JP4504013B2 - 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤 - Google Patents

放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP4504013B2
JP4504013B2 JP2003518534A JP2003518534A JP4504013B2 JP 4504013 B2 JP4504013 B2 JP 4504013B2 JP 2003518534 A JP2003518534 A JP 2003518534A JP 2003518534 A JP2003518534 A JP 2003518534A JP 4504013 B2 JP4504013 B2 JP 4504013B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
opioid
dosage form
antagonist
opioid antagonist
naltrexone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2003518534A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005504041A (ja
Inventor
ブレダー，クリストファー
オシュラック，ベンジャミン
ライト，カーチス
Original Assignee
ユーロ−セルティーク エス．エイ．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユーロ−セルティーク エス．エイ． filed Critical ユーロ−セルティーク エス．エイ．
Publication of JP2005504041A publication Critical patent/JP2005504041A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4504013B2 publication Critical patent/JP4504013B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Description

オピオイド製剤は、時として乱用の対象となる。特定用量のオキシコドンは、非経口投与した場合、同一用量を経口投与した場合よりも強力となる可能性がある。また、ある種の剤形は、そこに含有されているオピオイドアゴニストを不正使用に供しやすくするため、改ざんされる可能性がある。例えば、徐放性オピオイドアゴニスト製剤は、そこに含有されているオピオイドが経口または非経口投与後すぐに放出されるように、破砕されうる。また、オピオイド製剤は処方された用量以上を投与することによっても乱用されうる。
オピオイドアゴニストの非経口投与による乱用を防ぐため、特定のオピオイドアゴニストにオピオイドアンタゴニストを組み合わせて使用されてきた。先行技術においては、米国で入手可能な錠剤、すなわちSanofi-Winthrop社からTalwinTM Nxとして市販されている錠剤に、即放性ペンタゾシンおよびナロキソンの組合せが使われてきた。TalwinTM Nxは、即放性ペンタゾシンハイドロクロライド（基剤50 mgに相当）およびナロキソンハイドロクロライド(基剤0.5 mgに相当)を含有する。ドイツにおいては1978年よりチリジン (tilidine)(50 mg)およびナロキソン(4 mg)を含む固定された組合せ治療剤が、痛みの制御のために利用可能となった（ValoronTM N, Goedecke）。ニュージーランドでは1991年に、ブプレノルフィンおよびナロキソンよりなる固定された組合せが痛みの治療に導入された(TemgesicTM Nx, Reckitt & Colman)。
Purdue Pharma L.Pは現在、Oxycontinという商品名で、10、20、40および160 mgのオキシコドンハイドロクロライドを含有する剤形形態で徐放性オキシコドンを市販している。
米国特許第5,266,331号;5,508,042号;5,549,912号および5,656,295号は、徐放性オキシコドン剤形を開示している。
Kreekの米国特許第4,769,372号および 4,785,000号は、約1.5から約100 mgのオピオイド鎮痛剤または鎮咳剤、および経口投与した場合殆どまたは全く全身的アンタゴニスト活性を有さないオピオイドアンタゴニストを約1から約18 mg含む1〜2個の単位剤形を1日に1〜5回投与することによって、腸の運動不全を引き起こすことなく慢性痛または慢性の咳に苦しむ患者を治療する方法を記載している。
Palermoらの米国特許第6,228,863号は、オピオイド剤形の乱用を防ぐ組成物および方法を記載している。
KaitoらのWO 99/32119は、オピオイド剤形の乱用を防ぐ組成物および方法を記載している。
Crainらの米国特許第5,472,943号は、2つの様式で作用するオピオイドアゴニストをオピオイドアンタゴニストと共に投与することによって前記オピオイドアゴニストの鎮痛効果を増強する方法を記載している。
本明細書に引用する全ての文献（上記のものを含む）は、全ての目的のため、参照によりその全体を組み入れている。
本発明は、含有されているオピオイドアゴニストの乱用の可能性を低下させるのに有用なオピオイドアゴニスト経口剤形を提供することを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、オピオイドアゴニストの鎮痛効果に影響を及ぼすことなく、または完全な形で摂取された場合に突然禁断症状を引き起こすという危険を招くことなく、オピオイドアゴニストの乱用の可能性を低下させるのに有用なオピオイドアゴニスト経口剤形を提供することを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、誤用、乱用または流用に対して抵抗性のオピオイドアゴニスト経口剤形を提供することを目的とし、ここで前記抵抗性は同時投与されるオピオイドアゴニストおよびアンタゴニスト混合物の効果における個々の患者特異的差異に依存するものではない。
本発明の特定の実施形態は、有効量のオピオイドアゴニストを、剤形が完全な形で経口投与された場合は前記オピオイドアゴニストの鎮痛効果を変化させないが、前記剤形が不正加工された場合には前記オピオイドアゴニストの効果に干渉することによって乱用を防ぐことが可能な一定量のオピオイドアンタゴニストと共に含有する経口剤形を提供することを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、経口オピオイド剤形の乱用を防ぐ方法を提供することを目的とする。この方法においては、前記剤形は前記剤形が完全な形で投与された場合には封鎖されている（例えば、生物学的に利用可能でない）が、前記剤形が不正加工された場合（例えば、オピオイド鎮痛剤を不正使用する目的で）には生物学的に利用可能となる一定量のオピオイドアンタゴニスト、および所望の効果をもたらすために放出可能である一定量のアンタゴニストをも含有する。
本発明の特定の実施形態は、オピオイドアゴニストの鎮痛効果の変更が回避されなければならない場合（例えば、耐性、身体的依存、または肝臓代謝もしくは生理における個人の変動性）野急性または慢性の痛みの制御に使用することを目的とする、または前記使用に適する、経口剤形を提供することを目的とする。
本発明の好ましい実施形態の更なる目的は、オピオイドアゴニストの経口剤形を用いて、経口、非経口、鼻内および／または舌下経路によるその誤用を減少させながら、ヒト患者における痛みを治療する方法を提供することである。
本発明の特定の実施形態は、経口経路により乱用される可能性が従来市販されていた剤形よりも少ない、オピオイド鎮痛剤の経口剤形を提供することを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、治療のための痛覚消失を提供し、かつまたオピオイドの処方された量またはそれ以上の量（例えば、通常処方される量の約2〜3倍）が身体的に依存性の被験者に摂取または投与された場合に陰性の「嫌悪」経験をもたらす、オピオイド鎮痛剤の経口剤形および方法を提供することを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、通常処方される用量またはそれ以上(例えば、通常処方されるオピオイドの量の約2〜3倍)を摂取した非身体的に依存性の被験者において、アンタゴニストを含まない同一量のオピオイドと比較して積極的に強化性(positively reinforcing)でない様式で治療のための痛覚消失をもたらす、オピオイド鎮痛剤の経口剤形および方法を提供することを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、オピオイド鎮痛剤の経口剤形を用いて、剤形が経口乱用される可能性を減少させながら、ヒト患者における痛みを治療する方法を提供することを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、経口乱用される可能性がより少なくなるようにオピオイド鎮痛剤の経口剤形を製造する方法を提供することを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、オピオイドアゴニストの抗鎮痛副作用を阻害することによって前記オピオイドアゴニストの鎮痛効果を増強する組成物および方法を提供することを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、身体的依存性、耐性、過興奮、痛覚過敏、およびオピオイドアゴニストの慢性投与によって引き起こされる他の望ましくない副作用を弱める組成物および方法を提供することを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、オピオイド受容体アンタゴニストを用いてアヘン常用者を解毒し治療する組成物および方法を提供することを目的とする。
本発明の特定の実施形態は、オピオイドアゴニストの鎮痛効果を増強し、同時に前記オピオイドアゴニストによって引き起こされる、身体的依存性、耐性、過興奮およびお痛覚過敏を含む望ましくない副作用を弱める組成物を提供することを目的とする。
上記目的のいくつかまたは全ては、(i)治療上有効量のオピオイドアゴニスト；(ii)放出可能形態のオピオイドアンタゴニスト；および(iii)剤形が完全な形で投与された場合には放出されない封鎖されたオピオイドアンタゴニストを含んでなる経口剤形に関する本発明によって達成される。
本発明の特定の実施形態は、(i)治療上有効量のオピオイドアゴニストを含む第1成分； (ii)放出可能形態のオピオイドアンタゴニストを含む第2成分；および(iii)剤形が完全な形で投与された場合には放出されない封鎖されたオピオイドアンタゴニストを含む第3成分を含んでなる経口剤形に関する。
本発明の特定の実施形態は、(i)治療上有効量のオピオイドアゴニストを含む第1成分； および(ii)放出可能形態のオピオイドアンタゴニスト、および剤形が完全な形で投与された場合には放出されない封鎖されたオピオイドアンタゴニストを含む第2成分を含んでなる経口剤形に関する。
本発明の特定の実施形態は、(i)治療上有効量のオピオイドアゴニストおよび放出可能形態のオピオイドアンタゴニストを含む第1成分；および(ii)剤形が完全な形で投与された場合には放出されない封鎖されたオピオイドアンタゴニストを含む第2成分を含んでなる経口剤形に関する。
本発明の特定の実施形態は、(i)治療上有効量のオピオイドアゴニストおよび放出可能形態のオピオイドアンタゴニストを含む第1成分；および(ii)剤形が完全な形で投与された場合には実質的に放出されない封鎖されたオピオイドアンタゴニストを含む第2成分を含んでなる経口剤形に関する。
本発明の特定の実施形態は、(i)治療上有効量のオピオイドアゴニストを含む第1成分； (ii)放出可能形態のオピオイドアンタゴニストを含む第2成分；および(iii)剤形が完全な形で投与された場合には実質的に放出されない封鎖されたオピオイドアンタゴニストを含む第3成分を含んでなる経口剤形に関する。
本発明の特定の実施形態は、不正加工がなされた後に剤形から放出されるアンタゴニストの量の、完全な形の前記剤形から放出される前記アンタゴニストの量に対する比が、USP II型（パドル）装置を75 rpm で37℃で用いた場合の900 mlの人口胃液中における前記剤形の1時間後のin vitro溶解に基づいて約3:1またはそれより大きく製剤された剤形に関する。
非放出可能形態のアンタゴニストが封鎖物質によってコーティングされた多微粒子(multiparticulates)の形態でありうる本発明の実施形態においては、前記多微粒子は前記アンタゴニストでコーティングされ、さらに前記物質でコーティングされた不活性ビーズの形態でありうる。または、前記アンタゴニストおよび前記物質を含む顆粒の形態でありうる。前記多微粒子は、オピオイドアゴニストを含むマトリックス中に分散するか、またはオピオイドアゴニストと共にカプセルに収めうる。
アンタゴニストが前記アンタゴニストの放出を実質的に妨げる封鎖物質を含むマトリックス中に分散されている本発明の実施形態においては、前記マトリックスはペレットの形態でありうる。前記ペレットは、オピオイドアゴニストを含む別のマトリックス中に分散させるか、またはオピオイドアゴニストと共にカプセルに収めうる。
本発明の別の実施形態においては、アンタゴニストの一部はマトリックス中に存在し、そして／またはアンタゴニストの一部はコーティングされたビーズ中に存在する。
不正加工がなされた後に剤形から放出されるアンタゴニストの量の、完全な形の前記剤形から放出される前記アンタゴニストの量に対する比が、USP II型（パドル）装置を75 rpm で３７℃で用いた場合の900 mlの人口胃液中における前記剤形の1時間後のin vitro溶解に基づいて上記の約3:1またはそれより大きい値を示す本発明の特定の実施形態においては、前記完全な形の剤形は1時間後に前記アンタゴニストの22.5%以下を放出し、また前記不正加工された剤形は1時間後にアンタゴニストの67.5%以上を放出する。別の実施形態においては、前記完全な形の剤形は1時間後に前記アンタゴニストの20%以下を放出し、また前記不正加工された剤形は1時間後にアンタゴニストの60%以上を放出する。別の実施形態においては、前記完全な形の剤形は1時間後に前記アンタゴニストの10%以下を放出し、また前記不正加工された剤形は1時間後にアンタゴニストの30%以上を放出する。別の実施形態においては、前記完全な形の剤形は1時間後に前記アンタゴニストの5%以下を放出し、また前記不正加工された剤形は1時間後にアンタゴニストの15%以上を放出する。
本発明の特定の実施形態においては、不正加工がなされた後に剤形から放出されるアンタゴニストの量の、完全な形の前記剤形から放出される前記アンタゴニストの量に対する比は、USP II型（パドル）装置を75 rpm で３７℃で用いた場合の900 mlの人口胃液中における前記剤形の1時間後のin vitro溶解に基づいて、4:1またはそれより大きい、10:1またはそれより大きい、50:1またはそれより大きい、または100:1またはそれより大きい。
本発明はまた、本明細書に開示する剤形を用いた、オピオイドアゴニストの乱用を防ぐ方法に関する。前記方法は、消化開始まで剤形の完全性が維持された場合は消化後も非放出可能形態であるが、前記剤形が不正加工（例えば、破砕、剤形等を破壊するせん断力、45℃以上の溶媒または温度の適用）された場合は生物学的利用可能なオピオイドアンタゴニストと共にオピオイドアゴニストを経口剤形の形で提供することを含みうる。
本発明の別の実施形態は、本明細書に開示する経口剤形を調製することを含む、経口剤形中のオピオイドアゴニストの乱用を減少させる方法に関する。例えば、前記方法は、剤形が所望の鎮痛効果をもたらし、そして前記剤形が完全な形で経口投与された場合にはアンタゴニストがオピオイドアゴニストの鎮痛効果を実質的に阻害しないように、非放出可能形態のオピオイドアンタゴニストを含む剤形を調製することを含みうる。別の実施形態においては、剤形が例えば、噛み砕かれる、破砕される、または溶媒に溶解されるように不正加工されて経口、鼻内、腸管外または舌下投与された場合、オピオイドアゴニストの効果は少なくとも部分的に阻害される。
本発明はまた、本明細書に開示する剤形を用いた痛みの治療方法に関する。
本発明はまた、本明細書に開示する剤形の調製方法に関する。特定の実施形態においては、本発明はオピオイドアンタゴニストを前処理して非放出可能とし、そして前記前処理したアンタゴニストを前記アンタゴニストの非放出可能形態の完全性が維持されるように放出可能形態のオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストと組み合わせることを含む、経口剤形の調製方法を包含する。
本発明の特定の実施形態は、アゴニスト、放出可能なアンタゴニストおよび非放出可能なアンタゴニストが相互分散していて(interdispersed)、3つの層に分かれていない剤形形態に関する。特定の実施形態においては、上記3つの作用物質のうち2つが相互分散しており、第3の作用物質は別の層をなしている。他の実施形態においては、有効成分うち少なくとも2つまたは全てが部分的に相互分散している。本発明は、任意の組み合わせで相互分散または部分的に相互分散した有効成分のあらゆる組合せを目的とする。
「鎮痛効果」という用語は、本発明の目的上、ヒト患者によって決定される、耐えうる程度の副作用を伴った満足しうる痛みの減少または消失と定義される。「オピオイドアゴニストの鎮痛効果を実質的に阻害しない」という表現は、オピオイドアンタゴニストがオピオイドアゴニストの効果を、痛覚消失をもたらす剤形の治療効果を低下させるに十分なほど阻害しないことを意味する。
「実質的に非放出可能形態のオピオイドアンタゴニスト」という用語は、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの両方を含有する完全な形の剤形が経口投与された（すなわち、不正加工されずに投与された）1時間後に放出されない、または実質的に放出されないオピオイドアンタゴニストをいう。本発明の目的のためには、完全な形の剤形が経口投与された後に放出された量は、USP II型（パドル）装置を75 rpm で３７℃で用いて900 mlの人口胃液中における前記剤形の1時間後の溶解を測定することによりin vitroで測定しうる。このような剤形は、「封鎖されたアンタゴニスト」を含む剤形ともいう。
本発明の好ましい実施形態は、放出を完全に妨げる形態のオピオイドアンタゴニストを含むが、本発明は実質的に非放出可能な形態のアンタゴニストをも包含する。「実質的に放出されない」という用語は、剤形が目的とするヒトに経口投与された場合に放出される量が鎮痛効果に影響を及ぼさない、または実質的に影響しない限り、少量が放出しうるアンタゴニストをいう。
本発明の好ましい特定の実施形態においては、実質的に非放出可能な形態のアンタゴニストは、結腸通過を遅延させることを制御するために用いられる緩下剤（例えば、ミネラルオイル）および無酸症状態に対して耐性である。
特定の実施形態においては、前記実質的に非放出可能な形態または非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストは、不正加工されることなく目的どおり経口投与された場合、胃腸管を通過中に前記アンタゴニストが放出されない、または実質的に放出されないように、1つ以上の薬学的に許容される疎水性物質を用いて製剤化されたオピオイドアンタゴニストからなる。
特定の実施形態においては、実質的に非放出可能な、または非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストは、機械的、化学的および／または熱による不正加工を受けやすい。例えば、前記剤形を破砕する、せん断する、すりつぶす、噛み砕く、および／または溶媒に溶解し加熱する（例えば、約45℃以上）、等による不正加工である。このような不正加工がなされた場合、オピオイドアンタゴニストの実質的に非放出可能な、または非放出可能な形態の完全性は損なわれ、そして前記オピオイドアンタゴニストが放出されうるようになる。特定の実施形態においては、剤形が噛み砕かれ、破砕され、または溶媒中に溶解され加熱されて、経口、鼻内、腸管外、または舌下投与された場合、前記オピオイドの鎮痛または陶酔効果は減少するか、または消失する。特定の実施形態において、オピオイドアゴニストの効果は、オピオイドアンタゴニストによって少なくとも部分的に阻害される。他の特定の実施形態においては、オピオイドアゴニストの効果は、オピオイドアンタゴニストによって実質的に阻害される。
特定の実施形態においては、剤形から放出されるアンタゴニストの量のアゴニストに対する比は、剤形が治療上有効量と同一量またはそれ以上投与された場合に身体的に依存性のヒト被験者に嫌悪をもよおさせる比である。
特定の実施形態においては、第1成分から放出されるアンタゴニストの量は、剤形が治療上有効量と同一量またはそれ以上投与された場合に身体的に依存性のヒト被験者に嫌悪をもよおさせるに十分な量である。
特定の実施形態においては、第1成分から放出されるアンタゴニストの量は、剤形が治療上有効量と同一量またはそれ以上投与された場合に身体的に依存性のヒト被験者に嫌悪をもよおさせるに十分な量よりも少ない量である。
特定の実施形態においては、第2成分から放出されるアンタゴニストの量は、剤形が治療上有効量と同一量またはそれ以上投与された場合に身体的に依存性のヒト被験者に嫌悪をもよおさせるに十分な量である。
特定の実施形態においては、第2成分から放出されるアンタゴニストの量は、剤形が治療上有効量と同一量またはそれ以上投与された場合に身体的に依存性のヒト被験者に嫌悪をもよおさせるに十分な量よりも少ない量である。
特定の実施形態においては、本発明はオピオイドアゴニストの徐放性放出を提供する徐放性賦形剤を含む。
特定の実施形態においては、本発明は放出可能なオピオイドアンタゴニストの徐放性放出を提供する徐放性賦形剤を含む。
特定の実施形態においては、本発明はオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの徐放性放出を提供する徐放性賦形剤を含む。
特定の実施形態においては、封鎖されたアンタゴニストは、前記封鎖されたアンタゴニストの放出を妨げる封鎖物質で個々にコーティングされた多微粒子の形態である。
特定の実施形態においては、封鎖されたアンタゴニストは、前記封鎖されたアンタゴニストの放出を実質的に妨げる封鎖物質で個々にコーティングされた多微粒子の形態である。
特定の実施形態においては、封鎖されたアンタゴニストは、前記封鎖されたアンタゴニストの放出を妨げる封鎖物質を含むマトリックス中に分散されている。
特定の実施形態においては、封鎖されたアンタゴニストは、前記封鎖されたアンタゴニストの放出を実質的に妨げる封鎖物質を含むマトリックス中に分散されている。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストは封鎖されたアンタゴニストと同一である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストは封鎖されたアンタゴニストと異なる。
特定の実施形態においては、アンタゴニストはナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択される。
特定の実施形態においては、放出可能なアンタゴニストはナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩ならびにそれらの混合物からなる群より選択され、そして封鎖されたアンタゴニストはナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択される。
特定の実施形態においては、オピオイドはモルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択される。
特定の実施形態においては、放出可能なアンタゴニストは最小限の経口活性を有するアンタゴニスト、例えば、放出可能な、すなわち「封鎖されていない」形態のナロキソンであり、また封鎖されたアゴニストは経口で生物学的利用可能なアンタゴニスト、例えば、ナルトレキソンである。そのような剤形は、不正加工された剤形が投与された時、前記剤形の腸管外、鼻内、および経口乱用に対する抑止物になるであろう。放出可能で、経口では生物学的に利用可能でないアンタゴニストをオピオイドアゴニストと共に包含することは、完全な形で投与された場合はアゴニストに影響を及ぼすことなく、封鎖されたアンタゴニストが剤形から分離された場合でも、この剤形形態を腸管外乱用に対して抵抗性にすることにより、より抵抗性を強くするであろう。
特定の実施形態においては、前記剤形は、放出可能なオピオイドアンタゴニストとオピオイドアゴニストの組合せが経口投与された場合には鎮痛効果があるが、治療上有効量と同一量またはそれ以上を投与された場合は身体的に依存性のヒト被験者に嫌悪をもよおさせる、放出可能なオピオイドアンタゴニスト対オピオイドアゴニストの比を有する。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニスト対オピオイドアゴニストの比は鎮痛効果を維持するが、ヒト患者に前記オピオイドアンタゴニストなしで投与した場合の同一治療量のオピオイド鎮痛剤と比較して、前記オピオイドアゴニストの鎮痛効果を増強しない。
特定の実施形態においては、前記オピオイドアゴニストはオキシコドンであり、また前記放出可能なアンタゴニストはナルトレキソンである。
特定の実施形態においては、放出可能なナルトレキソン対ヒドロコドンの比は、約0.03:1から約0.27:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なナルトレキソン対ヒドロコドンの比は、約0.05:1から約0.20:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンでオピオイドアゴニストはオキシコドンであり、そして放出可能なナルトレキソン対オキシコドンの比は、約0.037:1から約0.296:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンで放出可能なオピオイドアゴニストはコデインであり、そして放出可能なナルトレキソン対コデインの比は、約0.005:1から約0.044:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンでオピオイドアゴニストはヒドロモルホンであり、そして放出可能なナルトレキソン対ヒドロモルホンの比は、約0.148:1から約1.185:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンでオピオイドアゴニストはレボルファノールであり、そして放出可能なナルトレキソン対レボルファノールの比は、約0.278:1から約2.222:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンでオピオイドアゴニストはメペリジンであり、そして放出可能なナルトレキソン対メペリジンの比は、約0.0037:1から約0.0296:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンでオピオイドアゴニストはメタドンであり、そして放出可能なナルトレキソン対メタドンの比は、約0.056:1から約0.444:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンでオピオイドアゴニストはモルヒネであり、そして放出可能なナルトレキソン対モルヒネの比は、約0.018:1から約0.148:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンでオピオイドアゴニストはオキシコドンであり、そして放出可能なナルトレキソン対オキシコドンの比は、約0.056:1から約0.222:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンでオピオイドアゴニストはコデインであり、そして放出可能なナルトレキソン対コデインの比は、約0.0083:1から約0.033:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンでオピオイドアゴニストはヒドロモルホンであり、そして放出可能なナルトレキソン対ヒドロモルホンの比は、約0.222:1から約0.889:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンでオピオイドアゴニストはレボルファノールであり、そして放出可能なナルトレキソン対レボルファノールの比は、約0.417:1から約1.667:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンでオピオイドアゴニストはメペリジンであり、そして放出可能なナルトレキソン対メペリジンの比は、約0.0056:1から約0.022:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンでオピオイドアゴニストはメタドンであり、そして放出可能なナルトレキソン対メタドンの比は、約0.083:1から約0.333:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイドアンタゴニストはナルトレキソンでオピオイドアゴニストはモルヒネであり、そして放出可能なナルトレキソン対モルヒネの比は、約0.028:1から約0.111:1である。
特定の実施形態においては、放出可能なアンタゴニストは、抗鎮痛、痛覚過敏、過興奮、身体的依存性、耐性、およびこれらの任意の組合せからなる群より選択されるオピオイドアゴニストの副作用を弱める量で存在する。
特定の実施形態においては、投与と投与の間に放出されるアンタゴニストの量がオピオイドアゴニストの鎮痛効果を増強させる。
特定の実施形態においては、放出可能なオピオイド受容体アンタゴニストの量はオピオイドアゴニストの量よりも約100から約1000倍少ない。
特定の実施形態においては、不正加工がなされた後に剤形から放出されるアンタゴニストの量の、完全な形の剤形から放出される前記アンタゴニストの量に対する比が、USP II型（パドル）装置を75 rpm で３７℃で用いて、1時間後に人工腸液への切り替えを行った、または行わなかった場合の900 mlの人口胃液中における前記剤形の1、8、24および／または36時間後のin vitro溶解に基づいて約3、4、10、50または100:1(w:w)またはそれより大きい。
「不正使用」という用語は、剤形の物理的特性を変化させる機械的、熱的および／または化学的手段による任意の操作、例えば、オピオイドアゴニストが徐放性形態であれば直ちに放出されるように前記オピオイドアゴニストを解放すること、またはオピオイドアゴニストを不適切な使用（例えば、腸管外などの別の経路による投与）に利用できるようにすること、を意味する。不正加工は、例えば、破砕する、せん断する、すりつぶす、噛み砕く、溶媒に溶解すｒ、加熱する（例えば、約45℃以上）、またはそれらの任意の組合せ、等の手段によることができる。
