente ao longo de um período de tempo indicativo de uma formulação dada duas vezes por dia ou uma vez por dia. 0 termo "parentericamente", tal como se utiliza aqui, inclui injecções subcutâneas, intravenosas, intra-musculares, injecção intraesternal, técnicas de infusão ou outros processos de injecção conhecidos na técnica. A menos que seja assinalado de outra forma, o termo "hidrocodona" significa uma base de hidrocodona. A menos que seja assinalado de outra forma, o termo "naltrexona" significa uma base de naltrexona. 0 termo sal significa um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A expressão "estado estacionário" significa que a quantidade de fármaco que atinge o sistema é aproximadamente a mesma que a quantidade de fármaco que deixa o sistema. Assim, no "estado estacionário", o corpo do paciente elimina o fármaco aproximadamente à mesma taxa que o fármaco se torna disponível para o sistema do paciente através da absorção pela corrente sanguínea.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 descreve a alteração máxima, em relação ao valor de base, (PDmax) para o efeito subjectivo da droga de "gostar desta sensação" para cada um dos três periodos de tratamento do exemplo 6. A figura 2 descreve a área sob a curva (ASC) para o PDmax para o efeito subjectivo da droga de "gostar desta sensação" para cada um dos três periodos de tratamento do exemplo 6. 6 A figura 3 descreve a alteração máxima, em relação ao valor de base, (PDmax) para o efeito subjectivo da droga "bons efeitos" para cada um dos três períodos de tratamento do exemplo 6. A figura 4 descreve a área sob a curva (ASC) para o PDmax para o efeito subjectivo da droga de "bons efeitos" para cada um dos três períodos de tratamento do exemplo 6. A figura 5 descreve a alteração máxima, em relação ao valor de base, (PDmax) para o efeito subjectivo do fármaco de "sensação de enjoo" para cada um dos três períodos de tratamento do exemplo 6. A figura 6 descreve a área sob a curva (ASC) para o PDmax para o efeito subjectivo do fármaco de "sensação de enjoo" para cada um dos três períodos de tratamento do exemplo 6. A figura 7 descreve a alteração máxima, em relação ao valor de base, (PDmax) para o efeito subjectivo do fármaco de "maus efeitos" para cada um dos três períodos de tratamento do exemplo 6. A figura 8 descreve a área sob a curva (ASC) para o PDmax para o efeito subjectivo do fármaco de "maus efeitos" para cada um dos três períodos de tratamento do exemplo 6. A figura 9 descreve a alteração máxima, em relação ao valor de base, (PDmax) para o efeito subjectivo de "classificação total de sintoma de antagonista" para cada um dos três períodos de tratamento do exemplo 6. 7 A figura 10 descreve a área sob a curva (ASC) para o PDmax para o efeito subjectivo de "classificação total de sintoma de antagonista" para cada um dos três periodos de tratamento do exemplo 6. A figura 11 descreve a alteração máxima, em relação ao valor de base, (PDmax) para o diâmetro da pupila para cada um dos três periodos de tratamento do exemplo 6. A figura 12 descreve a área sob a curva (ASC) para o PDmax para o diâmetro da pupila para cada um dos três periodos de tratamento do exemplo 6.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A forma de dosagem da presente invenção contém cerca de 5 mg, cerca de 7,5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg ou cerca de 20 mg de hidrocodona ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Em certos enquadramentos, a hidrocodona ou um seu sal são formulados com excipientes apropriados, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para providenciar uma libertação sustentada da hidrocodona. A forma de dosagem da presente invenção contém cerca de 0,0625 mg, cerca de 0,09375 mg, cerca de 0,125 mg, cerca de 0,1875 mg ou cerca de 0,25 mg de naltrexona ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A hidrocodona ou um seu sal e a naltrexona ou um seu sal podem ser formulados para providenciar a libertação imediata de um ou de ambos os agentes ou podem combinar-se com excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para providenciar a libertação sustentada de um ou de ambos os agentes. A taxa de libertação sustentada da naltrexona ou de 8 um seu sal pode ser igual ou diferente da taxa de libertação sustentada da hidrocodona ou de um seu sal. Enquadramentos da presente invenção consistem em formas de dosagem que compreendem cerca de 5 mg de sal de hidrocodona e cerca de 0,0625 mg de sal de naltrexona; cerca de 7,5 mg de sal de hidrocodona e cerca de 0,09375 mg de sal de naltrexona; cerca de 10 mg de sal de hidrocodona e cerca de 0,125 mg de sal de naltrexona; cerca de 15 mg de sal de hidrocodona e cerca de 0,1875 mg de sal de naltrexona; e cerca de 20 mg de sal de hidrocodona e cerca de 0,25 mg de sal de naltrexona. São particularmente preferidos os sais de bitartrato de hidrocodona e sais de cloridrato de naltrexona.

Em certos enquadramentos da presente invenção, o intervalo descrito de naltrexona ou de um sal de naltrexona pode ser de uma quantidade suficiente para impedir o abuso intranasal e parentérico da formulação em indivíduos com dependências físicas, por meio de um bloqueio pelo menos parcial dos efeitos opióides da hidrocodona se a formulação for adulterada e administrada à mucosa nasal ou administrada parentericamente. Preferencialmente, a quantidade é também suficiente para que a administração intranasal ou parentérica, na maior parte dos indivíduos com dependência física, resulte numa precipitação moderada a severa da síndrome de privação que é muito semelhante à que se observa depois da privação abrupta de opióides. Os sintomas mais comuns na síndrome de privação incluem dilatação da pupila, tremores de frio alternando com uma transpiração excessiva, cólicas abdominais, náusea, vómitos, espasmos musculares, hiperirritabilidade, formação de lágrimas, rinorreia, pele-de-galinha e aumento do batimento cardíaco.

Em certos enquadramentos inclui-se um estabilizante na forma de dosagem para evitar a degradação da naltrexona ou 9 dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Em certos enquadramentos, os estabilizantes que se utilizam na forma de dosagem incluem, por exemplo e sem limitação, ácidos orgânicos, ácidos carboxilicos, sais ácidos de aminoácidos (por exemplo, cisterna, L-cisteina, cloridrato de cisterna, cloridrato de glicina ou dicloridrato de cistina), metabisulfito de sódio, ácido ascórbico e os seus derivados, ácido málico, ácido isoascórbico, ácido citrico, ácido tartárico, ácido palmitico, carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de cálcio, hidrogenenofosfato de cálcio, dióxido de enxofre, sulfito de sódio, bisulfato de sódio, tocoferol, assim como os seus derivados solúveis em água e solúveis em gordura, tal como, por exemplo, tocofersolano ou acetato de tocoferol, sulfitos, bissulfitos e hidrogeno-sulfitos de metais alcalinos, metais alcalino-terrosos e outros metais, ésteres de PHB, gaiatos, hidroxianisol butilado (HAB) ou hidroxitolueno butilado (HTB) e 2,6-di-t-butil-alfa-dimetilamino-p-cresol, t-butil-hidro-quinona, di-t-amil-hidroquinona, di-t-butil-hidroquinona, butil-hidroxi-tolueno, butil-hidroxianisole, pirocatecol, pirogalol, gaiato de propilo e ácido nordi-hidroguaiarético, assim como ácidos gordos inferiores, ácidos de frutas, ácidos fosfóricos, ácidos sórbico e benzóico assim como os seus sais, ésteres, derivados e compostos isoméricos, palmitato de ascorbilo, lecitinas, derivados de benzeno mono- e poli-hidroxilados, ácido etilenodiamino-tetra-acético e os seus sais, ácido citracónico, conidendrina, carbonato de dietilo, metilenodioxifenóis, cefalinas, ácido β,β'-ditio-propiónico, bifenilo e outros derivados de fenilo, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e as suas misturas. A forma de dosagem oral da presente invenção pode ainda incluir, para além da hidrocodona e da naltrexona, um ou mais 10 fármacos que podem ou não actuar em sinergia com elas. Assim, nalguns enquadramentos, também se inclui na formulação um fármaco não opióide. Esses fármacos não opióides preferencialmente irão providenciar uma analgesia adicional e incluem, por exemplo aspirina, fármacos anti-inflamatórios não esteróides ("FAINES"), por exemplo, ibuprofeno, cetoprofeno, etc., antagonistas do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), por exemplo, um morfinano tal como dextrometorfano ou dextrorfano ou cetamina, inibidores de ciclo-oxigenase-II ("inibidores de COX-II") e/ou antagonistas do receptor de glicina, entre outros.

Em certos enquadramentos preferidos da presente invenção, a invenção permite a utilização de doses mais baixas de hidrocodona em virtude da inclusão de mais analgésico não opióide, tal como um FAINE ou um inibidor de COX-2. Utilizando quantidades menores de um qualquer ou de ambos os fármacos, podem reduzir-se os efeitos secundários associados com a gestão efectiva da dor em seres humanos.

Os agentes anti-inflamatórios não esteróides apropriados, incluem ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benooxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxa-prozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam ou isoxicam, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, as suas misturas e similares. As dosagens úteis destes fármacos são bem conhecidas dos especialistas na matéria. 11

Os antagonistas do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) são bem conhecidos na técnica e englobam, por exemplo, morfinanos tal como dextrometorfano ou dextrorfano, cetamina, d-metadona e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Para os fins da presente invenção, considera-se que a expressão "antagonista de NMDA" engloba também fármacos que bloqueiam uma resposta intracelular da activação do receptor de NMDA, por exemplo, um gangliósido tal como GMi ou GTib, uma fenotiazina tal como trif luoperazina ou uma naftaleno-sulfonamida tal como N-(6-aminotexil)-5-cloro-l-naftaleno-sulfonamida. Estes fármacos inibem o desenvolvimento da tolerância e/ou a dependência de fármacos aditivos, por exemplo analgésicos narcóticos tal como morfina, codeina, etc. como já foi expresso, nas patentes U.S. Nos. 5.321.012 e 5.556.838 (ambas para Mayer, et al.) e para tratar a dor crónica na patente U.S. No. 5.502.058 (Mayer, et al.) . O antagonista de NMDA pode estar incluído, isoladamente ou em combinação com um anestésico local tal como lidocaina, conforme descrito nas patentes para Mayer et al. O tratamento da dor crónica, por via da utilização dos antagonistas do receptor de glicina e a identificação desses fármacos estão descritos na patente U.S. No. 5.514.680 (Weber, et al.).

Os inibidores de COX-2 têm sido referenciados na técnica e muitas estruturas químicas são conhecidas por produzirem a inibição da ciclo-oxigenase-2. Os inibidores de COX-2 estão descritos, por exemplo, nas patentes U.S. Nos. 5.616.601; 5.604.260; 5.593.994; 5.550.142; 5.536.752; 5.521.213; 5.475.995; 5.639.780; 5.604.253; 5.552.422; 5.510.368; 5.436.265; 5.409.944; e 5.130.311. Alguns inibidores 12 preferidos de COX-2 incluem celecoxib, 5-bromo-s- (4-fluorofenil)-3-[4-(metilsufonil)fenil]tiofeno, flosu-lide, meloxicam, rofecoxib, ácido 6-metoxi-2-naftilacético, nabumetona, nimesulide, N-[2-(ciclo-hexiloxi)-4-nitro-fenil]-metano-sulfonamida, l-fluoro-4-[2-[4-(metilsufonil)-fenil]-1-ciclopenten-l-il]benzeno, 5-(4 — fluorofenil)-1-[4-(metil- sufonil)-fenil]-3-trifluorometil-lH-pirazole, N-[3-(formil-amino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-l-benzopiran-7-il]metano-sulfona-mida, as suas misturas e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Os niveis de dosagem de um inibidor de COX-2, da ordem de cerca de 0,005 mg até cerca de 140 mg por quilograma de peso do corpo por dia são eficazes sob o ponto de vista terapêutico, em combinação com um analgésico opióide. Alternativamente, administra-se cerca de 0,25 mg até cerca de 7 g por paciente por dia de um inibidor de COX-2, em combinação com um analgésico opióide.

Ainda noutros enquadramentos, pode-se incluir um fármaco não opióide que providencia o efeito desejado para além da analgesia, por exemplo, um efeito anti-tússico, expectorante, decongestionante, fármacos anti-histamínicos, anestésicos locais e similares.

FORMAS DE DOSAGEM DE LIBERTAÇÃO SUSTENTADA A hidrocodona (ou o sal de hidrocodona) e/ou a naltrexona (ou o sal de naltrexona) podem ser formulados como uma formulação oral de libertação sustentada em qualquer comprimido apropriado, comprimido revestido ou uma formulação multiparticulada, conhecidas dos especialistas na técnica. A forma de dosagem de libertação sustentada pode incluir um material de libertação sustentada que está incorporado numa matriz em conjunto com a hidrocodona ou o seu sal com ou sem a naltrexona ou o seu sal. Por exemplo, o sal de hidrocodona 13 pode ser incorporado numa matriz de libertação sustentada e o sal de naltrexona pode ser separado da matriz ou pode ser incorporado na matriz. A forma de dosagem de libertação sustentada, em certos enquadramentos, pode compreender um grupo de partículas contendo tanto a hidrocodona ou um seu sal como a naltrexona ou um seu sal. Noutros enquadramentos, a forma de dosagem pode compreender um grupo de partículas contendo a hidrocodona ou um seu sal e um segundo grupo de partículas contendo a naltrexona ou um seu sal. Em enquadramentos com um ou vários grupos de partículas, as partículas podem ter um diâmetro de cerca de 0,1 mm até cerca de 2,5 mm, preferencialmente de cerca de 0,5 mm até cerca de 2 mm. Tal como foi descrito antes, a naltrexona ou o sal de naltrexona podem ser incorporados em partículas que contêm hidrocodona ou sal de hidrocodona, podem ser incorporados em partículas separadas ou podem ser incorporados num comprimido ou numa cápsula contendo partículas de hidrocodona ou de sal de hidrocodona. Em certos enquadramentos, as partículas são revestidas com um material de libertação sustentada que permite a libertação dos ingredientes activos a uma taxa sustentada, num meio aquoso. 0 revestimento é escolhido de modo a obter-se, em combinação com as outras propriedades estabelecidas, a taxa de libertação in vitro desejada. As formulações com revestimento de libertação sustentada da presente invenção devem ser capazes de produzir uma película forte, contínua que é macia e elegante, capaz de suportar pigmentos e outros aditivos de revestimento, não tóxicos, inertes e curados.

PÉROLAS REVESTIDAS 14

Em certos enquadramentos da presente invenção utiliza-se um material hidrofóbico para sobre-revestir as pérolas (nu pariel 28/20) , inertes sob o ponto de vista farmacêutico, com o agente activo. Uma pluralidade das pérolas sólidas resultantes, de libertação sustentada, podem depois ser colocadas numa cápsula de gelatina numa quantidade suficiente para providenciar uma dose eficaz, de libertação sustentada, quando ingerida e em contacto com um fluido do ambiente, por exemplo, suco gástrico ou meio de dissolução. Em certos enquadramentos, uma pérola de libertação sustentada contendo hidrocodona ou sal de hidrocodona pode ainda ser revestida com naltrexona ou um sal de naltrexona. Alternativamente, a naltrexona ou o sal de naltrexona podem ser colocados numa cápsula com as pérolas de hidrocodona ou sal de hidrocodona de libertação sustentada (por exemplo, como uma mistura em pó ou formulada em pérolas separadas).

As formulações de pérolas de libertação sustentada da presente invenção libertam lentamente os agentes activos da presente invenção, por exemplo, quando ingeridas e expostas aos sucos gástricos e depois aos fluidos intestinais. 0 perfil de libertação sustentada das formulações da presente invenção pode ser alterado, por exemplo, fazendo variar a quantidade de sobre-revestimento com o material hidrofóbico, alterando a maneira como se adiciona um plastificante ao material hidrofóbico, fazendo variar a quantidade de plastificante relativamente ao material hidrofóbico, por meio da inclusão de ingredientes ou excipientes adicionais, alterando o processo de fabrico, etc. O perfil de dissolução deste último produto pode ser modificado também, por exemplo, aumentando ou diminuindo a espessura do revestimento retardante. 15

Os esferóides ou as pérolas revestidos com os agente activos da presente invenção preparam-se, por exemplo, por dissolução dos agentes activos em água e depois pulverizando a solução no substrato, por exemplo pérolas nu pariel 18/20, utilizando uma insersor de Wuster. Opcionalmente, adicionam-se mais ingredientes antes do revestimento das pérolas para ajudar a ligação dos agentes às pérolas e/ou para colorir a solução, etc. Por exemplo, pode-se adicionar à solução um produto que inclui hidroxipropilmetilcelulose, etc., com ou sem corante (por exemplo, Opadry®, disponível comercialmente na Colorcon, Inc.) e mistura-se a solução (por exemplo, durante cerca de 1 hora) antes da sua aplicação às referidas pérolas. O substrato revestido resultante, neste exemplo pérolas, pode então ser eventualmente sobre-revestido com um agente barreira para separar os agentes activos do revestimento hidrofóbico de libertação sustentada. Um exemplo de um agente de barreira apropriado é aquele que compreende hidroxipropilmetilcelulose. Contudo, pode-se utilizar qualquer agente formador de película conhecido da técnica. É preferível que o agente de barreira não afecte a taxa de dissolução do produto final.

As pérolas podem então ser sobre-revestidas com uma dispersão aquosa de material hidrofóbico. A dispersão aquosa de material hidrofóbico inclui, preferencialmente, uma quantidade efectiva de um plastificante, por exemplo, citrato de trietilo. Podem utilizar-se dispersões aquosas de etilcelulose pré-formuladas, tal como Aquacoat® ou Surelease®. Se se utilizar Surelease®, não é necessário utilizar separadamente um plastificante. Alternativamente, podem utilizar-se dispersões aquosas pré-formuladas de polímeros acrílicos aquosos tal como Eudragit®. 16

As soluções de revestimento da presente invenção contêm, preferencialmente, para além do agente formador da película, plastificante e um sistema dissolvente (isto é, água), um corante para dar ao produto distinção e elegância. A cor pode ser adicionada à solução do agente activo em vez de, ou para além da adição a uma dispersão aquosa do material hidrofóbico. Por exemplo, pode-se adicionar a cor ao Aquacoat® por via da utilização de dispersões coradas à base de álcool ou de propileno-glicol, tinta vermelha de alumínio moída e opacificantes tal como dióxido de titânio, por meio da adição de uma cor a uma solução de polímero solúvel em água e depois, utilizando um corte ligeiro, ao Aquacoat® plastificado. Alternativamente, pode-se utilizar qualquer processo apropriado para dar cor às formulações da presente invenção. Os ingredientes apropriados para dar cor à formulação quando se utiliza uma dispersão aquosa de um polímero acrílico incluem dióxido de titânio e pigmentos corados, tal como pigmentos de óxido de ferro. A incorporação de pigmentos, contudo, pode aumentar o efeito de retardamento do revestimento. 0 material hidrofóbico plastificado pode ser aplicado sobre o substrato compreendendo os agentes, por meio de pulverização, utilizando qualquer equipamento de pulverização conhecido na técnica. Num processo preferido, utiliza-se um sistema de leito fluidizado de Wurster em que um jacto de ar, injectado da parte inferior, fluidiza o material do núcleo e efectua a secagem enquanto se pulveriza o revestimento de polímero acrílico. Pode-se aplicar uma quantidade suficiente do material hidrofóbico para se obter uma libertação sustentada pré-determinada dos agentes, quando o substrato revestido é exposto a soluções aquosas, por exemplo, suco gástrico. Depois do revestimento com o material hidrofóbico, aplica-se, eventualmente, às pérolas, mais um sobre- 17 revestimento de um agente formador de uma película, tal como Opadry®. Este sobre-revestimento é providenciado, se for caso disso, de modo a reduzir substancialmente a aglomeração das pérolas. A libertação dos agentes, a partir da formulação de libertação sustentada da presente invenção, pode ainda ser influenciada, isto é, ajustada, para uma taxa desejada, por meio da adição de um ou mais agentes de modificação da libertação ou providenciando uma ou mais passagens através do revestimento. A taxa de material hidrofóbico em relação ao material solúvel em água determina-se, entre outros factores, pela taxa de libertação necessária e pelas caracteristicas de solubilidades dos materiais seleccionados.

Os agentes de modificação da libertação que funcionam como formadores de poros podem ser orgânicos ou inorgânicos e incluem materiais que podem ser dissolvidos, extraídos ou lixiviados do revestimento num ambiente de utilização. Os agentes formadores de poros podem compreender um ou mais materiais hidrofilicos tal como hidroxipropilmetilcelulose. 0 agente de modificação da libertação pode também compreender, alternativamente, um polimero semi-permeável.

Em certos enquadramentos preferidos, o agente de modificação da libertação selecciona-se entre hidroxipropilmetilcelulose, lactose, estearatos de metal e misturas entre os produtos anteriores.

Os revestimentos de libertação sustentada da presente invenção podem também incluir agentes promotores de erosão tal como amido e gomas. 18

Os revestimentos de libertação sustentada da presente invenção podem também incluir materiais úteis para produzir lâminas microporosas no ambiente de utilização, tal como policarbonatos constituídos por poliésteres lineares de ácido carbónico nos quais os grupos de carbonato ocorrem novamente na cadeia do polímero.

Os revestimentos de libertação sustentada da presente invenção podem também incluir um meio de saída compreendendo pelo menos uma passagem, um orifício ou similar. A passagem pode ser formada por processos tal como os descritos nas patentes U.S. Nos. 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064; e 4.088.864. A passagem pode ter qualquer forma tal como redonda, triangular, quadrada, elíptica, irregular, etc.

FORMULAÇÕES DE MATRIZ

Noutros enquadramentos da presente invenção, a formulação de libertação sustentada consegue-se por via de uma matriz eventualmente com um revestimento de libertação sustentada tal como ficou estabelecido aqui. Os materiais apropriados para inclusão numa matriz de libertação sustentada dependem do processo utilizado para formar a matriz.

Por exemplo, uma matriz, para além da hidrocodona (ou de um sal de hidrocodona) e da eventual naltrexona (ou sal de naltrexona) pode seleccionar-se entre: (i) materiais hidrofílicos e/ou hidrofóbicos, tais como gomas, éteres de celulose, polímeros acrílicos ou resinas, materiais derivados de proteínas e qualquer material hidrofóbico ou material hidrofílico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que seja capaz de conferir a libertação sustentada aos agente activos e que funda (ou amoleça no grau necessário para ser 19 extrudido) (ii) hidrocarbonetos digeríveis, de cadeia longa (C8-C50, especialmente C12-C40) , substituídos ou insubstituídos, tais como ácidos gordos, álcoois gordos, ésteres de glicerilo de ácidos gordos, óleos minerais e vegetais e ceras e álcool de estearilo e (iii) polialquileno-glicóis.

Desses polímeros, preferem-se os polímeros acrílicos, especialmente Eudragit® RSPO e os éteres de celulose, especialmente hidroxialquilceluloses e carboxialquil-celuloses. A forma de dosagem oral pode conter entre 1 % e 80 % (em peso) de pelo menos um material hidrofílico ou hidrofóbico.

Quando o material hidrofóbico é um hidrocarboneto, o hidrocarboneto tem, preferencialmente, um ponto de fusão entre 25° e 90 °C. Dos materiais de hidrocarbonetos de cadeia longa, preferem-se os álcoois gordos (alifáticos). A forma de dosagem oral pode conter até 60 % (em peso) de pelo menos um hidrocarboneto, de cadeia longa, digerível.

Preferencialmente, a forma de dosagem oral contém até 60 % (em peso) de pelo menos um polialquileno-glicol. 0 material hidrofóbico pode ser seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilceluloses, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico, verniz, zeína, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado ou as suas misturas. Em certos enquadramentos preferidos da presente invenção, o material hidrofóbico é um polímero acrílico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico seleccionado entre materiais tais como copolímeros de ácido acrílico e de ácido metacrílico, metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de 20 etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de poli (ácido acrílico), poli (ácido metacrílico), alquilamina do ácido metacrílico, copolímeros de poli(metacrilato de metilo), (anidrido do) poli(ácido metacrílico) , polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anidrido do ácido metacrílico) e metacrilato de qlicidilo. Noutros enquadramentos, o material hidrofóbico selecciona-se entre materiais tais como hidroxialquilceluloses tal como hidroxipropilmetil-celulose e as suas misturas.

Os materiais hidrofóbicos preferidos são insolúveis em água com tendências hidrofílicas e/ou hidrofóbicas mais ou menos pronunciadas. Preferencialmente, os materiais hidrofóbicos úteis na presente invenção têm um ponto de fusão entre cerca de 30 ° e cerca de 200 °C, preferencialmente entre cerca de 45 °C e cerca de 90 °C. Especif icamente, o material hidrofóbico pode compreender ceras naturais ou sintéticas, álcoois gordos (tal como álcool de laurilo, miristilo, estearilo, cetilo ou preferencialmente cetoestearilo), ácidos gordos, incluindo, mas não se limitando a ésteres de ácidos gordos, glicéridos de ácidos gordos (mono-, di- e tri-glicéridos), gorduras hidrogenadas, hidrocarbonetos, ceras normais, ácido esteárico, álcool de estearilo e materiais hidrofóbicos e hidrofílicos com estruturas de hidrocarboneto. As ceras apropriadas incluem, por exemplo, cera de abelha, glico-cera, cera de rícino e cera de carnaúba. Para os fins da presente invenção, uma substância semelhante a cera define-se como qualquer material que é normalmente sólido à temperatura ambiente e tem um ponto de fusão entre cerca de 30 ° e cerca de 100 °C.

Os materiais hidrofóbicos apropriados que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção incluem 21 cadeia longa (C8-C5o, hidrocarbonetos digeríveis, de especialmente C12-C40) , substituídos ou insubstituídos, tal como ácidos gordos, álcoois gordos, ésteres de glicerilo de ácidos gordos, óleos minerais ou vegetais e ceras sintéticas ou naturais. Os hidrocarbonetos com um ponto de fusão entre 25 0 e 90 °C são os preferidos. Dos materiais de hidrocarbonetos de cadeia longa preferem-se, em certos enquadramentos, os álcoois (alifáticos) gordos. A forma de dosagem oral pode conter até 60 % (em peso) de pelo menos um hidrocarboneto, de cadeia longa, digerível.

Preferencialmente, está incluída nas formulações da matriz uma combinação de dois ou mais materiais hidrofóbicos. Se se incluir mais um material hidrofóbico, selecciona-se, preferencialmente, entre ceras naturais e sintéticas, ácidos gordos, álcoois gordos e as suas misturas. Os exemplos incluem cera de abelha, cera de carnaúba, ácido esteárico e álcool de estearilo. Esta lista não pretende ser exclusiva.

Uma matriz particular apropriada compreende pelo menos uma celulose hidroxialquílica solúvel em água, pelo menos um álcool alifático 0ι2-036, preferencialmente C14-C22 e, eventualmente, pelo menos um polialquileno-glicol. A celulose hidroxialquílica é, preferencialmente, uma celulose de hidroxialquilo Ci-C6, tal como celulose hidroxipropílica, celulose hidroxipropilmetílica ou celulose hidroxietílica. A quantidade de celulose hidroxialquílica, na presente forma de dosagem oral, será determinada, inter alia, pela taxa precisa, necessária de libertação de hidrocodona e/ou de naltrexona. O álcool alifático pode ser, por exemplo, álcool de laurilo, álcool de miristilo ou álcool de estearilo. Em enquadramentos particularmente preferidos da presente forma de dosagem oral, contudo, o álcool alifático é álcool de cetilo ou álcool de cetoestearilo. A quantidade do álcool 22 será alifático, na presente forma de dosagem oral, determinada, tal como antes, pela taxa precisa, necessária de libertação de hidrocodona e/ou de naltrexona. Também depende de estar presente ou estar ausente, na forma de dosagem oral, pelo menos um polialquileno-glicol. Na ausência de pelo menos um polialquileno-glicol, a forma de dosagem oral contém, preferencialmente, entre 20 % e 50 % (em peso) do álcool alifático. Quando o polialquileno-glicol está presente na forma de dosagem oral, então o peso combinado do álcool alifático e do polialquileno-glicol constitui, preferencialmente, entre 20 % e 50 % (em peso) da forma de dosagem total.

Num enquadramento, por exemplo, a relação entre a celulose hidroxialquilica ou a resina acrílica e o álcool alifático/polialquileno-glicol determina, em grande medida, a taxa de libertação da hidrocodona e/ou da naltrexona da formulação. Prefere-se uma relação entre a celulose hidroxialquilica e o álcool alifático/polialquileno-glicol entre 1:2 e 1:4, sendo particularmente preferida a taxa entre 1:3 e 1:4. 0 polialquileno-glicol pode ser, por exemplo, polipropileno-glicol ou polietileno-glicol. O número do peso molecular médio de pelo menos um polialquileno-glicol está, preferencialmente, entre 1.000 e 15.000, especialmente entre 1.500 e 12.000.

Outra matriz de libertação sustentada apropriada compreende uma alquilcelulose (especialmente celulose etílica) , um álcool alifático C12 a C36 e, eventualmente, um polialquileno-glicol. 23

Noutro enquadramento preferido, a matriz inclui uma combinação, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de pelo menos dois materiais hidrofóbicos.

Para além dos ingredientes anteriores, uma matriz de libertação sustentada pode também conter quantidades apropriadas de outros materiais, por exemplo, diluentes, lubrificantes, ligantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes e/ou agentes de deslizamento que são convencionais na técnica farmacêutica.

MATRIZ-PARTÍCULAS

Para facilitar a preparação de uma forma de dosagem oral sólida, de libertação sustentada, de acordo com a presente invenção, pode-se utilizar qualquer processo de preparação de uma formulação de uma matriz, conhecido pelos especialistas na matéria. Por exemplo, a incorporação na matriz pode ser efectuada, por exemplo, pela (a) formação de grânulos que contêm celulose hidroxialquílica solúvel em água e a hidrocodona (ou um sal de hidrocodona) e eventualmente a naltrexona (ou um sal de naltrexona); (b) mistura dos grânulos resultante com pelo menos um álcool alifático C12-C36; e (c) eventualmente, comprimindo e modulando os grânulos. Preferencialmente, os grânulos são formados por granulação húmida dos grânulos de celulose hidroxialquilica com água.

Ainda noutros enquadramentos alternativos, um agente de esferonização, em conjunto com a hidrocodona (ou um sal de hidrocodona) e eventualmente a naltrexona (ou um sal de naltrexona) podem ser esferonizados para formar esferóides. A celulose microcristalina é um agente preferido de esferonização. Uma celulose microcristalina apropriada é, por 24 exemplo, o material vendido como Avicel PH 101 (marca registada, FMC Corporation). Nesses enquadramentos, para além do ingrediente activo e do agente de esferonização, os esferóides podem também conter um ligante. Os ligantes apropriados, tal como polimeros solúveis em água, de baixa viscosidade, serão bem conhecidos pelos especialistas na técnica farmacêutica. Contudo, são preferidas as celuloses de hidroxialquilo inferior solúveis em água, tal como celulose hidroxipropílica. Adicionalmente (ou alternativamente) os esferóides podem conter um polímero insolúvel em água, especialmente um polímero acrílico, um copolímero acrílico, tal como um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo ou celulose etílica. Nesses enquadramentos, geralmente, o revestimento de libertação sustentada incluirá um material hidrofóbico tal como (a) uma cera, quer sozinha ou misturada com um álcool gordo; ou (b) verniz ou zeína.