「少なくとも部分的にオピオイド効果を阻害する」という用語は、本発明の目的上、オピオイドアンタゴニストが少なくとも重大な程度にオピオイドアゴニストの陶酔効果を阻害し、それによって剤形中のオピオイドアゴニストが乱用される可能性を減少させることを意味する、と定義される。
本発明の特定の好ましい実施形態においては、実質的に非放出可能な、または非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストは、前記アンタゴニストの放出を実質的に妨げる、または妨げるコーティング内のオピオイドアンタゴニスト微粒子を含む。好ましい実施形態においては、前記コーティングは1つ以上の薬学的に許容される疎水性物質を含む。前記コーティングは、好ましくは、そこに含有されるオピオイドアンタゴニストを透過しないもので、かつ胃腸系において不溶性である。したがって、剤形が目的どおり経口投与された場合は、前記コーティングはオピオイドアンタゴニストの放出を実質的に妨げる。
したがって、経口剤形が前記コーティングの完全性を損なうように不正加工されていない場合は、そこに含有されるオピオイドアンタゴニストは胃腸系を通過する最初の1時間の間は実質的に放出されず、したがって吸収もされないであろう。本発明の特定の好ましい実施形態においては、上記疎水性物質は胃腸液に不溶性で、かつオピオイドアンタゴニストを透過しないセルロースポリマーまたはアクリルポリマーからなる。
本明細書に用いるオピオイドアンタゴニストの「微粒子」という用語は、オピオイドアンタゴニストからなる顆粒、球状体、ビーズまたはペレットをいう。特定の好ましい実施形態においては、オピオイドアンタゴニスト微粒子は直径が約0.2から約 2 mm、より好ましくは直径が約0.5から約2 mmである。
本発明の特定の実施形態においては、放出可能なアンタゴニストおよび非放出可能なアンタゴニストを同一成分中に包含することができる。例えば、オピオイドアンタゴニストが前記アンタゴニストの放出を実質的に妨げるコーティングによって被覆され、次にオピオイドアゴニストと混合され、錠剤に圧縮される場合、一定量のコーティングはひび割れ、その結果、経口投与後に放出されるべきオピオイドアンタゴニストを暴露するかもしれない。この放出は、本明細書に開示するように軽減し、制御して、所望の効果をもたらすことが可能である。
好ましくは、本発明に有用なオピオイドアゴニストは、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドンおよびそれらの混合物からなる群より選択されればよい。本発明に有用なオピオイドアンタゴニストの好ましい例としては、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物が含まれる。
本発明の特定の実施形態においては、オピオイドアゴニストと全剤形中に存在するオピオイドアンタゴニスト（放出可能形態および非放出可能形態を含む）の比は、重量基準で約1:1から約50:1、好ましくは重量基準で約1:1から約20:1、または15:1から約30:1である。本出願に用いられているオピオイドアゴニストのオピオイドアンタゴニストに対する重量比とは、有効成分の重量をさしている。したがって、例えば、オピオイドアンタゴニストの重量は、前記オピオイドアンタゴニストを実質的に非放出可能とするコーティングまたはマトリックス、またはアンタゴニスト微粒子と会合している他の考えうる賦形剤の重量を除いたものである。好ましい特定の実施形態においては、上記比は重量基準で約1:1から約10:1である。オピオイドアンタゴニストの一部は非放出可能形態なので、剤形中のこのようなアンタゴニストの量は、投与後両方が放出可能となるオピオイドアゴニスト/アンタゴニスト組合せ剤形よりもより広く変動させることができる。なぜなら、前記剤形は正しく機能するために示差的代謝または肝クリアランスに依存しないからである。安全性のため、全剤形中に存在するオピオイドアンタゴニストの量は、前記剤形の不正加工によって完全に放出された場合でもヒトに有害とならないように選択される。
本発明の特定の好ましい実施形態においては、オピオイドアゴニストはヒドロコドン、オキシコドン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなり、そして実質的に非放出可能な形態で存在するオピオイドアンタゴニストはナロキソン、ナルトレキソン、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる。
オピオイドアゴニストを放出可能な及び非放出可能なオピオイドアンタゴニストと組み合わせて含有する剤形としては、錠剤またはカプセルが含まれるが、これらだけに限定されない。本発明の剤形は、当業者に公知の任意の所望の製薬用賦形剤を含んでよい。本発明の経口剤形は、さらにオピオイドアゴニストの即時放出を提供することができる。特定の実施形態においては、本発明の経口剤形は、そこに含有されるオピオイドアゴニストの徐放性放出、または徐放性および即放性アゴニストの組み合わせを提供する。オピオイドアゴニストのこのような剤形は、薬剤製造技術分野の当業者に公知の製造方式／方法にしたがって調製することができる。
乱用に抵抗性の剤形の利点は、有益な鎮痛剤を提供するが乱用の対象となりうる強力なオピオイドアゴニスト（例えば、オキシコドンまたはヒドロコドン）の経口剤形との関連において特に大きい。このことは、一定期間にわたって放出させることを目的とする大用量の望ましいオピオイドアゴニストを各単位剤形中に含有する徐放性オピオイドアゴニスト製品にとって特に真実である。薬物乱用者は、そのような徐放性製品を得て、剤形の全内容物が直ちに吸収可能となるように製品を粉砕し、すりつぶし、抽出し、または他の方法で損壊させる。本発明の剤形のそのような不正加工をすると、（放出可能なアンタゴニストに加えて）オピオイドアンタゴニストも吸収されるようになるので、本発明はそのような乱用を邪魔する手段を提供する。さらに、本発明は、製品が偶発的に噛み砕かれた又は粉砕された場合の、オピオイドアゴニストの全用量の「急速な落下(dumping)」効果に由来する、通常の患者への過剰投与の危険と取り組んでいる。
「徐放性放出」という用語は、8から24時間の一定期間にわたって、好ましくは1日2回または1日1回服用する製剤を示す一定の期間にわたって、血液（例えば血漿）濃度が治療範囲（最小有効鎮痛剤濃度または"MEAC"）内であるが毒性濃度より低く維持される速度での経口剤形からのオピオイドアゴニストの放出、と本発明の目的上定義される。
本発明は、誤用された場合により安全な製品（例えば、呼吸抑制がより少ない）、ならびに乱用の危険がより少ない製品を提供しうる。
特定の実施形態においては、2つのオピオイドアゴニストの組合せが製剤中に含有される。さらなる実施形態においては、1つ以上のオピオイドアンタゴニストが包含され、そしてさらに非オピオイド薬剤も包含される。そのような非オピオイド薬剤は、好ましくはさらなる痛覚消失を提供し、それらの例としてはアスピリン、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症剤("NSAIDS")、NMDAアンタゴニストおよびシクロオキシゲナーゼ-IIインヒビター（「COX-IIインヒビター」）等が含まれる。
さらなる実施形態においては、痛覚消失以外の所望の効果を提供する非オピオイド系薬剤、例えば、鎮咳剤、去痰剤、うっ血除去剤、または抗ヒスタミン剤等を含むことができる。
本発明の目的上、「オピオイドアゴニスト」という用語は「オピオイド」または「オピオイド鎮痛剤」という用語と相互交換可能であり、そして2つ以上のオピオイドアゴニストの組合せを含むものとし、さらにオピオイドの基剤、アゴニスト-アンタゴニスト混合物、部分的アゴニスト、薬学的に許容されるそれらの塩、それらの立体異性体、それらのエーテルおよびエステル、ならびにそれらの混合物をも含むものとする。
本発明の目的上、「オピオイドアンタゴニスト」という用語は、2つ以上のオピオイドアンタゴニストの組合せを含むものとし、そしてまたアンタゴニストの基剤、薬学的に許容されるそれらの塩、それらの立体異性体、それらのエーテルおよびエステル、ならびにそれらの混合物をも含むものとする。
本明細書に開示する発明は、ここに開示するオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストの全ての薬学的に許容される塩を包含することを意図する。前記薬学的に許容される塩としては、金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、等；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、等；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、等；無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、等；有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、等；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、等；アミノ酸塩、例えば、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、等が含まれるが、それらだけに限定されない。
本明細書に開示するオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストのうちあるものは、1つ以上の不斉中心をもちうる。したがって、それらは鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体形を生じうる。本発明は、そのような考えうる全ての形態、ならびにそれらのラセミ形、分割形およびそれらの混合物をも包含することを意図する。本明細書に記載する化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含み、かつ別途記載なき場合は、EおよびZ幾何異性体を含むことが意図される。全ての互変異性体もまた本発明に包含されるものとする。
本明細書に用いる「立体異性体」という用語は、空間における原子の配向においてのみ異なる個々の分子の全異性体の総称である。この用語は、鏡像異性体およびもう一つの像の鏡像ではない、1つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
「キラル中心」という用語は、4つの異なる基がそこに結合している炭素原子をいう。
「鏡像異性体」または「鏡像異性」という用語は、自身の鏡像の上に重ね合わせることができず、それゆえ光学的に活性な分子をいう。鏡像異性体は偏光面を1方向に回転し、その鏡像は偏光面を逆方向に回転する。
「ラセミ」という用語は、等量の鏡像異性体の混合物をいい、この混合物は光学的に不活性である。
「分割」という用語は、分子の2つの鏡像異性体のうち1つを分離する、濃縮する、または枯渇させることをいう。
本発明はさらに、経口剤形中のオピオイドアゴニストが乱用される可能性を低下させる方法に関する。この方法は、本明細書に記載する経口剤形に製剤したオピオイドアゴニストを提供することを含む。
オピオイド受容体には少なくとも3つの亜種（μ、κおよびδ）が存在すると仮定されてきた。この枠内では、μ受容体が脊髄上位の痛覚消失、呼吸抑制、陶酔および身体的依存の生成に関与していると考えられている。κ受容体は、脊髄の痛覚消失、縮瞳および鎮静の誘導に関与していると考えられている。γ受容体の活性化は、不快および幻覚、ならびに呼吸および血管運動の刺激効果を引き起こす。μ受容体とは別個で、γと称する受容体がマウス精管中に見出され、Lord et al., Nature, 1977, 267, 495-99に記載されている。オピオイドアゴニストは、そのアゴニスト作用を主としてμ受容体で発揮し、そしてκ受容体ではそれより低度に発揮する、と考えられている。どちらかの受容体で部分的アゴニストとして作用すると思われる数個の薬物が存在する。そのような薬物は有効限界を示す。そのような薬物としては、ナロルフィン、プロピラムおよびブプレノルフィンが含まれる。さらに別の薬物が競合的アンタゴニストとしてμ受容体で作用し、そしてκおよびω受容体でその作用を発揮することによってモルヒネ様薬物の効果を阻害する。アゴニスト-アンタゴニストという用語は、そのような作用機構を説明するために作り出されたものである。
本発明は、従来のオピオイド鎮痛剤に鎮痛スペクトルが類似した徐放性オピオイド鎮痛剤に関する。この鎮痛剤は、誤用、乱用および流用を減少させ最小限にするために製剤化されている。特定の実施形態においては、これらの特性はオピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソンHCl）を含めることによって付与される。前記オピオイドアンタゴニスト自体はユニークな徐放性マトリックス中に製剤化される。この製剤の特性は、誤用または不正加工がなされた場合に前記アンタゴニストを解放するために開発された。ただし、処方された使用条件下でも無視しうる量（患者が経験する痛覚消失に悪影響を及ぼさない量）のアンタゴニストは放出されるであろう。
本発明の特定の実施形態においては、製剤のアンタゴニスト成分の放出は、不正加工（例えば、破砕または噛み砕くことによる）後に達成された放出量の、完全な形の製剤から放出された量に対する比として表現される。したがって、この比は[破砕されたもの]/[全形]と表現され、そしてこの比は少なくとも3:1またはそれより大きいことが望まれる（破砕物からの1時間の放出／完全形からの1時間の放出）。
特定の好ましい実施形態においては、実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストは、放出を実質的に妨げるコーティングをほどこしたオピオイドアンタゴニスト微粒子からなる。好ましい実施形態においては、そのようなコーティングはアンタゴニスト微粒子を取り囲み、そして前記薬剤を透過させず、胃腸系で不溶性である。本発明の剤形がヒトに経口投与されると、前記オピオイドアンタゴニストはコーティングから実質的に放出されず、したがって体内に吸収されない。このように、オピオイドアンタゴニストは剤形中に存在するが、オピオイドアゴニストの鎮痛効果を実質的に阻害しない。しかし、本発明の経口剤形が前記コーティングの完全性を損なうように不正加工された場合は、含有されているオピオイドアンタゴニストが利用可能となり、オピオイドアゴニストの効果を少なくとも部分的に阻害するであろう。この特徴は、経口剤形中のオピオイドアゴニストが乱用または流用される可能性を減少させる。例えば、もし本発明の経口剤形に含有されている薬物を乱用しようと試みると（例えば、破砕する、せん断する、すりつぶす、噛み砕く、または溶媒に溶解し加熱する（例：約45℃以上から約50℃）などによって）、上記コーティングが損傷し、オピオイドアンタゴニストの放出をもはや妨げなくなる。投与すると前記オピオイドアンタゴニストが放出され、オピオイドアゴニストの陶酔効果を重大な程度に阻害する。
本発明の特定の実施形態においては、オピオイドアゴニストのコーティングされたオピオイドアンタゴニストに対する比は、前記オピオイドアンタゴニストを実質的に非放出可能としているコーティングの完全性を損なうような不正加工が経口剤形に対してなされた場合、ヒト被験者によって経口、腸管外、鼻内、または舌下投与により誤用された場合、前記アゴニストの陶酔効果が前記オピオイドアンタゴニストによって取り消されるような比である。本発明の好ましい特定の実施形態においては、オピオイドアゴニストの陶酔効果は、腸管外または舌下投与により誤用された場合、オピオイドアンタゴニストによって取り消されるであろう。
本発明の特定の実施形態においては、実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストは、前記アンタゴニストを実質的に非放出可能とするマトリックス中に分散されたオピオイドアンタゴニストからなる。ここで、前記マトリックスは1つ以上の薬学的に許容される疎水性物質を含む。アンタゴニストはマトリックスから実質的に放出されず、したがって胃腸系を通過している間に吸収可能にならない。
本発明の特定の他の実施形態においては、アンタゴニストを実質的に非放出可能とするマトリックス中のオピオイドアンタゴニストは、溶解押出しされたマトリックス中に分散されたオピオイドアンタゴニストからなる。ここで、前記マトリックスは1つ以上の薬学的に許容される疎水性物質を含む。
非放出可能成分および不正加工後のその放出に向けられた本明細書に記載する全ての考察、ならびに全ての一般的考察は、完全な形の剤形の放出可能なアンタゴニストの考察に加えてなされている。ここまで論じてきたように、放出可能形態のアンタゴニストは、非放出可能なアンタゴニストと同一の成分から、別の成分から、または両成分の組合せから放出されうる。
本発明の放出可能なアンタゴニストは、(i)経口投与によって剤形から誘導される痛覚消失のレベルを非治療レベルまで低下させない、そして(ii)1個または2個以上の剤形を摂取したときに身体的に依存性のヒト被験者、例えば、身体的に依存性の常用者に少なくとも軽度に陰性の「嫌悪」経験（例：突然の禁断症状）をもたらす量のオピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルトレキソンからなることができる。好ましくは、完全な形の経口剤形に含まれるアンタゴニストの量は、(iii)前記アンタゴニストを含まない匹敵する経口剤形よりも、非身体的に依存性のヒト被験者（例えば、オピオイド常習者）を積極的に強化しない（すなわち、彼らによって「好まれる」ことが少ない）量である。
上の段落に記載する(i)-(iii)のパラメーターを達成するのに有用なアンタゴニストの量は、少なくとも部分的には「代理」試験、例えばVAS尺度（被験者が彼／彼女が感じた剤形の効果を段階評価する）の使用、および／または瞳孔サイズなどの測定（瞳孔測定により測定される）によって決定することが可能である。そのような測定は、当業者がアゴニストの鎮痛薬効果に減少を引き起こす、アゴニストの用量に対するアンタゴニストの用量を決定することを可能とする。次に、当業者は身体的に依存性の被験者に嫌悪効果を引き起こすオピオイドアンタゴニストのレベル、ならびに身体的に依存性でない常用者に おける「好き得点(liking score)」またはオピオイド増強特性を最小にするレベルを決定することができる。オピオイドアンタゴニストのこれらのレベルが一旦決定されたならば、そのレベルまたはそれ以下であれば上の段落に記載した(i)-(iii)のパラメーターを達成するのに有用であろうと思われるアンタゴニスト用量の範囲を決定することが可能となる。
特定の好ましい実施形態においては、オピオイドアゴニストまたは鎮痛剤はヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、またはそれらの塩、またはそれらの混合物からなる群より選択される。特定の好ましい実施形態においては、オピオイドアゴニストはヒドロコドンまたはオキシコドンである。15 mg用量のヒドロコドンと比較したこれらのオピオイドの等鎮痛量(equianalgesic dose)を下の表1に示す。
Figure 0004504013
 オピオイドの等鎮痛量
ヒドロコドン15 mgあたり約0.5から約4 mgの量という放出可能なナルトレキソンの比に基づいて、各オピオイド1 mgに対するナルトレキソンのおよその比を図2に示す。
Figure 0004504013
 オピオイド用量あたりのナルトレキソンの重量比
ヒドロコドン15 mgあたり約0.75から約3 mgというナルトレキソンの比に基づいて、各オピオイド1 mgに対するナルトレキソンのおよその比を図3に示す。
Figure 0004504013
 オピオイド用量あたりのナルトレキソンの重量比
ナルトレキソン以外のアンタゴニストに対するオピオイドの比は、他のアンタゴニストの等用量をナルトレキソンの等用量と比較することによって得ることができる。放出可能なオピオイドアンタゴニスト／アゴニスト製剤を開示するPCT/US98/27257の明細書および実施例を、本明細書に開示する封鎖されたアンタゴニストと組み合わせて、参照によりここに組み入れる。
本発明の放出可能なアンタゴニストは、オピオイドアゴニストの効果を選択的に増強し、同時に前記オピオイドアゴニストの慢性投与によって引き起こされる望ましくない副作用（身体的依存を含む）を弱めることができる量のオピオイドアンタゴニストからなることができる。モルヒネおよび他の二様式に作用する（抑制性／刺激性）オピオイドアゴニストは、痛みを媒介する侵害受容ニューロン上で抑制性および刺激性のオピオイド受容体と結合し、これらを活性化する。上記アゴニストによる抑制性受容体の活性化は、痛覚消失を引き起こす。上記アゴニストによる刺激性受容体の活性化は、抗鎮痛効果、身体的依存の発達、耐性、過興奮、痛覚過敏、および他の望ましくない副作用をもたらす。刺激性オピオイド受容体と結合し、これを不活性化する放出可能なオピオイドアンタゴニストの同時投与は、これらのニューロン上の前記オピオイドアゴニストの刺激性抗鎮痛副作用の阻害をもたらし、それによって痛覚消失効果の増大をもたらす。これは、モルヒネまたは他の従来のオピオイド鎮痛剤をより低用量で用いることを可能とする。そのような製剤および方法を記載する米国特許第5,472,943号の明細書および実施例を、本明細書に開示する封鎖されたアンタゴニストと組み合わせて、参照によりここに組み入れる。
放出可能なオピオイドアンタゴニストとオピオイドアゴニストを記載する全ての公知の参照文献、例えば、米国特許第3,773,955号(Pachterら);米国特許第3,493,657号（Lewensteinら）；米国特許第4,457,933号（Gordonら）;米国特許第4,582,835号（Lewis）;
米国特許第5,512,578号、5,472,943号、5,580,876号および5,767,125号（Crain）；および米国特許第4,769,372号および4,785,000号(Kreek)は、本明細書に開示する封鎖されたアンタゴニストと組み合わせることが可能であり、これらの参照文献の全ては参照によりここに組み入れる。
2000年2月6日に出願された米国特許仮出願第60/181,369号および60/181,358号を、本明細書に開示する3成分発明と組み合わせて、参照によりここに組み入れる。
オピオイドアゴニストおよび放出可能なアンタゴニストの全ての市販品は、本明細書に開示する封鎖されたアンタゴニストと組み合わせることが可能である。例えば、Talwin NXを封鎖されたアンタゴニストと共に製剤化して、そこに含まれるオピオイドの経口乱用ならびに腸管外乱用を減少させることができる。
好ましい実施形態においては、本発明に有用なオピオイドアゴニストはアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニルエリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デクストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、上記の任意のものの混合物、上記の任意のものの塩、等を含むが、それらだけに限定されない。特定の実施形態においては、請求されたオピオイド組成物中のオピオイドアゴニストの量は約75 ngから750 mgである。
痛みの制御においてはヒドロコドンおよびオキシコドンが効果的であるが、心理的にオピオイドに依存性のヒトまたは非治療目的のためにオピオイドを誤用するヒトによる、それらの乱用が増加している。他のオピオイドを用いた以前の経験が、オピオイドを麻薬アンタゴニストと組み合わせて投与した場合に、特に以前常用者であった患者においては乱用される可能性が低下することを示した。Weinhold LL, et al., "Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans"（「非依存性のヒトにおけるブプレノルフィン単独およびナルトレキソンとの組合せ」）, Drug and Alcohol Dependence 1992; 30:263-274; Mendelson J. et al.,"Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers"（「アヘン薬依存性ボランティアにおけるブプレノルフィンとナロキソンの相互作用」）Clin Pharm Ther. 1996; 60:105-114。これらの文献は両方とも参照により本明細書に組み入れる。しかし、これらの組合せは、実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストを含んでいない。むしろ、経口投与されるとオピオイドアンタゴニストは胃腸系に放出され、そして吸収されうるようになる。そして、アゴニストおよびアンタゴニストを示差的に代謝してアゴニスト効果を無効にする宿主の生理に依存する。
ヒドロコドンは、中枢神経系および胃腸系で多数の作用を有する、半合成の麻薬鎮痛剤および鎮咳剤である。化学的には、ヒドロコドンは4,5-エポキシ-3-メトキシ-17-メチルモルフィナン-6-オンであり、ジヒドロコデイノンとしても知られている。他のオピオイドと同じように、ヒドロコドンは習慣となりやすく、モルヒネ型の薬物依存をもたらす可能性がある。過剰投与すると、他のアヘン誘導体と同様にヒドロコドンは呼吸を抑制する。
経口ヒドロコドンもまた、鎮咳剤としてヨーロッパ（ベルギー、ドイツ、ギリシャ、イタリア、ルクセンブルグ、ノルウェーおよびスイス）において入手可能である。非経口製剤もまた鎮咳剤としてドイツで入手可能である。鎮痛剤としての用途のために、米国では非アヘン薬（例えば、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン、等）との固定された組合せでのみ、軽度な痛みまたは軽度に重篤な痛みの除去用にヒドロコドンバイタルトレートが市販されている。
ヒドロコドンの一般的な剤形はアセトアミノフェンとの組合せであり、それは例えば 米国ではLortabTMの名称でUCB Pharma Inc.からヒドロコドン／アセトアミノフェンの比が2.5/500 mg、5/500 mg、7.5/500 mgおよび10/500 mgの錠剤として市販されている。錠剤は、7.5 mgヒドロコドンバイタルトレート対650 mgアセトアミノフェンの比、および7.5 mgヒドロコドンバイタルトレート対750 mgアセトアミノフェンの比のものも入手可能である。アスピリンと組み合わせたヒドロコドンは、一般的には痛みを軽減するのに必要とされる4から6時間ごとに１から2錠を投与する、成人用の経口剤形の形で提供される。この錠剤は5 mgヒドロコドンバイタルトレートおよび224 mgアスピリンを32 mgカフェインと共に含むか、または5 mgヒドロコドンバイタルトレートおよび500 mgアスピリンを含む。比較的新しい製剤は、ヒドロコドンバイタルトレートおよびイブプロフェンを含む。米国でKnoll Laboratoriesより市販されているVicoprofenTMは、7.5 mgヒドロコドンバイタルトレートおよび200 mgイブプロフェンを含有する錠剤である。本発明は、このような製剤に、放出可能形態および非放出可能形態のオピオイドアンタゴニストを包含させたものをすべて包含することを意図する。
化学的には4,5-エポキシ-14-ヒドロキシ-3-メトキシ-17-メチルモルフィナン-6-オンとして知られるオキシコドンは、痛覚消失を主な治療作用とするオピオイドアゴニストである。オキシコドンの他の治療作用は、不安緩解、陶酔、およびくつろいだ気分を含む。オキシコドンの痛覚消失作用の正確な機構は分かっていないが、オピオイド様活性を有する内因性化合物に対する特定のCNSオピオイド受容体が、脳および脊髄のいたるところで同定されており、この薬剤の痛覚消失作用にある役割を果たしている。
オキシコドンは、米国においては、例えばOxycontinTMという名称でPurdue Pharma L.P.より10 mg、20 mg、40 mgまたは80 mgオキシコドンハイドロクロライドを含有する経口投与用徐放性錠剤として市販されている。または、OxyIRTMの名称で同じくPurdue Pharma L.P.より5 mgオキシコドンハイドロクロライドを含有する即放性カプセルとして市販されている。本発明は、そのような製剤に、実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストを包含させたものをすべて包含することを意図する。
好ましい実施形態においては、本発明のオピオイドアンタゴニストとしては、ナルトレキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、およびそれらの混合物が含まれる。特定の好ましい実施形態においては、オピオイドアンタゴニストはナロキソンまたはナルトレキソンである。特定の実施形態においては、実質的に非放出可能な形態中に存在するオピオイドアンタゴニストの量は約10 ngから275 mgでありうる。
ナロキソンは、アゴニスト作用の殆どないオピオイドアンタゴニストである。12 mgまでのナロキソンの皮下投与は認識可能な主観的効果をなんら生じない。そして、24 mgのナロキソンは、かすかな眠気を引き起こすのみである。ヒトの筋肉内または静脈内に投与された小用量（0.4-0.8 mg）のナロキソンは、モルヒネ様オピオイドアゴニストの効果を妨げる、または速やかに逆転させる。1 mgのナロキソンの静脈内投与は、25 mgのヘロインの効果を完全に阻害することが報告されている。ナロキソンの作用は、静脈内投与のほぼ直後に見られる。経口投与後この薬物は吸収されるが、肝臓を通過する第1通路において速やかに不活性形態に代謝されるので、非経口投与された場合に較べて有意に低い効力を有すると報告されている。1 g以上の経口投与量が、24時間以内にほぼ完全に代謝されることが報告されている。舌下投与されたナロキソンの25%が吸収されると報告されている。Weinhold LL, et al., "Sublingual Absorption of selected Opioid Analgesics"（「選択されたオピオイド鎮痛剤の舌下吸収」）, Clin Pharmacl Ther. 1998; 44:355-340)。
他のオピオイドアンタゴニスト、例えば、シクラゾシンおよびノルトレキソン（これらは両方とも窒素上にシクロプロピルメチル置換基を有する）は、経口経路ではそれらの効果の大部分を保持し、そしてそれらの作用の持続ははるかに長く、経口投与後ほぼ24時間に及ぶ。