Matriz de extrusão por fusão

As matrizes de libertação sustentada podem também ser preparadas por via de técnicas de granulação por fusão ou de extrusão por fusão. Geralmente, as técnicas de granulação por fusão envolvem a fusão de um material hidrofóbico normalmente sólido, por exemplo, uma cera e incorporando um fármaco em pó. Para se obter uma forma de dosagem de libertação sustentada, pode ser necessário incorporar mais uma substância hidrofóbica, por exemplo etilcelulose ou um polímero acrílico insolúvel em água, no material hidrofóbico de cera fundida. Exemplos de formulações de libertação sustentada, preparadas por via de técnicas de granulação com fusão, encontram-se na patente U.S. No. 4.861.598. O material hidrofóbico adicional pode compreender uma ou mais substâncias termoplásticas, insolúveis em água, 25 semelhantes a cera, eventualmente misturadas com uma ou mais substâncias termoplásticas, semelhantes a cera, sendo menos hidrofóbicas do que as referidas substâncias, semelhantes a cera, insolúveis em água. Para se conseguir uma libertação constante, as substâncias individuais, semelhantes a cera, na formulação, devem ser praticamente não degradáveis e insolúveis nos fluidos gastrointestinais durante as fases de libertação iniciais. Substâncias insolúveis em água, semelhantes a cera que são úteis podem ser aquelas em que a solubilidade em água é inferior a cerca de 1:5.000 (p/p).

Para além dos ingredientes anteriores, uma matriz de libertação sustentada pode também conter quantidades apropriadas de outros materiais, por exemplo, diluentes, lubrificantes, ligantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes e agentes de deslizamento que são convencionais na técnica farmacêutica. As quantidades destes materiais adicionais serão suficientes para providenciar o efeito desejado na formulação.

Para além dos ingredientes anteriores, uma matriz de libertação sustentada que incorpora particulas múltiplas extrudidas por fusão, pode também conter quantidades apropriadas de outros materiais, por exemplo, diluentes, lubrificantes, ligantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes e/ou agentes de deslizamento que são convencionais na técnica farmacêutica.

Exemplos específicos de veículos e excipientes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que podem ser utilizados para formular formas de dosagem oral estão descritos no Handbook of Pharmaceutical Excipients (Manual de Excipientes Farmacêuticos) , American Pharmaceutical 26

Association (Associação Farmacêutica Americana), 3aed. (2000) .

Multipartículas de extrusão com fusão A preparação de uma matriz apropriada, extrudida por fusão, de acordo com a presente invenção pode incluir, por exemplo, as etapas de mistura de hidrocodona (ou sal de hidrocodona) e/ou naltrexona (ou sal de naltrexona) em conjunto com pelo menos um material hidrofóbico para se obter uma mistura homogénea. A mistura homogénea é então aquecida para uma temperatura suficiente para pelo menos amolecer suficientemente a mistura para extrudi-la. A mistura homogénea resultante é então extrudida para formar filamentos. O produto extrudido é preferencialmente arrefecido e cortado em multipartículas, por qualquer meio conhecido na técnica. Arrefecem-se os filamentos e cortam-se em multipartículas. As multipartículas são então divididas em doses unitárias. O produto extrudido, preferencialmente, tem um diâmetro de cerca de 0,1 até cerca de 5 mm e providencia a libertação sustentada do agente activo durante um período de tempo entre cerca de 8 e cerca de 24 horas.

Um processo opcional para a preparação de extrusões por fusão da presente invenção inclui a medição directa, num extrusor, de um material hidrofóbico, a hidrocodona (ou sal de hidrocodona) e eventualmente a naltrexona (ou sal de naltrexona) e um eventual ligante; a mistura e o aquecimento dos ingredientes para formar uma mistura homogénea; a extrusão da mistura homogénea para assim formar filamentos; o arrefecimento dos filamentos contendo a mistura homogénea; o corte dos filamentos em partículas com uma dimensão de cerca de 0,1 mm a cerca de 12 mm; e a divisão das referidas partículas em doses unitárias. Neste aspecto da presente 27 invenção, realiza-se um processo de fabrico relativamente continuo. 0 diâmetro da abertura ou da porta de saida do extrusor também pode ser ajustado para fazer variar a espessura dos filamentos extrudidos. Além disso, a porta de saida do extrusor não precisa de ser redonda; pode ser oblonga, rectangular, etc. Os filamentos que saem podem ser reduzidos a partículas utilizando um cortador de arame a quente, uma guilhotina, etc. 0 sistema de multipartícuias extrudidas por fusão pode estar, por exemplo, sob a forma de grânulos, esferóides ou péletes consoante a porta de saída do extrusor. Para os fins da presente invenção, as expressões "multipartícuias extrudidas por fusão" (MEFS) e "sistema de multipartícuias extrudidas por fusão" e "partículas extrudidas por fusão" referem-se a uma pluralidade de unidades, preferencialmente num intervalo com uma dimensão e/ou uma forma semelhantes e contendo um ou mais agentes activos e um ou mais excipientes, preferencialmente incluindo um material hidrofóbico, tal como se descreveu aqui. Sob este ponto de vista, as multipartículas extrudidas por fusão estarão dentro do intervalo de cerca de 0,1 a cerca de 12 mm de comprimento e terão um diâmetro de cerca de 0,1 a cerca de 5 mm. Além disso, deve entender-se que as multipartículas extrudidas por fusão podem ter qualquer forma geométrica dentro deste intervalo de dimensões. Alternativamente, o produto extrudido pode simplesmente ser cortado com o comprimento desejado e dividido em doses unitárias do agente activo sob o ponto de vista terapêutico, sem necessidade de uma etapa de esferonização. 28

Num enquadramento preferido, as formas orais de dosagem são preparadas de modo a incluir uma quantidade eficaz de multiparticulas extrudidas por fusão dentro de uma cápsula. Por exemplo, pode-se colocar uma pluralidade de multiparticulas extrudidas por fusão numa cápsula de gelatina numa quantidade suficiente para providenciar uma dose eficaz de libertação sustentada quando ingerida e em contacto com o suco gástrico.

Num outro enquadramento preferido, comprime-se uma quantidade apropriada de multiparticulas extrudidas num comprimido oral utilizando um equipamento convencional de preparar comprimidos utilizando técnicas normalizadas. As técnicas e composições para a preparação de comprimidos (prensados e moldados), cápsulas (de gelatina mole e dura) e pilulas estão também descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, (editor Arthur Osol), 1553-1593 (1980).

Ainda noutro enquadramento preferido, o produto extrudido pode ser moldado em comprimidos como está estabelecido na patente U.S. No. 4.957.681 (Klimesch, et. al.), descrita com mais detalhe antes.

Eventualmente, os sistemas de multiparticulas extrudidas por fusão ou os comprimidos podem ser revestidos ou a cápsula de gelatina pode ainda ser revestida com um revestimento de libertação sustentada tal como os revestimentos de libertação sustentada descritos antes. Esses revestimentos incluem, preferencialmente, uma quantidade suficiente de material hidrofóbico para se obter um nivel de ganho de peso de cerca de 2 a cerca de 30 por cento, embora o sobre-revestimento possa ser maior consoante, entre outras coisas, a taxa de libertação desejada. 29

As formas de dosagem unitária extrudidas por fusão da presente invenção podem ainda compreender combinações de particulas extrudidas por fusão (por exemplo, um grupo de particulas com hidrocodona (ou sal de hidrocodona) e um grupo de particulas com naltrexona (ou sal de naltrexona)) antes de serem encapsuladas. As formas de dosagem unitária podem ainda compreender uma quantidade de um agente activo de libertação imediata para uma libertação imediata. 0 agente de libertação libertada pode ser incorporado, por exemplo, como péletes separados dentro de uma cápsula de gelatina ou pode estar revestido na superficie das multipartículas depois da preparação das formas de dosagem (por exemplo, revestimento de libertação sustentada ou à base de uma matriz). As formas de dosagem unitária da presente invenção podem também conter uma combinação de pérolas de libertação sustentada e multipartículas da matriz para se obter o efeito desejado.

As formulações de libertação sustentada da presente invenção preferencialmente libertam lentamente os agentes, por exemplo, quando ingeridas e expostas aos sucos gástricos e depois aos fluidos intestinais. 0 perfil de libertação sustentada das formulações extrudidas por fusão da presente invenção pode ser alterado, por exemplo, fazendo variar a quantidade de retardante, isto é, material hidrofóbico, fazendo variar a quantidade de plastificante relativamente ao material hidrofóbico, por meio da inclusão de mais ingredientes ou excipientes, alterando o processo de fabrico, etc.

Noutros enquadramentos da presente invenção, o material extrudido por fusão prepara-se sem a inclusão da hidrocodona (ou sal de hidrocodona) e da naltrexona (ou sal de naltrexona), que depois se pode adicionar ao produto extrudido. Essas formulações normalmente terão os agentes 30 misturados com o material da matriz extrudido e depois a mistura será transformada em comprimidos de modo a providenciar uma formulação de libertação lenta.

REVESTIMENTOS

As formas de dosagem da presente invenção podem eventualmente ser revestidas com um ou mais materiais apropriados para a regulação da libertação ou para a protecção da formulação. Num enquadramento, os revestimentos são preparados para permitir uma libertação quer dependente do pH quer independente do pH. Um revestimento dependente do pH serve para libertar a hidrocodona e/ou a naltrexona em áreas desejadas do tracto gastro-intestinal (GI), por exemplo, o estômago ou o intestino delgado, de tal modo que se providencia um perfil de absorção que é capaz de providenciar pelo menos cerca de oito horas e preferencialmente cerca de doze horas até cerca de vinte e quatro horas de analgesia a um paciente. Quando se pretende um revestimento independente do pH o revestimento é concebido para alcançar a libertação óptima independentemente das alterações do pH no fluido ambiental, por exemplo, no tracto GI. Também é possivel formular composições que libertam uma porção da dose numa área desejada do tracto GI, por exemplo, no estômago e libertam o remanescente da dose numa outra área do tracto GI, por exemplo, no intestino delgado.

As formulações de acordo com a presente invenção que utilizam revestimentos dependentes do pH podem também conferir um efeito de acção repetida em que o fármaco desprotegido é revestido sobre o revestimento entérico e é libertado no estômago, enquanto o remanescente, sendo protegido pelo revestimento entérico, é libertado mais à frente no tracto gastrointestinal. Os revestimentos que são 31 dependentes do pH incluem verniz, ftalato de acetato de celulose (FAC), ftalato de acetato de polivinilo (FAPV), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e copolímeros do éster de ácido metacrilico, zeina e similares.

Em certos enquadramentos preferidos, o substrato (por exemplo, pérolas revestidas, partículas de uma matriz) contendo a hidrocodona ou um seu sal e, eventualmente, a naltrexona ou um seu sal é revestido com um material hidrofóbico seleccionado entre (i) uma alquilcelulose; (ii) um polímero acrílico; ou (iii) as suas misturas. 0 revestimento pode ser aplicado sob a forma de uma solução ou uma dispersão orgânica ou aquosa. 0 revestimento pode ser aplicado para se obter um ganho de peso de cerca de 2 a cerca de 25 % do substrato de modo a obter-se o desejado perfil de libertação sustentada. Os revestimentos derivados de dispersões aquosas estão descritos, em detalhe, por exemplo, nas patentes U.S. Nos. 5.273.760 e 5.286.493.

Outros exemplos de formulações e de revestimentos de libertação sustentada que podem ser utilizados, de acordo com a presente invenção, incluem os descritos nas patentes U.S. Nos. 5.324.351; 5.356.467 e 5.472.712.

Polímeros de alquilcelulose

Os materiais e polímeros celulósicos, incluindo as alquilceluloses, providenciam materiais hidrofóbicos bem apropriados para o revestimento de pérolas, de acordo com a presente invenção. Simplesmente a título de exemplo, um polímero alquilcelulósico preferido é a etilcelulose, embora um técnico saberá que outros polímeros de celulose e/ou alquilcelulose podem ser facilmente utilizados, isoladamente 32 ou em qualquer combinação, como um todo ou uma parte do revestimento hidrofóbico, de acordo com a presente invenção.

Uma dispersão aquosa de etilcelulose disponível no mercado é a Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, E.U.A.). A Aquacoat® prepara-se dissolvendo a etilcelulose num dissolvente orqânico imiscível em água e depois emulsionando-a na presença de um tensioactivo e um estabilizante. Depois da homogeneização para gerar gotículas submicrónicas, o dissolvente orgânico evapora-se em vácuo para formar um pseudolatex. 0 plastificante não é incorporado no pseudolatex durante a fase de fabrico. Assim, antes da sua utilização como um revestimento, é necessário misturar a Aquacoat® com um plastificante apropriado antes da sua utilização. Existe disponível no mercado uma outra dispersão aquosa de etilcelulose como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, E.U.A). Este produto prepara-se por incorporação de um plastificante na dispersão durante o processo de fabrico. Prepara-se um produto termofusível de um polímero, plastificante (sebacato de dibutilo) e estabilizante (ácido oleico) sob a forma de uma mistura homogénea, que é então diluída com uma solução alcalina para se obter uma dispersão aquosa que pode ser aplicada directamente nos substratos.

POLÍMEROS ACRÍLICOS

Noutros enquadramentos preferidos da presente invenção, o material hidrofóbico que compreende o revestimento de libertação sustentada é um polímero acrílico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, incluindo, mas não se limitando a copolímeros de ácido acrílico e de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímeros de 33 poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrilico) , copolímero de alquilamida do ácido metacrilico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímeros de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolimero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anidrido do ácido metacrilico) e copolimeros de metacrilato de glicidilo.

Em certos enquadramentos preferidos, o polímero acrílico é constituído por um ou mais copolímeros de metacrilato de amónio. Os copolímeros de metacrilato de amónio são bem conhecidos na técnica e estão descritos no National Formulary XVII (Formulário Nacional XVII) como copolímeros completamente polimerizados de ésteres do ácido acrílico e metacrilico com um baixo teor de grupos de amónio quaternário.

Para se obter o perfil de dissolução desejado, pode ser necessário incorporar dois ou mais copolímeros de metacrilato de amónio com propriedades físicas diferentes, tal como relações molares diferentes dos grupos de amónio quaternário com os ésteres (met)acrílicos neutros.

Em certos enquadramentos preferidos, o revestimento acrílico compreende uma mistura de duas lacas de resina acrílica disponíveis no mercado na Rohm Pharma com os nomes comerciais de Eudragit® RL30D e Eudragit® RS30D, respectivamente. A Eudragit® RL30D e a Eudragit® RS30D são copolímeros de ésteres acrílicos e metacrílicos com um baixo teor de grupos de amónio quaternário, sendo a relação molar de grupos amónio para os remanescentes ésteres (met)acrílicos neutros de 1:20 na Eudragit® RL30D e de 1:40 na Eudragit® RS30D. 0 peso molecular médio é de cerca de 150.000. As designações do código RL (permeabilidade elevada) e RS (permeabilidade baixa) referem-se às propriedades de 34 permeabilidade desses agentes. As misturas de Eudragit® RL/RS são insolúveis em água e nos fluidos digestivos. Contudo, os revestimentos formados por elas aumentam de volume e são permeáveis em soluções aquosas e nos fluidos digestivos.

As dispersões de Eudragit® RL/RS da presente invenção podem misturar-se, na taxa desejada, para se obter, finalmente, uma formulação de libertação sustentada com o desejado perfil de dissolução. As formulações de libertação sustentadas desejáveis podem ser obtidas, por exemplo, a partir de um revestimento retardante derivado de 100 % de Eudragit® RL ou 50 % de Eudragit® RL e 50 % de Eudragit® RS ou 10 % de Eudragit® RL : 90 % de Eudragit® RS. Obviamente, um especialista nesta matéria reconhecerá que também se podem utilizar outros polímeros acrílicos, tal como, por exemplo, Eudragit® L.