以前にオピオイドを常用していた患者の治療において、オピオイドアゴニストの陶酔生成作用を妨げるため、ナルトレキソンが大きい経口投与量（100 mg以上）で用いられてきた。ナルトレキソンは、δよりもμ部位に対して(against mu over delta sites)強い優先的阻害作用を発揮することが報告されている。ナルトレキソンは、オピオイドアゴニスト特性をもたないオキシモルホンの合成同種として知られており、そしてオキシモルホンの窒素原子上に位置するメチル基がシクロプロピルメチル基に置換されているためオキシモルホンとは構造を異にする。ナルトレキソンの塩酸塩は、約100 mg/ccまで水に溶解する。ナルトレキソンの薬理学的および薬物動態学的特性は、多数の動物および臨床試験において評価されてきた。例えば、参照により本明細書に組み入れるGonzalez JP, et al., "Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence"（「ナルトレキソン：オピオイド依存性の制御におけるその薬力学的および薬物動態学的特性ならびに治療効果の考察」） Drug 1988; 35:192-213を参照されたい。経口投与後、ナルトレキソンは急速に吸収され（1時間以内）、5-40%の経口による生物学的利用率を有する。ナルトレキソンのタンパク質結合は約21%で、1回投与後の分布容量は16.1 L/kgである。
ナルトレキソンは、アルコール依存の治療用および外部から投与されたオピオイドの阻害用に、錠剤の形で市販されている（ReviaTM, DuPont）。例えば、Revia (naltrexone hydrochloride tablets)(ナルトレキソンハイドロクロライド錠剤), Physician's Desk
Reference 51st ed.； Montvale NJ, Medical Economics 1997; 51:957-959を参照されたい。50 mg用量のReviaTMは、25 mgの静脈内投与されたヘロインの薬理学的効果を24時間まで阻害する。
モルヒネ、ヘロインまたは他のオピオイドと慢性的に同時に投与すると、ナルトレキソンはオピオイドへの身体的依存の発生を阻害することが公知である。ナルトレキソンがヘロインの効果を阻害する方法は、オピオイド受容体における競合結合によると思われる。ナルトレキソンは、オピオイド効果の完全な阻害によって麻薬常用を治療するために用いられてきた。麻薬常用に対するナルトレキソンの最もうまくいく使用は、良好な経過予想を有する麻薬常用者に対して、総合的作業およびリハビリプログラム （行動制御および他のコンプライアンス増強方法を含む）の一部として用いた場合であることが見出されている。ナルトレキソンを用いて麻薬依存を治療するためには、患者が少なくとも7-10日間オピオイドを摂取しないことが望ましい。そのような目的のためのナルトレキソンの最初の投与量は典型的には約25 mgである。そして、禁断症状が起こらない場合は、1日あたり50 mgに投与量を増やしてよい。50 mgという日用量は、非経口投与されたオピオイドの作用に対して十分な臨床的阻害をもたらすと考えられる。ナルトレキソンは、アルコール中毒の治療にも社会的および心理療法的方法で添加物として使用されてきた。
本発明の特定の実施形態においては、経口剤形中におけるオピオイドアゴニストの実質的に非放出可能形態のオピオイドアンタゴニストに対する比は、前記剤形が噛み砕かれ、破砕され、または溶媒中に溶解されて加熱され、そして経口、鼻内、腸管外、または舌下投与された場合に前記オピオイドアゴニストの効果が少なくとも部分的に阻害されるような比である。本発明の経口剤形は、意図されたように正しく投与された場合はオピオイドアンタゴニストを実質的に放出しないので、そのようなアンタゴニストの量は、前記アゴニストが経口投与直後に胃腸管系に放出されうる場合より広く変動させることができる。安全上の理由により、実質的に非放出可能な形態中に存在するアンタゴニストの量は、もし完全に放出された場合でも、ヒトにとって有害であってはならない。特定のオピオイドアゴニストのアンタゴニストに対する比は、当業者によって過度の実験を行うことなく決定可能である。
本発明の経口剤形は、オピオイドアゴニストならびに放出可能な及び非放出可能なアンタゴニストに加えて、それらと相乗作用する又はしない1つ以上の薬物をさらに含むことができる。したがって、特定の実施形態においては、オピオイドアンタゴニストに加えて、2つのオピオイドアゴニストの組合せを剤形に包含させることができる。例えば、前記剤形は異なる特性、例えば半減期、可溶性、効力、およびこれらの任意の組合せを有する2つのオピオイドアゴニストを含むことができる。さらなる実施形態においては、オピオイドアンタゴニストに加えて、前記剤形に1つ以上のオピオイドアゴニストが含まれ、さらに非オピオイド薬物もまた含まれる。そのような非オピオイド薬物は、好ましくは、さらなる痛覚消失をもたらし、そしてそのような薬剤としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン；非ステロイド系抗炎症剤（"NSAIDS"）、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン等；N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニスト、例えばデクストロメトルファンまたはデクストルファン等のモルフィナン、またはケタミン；シクロオキシゲナーゼ-II阻害剤（COX-II阻害剤）；および／またはグリシン受容体アンタゴニストが含まれる。
本発明の特定の好ましい実施形態においては、本発明は付加的な非オピオイドアゴニスト、例えばNSAIDまたはCOX-2阻害剤を含有させることによって、より低い投与量でのオピオイド鎮痛剤の使用を可能とする。片方または両方の薬剤をより低い用量で使用することにより、ヒトにおける効果的な痛みの制御に伴う副作用が減少する。
適切な非ステロイド系抗炎症剤としては、イブブロフェン、ジクロフェナック、ナプロクセン、ベノクサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロックス酸(bucloxic acid)、インドメタチン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナン酸、メクロフェナン酸、フルフェナン酸、ニフラム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、またはイソキシカム、等が含まれる。これらの薬剤の有用な投与量は、当業者に周知である。
N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニストは当技術分野で周知であり、例えば、モルフィナン（デクストロメトルファンまたはデクストロルファン等）、ケタミン、d-メタドンまたはそれらの薬学的に許容される塩を包含する。本発明の目的上、「NMDA受容体」という用語は、NMDA受容体活性化がもたらす主要な細胞内の結果を阻害する薬剤、例えば、ガングリオシド（GM1またはGT1b等）、フェノチアジン（トリフルオペラジン等）、またはナフタレンスルホンアミド [N-(6-アミノテクシル)-5-クロロ-1-ナフタレンスルホンアミド等] をも包含するものとみなされる。これらの薬剤は、習慣性薬物、例えば、麻薬鎮痛剤（モルヒネ、コデイン等）への耐性および／または依存性の発生を抑制すると米国特許第5,321,012号および5,556,838号（両方ともMayerら)に記載されており、また慢性痛を治療することが米国特許第5,502,058号（Mayerら)に記載されている。これらの文献の全ては、参照によりここに組み入れる。NMDAアンタゴニストは、上記Myersらの特許に記載されているように、単独で、または局所麻酔剤（例えばリドカイン）との組合せで剤形に含めることができる。
グリシン受容体アンタゴニストの使用による慢性痛の治療、およびそのような薬剤の同定は、参照によりここに組み入れる米国特許第5,514,680号(Weberら)に記載されている。
当技術分野においてCOX-2阻害剤が報告されており、そしてシクロオキシゲナーゼ2の抑制をもたらす多数の化学構造が公知である。COX-2阻害剤は、例えば米国特許第5,616,601号、5,604,260号、5,593,994号、5,550,142号、5,536,752号、5,521,213号、 5,474,995号、5,639,780号、5,604,253号、5,552,422号、5,510,368号、5,436,265号、 5,409,944号および5,130,311号に記載されている。これらの文献は全て参照によりここに組み入れる。特定の好ましいCOX-2阻害剤としては、セレコキシブ(SC-58635)、DUP-697、フロスリド(CGP-28238)、メロキシカム、6-メトキシ-2ナフチル酢酸(6-MNA)、MK-966 (Vioxxとしても知られている)、ナブメトン（6-NMAのプロドラッグ）、ミネスリド、NS-398、SC-5766、SC-58215、T-614、またはそれらの組合せが含まれる。オピオイド鎮痛剤と組み合わせた、1日あたり体重1 kgあたり約0.005 mgから約140 mgというCOX-2阻害剤の投与レベルが治療上有効である。または、1日あたり患者1人につき約0.25 mgから約7 gのCOX-2阻害剤がオピオイド鎮痛剤と組み合わせて投与される。
さらなる実施形態においては、痛覚消失以外の所望の効果をもたらす非オピオイド薬剤、例えば、鎮咳剤、去痰剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、等を剤形に含めることができる。
実質的に非放出可能または非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストの調製
本発明の特定の実施形態においては、アンタゴニストを1つ以上の薬学的に許容される疎水性物質と組み合わせることにより、実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストを調製することができる。例えば、オピオイドアンタゴニスト微粒子を前記アンタゴニストの放出を実質的に妨げるコーティングによって被覆することができ、ここで前記コーティングは疎水性物質を含む。別の例は、アンタゴニストを実質的に非放出可能とするマトリックス中に分散したオピオイドアンタゴニストであり、ここで前記マトリックスは疎水性物質を含む。特定の実施形態においては、前記薬学的に許容される疎水性物質は、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート（低、中または高分子量）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレートおよびセルローストリアセテートよりなる群から選択されるセルロースポリマーを含む。エチルセルロースの1例は、44から55%のエトキシ含有量を有するエチルセルロースである。エチルセルロースはアルコール性溶液の形で用いることができる。特定の他の実施形態においては、上記疎水性物質はポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマーを含む。
特定の実施形態においては、上記疎水性物質はセルロースエーテル、セルロースエステル、セルロースエステルエーテルおよびセルロースからなる群より選択されるセルロースポリマーを含む。セルロースポリマーは、無水グルコース単位について1から3までの置換度(D.S.)を有する。置換度とは、セルロースポリマーを構成する無水グルコース単位上に存在するヒドロキシル基であって、置換基によって置換されているものの平均数を意味する。代表的な物質としては、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート；モノ、ジ、およびトリセルロースアルカニレート；モノ、ジ、およびトリセルロースアロイレート；ならびにモノ、ジ、およびトリセルロースアルケニレートからなる群より選択されるポリマーが含まれる。適例となるポリマーとしては、D.S.および最大21%のアセチル含有量を有するセルロースアセテート；最大32から39.8%のアセチル含有量を有するセルロースアセテート；1から2のD.S.および21から35%のアセチル含有量を有するセルロースアセテート；2から3のD.S.および35から44.8%のアセチル含有量を有するセルロースアセテートが含まれる。
より具体的なセルロースポリマーとしては、D.S.が1.8、プロピル含有量が39.2から45%、およびヒドロキシル含有量が2.8から5.4%であるセルロースプロピオネート；D.S.が1.8、アセチル含有量が13から15%、およびブチリル含有量が34から39%であるセルロースアセテートブチレート；アセチル含有量が2から29%、ブチリル含有量が17から53%、およびヒドロキシル含有量が0.5から4.7%であるセルロースアセテートブチレート；D.S.が2.9から3であるセルローストリアシレート、例えば、セルローストリアセテート、セルローストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリスクシネートおよびセルローストリオクタノエート；D.S.が2.2から2.6であるセルロースジアシレート、例えば、セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジペンタノエート；およびセルロースのコエステル、例えば、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートオクタノエートブチレートおよびセルロースアセテートプロピオネートが含まれる。
実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストを調製するために有用なさらなるセルロースポリマーとしては、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、およびセルロースアセテートジメチルアミノセルロースアセテートが含まれる。
実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストを調製するために有用なアクリルポリマーとしては、使用したアクリルおよびメタクリル単量体のモルあたり約0.02から 0.03モルのトリ(低級アルキル)アンモニウム基を含有する、アクリル酸およびメタクリル酸エステルより合成されたコポリマー（例：アクリル酸低級アルキルエステルおよびメタクリル酸低級アルキルエステルのコポリマー）を含むアクリル樹脂が含まれるが、これらだけに限定されない。適切なアクリル樹脂の1例は、Rohm Pharma GmbHによって製造され、EudragitTM RSという商標のもとに販売されているポリマーである。Eudragid RS30Dが好ましい。EudragitTM RSは、エチルアクリレート(EA)、メチルメタクリレート(MM)およびトリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロライド(TAM)からなる水不溶性のコポリマーで、TAMの残りの成分（EAおよびMM）に対するモル比は1:40である。EudragitTM RS等のアクリル樹脂は、水性懸濁物の形で用いることができる。
本発明の特定の実施形態においては、上記アクリルポリマーは、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(無水メタクリル酸)、およびグリシジルメタクリレートコポリマーよりなる群から選択することができる。
実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストが前記アンタゴニストを実質的に非放出可能とするコーティングで被覆されたオピオイドアンタゴニスト微粒子からなり、そして前記コーティング組成物の調製にセルロースポリマーまたはアクリルポリマーが用いられる場合、適切な可塑剤、例えばアセチルメチルシトレートおよび／またはアセチルトリブチルシトレートも上記ポリマーと混合してよい。前記コーティングは添加剤、例えば着色剤、タルクおよび／またはマグネシウムステアレート等を含んでもよい。これらはコーティング技術分野で周知である。
コーティング組成物は、当技術分野で公知の任意の適切なスプレー装置を用いて、オピオイドアンタゴニスト微粒子上に吹き付けることによって前記オピオイドアンタゴニストに適用することができる。例えば、不溶性ポリマーコーティングをスプレーしながら、下部から送り込まれる空気の噴流がコーティングされた粒子を流動化し乾燥させる、Wuster流動床系を用いることができる。コーティングの厚みは、使用される特定のコーティング組成物の特徴に依存するであろう。しかし、本発明の特定の剤形にとって必要な特定のコーティングの最適な厚みを通常の実験によって決定することは、十分に当業者の能力の範囲内にある。
実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストを調製するために有用な薬学的に許容される疎水性物質としては、ポリ（乳酸／グリコール酸）（"PLGA"）、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアンハイドライド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、多糖、タンパク質性ポリマー、ポリエステル、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸-ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリホスホエステルまたはこれらの任意のものの混合物もしくはブレンドからなる生物分解性ポリマーが含まれる。
特定の実施形態においては、生物分解性ポリマーは乳酸およびグリコール酸のコポリマーである、分子量が約2,000から約500,000ダルトンのポリ（乳酸／グリコール酸）からなる。乳酸対グリコール酸の比は、約100:0から約25:75であり、65:35の比が好ましい。
ポリ（乳酸／グリコール酸）は米国特許第4,293,539号(Ludwigら)（この開示は、参照によりその全体をここに組み入れる）に記載されている方法によって調製することができる。要約すると、Ludwigは乳酸およびグリコール酸を容易に除去可能な重合触媒（例えば、Dowex HCR-W2-H等の強酸性イオン交換樹脂）の存在下で縮合させることによりこのコポリマーを調製している。触媒の量は重合に決定的に重大ではないが、典型的には重量基準で乳酸およびグリコール酸の合計重量に対して約0.01から約20部である。重合反応は、溶媒なしで約100から約250℃で約48から約96時間、好ましくは水および副生成物の除去を容易にするため減圧下で実施すればよい。次に、有機溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはアセトン）中に融解した反応混合物をろ過し、次に触媒をろ過して除去することによりポリ（乳酸／グリコール酸）を回収する。
実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストがいったん調製されたならば、これをオピオイドアゴニストおよび放出可能なアンタゴニスト、ならびに当技術分野で公知の通常の賦形剤と組み合わせて、本発明の経口剤形を作製することができる。
本発明の特定の好ましい実施形態においては、前記経口剤形はカプセルまたは錠剤である。錠剤として製剤される場合は、上記作用物質は錠剤の製造に適切な1つ以上の不活性で非毒性の製薬用賦形剤と組み合わせるとよい。そのような賦形剤としては、不活性希釈剤、例えばラクトース；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチ；結合剤、例えばスターチ；および潤沢剤、例えばマグネシウムステアレート、等が含まれる。
本発明の経口剤形は、そこに含有されるオピオイドアゴニストの即時放出を提供するように製剤することができる。しかし、本発明の別な実施形態においては、前記経口剤形はオピオイドアゴニストの徐放性放出を提供する。
特定の実施形態においては、実質的に非放出可能形態のオピオイドアンタゴニストをオピオイドアゴニストおよび放出可能なアンタゴニストならびに所望の製薬用賦形剤と混合して錠剤を作製し、前記錠剤を徐放性錠剤コーティングで被覆することにより、オピオイドアゴニストおよび／または放出可能なアンタゴニストの徐放性放出を提供する経口剤形を調製することができる。
本発明の特定の実施形態においては、実質的に非放出可能形態のオピオイドアンタゴニストを、錠剤に徐放特性を与えるマトリックス中で放出可能なオピオイドアンタゴニストおよびアゴニストと混合することにより、徐放性オピオイドアゴニスト錠剤を調製することができる。
以下に本発明による徐放性経口剤形の調製について詳細に説明する。
オピオイドアゴニストおよび実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストを含有する徐放性剤形の調製
オピオイドアゴニストおよび実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストの組合せは、放出が制御された、すなわち徐放性の経口製剤として当業者に公知の任意の適切な錠剤、コーティングされた錠剤、または多微粒子製剤の形に調製することが可能である。徐放性剤形は、オピオイドアゴニスト及び実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストと共にマトリックスに組み込まれる、または徐放性コーティング材として用いられてもよい、徐放性担体を場合により含むことができる。
オピオイドアゴニストがヒドロコドンを含む実施形態においては、前記徐放性経口剤形は単位剤形あたり約8 mgから約50 mgのヒドロコドンという鎮痛剤用量を含みうる。ヒドロモルホンが治療的に活性なオピオイドである徐放性経口剤形においては、ヒドロモルホンは約2 mgから約64 mgのヒドロモルホンハイドロクロライドとして含まれる。別の実施形態においては、オピオイドアゴニストはモルヒネを含み、本発明の徐放性経口剤形は重量基準で約2.5 mgから約800 mgのモルヒネを含む。さらに別の実施形態においては、オピオイドアゴニストはオキシコドンを含み、本発明の徐放性経口剤形は約2.5 mgから約800 mgのオキシコドンを含む。ある好ましい実施形態においては、前記徐放性経口剤形は約20 mgから約30 mgのオキシコドンを含む。徐放性オキシコドン製剤は当技術分野で公知である。以下の文献は、本明細書に記載する発明に用いるのに適切な種々の徐放性オキシコドン製剤およびそれらの製造を開示している：米国特許第5,266,331号、5,549,912号、5,508,042号および5,656,295号。オピオイドアゴニストはトラマドールを含んでいてもよく、その場合、前記徐放性経口剤形は単位剤形あたり約25 mgから約800 mgのトラマドールを含みうる。前記剤形は、実質的に等価の治療効果を提供するために2種類以上のオピオイドアゴニストを含有してもよい。または、前記剤形は本発明に有用なオピオイドアゴニストの他の塩のモル等価量を含有しうる。
本発明の１つの好ましい実施形態においては、徐放性剤形はオピオイドアゴニストからなる粒子を含み、前記粒子は約0.1 mmから約2.5 mm、好ましくは約0.5 mmから約2 mmの直径を有する。
上記オピオイドアゴニスト粒子は、好ましくは、水性媒質中で持続的速度でオピオイドアゴニストの放出を可能とする物質でフィルムコーティングされている。フィルムコーティングは、他の記載された特性と組み合わせて、所望のin vitro放出速度を達成するように選択される。本発明の徐放性コーティング材組成物は、滑らかですっきりした強力な連続フィルムを生成することが可能で、色素および他のコーティング添加剤を支持することが可能で、非毒性で、不活性で、かつ粘着性のないものでなければならない。
オピオイドアゴニストおよび実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストを含んでなる剤形は、場合により、オピオイドアゴニスト放出の調節または製剤の保護に適した1つ以上の物質でコーティングされていてもよい。1つの実施形態においては、例えばコーティングは胃腸液などに暴露された場合に、pH依存性放出またはpH非依存性放出を可能とするために提供される。pH依存性コーティングは、少なくとも約8時間そして好ましくは約12時間から約24時間までの痛覚消失を患者に提供できる吸収プロフィールがもたらされるように、胃腸(GI)管の所望の領域（例えば、胃または小腸）でオピオイドを放出するのに役立つ。pH非依存性コーティングが望ましい場合は、環境中（例えば、GI管）の体液のpH変化に関わりなくオピオイドの最適放出を達成するように設計される。また、投与量の一部分をGI管内の所望の領域（例えば胃）で放出し、そして投与量の残りの部分をGI管の別の領域（例えば小腸）で放出する組成物を製剤化することも可能である。
pH依存性コーティングを利用する本発明の製剤は、反復作用効果を付与することも可能である。この製剤は、保護されていない薬物を腸溶被覆の上にコーティングして胃の中で放出させ、他方、腸溶被覆で保護された残りの部分は胃腸管のもっと下部で放出させるというものである。pH依存性で本発明にしたがって用いることのできるコーティング材としては、シェラック、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ポリビニルセテートフタレート(PVAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸エステルコポリマー、ゼイン、等が含まれる。
特定の好ましい実施形態においては、オピオイド鎮痛剤を（COX-2阻害剤の存在下で、または不存在下で）含有する基質（例えば、錠剤のコアビーズ、マトリックス粒子）は、(i)アルキルセルロース、(ii)アクリルポリマー、または(iii)それらの混合物から選択される疎水性物質によってコーティングされる。このコーティングは、有機または水性の溶液または分散物の形で適用されうる。前記コーティングは、所望の徐放性プロフィールを得るために、基質の約2から約25%の重量増を獲得するように適用されうる。水性分散物由来のコーティングは、例えば、本発明の譲受人に譲渡され、そして参照によりここに組み入れる米国特許第5,273,760号および5,280,493号に詳述されている。
本発明にしたがって用いることができる徐放性製剤およびコーティング材の他の例としては、参照によりその全体を本明細書に組み入れる、本発明の譲受人の米国特許第5,324,351号、5,356,467号および5,472,712号が含まれる。
アルキルセルロースポリマー
セルロース性物質およびポリマー（アルキルセルロースを含む）は、本発明にしたがってビーズをコーティングするのによく適した疎水性物質を提供する。例としては、好ましいアルキルセルロースポリマーの1つはエチルセルロースである。しかし、当業者は他のセルロースおよび／またはアクリルセルロースポリマーが、単独でまたは任意の組み合わせで、本発明による疎水性コーティング材の全部または一部として容易に用いうることを認めるであろう。
市販されているエチルセルロースの水性分散物の1つは、AquacoatTM (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA)である。AquacoatTM は、エチルセルロースを水不混和性の有機溶媒に溶解し、次に界面活性剤及び安定剤の存在下でこれを水中で乳化することによって調製される。1ミクロンより小さい小滴を生成させるためにホモジナイズした後、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、擬似ラテックスを形成する。可塑剤は、製造プロセスでは擬似ラテックスに組み込まない。したがって、これをコーティング材として使用する前に、AquacoatTM を適切な可塑剤とよく混合する必要がある。
エチルセルロースの別の水性分散物がSureleaseTM (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA)として市販されている。この製品は、製造プロセス中に可塑剤を分散物に組み込むことによって調製される。ポリマー、可塑剤（ジブチルセバケート）および安定剤(オレイン酸)の熱溶解物をホモジニアスな混合物として調製し、次にこれをアルカリ溶液で希釈して、基質に直接適用できる水性分散物を得る。
アクリルポリマー
本発明の別の好ましい実施形態においては、徐放性コーティング材を構成する疎水性物質は薬学的に許容されるアクリルポリマーである。そのようなアクリルポリマーとしては、例えば以下のものが含まれるが、それらだけに限定されない：アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ(アクリル酸)、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸アンハイドライド）、およびグリシジルメタクリレートコポリマー。
特定の好ましい実施形態においては、上記アクリルポリマーは1つ以上のアンモニオ(ammonio)メタクリレートコポリマーを含む。アンモニオメタクリレートコポリマーは当技術分野で周知であって、四級アンモニウム基の含有量が少ない、アクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全に重合されたコポリマーであるとNF XVIIに記載されている。
所望の溶解プロフィールを得るためには、異なる物理的性質（例えば、中性メタクリル酸エステルに対する四級アンモニウム基のモル比）を有する2つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを組み込むことが必要であろう。
特定のメタクリル酸エステル型ポリマーは、本発明にしたがって用いることができるpH依存性コーティング材の調製に有用である。例えば、ジエチルアミノエチルメタクリレートおよび他の中性メタクリル酸エステルから合成されるコポリマーのファミリーがある。これらはメタクリル酸コポリマーまたはポリマー性メタクリレートとしても知られており、Roehm Tech, Inc.よりEudragitTMとして市販されている。いくつかの異なる種類のEudragitTMが存在する。例えば、EudragitTM Eは酸性媒質中で膨潤し、溶解するメタクリル酸コポリマーの一例である。EudragitTM Lは約pH<5.7で膨潤せず、約pH>6で溶解するメタクリル酸コポリマーである。EudragitTM Sは約pH<6.5で膨潤せず、約pH>7で溶解する。EudragitTM RLおよびEudragitTM RSは水で膨潤させることが可能で、これらのポリマーに吸収される水の量はpH依存性であるが、EudragitTM RLおよびRSでコーティングした剤形はpH非依存性である。
特定の好ましい実施形態においては、上記アクリル性コーティング材は、Rohm PharmaよりEudragitTM RL30DおよびEudragitTM RS30Dという商品名のもとにそれぞれ市販されている2つのアクリル樹脂ラッカーの混合物よりなる。EudragitTM RL30DおよびEudragitTM RS30Dは、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーであり、四級アンモニウム基の含有量が少なく、アンモニウム基の残りの中性（メタ）アクリル酸エステルに対するモル比はEudragitTM RL30Dでは1:20であり、EudragitTM RS30Dでは1:40である。平均分子量は約150,000である。コード名RL（高透過性）およびRS（低透過性）は、これらの作用物質の透過特性をさす。EudragitTM RL/RS混合物は、水および消化液に不溶である。しかし、この混合物によって形成された被覆は、水溶液および消化液中で膨潤可能であり、かつ透過性である。
本発明のEudragitTM RL/RS分散物は、所望の溶解プロフィールを有する徐放性製剤を最終的に得るためにいかなる所望の比で混合してもよい。例えば、100% EudragitTM RL、50% EudragitTM RL および50% EudragitTM RS、ならびに10% EudragitTM RL:90% EudragitTM RS 由来の放出を遅らせるコーティング材から所望の徐放性製剤を得ることができる。もちろん、当業者はEudragitTM L等の他のアクリルポリマーも用いうることを認めうる。
可塑剤
コーティング材が疎水性物質の水性分散物を含む本発明の実施形態においては、前記疎水性物質の水性分散物に有効量の可塑剤を包含させることが徐放性コーティング材の物理的性質をさらに向上させるであろう。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有し、通常のコーティング条件下ではフレキシブルなフィルムを形成しないので、エチルセルロースを含有する徐放性コーティング材に、コーティング材としての使用に先立って、可塑剤を取り入れることが好ましい。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成要素の濃度に基づく。例えば、最も頻繁には、重量基準でフィルム形成要素の約１から約50%である。しかし、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液および適用方法を用いて注意深い実験を行った後に始めて適切に決定できる。
エチルセルロース用の適切な可塑剤の例としては、水に不溶性の可塑剤、例えば、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、およびトリアセチンが含まれる。しかし、他の水に不溶性の可塑剤（例えば、アセチル化モノグリセリド、フタレートエステル、ひまし油、等）を用いることも可能である。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性分散物のための特に好ましい可塑剤である。
本発明のアクリルポリマーのための適切な可塑剤の例としては、クエン酸エステル、例えば、トリエチルシトレートNF XVI、トリブチルシトレート、ジブチルフタレート、そしてあるいは1,2-プロピレングリコールが含まれるが、それらだけに限定されない。EudragitTM RL/RSラッカー溶液などのアクリル性フィルムから形成されるフィルムの弾性を増強するのに適切であると実証された他の可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート、ひまし油およびトリアセチンが含まれる。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性分散物のための特に好ましい可塑剤である。
さらに、少量のタルクの添加は、プロセシングの間に水性分散物が粘着する傾向を減少させ、研磨剤として作用することが見出された。
コーティングされたビーズの調製方法
すでにオピオイドアゴニストで被覆されている不活性な製薬用ビーズ（例えば、Nu-Pareil 18/20ビーズ）を被覆するために疎水性の徐放性コーティング材を用いる場合、得られる固体徐放性ビーズの複数個を、実質的に非放出可能形態のオピオイドアンタゴニストと共にゼラチンカプセルに詰めるとよい。この剤形は、摂取されて環境中の液体(例えば、胃液または溶解媒質)に接触すると、オピオイドアゴニストの効果的な徐放性投与を提供する。
本発明の徐放性ビーズ製剤は、例えば、摂取されて胃液に暴露され、次に腸液に暴露された場合、オピオイドアゴニストをゆっくり放出する。本発明の製剤の徐放プロフィールは、例えば、疎水性物質による被覆の量を変えることによって、疎水性物質に可塑剤を加える方法を変更することによって、疎水性物質に対する可塑剤の量を変えることによって、さらなる成分または賦形剤を含有させることによって、製造方法を変更することによって、等により変更することが可能である。最終生成物の溶解プロフィールもまた、例えば、放出を遅らせる被覆の厚みを増やす又は減らすことによって、改変することができる。
オピオイドアゴニストで被覆した球状体またはビーズは、例えば、前記薬剤を水に溶解し、次にWusterインサートを用いてその溶液を基質（例えば、Nu-Pareil 18/20ビーズ）に吹き付けることによって調製することができる。場合により、ビーズの被覆に先立って、オピオイドとビーズの結合を助けるため、および／または前記溶液を着色するため、さらなる成分が前記溶液に添加される。例えば、着色剤（例えば、OpadryTM; Colorcon, Inc.より市販）を含む又は含まないヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含有する生成物を前記溶液に添加し、ビーズに適用する前に前記溶液を混合する(例えば1時間)とよい。これによって得られる被覆された基質（この例ではビーズ）を次に、場合により、バリアー(barrier,障壁)剤によってさらに被覆し、治療上活性な作用物質を疎水性徐放性コーティング材から分離することができる。適切なバリアー剤の一例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。しかし、当技術分野で公知の任意のフィルム形成要素を用いることが可能である。バリアー剤は、最終生成物の溶解速度に影響を与えないことが好ましい。
次に、疎水性物質の水性分散物でビーズをさらに被覆しうる。疎水性物質の水性分散物は、好ましくはさらに有効量の可塑剤（例えばトリエチルシトレート）を含む。あらかじめ調製されたエチルセルロースの水性分散物、例えば、AquacoatTMまたはSureleaseTMを用いることができる。SureleaseTMを用いる場合、可塑剤を別途添加する必要はない。または、あらかじめ調製されたアクリルポリマーの水性分散物、例えば、EudragitTMを用いることができる。
本発明のコーティング溶液は、フィルム形成要素、可塑剤および溶媒系（すなわち、水）の他に、優美さと製品の識別を提供する着色剤を含むことが好ましい。代わりに、治療上活性な作用物質の溶液に色を加えてもよいし、または疎水性物質の水性分散物にさらに色を加えてもよい。例えば、アルコールまたはプロピレングリコールに基づく色素分散物、粉末化アルミニウムレーキ、および乳白剤（例えばチタニウムジオキシド）の使用によって、水溶性ポリマー溶液にせん断力で色を加え、次に低せん断力を用いて可塑化AquacoatTMに加えることにより、AquacoatTMに色を加えることが可能である。または、本発明の製剤を着色する任意の適切な方法を用いることができる。アクリルポリマーの水性分散物を用いる場合に、本発明の製剤に着色するための適切な成分としては、チタニウムジオキシドおよび色顔料（例えば、鉄酸化物顔料）などが含まれる。しかし、顔料の取込みは、コーティングによる放出遅延効果を増大させる可能性がある。
当技術分野で公知の任意の適切なスプレー装置を用いて吹き付けることによって、治療上活性な作用物質を含む基質に可塑化疎水性物質をほどこすことができる。好ましい方法においては、アクリルポリマーコーティング材をスプレーしながら、下部から送り込まれる空気の噴流がコーティングされたコア物質を流動化し乾燥させる、Wuster流動床系を用いることができる。好ましくは、被覆された基質が水性溶液（例えば胃液）に暴露された時に治療上活性な作用物質のあらかじめ定められた持効性放出を得るに十分な量の疎水性物質が、前記治療上活性な作用物質の物理的特徴、および可塑剤を組み込む方法、等を考慮した上で適用される。前記疎水性物質でコーティングした後、フィルム形成要素（例えばOpadryTM）のさらなる被覆が場合によりビーズにほどこされる。このさらなる被覆は、もしほどこされるのであれば、ビーズの凝集を実質的に減少させるためになされる。
本発明の徐放性組成物からの治療上活性な作用物質の放出は、１つ以上の放出調節剤の添加によって、または被覆を突き抜ける１つ以上の通路を提供することによって、さらに影響を受けうる、すなわち、所望の速度に調節されうる。水溶性物質に対する疎水性物質の比は、なかんずく求められる放出速度および選択された物質の溶解特性によって決定される。
細孔形成要素として機能する放出調節剤は、有機性でも無機性でもよく、そして使用される環境中で溶解しうる、抽出されうる、または被覆から漏れうる物質を含む。前記細孔形成要素は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の１つ以上の疎水性物質を含む。
本発明の徐放性コーティング材はまた、スターチおよびゴム等の腐食促進剤をも含みうる。
本発明の徐放性コーティング材はまた、使用される環境中で微孔性層を形成するのに有用な物質（例えば、ポリマー鎖中に炭酸基が繰り返し存在する炭酸の線状ポリエステルからなるポリカーボネート）をも含みうる。
放出調節剤はまた、半透過性ポリマーからなることができる。
特定の実施形態においては、前記放出調節剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、金属ステアレート、およびこれらのものの任意の混合物から選択される。
本発明の徐放性コーティング材はまた、少なくとも１つの通路、開口部、等からなる出口手段を含むことができる。前記通路は、米国特許第3,845,770号、3,916,889号、4,063,064号および4,088,864号（これらは全て参照により本明細書に組み入れる）に開示されているような方法によって形成することができる。前記通路は、丸形、三角形、四角形、楕円形、不規則な形、など任意の形をとりうる。
マトリックス組成物
本発明の他の実施形態においては、徐放性製剤は上述の徐放性コーティング剤を有するマトリックスによって達成される。本発明は、オピオイドアゴニスト、およびオピオイドアンタゴニストを実質的に非放出可能にするコーティング材でコーティングされたオピオイドアンタゴニスト粒子を含んでなる徐放性錠剤をも包含する。上記アゴニストおよびアンタゴニストは、オピオイドアゴニストの好ましい範囲内のin vitro溶解速度を与え、かつオピオイドアゴニストをpH依存性またはpH非依存性の様式で放出する徐放性マトリックス中に分散されている。徐放性マトリックス中に含有させるのに適する物質は、マトリックスを形成するのに用いる方法に依存するであろう。
例えば、マトリックスは、オピオイドアゴニストおよび実質的に非放出可能形態のコーティングされたオピオイドアンタゴニストの他に、以下のものを含みうる。
親水性および／または疎水性物質、例えば、ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質に由来する物質；このリストは、限定的なものではない。また、オピオイドの持効性放出をもたらすことができる任意の薬学的に許容される親水性又は疎水性物質を本発明にしたがって用いることが可能である。
消化可能な、長鎖(炭素数が8から50、特に12から40）の、置換された又は置換されていない炭化水素、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油およびろう、およびステアリルアルコール；ならびにポリアルキレングリコール。
これらのポリマーのうち、アクリルポリマー、特にEudragitTM RSPO-セルロースエーテル、特にヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが好ましい。経口剤形は、重量基準で1%から80%の少なくとも1つの親水性または疎水性物質を含有しうる。
疎水性物質が炭化水素である場合、前記炭化水素は好ましくは融点が25℃から90℃の間である。長鎖炭化水素物質のうち、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。本発明の経口剤形は、重量基準で60%までの少なくとも1つの消化可能な長鎖炭化水素を含有しうる。
好ましくは、前記経口剤形は重量基準で60%までの少なくとも1つのポリアルキレングリコールを含有する。
疎水性物質は、好ましくは、アルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマー、シェラック、ゼイン、水添ひまし油、水添植物油、またはそれらの混合物からなる群より選択される。本発明の特定の好ましい実施形態においては、疎水性物質は薬学的に許容されるアクリルポリマーで、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)（アンハイドライド）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリル酸アンハイドライド）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーが含まれるが、それらだけに限定されない。別の実施形態においては、疎水性物質はヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロースおよび上記のものの混合物から選択される。
好ましい疎水性物質は、水に不溶性で、多少なりとも明白な親水性および／または疎水性傾向を有する。好ましくは、本発明に有用な疎水性物質は、融点が約30℃から約200℃、好ましくは約45℃から約90℃である。具体的には、疎水性物質は天然または合成ろう、脂肪アルコール（例えば、ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル、または好ましくはセトステアリルアルコール）、脂肪酸（脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ-、ジ-およびトリグリセリド）を含むが、それらだけに限定されない）、水添脂肪、炭化水素、ノーマルワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ならびに炭化水素骨格を有する疎水性および親水性物質を含みうる。適切なろうとしては、例えば、みつろう、サトウろう、トウゴマろう、およびカルナウバろうが含まれる。本発明の目的上、ろう様物質とは室温で通常固体であり、融点が約30℃から約100℃である任意の物質と規定される。
本発明にしたがって用いることができる適切な疎水性物質としては、消化可能な、長鎖（炭素数が8から50、特に12から40）の、置換された又は置換されていない炭化水素、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油、天然および合成ろうが含まれる。融点が約25℃から約90℃の炭化水素が好ましい。長鎖炭化水素のうち、脂肪(脂肪族)アルコールが特定の実施形態においては好ましい。本発明の経口剤形は、重量基準で60%までの少なくとも1つの消化可能な長鎖炭化水素を含有しうる。
好ましくは、2つ以上の疎水性物質の組合せがマトリックス組成物に含まれる。さらに疎水性物質が含まれる場合、前記物質は好ましくは天然および合成ろう、脂肪酸、脂肪アルコール、およびそれらの混合物から選択される。例としては、みつろう、カルナウバろう、ステアリン酸およびステアリルアルコールが含まれる。このリストは限定するものではない。
1つの特に適切なマトリックスは、少なくとも１つの水に可溶性のヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも1つの炭素数が12から36、好ましくは炭素数が14から22の脂肪族アルコール、および、場合により、少なくとも1つのポリアルキレングリコールを含んでなる。前記少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくはヒドロキシ（炭素数1から6）アルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および特にヒドロキシエチルセルロースである。本発明の経口剤形中の前記少なくとも１つのヒドロキシアルキルセルロースの量は、特に、要求されるオピオイド放出の正確な速度によって決定されるであろう。上記少なくとも1つの脂肪族アルコールは、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールである。しかし、本発明の経口剤形の特に好ましい実施形態においては、前記1つの脂肪族アルコールはセチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。本発明の経口剤形中の前記少なくとも１つの脂肪族アルコールの量は、上記と同じく、要求されるオピオイド放出の正確な速度によって決定されるであろう。その量は、少なくとも1つのポリアルキレングリコールが前記経口剤形中に存在するか否かにも依存するであろう。少なくとも1つのポリアルキレングリコールの不存在下では、前記経口剤形は好ましくは20%から50%（重量基準）の少なくとも1つの脂肪族アルコールを含有する。少なくとも1つのポリアルキレングリコールが前記経口剤形中に存在する場合、少なくとも1つの脂肪族アルコールと少なくとも1つのポリアルキレングリコールの合計量は、好ましくは全剤形の20%から50%（重量基準）を占める。
1つの実施形態においては、例えば、少なくとも1つのヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル樹脂の少なくとも1つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対する比は、オピオイドの製剤からの放出速度をかなりの程度まで決定する。少なくとも1つのヒドロキシアルキルセルロースの少なくとも1つの脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールに対する比は1:2から1:4の間にあることが好ましく、1:3から1:4が特に好ましい。
少なくとも1つのポリアルキレングリコールは、例えば、ポリプロピレングリコールまたは好ましくはポリエチレングリコールである。少なくとも1つのポリアルキレングリコールの数平均分子量は、好ましくは1,000から15,000であり、特に好ましくは1,500から 12,000である。
別の適切な徐放性マトリックスは、アルキルセルロース（特にエチルセルロース）、炭素数が12から36の脂肪族アルコール、および場合によりポリアルキレングリコールを含んでなるであろう。
別の好ましい実施形態においては、前記マトリックスは少なくとも2つの疎水性物質の薬学的に許容される組合せを含む。
上記の成分に加えて、徐放性マトリックスは適切な量の他の物質、例えば、製薬技術分野で常用されている希釈剤、潤沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、香味剤、および流動促進剤をさらに含んでよい。
マトリックスに基づくビーズの調製方法
本発明による固形、徐放性、経口剤形の調製を容易にするため、当業者に公知のマトリックス組成物を調製する任意の方法を用いてよい。例えば、マトリックスへの組み込みは、以下の方法によって達成することができる：例えば、(a)少なくとも1つの水溶性のヒドロキシアルキルセルロースおよびオピオイドまたはオピオイド塩からなる顆粒を形成し；(b)ヒドロキシアルキルセルロースを含有する前記顆粒を少なくとも1つの炭素数12から36の脂肪族アルコールと混合し；そして(c)場合により、前記顆粒を圧縮し成形する。好ましくは、前記顆粒は水を用いてヒドロキシアルキルセルロース／オピオイドを湿式造粒することによって形成される。この方法の特に好ましい実施形態においては、湿式造粒工程の間に加えられる水の量は、好ましくはオピオイドの乾燥重量の1.5から5倍、特に1.75から3.5倍である。
さらに別の取りうる実施形態においては、有効成分と共に球状化剤を球状かして球状体を形成することができる。微結晶セルロースが好ましい。適切な微結晶セルロースは、例えば、Avicel PH （商標、FMC Corporation）として販売されている物質である。そのような実施形態においては、活性成分および球状化剤のほかに、球状体は結合剤も含有してよい。適切な結合剤（例えば、低粘性で水溶性のポリマー）は、製薬技術分野の当業者には周知であろう。しかし、水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロース(例えばヒドロキシプロピルセルロース)が好ましい。さらに、（または上記に代わって）、球状体は水に不溶性のポリマー、特にアクリルポリマー、アクリルコポリマー（例えば、メタクリル酸-エチルアクリレートコポリマー）またはエチルセルロースを含有してよい。そのような実施形態においては、徐放性コーティング材は一般に疎水性物質、例えば、(a)単独または脂肪アルコールと混合したろう；または(b)シェラックもしくはゼインを含むであろう。
溶解押出しマトリックス
徐放性マトリックスは、溶解造粒または溶解押出し技法によっても調製することができる。ただし、これらの技法が、マトリックスの調製中に添加されるオピオイドアンタゴニストの実質的に非放出可能な形態の完全性を、経口投与直後に十分量のオピオイドアンタゴニストが胃腸系に放出可能となってしまう程度まで損なわない限りにおいてである。または、オピオイドアゴニストを用いて溶解押出し工程を実施して前記アゴニストの徐放性粒子を作製し、次にこの粒子を実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニストと組み合わせてもよい。一般に、溶解造粒技法は、通常は固形の疎水性物質（例えば、ろう）を溶解し、そして粉末化薬剤をそこに組み込むことを含む。徐放性剤形を得るためには、さらなる疎水性物質（例えば、セルロースまたは水に不溶性のアクリルポリマー）を溶解したろう疎水性物質に組み込み必要があろう。溶解造粒技法によって調製される徐放性組成物の例は、本発明の譲受人に譲渡され、そして参照によりその全体を本明細書に組み入れる、米国特許第4,861,598号に見出される。
前記さらなる疎水性物質は、1つ以上の水不溶性の、ろうに類似した熱可塑性物質であって、前記物質よりも可塑性の低い1つ以上のろうに類似した熱可塑性物質とあるいは混合されている物資を含みうる。一定の放出を達成するためには、組成物中のろうに類似した物質のそれぞれは初期放出期に実質的に非分解性で、かつ胃腸液に不溶性でなければならない。有用な、水不溶性で、ろうに類似した物質は、水溶解性が約1:5,000 (w/w)未満のものである。
上記の成分に加えて、徐放性マトリックスは適切な量の他の物質、例えば、製薬技術分野で常用されている希釈剤、潤沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、香味剤、および流動促進剤をも含有してよい。これらの付加的物質の量は、所望の製剤に所望の効果を提供するのに十分な量である。
上記の成分に加えて、溶解押出しされた多微粒子を組み込んだ徐放性マトリックスは、所望であれば、他の物質、例えば、製薬技術分野で常用されている希釈剤、潤沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、香味剤、および流動促進剤を前記多微粒子の重量の約50%まで含有してよい。
経口剤形を調製するのに用いうる薬学的に許容される担体および賦形剤の具体例は、参照により本明細書に組み入れるHandbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)に記載されている。
溶解押出し多微粒子
本発明による適切な溶解押出しマトリックスの調製は、例えば、オピオイド鎮痛剤を少なくとも1つの疎水性物質および好ましくはさらなる疎水性物質と混合して、ホモジニアスな混合物を得る工程を含む。次に、このホモジニアスな混合物を少なくとも押し出すに十分な程度に軟化させるのに十分な温度まで加熱する。次に、得られたホモジニアスな混合物を押出してひもを形成する。押出された生成物を好ましくは冷却し、当技術分野で公知の任意の手段によって多微粒子に切断する。次に、この多微粒子を、アンタゴニストを実質的に非放出可能とするコーティング剤で被覆したオピオイドアンタゴニスト粒子と混合し、そして単位投与量に分割する。上記の押出された生成物は、好ましくは直径が約0.1から5 mmで、約8から約24時間の期間にわたってオピオイドアゴニストの持効性放出をもたらす。
本発明の溶解押出し物を調製するためのオプショナルな方法は、疎水性物質、治療上活性な作用物質、およびオプショナルな結合剤を計量して押出し機に直接入れ；ホモジニアスな混合物を加熱し；ホモジニアスな混合物を押出してひもを形成し；ホモジニアスな混合物を含有するひもを冷却し；このひもを大きさが約0.1 mmから約12 mmの粒子に切断し；この粒子を被覆されたオピオイドアンタゴニスト粒子と組み合わせ、そして単位投与量に分割することを含む。本発明のこの態様においては、比較的継続した製造方法が実現される。
押出し機の開き口または出口の直径を調節して押出されるひもの厚みを変化させることも可能である。さらに、押出し機の出口部分は円形である必要はない。楕円形、長方形、等でありうる。熱線カッター、ギロチン、等を用いて、得られたひもを粒子形にすることができる。
溶解押出しされた多微粒子系は、押出し機の出口開口部によって、例えば顆粒、球状体、またはペレットの形となりうる。本発明の目的上、「溶解押出しされた多微粒子」および「溶解押出しされた多微粒子系」および「溶解押出しされた粒子」という用語は、好ましくは類似したサイズおよび／または形の範囲内にあり、そして1つ以上の活性作用物質および1つ以上の賦形剤を含有し、好ましくは本明細書に記載する疎水性物質を含む、複数の単位を指すものとする。この点で、溶解押出しされた多微粒子は長さが約0.1 mmから約12 mmの範囲で、直径が約0.1 mmから約5 mmの範囲であろう。さらに、溶解押出しされた多微粒子は、このサイズ範囲内で任意の幾何学的形をとりうることが理解されねばならない。または、押出しされた生成物を単に所望の長さに切断し、そして球状化工程を必要とせずに、治療上活性な作用物質の単位投与量に分割することができる。
1つの好ましい実施形態おいては、経口剤形はカプセル内に溶解押出しされた多微粒子の有効量を含むように調製される。複数の溶解押出しされた多微粒子を、ゼラチンカプセル中に、摂取されて胃液に接触した時に有効な持効性放出用量を提供するに十分な量で入れるとよい。
別の好ましい実施形態においては、標準的技法を用いて多微粒子押出し生成物の適切な量が被覆されたオピオイドアンタゴニスト粒子と組み合わせられ、そして常用の打錠装置により経口錠剤に圧縮される。錠剤（圧縮され、成形されたもの）、カプセル（ハードおよびソフトゼラチン）、および丸剤を作製するための技法および組成物は、参照により本明細書に組み入れるRemington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol編), 1553-1593 (1980)にも記載されている。
さらに別の好ましい実施形態においては、被覆されたオピオイドアンタゴニスト粒子は押出しプロセスの間に添加され、そして押出しされた生成物は米国特許第4,957,681号(Klimeschら）（参照により本明細書に組み入れる）にさらに詳しく記載されているように錠剤に成形することができる。
場合により、徐放性コーティング材（例えば上述の徐放性コーティング材）を用いて、徐放性溶解押出し多微粒子系または錠剤を被覆する、またはゼラチンカプセルをさらに被覆することができる。そのようなコーティング材は、好ましくは、約2から約30%の重量増レベルを得るのに十分量の疎水性物質を含む。ただし、使用される特定のオピオイド鎮痛剤化合物の物理的性質および所望の放出速度によっては、被覆はより大きくなりうる。
本発明の溶解押出しされた単位剤形は、カプセル化される前に、上に開示する治療上活性な1つ以上の作用物質を含有する溶解押出しされた多微粒子の組合せをさらに含みうる。さらに、前記単位剤形は、速やかな治療効果のためにある量の即放性オピオイドアゴニストを含みうる。即放性オピオイドアゴニストは、例えばゼラチンカプセル内の分離されたペレットとして組み込むことができる。または、剤形（例えば、徐放性コーティングまたはマトリックスに基づく製剤）を調製した後に、多微粒子の表面に被覆しうる。本発明の単位剤形は、所望の効果を得るために、徐放性ビーズおよびマトリックス多微粒子の組合せを含有することもできる。
本発明の徐放性製剤は、例えば、摂取されて胃液に暴露され、次に腸液に暴露される場合、オピオイドアゴニストを好ましくはゆっくり放出する。本発明の溶解押出し製剤の徐放性プロフィールは、例えば、遅延性（すなわち疎水性）物質の量を変えることによって、疎水性物質に対する可塑剤の量を変えることによって、さらなる成分または賦形剤を含有させることによって、製造方法を変えることによって、等により変更できる。
本発明の別の実施形態においては、溶解押出しされる物質はオピオイドアゴニストおよび／または被覆されたオピオイドアンタゴニスト粒子を含まずに調製され、それらは押出された生成物に後で添加される。そのような製剤は、典型的には、押出しされたマトリックスと混合された薬剤を有し、そして次にオピオイドアゴニストのゆっくりした放出を提供するために前記混合物が打錠されるであろう。そのような製剤は、例えば、前記製剤に含まれる治療上活性な作用物質が疎水性物質および／または遅延性物質を軟化させるのに必要な温度に感受性の場合に有利である。
以下の実施例は、本発明の様々な態様を説明するものである。それらは、いかなる意味でも本発明の請求の範囲を制限すると解釈すべきものではない。
実施例1では、アンタゴニストを実質的に非放出可能とするコーティング剤でナルトレキソン粒子を被覆することによって、実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンHCl）が調製される。
処方：
Figure 0004504013
 * 残留水分としてのみ生成物中に残る。
プロセス：
1. 溶液調製：ナルトレキソンHCLを精製水に溶解する。一旦溶解したならば、Opadry Whiteを添加し、ホモジニアスな分散物が得られるまで混合を続ける。
2. ローディング：流動床コーティング装置を用いて上記分散物を糖球体にコーティングする。
3. 上塗り：Opadry Whiteを精製水中に分散させることにより上塗り溶液を調製する。この分散物を、ナルトレキソンをローディングした糖球体上に流動床コーティング装置を用いて塗る。
4. 遅延コーティング：Eudragit RS30D、トリエチルシトレート、タルクおよび精製水を混合することにより非放出コーティング液を調製する。この分散物を、ローディングされ上塗りされた糖球体上に流動床コーティング装置を用いて塗る。
5. 上塗り：Opadry Whiteを精製水中に分散させることにより第2の上塗り液を調製する。この分散物を、非放出性にコーティングされたナルトレキソン球体上に流動床コーティング装置を用いて塗る。
6. 硬化：この記球体を45℃で約48時間硬化する。