Plastificantes

Em enquadramentos da presente invenção em que o revestimento compreende uma dispersão aquosa de um material hidrofóbico, a inclusão de uma quantidade eficaz de um plastificante na dispersão aquosa de um material hidrofóbico pode ainda melhorar as propriedades físicas do revestimento de libertação sustentada. Por exemplo, por que a etilcelulose tem uma temperatura de transição para vidro relativamente elevada e não forma películas flexíveis nas condições normais de revestimento, é preferível incorporar um plastificante num revestimento de etilcelulose contendo o revestimento de libertação sustentada antes de o utilizar como material de revestimento. Geralmente, a quantidade de plastificante incluída numa solução de revestimento tem por base a concentração do agente formador da película, por exemplo, a maior parte desde cerca de 1 até cerca de 50 por cento em 35 peso do agente formador da película. Contudo, a concentração de plastificante apenas pode ser apropriadamente determinada depois de uma experimentação cuidadosa com a solução de revestimento particular e o processo de aplicação.

Exemplos de plastificantes apropriados para a etilcelulose incluem plastificantes insolúveis em água tais como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo e triacetina. Na presente invenção, o citrato de trietilo é um plastificante especialmente preferido para as dispersões aquosas de etilcelulose.

Exemplos de plastificantes apropriados para os polímeros acrílicos da presente invenção incluem, mas não se limitam a ésteres de ácido cítrico tais como citrato de etilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo e 1,2-propileno-glicol. Outros plastificantes que provaram ser apropriados par aumentar a elasticidade das películas formadas a partir das películas de acrílico tal como as soluções de lacas de Eudragit® RL/RS incluem polietileno-glicóis, propileno-glicol, ftalato de dietilo, óleo de rícino e triacetina. Na presente invenção, o citrato de trietilo é um plastificante especialmente preferido para as dispersões aquosas de polímeros acrílicos.

Verificou-se ainda que a adição de uma pequena quantidade de talco reduz a tendência da dispersão aquosa para ficar pegajosa durante o processo e actua como um agente de polimento.

DOSAGEM OSMÓTICA DE LIBERTAÇÃO SUSTENTADA 36

As formas de dosagem de libertação sustentada, de acordo com a presente invenção, podem também ser preparadas como formulações osmóticas de dosagem. As formas osmóticas de dosagem, preferencialmente, incluem um núcleo em duas camadas que compreende uma camada de fármaco (contendo a hidrocodona (ou sal de hidrocodona) e, eventualmente, a naltrexona (ou sal de naltrexona)) e uma camada de libertação ou de impulso (que pode conter a naltrexona (ou sal de naltrexona)) , em que o núcleo em duas camadas está rodeado por uma parede semi-permeável e, eventualmente, com pelo menos uma passagem que passa através dele. A expressão "passagem", tal como se utiliza para os fins da presente invenção, inclui a abertura, o orifício, o buraco, o poro ou o elemento poroso através do qual se pode bombar a hidrocodona ou o sal de hidrocodona (com ou sem a naltrexona ou o sal de naltrexona), difundir ou migrar através de uma fibra, um tubo capilar, uma camada porosa, uma inserção porosa, um elemento microporoso ou uma composição porosa. A passagem pode também incluir um composto que pode ser erodido ou lixiviado da parede, no ambiente de fluidos ambientais que se utiliza para produzir pelo menos uma passagem. Os compostos representativos para a formação de uma passagem incluem ácido poli(glicólico) ou ácido poli(láctico) erodíveis na parede; um filamento gelatinoso; um poli(álcool de vinilo) removível com água; compostos lixiviáveis tal como polissacáridos, ácidos, sais ou óxidos que formam poros e são removíveis por meio de fluidos. A passagem pode ser formada por lixiviamento de um composto da parede, tal como sorbitol, sacarose, lactose, maltose ou frutose, para formar uma passagem de poros dimensionais de libertação sustentada. A passagem pode ter qualquer forma, tal como redonda, triangular, quadrada e elíptica, para ajudar a libertação sustentada mensurável de hidrocodona ou sal de hidrocodona, a 37 partir da forma de dosagem. A forma de dosagem pode ser fabricada com uma ou mais passagens em uma ou mais superfícies da forma de dosagem. Uma passagem e o equipamento para a formação da passagem estão descritos nas patentes U.S. Nos. 3.845.770; 3.916.899; 4.063.064 e 4.088.864. As passagens compreendem passagens com dimensões de libertação sustentada, moldadas e adaptadas como um poro de libertação formado por lixiviação aquosa para se obter um poro de libertação a uma taxa de libertação sustentada como descrito nas patentes U.S. Nos. 4.200.098 e 4.285.987.

Em certos enquadramentos, o núcleo de camada dupla contém uma camada de fármaco com hidrocodona ou um seu sal e uma camada de deslocamento ou de impulso contendo a naltrexona ou um seu sal. Em certos enquadramentos, a camada de fármaco pode também conter pelo menos um hidrogel de polímero. O hidrogel de polímero pode ter um peso molecular médio entre cerca de 500 e cerca de 6.000.000. Exemplos de hidrogéis de polímeros incluem, mas não se limitam, a polímero de maltodextrina de fórmula (C6H12O5) n*H2O, em que n representa 3 a 7.500 e o polímero de maltodextrina tem um peso molecular médio de 500 a 1.250.000; um poli(óxido de alquileno) representado, por exemplo, por um poli(óxido de etileno) e um poli(óxido de propileno) com um peso molecular médio de 50.000 a 750.000 e, mais especificamente, representado por um poli (óxido de etileno) ) com um peso molecular médio de pelo menos 100.000, 200.000, 300.000 ou 400.000; uma carboxialquil-celulose alcalina, em que o metal alcalino é sódio ou potássio e a alquilcelulose tem um peso molecular médio de 10.000 a 175.000; e um copolímero de etileno - ácido acrílico, incluindo ácido metacrílico e etacrílico com um peso molecular médio de 10.000 a 500.000. 38

Em certos enquadramentos da presente invenção, a camada de libertação ou de impulso compreende um osmopolimero. Exemplos de osmopolímeros incluem, mas não se limitam a um elemento seleccionado no grupo que consiste num óxido de polialquileno e uma carboxialquilcelulose. 0 óxido de polialquileno possui um peso molecular médio de 1.000.000 a 10.000. 000. O óxido de polialquileno pode ser um elemento seleccionado no grupo que consiste em óxido de polimetileno, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, óxido de polietileno com um peso molecular médio de 1.000.000, óxido de polietileno com um peso molecular médio de 5.000.000, óxido de polietileno com um peso molecular médio de 7.000. 000, óxido de polimetileno reticulado com um peso molecular médio de 1.000.000 e óxido de polipropileno com um peso molecular médio de 1.200.000. Um osmopolimero tipico de carboxialquilcelulose compreende um elemento seleccionado no grupo que consiste em carboxialquilcelulose de metal alcalino, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose potássica, carboxietilcelulose sódica, carboximetilcelulose de litio, carboxietilcelulose de sódio e uma carboxialquil-hidroxialquilcelulose tal como celulose carboximetil-hidroxietílica, carboxietil-hidroxietilcelulose e carboxi-metil-hidroxipropilcelulose. Os osmopolímeros utilizados para a camada de deslocamento exibem um gradiente de pressão osmótica ao longo da parede semi-permeável. Os osmopolímeros embebem fluido na forma de dosagem, aumentando assim de volume e expandindo-se como um hidrogel osmótico (também conhecido como osmogel), empurrando assim a hidrocodona ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, da forma de dosagem osmótica. A camada que empurra pode também incluir um ou mais compostos eficazes sob o ponto de vista osmótico também conhecidos como osmo-agentes e como solutos eficazes sob o 39 ponto de vista osmótico. Embebem um fluido do ambiente, por exemplo, do tracto gastrointestinal, na forma de dosagem e contribuem para a cinética da libertação da camada de deslocação. Exemplos de compostos activos sob o ponto de vista osmótico compreendem um elemento seleccionado no grupo que consiste em sais osmóticos e hidratos de carbono osmóticos. Exemplos de osmo-agentes específicos incluem, mas não se limitam a cloreto de sódio, cloreto de potássio, sulfato de magnésio, fosfato de litio, cloreto de litio, fosfato de sódio, sulfato de potássio, sulfato de sódio, fosfato de potássio, glicose, frutose e maltose. A camada de impulso pode incluir, eventualmente, uma hidroxipropilalquilcelulose possuindo um peso molecular médio de 9.000 a 450.000. A hidroxipropilalquilcelulose é representada por um elemento seleccionado no grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropiletil-celulose, hidroxipropilisopropilcelulose, hidroxipropil-butilcelulose e hidroxipropilpentilcelulose. A camada de impulso eventualmente compreender um corante ou um pigmento não tóxicos. Exemplos de corantes ou pigmentos incluem, mas não se limitam aos Food and Drug Administration Colorant (FD&C), tal como o corante azul FD&C No. 1, corante vermelho FD&C No. 4, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, dióxido de titânio, negro de fumo e anil. A camada de impulso pode eventualmente compreender um antioxidante para inibir a oxidação dos ingredientes. Alguns exemplos de antioxidantes incluem, mas não se limitam a um elemento seleccionado no grupo que consiste em ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado, uma mistura de 2 e 3 terciário-butil-4-hidroxianisole, hidroxitolueno butilado, isoascorbato de sódio, ácido di- 40 hidroguarético, sorbato de potássio, bisulfato de sódio, metabisulfato de sódio, ácido sórbico, ascorbato de potássio, vitamina E, 4-cloro-2,6-diterciário-butilfenol, alfatocoferol e propilgalato.

Em certos enquadramentos alternativos, a forma de dosagem compreende um núcleo homogéneo compreendendo hidrocodona ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, naltrexona ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, um polímero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (por exemplo, óxido de polietileno), eventualmente um desintegrante (por exemplo, polivinilpirrolidona) e eventualmente um melhorador da absorção (por exemplo, um ácido gordo, um tensioactivo, um agente quelante, um sal biliar, etc.)· 0 núcleo homogéneo está rodeado por uma parede semi-permeável com uma passagem (tal como definido antes) para a libertação da hidrocodona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Em certos enquadramentos, a parede semipermeável compreende um elemento seleccionado no grupo que consiste em um polímero de éster de celulose, um polímero de éter de celulose e um polímero de éster-éter de celulose. Os polímeros da parede representativos compreendem um elemento seleccionado no grupo que consiste em acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose , acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, alcenilatos de mono-, di- e tri-celulose. A poli(celulose) utilizada na presente invenção compreende um valor de peso molecular médio de 20.000 a 7.500.000.

Outros polímeros semipermeáveis incluem acetato de acetaldeído e dimeticelulose, etilcarbamato de acetato de celulose, metilcarbamato de acetato de celulose, diacetato de 41 celulose, propilcarbamato, dietilaminoacetato de acetato de celulose, poliamida semipermeável, poliuretano semipermeável, poliestireno sulfonado semipermeável, polímero reticulado semipermeável formado por co-precipitação de um polianião e um policatiao conforme descrito nas patentes U.S. Nos. 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 e 3.546.876, polímeros semipermeáveis conforme descrito por Loeb e Sourirajan na patente U.S. No. 3.133.132, poliestirenos reticulados semipermeáveis, poli(sulfonato de sódio e estireno) reticulados semi-permeáveis, poli(cloreto de vinilbenziltrimetilo e amónio) reticulados semipermeáveis e polímeros semipermeáveis que possuem uma permeabilidade a fluidos de 2,5xl0“8 a 2,5xl0~2 (cm2/h atm) expressa por atmosfera de diferença de pressão hidrostática ou osmótica ao longo da parede semipermeável. Outros polímeros úteis na presente invenção são conhecidos na técnica e nas patentes U.S. Nos. 3.845.770, 3.916.899 e 4.160.020 e no Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. e W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

Em certos enquadramentos, a parede semipermeável é preferencialmente não tóxica, inerte e mantém a sua integridade física e química durante o tempo de vida em que o fármaco é dispensado.

Em certos enquadramentos, a forma de dosagem compreende um ligante. Um exemplo de um ligante inclui, mas não se limita a polímero de vinilo, aceitável sob o ponto de vista terapêutico com um peso molecular médio de 5.000 a 350.000, representado por um elemento seleccionado no grupo que consiste em poli-n-vinilamida, poli-n-vinilacetamida, poli (vinil-pirrolidona), também conhecido como poli-n-vinilpirrolidona, poli-n-vinilcaprolactona, poli-n-vinil-5-metil-2-pirrolidona e copolímeros de poli-n-vinil-pirrolidona 42 com um elemento seleccionado no grupo que consiste em acetato de vinilo, álcool de vinilo, cloreto de vinilo, fluoreto de vinilo, butirato de vinilo, laureato de vinilo e estearato de vinilo. Outros ligantes incluem, por exemplo, acácia, amido, gelatina e hidroxipropilalquilcelulose com um peso molecular médio de 9.200 a 250.000.

Em certos enquadramentos, a forma de dosagem compreende um lubrificante que pode ser utilizado durante o fabrico da forma de dosagem para prevenir que se pegue à parede mole ou às faces perfuradas. Exemplos de lubrificantes incluem, mas não se limitam a estearato de magnésio, estearato de sódio, ácido esteárico, estearato de cálcio, oleato de magnésio, ácido oleico, oleato de potássio, ácido caprílico, fumarato de estearilo e sódio e palmitato de magnésio.

Em certos enquadramentos preferidos, a presente invenção inclui uma composição terapêutica compreendendo 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg ou 20 mg de hidrocodona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, 25 a 500 mg de poli(óxido de alquileno) com um peso molecular médio de 150.000 a 500.000, 1 a 50 mg de polivinil-pirrolidona com um peso molecular médio de 40.000 e 0 a cerca de 7,5 mg de um lubrificante. É preferível utilizar, na camada de fármaco, 0,06255 mg, 0, 9375 mg, 0,125 mg, 0,1875 mg ou 0,25 mg de naltrexona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

SUPOSITÓRIOS 43

As formulações de libertação sustentada da presente invenção podem ser formuladas como supositórios farmacêuticos para administração rectal compreendendo hidrocodona (ou sal de hidrocodona) e naltrexona (ou sal de naltrexona) nas dosagens aqui descritas. A preparação de formulações de supositórios de libertação sustentada está descrita, por exemplo, na patente U.S. No. 5.215.758.

Antes da absorção, o fármaco deve estar em solução. No caso dos supositórios, a solução deve ser precedida por dissolução da base ou fusão da base e subsequente repartição do fármaco da base para o fluido rectal. A absorção do fármaco no corpo pode ser alterada pela base do supositório. Assim, a base particular a ser utilizada em conjunto com um fármaco particular deve ser escolhida tendo em consideração as propriedades físicas do fármaco. Por exemplo, os fármacos solúveis em lípidos não se vão dispersar rapidamente no fluido rectal, mas os fármacos que são apenas ligeiramente solúveis na base de lípidos vão-se dispersar facilmente no fluido rectal.

Entre os diferentes factores que afectam o tempo de dissolução (ou a taxa de libertação) dos fármacos estão a área da superfície da substância farmacêutica presente no meio dissolvente de dissolução, o pH da solução, a solubilidade da substância no meio dissolvente específico e as forças condutoras da concentração de saturação dos materiais dissolvidos no meio dissolvente. Geralmente, os factores que afectam a absorção dos fármacos dos supositórios administrados rectalmente incluem veículos de supositórios, sítio de absorção, pH, pKa do fármaco, grau de ionização e solubilidade em lípidos. A base de supositórios escolhida deve ser compatível com os agentes activos da presente invenção. Além disso, a base 44 dos supositórios é preferencialmente não tóxica e não irritante para as membranas das mucosas, funde-se ou dissolve-se nos fluidos rectais e é estável durante a armazenagem.

Em certos enquadramentos preferidos da presente invenção tanto para os fármacos solúveis em água como para os fármacos insolúveis em água, a base dos supositórios compreende uma cera de ácido gordo seleccionada no grupo que consiste em mono-, di- e triglicéridos de ácidos gordos naturais, saturados da cadeia longa de C12 a Cis-

Na preparação dos supositórios da presente invenção podem utilizar-se outros excipientes. Por exemplo, pode-se utilizar uma cera para formar a forma apropriada para administração por via rectal. Este sistema pode também ser utilizado sem cera, mas com a adição de diluente com que se enche uma cápsula de gelatina tanto para administração rectal como oral.

Exemplos de mono-, di- e triglicéridos apropriados, disponíveis no mercado, incluem ácidos gordos naturais, saturados, com uma cadeia com 12-18 átomos de carbono vendidos sob o nome comercial de Novata™ (dos tipos AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D e 299), fabricados pela Henkel e Witepsol™ (dos tipos H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 e E85) , fabricados pela Dynamit Nobel.

Outras bases de supositórios, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser substituídas no todo ou em parte pelos anteriores mono-, di- e triglicéridos. A quantidade de base no supositório é determinada pela dimensão (isto é, peso actual) da forma de dosagem, a quantidade de 45 base (por exemplo, alginato) e o agente activo utilizado. Geralmente, a quantidade de base do supositório é de cerca de 20 por cento até cerca de 90 por cento, em peso, do peso total do supositório. Preferencialmente, a quantidade de base do supositório é de cerca de 65 por cento até cerca de 80 por cento, em peso, do peso total do supositório.

OUTRAS FORMAS

Entende-se que a presente invenção, aqui descrita, engloba a utilização de todos os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de hidrocodona e de naltrexona. Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem, mas não se limitam a sais de metais tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de césio e similares; sais de metais alcalino-terrosos tais como sal de cálcio, sal de magnésio e similares; sais de aminas orgânicas tais como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclo-hexilamina, sal de N,N'-dibenziletilenodiamina e similares; sais de ácidos inorgânicos tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato e similares; sais de ácidos orgânicos tais como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, bitartrato e similares; sulfonatos tal como metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, p-tolueno-sulfonato e similares; sais de aminoácidos tais como arginato, asparginato, glutamato e similares. A combinação de hidrocodona (ou o sal de hidrocodona) e naltrexona (ou sal de naltrexona) pode ser utilizada em misturas com excipientes convencionais, isto é, substâncias veiculares, orgânicas ou inorgânicas, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, apropriadas para administração oral, conhecidas na técnica, de modo a providenciar uma libertação 46 sustentada de pelo menos a hidrocodona ou um seu sal. Os veículos apropriados, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, incluem, mas não se limitam a álcoois, goma-arábica, óleos vegetais, álcoois de benzilo, polietileno-glicóis, gelatina, hidratos de carbono tais como lactose, amilose ou amido, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, óleo de perfume, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos de pentaeritritol, hidroxi-metilcelulose, polivinil-pirrolidona, etc. As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e, se desejado, misturam-se com agentes auxiliares, por exemplo, lubrificantes, desintegrantes, conservantes, estabilizantes, agentes de molhagem, emulsionantes, sais gue influenciam a pressão osmótica, tampões, corantes, substâncias de aromatização e/ou aromáticas e similares. As composições destinadas a utilização oral podem ser preparadas de acordo com gualguer processo conhecido na técnica e essas composições podem conter um ou mais agentes seleccionados no grupo que consiste em excipientes inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para o fabrico de comprimidos. Esses excipientes incluem, por exemplo, um diluente inerte tal como lactose; agentes de granulação e de desintegração tal como amido de milho; agentes de ligação tal como amido; e agentes de lubrificação tal como estearato de magnésio. Os comprimidos podem estar por revestir ou podem estar revestidos por técnicas conhecidas para terem bom aspecto ou para uma libertação retardada dos ingredientes activos. As formulações para utilização oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que se mistura o ingrediente activo com um diluente inerte.

As formas de dosagem oral da presente invenção podem estar sob a forma de comprimidos, pastilhas expectorantes, pós ou grânulos, cápsulas de gelatina dura e mole, 47 micropartículas (por exemplo, microcápsulas, microesferas e similares), comprimidos bucais, supositórios, etc. A hidrocodona (ou o sal de hidrocodona) e a naltrexona (ou o sal de naltrexona) podem estar praticamente interdispersos um com o outro.

Nalguns enquadramentos, a presente invenção providencia a utilização de qualquer uma das formas de dosagem de hidrocodona/naltrexona, tal como foram discutidas antes, para o fabrico de um medicamento para dissuadir o abuso parentérico de uma forma de dosagem oral de hidrocodona (ou de um sal de hidrocodona).

Nalguns enquadramentos, a presente invenção providencia a utilização de qualquer uma das formas de dosagem de hidrocodona/naltrexona, tal como foram discutidas antes, para o fabrico de um medicamento para desviar a atenção e dissuadir do abuso de uma forma de dosagem oral de hidrocodona.

Nalguns enquadramentos, a presente invenção providencia a utilização de uma forma de dosagem, tal como foi descrita antes, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da dor.

Os exemplos que se seguem ilustram vários aspectos da presente invenção. Não foram construídos para limitar, de nenhuma maneira, as reivindicações. EXEMPLO 1 48

Preparam-se neste exemplo formulações de hidrocodona de libertação sustentada contendo cloridrato de naltrexona com a fórmula indicada no quadro 1 a seguir: QUADRO 1

Ingredientes Qt/Unidade (mg) Quantidade/Lote (g) Hidrocodona HC1 anidra 20,0 209,6* Lactose seca por pulverização 59, 85 59, 85 Povidona 5, 0 50,0 Eudragit RS30D (sólidos) 10, 0 100 Triacetina 2,0 20,0 Di-hidrato de naltrexona.HC1 0,25 2, 50 Álcool de estearilo 25, 0 250,0 Talco 2,5 25,0 Estearato de magnésio 1,25 12,5 Opadry côr-de-rosa Y-S-14518A 5, 0 50,0 Total 135,95 1368,1 * ajustado para o ensaio de 99,6 % e uma humidade residual de 4,2 %.

Neste exemplo, adiciona-se à formulação o cloridrato de naltrexona durante o processo de granulação. 0 processo está explicado a seguir: 1. Dispersão: Dissolve-se o cloridrato de naltrexona em água e adiciona-se a solução a uma dispersão de Eudragit/Triacetina. 2. Granulação: Pulveriza-se a dispersão de Eudragit/ Triacetina sobre o cloridrato de hidrocodona, pulveriza-se lactose e povidona, anidras, utilizando um granulador de leito fluidizado. 3. Moagem: Descarrega-se a granulação e passa-se através de um moinho com aberturas de aproximadamente 1 mm (peneiro de 18 mesh). 4. Enceramento: Funde-se o álcool de estearilo a cerca de 50 graus C e adiciona-se à granulação moida utilizando um 49 misturador de alto corte. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente em tabuleiros num leito fluidizado. 5. Moagem: Passa-se a granulação arrefecida através de um moinho com uma rede de aproximadamente 18 mesh. 6. Lubrificação: Lubrifica-se a granulação com talco e estearato de magnésio utilizando um misturador. 7. Compressão: Comprime-se a granulação sob a forma de comprimidos utilizando uma prensa de comprimidos Kilian. 8. Revestimento com uma película: Aplica-se um revestimento de uma película aquosa aos comprimidos utilizando uma panela rotativa. EXEMPLO 2

Neste exemplo teórico, produzem-se comprimidos osmóticos, de libertação sustentada, de sal de hidrocodona/sal de naltrexona, com a fórmula estabelecida a seguir no quadro 2: QUADRO 2

Ingrediente Qt/unidade (mg) Camada de fármaco: Cloridrato de hidrocodona 20, 0 Di-hidrato anidro de cloridrato de naltrexona 0,25 Óxido de polietileno 130,24 Povidona 8, 8 Estearato de magnésio 1,76 Camada de deslocamento: Óxido de polietileno 85, 96 Cloreto de sódio 40,50 Hidroxipropilmetilcelulose 6, 75 Óxido férrico 1,35 Estearato de magnésio 0,34 BHT 0, 10 Parede semi-permeável: 50

Ingrediente Qt/unidade (mg) Acetato de celulose 38, 6 A forma de dosagem com a formulação anterior prepara-se de acordo com o seguinte:

Primeiro adiciona-se o cloridrato anidro de hidrocodona, o di-hidrato de cloridrato de naltrexona, o poli(óxido de etileno) com um peso molecular médio de 200.000 e polivinilpirrolidona com um peso molecular médio de 40.000 a uma misturador e mistura-se durante 10 minutos. Depois, adiciona-se o álcool anidro desnaturado aos materiais misturados e mistura-se continuamente durante 10 minutos. Depois, o granulado húmido passa através de um peneiro de 20 mesh, deixa-se secar à temperatura ambiente durante 20 horas e depois faz-se passar através de um peneiro de 16 mesh. Em seguida, transfere-se o granulado para o misturador, mistura-se e lubrifica-se com estearato de magnésio.

Depois prepara-se como se segue a composição de deslocamento ou para empurrar a composição de cloridrato de hidrocodona ou de cloridrato de naltrexona, a partir da forma de dosagem, como se segue: primeiro dissolve-se 3910 g de hidroxipropilmetilcelulose, com um peso molecular médio de 11.200, em 45.339 g de água. Depois, dissolve-se 101 g de hidroxitolueno butilado em 650 g de álcool anidro desnaturado. A seguir, adiciona-se 2,5 kg da solução aquosa da hidroxipropilmetilcelulose e mistura-se continuamente com a solução do álcool de hidroxitolueno butilado. Depois, completa-se a preparação da solução de ligante por meio da adição, com a mistura continua, da solução aquosa remanescente de hidroxipropilmetilcelulose, à solução do álcool de hidroxitolueno butilado. 51

Em seguida, dimensiona-se 36.000 g de cloreto de sódio utilizando um moinho Quadro Comil® equipado com um peneiro de 21 mesh. Depois, faz-se passar 1200 g de óxido férrico através de um peneiro de 40 mesh. Depois, adicionam-se os materiais peneirados, 76.400 g de poli(óxido de etileno), aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um peso molecular médio de 7.500.000 e 2500 g de hidroxipropil-metilcelulose com um peso molecular médio de 11.200, a uma tigela de granulação de leito fluidizado Glatt®. Acopla-se a tijela ao granulador e inicia-se o processo de granulação para se efectuar a granulação. Em seguida, faz-se uma suspensão em ar dos pós anidros e mistura-se durante 10 minutos. Depois, pulveriza-se a solução de ligante, por meio de 3 bocais, sobre o pó. A granulação é monitorizada durante o processo, como se segue: taxa total de pulverização da solução de 800 g/min; temperatura de entrada 43 °C e um fluxo de ar de 4300 m3/h. No fim da pulverização da solução, 45.033 g, as partículas granuladas revestidas resultantes são submetidas a um processo de secagem durante 35 minutos.

Os grânulos revestidos são dimensionados utilizando um moinho Quadro Comil® com um peneiro de 8 mesh. O produto da granulação é transferido para um copo Tote®, é misturado e lubrificado com 281,7 g de estearato de magnésio.

Em seguida, a composição do fármaco, compreendendo o cloridrato de hidrocodona /cloridrato de naltrexona e a composição de deslocamento são comprimidas para formarem comprimidos em duas camadas numa prensa de comprimidos Kilian®. Primeiro, adiciona-se a composição de fármaco à cavidade de moldagem e pré-comprime-se, depois adiciona-se 135 mg da composição de deslocamento e comprimem-se as camadas sob uma pressão de topo de 3 tons métricas fazendo o 52 contacto com um arranjo em camadas com um diâmetro de 0,873 cm (11/32 polegadas).

Os arranjos em duas camadas são revestidos com uma parede semi-permeável. A composição de formação das paredes compreende 100 % de acetato de celulose com um teor de acetilo de 39,8 %. Dissolve-se a composição de formação das paredes nos co-dissolventes de acetonarágua (95:5 p:p) para se obter uma solução do sólido a 4 %. A composição de formação das paredes é pulverizada sobre e à volta das duas camadas num Vector® Hi-Coater de 60 cm (24 polegadas) . Em seguida, perfura-se uma passagem de saida de 20 mil (0,508 mm) através da parede semipermeável para ligar a camada de hidrocodona do fármaco com o exterior da forma de dosagem. Elimina-se o dissolvente residual por meio de secagem durante 72 horas a 45 °C e a 45 % de humidade. Em seguida, secam-se os sistemas osmóticos de dosagem durante 4 horas a 45 °C para eliminar o excesso de humidade. EXEMPLO 3

Preparam-se cápsulas de 5 mg de hidrocodona/0,0625 mg de naltrexona, de libertação sustentada, neste exemplo teórico, com a fórmula indicada no quadro 3 a seguir:

Quadro 3

Ingrediente Qt/unidade (mg) Cloridrato anidro de hidrocodona O LO Di-hidrato de cloridrato de naltrexona 0,0625 Ácido esteárico 8,15 Álcool esteárico 24,00 Eudragit RSPO 82,79 Total 120 53

Prepara-se a formulação anterior de acordo com o processo que se segue: 1. Passam-se flocos de álcool de estearilo através de um moinho de impacto. 2. Mistura-se o cloridrato de hidrocodona, o cloridrato de naltrexona, o ácido esteárico, o álcool de estearilo e o Eudragit RSPO num misturador apropriado. 3. Alimenta-se, em continuo, o material misturado num extrusor de parafusos gémeos a elevadas temperaturas e recolhem-se os filamentos resultantes num tapete rolante. 4. Deixam-se os filamentos arrefecerem no tapete rolante. 5. Cortam-se os filamentos em péletes de 1 mm utilizando um peletizador. 6. Peneiram-se os péletes por causa dos finos e aumenta-se a dimensão dos péletes para um intervalo aceitável de cerca de 0,8-1,4 mm de dimensão. 7. Enchem-se as cápsulas com um peso, em cheio, de 120 mg/cápsula (enchem-se cápsulas de dimensão 2). EXEMPLO 4

Neste exemplo teórico preparam-se cápsulas de libertação sustentada de 5 mg de hidrocodona/0,0625 mg de naltrexona, de acordo com o processo que se segue:

Inicialmente, preparam-se pérolas de hidrocodona de libertação imediata com a fórmula estabelecida no quadro 4 que se segue: 54

Quadro 4

Ingredientes Quantidade/Unidade (mg) Cloridrato anidro de hidrocodona 5,0 Opadry® Clara YS-1-19025A 1,25 NuPareil (pérolas de açúcar) 30/35 mesh 59,35 Opadry® Butterscotch YS-1-17307A 1,90 62,5 Total 62,5

Processo 1. Solução das camadas do fármaco: Dissolve-se cloridrato de hidrocodona e Opadry claro em água. 2. Carga do fármaco: Pulveriza-se a solução do fármaco sobre as pérolas de NuPareil num secador de leito fluidizado. 3. Revestimento: Dispersa-se Opadry Butterscotch em água. Pulveriza-se sobre as pérolas carregadas de fármaco.

Preparam-se pérolas de libertação sustentada com a fórmula estabelecida no quadro 5 que se segue:

Quadro 5

Ingredientes Quantidade/Unidade (mg) Pérolas de hidrocodona IR (5mg/62,5 mg) 53, 08 Eudragit®RS 30 D (sólidos) 5, 04 Eudragit®RL 30 D (sólidos) 0,27 Citrato de trietilo 1,05 Cab-O-Sil® 0,27 Opadry® Claro YS-1-19025A 2,79 Total 62,5 55

Processo 1. Solução de revestimento de libertação controlada: Homogeneíza-se citrato de trietilo em água. Adiciona-se a dispersão a Eudragit®RS 30 D e Eudragit®RL 30 D, depois adiciona-se Cab-O- Sil® à mistura. 2. Solução selante de revestimento: Dissolve-se Opadry® claro em água. 3. Revestimento: Aplica-se a solução de revestimento de libertação controlada, seguida da solução de revestimento de selagem sobre pérolas de cloridrato de hidrocodona IR utilizando uma técnica de pulverização do fundo de um leito fluidizado. 4. Cura: Colocam-se as pérolas revestidas num tabuleiro e cura-se no forno durante 24 horas a 45 °C.