実施例1の多微粒子は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果をもたらすナルトレキソンの放出量を有するように改変することができる。
実施例2では、実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンHCl）がナルトレキソンHCl含有顆粒として調製される。この顆粒は、アンタゴニストを実質的に非放出可能とするマトリックス中に分散されたナルトレキソンHClが含まれる。
処方：
Figure 0004504013
 * PLGAポリマーを適用するためのビヒクルとして使用される。
プロセス：
1. 溶液調製：混合によりPLGAをエチルアセテートに溶解する
2. 造粒：ナルトレキソンHClおよびジカルシウムホスフェートを流動床コーティング装置に入れ、上記溶液をスプレーすることにより造粒する。

実施例2の多微粒子は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果をもたらすナルトレキソンの放出量を有するように改変することができる。
実施例3では、実質的に非放出可能な形態のオピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンHCl）がナルトレキソンHCl押出しペレットとして調製される。
処方：
Figure 0004504013
プロセス：
1. 粉砕：ステアリルアルコールのフレークをインパクトミルに通す。
2. 混合：ナルトレキソンHCl、Eudragitおよび粉砕したステアリルアルコールをツインシェルブレンダーで混合する。
3. 押出し：混合された物質をツインスクリュー押出し機に連続投入し、得られたひも状生成物をコンベア上に回収する。
4. 冷却：コンベア上でひも状生成物を冷ます。
5. ペレット化：ペレタイザーを用いて、冷却したひも状生成物を切断してペレットにする。
6. スクリーニング：ペレットをふるいにかけ、所望のシーブ画分を回収する。