Para se desenvolver pérolas de libertação sustentada de hidrocodona/naltrexona, pode-se incluir na formulação anterior 0,0625mg de naltrexona por unidade. Pode-se dissolver em conjunto com o cloridrato de hidrocodona em água purificada antes de se pulverizar sobre as pérolas de NuPareil. EXEMPLO 5

No exemplo 5, realizou-se um ensaio 3 vezes cruzado, num único centro, controlado por meio de um placebo, duplamente cego, com 9 tratamentos aleatórios, com uma fase de rastreio aberto. O ensaio foi feito para avaliar o efeito de doses concorrentes de naltrexona (NTX) oral nos efeitos agonistas da hidrocodona oral de libertação imediata (HILI) numa ventilação de um minuto em voluntários adultos, do género masculino e feminino, normais, saudáveis com idades entre 18 e 45 anos de idade, inclusive, com um peso do corpo variando 56 entre aproximadamente 45 a 100 kg e dentro de 15 % do peso óptimo. O estudo consistiu numa fase de triagem que demorou até 14 dias, uma fase aberta de titulação com HILI que demorou até 5 dias, uma fase duplamente cega que incluiu 3 periodos de tratamento de 1 dia com um período de lavagem de 24 horas entre cada período de tratamento e uma visita de fim do estudo até 14 dias após o último período de tratamento. A duração total do estudo foi de pelo menos 39 dias.

Antes do registo, cada indivíduo foi qualificado para a participação no estudo utilizando os critérios de inclusão e de exclusão. Obteve-se uma história clínica detalhada de cada indivíduo. Os processos de rastreio que se seguiram foram completados por todos os indivíduos antes de começar a fase aberta de titulação com HILI: exame físico; medição do ECG; sinais vitais; e ensaios clínicos laboratoriais (hematologia, química, análises de urina, rastreio do VIH, rastreio de hepatite, rastreio de drogas, teste do álcool no sangue e teste de gravidez).

Depois de preencherem os requisitos dos critérios de entrada, os indivíduos participaram na fase aberta de titulação com HILI que foi concebida para determinar a dose mais elevada de HILI tolerada que produziu uma alteração detectável na actividade respiratória com o mínimo de efeitos adversos. A dose mais alta tolerável de HILI que produziu uma alteração detectável na actividade respiratória, definida como um aumento da pré-dose de pelo menos 3 Torr num PETCO2 (concentração de dióxido de carbono no final da respiração (em Torr) ) a uma VM (ventilação por minuto) de20 L/min a 60 e 90 ou 90 e 120 minutos após a dose, foi escolhida como a dose de HILI para esse indivíduo a quem foi administrada uma 57 porção do estudo duplamente cego. Os indivíduos foram treinados para operar o espirómetro utilizado no ensaio de CO2 em circuito fechado.

Cada indivíduo recebeu então 15, 20 ou 25 mg de HILI em doses crescentes em até 3 sessões de titulação separadas com uma lavagem de 24 horas entre as sessões de titulação. Os indivíduos continuaram na fase aberta até atingirem uma dose de 25 mg de HILI sem efeitos adversos intoleráveis ou até uma dose com efeitos adversos intoleráveis. Se os indivíduos forem até a uma dose de HILI com efeitos adversos intoleráveis, utiliza-se a dose mais elevada de HILI, sem efeitos adversos intoleráveis, na fase duplamente cega. O ensaio de CO2 em circuito fechado, durante cada sessão de titulação, originou valores de VM e de PETCO2, a 30 minutos antes do tratamento (Oh) e a 30, 60, 90, 120 e 180 minutos após a dose. Permitiu-se que esses indivíduos com esta alteração na VM continuassem na fase do estudo duplamente cega.

Trinta e três (33) indivíduos registaram-se na fase de rastreio. Treze (13) retiraram-se devido à falta de sensibilidade respiratória a opióides ou devido à intolerância a opióides. Vinte (20) dos indivíduos foram escolhidos aleatoriamente para a fase duplamente cega e dezoito (18) indivíduos completaram a fase duplamente cega. A medicação do estudo, o modo de administração, as formas de dosagem, as forças unitárias e os tratamentos de ensaio e o tratamento de referência para a fase duplamente cega foram feitos como se segue:

Medicação do estudo Modo Forma de dosagem Potência 1. Bitartrato de hidrocodona (HIIR) Oral Comprimido 5mg 2. Naltrexona HCI (NTX) Oral Solução 0,125, 0,25, 0,375, 0,5, 0,75, 1,5, 3,0 e 8,0 mg/lOmL 3. Solução de NTX (NOS) placebo Oral Solução 0,2mg/10mL 58

Tratamentos do ensaio HILI (comprimidos de 15, 20 ou 25mg; 3, 4 , ou 5 X 5 mg) + SON (Solução oral de naltrexona) placebo HILI (comprimidos de 15, 20 ou 2 5mg; 3, 4 ou 5 X 5 mg) + 0,125 mg SON HILI (comprimidos de 15, 20 ou 2 5mg ; 3, 4 ou 5 X 5 mg) + 0,25 mg de SON HILI (comprimidos de 15, 20 ou 2 5mg; 3, 4 ou 5 X 5 mg) + 0,375 mg SON HILI (comprimidos de 15, 20 ou 25mg; 3, 4 , ou 5 X 5 mg) + 0,5 mg SON HILI (comprimidos de 15, 20 ou 2 5mg ; 3, 4 ou 5 X 5 mg) + 0,75 mg de SON HILI (comprimidos de 15, 20 ou 2 5mg; 3, 4 ou 5 X 5 mg) + 1,5 mg de SON HILI (comprimidos de 15, 20 ou 2 5mg ; 3, 4 ou 5 X 5 mg) + 3,0 mg de SON HILI (comprimidos de 15, 20 ou 2 5mg; 3, 4 ou 5 X 5 mg) + 8,0 mg de SON Tratamento de referência

HILI (comprimidos de 15, 20 ou 25mg; 3,4, ou 5 x 5 mg) + placebo de SON

Os comprimidos de HILI de 5 mg foram fornecidos pela AAI Pharma, Wilmington, NC.

Utilizou-se pó de cloridrato de naltrexona (Mallinckrodt Chemical Inc., St. Louis MO para formular a SON. Pesou-se a quantidade requerida de naltrexona em pó e dissolveu-se, separadamente, em 50 ml de água destilada e 50 ml de um simples xarope, NF para um volume final de 100 ml. Estas 59 concentrações permitiram que se administrasse o mesmo volume (10 ml) de SON durante cada periodo de tratamento. O placebo de SON continha um agente que o torna amargo; pó de Bitterguard (benzoato de denatónio, NF). Preparou-se o placebo de SON utilizando o mesmo veiculo que foi utilizado na preparação de SON. A aparência e o gosto da solução de placebo foram semelhantes aos da solução activa. O volume administrado (10 ml) de placebo de SON correspondeu ao volume de SON activa (10 ml) administrada.

Na fase duplamente cega, os indivíduos receberam a dose eficaz de HILI determinada numa fase aberta (15, 20 ou 25 mg) e 3 dos 9 tratamentos possíveis com SON (solução oral de naltrexona) (placebo, 0,125, 0,25, 0,375, 0,5, 0,75, 1,5, 3,0 ou 8,0 mg) num ensaio clínico cruzado em 3 períodos. A HILI e a SON foram administradas a cada indivíduo no seguimento de 6 horas de jejum. O jejum continuou mais 3 horas após a dose. O ensaio de CO2 em circuito fechado foi realizado pelo menos 30 minutos antes da administração da medicação do estudo (0 h) e 30, 60, 90, 120 e 180 minutos após a dose.

Critérios de avaliação

Farmacodinâmica: Os resultados do ensaio de C02 em circuito fechado foram utilizados para medir o efeito de HILI e HILI mais SON na ventilação por minuto.

Segurança: Avaliou-se a segurança utilizando eventos adversos, resultados clínicos laboratoriais, sinais vitais, exames físicos e medições do electrocardiograma (ECG). 60 Métodos estatísticos

As variáveis farmacodinâmicas derivadas de um gráfico de VM versus PETCO2 incluíram o PETCO2 a taxas de VM de 20 e 30 L/min (valores de intercepção 20 e 30 litros) e o grau de inclinação da linha de regressão de VM/PETCO2. A alteração máxima da pré-dose (efeito máximo possível, EMP) foi calculada para cada variável (EMP2cv EMP30 e EMPinciinaçã0) nas fases do estudo aberta (EMP(oL) = depressão respiratória máxima) e nas fases duplamente cegas (MPE(DC) = depressão respiratória devida a HILI + NTX). A percentagem de depressão respiratória máxima (% de EMP) foi calculada para cada variável com cada tratamento na fase duplamente cega a partir da relação de EMP(DC) /EMP(0l) x 100.

As variáveis farmacodinâmicas primárias foram a % de EMP para os interceptadores de 20 e 30 litros (% de EMP2o e % de EMP30, respectivamente) para cada tratamento na fase duplamente cega.

As variáveis farmacodinâmicas secundárias incluíam a taxa de inclinação da % de EMP2o, EMP30 e EMPinciinaçâ0. Estes valores foram resumidos pelo grupo de tratamento utilizando estatísticas descritivas e foram analisados modelos de análise de variância de efeitos mistos (ANOVA) com parâmetros para indivíduos escolhidos ao acaso, períodos fixos e tratamento fixo. Além disso, as relações entre a resposta e a dose entre a dose de SON e a % do EMP2o e a % do MPE30 foram investigadas utilizando um teste de contraste linear.

Resultados

Farmacodinâmica: 61 A análise do efeito da dimensão do EMF aberto dos interceptadores de 20 e 30 litros e os valores da inclinação mostraram que as medidas mais sensiveis (variação minima em torno da média) da insuficiência respiratória foram os valores do EMP dos interceptadores de 20 e 30 litros. O aumento das doses de NTX resultou numa tendência significativa, sob o ponto de vista estatistico, para uma menor insuficiência pulmonar, ao longo de todos os tratamentos, nos valores da % do EMP20, da % do EMP30, e nos valores duplamente cegos de EMP2o e EMP30 derivados do ensaio de C02 em circuito fechado. Estes dados sugerem um antagonismo dependente da dose da insuficiência respiratória induzida por HILI.

Segurança: Não houve novas preocupações de segurança identificadas com doses de 15, 20 ou 25 mg de HILI usadas para produzir insuficiência respiratória ou quando combinadas com doses de NTX variando de 0,125 a 8,0 mg.

Conclusão A NTX oral, no intervalo de 0,125 a 8,0 mg, numa forma dependente da dose, bloqueou a insuficiência respiratória induzida por 15, 20 ou 25 mg de HILI. Não houve novas preocupações nem preocupações inesperadas respeitantes à segurança. EXEMPLO 6 O exemplo 6 consistiu em fases de tratamento abertas e duplamente cegas realizadas em individuos do género masculino 62 e feminino que receberam diariamente doses de manutenção orais de metadona de 60 a 90 mg. A dose de manutenção de metadona foi dada ao indivíduo no dia antes de cada período programado. A administração da medicação do estudo não ocorreu nem antes de 16 horas nem depois de 22 horas depois de ter sido dada a dose de manutenção de metadona. 14 Indivíduos participaram no estudo (2 indivíduos na fase aberta (avaliação da segurança de doses crescentes de naltrexona) e 12 indivíduos na fase duplamente cega).

Fase aberta A fase aberta foi uma avaliação da segurança das 2 doses de naltrexona (0,75 e 2,0 mg) planeada no protocolo em indivíduos com uma terapia de manutenção de metadona. Esta fase do estudo consistiu numa visita de triagem conduzida até 14 dias antes da administração do fármaco do estudo e uma visita para titulação com naltrexona. Durante a visita para a titulação com naltrexona, 2 indivíduos receberam 30 mg de hidrocodona e 0,125 mg de naltrexona às 0 h, com doses adicionais de naltrexona, até a uma dose cumulativa de 2,0 mg, administrada a intervalos de uma hora ao longo das 4 horas seguintes. Na fase aberta, nenhum indivíduo recebeu mais do que uma dose cumulativa de 1,0 mg de naltrexona antes de ser necessário o resgate com metadona. Como resultado da intensidade da síndrome de privação precipitada, observada nestes 2 indivíduos, alteraram-se as doses de naltrexona usadas no estudo desde placebo, 0,75 mg e 2,0mg até placebo, 0,25mg e 0,5mg.

Fase duplamente cega A fase duplamente cega foi concebida como uma fase de escolha aleatória, com 3 períodos, triplamente cruzada, com 63 tratamento com doses aleatórias de naltrexona e um tratamento com um placebo de naltrexona. Esta fase do estudo consistiu numa visita de rastreio conduzida até 14 dias antes da escolha aleatória para uma sequência especifica de tratamento e 3 visitas subsequentes nas quais se administrou o fármaco do estudo duplamente cego.

Cada sequência de tratamento consistiu em 3 periodos com 4 horas de duração separados por um periodo de lavagem de pelo menos 48 horas. Em cada periodo, cada indivíduo recebeu uma dose de 30 mg de hidrocodona mais 1 de 3 doses diferentes de naltrexona (placebo, 0,25 mg ou 0,5 mg) . A duração total para cada indivíduo que participou na fase duplamente cega foi de aproximadamente 20 dias.

Depois de 8 indivíduos terem completado o estudo, retirou-se do estudo a dose de 0,5 mg de naltrexona. Os restantes 4 indivíduos foram registados e completaram o estudo recebendo apenas 2 doses de naltrexona, placebo e 0,25 mg de naltrexona. O programa original de escolha aleatória e as sequências de tratamento continuaram a ser utilizados, mas o periodo dos 0,5 mg de naltrexona foi retirado da sequência de tratamento. A duração da participação no estudo para os indivíduos envolvidos depois da eliminação da dose de 0,5 mg foi aproximadamente de 17 dias. A concepção do estudo foi apropriado para avaliar a duração e a magnitude dos efeitos dos 30 mg de hidrocodona dada oralmente em combinação com doses orais de naltrexona de 0,25 e 0,5 mg em várias medições subjectivas e objectivas em indivíduos que receberam uma terapia de manutenção com metadona. Esta conclusão baseia-se nas seguintes características do estudo: 64 0 enviezamento do estudo foi controlado através da concepção do estudo como 2 (3x3) quadrados latinos (embora o tratamento com 0,5 mg de naltrexona tenha terminado nalguns indivíduos), administração duplamente cega do fármaco do estudo e uma dose aleatória de naltrexona. A fase aberta permitiu a selecção das doses de naltrexona que podiam ser toleradas por esta população de indivíduos. Como resultado da intensidade da síndrome de privação precipitada, observada na fase aberta do estudo, as doses de naltrexona utilizadas no estudo foram reduzidas de 0,75 e 2,0 mg para 0,25 e 0,5 mg. A dependência/adição do indivíduo foi verificada utilizando o índice de Severidade da Adição.

As variáveis farmacodinâmicas mediram os efeitos fisiológicos e subjectivos conhecidos dos opióides.

As variáveis farmacodinâmicas fisiológicas foram medidas da temperatura da pele e do diâmetro da pupila. Os agonistas de opióides são conhecidos por produzirem uma dilatação arteriolar e venosa periférica e por constrição da pupila devido a uma acção excitatória do nervo parasimpático que enerva a pupila.

As variáveis farmacodinâmicas subjectivas e objectivas neste estudo incluíram as Escalas de Efeito de Fármacos Subjectivas e do Observador, medições do abuso potencial e da dependência de fármacos opióides; Escalas de Classificação de Sintomas pelo Observador, medidas reconhecidas para monitorizar a síndrome de privação de opióides e a manutenção de indivíduos dependentes de opióides; o Questionário de Estimativa do Valor de Rua, uma medição subjectiva do 65 potencial abuso de indivíduos dependente de opióides; e o Questionário de Identificação da Droga, um questionário concebido para medir a discriminação relativamente às drogas e ao potencial abuso.

Os parâmetros de segurança neste estudo foram eventos adversos, ensaios clínicos laboratoriais, electro-cardiogramas e sinais vitais. 0 tratamento de controlo neste estudo foi de 30 mg de hidrocodona mais placebo de naltrexona.