実施例3の多微粒子は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果をもたらすナルトレキソンの放出量を有するように改変することができる。
ナルトレキソンHClビーズおよび放出可能なナルトレキソンを含有するヒドロコドンバイタルトレート徐放性錠剤
Figure 0004504013
 * 残留水分としてのみ生成物中に残る。
プロセス：
1. 粉砕：ステアリルアルコールのフレークを振動ミルに通す。
2. 混合：ヒドロコドンバイタルトレート、粉砕したステアリルアルコール、無水ジカルシウムホスフェート、微結晶セルロースおよびグリセリルベヘネートをツインシェルブレンダーで混合する。
3. 押出し：混合された物質をツインスクリュー押出し機に連続投入し、得られた加熱物質をコンベア上に回収する。
4. 冷却：押出し生成物をコンベア上で冷ます。
5. 粉砕：振動ミルを用いて、冷却された押出し生成物を粉砕する。
6. 混合：粉砕された押出し生成物、ナルトレキソンHClビーズ（実施例1で調製したもの)およびマグネシウムステアレートを混合する。
7. 圧縮：得られた顆粒を打錠機で圧縮する。
8. コーティング：Opadryを精製水中に分散させてフィルムコーティング溶液を調製し、これを錠剤コアにほどこす。
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって、錠剤に上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、そして即放性または徐放性でありうる。
ナルトレキソンHCl顆粒を含有するヒドロコドンバイタルトレート徐放性錠剤
Figure 0004504013
 * 残留水分としてのみ生成物中に残る。
プロセス：
1. 粉砕：ステアリルアルコールのフレークを振動ミルに通す。
2. 混合：ヒドロコドンバイタルトレート、粉砕したステアリルアルコール、無水ジカルシウムホスフェート、微結晶セルロースおよびグリセリルベヘネートをツインシェルブレンダーで混合する。
3. 押出し：混合された物質をツインスクリュー押出し機に連続投入し、得られた加熱物質をコンベア上に回収する。
4. 冷却：押出し生成物をコンベア上で冷ます。
5. 粉砕：振動ミルを用いて、冷却された押出し生成物を粉砕する。
6. 混合：粉砕された押出し生成物、ナルトレキソンHCl顆粒（実施例2で調製したもの)およびマグネシウムステアレートを混合する。
7. 圧縮：得られた顆粒を打錠機で圧縮する。
8. コーティング：Opadryを精製水中に分散させてフィルムコーティング溶液を調製し、これを錠剤コアにほどこす。
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって錠剤に上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、そして即放性または徐放性でありうる。
ナルトレキソンHClビーズを含有するオキシコドンHCl徐放性錠剤
Figure 0004504013
* 残留水分としてのみ生成物中に残る。
プロセス：
1. 溶液調製：トリアセチンを混合することによってEudragitを可塑化する。
2. 造粒：オキシコドンHCl、噴霧乾燥したラクトースおよびポビドンを流動床造粒機に入れ、上記溶液を加える。
3. 粉砕：顆粒を回転式インペラーミルに通す。
4. 乾燥：含水量が高すぎる場合は顆粒を乾燥させる。
5. ろう引き：ステアリルアルコールを融かし、混合しながら上記顆粒に融解ステアリルアルコールを加えることによりろう引きする。
6. 冷却：ろう引きした顆粒を流動床乾燥機中で冷却する。
7. 粉砕：冷却されたろう引き顆粒を回転式インペラーミルに通す。
8. 混合：粉砕したろう引き顆粒、タルク、マグネシウムステアレートおよびナルトレキソンHClビーズ（実施例1で調製したもの）を混合する。
9. 圧縮：得られた顆粒を打錠機で圧縮する。
10. コーティング：Opadryを精製水中に分散することによってフィルムコーティング溶液を調製し、それを錠剤コアにほどこす。
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって錠剤に上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならなず、そして即放性または徐放性でありうる。
ナルトレキソンHCl顆粒を含有するオキシコドンHCl徐放性錠剤
Figure 0004504013
 * 残留水分としてのみ生成物中に残る。
プロセス：
1. 溶液調製：トリアセチンを混合することによってEudragitを可塑化する。
2. 造粒：オキシコドンHCl、噴霧乾燥したラクトースおよびポビドンを流動床造粒機に入れ、上記溶液を加える。
3. 粉砕：顆粒を回転式インペラーミルに通す。
4. 乾燥：含水量が高すぎる場合は顆粒を乾燥させる。
5. ろう引き：ステアリルアルコールを融かし、混合しながら上記顆粒に融解ステアリルアルコールを加えることによりろう引きする。
6. 冷却：ろう引きした顆粒を流動床乾燥機中で冷却する。
7. 粉砕：冷却されたろう引き顆粒を回転式インペラーミルに通す。
8. 混合：粉砕したろう引き顆粒、タルク、マグネシウムステアレートおよびナルトレキソンHCl顆粒（実施例2で調製したもの）を混合する。
9. 圧縮：得られた顆粒を打錠機で圧縮する。
10. コーティング：Opadryを精製水中に分散することによってフィルムコーティング溶液を調製し、それを錠剤コアにほどこす。
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって錠剤に上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、そして即放性または徐放性でありうる。
ナルトレキソンHCl押出しペレットを含有するヒドロモルホンHCl徐放性カプセル
処方：
Figure 0004504013
プロセス：
1. 粉砕：ステアリルアルコールのフレークをインパクトミルに通す。
2. 混合：ヒドロモルホンHCl、Eudragit、エチルセルロースおよび粉砕したステアリルアルコールをツインシェルブレンダーで混合する。
3. 押出し：混合された物質をツインスクリュー押出し機に連続投入し、得られたひも状生成物をコンベア上に回収する。
4. 冷却：前記ひも状生成物をコンベア上で冷ます。
5. ペレット化：冷却されたひも状生成物をペレタイザーで切断してペレット化する。
6. スクリーニング：ペレットをふるいにかけ、所望のシーブ画分を回収する。
7. カプセルに包む：押出しされたヒドロモルホンHClペレット120 mgおよびナルトレキソンHClペレット(実施例3で調製したもの)240 mgをハードゼラチンカプセルに充填する。
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによってペレットに上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、そして即放性または徐放性でありうる。
ナルトレキソンHClビーズを含有するヒドロコドンバイタルトレート徐放性錠剤
Figure 0004504013
 * 残留水分としてのみ生成物中に残る。
プロセス：
1. 粉砕：ステアリルアルコールのフレークを振動ミルに通す。
2. 混合：ヒドロコドンバイタルトレート、粉砕したステアリルアルコール、無水ジカルシウムホスフェート、微結晶セルロースおよびグリセリルベヘネートをツインシェルブレンダーで混合する。
3. 押出し：混合された物質をツインスクリュー押出し機に連続投入し、得られた加熱物質をコンベア上に回収する。
4. 冷却：押出し生成物をコンベア上で冷ます。
5. 粉砕：振動ミルを用いて、冷却された押出し生成物を粉砕する。
6. 混合：粉砕された押出し生成物、ナルトレキソンHClビーズ（実施例1で調製したもの)およびマグネシウムステアレートを混合する。
7. 圧縮：得られた顆粒を打錠機で圧縮する。
8. コーティング：Opadryを精製水中に分散させてフィルムコーティング溶液を調製し、これを錠剤コアにほどこす。
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって錠剤に上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、そして即放性または徐放性でありうる。
ナルトレキソンHCl顆粒を含有するヒドロコドンバイタルトレート徐放性錠剤
Figure 0004504013
 * 残留水分としてのみ生成物中に残る。
プロセス：
1. 粉砕：ステアリルアルコールのフレークを振動ミルに通す。
2. 混合：ヒドロコドンバイタルトレート、粉砕したステアリルアルコール、無水ジカルシウムホスフェート、微結晶セルロースおよびグリセリルベヘネートをツインシェルブレンダーで混合する。
3. 押出し：混合された物質をツインスクリュー押出し機に連続投入し、得られた加熱物質をコンベア上に回収する。
4. 冷却：押出し生成物をコンベア上で冷ます。
5. 粉砕：振動ミルを用いて、冷却された押出し生成物を粉砕する。
6. 混合：粉砕された押出し生成物、ナルトレキソンHCl顆粒（実施例2で調製したもの)およびマグネシウムステアレートを混合する。
7. 圧縮：得られた顆粒を打錠機で圧縮する。
8. コーティング：Opadryを精製水中に分散させてフィルムコーティング溶液を調製し、これを錠剤コアにほどこす。
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって錠剤に上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、そして即放性または徐放性でありうる。
ナルトレキソンHClビーズを含有するオキシコドンHCl徐放性錠剤
Figure 0004504013
 * 残留水分としてのみ生成物中に残る。
プロセス：
1. 溶液調製：トリアセチンを混合することによってEudragitを可塑化する。
2. 造粒：オキシコドンHCl、噴霧乾燥したラクトースおよびポビドンを流動床造粒機に入れ、上記溶液を加える。
3. 粉砕：顆粒を回転式インペラーミルに通す。
4. 乾燥：含水量が高すぎる場合は顆粒を乾燥させる。
5. ろう引き：ステアリルアルコールを融かし、混合しながら上記顆粒に融解ステアリルアルコールを加えることによりろう引きする。
6. 冷却：ろう引きした顆粒を流動床乾燥機中で冷却する。
7. 粉砕：冷却されたろう引き顆粒を回転式インペラーミルに通す。
8. 混合：粉砕したろう引き顆粒、タルク、マグネシウムステアレートおよびナルトレキソンHClビーズ（実施例1で調製したもの）を混合する。
9. 圧縮：得られた顆粒を打錠機で圧縮する。
10. コーティング：Opadryを精製水中に分散することによってフィルムコーティング溶液を調製し、それを錠剤コアにほどこす。
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって錠剤に上塗りすることができる、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、そして即放性または徐放性でありうる。
ナルトレキソンHCl顆粒を含有するオキシコドンHCl徐放性錠剤
Figure 0004504013
 * 残留水分としてのみ生成物中に残る。
プロセス：
1. 溶液調製：トリアセチンを混合することによってEudragitを可塑化する。
2. 造粒：オキシコドンHCl、噴霧乾燥したラクトースおよびポビドンを流動床造粒機に入れ、上記溶液を加える。
3. 粉砕：顆粒を回転式インペラーミルに通す。
4. 乾燥：含水量が高すぎる場合は顆粒を乾燥させる。
5. ろう引き：ステアリルアルコールを融かし、混合しながら上記顆粒に融解ステアリルアルコールを加えることによりろう引きする。
6. 冷却：ろう引きした顆粒を流動床乾燥機中で冷却する。
7. 粉砕：冷却されたろう引き顆粒を回転式インペラーミルに通す。
8. 混合：粉砕したろう引き顆粒、タルク、マグネシウムステアレートおよびナルトレキソンHCl顆粒（実施例2で調製したもの）を混合する。
9. 圧縮：得られた顆粒を打錠機で圧縮する。
10. コーティング：Opadryを精製水中に分散することによってフィルムコーティング溶液を調製し、それを錠剤コアにほどこす。
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって錠剤に上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、そして即放性または徐放性でありうる。
ナルトレキソンHCl押出しペレットを含有するヒドロモルホンHCl徐放性カプセル
処方：
Figure 0004504013
プロセス：
1. 粉砕：ステアリルアルコールのフレークをインパクトミルに通す。
2. 混合：ヒドロモルホンHCl、Eudragit、エチルセルロースおよび粉砕したステアリルアルコールをツインシェルブレンダーで混合する。
3. 押出し：混合された物質をツインスクリュー押出し機に連続投入し、得られたひも状生成物をコンベア上に回収する。
4. 冷却：前記ひも状生成物をコンベア上で冷ます。
5. ペレット化：冷却されたひも状生成物をペレタイザーで切断してペレット化する。
6. スクリーニング：ペレットをふるいにかけ、所望のシーブ画分を回収する。
7. カプセルに包む：押出しされたヒドロモルホンHClペレット120.0 mgおよびナルトレキソンHClペレット(実施例3で調製したもの)240 mgをハードゼラチンカプセルに充填する。
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによってペレットに上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、そして即放性または徐放性でありうる。
封鎖されたナルトレキソンHClビーズ
実施例14では、下記の表14に示す組成を有する、カプセルに組み込むためのナルトレキソンHClビーズを調製した。
Figure 0004504013
プロセス：
1. ナルトレキソンHCl、アスコルビン酸、ソジウムアスコルベートおよびOpadry Clearを水に溶解する。Wursterインサートを備えた流動床コーティング装置を用いて、この薬液をノンパレル(non-pareil)ビーズにスプレーする。
2. Eudragit L30D、トリエチルシトレートおよびCabosilを水中に分散させる。薬剤をローディングしたビーズに、流動床コーティング装置を用いてこの分散物をスプレーする。
3. Eudragit RS30D、トリエチルシトレートおよびCabosilを水中に分散させる。流動床コーティング装置を用いてこの分散物をビーズにスプレーする。
4. Opadry Clearを水に溶解する。流動床コーティング装置を用いて、この溶液をビーズにスプレーする。
5. ビーズを60℃で24時間硬化する。
封鎖されたナルトレキソン多微粒子
ナルトレキソン溶解押出し多微粒子製剤を調製した。この溶解押出し多微粒子の組成を下記の表15に示す。
Figure 0004504013
プロセス：
1. V型ブレンダーを用いて、粉砕したステアリン酸、ステアリルアルコール、ナルトレキソンHClおよびEudragit RSPOを混合する。
2. パウダーフィーダー、溶解押出し装置（6 x 1 mmのダイヘッドを備えたもの）、コンベア、レーザーマイク(lasermike)およびペレタイザーを用いて混合物を押出す。
粉体投入速度 - 4.2 kg/hr; 真空〜980 mBar
コンベア− 押出し生成物の直径が1 mmになるもの
ペレタイザー−ペレットが長さ1 mmに切断されるもの
3. #16メッシュおよび#20メッシュのふるいを用いてペレットをふるう。#16メッシュのふるいを通過し、#20メッシュのふるい上にのこるペレットを回収する。
4. サイズ#2の透明ゼラチンカプセルにペレットを充填する。範囲：NLT 114 mgおよびNMT 126 mg。
封鎖されたナルトレキソンCRビーズ
ナルトレキソン徐放性ビーズ製剤を調製した。これはオピオイド徐放性顆粒に組み込んで、錠剤に圧縮することができる。このナルトレキソン徐放性ビーズの組成を下記の表16に示す。
Figure 0004504013
プロセス：
1. ナルトレキソンHClおよびOpadry (HPMC)を水に溶解する。Wursterインサートを備えた流動床コーティング装置を用いて、この薬液をノンパレルビーズにスプレーする。
2. Eudragit L、およびグリセリルモノステアレートを水中に分散させる。薬剤をローディングしたビーズに、流動床コーティング装置を用いてこの分散物をスプレーする。
3. Eudragit L、トリエチルシトレートおよびCabosilを水中に分散させる。流動床コーティング装置を用いてこの分散物をビーズにスプレーする。
4. Opadryを水に溶解する。流動床コーティング装置を用いて、この溶液をビーズにスプレーする。
5. ビーズを60℃で24時間硬化する。
徐放性オキシコドン20 mg
実施例17では、下記の表17に示す組成を有する徐放性20 mgオキシコドン製剤を調製した。
Figure 0004504013
プロセス：
1. 造粒：流動床造粒装置を用いて、Eudragit/トリアセチン分散物をオキシコドンHCl、噴霧乾燥したラクトースおよびポビドンにスプレーする。
2. 粉砕：顆粒を取り出してミルに通す。
3. ろう引き：ステアリルアルコールを融解し、粉砕した顆粒にミキサーを用いて添加する。冷えるまで放置する。
4. 粉砕：冷却された顆粒をミルに通す。
5. 潤沢化：ミキサーを用いて、タルクおよびマグネシウムステアレートで顆粒を滑らかにする。
6. 圧縮：打錠機を用いて、顆粒を錠剤に圧縮する。
7. フィルムコーティング：水性フィルムコーティング材を錠剤にほどこす。
実施例18では、実施例16に従って調製したナルトレキソンビーズを、実施例17に従って調製され、下記の表18に示す処方を有する徐放性20 mgオキシコドン錠剤に組み込む。
Figure 0004504013
プロセス：
1. 流動床造粒装置を用いて、Eudragit/トリアセチン分散物をオキシコドンHCl、噴霧乾燥したラクトースおよびポビドンにスプレーする。
2. 顆粒を取り出してミルに通す。
3. ステアリルアルコールを融解し、粉砕した顆粒にミキサーを用いて添加する。冷えるまで放置する。
4. 冷却された顆粒をミルに通す。
5. タルクおよびマグネシウムステアレートで顆粒を滑らかにする。ミキサーを用いる。
6. ナルトレキソンビーズを上記の顆粒と混合し、錠剤に圧縮する。
別のプロセス：
1. 流動床造粒装置を用いて、Eudragit/トリアセチン分散物をオキシコドンHCl、噴霧乾燥したラクトースおよびポビドンにスプレーする。
2. 顆粒を取り出してミルに通す。
3. ホバートミキサーを用いてナルトレキソンビーズ（実施例2）を上記顆粒と混合する。
4. ステアリルアルコールを融解し、上記の混合物に添加する。冷えるまで放置する。
5. 冷却された顆粒をミルに通す。
6. ミキサーを用いて、タルクおよびマグネシウムステアレートで顆粒を滑らかにする。
7. 錠剤に圧縮する。
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによって錠剤に上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、そして即放性または徐放性でありうる。
徐放性ヒドロコドン
下記の表19に示す処方を有する徐放性ヒドロコドン製剤を調製した。
Figure 0004504013
プロセス：
1. ホバートミキサーを用いて、粉砕したステアリルアルコール、Eudragit RLPO、ヒドロコドンバイタルトレートおよびEudragit RSPOを混合する。
2. パウダーフィーダー、溶解押出し装置（6 x 1 mmのダイヘッドを備えたもの）、コンベア、レーザーマイクおよびペレタイザーを用いて顆粒を押出す。
粉体投入速度 − 40 g/分; 真空〜980 mBar
コンベア − 押出し生成物の直径が1 mmになるもの
ペレタイザー − ペレットが長さ1 mmに切断されるもの
3. #16メッシュおよび#20メッシュのふるいを用いてペレットをふるう。#16メッシュのふるいを通過し、#20メッシュのふるい上にのこるペレットを回収する。
4. サイズ#2の透明ゼラチンカプセルにペレットを充填する。範囲：NLT 114 mg（以上）およびNMT 126 mg（以上）。
実施例15の封鎖されたナルトレキソン製剤をヒドロコドンペレットと共にカプセルに組み込むことができる。好ましくは、前記封鎖されたナルトレキソンペレットはヒドロコドンペレットと見分けがつかない。
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによってペレットに上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、そして即放性または徐放性でありうる。
徐放性オキシコドンHClビーズ
下記の表20に示す処方を有する徐放性オキシコドンHClビーズを調製した。
Figure 0004504013
プロセス：
1. オキシコドンHClおよびOpadry (HPMC)を水に溶解する。Wursterインサートを備えた流動床コーティング装置を用いて、この薬液をノンパレルビーズにスプレーする。
2. Eudragit RS、Eudragit RL、トリエチルシトレートおよびCabosilを水中に分散させる。流動床コーティング装置を用いてこの分散物をビーズにスプレーする。
3. Opadryを水に溶解する。流動床コーティング装置を用いて、この溶液をビーズにスプレーする。
4. ビーズを60℃で24時間硬化する。
実施例14の封鎖されたナルトレキソン製剤をオキシコドンビーズと共にカプセルに組み込むことができる。好ましくは、前記封鎖されたナルトレキソンビーズはオキシコドンビーズと見分けがつかない。
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによってビーズに上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、そして即放性または徐放性でありうる。
徐放性ヒドロモルホン
下記の表21に示す処方を有する徐放性ヒドロモルホンHCl製剤を調製した。
Figure 0004504013
プロセス：
1. V型ブレンダーを用いて、粉砕したステアリン酸、Ethocel、ヒドロコドンバイタルトレートおよびEudragit RSPOを混合する。
2. パウダーフィーダー、溶解押出し装置（6 x 1 mmのダイヘッドを備えたもの）、コンベア、レーザーマイクおよびペレタイザーを用いて混合物を押出す。
粉体投入速度 -4.2 kg/hr; 真空〜980 mBar
コンベア −押出し生成物の直径が1 mmになるもの
ペレタイザー −ペレットが長さ1 mmに切断されるもの
3. #16メッシュおよび#20メッシュのふるいを用いてペレットをふるう。#16メッシュのふるいを通過し、#20メッシュのふるい上にのこるペレットを回収する。
4. サイズ#2の透明ゼラチンカプセルにペレットを充填する。範囲：NLT 114 mgおよびNMT 126 mg。
実施例15の封鎖されたナルトレキソン製剤をヒドロモルホンペレットと共にカプセルに組み込むことができる。好ましくは、前記封鎖されたナルトレキソンペレットはヒドロコドンペレットと見分けがつかない。
放出可能なナルトレキソンを、a)例えばOpadry溶液にそれを含めることによってペレットに上塗りすることができ、b)所望のナルトレキソンを放出するように封鎖された成分を改変することによって、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含めることによって；または当技術分野で公知の他の任意の方法によって製剤に含めることができる。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示する所望の薬理学的効果を有する量でなければならず、そして即放性または徐放性でありうる。