Cada indivíduo recebeu a sua dose diária de metadona no fim de cada periodo. Contudo, se um indivíduo experimenta uma sensação de privação intolerável, pode-se dar a esse indivíduo a sua dose usual de metadona ou uma medicação de resgate em qualquer momento durante o período. A dose de 30 mg de hidrocodona administrada nos períodos deste estudo foi equivalente à dose oral, de manutenção, de metadona de 60 a 90 mg.

Os indivíduos envolvidos em ambas as fases, aberta e duplamente cega deste estudo, receberam uma dose diária oral de manutenção de metadona entre 60 e 90 mg, inclusive, e, consequentemente, esperava-se que fossem fisicamente dependentes dos opióides. A medição dos parâmetros farmacodinâmicos que incluíram o diâmetro da pupila, a temperatura da pele, a Escala Subjectiva do Efeito das Drogas e a Escala de Classificação de Sintomas do Observador, foram feitas no prazo de 0,5 horas antes da administração de cada tratamento de ensaio (pré-dose) e a 0,25, 0,5, 1,2, 3 e 4 horas após a dose. Completou-se o Questionário de Estimativa do Valor de Rua a 0,25, 0,5 66 1, 2, 3 e 4 horas após a dose. 0 Questionário de

Identificação da Droga foi completado a 1 e 3 horas após a dose.

As medições de segurança que incluíram exames fisicos, ensaios clínicos laboratoriais (hematologia e química do sangue) e um ECG foram realizadas na visita de rastreio e no fim do estudo ou na visita da finalização precoce. Os sinais vitais e a saturação do oxigénio foram registados no rastreio, durante a pré-dose e 0,25, 0,5 1, 2, 3, 4 horas após a dose e no fim do estudo. Registaram-se os eventos adversos desde o primeiro dia do estudo de administração de drogas até à libertação de cada indivíduo do estudo.

Medições farmacodinâmicas

As medições farmacodinâmicas usadas neste estudo estão descritas a seguir.

Escala dos Efeitos da Droga (Subjectiva e do Observador) A Escala Subjectiva dos Efeitos da Droga avaliou 4 experiências que os indivíduos possam ter tido com diferentes tratamentos de ensaio.

Como esta sensação Efeitos maus Sensação de enjoo Bons efeitos

Pediu-se aos indivíduos para classificarem, numa escala analógica visual de categorias de 0 a 10, como é que eles se sentiam em relação a 4 experiências. Pontuações mais elevadas reflectiram um aumento dos efeitos de agonistas de opióides 67 (euforia), enquanto uma pontuação mais baixa foi indicativo da diminuição dos efeitos agonistas de opióides ou um aumento da actividade antagonista (sindrome de privação). A Escala dos Efeitos da Droga do Observador avaliou 4 experiências que o individuo possa ter evidenciado com diferentes tratamentos de ensaio.

Prazer

Em estado de disforia

Desajustado

Euforia

Pediu-se ao observador para elencar, numa escala analógica visual de categorias de 0 a 10, como é que ele percebeu o que os indivíduos sentiam para cada uma das 4 experiências. Pontuações mais elevadas reflectiram um aumento dos efeitos de agonistas de opióides (euforia) , enquanto uma pontuação mais baixa foi indicativo da diminuição dos efeitos dos agonistas de opióides ou um aumento da actividade antagonista (sindrome de privação).

Escala de classificação dos sintomas (subjectiva e do observador) A escala subjectiva de classificação dos sintomas foi utilizada pelos indivíduos para avaliar os sintomas da actividade do receptor de opióide ou a precipitação da sindrome de privação, no caso de itens antagonistas e dos seus níveis de intensidade.

Itens agonistas Itens antagonistas

Tagarela Desassossegado

Energético Enjoado 68

Itens agonistas Itens antagonistas

Itens agonistas Itens antagonistas Pesado/preguiçoso Tranquilo Com comichão na pele Feliz Nervoso Contente Cabeçadas Relaxado Satisfeito À deriva Suores

Irritável

Tenso

Apavorado

Sensações repentinas de frio ou calor

Pele pegajosa ou húmida

Face ruborizada

Bocej os

Olhos húmidos

Nariz a pingar

Pele de galinha

Os sintomas foram classificados numa escala de 1-3: Não me sinto nada dessa maneira.

De alguma forma sinto-me assim.

Eu realmente sinto-me assim.

Pontuações mais elevadas reflectiram um aumento nos sintomas agonistas ou antagonistas de opióides, enquanto uma pontuação mais baixa foi indicativa de uma diminuição nos sintomas agonistas ou antagonistas de opióides. 0 Questionário da Escala de Pontuação dos Sintomas do Observador foi utilizado para avaliar os possíveis sinais da actividade agonista ou antagonista do receptor de opióide exibida por um indivíduo e o seu nível de intensidade.

Itens agonistas Itens antagonistas

Comichão Bocejos

Preguiça Lacrimação

Nariz a pingar

Desassossego 69

Os sintomas foram classificados numa escala de 1-4:

De maneira nenhuma.

Relativamente imperceptível mas perceptivel numa observação mais próxima.

Suficientemente óbvio. Não é necessário olhar de muito próximo para observar.

Muito óbvio. É uma caracteristica persistente ou parece incómoda para o individuo.

Pontuações mais elevadas reflectiram um aumento nos sinais agonistas ou antagonistas dos opióides, enquanto uma pontuação mais baixa foi indicativa de uma diminuição nos sinais agonistas ou antagonistas de opióides.

Diâmetro da pupila

Fotografou-se o olho do individuo num ambiente de luz constante utilizando uma máquina fotográfica Polaroid (Cambridge, MA) ajustada 2X. 0 diâmetro da pupila em cada fotografia foi medindo em milímetros utilizando um compasso de calibração. Utilizou-se o mesmo olho para todas as determinações em cada período. 0 olho utilizado para a medição foi documentado.

Questionário de identificação da droga 0 Questionário de Identificação da Droga consistiu numa lista de 10 categorias de droga utilizando uma linguagem que seria familiar na população que abusa de opióides. Os indivíduos seleccionaram a categoria com a qual a droga do teste era mais semelhante. As categorias que se seguem foram listadas no questionário. 70

Branco ou placebo

Opiatos (como: morfina, heroina, codeina, metadona) Antagonista de opiatos (como: naloxona, naltrexona)

Antipsicóticos ou neurolépticos (como: haldol, estelazina)

Barbituratos e medicamentos para dormir, (como: quaaludes, pentobarbital, seconal)

Antidepressivos (como: elavil, imipramina) PCP ou halucinogénios (como: LSD, mescalina, MDA, STP) Benzodiazepinas (como: valium, Librium, ativan, xanax) Cocaina ou estimulantes (como: anfetamina, dexedrina, ritalina)

Outros

Estimativa do valor de revenda na rua

Foi posta a questão ao individuo, "Quanto pagaria por esta droga na rua?" 0 individuo registaria então directamente no IRC (impresso de relatório de caso) quanto é que pensa que vale a droga.

Temperatura da pele

Mediu-se a temperatura da pele utilizando um termómetro electrónico, de mostrador duplo e duplo canal, com sondas de temperatura descartáveis. A temperatura foi registada em graus Celsius.

Eventos adversos 0 evento adverso foi qualquer sinal (incluindo observações laboratoriais anormais) , sintoma desfavorável e 71 inesperado ou doença temporalmente associada à utilização de um produto medicinal, se estiver ou não relacionado com o produto medicinal. Todos os eventos adversos, quer espontaneamente relatados ou observados pelo investigador, que ocorreram depois da administração da primeira dose da medicação do estudo e até à saída do estudo, foram relatados no impresso dos eventos adversos. Quando se encontraram eventos adversos que requeiram a intervenção médica, providenciou-se uma terapia de apoia e/ou definitiva apropriada, através de pessoal médico apropriadamente qualificado.

Conclusões globais

Este estudo foi concebido para caracterizar o efeito de uma gama de doses orais de NTX administradas em combinação com uma dose oral de 30 mg de HILI em várias medidas subjectivas e fisiológicas da actividade agonista ou antagonista de opióide em indivíduos que receberam terapia de manutenção com metadona. A dose oral de 30 mg de HILI não produziu actividade agonista do opióide significativa, subjectiva ou fisiológica, nesta população de indivíduos. No seguimento do tratamento com HILI mais placebo de NTX houve alterações mínimas em relação à pré-dose em todas as variáveis farmacodinâmicas. Foi necessária uma dose de resgate de metadona para 4 dos 12 indivíduos que receberam este tratamento; uma indicação de abstinência precipitada por emergência potencial.

As variáveis farmacodinâmicas primárias no estudo foram os valores de PDmax (pontuação de pré-dose máxima) para as perguntas "Gosto desta sensação", "Bons efeitos", "Maus efeitos" e "Sensação de enjoo". Houve um efeito relacionado 72 com a dose de NTX nos valores médios de PDmax para as quatro questões da escala subjectiva dos efeitos da droga. Aumentando a dose de NTX de 0,25 para 0,5 mg resultou em alterações máximas progressivamente negativas desde as pontuações da pré-dose para cada questão, o que, em todos os casos, indicou um antagonismo dos efeitos agonistas do opióide relacionado com a dose de NTX. Houve diferenças significativas sob o ponto de vista estatístico entre o tratamento com placebo de NTX e a dose de 0,25 mg de NTX para as perguntas "Gostando desta sensação" e "Maus efeitos" e com a dose de 0,5 mg de NTX para todas as questões excepto "Sensação de enjoo".

Houve um efeito relacionado com a dose de NTX, embora nem sempre significativo do ponto de vista estatístico, em todas as variáveis farmacodinâmicas secundárias excepto as pontuações totais de agonistas das Escalas de Pontuação de Sintomas pelos Indivíduos e pelo Observador. A dose de 0,25 mg de NTX foi uma dose limite com uma tendência para estados de sentimentos negativos (decrescentes efeitos agonistas de opióides) e uma actividade antagonista crescente (síndrome de privação precipitado) . A dose de 0,5 mg de NTX produziu uma forte evidência da síndrome de privação precipitada com diferenças significativas sob o ponto de vista estatístico entre o tratamento com placebo de NTX nas Escalas de Efeitos das Drogas avaliados pelos Indivíduos e pelo Observador, a pontuação total do antagonista a partir das Escalas de Pontuação de Sintomas pelos Indivíduos e pelo Observador e o diâmetro da pupila.

Aproximadamente 60 % e 90 % dos indivíduos que receberam doses de 0,25 e 0,5 mg de NTX, respectivamente, necessitaram de uma dose de resgate de metadona. 73

Os números médios do tratamento, para cada um dos 3 períodos (figuras 1-12) para PDmax e ASC para um certo número de medições do fármaco opióide mostraram uma tendência para alterações ao longo dos períodos que diferem para o tratamento com HILI + placebo de NTX e os tratamentos com HILI + 0,25 mg de NTX e os tratamentos com HILI + 0,5 mg de NTX. As tendências para as médias observadas foram consistentes com a hipótese de um aumento nos efeitos de agonistas de opióides, subjectivos e fisiológicos, ao longo dos 3 períodos no seguimento da administração de um tratamento com HILI + placebo de NTX e aumento nos efeitos de antagonistas, ao longo dos 3 períodos no seguimento da administração quer de tratamento com HILI + 0,25 mg de NTX ou HILI + 0,5 mg de NTX.

As medições relativas à segurança da co-administração da dose oral de 0,25 ou 0,5 mg de NTX com a dose de 30 mg de HILI não sugeriram quaisquer preocupações de segurança novas ou inesperadas nesta população de indivíduos. Houve um aumento no número de eventos adversos emergentes do tratamento, normalmente associados à síndrome de privação de opióides em indivíduos com doses crescentes de NTX, embora a maior parte dos eventos adversos emergentes do tratamento fossem ligeiros ou moderados. Houve apenas um indivíduo com valores laboratoriais marcadamente anormais sob o ponto de vista clínico e que foram atribuídos a condições listadas na anterior história clínica do indivíduo. A ocorrência de anomalias nos sinais vitais, assinaláveis sob o ponto de vista clínico, foi um evento isolado no que respeita ao indivíduo e ao tratamento.

Em conclusão, verificou-se que, tanto a dose oral de 0,25, como a dose oral de 0,5 mg de NTX, provocavam efeitos antipáticos nos indivíduos com manutenção de metadona. A NTX 74 produziu aumentos, dependentes da dose, de estados com sensações negativas e precipitou a sindrome de privação. A combinação de NTX oral (0,25 ou 0,5 mg) e HILI oral (30 mg) não resultou em novas ou inesperadas preocupações relativas à segurança. Com efeito, a adição de uma dose baixa de NTX a HILI diminuiu a atracção e, por isso, a potencial responsabilidade pelo abuso de HILI em indivíduos fisicamente dependentes de opióides. EXEMPLO 7 O exemplo 7 consistiu num único ensaio no centro realizado como um estudo cruzado, feito em 4 periodos, com 4 tratamentos, com uma escolha aleatória, duplamente cego e controlado com um placebo, que incluiu a fase duplamente cega. Cada sequência de tratamento consistiu em 4 periodos de tratamento, cada um deles com uma duração de 4 horas, separados por um intervalo de lavagem de pelo menos 5 dias. Em cada periodo de tratamento, cada indivíduo recebeu, oralmente, 15 mg de HILI e ou 0,25 0,5 ou 1,0 mg de placebo de NTX. A duração total deste estudo, incluindo a triagem, foi de aproximadamente 52 dias.

Fase de triagem A fase de triagem foi realizada até 21 dias antes da escolha aleatória numa parte duplamente cega do estudo. Os indivíduos participaram numa sessão de treino para ensaiar o desconforto térmico. Este treino envolveu a aplicação sequencial de massas de cobre aquecidas a 43 °C, 46 °C e 49 °C num sítio designado no antebraço durante não mais do que 5 segundos. Depois de cada aplicação, os indivíduos avaliaram a intensidade da dor utilizando uma escala analógica visual (EAV) de 100 mm. Repetiu-se o procedimento em novos sítios da 75 pele até os indivíduos serem capazes de produzir, segundo o critério do investigador, pontuações viáveis e consistentes da EAV. Os indivíduos que foram incapazes de completar de forma satisfatória a fase de triagem foram descontinuados do estudo.

Fase cega

Depois de estar completa a fase de triagem, realizou-se a avaliação do desconforto térmico numa fase cega, como se segue:

Seleccionou-se um sítio no antebraço e marcou-se com um marcador lavável. Recolheram-se os sinais vitais de referência. Aplicou-se um anestésico tópico (creme EMLA®, AstraZeneca, Wilmington, DE) no sítio pré-determinado no antebraço. Aproximadamente 1,5 horas (depois de se deixar o anestésico fazer efeito) depois retirou-se o creme e aplicou-se um estímulo térmico utilizando uma massa de cobre aquecida a 52 °C no antebraço durante 3 minutos. Deixou-se aproximadamente 1 hora para a recuperação da sensibilidade, depois do anestésico tópico. Deu-se a cada indivíduo, oralmente, 2 placebos de comprimidos de 7,5 mg de HILI e 2 comprimidos de placebo de NTX. 1,5 Horas após a dose, registaram-se os sinais vitais e fez-se um ensaio de desconforto térmico. 0 ensaio de desconforto térmico consistiu numa aplicação sequencial de uma massa de cobre aquecida a 43 °C, 46 °C e 49 °C ao sítio durante 5 segundos. Depois de cada aplicação, o indivíduo avaliou a intensidade da dor utilizando uma escala analógica visual de 100 mm. As pontuações da EAV obtidas a partir destas medições foram somadas e apenas os indivíduos que 76 tinham uma soma de pontuações de 60 mm ou mais tiveram permissão para continuar no processo de triagem.

Esses indivíduos que continuaram com a triagem receberam 2 x 7,5 mg de comprimidos de HILI e 2 comprimidos de placebo de NTX. Repetiram-se as medições do ensaio 1,5 horas depois da dose de HILI para cada uma das 3 temperaturas. Os indivíduos que atingiram pelo menos um decréscimo de 20 mm nas pontuações da dor somadas na EAV da sessão anterior de ensaio, foram elegíveis para inclusão na parte duplamente cega do estudo.

Fase duplamente cega

Depois de pelo menos 5 dias, os indivíduos que completaram com sucesso a fase cega foram escolhidos aleatoriamente na fase duplamente cega do estudo. Foram envolvidos no estudo voluntários saudáveis do género masculino e feminino. Cada indivíduo participou em 4 períodos de tratamento numa concepção cruzada e recebeu 15 mg de HILI com cada uma das 4 doses de NTX (placebo, 0,25, 0,5 e 1,0 mg). Este estudo duplamente cego foi concebido para avaliar o efeito de NTX nos efeitos analgésicos de HILI. O estudo avaliou o efeito de 0,25, 0,5 e 1,0 mg de NTX oral nos efeitos analgésicos de 15 mg de HILI em voluntários saudáveis com hiperalgesia. Utilizaram-se três doses diferentes de tratamento com NTX (0,25, 0,5 e 1,0 mg) neste estudo e compararam-se com o placebo de NTX.

Seguiram-se os mesmos procedimentos em cada um dos 4 períodos de tratamento por cada sequência de tratamento. Os indivíduos começaram cada período de tratamento não inferior a 5 dias depois do fim da fase duplamente cega ou num período cruzado prévio. O indivíduo foi treinado quanto ao uso do 77 medidor da dor (dolorímetro) (usado no ensaio de latência da dor) no inicio do primeiro periodo de tratamento. Cada indivíduo entrou na instalação no dia do tratamento depois de pelo menos 6 horas em jejum. Recolheram-se os sinais vitais e realizou-se um rastreio de droga na urina, um rastreio de álcool e um rastreio de gravidez na urina (indivíduos do género feminino); todos os resultados de rastreio de fármacos teriam de ser negativos, para todas as drogas excepto os medicamentos do estudo, para o indivíduo poder continuar.

Seleccionou-se um sitio de ensaio e um sitio de controlo em cada antebraço e marcou-se com um marcador lavável. Em seguida, aplicou-se o anestésico tópico ao sitio do ensaio. Passada aproximadamente 1,5 horas (esperando que o anestésico faça efeito), retirou-se o creme e aplicou-se um estimulo térmico ao sitio do ensaio durante 3 minutos usando uma massa de cobre aquecida a 52 °C. Depois de se deixar aproximadamente 1 hora para a recuperação sensorial, realizaram-se as medições de base como referência: sinais vitais, pupilometria, desconforto térmico (a 43 °C, 46 °C e 49 °C) , latência da dor (latência depois da aplicação de um estimulo de calor radiante), Escala de Pontuação dos Sintomas, Questionário de Pontuação da Droga e Questionário dos Efeitos da Droga provocados por opióides.

Imediatamente depois das avaliações dos valores iniciais de referência estarem completas, cada indivíduo recebeu oralmente 15 mg de HILI e ou receberam placebo, ou 0,25, 0,5, 1,0 mg de NTX de acordo com o código de escolha aleatória. As mesmas medições dos ensaios realizadas para obter os valores base de referência foram então realizadas às 0,5, 1, 2, 3 e 4 horas após a dose. Os ensaios de desconforto térmico e de latência da dor foram realizados em cada um dos momentos determinados no sítio de controlo (área no outro antebraço, 78 que não tinha sido submetida a estimulo térmico). 0 ensaio no sitio de controlo foi feito antes do do sitio do ensaio para cada um dos intervalos de tempo. Cada indivíduo descansou e recuperou durante não menos do que 5 dias antes de voltar ao período seguinte. Na fase de acompanhamento, os indivíduos voltaram à clínica num prazo de 7 dias depois do estudo estar completo para uma verificação final do sítio de ensaio e foi feita uma revisão dos dados laboratoriais dos indivíduos antes de os libertar oficialmente do estudo.

Medições farmacodinâmicas

Em cada sessão de ensaio, registaram-se os parâmetros farmacodinâmicos que se seguem, 30 minutos antes da administração da dose e 0,5, 1, 2, 3 e 4 horas após a dose:

Ensaio de desconforto térmico (a 3 temperaturas)

Ensaio da Latência da dor Diâmetro da pupila

Questionário da escala de pontuação dos sintomas Questionário sobre os efeitos da droga provocados pelo opióide

Questionário para a pontuação da droga

Ensaio de desconforto térmico utilizando o estímulo térmico gradual O ensaio do desconforto térmico foi concebido para medir a percepção do indivíduo do desconforto no seguimento do contacto, durante 5 segundos, com uma massa de cobre aquecida com um diâmetro de 2,54 cm (1") (Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, MD). Induziu-se uma ferida térmica aplicando uma massa de cobre aquecida (52 °C) ao antebraço do indivíduo durante 3 minutos. Depois, o 79 ensaio consistiu na exposição dos indivíduos a massas de cobre aquecidas a 3 temperaturas diferentes: 43 °C, 4 6 °C e 49 °C. A temperatura necessária para cada massa de cobre foi conseguida inserindo a massa de cobre num bloco aquecido (modelos 145 e 147) (Fisher Scientific, Indiana, PA), que permaneceu dentro do um banho seco Isotemp (Fisher

Scientific, Indiana, PA) . A sequência de temperaturas das massas de cobre, aplicadas em cada um dos momentos do intervalo de tempo, foi seleccionada aleatoriamente para cada indivíduo, depois da entrada na parte do estudo duplamente cega. 0 ensaio do desconforto térmico foi feito tanto nos sítios de controlo como nos sítios da pele da parte experimental. Os indivíduos classificaram o seu desconforto utilizando uma EAV de 100 mm; a escala foi fixada à esquerda com "Sem desconforto nenhum" e à direita com "O desconforto mais intenso possível para mim". Cada indivíduo respondeu marcando uma linha vertical na escala horizontal entre 0 e 100 mm. A distância desde o sítio de fixação à esquerda e a marca de uma linha vertical foi medida e foi utilizada como uma medida quantitativa de desconforto térmico.

Ensaio de latência da dor O ensaio de latência da dor foi concebido para obter o tempo de latência, em segundos, desde a aplicação de um estímulo térmico radiante até ao aparecimento da dor como uma evidência, por auto-determinação, do estímulo de calor radiante. O estímulo de calor radiante foi aplicado tanto ao sítio de controlo como a um sítio da pele aonde se fez a experiência utilizando o modelo 33 do medidor de analgesia por pancada da cauda (IITC Inc, Woodland Hills, CA) . Cada indivíduo foi treinado para usar este dolorímetro no início do primeiro período do ensaio duplamente cego. O dolorímetro foi colocado a uma distância fixa de 10,16 cm (4 polegadas) 80 da pele dos indivíduos e emitiu uma luz de alta intensidade no sítio seleccionado da pele. 0 investigador ligou o dolorímetro; os indivíduos pararam o ensaio (desligaram o dolorímetro) pressionando o botão de paragem no início da sensação de dor. 0 tempo total em que o indivíduo foi exposto à luz de elevada intensidade foi registado na página apropriada do impresso de registo de casos.

Pupilometria

Realizou-se a pupilometria para medir o efeito do tratamento do estudo no diâmetro da pupila. A pupila foi fotografada utilizando uma máquina fotográfica Polaroid One- Step Closeup (Polaroid Corporation, Cambridge, MA) com oculares modificadas para terem um aumento de 2X (John

Hopkins University, Baltimore, MD) e um filme a cores 600 da Polaroid (Polaroid Corporation, Cambridge, MA) . Mediu-se a luz de fundo na sala do exame utilizando um medidor de luz Sekonic do modelo L-246 (Sekonic Co, Tóquio, Japão). Posicionou-se a máquina fotográfica na órbita do olho do indivíduo, alinhando a íris com a parte média da abertura do adaptador das lentes. Mediu-se o diâmetro da pupila a partir da fotografia, em milímetros, utilizando os compassos de calibração digitais da Mitutoyo do modelo CD-6C (Judge Tool Sales, Southport, CT). Mediu-se sempre o mesmo olho para cada indivíduo.

Questionário da escala de pontuação dos sintomas O questionário da escala de pontuação dos sintomas consistiu em 25 itens. Para cada item, deu-se instruções ao indivíduo para indicar "Como se sente agora". Cada item foi classificado numa escala de 3 pontos: "Não me sinto assim, de todo", "Sinto-me mais ou menos assim" ou "Realmente sinto-me dessa maneira". Doze dos itens foram classificados como itens 81 agonistas e 13 foram classificados como itens antagonistas. Os itens agonistas eram sintomas associados com a administração do opióide. Os itens antagonistas eram sintomas associados com a sindrome de privação do opióide. Os 12 itens agonistas foram tagarelice, pessoa energética, sensação de pesado/preguiçoso, tranquilo, com comichão na pele, feliz, nervoso, contente, às cabeçadas, relaxado, agradado e à deriva. Os 13 itens antagonistas foram desassossego, enjoo estomacal, irritação, tenso, apavorado, arrepios de calor ou de frio, pele húmida ou pegajosa, face ruborizada, bocejos, lacrimação, nariz a pingar, pele de galinha e suor.

Questionário dos efeitos da droga provocados pelos opióides

Classificaram-se sete efeitos da droga utilizando uma escala EAV de 0 a 100 mm fixada à esquerda por "Absolutamente nenhum" e a direita por "Terrível". Estes efeitos incluíram náusea, vómitos, vertigem, sonolência, obstipação, comichão e boca seca. O indivíduo colocou uma marca vertical na linha horizontal a uma distância que melhor correspondia à forma como ele ou ela se sentiam desde o momento da ingestão da droga até esse momento.

Questionário de classificação da droga

As respostas às 3 questões sobre as drogas foram classificadas utilizando uma escala EAV de 0 a 100 mm fixada à esquerda por "Absolutamente nada" e à direita por "Terrível". Estas questões foram "Sente neste momento um efeito da droga?", "Gosta do efeito da droga que está a sentir neste momento?" e "Não gosta do efeito da droga que está a sentir neste momento?" O indivíduo colocou uma marca vertical na linha horizontal a uma distância que melhor 82 correspondia à forma como ele ou ela se sentiam desde o momento da ingestão da droga até a esse momento.

Eventos adversos 0 evento adverso (EA) foi definido como qualquer sinal (incluindo observações laboratoriais anormais) ou sintoma desfavorável e inesperado ou doença temporalmente associada à utilização de um produto medicinal, se estiver ou não relacionado com o produto medicinal. Um EA foi classificado como um EATE (evento adverso de um tratamento emergente) apenas se o EA ocorreu depois da primeira dose da droga estudada ter sido administrada a um indivíduo que estava envolvido no estudo. 0 período de observação dos EATEs foi desde o momento da primeira dose da medicação do estudo ter sido administrada até à saída do estudo depois de estar completo o 4o período ou depois de uma descontinuidade precoce. Todos os EAs relatados pelo indivíduo ou observados pelo investigador/pessoal do estudo foram completamente documentados ao longo do estudo. Quando se encontraram EAs que requeriam a intervenção médica, providenciou-se uma terapia de apoio e/ou definitiva apropriadas, através de pessoal médico apropriadamente qualificado. Se qualquer EA não foi resolvido até ao estudo estar completo ou até ser descontinuado, o indivíduo foi seguido até à sua resolução, até não se poder esperar mais melhorias, na opinião do investigador ou até o indivíduo não poder ser contactado.

Resultados farmacodinâmicos Não houve diferenças significativas, sob o ponto de vista estatístico, na média das pontuações da EAV de desconforto térmico, latência da dor ou nas métricas farmacodinâmicas derivadas da hiperalgesia entre o tratamento 83 com HILI + tratamento com placebo de NTX e os tratamentos com HILI + 0,25, 0,5 ou 1,0 mg de NTX.

Houve diferenças significativas, sob o ponto de vista estatístico, na ASC do diâmetro da pupila (alteração a partir da pré-dose), excepto para PDmax, depois da administração de HILI + 0,5mg de NTX e HILI + 1,0 mg de NTX comparado com HILI + placebo de NTX.

Em geral, não houve diferenças significativas, sob o ponto de vista estatístico, entre os tratamentos ou tendências consistentes relacionadas com a dose de NTX relativamente aos efeitos subjectivos dos agonistas de opióides de HILI, conforme avaliado por meio da escala de classificação subjectiva dos sintomas por parte do indivíduo e pelo questionário de classificação das drogas por parte do indivíduo.

Conclusões gerais

As conclusões que se seguem foram retiradas dos resultados deste estudo em voluntários saudáveis:

Nenhuma das doses de NTX utilizadas neste estudo (0,25, 0,5 ou 1,0 mg) produziu uma redução significativa, sob o ponto de vista estatístico, da analgesia produzida por 15 mg de HILI oral, conforme medido pelas pontuações da EAV de desconforto térmico e ensaio de latência da dor. Não houve nenhum efeito consistente relacionado com a dose de NTX na actividade fisiológica do agonista de opióide da dose de 15 mg de HILI. Contudo, todas as doses de NTX reduziram a constrição da pupila induzida por HILI. 84 Não houve nenhum efeito consistente relacionado com a dose de NTX na actividade subjectiva do agonista de opióide da dose de 15 mg de HILI. Não houve preocupações de segurança associadas com o tratamento de voluntários saudáveis com 15 mg de HILI oral combinados com 0,25, 0,5 ou 1,0 mg de NTX.

Nenhum dos EATEs relatados, normalmente associados com a utilização de opióide, decresceu com o aumento da dose de NTX.

Lisboa, 7 de Julho de 2010. 85

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender cerca de 5 mg de hidrocodona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e 0,625 mg de naltrexona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender cerca de 7,5 mg de hidrocodona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e de 0,09375 mg de naltrexona ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
3. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender cerca de 10 mg de hidrocodona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e 0,125 mg de naltrexona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
4. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender cerca de 15 mg de hidrocodona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e 0,1875 mg de naltrexona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
5. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender cerca de 20 mg de hidrocodona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e 0,25 mg de naltrexona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
6. Composição farmacêutica, de acordo com uma qualguer das reivindicações 1-5, caracterizada pelo facto de 1 compreender ainda um excipiente de libertação sustentada que providencia a libertação sustentada da hidrocodona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
7. Composição farmacêutica, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-5, caracterizada pelo facto de compreender ainda um excipiente de libertação sustentada que providencia a libertação sustentada da naltrexona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
8. Composição farmacêutica, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-5, caracterizada pelo facto de compreender ainda um excipiente de libertação sustentada que providencia a libertação sustentada de hidrocodona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e de naltrexona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
9. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 6 8, caracterizada pelo facto de a forma de dosagem providenciar o alivio efectivo da dor durante pelo menos 12 horas após a administração, em estado estacionário, a pacientes humanos.
10. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 6 e 8, caracterizada pelo facto de a forma de dosagem providenciar o alivio efectivo da dor durante pelo menos 24 horas após a administração, em estado estacionário, a pacientes humanos.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto de a hidrocodona ou um seu sal 2 aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e a naltrexona ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico estarem praticamente interdispersas no referido excipiente de libertação sustentada.
12. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1-5, caracterizada pelo facto de a referida hidrocodona estar sob a forma do sal de bitartrato.
13. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1-5, caracterizada pelo facto de a referida hidrocodona estar sob a forma de sal de cloridrato.
14. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1-13, caracterizada pelo facto de compreender ainda um fármaco anti-inflamatório não esteróide seleccionado no grupo que consiste em ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxa-prozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e as suas misturas.
15. Utilização da composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1-14, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para o tratamento da dor em pacientes humanos. 3
16. Utilização da formulação farmacêutica, de acordo com as reivindicações 1-14, caracterizada pelo facto de se destinar ao fabrico de um medicamento para dissuadir o abuso de uma formulação de hidrocodona.
17. Utilização de hidrocodona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de uma forma de dosagem de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-14.
18. Utilização de naltrexona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de uma forma de dosagem de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-14.
19. Utilização de hidrocodona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e de naltrexona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de uma forma de dosagem de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-14. Lisboa, 7 de Julho de 2010. 4