Claims (46)

  1. (i)治療上有効量のオピオイドアゴニスト；
    (ii)放出可能形態のオピオイドアンタゴニスト；および
    (iii)封鎖されたオピオイドアンタゴニストを含む経口剤形であって、
    前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、封鎖物質でコーティングされたオピオイドアンタゴニストを含む多微粒子の形態であるか、あるいは封鎖物質中に分散されたオピオイドアンタゴニストを含む多微粒子の形態であり、
    前記剤形が完全な形で投与された場合は、前記多微粒子から放出される量の前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、前記剤形から誘導される痛覚消失のレベルを非治療レベルまで低下させないように前記封鎖物質の有効量を含み、前記剤形が前記多微粒子の完全性を損なうように不正加工された場合は、前記多微粒子から放出される量の前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、前記オピオイドアゴニストの効果を少なくとも部分的に阻害するように前記封鎖物質の有効量を含み、
    前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、トラマドール、メペリジン、メタドン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択され、
    前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択され、
    前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択される、前記経口剤形。
  2. (i)治療上有効量のオピオイドアゴニストを含む第1成分；
    (ii)放出可能形態のオピオイドアンタゴニストを含む第2成分；および
    (iii)封鎖されたオピオイドアンタゴニストを含む第3成分を含む経口剤形であって、
    前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、封鎖物質でコーティングされたオピオイドアンタゴニストを含む多微粒子の形態であるか、あるいは封鎖物質中に分散されたオピオイドアンタゴニストを含む多微粒子の形態であり、
    前記剤形が完全な形で投与された場合は、前記多微粒子から放出される量の前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、前記剤形から誘導される痛覚消失のレベルを非治療レベルまで低下させないように前記封鎖物質の有効量を含み、前記剤形が前記多微粒子の完全性を損なうように不正加工された場合は、前記多微粒子から放出される量の前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、前記オピオイドアゴニストの効果を少なくとも部分的に阻害するように前記封鎖物質の有効量を含み、
    前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、トラマドール、メペリジン、メタドン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択され、
    前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択され、
    前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択される、前記経口剤形。
  3. (i)治療上有効量のオピオイドアゴニストを含む第1成分；および
    (ii)放出可能形態のオピオイドアンタゴニスト、および封鎖されたオピオイドアンタゴニストを含む第2成分を含む経口剤形であって、
    前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、封鎖物質でコーティングされたオピオイドアンタゴニストを含む多微粒子の形態であるか、あるいは封鎖物質中に分散されたオピオイドアンタゴニストを含む多微粒子の形態であり、
    前記剤形が完全な形で投与された場合は、前記多微粒子から放出される量の前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、前記剤形から誘導される痛覚消失のレベルを非治療レベルまで低下させないように前記封鎖物質の有効量を含み、前記剤形が前記多微粒子の完全性を損なうように不正加工された場合は、前記多微粒子から放出される量の前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、前記オピオイドアゴニストの効果を少なくとも部分的に阻害するように前記封鎖物質の有効量を含み、
    前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、トラマドール、メペリジン、メタドン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択され、
    前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択され、
    前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択される、前記経口剤形。
  4. (i)治療上有効量のオピオイドアゴニストおよび放出可能形態のオピオイドアンタゴニストを含む第1成分；および
    (ii)封鎖されたオピオイドアンタゴニストを含む第2成分を含む経口剤形であって、
    前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、封鎖物質でコーティングされたオピオイドアンタゴニストを含む多微粒子の形態であるか、あるいは封鎖物質中に分散されたオピオイドアンタゴニストを含む多微粒子の形態であり、
    完全な形で投与された前記剤形から前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストの放出を防ぐのに有効な量の前記封鎖物質を含み、前記剤形が前記多微粒子の完全性を損なうように不正加工された場合は、前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、前記オピオイドアゴニストの効果を少なくとも部分的に阻害するのに有効な量の前記封鎖物質を含み、
    前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、トラマドール、メペリジン、メタドン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択され、
    前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択され、
    前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択される、前記経口剤形。
  5. (i)治療上有効量のオピオイドアゴニストおよび放出可能形態のオピオイドアンタゴニストを含む第1成分；および
    (ii)封鎖されたオピオイドアンタゴニストを含む第2成分を含む経口剤形であって、
    前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、封鎖物質でコーティングされたオピオイドアンタゴニストを含む多微粒子の形態であるか、あるいは封鎖物質中に分散されたオピオイドアンタゴニストを含む多微粒子の形態であり、
    前記剤形が完全な形で投与された場合は、前記多微粒子から放出される量の前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、前記剤形から誘導される痛覚消失のレベルを非治療レベルまで低下させないように前記封鎖物質の有効量を含み、前記剤形が前記多微粒子の完全性を損なうように不正加工された場合は、前記多微粒子から放出される量の前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、前記オピオイドアゴニストの効果を少なくとも部分的に阻害するように前記封鎖物質の有効量を含み、
    前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、トラマドール、メペリジン、メタドン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択され、
    前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択され、
    前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択される、前記経口剤形。
  6. (i)治療上有効量のオピオイドアゴニストを含む第1成分；
    (ii)放出可能形態のオピオイドアンタゴニストを含む第2成分；および
    (iii)封鎖されたオピオイドアンタゴニストを含む第3成分を含む経口剤形であって、
    前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、封鎖物質でコーティングされたオピオイドアンタゴニストを含む多微粒子の形態であるか、あるいは封鎖物質中に分散されたオピオイドアンタゴニストを含む多微粒子の形態であり、
    前記剤形が完全な形で投与された場合は、前記多微粒子から放出される量の前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、前記剤形から誘導される痛覚消失のレベルを非治療レベルまで低下させないように前記封鎖物質の有効量を含み、前記剤形が前記多微粒子の完全性を損なうように不正加工された場合は、前記多微粒子から放出される量の前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、前記オピオイドアゴニストの効果を少なくとも部分的に阻害するように前記封鎖物質の有効量を含み、
    前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、トラマドール、メペリジン、メタドン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択され、
    前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択され、
    前記封鎖されたオピオイドアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群より選択される、前記経口剤形。
  7. 前記剤形から放出されるアンタゴニストの量の前記アゴニストに対する比が、前記剤形が前記治療上有効量と同一量またはそれ以上投与された場合に身体的に依存性のヒト被験者に嫌悪をもよおさせる比である、請求項１に記載の剤形。
  8. 前記剤形が前記治療上有効量と同一量またはそれ以上投与された場合、前記第1成分から放出されるアンタゴニストの量が、身体的に依存性のヒト被験者において嫌悪をもよおさせるに十分な量である、請求項５に記載の剤形。
  9. 前記剤形が前記治療上有効量と同一量またはそれ以上投与された場合、前記第1成分から放出されるアンタゴニストの量が、身体的に依存性のヒト被験者において嫌悪をもよおさせるに十分な量よりも少ない、請求項５に記載の剤形。
  10. 前記剤形が前記治療上有効量と同一量またはそれ以上投与された場合、前記第2成分から放出されるアンタゴニストの量が、身体的に依存性のヒト被験者に嫌悪をもよおさせるに十分な量である、請求項６に記載の剤形。
  11. 前記剤形が前記治療上有効量と同一量またはそれ以上投与された場合、前記第2成分から放出されるアンタゴニストの量が、身体的に依存性のヒト被験者において嫌悪をもよおさせるに十分な量よりも少ない、請求項６に記載の剤形。
  12. 前記オピオイドアゴニストの徐放性放出を提供する徐放性賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
  13. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストの徐放性放出を提供する徐放性賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
  14. 前記オピオイドアゴニストおよび前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストの徐放性放出を提供する徐放性賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
  15. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストが前記封鎖されたアンタゴニストと同一である、請求項１に記載の剤形。
  16. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストが前記封鎖されたアンタゴニストと異なる、請求項１に記載の剤形。
  17. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニスト対前記オピオイドアゴニストの比が、前記組合せが経口投与された場合は鎮痛効果があるが、前記治療上有効量と同一量またはそれ以上投与された場合は身体的に依存性のヒト被験者に嫌悪をもよおさせる、請求項１に記載の剤形。
  18. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニスト対前記オピオイドアゴニストの比が鎮痛効果を維持するが、ヒト患者に前記オピオイドアンタゴニストなしで投与した場合と同一治療量のオピオイド鎮痛剤と比較して前記オピオイドアゴニストの鎮痛効果を増強しない、請求項１７に記載の剤形。
  19. 前記オピオイドアゴニストがヒドロコドンであり、かつ前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストがナルトレキソンである、請求項１に記載の経口剤形。
  20. ナルトレキソン対ヒドロコドンの比が0.03:1から0.27:1である、請求項１９に記載の経口剤形。
  21. ナルトレキソン対ヒドロコドンの比が0.05:1から0.20:1である、請求項２０に記載の経口剤形。
  22. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストがナルトレキソンで前記オピオイドアゴニストがオキシコドンであり、ナルトレキソン対オキシコドンの比が0.037:1から0.296:1である、請求項７に記載の経口剤形。
  23. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがコデインであり、ナルトレキソン対コデインの比が0.005:1から0.044:1である、請求項７に記載の経口剤形。
  24. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがヒドロモルホンであり、ナルトレキソン対ヒドロモルホンの比が0.148:1から1.185:1である、請求項７に記載の経口剤形。
  25. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがレボルファノールであり、ナルトレキソン対レボルファノールの比が0.278:1から2.222:1である、請求項７に記載の経口剤形。
  26. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがメペリジンであり、ナルトレキソン対メペリジンの比が0.0037:1から0.0296:1である、請求項７に記載の経口剤形。
  27. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがメタドンであり、ナルトレキソン対メタドンの比が0.056:1から0.444:1である、請求項７に記載の経口剤形。
  28. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがモルヒネであり、ナルトレキソン対モルヒネの比が0.018:1から0.148:1である、請求項７に記載の経口剤形。
  29. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがオキシコドンであり、ナルトレキソン対オキシコドンの比が0.056:1から0.222:1である、請求項７に記載の経口剤形。
  30. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがコデインであり、ナルトレキソン対コデインの比が0.0083:1から0.033:1である、請求項７に記載の経口剤形。
  31. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがヒドロモルホンであり、ナルトレキソン対ヒドロモルホンの比が0.222:1から0.889:1である、請求項７に記載の経口剤形。
  32. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがレボルファノールであり、ナルトレキソン対レボルファノールの比が0.417:1から1.667:1である、請求項７に記載の経口剤形。
  33. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがメペリジンであり、ナルトレキソン対メペリジンの比が0.0056:1から0.022:1である、請求項７に記載の経口剤形。
  34. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがメタドンであり、ナルトレキソン対メタドンの比が0.083:1から0.333:1である、請求項７に記載の経口剤形。
  35. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストがナルトレキソンであり、前記オピオイドアゴニストがモルヒネであり、ナルトレキソン対モルヒネの比が0.028:1から0.111:1である、請求項７に記載の経口剤形。
  36. 前記放出可能形態のアンタゴニストの量が、抗鎮痛、痛覚過敏、過興奮、身体的依存性、耐性、およびこれらの任意の組合せからなる群より選択されるオピオイドアゴニストの副作用を弱める量である、請求項１に記載の経口剤形。
  37. 投与と投与の間に放出されるアンタゴニストの量が前記オピオイドアゴニストの鎮痛効果を増強させる量である、請求項１に記載の経口剤形。
  38. 前記放出可能形態のオピオイドアンタゴニストの量が前記オピオイドアゴニストの量よりも100から1000倍少ない、請求項３６に記載の経口剤形。
  39. 不正加工がなされた後に前記多微粒子から放出されるアンタゴニストの量の、完全な形の前記多微粒子から放出される前記アンタゴニストの量に対する比が、USP II型（パドル）装置を75rpmで37℃で用いた場合の900 mlの人口胃液中における前記剤形の1時間後のin vitro溶解に基づいて4:1(w:w)またはそれより大きい、請求項７に記載の剤形。
  40. 前記多微粒子に含有されるアンタゴニストの量の、前記剤形が完全な形で投与された時間から1時間以内に前記多微粒子から放出される前記アンタゴニストの量に対する比が、USP II型（パドル）装置を75 rpm で37℃で用いた場合の900 mlの人口胃液中における前記剤形の1時間後のin vitro溶解に基づいて4:1またはそれより大きい、請求項７に記載の剤形。
  41. 前記比が10:1またはそれより大きい、請求項３９に記載の経口剤形。
  42. 前記比が50:1またはそれより大きい、請求項３９に記載の経口剤形。
  43. 前記比が100:1またはそれより大きい、請求項３９に記載の経口剤形。
  44. 前記放出可能形態のアンタゴニストがナロキソンまたはその薬学的に許容される塩であり、かつ前記封鎖されたアンタゴニストがナルトレキソンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の経口剤形。
  45. 前記封鎖物質が、セルロースポリマー又はアクリルポリマーを含む、請求項１から６のいずれかに記載の経口剤形。
  46. 剤形中でオピオイドアゴニストを、放出可能形態のオピオイドアンタゴニストおよび封鎖されたオピオイドアンタゴニストと組み合わせることを含む、請求項１に記載の剤形を調製する方法。
JP2003518534A 2001-08-06 2002-08-06 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤 Expired - Fee Related JP4504013B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31053601P 2001-08-06 2001-08-06
PCT/US2002/024944 WO2003013525A1 (en) 2001-08-06 2002-08-06 Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009092081A Division JP4995862B2 (ja) 2001-08-06 2009-04-06 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005504041A JP2005504041A (ja) 2005-02-10
JP4504013B2 true JP4504013B2 (ja) 2010-07-14

Family

ID=23202951

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003518534A Expired - Fee Related JP4504013B2 (ja) 2001-08-06 2002-08-06 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤
JP2009092081A Expired - Fee Related JP4995862B2 (ja) 2001-08-06 2009-04-06 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009092081A Expired - Fee Related JP4995862B2 (ja) 2001-08-06 2009-04-06 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤

Country Status (28)

Country Link
US (5) US7914818B2 (ja)
EP (1) EP1414451B1 (ja)
JP (2) JP4504013B2 (ja)
KR (1) KR20040029405A (ja)
AT (1) ATE431738T1 (ja)
AU (1) AU2002323032B2 (ja)
CA (1) CA2457361C (ja)
CO (1) CO5640086A2 (ja)
CY (1) CY1109310T1 (ja)
DE (1) DE60232417D1 (ja)
DK (1) DK1414451T3 (ja)
ES (1) ES2326794T3 (ja)
HR (1) HRP20040125A2 (ja)
HU (1) HUP0401191A3 (ja)
IL (1) IL160222A0 (ja)
IS (1) IS7142A (ja)
MA (1) MA27265A1 (ja)
MX (1) MXPA04001210A (ja)
NO (1) NO20040968L (ja)
NZ (1) NZ530971A (ja)
PL (1) PL367427A1 (ja)
PT (1) PT1414451E (ja)
RS (1) RS12104A (ja)
RU (1) RU2004106619A (ja)
SI (1) SI1414451T1 (ja)
TN (1) TNSN04025A1 (ja)
WO (1) WO2003013525A1 (ja)
ZA (1) ZA200400893B (ja)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DK1041987T3 (da) 1997-12-22 2006-08-21 Euro Celtique Sa Oral farmaceutisk doseringsform omfattende en kombination af en opioid-agonist og naltrexon
RS50407B (sr) 2000-02-08 2009-12-31 Euro-Celtique S.A., Oralne formulacije opijatnog agonista otporne na mehaničke,termičke i/ili hemijske promene fizičkih osobina doznog oblika
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
DE60216078T2 (de) * 2001-05-11 2007-07-05 Endo Pharmaceuticals Inc. Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
ES2361148T3 (es) 2001-05-11 2011-06-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso.
EP1406630A1 (en) * 2001-07-06 2004-04-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
ATE376832T1 (de) * 2001-07-06 2007-11-15 Penwest Pharmaceuticals Co Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
CA2454328C (en) * 2001-07-18 2008-03-18 Christopher D. Breder Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
MXPA04001210A (es) * 2001-08-06 2004-07-08 Euro Celtique Sa Formulaciones de agonista opioide con antagonista liberable y aislado.
US20030091635A1 (en) * 2001-09-26 2003-05-15 Baichwal Anand R. Opioid formulations having reduced potential for abuse
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
ATE510534T1 (de) * 2002-03-14 2011-06-15 Euro Celtique Sa Naltrexonhydrochlorid-zusammensetzungen
CN102813654A (zh) 2002-04-05 2012-12-12 欧洲凯尔蒂克公司 含有羟氢可待酮和烯丙羟吗啡酮的药物制剂
KR20050086409A (ko) * 2002-08-15 2005-08-30 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학 조성물
PT1551372T (pt) 2002-09-20 2018-07-23 Alpharma Pharmaceuticals Llc Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados
GB0304726D0 (en) * 2003-03-01 2003-04-02 Ardana Bioscience Ltd New Process
JP4933033B2 (ja) * 2003-03-17 2012-05-16 武田薬品工業株式会社 放出制御組成物
US8980322B2 (en) * 2003-03-17 2015-03-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled release composition
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
MY135852A (en) * 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
EP1615625A4 (en) * 2003-04-21 2010-12-15 Euro Celtique Sa INVIOLABLE DOSAGE FORM CONTAINING CO-EXTRUDED PARTICLES OF REPELLENT AGENT AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME
MXPA05011557A (es) 2003-04-29 2006-03-09 Orexigen Therapeutics Inc Composiciones para afectar perdida de peso.
ME00276B (me) 2003-04-30 2011-05-10 Purdue Pharma Lp Transdermalni dozni oblik otporan na promjene koje sadrže komponentu aktivnog sredstva i komponentu suprotnog sredstva na mjestu koji je ispod sloja aktivnog sredstva
US8790689B2 (en) 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US7182955B2 (en) 2003-04-30 2007-02-27 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
SI1663229T1 (sl) * 2003-09-25 2010-08-31 Euro Celtique Sa Farmacevtske kombinacije hidrokodona in naltreksona
MXPA06003392A (es) 2003-09-25 2006-06-08 Euro Celtique Sa Combinacion farmaceutica de hidrocodona y naltrexona.
US20050245557A1 (en) * 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
WO2005037318A2 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Pain Therapeutics, Inc. Treatment of arthritic conditions, chronic inflammation or pain
KR100963914B1 (ko) 2004-03-30 2010-06-17 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 흡착제 및 억제제를 포함하는 내변조성 제형
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1702558A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
PT2135603E (pt) 2005-11-22 2013-04-03 Orexigen Therapeutics Inc Composições e métodos para aumentar a sensibilidade à insulina
JP5586151B2 (ja) * 2005-12-13 2014-09-10 バイオデリバリー サイエンシーズ インターナショナル インコーポレイティッド 乱用抵抗性経粘膜薬剤送達デバイス
EP1813276A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
EP1983991A2 (en) * 2006-02-01 2008-10-29 Alkermes, Inc. Methods of treating alcoholism and alcohol related disorders using combination drug therapy and swellable polymers
US20070185145A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Royds Robert B Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same
FR2897267A1 (fr) * 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
EP2526932B1 (en) 2006-06-19 2017-06-07 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical composition
WO2008011595A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophobic abuse deterrent delivery system
WO2008011194A2 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal delivery devices with enhanced uptake
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
WO2008027442A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use
US20080110792A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for administering weight loss medications
NZ579170A (en) * 2007-02-12 2012-05-25 Dmi Biosciences Inc Reducing side effects of tramadol
US20080262094A1 (en) * 2007-02-12 2008-10-23 Dmi Biosciences, Inc. Treatment of Comorbid Premature Ejaculation and Erectile Dysfunction
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
KR20100121463A (ko) 2007-12-17 2010-11-17 라보팜 인코포레이트 오용 예방적 방출 제어형 제제
EP2224808A4 (en) * 2007-12-17 2013-11-27 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2009158114A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
US20110177133A1 (en) * 2008-07-07 2011-07-21 Michael Hopp Use of opioid antagonists for treating urinary retention
KR101806796B1 (ko) * 2008-10-30 2017-12-08 그뤼넨탈 게엠베하 신규하고 강력한 타펜타돌 용량형
KR20110096145A (ko) * 2008-12-05 2011-08-29 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 침상형의 활성 물질을 함유하는 압출물
AU2009327312A1 (en) 2008-12-16 2011-08-04 Labopharm Europe Limited Misuse preventative, controlled release formulation
WO2010103039A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
WO2010141505A1 (en) * 2009-06-01 2010-12-09 Protect Pharmaceutical Corporation Abuse-resistant delivery systems
AU2011203867B2 (en) 2010-01-11 2015-12-03 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
CH705273B1 (de) * 2010-05-10 2016-06-15 Euro Celtique Sa Pharmazeutische Zusammensetzung – umfassend Hydromorphon und Naloxon.
CN103002881B (zh) 2010-05-10 2015-09-02 欧洲凯尔特公司 载有活性剂的颗粒与额外活性剂的组合
AU2011252040C1 (en) 2010-05-10 2015-04-02 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
JP2013540807A (ja) * 2010-10-26 2013-11-07 アルファーマ ファーマシューティカルズ エルエルシー オピオイド過量投与によって誘発される呼吸抑制を減弱する製剤および方法
EP2446882B8 (de) * 2010-10-28 2014-02-12 Acino Pharma AG Arzneimittel mit dem Wirkstoff Hydromorphon mit verbesserter Lagerstabilität
US20120164207A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Gooberman Lance L Degradable networks for sustained release and controlled release depot drug delivery applications
US20140141090A1 (en) * 2011-02-02 2014-05-22 Edward S. Wilson Pharmaceutical Composition Comprising Opioid Agonist And Sequestered Antagonist
WO2013003845A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Neos Therapeutics, Lp Abuse resistant drug forms
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
US9687445B2 (en) * 2012-04-12 2017-06-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oral film containing opiate enteric-release beads
KR20210012056A (ko) 2012-06-06 2021-02-02 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 과체중 및 비만의 치료 방법
WO2014138669A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Mindlab LLC Pain medicine combination and uses thereof
CA2918004C (en) 2013-07-23 2018-11-20 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
UA116405C2 (uk) 2013-11-13 2018-03-12 Євро-Селтік С.А. Гідроморфон та налоксон для лікування болю та синдрому опіоїдної дисфункції кишечнику
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
HUE048785T2 (hu) 2015-04-02 2020-08-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc MU opioid receptor antagonista és opioid szer kombinációs dózisformája
EP3324975B1 (en) 2015-07-22 2022-05-18 John Hsu Composition comprising a therapeutic agent and a respiratory stimulant and methods for the use thereof
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US9849125B1 (en) 2015-11-03 2017-12-26 Banner Lifie Sciences LLC Anti-overingestion dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
SG11202000462VA (en) * 2017-07-21 2020-02-27 Albemarle Europe Srl Hydrotreating catalyst with a titanium containing carrier and sulfur containing organic additive
WO2023244502A1 (en) * 2022-06-13 2023-12-21 Soin Therapeutics Llc Methods of using low dose naltrexone to treat chronic pain

Family Cites Families (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US2770560A (en) * 1954-07-27 1956-11-13 E Z On Corp Method of emplacing mortar
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
US3773950A (en) * 1972-03-17 1973-11-20 Pfizer Use of 2,3-dihydro-1-oxo-1h-pyrrolo(3,4-b)-quinoxaline-4,9-dioxides as animal growth promotants
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4587118A (en) 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
EP0103636B1 (en) 1982-03-16 1990-09-12 Rockefeller University Use of opium antagonists for the manufacture of medicaments for controlling gastrointestinal dysmotility
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
CA1267092A (en) 1985-02-25 1990-03-27 Martin D. Hynes Analgesic composition containing codeine
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
EP0236477B1 (en) 1985-09-06 1993-01-20 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Use of 6-methylene-6-desoxy-n-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphine
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) * 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ES2058111T3 (es) 1986-06-10 1994-11-01 Euro Celtique Sa Composicion de liberacion controlada de dihidrocodeina.
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
DK0566709T5 (da) 1991-09-06 2009-05-18 Ortho Mcneil Janssen Pharm Præparat indeholdende et tramadolmateriale og acetaminophen og anvendelse deraf
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5226331A (en) 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
GB9203689D0 (en) 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
CA2138026C (en) 1992-06-22 2003-09-09 Eckard Weber Novel 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and uses therefor as glycine receptor antagonists
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
USRE36547E (en) * 1992-09-21 2000-02-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
CA2145207A1 (en) 1992-09-21 1994-03-22 Bo-Yi Qin Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
EP1442745A1 (en) 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
CN1160115C (zh) 1994-12-12 2004-08-04 奥默罗斯公司 用于抑制疼痛,炎症和痉挛的冲洗液和方法
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
NZ311474A (en) 1995-06-09 1997-09-22 Euro Celtique Sa Formulations for providing prolonged local anesthesia
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
WO1997020819A1 (en) 1995-12-06 1997-06-12 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
PT914097E (pt) 1996-03-12 2002-06-28 Alza Corp Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide
EP0828489A4 (en) 1996-03-13 2001-04-04 Univ Yale Smoking cessation treatment using naltrexone and related compounds
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Goedecke Ag Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid
CZ297951B6 (cs) 1997-02-14 2007-05-02 Gödecke Aktiengesellschaft Zpusob stabilizace naloxonu
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6120806A (en) 1997-06-25 2000-09-19 Whitmire; David R. Oral formulations for controlled release of alcohol deterrents
WO1999001111A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
ATE210983T1 (de) 1997-11-03 2002-01-15 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum
DK1041987T3 (da) 1997-12-22 2006-08-21 Euro Celtique Sa Oral farmaceutisk doseringsform omfattende en kombination af en opioid-agonist og naltrexon
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
HUP0100310A3 (en) 1997-12-22 2002-11-28 Euro Celtique Sa A method of preventing abuse of opioid dosage forms
CN100444830C (zh) 1998-11-02 2008-12-24 伊兰公司，Plc 多颗粒改进释放组合物
FR2787715B1 (fr) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
ES2226933T3 (es) 1999-11-01 2005-04-01 John Rhodes Composicion para tratar el estreñimiento y el sindrome del intestino irritable.
PT1244447E (pt) 1999-11-29 2007-02-28 Adolor Corp Métodos e composições inovadoras envolvendo opióides e antagonístas opióides
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
RS50407B (sr) 2000-02-08 2009-12-31 Euro-Celtique S.A., Oralne formulacije opijatnog agonista otporne na mehaničke,termičke i/ili hemijske promene fizičkih osobina doznog oblika
WO2001068080A2 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Wolfgang Sadee Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse
WO2001085257A2 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist compositions and dosage forms
WO2001093852A2 (en) 2000-06-09 2001-12-13 The Regents Of The University Of California Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists
DE60216078T2 (de) * 2001-05-11 2007-07-05 Endo Pharmaceuticals Inc. Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
CA2454328C (en) 2001-07-18 2008-03-18 Christopher D. Breder Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
MXPA04001210A (es) * 2001-08-06 2004-07-08 Euro Celtique Sa Formulaciones de agonista opioide con antagonista liberable y aislado.
CN102813654A (zh) 2002-04-05 2012-12-12 欧洲凯尔蒂克公司 含有羟氢可待酮和烯丙羟吗啡酮的药物制剂
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
PT1551372T (pt) 2002-09-20 2018-07-23 Alpharma Pharmaceuticals Llc Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
WO2004071423A2 (en) 2003-02-05 2004-08-26 Euro-Celtique S.A. Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
US20080020028A1 (en) 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
US20050245557A1 (en) 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
AU2008343267A1 (en) 2007-12-17 2009-07-09 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
DE60232417D1 (de) 2009-07-02
US8518443B2 (en) 2013-08-27
NO20040968L (no) 2004-05-05
PT1414451E (pt) 2009-07-31
MA27265A1 (fr) 2005-04-01
ATE431738T1 (de) 2009-06-15
HUP0401191A2 (hu) 2004-10-28
ZA200400893B (en) 2005-02-03
HRP20040125A2 (en) 2004-08-31
SI1414451T1 (sl) 2009-10-31
US20120288567A1 (en) 2012-11-15
DK1414451T3 (da) 2009-08-10
CA2457361A1 (en) 2003-02-20
EP1414451A4 (en) 2004-08-18
EP1414451A1 (en) 2004-05-06
JP4995862B2 (ja) 2012-08-08
US8815287B2 (en) 2014-08-26
CA2457361C (en) 2008-11-04
US8231901B2 (en) 2012-07-31
US20130309303A1 (en) 2013-11-21
AU2002323032B2 (en) 2005-02-24
KR20040029405A (ko) 2004-04-06
HUP0401191A3 (en) 2006-11-28
IL160222A0 (en) 2004-07-25
NZ530971A (en) 2004-08-27
US20150110879A1 (en) 2015-04-23
EP1414451B1 (en) 2009-05-20
US7914818B2 (en) 2011-03-29
JP2009185046A (ja) 2009-08-20
CY1109310T1 (el) 2014-07-02
MXPA04001210A (es) 2004-07-08
JP2005504041A (ja) 2005-02-10
US9949930B2 (en) 2018-04-24
IS7142A (is) 2004-02-05
ES2326794T3 (es) 2009-10-20
PL367427A1 (en) 2005-02-21
TNSN04025A1 (en) 2006-06-01
CO5640086A2 (es) 2006-05-31
US20030073714A1 (en) 2003-04-17
RS12104A (en) 2007-04-10
RU2004106619A (ru) 2005-07-10
US20110256226A1 (en) 2011-10-20
WO2003013525A1 (en) 2003-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4504013B2 (ja) 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤
JP6403742B2 (ja) 外圧に抵抗性の経口オピオイドアゴニスト製剤
US8758825B2 (en) Sequestered antagonist formulations
AU2002323032A1 (en) Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050728

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050728

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20081007

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090105

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090113

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20090402

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090406

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100413

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100422

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4504013

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130430

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140430

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees