ES2264226T3

ES2264226T3 - Forma farmaceutica de dosificacion oral que comprende una combinacion de un agonista opioide y naltrexona.

Info

Publication number: ES2264226T3
Application number: ES98964853T
Authority: ES
Inventors: Robert F. Kaiko; Robert D. Colucci
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 1998-12-22
Publication date: 2006-12-16
Anticipated expiration: 2018-12-22
Also published as: JP2014141508A; CA2314893A1; IL180014A0; KR100417489B1; US9205082B2; HU1500214D0; EP1041987B1; DK1041987T3; HUP0102658A2; US20120165359A1; US6696066B2; NO20003277D0; CZ20002358A3; WO1999032119A1; RS50070B; NZ524282A; AU2009202152A1; AU773642B2; SI1685839T1; US20020013301A1

Abstract

Una forma de dosificación oral, que comprende en combinación una dosis analgésicamente eficaz oralmente de un agonista opioide y un antagonista opioide, proporcionando la proporción de antagonista opioide con respecto a agonista opioide un producto de combinación que es analgésicamente eficaz cuando la combinación se administra oralmente a un sujeto humano no dependiente físicamente, pero que proporciona un efecto aversivo en sujetos humanos dependientes físicamente cuando se administra oralmente a la misma dosis o a una dosis superior que la dosis analgésicamente eficaz, en la que dicho antagonista opioide es naltrexona.

Description

Forma farmacéutica de dosificación oral que comprende una combinación de un agonista opioide y naltrexona.

Los opioides, también conocidos como agonistas opioides, son un grupo de fármacos que exhiben propiedades semejantes al opio o la morfina. Los opioides se emplean principalmente como analgésicos moderados o fuertes, pero tienen asimismo otros muchos efectos farmacológicos, incluyendo somnolencia, depresión respiratoria, cambios de humor y obnubilación sin una pérdida resultante de conciencia. Los opioides actúan como agonistas, interaccionando con sitios de unión estereoespecíficos y saturables en el encéfalo y otros tejidos. Los péptidos de tipo opioide endógenos están presentes particularmente en zonas del sistema nervioso central que se suponen relacionadas con la percepción del dolor; con el movimiento, el humor y la conducta, y con la regulación de funciones neuroendocrinológicas.
El opio contiene más de veinte alcaloides distintos. En este grupo se incluyen la morfina, la codeína y la papaverina.

A mediados del siglo XIX empezó a extenderse el uso de alcaloides puros como morfina en vez de preparados de opio en bruto en el mundo médico. El uso parenteral de la morfina tendía a producir una variedad más grave de uso compulsivo del fármaco. El problema de la adicción a los opioides estimuló la búsqueda de potentes analgésicos que estuvieran exentos del potencial de producir adicción. En 1967, los investigadores habían concluido que las interacciones complejas entre fármacos de tipo morfina, antagonistas, y lo que entonces se llamó "agonista-antagonista mixto" podría explicarse mejor postulando la existencia de más de un tipo de receptor de opioides y fármacos relacionados. Con la llegada de entidades sintéticas totalmente nuevas con acciones semejantes a la morfina, el término "opioide" se conservó en general como designación genérica para todas las sustancias exógenas que se unen estereoespecíficamente a cualquiera de las varias subespecies de receptores de opioides y producen acciones agonistas.

El potencial de desarrollo de tolerancia y dependencia física con el uso repetido de los opioides es un rasgo característico de todos los fármacos opioides, y la posibilidad de desarrollar dependencia psicológica (es decir, adicción) es una de las preocupaciones principales en el uso del tratamiento del dolor con opioides, aun cuando la adicción iatrogénica es rara. Otra preocupación importante asociada al uso de opioides es la desviación de estos fármacos desde el paciente con dolor a otras personas (no pacientes) con fines lúdicos como, por ejemplo, a un adicto.

El potencial global de abuso de un opioide no se establece por ningún factor en solitario. En su lugar, hay una concurrencia de factores, que incluyen la capacidad del fármaco para producir la clase de dependencia física en la que la abstinencia del fármaco causa suficiente angustia como para llevar a una conducta de búsqueda del fármaco; la aptitud para suprimir los síntomas de abstinencia causada por abstinencia de otros agentes; el grado al que induce euforia similar a la producida por la morfina y otros opioides; las pautas de toxicidad que tienen lugar cuando el fármaco se dosifica por encima de su intervalo terapéutico normal; y las características físicas de los fármacos como hidrosolubilidad. Dichas características físicas pueden determinar si es probable que el fármaco sea objeto de abuso por la vía parenteral.

En los Estados Unidos, el esfuerzo por controlar al usuario compulsivo del fármaco incluye esfuerzos por controlar la disponibilidad del fármaco imponiendo restricciones al uso de opioides en el tratamiento de dolor de usuarios compulsivos del fármaco. En la práctica, a menudo el médico se enfrenta a la elección de administrar potentes analgésicos opioides incluso en personas que parecen predispuestas a desarrollar dependencia psicológica, es decir, adicción, sobre dichos fármacos. A la vista de este problema, se ha recomendado que a estos pacientes no debe darse un opioide cuando sea suficiente otro fármaco sin un potencial de abuso; y además que a estos pacientes no se les permita la autoadministración de dichos fármacos parenteralmente y sólo se den suministros de unos días cada vez.

Al menos se han identificado tres pautas básicas de uso de opioides y dependencia. El primero implica a individuos cuyo uso de fármacos empieza en el contexto de tratamiento médico y que obtienen sus suministros iniciales, por ejemplo, a través de médicos. Otra pauta empieza con el uso del fármaco experimental o "lúdico" y progresa hacia un uso más intensivo. Una tercera pauta implica a usuarios que empiezan en uno u otro de los modos precedentes, pero más tarde cambian a opioides orales como metadona, obtenidos de programas de tratamiento de adicción organizados.

La tolerancia se refiere a la necesidad de aumentar la dosis de opioide durante un período de tiempo para conseguir el mismo nivel de analgesia o euforia, o la observación de que la administración repetida de la misma dosis produzca analgesia reducida, euforia u otros efectos opioides. Se ha encontrado que se desarrolla un grado remarcable de tolerancia a los efectos depresor respiratorio, analgésico, sedante, emético y euforígeno de los opioides. Sin embargo, el ritmo al que puede desarrollarse esta tolerancia en un adicto o en un paciente que requiere tratamiento de dolor depende de la pauta de uso. Si el opioide se usa con frecuencia, puede ser necesario aumentar la dosis. La tolerancia no se desarrolla por igual o al mismo ritmo para todos los efectos de los opioides, e incluso usuarios que son altamente tolerantes a los efectos depresores respiratorios siguen mostrando miosis y estreñimiento. La tolerancia a los opioides desaparece en gran medida cuando se ha completado el síndrome de abstinencia.

La dependencia física puede desarrollarse con administraciones repetidas o uso extendido de opioides. La dependencia física se manifiesta gradualmente después de interrumpir el uso del opioide o se manifiesta precipitadamente (por ejemplo, en 20 minutos) después de administración de un antagonista narcótico (referido como "abstinencia precipitada"). Dependiendo del fármaco para el que se ha establecido dependencia y de la duración del uso y la dosis, los síntomas de abstinencia varían en número y clase, duración y gravedad. Los síntomas más comunes del síndrome de abstinencia incluyen anorexia, pérdida de peso, dilatación de las pupilas, escalofríos alternos con exceso de sudoración, calambres abdominales, náuseas, vómitos, espasmos musculares, hiperirritabilidad, lagrimeo, rinorrea, piel de gallina y aceleración del ritmo cardíaco. El síndrome de abstinencia empieza a ocurrir normalmente de 24 a 48 horas después de la última dosis, y el síndrome alcanza su intensidad máxima aproximadamente al tercer día y puede no empezar a descender hasta la tercera semana.

La dependencia psicológica (es decir, adicción) de los opioides se caracteriza por conducta de búsqueda del fármaco dirigida a conseguir euforia y escape de, por ejemplo, presiones psicosocioeconómicas. Un adicto seguirá administrándose opioides con fines no medicinales y afrontando el perjuicio que se provoca.

Farmacológicamente, los antagonistas opioides bloquean o invierten típicamente todos los efectos de los agonistas opioides. Un uso de antagonistas opioides es, por ejemplo, un tratamiento una vez al día de naltrexona para bloquear los efectos eufóricos que en caso contrario se obtendrían de la administración de opioides a adictos. Se han usado pequeñas dosis de antagonistas opioides para determinar si los individuos son físicamente dependientes de los opioides. Más comúnmente, los antagonistas opioides se usan para invertir los efectos de los opioides en individuos que tienen sobredosis de fármacos agonistas opioides.

Anteriormente se han hecho intentos en la técnica de controlar el abuso potencial asociado con los analgésicos opioides. Típicamente, una dosis particular de un analgésico opioide es más potente cuando se administra parenteralmente en comparación con la misma dosis administrada oralmente. Por tanto, un modo popular de abuso de medicaciones orales implica la extracción del opioide de la forma de dosificación, y la posterior inyección del opioide (usando cualquier vehículo "adecuado" para inyección) para conseguir una "subida". Intentos para interrupción de abusos se han centrado, por tanto, típicamente en torno a la inclusión en la forma de dosificación oral de un antagonista opioide que no es oralmente activo sino que bloqueará sustancialmente los efectos analgésicos del opioide si se intenta disolver el opioide y administrarlo parenteralmente.

Por ejemplo, la combinación de pentazocina y naloxona se ha utilizado en comprimidos disponibles en los Estados Unidos, disponible comercialmente como Talwin®Nx de Sanofi-Winthrop. Talwin®Nx contiene clorhidrato de pentazocina equivalente a 50 mg de base y clorhidrato de naloxona equivalente a 0,5 mg de base. Talwin®Nx está indicado para el alivio del dolor moderado o grave. La cantidad de naloxona presente en esta combinación no tiene acción cuando se toma oralmente, y no interferirá con la acción farmacológica de la pentazocina. Sin embargo, esta cantidad de naloxona dada por inyección tiene una profunda acción antagonista a los analgésicos narcóticos. Así, la inclusión de naloxona pretende refrenar una forma de mal uso de pentazocina oral que ocurre cuando la forma de dosificación se solubiliza y se inyecta. Por tanto, esta dosificación tiene un potencial menor para el mal uso que las formulaciones orales anteriores de pentazocina. Sin embargo, todavía está sujeta a mal uso por el paciente y abuso por la vía oral, por ejemplo, si el paciente toma múltiples dosis a la vez.

Sunshine y col. "Analgesic Efficacy of Pentazocine Versus a Pentazocine-Naloxone Combination Following Oral Administration", Clin. J. Pain, 1988:4:35-40, informaron del efecto de la adición de 0,5 mg de naloxona en la eficacia analgésica de pentazocina de 50 mg. Se encontró que la combinación era significativamente menos eficaz que la pentazocina por la suma de la diferencia de intensidad de dolor (SDID), y para el alivio y la diferencia de intensidad de dolor (DID) en la cuarta hora. En pacientes con dolor basal moderado, la combinación produjo significativamente menos alivio del dolor que la pentazocina para SDID y para alivio y DID en las horas 3 y 4. En pacientes con dolor basal grave, no se encontró diferencia significativa entre pentazocina y la combinación de pentazocina más naloxona.

Wang y col., "Crossover and Parallel Study of Oral Analgesics", J. Clin Pharmacol 1981; 21:162-8, estudiaron la combinación de naloxona de 0,25 mg y Percodan® (compuesto por 4,5 mg de HCl de oxicodona, 0,28 mg de tereftalato de oxicodona, 224 mg de aspirina, 160 mg de fenacetina y 32 mg de cafeína) en comparación con Percodan® en solitario, y placebo en un estudio cruzado de pacientes con dolor crónico. La combinación tuvo menores puntuaciones que Percodan® en solitario para la mayoría de los parámetros horarios analgésicos en las últimas horas de la prueba. Sin embargo, en cuanto a las variables de resumen, la combinación no demostró diferencia significativa entre placebo o Percodan®.

En 1991 se introdujo una combinación fija de buprenorfina y naloxona en 1991 en Nueva Zelanda (Temgesic®Nx, Reckitt & Colman) para el tratamiento de dolor.

Una terapia de combinación fija que comprende tilidina (50 mg) y naloxona (4 mg) ha estado disponible en Alemania para el tratamiento de dolor grave desde 1978 (Valoron®N, Goedecke). La base racional para la combinación de estos fármacos es el alivio eficaz del dolor y la prevención de la adicción a tilidina a través de antagonismos inducidos por naloxona en el receptor de morfina.

La Patente de EE.UU. No. 3.773.955 (Pachter y col.) describía composiciones analgésicas eficaces oralmente que en administración parenteral no producen analgesia, euforia o dependencia física, y por ello previenen el abuso parenteral de los agentes analgésicos. Dichas composiciones contenían de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg de naloxona por dosis oral analgésica. Esta referencia no se refería al abuso oral de opioides.

La Patente de EE.UU. No. 3.493.657 (Lewenstein y col.) describía composiciones que comprenden naloxona y morfina u oximorfona, composiciones de las que se decía que proporcionan un efecto analgésico intenso sin la aparición de efectos secundarios no deseados como alucinaciones.

La Patente de EE.UU. No. 4.457.933 (Gordon y col.) describía un procedimiento para reducir el potencial abuso oral y parenteral de agentes analgésicos intensos como oxicodona, propoxifeno y pentazocina, por combinación de una dosis analgésica del opioide con naloxona en un intervalo específico relativamente estrecho. Se preferían las composiciones oxicodona-naloxona que tienen una proporción de 2,5-5:1 partes en peso y composiciones pentazocina-naloxona que tienen una proporción de 16-50:1 partes en peso. Se manifestaba que la dosis de naloxona que iba a combinarse con el opioide eliminaba sustancialmente la posibilidad de abuso oral o parenteral del opioide sin afectar sustancialmente a la actividad analgésica oral del mismo.

La Patente de EE.UU. No. 4.582.835 (Lewis) describe un procedimiento para tratar el dolor por administración de una dosis efectiva sublingualmente de buprenorfina con naloxona. Lewis describe las proporciones de dosificación de naloxona con respecto a buprenorfina de 1:3 a 1:1 para administración parenteral, y de 1:2 a 2:1 para administración sublingual.

Se ha reconocido crecientemente en la técnica que formulaciones orales de opioides no son objeto de abuso sólo por la vía parenteral, sino también por la vía oral cuando el paciente o adicto se autoadministra oralmente más de la dosis oral prescrita durante cualquier intervalo de dosificación. Existe por tanto una necesidad de desarrollo de una formulación para el tratamiento de dolor que es administrable oralmente y que proporciona un menor potencial de abuso oral.

Según el conocimiento de los inventores, no se ha reconocido hasta la fecha una proporción de agonista opioide de naltrexona que sea analgésicamente eficaz cuando la combinación se administra oralmente, pero que sea aversiva en un sujeto físicamente dependiente.

Objetos y resumen de la invención

Un objeto de la invención es proporcionar una forma de dosificación oral de un analgésico opioide que está sujeta a menos abuso potencial a través de la vía oral que las formas de dosificación anteriores disponibles comercialmente.

Un objeto más de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de un analgésico opioide que proporciona analgesia terapéutica a un sujeto humano no dependiente físicamente y que proporciona también una experiencia "aversiva" negativa cuando se toma por o se administra a un sujeto dependiente físicamente una gran cantidad del opioide, por ejemplo, aproximadamente de 2 a 3 veces la dosis prescrita habitualmente.

Un objeto más de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de un analgésico opioide para proporcionar analgesia terapéutica de una manera que no refuerce tan positivamente en sujetos no dependientes físicamente que toman más de la dosis prescrita usualmente, por ejemplo, aproximadamente 2 ó 3 veces la dosis prescrita habitualmente del opioide, en comparación con la misma cantidad de opioide sin el antagonista.

Los objetos anteriores y otros se consiguen por la presente invención, que se dirige en parte al hallazgo sorprendente de que existe una proporción de naltrexona y agonista opioide (analgésico) que es eficaz analgésicamente para un sujeto humano no dependiente físicamente cuando la combinación se administra oralmente, pero que es aversiva en un sujeto dependiente físicamente. Según el conocimiento de los inventores, esto no se consideró incluso por los expertos en la materia como, por ejemplo, un adiccionólogo, un analgesiólogo, un farmacólogo clínico. Es sorprendente que un producto de combinación (de antagonista/agonista combinado) pueda ser en esencia terapéutico para una población (pacientes con dolor), mientras es inaceptable (aversivo) en una población diferente (por ejemplo, sujetos dependientes físicamente) cuando se administra a la misma dosis o a dosis superior que la dosificación prescrita usualmente, por ejemplo, de aproximadamente 2 ó 3 veces la dosis prescrita usualmente del opioide.

La presente invención se dirige a una forma de dosificación oral que comprende una cantidad eficaz analgésicamente oral de un agonista opioide y naltrexona en una proporción que mantiene la eficacia analgésica por el analgésico opioide pero que puede reducir la analgesia en cierta medida según se evalúa por medida directa en pacientes o por el uso de una o más medidas sustitutivas de eficacia opioide (analgesia) en sujetos humanos. Las medidas sustitutivas de eficacia opioide (analgesia) incluyen sedación, ritmo respiratorio y/o tamaño de pupila (por pupilometría), y escala analógica visual ("EAV") de "efecto del fármaco". Dichas medidas sustitutivas están afectadas en una dirección que indica efecto opioide reducido, en comparación con la misma dosis de opioide sin la dosis concomitante de antagonista opioide.

En ciertas formas de realización preferidas en las que el opioide es hidrocodona, la forma de dosificación oral incluye hidrocodona en la forma de su sal bitartrato y naltrexona en la forma de su sal clorhidrato.

En ciertas formas de realización preferidas en las que el opioide es hidrocodona, la proporción de naltrexona con respecto a hidrocodona es preferentemente de aproximadamente 0,03 a 0,27:1 en peso, y más preferentemente de aproximadamente 0,05 a 0,20:1 en peso.

La presente invención se dirige una formulación opioide oral que comprende una cantidad eficaz analgésicamente oral de un agonista opioide y naltrexona en una proporción que mantiene la eficacia analgésica por el analgésico opioide pero que puede reducir la analgesia en cierto modo según se evalúa por medida directa en pacientes o por el uso de una o más medidas sustitutivas de efecto opioide en sujetos humanos. Cuando la forma de dosificación oral es tomada por un sujeto dependiente físicamente a una dosificación relativamente grande como, por ejemplo, aproximadamente de 2 a 3 veces la dosis prescrita usualmente, ese uso es aversivo en un sujeto humano dependiente físicamente y preferentemente no con un refuerzo tan positivo como el opioide (ingerido en solitario) en un sujeto humano no dependiente físicamente.

La presente invención se dirige además en parte a formas de dosificación oral que comprenden una combinación de una cantidad eficaz analgésicamente oral de un agonista opioide y naltrexona, estando el antagonista opioide incluido en una cantidad (i) que no causa una reducción en el nivel de analgesia obtenido de la forma de dosificación en administración oral con respecto a un nivel no terapéutico y (ii) que proporciona al menos una experiencia "aversiva" suavemente negativa en sujetos dependientes físicamente (por ejemplo, síndrome de abstinencia precipitada) cuando los sujetos intentan tomar al menos dos veces la dosis prescrita usualmente de una vez (y a menudo 2 ó 3 veces esa dosis o más), en comparación con una dosis comparable del opioide sin el antagonista opioide presente. Preferentemente, la cantidad de naltrexona incluida en la forma de dosificación oral refuerza menos positivamente (por ejemplo, es menos "deseada") a un adicto a opioides no dependiente físicamente que una forma de dosificación oral comparable sin el antagonista incluido. Preferentemente, la formulación proporciona analgesia eficaz cuando se administra oralmente.

Para los fines de la presente invención, la frase "que puede reducir la analgesia en cierto modo según se evalúa por medida directa en pacientes o por el uso de una o más medidas sustitutivas de eficacia de analgésico opioide en sujetos humanos" significa que el paciente con dolor puede o no advertir de forma apreciable la diferencia entre la formulación administrada según la invención (es decir, combinación de agonista/antagonista opioide) y una formulación similar que incluye la misma dosis de agonista opioide sin el antagonista opioide, pero se obtendrá un efecto analgésico a partir de la combinación. El efecto farmacodinámico (analgesia) de la formulación administrada según la invención puede describirse por medio de, por ejemplo, las puntuaciones de un cuestionario analgésico comunicado por los pacientes en tiempos seriales después de la administración de la forma de dosificación. Las medidas resumen de analgesia incluyen la suma de la diferencia de intensidad de dolor (SDID) y el alivio de dolor total (TOTALD).

En ciertas formas de realización preferidas, la cantidad de naltrexona incluida en la forma de dosificación puede causar una reducción clínicamente significativa en el nivel de analgesia obtenido de la forma de dosificación en administración oral, por ejemplo, medida mediante medidas sustitutivas como Escala Analógica Visual ("EAV") para "efecto del fármaco". En otras formas de realización, la cantidad de naltrexona incluida en la forma de dosificación oral puede causar una reducción perceptible en el nivel de analgesia obtenido de la forma de dosificación en administración oral, pero no reduce el nivel de analgesia proporcionado a un nivel subterapéutico.

Preferentemente, la cantidad de naltrexona incluida en la forma de dosificación oral refuerza menos positivamente (por ejemplo, es menos "deseada") por un sujeto opioide no dependiente físicamente que una forma de dosificación oral comparable sin el antagonista incluido.

En ciertas formas de realización, la combinación cuando se administra oralmente proporciona una reducción clínicamente significativa en el nivel de analgesia obtenido de la forma de dosificación en administración oral (en comparación con la misma dosis de opioide en solitario), y proporciona al menos una experiencia "aversiva" suavemente negativa en un sujeto dependiente físicamente (por ejemplo, síndrome de abstinencia precipitada) cuando el sujeto toma más de la dosis prescrita usualmente o usual dosis de opioide. El sujeto puede ser, por ejemplo, un adicto que intenta conseguir euforia (una "subida") tomando de una vez más de (por ejemplo, al menos 2 ó 3 veces) la dosis prescrita usualmente. La cantidad de naltrexona incluida en la forma de dosificación puede o no causar una reducción perceptible en el nivel de analgesia obtenido de la forma de dosificación en administración oral, por ejemplo, medida por parámetros farmacodinámicos como una Escala Analógica Visual ("EAV") en cuanto a efecto del fármaco, pero preferentemente permite que la forma de dosificación proporcione no obstante una analgesia eficaz. En ciertas formas preferidas del procedimiento, la dosis de naltrexona afecta apreciablemente a una medida sustitutiva de efecto analgésico opioide. En ciertas formas de realización preferidas, la cantidad de antagonista incluido en la forma de dosificación oral refuerza menos positivamente (por ejemplo, es menos "deseada") por un sujeto no dependiente físicamente que una forma de dosificación oral comparable sin el antagonista incluido.

Las composiciones farmacéuticas orales que contienen la combinación de fármacos de la invención expuesta en la presente memoria descriptiva pueden estar en forma de comprimidos, líquidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, formulaciones de materiales multiparticulados que incluyen polvos dispersables, gránulos, esferoides de matriz o perlas inertes recubiertas, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires, micropartículas (por ejemplo, microcápsulas, microesferas y similares), comprimidos bucales, etc. Las formas de dosificación de la presente invención pueden incluir cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable deseado conocido por expertos en la materia. Las formas de dosificación pueden proporcionar además una liberación inmediata del agonista opioide y el antagonista opioide. En ciertas formas de realización preferidas, las formas de dosificación proporcionan una liberación sostenida del agonista opioide, y proporcionan parte o la totalidad de la dosis de antagonista opioide en (i) forma de liberación inmediata, (ii) forma de liberación sostenida o (iii) forma de liberación inmediata y sostenida. Dichas formas de realización pueden comprender además una porción del agonista opioide en forma de liberación inmediata. La liberación sostenida puede conseguirse según formulaciones/procedimientos de fabricación conocidos por los expertos en la materia de formulación farmacéutica, por ejemplo, a través de la incorporación de un portador de liberación sostenida en una matriz que contiene el agonista opioide y el antagonista opioide; o a través de un recubrimiento de liberación sostenida de una matriz que contiene el agonista opioide y el antagonista opioide.

La invención puede proporcionar un producto más seguro (por ejemplo, menos depresión respiratoria) así como uno con una tasa más lenta de tolerancia a opioide y desarrollo de dependencia física.

En ciertas formas de realización preferidas más, el opioide incluido en la forma de dosificación es un agonista opioide activo oral diferente de hidrocodona. La proporción de naltrexona incluida en dichas formulaciones puede determinarse fácilmente basándose en un simple cálculo, teniendo en cuenta las dosificaciones equianalgésicas conocidas de diversos analgésicos opioides en comparación con hidrocodona. A continuación se proporcionan las dosificaciones equianalgésicas de varios analgésicos opioides, y en cualquier caso son conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, a partir de Foley, K. "The Treatment of Cancer Pain", N. Engl. J Med. 1985; 313:84-95.

En ciertas formas de realización, en la formulación se incluye una combinación de dos analgésicos opioides. En más formas de realización, se incluyen uno o más analgésicos opioides y se incluye también un fármaco no opioide más, además del antagonista opioide. Dichos fármacos no opioides proporcionarán preferentemente analgesia adicional, e incluyen, por ejemplo, aspirina, acetaminofeno, fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINE"), antagonistas NMDA e inhibidores de la cicooxigenasa-II ("inhibidores COX-II") o mezclas de los mismos. En otras formas de realización más, puede incluirse un fármaco no opioide que proporciona un efecto deseado distinto de analgesia como, por ejemplo, fármacos antitusivos, expectorantes, descongestivos o antihistamínicos o mezclas de los mismos.

El término "parenteralmente" según se usa en la presente memoria descriptiva incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión.

El término "analgesia eficaz" se define para los fines de la presente invención como una reducción satisfactoria o eliminación del dolor, junto con un nivel tolerable de efectos secundarios, según se determina por el paciente humano.

El término "liberación sostenida" se define para los fines de la presente invención como la liberación del fármaco (analgésico opioide) de la formulación oral a una velocidad tal que las concentraciones (niveles) de sangre (por ejemplo, plasma) se mantienen dentro del intervalo terapéutico (por encima de la concentración analgésica eficaz mínima "CAEM") pero por debajo de niveles tóxicos durante un período de tiempo indicativo de una formulación de dos veces al día o a una vez al día.

El término "estado estacionario" se refiere a un tiempo en el que la tasa de eliminación de un fármaco es la misma que la tasa de absorción de ese fármaco en el cuerpo.

Para los fines de la presente invención, el término "agonista opioide" es intercambiable con el término "opioide" o "analgésico opioide" e incluirá la base del opioide, agonistas-antagonistas mixtos, agonistas parciales, sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, estereoisómeros de los mismos, éteres y ésteres de los mismos, y mezclas de los mismos.

Breve descripción de los dibujos

Los siguientes dibujos son ilustrativos de formas de realización de la invención y no pretenden limitar el ámbito de la invención según se comprende en las reivindicaciones.

La Figura 1 muestra el antagonismo de la naltrexona del "efecto del fármaco" de EAV (Escala Analógica Visual) inducido por hidrocodona para el Ejemplo 1;

La Figura 2 presenta el antagonismo de la naltrexona de constricción pupilar inducida por hidrocodona para el Ejemplo 1;

La Figura 3 presenta la valoración media de EAV de "efecto del fármaco" sobre el tiempo para cada uno de los tratamientos del Ejemplo 2;

La Figura 4 presenta los diámetros medios de pupila de "efecto del fármaco" sobre el tiempo para cada uno de los tratamientos del Ejemplo 2;

Las Figuras 5 y 6 presentan la valoración EAV media de "efecto del fármaco" máximo correspondiente (\pm 95% CI) y diámetro medio de pupila mínima (\pm 95% CI) con respecto al logaritmo de cada una de las dosis de naltrexona del Ejemplo 2;

La Figura 7A ilustra la capacidad de los sujetos para sentir el efecto de la hidrocodona en presencia de cantidades variables de naltrexona en el Ejemplo 3;

Las Figuras 7B y 7C ilustran las experiencias subjetivas favorables o desfavorables de los sujetos de hidrocodona en presencia de cantidades variables de naltrexona, respectivamente, para el Ejemplo 3;

La Figura 8A ilustra la percepción por los sujetos de la abstinencia del efecto de la hidrocodona en presencia de cantidades variables de naltrexona en el Ejemplo 3;

La Figura 8B ilustra la experiencia subjetiva de dolencias en presencia de cantidades variables de naltrexona en el Ejemplo 3;

La Figura 9A ilustra el efecto en el tamaño de pupila de hidrocodona en presencia de cantidades variables de naltrexona en el Ejemplo 3;

La Figura 9B ilustra el grado aparente de abstinencia del efecto de la hidrocodona en presencia de cantidades variables de naltrexona en el Ejemplo 3, desde la perspectiva del observador;

Las Figuras 10A-C presentan las áreas bajo las curvas presentadas en las Figuras 7A-C, integradas durante el período de observación de 6 horas, en función de la dosis de naltrexona, y los niveles de confianza del 95% para la respuesta de naltrexona de placebo (30 mg de hidrocodona, 0 mg de naltrexona); y

Las Figuras 11A-C presentan las áreas bajo las curvas presentadas en las Figura 8A-B y la Figura 9A, integradas durante el período de observación de 6 horas, en función de la dosis de naltrexona, y los niveles de confianza del 95% para la respuesta de naltrexona de placebo (30 mg de hidrocodona, 0 mg de naltrexona).

Descripción detallada de la invención

Se ha postulado que existen al menos tres subespecies de receptores de opioides, denominadas mu, kappa y delta. Dentro de este marco, se considera que el receptor mu está involucrado en la producción de analgesia supraespinal, depresión respiratoria, euforia y dependencia física. Se considera que el receptor kappa está involucrado en inducción de analgesia espinal, miosis y sedación. La activación de los receptores gamma causa disforia y alucinaciones, así como efectos estimuladores respiratorios y vasomotores. Se ha descrito un receptor distinto del receptor mu y denominado gamma en el conducto deferente del ratón, Lord y col., Nature, 1977, 267, 495-99. Se piensa que los agonistas opioides ejercen sus acciones agonistas principalmente en el receptor mu y en menor grado en el receptor kappa. Existen unos pocos fármacos que parecen actuar como agonistas parciales en un tipo u otro de receptor. Dichos fármacos exhiben un efecto de techo. Dichos fármacos incluyen nalorfina, propiram y buprenorfina. Otros fármacos más actúan como antagonistas competitivos en el receptor mu y bloquean los efectos de fármacos morfinoides, ejerciendo acciones agonistas en los receptores kappa y omega. El término "agonista-antagonista" ha evolucionado para describir dicho mecanismo de acciones. El concepto de antagonismo a las acciones de opioides se considera complejo.

Con la administración de agonistas-antagonistas opioides y agonistas parciales se ha encontrado que se desarrolla tolerancia a los efectos agonistas pero no a los efectos antagonistas de los fármacos. Incluso después de administración prolongada de dosis altas, la interrupción de naloxona no se caracteriza por ningún síndrome de abstinencia reconocible, y la abstinencia de naltrexona, otro antagonista opioide relativamente puro, produce muy pocos signos y síntomas. Sin embargo, después de administración prolongada de alta dosificación, la interrupción brusca de los agonistas-antagonistas opioides nalorfina o ciclazocina causa un síndrome de abstinencia característico que es similar en ambos fármacos.

La naloxona es un antagonista opioide que está casi desprovisto de efectos agonistas. La dosis subcutánea de hasta 12 mg de naloxona no produce efectos subjetivos discernibles, y 24 mg de naloxona causan sólo ligera somnolencia. Dosis pequeñas (0,4 a 0,8 mg) de naloxona suministradas por vía intramuscular o intravenosa en el hombre previenen o invierten con prontitud los efectos del agonista opioide morfinoide. Se ha informado de que 1 mg de naloxona por vía intravenosa bloquea completamente el efecto de 25 mg de heroína. Los efectos de naloxona se observan casi inmediatamente después de la administración intravenosa. El fármaco se absorbe después de administración oral, pero se ha informado de que se metaboliza en una forma inactiva rápidamente en su primer paso a través del hígado de manera que se ha informado de que tiene una potencia de sólo la cincuentava parte que cuando se administra parenteralmente. Se ha informado de que la dosificación oral de más de 1 g se metaboliza casi completamente en menos de 24 horas.

Otros antagonistas opioides como, por ejemplo, ciclazocina y naltrexona, que tienen ambos sustituciones de ciclopropilmetil en el nitrógeno, conserva gran parte de su eficacia por la vía oral y sus duraciones de acción son mucho más largas, acercándose a 24 horas después de dosis orales. El antagonista opioide de la presente invención es naltrexona.

En el tratamiento de pacientes anteriormente adictos a los opioides, se ha usado naltrexona en grandes dosis orales (más de 100 mg) para prevenir efectos euforígenos de agonistas opioides. Se ha informado de que la naltrexona ejerce una fuerte acción de bloqueo preferente frente a sitios mu con respecto a delta. Se sabe que la naltrexona es un congénere sintético de la oximorfona sin propiedades de agonista opioide, y difiere en estructura de la oximorfona por la sustitución del grupo metilo situado en el átomo de nitrógeno de la oximorfona con un grupo ciclopropilmetilo. La sal clorhidrato de naltrexona es soluble en agua hasta 100 mg/cc aproximadamente. Las propiedades farmacológicas y farmacocinéticas de naltrexona se han evaluado en múltiples estudios animales y clínicos. Ver, por ejemplo, Gonzalez JP y col. Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192-213. Después de administración oral, la naltrexona se absorbe rápidamente (en 1 hora) y tiene una biodisponibilidad oral comprendida entre el 5 y el 40%. La unión a proteínas de la naltrexona es del 21% aproximadamente y el volumen de distribución después de administración monodosis es 16,1 l/kg.

La naltrexona está disponible comercialmente en forma de comprimidos (Revia®, DuPont) para el tratamiento de dependencia del alcohol y para el bloqueo de opioides administrados exógenamente. Ver, por ejemplo, Revia (comprimidos de clorhidrato de naltrexona). Physician's Desk Reference 51ª ed., Montvale, NJ. "Medical Economics" 1997; 51:957-959. Una dosificación de 50 mg de ReVia® bloquea los efectos farmacológicos de 25 mg de heroína administrada IV durante hasta 24 horas.

Se sabe que cuando se coadministra con morfina, heroína u otros opioides sobre una base crónica, la naltrexona bloquea el desarrollo de dependencia física a opioides. Se cree que el procedimiento por el que la naltrexona bloquea los efectos de la heroína es mediante unión competitiva a los receptores de opioides. La naltrexona se ha usado para tratar la adicción narcótica mediante el bloqueo completo de los efectos de opioides. Se ha encontrado que el uso más exitoso de naltrexona para una adicción narcótica es con adictos a narcóticos de buen pronóstico como parte de un programa extenso ocupacional o de rehabilitación que implique el control de conducta u otros procedimientos de potenciación del cumplimiento. Para el tratamiento de la dependencia narcótica con naltrexona, es deseable que el paciente esté libre de opioides durante al menos 7 a 10 días. La dosificación inicial de naltrexona para estos fines ha sido típicamente sobre 25 mg, y si no se producen signos de abstinencia, la dosificación puede aumentarse a 50 mg al día. Se considera que una dosificación diaria de 50 mg produce un bloqueo clínico adecuado de las acciones de opioides administrados parenteralmente. La naltrexona se ha usado también para el tratamiento de alcoholismo como un adyuvante con procedimientos sociales y psicoterapéuticos.

En las formas de dosificación de la invención, la cantidad de naltrexona incluida es significativamente menor que las dosificaciones antes disponibles comercialmente. Esto se debe en parte a que el uso de naltrexona es diferente en la presente invención: la meta no es bloquear los efectos de los opioides, sino más bien proporcionar una experiencia "aversiva" negativa cuando se toma o se administra a un sujeto dependiente físicamente una gran cantidad del producto de combinación, por ejemplo, aproximadamente 2 ó 3 veces la dosis prescrita usualmente.

Así, por ejemplo, en formulaciones de la presente invención en las que el opioide es bitartrato de hidrocodona 15 mg, la cantidad de clorhidrato de naltrexona incluida en la formulación es de 0,5 mg a 4 mg, y preferentemente de 0,75 mg a 3 mg de naltrexona por 15 mg de hidrocodona.

Los analgésicos opioides que son útiles en la presente invención incluyen todos los agonistas o agonistas-antagonistas mixtos opioides, agonistas parciales, incluyendo alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetil-tiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, nomorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, mezclas de cualquiera de los anteriores y sales de cualquiera de los anteriores.

En ciertas formas de realización preferidas, el agonista opioide o analgésico se selecciona del grupo que consiste en hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona o sales de los mismos, o mezclas de los mismos. En ciertas formas de realización preferidas, el agonista opioide es hidrocodona. Dosis equianalgésicas de estos opioides, en comparación con una dosis de 15 mg de hidrocodona, se exponen en la Tabla 1 a continuación:

TABLA 1 Dosis equianalgésicas de opioides

Opioide	Dosis calculada (mg)
Oxicodona	13,5
Codeína	90,0
Hidrocodona	15,0
Hidromorfona	3,375
Levorfanol	1,8
Meperidina	135,0
Metadona	9,0
Morfina	27,0

Basándose en la proporción preferida de naltrexona en una cantidad de 0,5 a 4 mg por 15 mg de hidrocodona, la proporción aproximada de naltrexona para 1 mg de cada opioide se expone en la Tabla 2:

TABLA 2 Proporción en peso de naltrexona por dosis de opioide

Opioide	Proporción en peso de naltrexona por 1 mg de opioide
Oxicodona	0,037 a 0,296
Codeína	0,005 a 0,044
Hidrocodona	0,033 a 0,267
Hidromorfona	0,148 a 1,185
Levorfanol	0,278 a 2,222
Meperidina	0,0037 a 0,0296
Metadona	0,056 a 0,444
Morfina	0,018 a 0,148

Basándose en la proporción más preferida de 0,75 mg a 3 mg de naltrexona por 15 mg de hidrocodona de naltrexona, la proporción aproximada de naltrexona con respecto a 1 mg de cada opioide se expone en la Tabla 3:

TABLA 3 Proporción en peso de naltrexona por dosis de opioide

Opioide	Proporción en peso de naltrexona
Oxicodona	0,056 a 0,222
Codeína	0,0083 a 0,033
Hidrocodona	0,050 a 0,200
Hidromorfona	0,222 a 0,889
Levorfanol	0,417 a 1,667
Meperidina	0,0056 a 0,022
Metadona	0,083 a 0,333
Morfina	0,028 a 0,111

Aunque la hidrocodona es eficaz en el tratamiento del dolor, se ha producido un aumento en su abuso por individuos que son psicológicamente dependientes de los opioides o que usan mal los opioides por razones no terapéuticas. Experiencias previas con otros opioides han demostrado una disminución del abuso potencial cuando se administran opioides en combinación con un antagonista narcótico especialmente en pacientes que son ex-adictos. Weinhold LL y col., Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992; 30:263-274; Mendelson J. y col., Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers, Clin Pharm Ther 1996; 60:105-114.

La hidrocodona es un analgésico y antitusivo narcótico semisintético con múltiples acciones gastrointestinales y en el sistema nervioso central. Químicamente, la hidrocodona es 4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona, y se conoce también como dihidrocodeinona. Como otros opioides, la hidrocodona puede ser formadora de hábitos y producir farmacodependencia del tipo morfina. En dosis en exceso la hidrocodona, como otros derivados del opio, deprimirá la respiración.

En Europa (Bélgica, Alemania, Grecia, Italia, Luxemburgo, Noruega y Suiza) también se dispone de hidrocodona oral como agente antitusivo. En Alemania se dispone también de una formulación parenteral como agente antitusivo. Para su uso como analgésico, en los Estados Unidos se dispone comercialmente de bitartrato de hidrocodona sólo como una combinación fija con fármacos no opiáceos (es decir, ibuprofeno, acetaminofeno, aspirina, etc.) para aliviar el dolor moderado o moderadamente grave.

Una forma de dosificación común de hidrocodona es en combinación con acetaminofeno, y está disponible comercialmente, por ejemplo, como Lortab® en los EE.UU. de UCB Pharma, Inc. como comprimidos de hidrocodona/acetaminofeno de 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg y 10/500 mg. Los comprimidos están disponibles también en la proporción de 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y 650 mg de acetaminofeno; y 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y 750 mg de acetaminofeno. La hidrocodona en combinación con aspirina se da en una forma de dosificación oral a adultos generalmente en 1 ó 2 comprimidos cada 4 a 6 horas según se necesite para aliviar el dolor. La forma de comprimido es 5 mg de bitartrato de hidrocodona y 224 mg de aspirina con 32 mg de cafeína; o 5 mg de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de aspirina. Una formulación relativamente nueva comprende bitartrato de hidrocodona e ibuprofeno. Vicoprofen®, disponible comercialmente en los EE.UU. en Knoll Laboratories, es un comprimido que contiene 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y 200 mg de ibuprofeno. Se contempla que la presente invención comprende todas dichas formulaciones, con la inclusión de la naltrexona antagonista opioide oralmente activa dentro de las cantidades de la invención expuestas en la presente memoria descriptiva.

El abuso potencial de analgésicos opioides como hidrocodona se recorta sorprendentemente por las combinaciones inventivas de la presente invención. Más en particular, se ha descubierto que es posible combinar una dosificación oral única de un analgésico opiode junto con una pequeña cantidad de naltrexona para conseguir un producto que sigue proporcionando analgesia pero que niega sustancialmente la posibilidad de que un sujeto humano dependiente físicamente siga abusando del fármaco tomando más de un comprimido cada vez, por ejemplo, 2 ó 3 veces más de la dosis prescrita usualmente.

Las formas de dosificación oral de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista opioide, junto con naltrexona en una cantidad (i) que no causa una reducción en el nivel de analgesia obtenido de la forma de dosificación en administración oral para un nivel no terapéutico y (ii) que proporciona al menos una experiencia "aversiva" suavemente negativa en sujetos humanos dependientes físicamente, por ejemplo, adictos dependientes físicamente (por ejemplo, síndrome de abstinencia precipitada) cuando se toma más de la dosis prescrita usualmente de una vez. Preferentemente, la cantidad de antagonista incluido en la forma de dosificación oral (iii) refuerza menos positivamente (por ejemplo, menos "deseada") a un sujeto humano no dependiente físicamente, por ejemplo, adicto a opioides, que una forma de dosificación oral comparable sin el antagonista incluido.

La cantidad de antagonista que es útil para conseguir los parámetros (i)-(iii) expuestos en el párrafo precedente puede determinarse al menos en parte, por ejemplo, a través del uso de pruebas "sustitutivas", como una escala EAV (en la que el sujeto gradúa su percepción del efecto de la forma de dosificación) y/o vía una medida como tamaño de pupila (medida por pupilometría). Dichas medidas permiten a un experto en la materia determinar la dosis de antagonista con respecto a la dosis de agonista que causa una disminución en los efectos opiáceos del agonista. Posteriormente, un experto en la materia puede determinar el nivel de antagonista opioide que causa efectos aversivos en sujetos dependientes físicamente, así como el nivel de antagonista opioide que minimiza "valoraciones de deseo" o de propiedades de refuerzo de opioides en adictos no dependientes físicamente. Una vez determinados estos niveles de antagonista opioide, es posible entonces determinar el intervalo de dosificaciones de antagonistas a o por debajo de este nivel que serían útiles en la consecución de los parámetros (i)-(iii) expuestos en el párrafo precedente.

La combinación de agonista opioide y naltrexona puede emplearse en mezclas con excipientes convencionales, es decir, sustancias portadoras orgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables para administración oral, conocidas en la técnica. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen pero no se limitan a agua, soluciones salinas, alcoholes, goma arábiga, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelato, hidratos de carbono como lactosa, amilosa o almidón, talco estearato de magnesio, ácido silícico, parafina viscosa, aceite de perfume, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones farmacéuticas puede esterilizarse y si se desea mezclarse con agentes adyuvantes, por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en tampones de presión osmótica, sustancias colorantes, aromatizantes y/o aromáticas y similares. Pueden combinarse también si se desea con otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes analgésicos. Para administración oral, son particularmente adecuados comprimidos, grageas, líquidos, gotas, supositorios o cápsulas, cápsulas ovaladas y cápsulas de gelatina. Las composiciones dirigidas a uso oral pueden prepararse según cualquier procedimiento conocido en la técnica y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en excipientes farmacéuticamente inertes no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Dichos excipientes incluyen, por ejemplo, un diluyente inerte como lactosa; agentes de granulado y desintegrantes como almidón de maíz; agentes aglutinantes como almidón; y agentes lubricantes como estearato de magnesio. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos por técnicas conocidas por elegancia o para retardar la liberación de los ingredientes activos. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente inerte.

Las suspensiones acuosas contienen la combinación de fármacos identificada anteriormente y esa mezcla tiene uno o más excipientes adecuados como agentes de suspensión, por ejemplo gomas sintéticas farmacéuticamente aceptables como hidroxipropilmetilcelulosa o gomas naturales. Las suspensiones oleosas pueden formularse por suspensión de la combinación de fármacos identificada anteriormente en un aceite vegetal o un aceite mineral. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante como cera de abeja o alcohol cetílico. Un jarabe, elixir o similar pueden usarse cuando se emplee un vehículo edulcorante. Las suspensiones inyectables pueden prepararse también, en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados.

Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir además uno o más fármacos además del analgésico opioide y naltrexona, fármaco(s) adicional(es) que puede(n) actuar o no sinérgicamente con ellos. Así, en ciertas formas de realización, puede incluirse una combinación de dos analgésicos opioides en la formulación, además del antagonista opioide. Por ejemplo, la forma de dosificación puede incluir dos analgésicos opioides que tienen diferentes propiedades, como semivida, solubilidad, potencia y una combinación de cualquiera de las anteriores. En otras formas de realización más, se incluye también uno o más analgésicos opioides y un fármaco no opioide más, además del antagonista opioide. Dichos fármacos no opioides proporcionarán preferentemente analgesia adicional, e incluyen, por ejemplo, aspirina; acetaminofeno; fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINE"), por ejemplo, ibuprofeno, cetoprofeno, etc.; antagonistas de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), por ejemplo, un morfinano como dextrometorfano o dextrorfano, o cetamina; inhibidores de cicooxigenasa-II ("inhibidores COX-II"); y/o antagonistas de receptores de glicina.

En ciertas formas de realización preferidas de la presente invención, la invención permite el uso de dosis inferiores del analgésico opioide en virtud de la inclusión de un agonista no opioide adicional, como un AINE o un inhibidor de COX-2. Al usar cantidades inferiores de uno o ambos fármacos, se reducen los efectos secundarios asociados con el tratamiento eficaz del dolor en seres humanos.

Los agentes antiinflamatorios no esteroideos adecuados incluyen ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozin, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o isoxicam, y similares. Las dosificaciones útiles de estos fármacos son bien conocidas para los expertos en la materia.

Los antagonistas de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) son bien conocidos en la técnica, y comprenden, por ejemplo, morfinanos como dextrometorfano o dextrorfano, cetamina, d-metadona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Para los fines de la presente invención, el término "antagonista de NMDA" considera también comprender fármacos que bloquean una consecuencia intracelular importante de activación de receptor de NMDA, por ejemplo un gangliósido como GM_{1} o GT_{1b}, una fenotiazina como trifluoperazina o una naftalensulfonamida como N-(6-aminothexil)-5-cloro-1-naftalensulfonamida. Se dice que estos fármacos inhiben el desarrollo de tolerancia a y/o dependencia de fármacos adictivos, por ejemplo, analgésicos narcóticos como morfina, codeína, etc., en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.321.012 y 5.556.838 (las dos de Mayer y col.) y para tratar el dolor crónico en la Patente de EE.UU. No. 5.502.058 (Mayer y col.). El antagonista de NMDA puede incluirse en solitario o en combinación con un anestésico local como lidocaína, según se describe en estas patentes de Mayer y col.

El tratamiento de dolor crónico vía el uso de antagonistas de receptores de glicina y la identificación de dichos fármacos se describen en la Patente de EE.UU. No. 5.514.680 (Weber y col.).

Se ha informado en la técnica de inhibidores de COX-2 y se conocen muchas estructuras químicas para producir inhibición de ciclooxigenasa-2. Los inhibidores de COX-2 se describen, por ejemplo, en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.616.601; 5.604.260; 5.593.994; 5.550.142; 5.536.752; 5.521.213; 5.475.995; 5.639.780; 5.604.253; 5.552.422; 5.510.368; 5.436.265; 5.409.944; y 5.130.311. Ciertos inhibidores de COX-2 preferidos incluyen celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulide (CGP-28238), meloxicam, ácido 6-metoxi-2 naftilacético (6-MNA), MK-966, nabumetona (profármaco para 6-MNA), nimesulide, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; o combinaciones de los mismos. Los niveles de dosificación de inhibidor de COX-2 en el orden de aproximadamente 0,005 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal al día son terapéuticamente eficaces en combinación con un analgésico opioide. Alternativamente, se administran de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 7 g por paciente al día de un inhibidor de COX-2 en combinación con un analgésico opioide.

En otras formas de realización más, puede incluirse un fármaco no opioide que proporciona un efecto deseado distinto de analgesia, por ejemplo, fármacos antitusivos, expectorantes, descongestivos, antihistamínicos, anestésicos locales y similares.

Puede proporcionarse una forma de dosificación oral según la invención como, por ejemplo, gránulos, esferoides, perlas, píldoras (en lo sucesivo referidos colectivamente como "multiparticulados"). Una cantidad de los multiparticulados que es eficaz para proporcionar la dosis de opioide deseada con el tiempo puede colocarse en una cápsula o puede incorporarse en cualquier otra forma sólida oral adecuada. Alternativamente, la forma de dosificación oral puede estar en forma de un comprimido.

Formas de dosificación de liberación controlada

La combinación agonista opioide/antagonista opioide puede formularse como una formulación oral de liberación sostenida o controlada en cualquier formulación adecuada de comprimido, comprimido recubierto o multiparticulado conocida por los expertos en la materia. La forma de dosificación de liberación sostenida puede incluir opcionalmente un portador de liberación sostenida que se incorpora en una matriz junto con el agonista opioide y el antagonista opioide, o puede aplicarse como un recubrimiento de liberación sostenida.

En formas de realización en las que el analgésico opioide comprende hidrocodona, las formas de dosificación oral de liberación sostenida pueden incluir dosis de analgésico de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 50 mg de hidrocodona por unidad de dosificación. En formas de dosificación oral de liberación sostenida en las que la hidromorfona es el opioide terapéuticamente activo, se incluye en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 64 mg de clorhidrato de hidromorfona. En otra forma de realización, el analgésico opioide comprende morfina, y las formas de dosificación oral de liberación sostenida de la presente invención incluyen de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 800 mg de morfina en peso. En otra forma de realización más, el analgésico opioide comprende oxicodona y las formas de dosificación oral de liberación sostenida incluyen de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 800 mg de oxicodona. El analgésico opioide puede comprender tramadol y las formas de dosificación oral de liberación sostenida pueden incluir de aproximadamente 25 mg a 800 mg de tramadol por unidad de dosificación. La forma de dosificación puede contener más de un analgésico opioide para proporcionar un efecto terapéutico sustancialmente equivalente. Alternativamente, la forma de dosificación puede contener cantidades equivalentes molares de otras sales de los opioides útiles en la presente invención.

En una forma de realización preferida de la presente invención, la forma de dosificación de liberación sostenida comprende dichas partículas que contienen o que comprenden el ingrediente activo, en la que las partículas tienen un diámetro de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 2,5 mm, preferentemente de aproximadamente 0,5 min a aproximadamente 2 mm.

Las partículas están preferentemente recubiertas con película con un material que permite la liberación de la combinación agonista/antagonista opioide a una tasa sostenida en un medio acuoso. El recubrimiento de película se elige de manera que consiga, en combinación con las otras propiedades enunciadas, una tasa de liberación in vitro deseada. Las formulaciones de recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención deben ser capaces de producir una película fuerte y continua que es lisa y elegante, capaz de soportar pigmentos y otros aditivos de recubrimientos, no tóxicos, inertes y exentos de pegajosidad.

En ciertas formas de realización, las partículas comprenden matrices de liberación normal que contienen el analgésico opioide con el antagonista opioide.

Recubrimientos

Las formas de dosificación de la presente invención pueden estar recubiertas opcionalmente con uno o más materiales adecuados para la regulación de la liberación o para la protección de la formulación. En una forma de realización, se proporcionan recubrimientos para permitir liberación dependiente del pH o independerte del pH, por ejemplo, cuando se exponen al fluido gastrointestinal. Un recubrimiento dependiente del pH sirve para liberar el opioide en zonas deseadas del tracto gastrointestinal (GI), por ejemplo, el estómago o el intestino delgado, de manera que se proporciona un perfil de absorción que es capaz de proporcionar al menos ocho horas aproximadamente y preferentemente doce horas aproximadamente hasta 24 horas aproximadamente de analgesia a un paciente. Cuando se desea un recubrimiento independiente del pH, el recubrimiento se diseña para alcanzar la liberación óptima con independencia de los cambios de pH en el fluido ambiental, por ejemplo, el tracto GI. También es posible formular composiciones que liberan una porción de la dosis en una área deseada del tracto GI como, por ejemplo, el estómago, y liberan el resto de la dosis en otra área del tracto GI como, por ejemplo, el intestino delgado.

Las formulaciones según la invención que utilizan recubrimientos dependientes del pH para obtener formulaciones pueden impartir también un efecto de acción repetida en el que el fármaco sin proteger se recubre en todo el recubrimiento entérico y se libera en el estómago, mientras que el resto, estando protegido por el recubrimiento entérico, se libera más abajo en el tracto gastrointestinal. Los recubrimientos que son dependientes del pH y pueden usarse según la presente invención incluyen goma laca, acetoftalato de celulosa (CAP), acetoftalato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y copolímeros de ésteres de ácido metacrílico, zeína y similares.

En ciertas formas de realización preferidas, el sustrato (por ejemplo, perla de núcleo de comprimido, partícula de matriz) que contiene el analgésico opioide (con o sin el inhibidor de COX-2) se recubre con un material hidrófobo seleccionado entre (i) una alquilcelulosa; (ii) un polímero acrílico; o (iii) mezclas de los mismos. El recubrimiento puede aplicarse en forma de una solución o dispersión orgánica o acuosa. El recubrimiento puede aplicarse para obtener una ganancia de peso de aproximadamente 2 a aproximadamente el 25% del sustrato para obtener un perfil de liberación sostenida deseado. Recubrimientos derivados de dispersiones acuosas se describen, por ejemplo, en detalle en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.273.760 y 5.286.493, asignadas al cesionario de la presente invención.

Otros ejemplos de formulaciones y recubrimientos de liberación sostenida que pueden usarse según la presente invención incluyen las Patentes de EE.UU. Nos. 5.324.351; 5.356.467 y 5.472.712.

Polímeros de alquilcelulosa

Los materiales y polímeros celulósicos, que incluyen alquilcelulosas, proporcionan materiales hidrófobos bien adecuados para recubrir las perlas según las invención. Simplemente a modo de ejemplo, un polímero alquilcelulósico preferido es etilcelulosa, aunque el experto en la materia apreciará que otros polímeros de celulosa y/o alquilcelulosa pueden emplearse fácilmente, en solitario o en cualquier combinación, así como parte o la totalidad de un recubrimiento hidrófobo según la invención.

Una dispersión acuosa disponible comercialmente de etilcelulosa es Aquacoat® (FMC Corp., Filadelfia, Pensilvania, EE.UU.). Aquacoat® se prepara disolviendo la etilcelulosa en un disolvente orgánico inmiscible en agua y entonces emulsionando el mismo en agua en presencia de un tensioactivo y un estabilizador. Después de homogenización para generar gotitas submicrométricas, se evapora el disolvente orgánico al vacío para formar un pseudolátex. El plastificante no se incorpora en el pseudolátex durante la fase de fabricación. Así, antes de usar el mismo como un recubrimiento, es necesario mezclar íntimamente el Aquacoat® con un plastificante adecuado antes del uso.

Otra dispersión acuosa de etilcelulosa está disponible comercialmente como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pensilvania, EE.UU.). Este producto se prepara incorporando plastificante en la dispersión durante el procedimiento de fabricación. Se prepara un fundido caliente de un polímero, plastificante (sebacato de dibutilo) y estabilizador (ácido oleico) como una mezcla homogénea, que a continuación se diluye con una solución alcalina para obtener una dispersión acuosa que puede aplicarse directamente en los sustratos.

Polímeros acrílicos

En otras formas de realización preferidas de la presente invención, el material hidrófobo que comprende el recubrimiento de liberación controlada es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero sin limitarse a, copolímeros de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido de ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo.

En ciertas formas de realización preferidas, el polímero acrílico está compuesto por uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. Copolímeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la técnica, y se describen en NF XVII como copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácidos acrílico y metacrílico con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario.

Para obtener un perfil de disolución deseable, puede ser necesario incorporar dos o más copolímeros de metacrilato de amonio: que tienen diferentes propiedades físicas, como diferentes proporciones molares de los grupos de amonio cuaternario con respecto a los ésteres (met)acrílicos neutros.

Ciertos polímeros de tipo éster de ácido metacrílico son útiles para preparar recubrimientos dependiente del pH que pueden usarse según la presente invención. Por ejemplo, existe una familia de copolímeros sintetizada de metacrilato de dietilaminoetilo y otros ésteres metacrílicos neutros, también conocidos como copolímero de ácido metacrílico o metacrilatos poliméricos, disponibles comercialmente como Eudragit® de Röhm. Tech, Inc. Existen varios tipos diferentes de Eudragit®. Por ejemplo, Eudragit® E es un ejemplo de un copolímero de ácido metacrílico que se esponja y se disuelve en medios ácidos. Eudragit® L es un copolímero de ácido metacrílico que no se esponja a pH < 5,7 aproximadamente y es soluble a pH > 6 aproximadamente. Eudragit® S no se esponja a pH < 6,5 aproximadamente y es soluble a pH > 7 aproximadamente. Eudragit® RL y Eudragit® RS son esponjables en agua, y la cantidad de agua absorbida por estos polímeros es dependiente del pH, sin embargo, las formas de dosificación recubiertas con Eudragit® RL y RS son independientes del pH.

En ciertas formas de realización preferidas, el recubrimiento acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílica disponibles comercialmente en Rohm Pharma con los nombres comerciales de Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D, respectivamente. Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D son copolímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos con un bajo contenido de grupos amonio cuaternarios, siendo la proporción molar entre grupos amonio y los restantes ésteres (met)acrílico neutros 1:20 en Eudragit® RL30D y 1:40 en Eudragit® RS30D. El peso molecular medio es aproximadamente 150.000. Las designaciones de código RL (alta permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en los fluidos digestivos. Sin embargo, los recubrimientos formados a partir de las mismas son esponjables y permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos.

Las dispersiones de Eudragit® RL/RS de la presente invención pueden mezclarse juntas en cualquier proporción deseada para obtener en último término una formulación de liberación sostenida que tiene un perfil de disolución deseable. Las formulaciones de liberación sostenida deseables pueden obtenerse, por ejemplo, de un recubrimiento retardante derivado de Eudragit® RL al 100%, Eudragit® RL al 50% y Eudragit® RS al 50% y Eudragit® RL al 10% : Eudragit® RS al 90%. Naturalmente, un experto en la materia reconocerá que pueden usarse también otros polímeros acrílicos como, por ejemplo, Eudragit® L.

Plastificantes

En formas de realización de la presente invención en las que el recubrimiento comprende una dispersión acuosa de un material hidrófobo, la inclusión de una cantidad eficaz de un plastificante en la dispersión acuosa de material hidrófobo mejorará aún más las propiedades físicas del recubrimiento de liberación sostenida. Por ejemplo, como la etilcelulosa tiene una temperatura de transición vítrea relativamente alta y no forma películas flexibles en condiciones de recubrimiento normales, es preferible incorporar un plastificante en un recubrimiento de etilcelulosa que contiene el recubrimiento de liberación sostenida antes de usar el mismo como un material de recubrimiento. Generalmente, la cantidad de plastificante incluido en una solución de recubrimiento se basa en la concentración del formador de película, por ejemplo, con la máxima frecuencia de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 50% en peso del formador de película. La concentración del plastificante, sin embargo, sólo puede determinarse de manera apropiada después de una experimentación minuciosa con la solución de recubrimiento particular y el procedimiento de aplicación.

Ejemplos de plastificantes adecuados para etilcelulosa incluyen plastificantes insolubles en agua como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y triacetina, aunque es posible que puedan usarse otros plastificantes insolubles en agua (como monoglicéridos acetilados, ésteres de ftalato, aceite de ricino, etc.). El citrato de trietilo es un plastificante preferido especialmente para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.

Ejemplos de plastificantes adecuados para los polímeros acrílicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácido cítrico como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo y posiblemente 1,2-propilenglicol. Otros plastificantes que se han demostrado adecuados para potenciar la elasticidad de las películas formadas a partir de películas acrílicas como soluciones de lacas Eudragit® RL/RS incluyen polietilenglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante preferido especialmente para las dispersiones acuosas de etilcelulosa de la presente invención.

Se ha encontrado además que la adición de una pequeña cantidad de talco reduce la tendencia de la dispersión acuosa a pegarse durante el procesamiento y actúa como un agente de pulido.

Procedimientos para preparar perlas recubiertas

Cuando se usa un material hidrófobo para recubrir perlas farmacéuticas inertes como perlas nu pariel 18/20, una pluralidad de las perlas de liberación controlada sólidas resultantes pueden colocarse después en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis eficaz de liberación controlada cuando se ingieren y entran en contacto con un fluido ambiental como, por ejemplo, fluido gástrico o medios de disolución.

Las formulaciones de perlas de liberación controlada de la presente invención liberan lentamente el agente terapéuticamente activo, por ejemplo, cuando se ingieren y exponen a fluidos gástricos, y a continuación a fluidos intestinales. El perfil de liberación controlada de las formulaciones de la invención puede alterarse, por ejemplo, variando la cantidad de recubrimiento con el material hidrófobo, alterando la manera en la que se añade el plastificante al material hidrófobo, variando la cantidad de plastificante con respecto a material hidrófobo, incluyendo ingredientes o excipientes adicionales, alterando el procedimiento de fabricación, etc. El perfil de disolución del producto final puede modificarse también, por ejemplo, aumentando o reduciendo el grosor del recubrimiento retardante.

Los esferoides o perlas recubiertos con un agente terapéuticamente activo se preparan, por ejemplo, disolviendo el agente terapéuticamente activo en agua y a continuación pulverizando la solución en un sustrato, por ejemplo, perlas nu pariel 18/20, usando un inserto Wuster. Opcionalmente, se añaden también ingredientes adicionales antes de recubrir las perlas para ayudar a la aglutinación del opioide a las perlas y/o colorear la solución, etc. Por ejemplo, puede añadirse a la solución un producto que incluye hidroxipropilmetilcelulosa, etc., con o sin colorante (por ejemplo, Opadry®, disponible comercialmente en Colorcon, Inc.) y mezclarse la solución (por ejemplo, durante 1 hora aproximadamente) antes de la aplicación de la misma en las perlas. El sustrato recubierto resultante, en las perlas de este ejemplo, puede opcionalmente recubrirse a continuación con un agente barrera, para separar el agente terapéuticamente activo del recubrimiento hidrófobo de liberación controlada. Un ejemplo de un agente barrera adecuado es uno que comprende hidroxipropilmetilcelulosa. Sin embargo, puede usarse cualquier formador de película conocido en la técnica. Se prefiere que el agente de barrera no afecte a la tasa de disolución del producto final.

A continuación pueden recubrirse las perlas con una dispersión acuosa del material hidrófobo. La dispersión acuosa de material hidrófobo incluye preferentemente además una cantidad eficaz de plastificante, por ejemplo citrato de trietilo. Pueden usarse dispersiones acuosas preformuladas de etilcelulosa, como Aquacoat® o Surelease®. Si se usa Surelease®, no es necesario añadir por separado un plastificante. Alternativamente, pueden usarse dispersiones acuosas preformuladas de polímeros acrílicos como Eudragit®.

Las soluciones de recubrimiento de la presente invención contienen preferentemente, además del formador de película, plastificante y sistema de disolvente (es decir, agua), un colorante para proporcionar elegancia y distinción al producto. En su lugar, puede añadirse color a la solución del agente terapéuticamente activo, o además de la dispersión acuosa de material hidrófobo. Por ejemplo, puede añadirse color a Aquacoat® vía el uso de dispersiones de color basadas en alcohol o propilenglicol, aluminio lake molido y opacificadores como dióxido de titanio añadiendo color con cizalla en la solución de polímero hidrosoluble y a continuación usando baja cizalla en Aquacoat® plastificado. Alternativamente, puede usarse cualquier procedimiento adecuado de proporcionar color a las formulaciones de la presente invención. Los ingredientes adecuados para proporcionar color a la formulación cuando se usa una dispersión acuosa de un polímero acrílico incluyen dióxido de titanio y pigmentos de color, como pigmentos de óxido de hierro. La incorporación de pigmentos puede, sin embargo, aumentar el efecto de retardo del recubrimiento.

El material hidrófobo plastificado puede aplicarse en el sustrato que comprende el agente terapéuticamente activo por pulverización usando cualquier equipo de pulverización adecuado conocido en la técnica. En un procedimiento preferido, se usa un sistema de lecho fluidizado de Wurster en el que un chorro de aire, inyectado desde abajo, fluidiza el material de núcleo y efectúa un secado mientras se pulveriza el recubrimiento de polímero acrílico. Preferentemente se aplica una cantidad suficiente del material hidrófobo para obtener una liberación controlada predeterminada de dicho agente terapéuticamente activo cuando el sustrato recubierto se expone a soluciones acuosas, por ejemplo fluido gástrico, teniendo en cuenta las características físicas del agente terapéuticamente activo, la manera de incorporación del plastificante, etc. Después de recubrir con el material hidrófobo, se aplica opcionalmente un recubrimiento adicional de un formador de película, como Opadry®, a las perlas. Este recubrimiento se proporciona, en su caso, para reducir sustancialmente la aglomeración de las perlas.

La liberación del agente terapéuticamente activo de la formulación de liberación controlada de la presente invención puede además estar influenciada es decir, ajustada a una tasa deseada, por la adición de uno o más agentes modificadores de la liberación, o proporcionando una o más pasarelas a través del recubrimiento. La proporción de material hidrófobo y material hidrosoluble se determina, entre otros factores, por la tasa de liberación requerida y las características de solubilidad de los materiales seleccionados.

Los agentes modificadores de la liberación que actúan como formadores de poros pueden ser orgánicos o inorgánicos, e incluyen materiales que pueden disolverse, extraerse o lixiviarse del recubrimiento en el entorno de uso. Los formadores de poros pueden comprender uno o más materiales hidrófilos como hidroxipropilmetilcelulosa.

Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención pueden incluir también agentes promotores de la erosión como almidón y gomas.

Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención pueden incluir también materiales útiles para preparar láminas microporosas en el entorno de uso, como policarbonatos compuestos por poliésteres lineales de ácido carbónico en el que los grupos carbonato reaparecen en la cadena de polímero.

El agente modificador de la liberación puede comprender también un polímero semipermeable.

En ciertas formas de realización preferidas, el agente modificador de la liberación se selecciona entre hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metálicos y mezclas de cualquiera de los anteriores.

Los recubrimientos de liberación sostenida de la presente invención pueden incluir también un medio de salida que comprende al menos una pasarela, orificio o similares. La pasarela puede formarse por procedimientos como los revelados en las Patentes de EE.UU. Nos. 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064; y 4.088.864. La pasarela puede tener cualquier forma como redonda, triangular, cuadrada, elíptica, irregular, etc.

Formulación de perlas de matriz

En otras formas de realización de la presente invención, la formulación de liberación controlada se consigue vía una matriz que tiene un recubrimiento de liberación controlada según se expone anteriormente. La presente invención puede utilizar también una matriz de liberación controlada que permite tasas de disolución in vitro del opioide dentro de los intervalos preferidos y que libera el_{.} opioide en una manera dependiente del pH o independerte del pH. Los materiales adecuados para inclusión en una matriz de liberación controlada dependerán del procedimiento usado para formar la matriz.

Por ejemplo, una matriz añadida al analgésico opioide y (opcionalmente) COX-2 puede incluir:

Materiales hidrófilos y/o hidrófobos, como gomas, ésteres de celulosa, resinas acrílicas, materiales derivados de proteínas; la lista no pretende ser exclusiva, y según la presente invención puede usarse cualquier material hidrófobo o material hidrófilo farmacéuticamente aceptable que sea capaz de impartir liberación controlada del agente activo y que se funda (o se ablande en la medida necesaria para ser extrudido).

Hidrocarburos de cadena larga digeribles (C_{8}-C_{50}, especialmente C_{12}-C_{40}) sustituidos o sin sustituir, como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres glicerílicos de ácidos grasos, aceites y ceras minerales y vegetales y alcohol estearílico; y polialquilenglicoles.

De estos polímeros, se prefieren los polímeros acrílicos, especialmente Eudragit® RSPO - los ésteres de celulosa, especialmente hidroxialquilcelulosas y carboxialquilcelulosas. La forma de dosificación oral puede contener entre el 1% y el 80% (en peso) de al menos un material hidrófilo o hidrófobo.

Cuando el material hidrófobo es un hidrocarburo, el hidrocarburo tiene preferentemente un punto de fusión de entre 25°C y 90°C. De los materiales de hidrocarburos de cadena larga, se prefieren los alcoholes (alifáticos) grasos. La forma de dosificación oral puede contener hasta el 60% (en peso) de al menos un hidrocarburo de cadena larga digerible.

Preferentemente, la forma de dosificación oral contiene hasta el 60% (en peso) de al menos un polialquilenglicol.

El material hidrófobo se selecciona preferentemente del grupo que consiste en alquilcelulosas, polímeros y copolímeros de ácidos acrílicos y metacrílicos, goma laca, zeína, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado o mezclas de los mismos. En ciertas formas de realización preferidas de la presente invención, el material hidrófobo es un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable, incluyendo pero sin limitarse a copolímeros de ácidos acrílicos y de ácidos metacrílicos, metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquilamina de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico)(anhídrido), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anhídrido de ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo. En otras formas de realización, el material hidrófobo se selecciona entre materiales como hidroxialquilcelulosas como hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de los anteriores.

Los material hidrófobos preferidos son insolubles en agua con tendencias hidrófilas y/o hidrófobas más o menos pronunciadas. Preferentemente, los materiales hidrófobos útiles en la invención tienen un punto de fusión de aproximadamente 30°C a aproximadamente 200°C, preferentemente de aproximadamente 45°C a aproximadamente 90°C. Específicamente, el material hidrófobo puede comprender ceras naturales o sintéticas, al coholes grasos (como alcohol laurílico, miristílico, estearílico, cetílico o preferentemente alcohol cetoestearílico), ácidos grasos, incluyendo pero sin limitarse a ésteres de ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos (mono-, di- y tri-glicéridos), grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, adyuvante esteárico, alcohol estearílico y materiales hidrófobos e hidrófilos que tienen cadenas principales de hidrocarburo. Las ceras adecuadas incluyen, por ejemplo, cera de abeja, glicocera, cera de castor y cera de carnauba. Para los fines de la presente invención, una sustancia de tipo cera se define como cualquier material que es normalmente sólido a temperatura ambiente y tiene un punto de fusión de aproximadamente 30°C a aproximadamente 100°C.

Los materiales hidrófobos adecuados que pueden usarse según la presente invención incluyen hidrocarburos sustituidos o sin sustituir digeribles de cadena larga (C_{8}-C_{50}, especialmente C_{12}-C_{40}), como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres glicerílicos de ácidos grasos, aceites minerales y vegetales y ceras naturales y sintéticas. Se prefieren hidrocarburos que tienen un punto de fusión de entre 25°C y 90°C. De los materiales de hidrocarburos de cadena larga, en ciertas formas de realización se prefieren alcoholes (alifáticos) grasos. La forma de dosificación oral puede contener hasta el 60% (en peso) de al menos un hidrocarburo de cadena larga digerible.

Preferentemente, en las formulaciones de matriz se incluye una combinación de dos o más material hidrófobos. Si se incluye un material hidrófobo adicional, se selecciona preferentemente entre ceras naturales y sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos y mezclas de los mismos. Ejemplos incluyen cera de abeja, cera de carnauba, ácido esteárico y alcohol estearílico. Esta lista no pretende se exclusiva.

Una matriz particular adecuada comprende al menos una hidroxialquilcelulosa hidrosoluble, al menos un C_{12}-C_{36}, preferentemente C_{14}-C_{22}, alcohol alifático y, opcionalmente, al menos un polialquilenglicol. La al menos una hidroxialquilcelulosa es preferentemente una hidroxi (C_{1} a C_{6}) alquilcelulosa, como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y, especialmente, hidroxietilcelulosa. La cantidad de la al menos una hidroxialquilcelulosa en la presente forma de dosificación oral se determinará, entre otros, por la tasa precisa de liberación del opioide requerida. El al menos un alcohol alifático puede ser, por ejemplo, alcohol laurílico, alcohol miristílico o alcohol estearílico. Sin embargo, en formas de realización preferidas particularmente de la presente forma de dosificación oral, el al menos un alcohol alifático es alcohol cetílico o alcohol cetoestearílico. La cantidad del al menos un alcohol alifático en la presente forma de dosificación oral se determinará, como anteriormente, por la tasa precisa de liberación del opioide requerida. También dependerá de si en la forma de dosificación oral está presente o ausente al menos un polialquilenglicol. En ausencia de al menos un polialquilenglicol, la forma de dosificación oral contiene preferentemente entre el 20% y el 50% (en peso) del al menos un alcohol alifático. Cuando en la forma de dosificación oral está presente al menos un polialquilenglicol, a continuación el peso combinado del al menos un alcohol alifático y el al menos un polialquilenglicol constituye preferentemente entre el 20% y el 50% (en peso) de la dosificación total.

En una forma de realización, la proporción entre, por ejemplo, la al menos una hidroxialquilcelulosa o resina acrílica y el al menos un alcohol alifático/polialquilenglicol determina, en un grado considerable, la tasa de liberación del opioide de la formulación. Se prefiere una proporción entre la al menos una hidroxialquilcelulosa y el al menos un alcohol alifático/polialquilenglicol de entre 1:2 y 1:4, siendo preferida particularmente una proporción de entre 1:3 y 1:4.

El al menos un polialquilenglicol puede ser, por ejemplo, polipropilenglicol o, lo que se prefiere, polietilenglicol. El peso molecular medio en número del al menos un polialquilenglicol se prefiere entre 1.000 y 15.000, especialmente entre 1.500 y 12.000.

Otra matriz de liberación controlada adecuada comprenderá una alquilcelulosa (especialmente etilcelulosa), un alcohol alifático de C_{12} a C_{36} y, opcionalmente, un polialquilenglicol.

En otra forma de realización preferida, la matriz incluye una combinación farmacéuticamente aceptable de al menos dos materiales hidrófobos.

Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación controlada puede contener también cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo diluyentes, lubricantes, aglutinantes, adyuvantes de granulado, colorantes, aromatizantes y deslizantes que son convencionales en la técnica farmacéutica.

Procedimientos para preparar perlas basadas en matrices

Para facilitar la preparación de un sólido de liberación controlada de una forma de dosificación oral según esta invención, puede usarse cualquier procedimiento de preparación de una formulación de matriz conocida por los expertos en la materia. Por ejemplo, la incorporación en la matriz puede efectuarse, por ejemplo, por (a) formación de gránulos que comprende al menos una hidroxialquilcelulosa hidrosoluble y opioide o una sal de opioide; (b) mezclado de la hidroxialquilcelulosa que contiene gránulos con al menos un alcohol alifático C_{12}-C_{36}; y (c) opcionalmente, compresión y conformación de gránulos. Preferentemente, los gránulos se forman por granulado en húmedo de la hidroxialquilcelulosa/opioide con agua. En una forma de realización preferida particularmente de este procedimiento, la cantidad de agua añadida durante la etapa de granulado en húmedo está preferentemente entre 1,5 y 5 veces, especialmente entre 1,75 y 3,5 veces, el peso en seco del opioide.

En otras formas de realización alternativas más, puede esferonizarse un agente de esferonización, junto con el ingrediente activo, para formar esferoides. Se prefiere celulosa microcristalina. Una celulosa microcristalina adecuada es, por ejemplo, el material comercializado como as Avicel PH 101 (marca registrada, FMC Corporation). En dichas formas de realización, además del ingrediente activo y el agente de esferonización, los esferoides pueden contener también un aglutinante. Aglutinantes adecuados, como polímeros hidrosolubles de baja viscosidad, serán bien conocidos para los expertos en la técnica farmacéutica. Sin embargo, se prefiere hidroxi alquilo inferior celulosa hidrosoluble, como hidroxipropilcelulosa. Adicionalmente (o alternativamente), los esferoides pueden contener un polímero insoluble en agua, especialmente un polímero acrílico, un copolímero acrílico, como un copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, o etilcelulosa. En dichas formas de realización, el recubrimiento de liberación sostenida incluirá generalmente un material hidrófobo como (a) una cera, ya sea en solitario o en mezcla con un alcohol graso; o (b) goma laca o zeína.

Matriz de extrusión por fusión

Las matrices de liberación sostenida matrices pueden prepararse también vía técnicas de granulado por fusión o extrusión por fusión. Generalmente, las técnicas de granulado por fusión implican fusión de un material hidrófobo normalmente sólido, por ejemplo una cera, e incorporación en el mismo de un fármaco en polvo. Para obtener una forma de dosificación de liberación sostenida puede ser necesario incorporar una sustancia hidrófoba adicional, por ejemplo etilcelulosa o un polímero acrílico insoluble en agua, en el material hidrófobo de cera fundida. En la Patente de EE.UU. No. 4.861.598, cedida al cesionario de la presente invención, se encuentran ejemplos de formulaciones de liberación sostenida preparadas vía técnicas de granulado por fusión.

El material hidrófobo adicional puede comprender una o más sustancias termoplásticas de tipo cera insoluble en agua posiblemente mezcladas con una o más sustancias termoplásticas de tipo cera que son menos hidrófobas que dichas una o más sustancias de tipo cera insolubles en agua. Para conseguir liberación constante, las sustancias de tipo cera individuales de la formulación deben ser sustancialmente no degradables e insolubles en fluidos gastrointestinales durante las fases de liberación iniciales. Pueden ser sustancias de tipo cera insolubles en agua útiles las que tienen una hidrosolubilidad menor que 1:5.000 (p/p) aproximadamente.

Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación sostenida puede contener también cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, adyuvantes de granulado, colorantes, aromatizantes y deslizantes que son convencionales en la técnica farmacéutica. Las cantidades de estos materiales adicionales serán suficientes para proporcionar el efecto deseado a la formulación deseada.

Además de los ingredientes anteriores, una matriz de liberación sostenida que incorpore multiparticulados extrudidos por fusión puede contener también cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo diluyentes, lubricantes, aglutinantes, adyuvantes de granulado, colorantes, aromatizantes y deslizantes que son convencionales en la técnica farmacéutica en cantidades de hasta el 50% en peso aproximadamente del particulado si se desea.

En Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986) se describen ejemplos específicos de portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para formular formas de dosificación oral.

Materiales multiparticulados de extrusión por fusión

La preparación de una matriz extrudida por fusión adecuada según la presente invención puede, por ejemplo, incluir las etapas de mezclar el analgésico opioide, junto con al menos un material hidrófobo y preferentemente el material hidrófobo adicional para obtener una mezcla homogénea. La mezcla homogénea se calienta a continuación a una temperatura suficiente para al menos ablandar la mezcla suficientemente para extrudir la misma. La mezcla homogénea resultante se extrude a continuación para formar hebras. El extrudido se enfría preferentemente y se corta en multiparticulados por cualquier medio conocido en la técnica. Las hebras se enfrían y se cortan en multiparticulados. A continuación se dividen los multiparticulados en dosis unitarias. El extrudido tiene preferentemente un diámetro de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mm y proporciona liberación sostenida del agente terapéuticamente activo durante un período de tiempo de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas.

Un procedimiento opcional para preparar las extrusiones por fusión de la presente invención incluye la medición directamente en un extrusor de un material hidrófobo, un agente terapéuticamente activo y un aglutinante opcional; calentamiento de la mezcla homogénea; extrusión de la mezcla homogénea para formar hebras; enfriamiento de las hebras que contienen la mezcla homogénea; el corte de las hebras en partículas que tienen un tamaño de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 12 mm; y la división de dichas partículas en dosis unitarias. En este aspecto de la invención, se realiza un procedimiento de fabricación relativamente continuo.

El diámetro de la apertura del extrusor o lumbrera de salida puede ajustarse también para variar el grosor de las hebras extrudidas. Además, la parte de salida del extrusor no necesita ser redonda; puede ser alargada, rectangular, etc. Las hebras que salen pueden reducirse a partículas usando una cuchilla de hilo caliente, una guillotina, etc.

El sistema multiparticulado extrudido por fusión puede ser, por ejemplo, en forma de gránulos, esferoides o granzas dependiendo del orificio de salida del extrusor. Para los fines de la presente invención, los términos "multiparticu- lado(s) extrudido(s) por fusión" y "sistema(s) multiparticulado(s) extrudido(s) por fusión" y "partículas extrudidas por fusión" se referirán a una pluralidad de unidades, preferentemente dentro de un intervalo de tamaño y/o forma similares y que contiene uno o más agentes activos y uno o más excipientes, preferentemente incluyendo un material hidrófobo según se describe en la presente memoria descriptiva. A este respecto, los materiales multiparticulados extrudidos por fusión tendrán un intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 12 mm de longitud y tendrán un diámetro de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mm. Además, se entiende que los multiparticulados extrudidos por fusión pueden tener cualquier forma geométrica dentro de su intervalo de tamaño. Alternativamente, el extrudido puede cortarse simplemente en las longitudes deseadas y dividirse en dosis unitarias del agente terapéuticamente activo sin la necesidad de una etapa de esferonización.

En una forma de realización preferida, se preparan formas de dosificación orales para incluir una cantidad eficaz de multiparticulados extrudidos por fusión dentro de una cápsula. Por ejemplo, puede colocarse una pluralidad de los materiales multiparticulados extrudidos por fusión en una cápsula de gelatina en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis de liberación sostenida eficaz cuando se ingiere y entra en contacto con el fluido gástrico.

En otra forma de realización preferida, se comprime una cantidad adecuada del multiparticulado extrudido en un comprimido oral usando equipos convencionales de formación de comprimido usando técnicas estándar. Técnicas y composiciones para preparar comprimidos (comprimidos y moldeados), cápsulas (gelatina dura y blanda) y píldoras se describen también en Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980).

En otra forma de realización preferida más, el extrudido puede conformarse en comprimidos según se expone en la Patente de EE.UU. No. 4.957.681 (Klimesch y col.), descrita en detalle adicional anteriormente.

Opcionalmente, los comprimidos o sistemas multiparticulados extrudidos por fusión de liberación sostenida pueden recubrirse, o la cápsula de gelatina puede recubrirse más, con un recubrimiento de liberación sostenida como los recubrimientos de liberación sostenida descritos anteriormente. Dichos recubrimientos incluyen preferentemente una cantidad suficiente de material hidrófobo para obtener un nivel de ganancia de peso de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 30%, aunque el recubrimiento puede ser mayor dependiendo de las propiedades físicas del compuesto de analgésico opioide particular utilizado y de la tasa de liberación deseada, entre otras cosas.

Las formas de dosificación unitarias extrudidas por fusión de la presente invención pueden incluir además combinaciones de multiparticulados extrudidos por fusión que contienen uno o más de los agentes terapéuticamente activos revelados anteriormente antes de ser encapsulados, Además, las formas de dosificación unitarias pueden incluir también una cantidad de un agente de liberación inmediata terapéuticamente activo para un efecto terapéutico rápido. El agente de liberación inmediata terapéuticamente activo puede incorporarse, por ejemplo, como granzas separadas dentro de una cápsula de gelatina, o puede recubrirse en la superficie de los multiparticulados después de preparación de las formas de dosificación (por ejemplo, recubrimiento de liberación controlada o basado en matriz). Las formas de dosificación unitarias de la presente invención pueden contener también una combinación de perlas de liberación controlada y multiparticulados de matriz para conseguir un efecto deseado.

Las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención liberan preferentemente lentamente el agente terapéuticamente activo, por ejemplo, cuando se ingiere o se expone a los fluidos gástricos, y a continuación a los fluidos intestinales. El perfil de liberación sostenida de las formulaciones extrudidas por fusión de la invención puede alterarse, por ejemplo, variando la cantidad de retardante, es decir, material hidrófobo, variando la cantidad de plastificante con respecto al material hidrófobo, por la inclusión de ingredientes o excipientes adicionales, alterando el procedimiento de fabricación, etc.

En otras formas de realización de la invención, el material extrudido por fusión se prepara sin la inclusión del agente terapéuticamente activo, que se añade posteriormente al extrudido. Dichas formulaciones tendrán típicamente el agente terapéuticamente activo mezclado con el material de matriz extrudido, y a continuación se someterá la mezcla a formación de comprimido para proporcionar una formulación de liberación lenta. Dichas formulaciones pueden ser ventajosas, por ejemplo, cuando el agente terapéuticamente activo incluido en la formulación es sensible a las temperaturas necesarias para ablandar el material hidrófobo y/o el material retardante.

Descripción detallada de formas de realización preferidas

Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos de la presente invención.

Antes de la presente invención no se ha emprendido una comparación directa de las propiedades antagonistas competitivas de la naltrexona siguiendo su coadministración con varios agonistas opioides, según el conocimiento de los autores de la invención. Sin embargo, se han dirigido estudios de intervalos de dosis que evalúan las propiedades de los antagonistas opioides en sujetos que reciben estimulación con heroína o morfina. En general, la preadministración de naltrexona de 50 mg 24 horas antes de 25 mg de contaminación intencionada con heroína intravenosa bloqueaban completamente o atenuaban los efectos del agonista opioide. Ver Gonzalez JP, Brogden RN. "Naltrexone: A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence". Drugs 1988; 35:192-213; Resnick RR, Valavka J, Freedman AM, Thomas M. "Studies of EN-1639A (Naltrexone): A New Narcotic Antagonist". Am. J. Psychiatry 1974; 131:646-650.

Ejemplo 1

En el Ejemplo 1, se realizó un estudio cruzado de cuatro vías, monodosis, controlado por placebo, simple ciego, aleatorizado que evaluó si la solución oral de naltrexona de 6,4 mg bloquearía las propiedades de agonista opioide de hidrocodona de 15 mg en 6 voluntarias sanas normales. La población del estudio incluyó sólo mujeres porque observaciones previas han indicado que las mujeres tienen una sensibilidad aumentada a los efectos del agonistas opioides en comparación con los varones. Los cuatro tratamientos fueron HYIR/APAP (2 comprimidos de hidrocodona de 7,5 y acetaminofeno de 750 mg, Vicodin ES®) y solución oral de naltrexona de 3,2 mg, HYIR/APAP (2 x 7,5 mg) y solución oral de naltrexona de 6,4 mg, comprimidos de comparador HYIR (2 x 750 mg comprimidos de Trilisate®) y solución oral de naltrexona (placebo), y HYIR/APAP (2 comprimidos de Vicodin ES®) y solución oral de naltrexona (placebo). Todos los tratamientos se administraron en condiciones de ayuno. Entre dosis tuvo lugar un período de lavado de 48 horas. Se asignó aleatoriamente a los sujetos a cuatro secuencias de tratamiento de los cuatro grupos de tratamiento. Se informó a los sujetos de las instalaciones de las pruebas durante la tarde anterior a la primera dosis y se les mantuvo confinados hasta la terminación de la evaluación después de la dosis a las 24 horas de la última dosis. Las medidas de seguridad consistieron en informes de eventos adversos, signos vitales, valores de laboratorio anormales, examen físico anormal y resultados de ECG. También se evaluaron los parámetros farmacodinámicos (tamaño de pupila y Cuestionario de Efecto Farmacológico Específico Modificado).

Tratamientos de prueba

Los cuatro tratamientos fueron los siguientes:

Comprimidos de liberación inmediata de hidrocodona (2 x 7,5 mg) y solución oral de naltrexona de 3,2 mg. Comprimidos de liberación inmediata de hidrocodona (2 x 7,5 mg) y solución oral de naltrexona de 6,4 mg. Comprimidos de comparador de liberación inmediata de hidrocodona y solución oral de naltrexona de placebo. Comprimidos de placebo de liberación inmediata de hidrocodona (2 x 7,5 mg) y solución de naltrexona oral de placebo.

Productos de prueba

Los productos evaluados en este estudio incluyen Vicodin ES® (bitartrato de hidrocodona de 7,5 mg y acetaminofeno de 750 mg, Knoll Pharmaceuticals), Trilisate® (trisalicilato de magnesio colina de 750 mg, Purdue Frederick) que sirvió como comparador, y polvo de naltrexona. Vicodin ES® se seleccionó como el tratamiento activo porque se espera que la porción de acetaminofeno en este producto no tenga efecto en el sistema nervioso central o la medida pupilar. El Trilisate se seleccionó para usarse como "comparador" porque su aspecto físico es similar a Vicodin ES® y no tiene efecto en el sistema nervioso central o la medida pupilar. Se seleccionó formulación de polvo de naltrexona en lugar de la formulación de comprimido aprobada comercialmente (comprimidos Revia® de 50 mg, DuPont) para mejorar la precisión global en la preparación de la solución oral. Un farmacéutico investigador in situ reconstruyó la solución oral a partir del polvo de naltrexona en un entorno estéril utilizando técnicas farmacéuticas apropiadas. El polvo de naltrexona (Mallinckrodt Chemical) se usó para formular la solución de naltrexona. Se prepararon soluciones de reserva individuales de naltrexona usando una modificación del procedimiento propuesto por Tsang y Holtsman. Tsang BK, Holtsman R. "Room Temperature Stability of Liquid Naltrexone". Anesthesiology 1995:83:A864. Inmediatamente antes (< 60 minutos) de cada período de dosificación, se preparó una solución de reserva de naltrexona pesando 32 mg y 64 mg de polvo de naltrexona. Cada una de estas porciones se disolvió en 50 ml de agua destilada y 50 ml de jarabe simple, NF para un volumen final de 100 ml. La concentración de las soluciones finales fue de 0,32 mg/ml (32 mg/100 ml) y 0,64 mg/ml (64 mg/100 ml), respectivamente. Estas concentraciones permitieron que se administrara el mismo volumen (10 ml) de solución oral de naltrexona durante cada período de dosificación. La solución oral de naltrexona placebo se preparó en el mismo vehículo que la solución activa. La adición de un agente amargante, Bitterguard (benzoato de denatonio, NF) en polvo, se añadió para proporcionar un gusto similar al de la solución activa.

Medidas farmacodinámicas a. Tamaño de pupila - medida por pupilometría

Se realizaron medidas del diámetro pupilar con la cámara Polaroid CU-5 con una lente de 75 mm y flash de anillo electrónico incorporado usando película instantánea Polacolor ER 669. 12. Este procedimiento se ha aceptado como un medio seguro y preciso para estudiar las pupilas y se contempla comúnmente como el segundo después sólo de la técnica pupilométrica de televisión infrarroja (un procedimiento más versátil y sofisticado, pero también mucho más caro e incómodo). Se dice que el procedimiento de Polaroid CU-5 es preciso en 0,1 milímetros. Ver Czarnecki JS, Pilley SF, Thompson HS. "The Use of Photography in the Clinical Evaluation of Unequal Pupils". Canad J Ophthal. 1979; 14:297-302; incorporado aquí como referencia.

Los diámetros pupilares se midieron del modo siguiente: se modificó la cámara cubriendo dos pequeñas secciones del flash de anillo a las 3 y las 9 en punto de manera que la reflexión córnea del flash no oscurezca el margen pupilar horizontal. Se centró la cámara delante de la cara del sujeto con marco de 7,63 cm (3 pulgadas) frente a los rebordes orbitarios laterales y con los ojos ocupando la parte superior del campo (para minimizar la mirada hacia arriba). Se pidió al sujeto que mirara sólo al cuerpo de la cámara y que se fijara en un objeto a lo lejos sin acomodación, minimizando así el reflejo cercano. Con la voluntaria fijando la mirada a lo lejos, se tomó la foto. Todas las fotografías se tomaron con luz ambiente constante. La latencia pupilar fue tal que el flash no afectó al diámetro pupilar. Se produce estrechamiento tónico de la pupila después del flash, pero es de corta duración; por tanto, no interfirió con las medidas necesarias en este ensayo. Ver Smith SA, Dewhist RR. "A Single Diagnostic Test for Pupillary Abnormality in Diabetic Autonomic Neuropathy". Diabetic Medicine 1988; 3:38-41. El revelado de la imagen impresa durante la duración de tiempo recomendada (aproximadamente un (1) minuto, variando con la temperatura ambiente) producirá una fotografía biunívoca de la mitad de la cara de la voluntaria, con las pupilas en la parte superior de la imagen impresa. A continuación se midió el diámetro pupilar horizontal usando un aumento simple con una retícula integrada calibrada a 0,1 milímetro. Para medir los efectos pupilares en cada período de tiempo especificado en el protocolo se usó sólo el ojo izquierdo.

b. Un Cuestionario de Efecto Farmacológico Específico Modificado

El cuestionario es una modificación del cuestionario de 22 puntos usado por Jasinski y Preston. Ver Jasinski DR. "Assessment of the Abuse Potential of Morphine-Like Drugs (methods used in man)". En: Drug Addiction I (Martin, W.R., ed.), 1997:197-258. Springer-Verlag, Nueva York; Preson KL, Jasinski DR, Testa M. "Abuse Potential and Pharmacologic Comparison of Tramadol and Morphine". Drugs and Alcohol Dependence 1991; 27:7-17. El presente cuestionario consistió en 10 puntos valorados por el sujeto 10 minutos antes del análisis de sangre. Los puntos están relacionados con los signos de fármacos agonistas opiáceos y fueron los siguientes:

Preguntas al sujeto: 1) ¿siente algún efecto a causa de los fármacos?, 2) ¿tiene picores en la piel?, 3) ¿se siente relajado?, 4) ¿siente somnolencia?, 5) ¿se siente borracho?, 6) ¿está nervioso?, 7) ¿se siente lleno de energía?, 8) ¿siente necesidad de hablar?, 9) ¿siente malestar en el estómago?, 10) ¿se siente mareado? A continuación el sujeto tasó cada punto poniendo una marca vertical a lo largo de una escala analógica visual (EAV) de 100 mm marcada en un extremo por un "nada en absoluto" y en el otro por "muchísimo".

El tamaño de pupila del ojo izquierdo sirvió de línea de base (en 30 minutos antes de la dosificación), y se midió 0,5, 1, 2, 4, 6, 9 y 12 horas después de la dosis, y el sujeto tasó las valoraciones de los efectos del fármaco medidas en una escala analógica visual por el Cuestionario de Efecto Farmacológico Específico Modificado ("CEFEM") en la línea de base, y a 0,5, 1, 2, 4, 6, 9 y 12 horas después de la dosis.

Se examinaron visual y estadísticamente gráficos separados para las once respuestas (preguntas CEFEM y medida del diámetro pupilar) con respecto a la dosis de naltrexona para determinar la dosis de naltrexona nominalmente eficaz en combinación con la dosis de hidrocodona usada en el estudio.

Los eventos adversos comunicados fueron los asociados comúnmente con la administración de analgésicos opioides, y se clasificaron en su mayoría como "leves". No se produjeron eventos adversos graves ni muertes, y ningún paciente se retiró del estudio por causa de eventos adversos.

Los resultados se presentan en las Figuras 1 y 2.

La Figura 1 muestra el antagonismo de la naltrexona de "efecto del fármaco" de EAV (Escala Analógica Visual) inducido por hidrocodona. Esto se refiere a la primera pregunta del Cuestionario de Efecto Farmacológico Específico Modificado que preguntaba a los sujetos "¿siente algún efecto a causa del fármaco?". Los resultados sugieren que existe un efecto de dosis-respuesta para naltrexona; aumentando la dosis de naltrexona se redujo el "efecto del fármaco" de EAV de hidrocodona. La dosis de 6,4 mg de naltrexona antagonizó los efectos de una dosis de 15 mg de hidrocodona en mayor grado que la dosis de 3,2 mg de naltrexona. El efecto opioide de hidrocodona no se bloqueó completamente para la dosis de 6,4 mg de naltrexona. La Figura 2 muestra el antagonismo de la naltrexona de constricción pupilar inducida por hidrocodona. Estos resultados también sugieren un efecto dosis-respuesta para la naltrexona; aumentando la dosis de naltrexona se provocó menos constricción pupilar en sujetos que han recibido hidrocodona de 15 mg. La dosis de 6,4 mg de naltrexona antagonizó la constricción pupilar inducida por hidrocodona en mayor grado que la dosis de 3,2 mg de naltrexona. La constricción pupilar de hidrocodona no se bloqueó completamente para la dosis de 6,4 de mg de naltrexona. La mínima cantidad de constricción pupilar se produjo en el grupo de placebo. El grupo de hidrocodona más placebo de naltrexona experimentó la máxima constricción pupilar, y por tanto, tuvo las menores medidas de diámetro pupilar.

Ejemplo 2

En el Ejemplo 2, se realizó en voluntarias sanas normales un estudio simple - ciego cruzado aleatorizado de diez períodos para evaluar la proporción entre naltrexona oral e hidrocodona oral que minimizaría nominalmente el efecto de agonistas efecto opioides. En el estudio se inscribieron 21 sujetos, y 16 completaron el estudio. Los diez tratamientos incluyeron HYIR/APAP (2 comprimidos de hidrocodona de 7,5 y acetaminofeno de 750 mg por comprimido, Vicodin ES®) con las siguientes dosis de solución de naltrexona oral: 0,4 mg/10 ml, 0,8 mg/10 ml, 1,6 mg/10 ml, 3,2 mg/10 ml, 4,8 mg/10 ml, 6,4 mg/10 ml, 9,6 mg/10 ml, 12,8 mg/10 ml y solución oral de naltrexona de placebo, así como comprimidos comparadores de liberación inmediata de hidrocodona (comprimidos de Trilisate® 2 x 750 mg) con solución oral de naltrexona de placebo. Todos los tratamientos se administraron en condiciones de ayuno. Entre dosis tuvo lugar un período de lavado de 48 horas. Se asignó aleatoriamente a los sujetos a diez secuencias de tratamiento de los diez grupos de tratamiento. Se informó a los sujetos de las instalaciones de las pruebas durante la tarde anterior a la primera dosis y se les mantuvo confinados hasta la terminación de la evaluación después de la dosis a las 24 horas de la última dosis. Las medidas de seguridad consistieron en informes de eventos adversos, signos vitales, valores de laboratorio anormales, examen físico anormal y resultados de ECG. Se obtuvieron los niveles en plasma de hidrocodona, naltrexona y 6-\beta-naltrexol, y se calcularon y analizaron los valores farmacocinéticos. También se evaluaron los parámetros farmacodinámicos (tamaño de pupila y Cuestionario de Efecto Farmacológico Específico Modificado).

Régimen de dosificación

El régimen de dosificación fue el siguiente:

Se administraron comprimidos de comparador de liberación inmediata de hidrocodona (placebo) con 10 ml de solución oral de naltrexona (placebo) aproximadamente a las 08:00 en el día de dosificación en Períodos 1 a 10 después de un ayuno de 8 horas. El ayuno se mantuvo durante cuatro (4) horas más después de la dosis;

Se administraron comprimidos de liberación inmediata de hidrocodona (2 x 7,5 mg) con 10 ml de solución oral de naltrexona (placebo) aproximadamente a las 08:00 en el día de dosificación en Períodos 1 a 10 después de un ayuno de 8 horas. El ayuno se mantuvo durante cuatro (4) horas más después de la dosis;

Se administraron comprimidos de liberación inmediata de hidrocodona (2 x 7,5 mg) con 10 ml de solución oral de naltrexona (0,4 mg) aproximadamente a las 08:00 en el día de dosificación en Períodos 1 a 10 después de un ayuno de 8 horas. El ayuno se mantuvo durante cuatro (4) horas más después de la dosis;

Se administraron comprimidos de liberación inmediata de hidrocodona (2 x 7,5 mg) con 10 ml de solución oral de naltrexona (0,8 mg) aproximadamente a las 08:00 en el día de dosificación en Períodos 1 a 10 después de un ayuno de 8 horas. El ayuno se mantuvo durante cuatro (4) horas más después de la dosis;

Se administraron comprimidos de liberación inmediata de hidrocodona (2 x 7,5 mg) con 10 ml de solución oral de naltrexona (1,6 mg) aproximadamente a las 08:00 en el día de dosificación en Períodos 1 a 10 después de un ayuno de 8 horas. El ayuno se mantuvo durante cuatro (4) horas más después de la dosis;

Se administraron comprimidos de liberación inmediata de hidrocodona (2 x 7,5 mg) con 10 ml de solución oral de naltrexona (3,2 mg) aproximadamente a las 08:00 en el día de dosificación en Períodos 1 a 10 después de un ayuno de 8 horas. El ayuno se mantuvo durante cuatro (4) horas más después de la dosis;

Se administraron comprimidos de liberación inmediata de hidrocodona (2 x 7,5 mg) con 10 ml de solución oral de naltrexona (4,8 mg) aproximadamente a las 08:00 en el día de dosificación en Períodos 1 a 10 después de un ayuno de 8 horas. El ayuno se mantuvo durante cuatro (4) horas más después de la dosis;

Se administraron comprimidos de liberación inmediata de hidrocodona (2 x 7,5 mg) con 10 ml de solución oral de naltrexona (6,4 mg) aproximadamente a las 08:00 en el día de dosificación en Períodos 1 a 10 después de un ayuno de 8 horas. El ayuno se mantuvo durante cuatro (4) horas más después de la dosis;

Se administraron comprimidos de liberación inmediata de hidrocodona (2 x 7,5 mg) con 10 ml solución oral de naltrexona (9,6 mg) aproximadamente a las 08:00 en el día de dosificación en Períodos 1 a 10 después de un ayuno de 8 horas. El ayuno se mantuvo durante cuatro (4) horas más después de la dosis;

Se administraron comprimidos de liberación inmediata de hidrocodona (2 x 7,5 mg) con 10 ml solución oral de naltrexona (12,8 mg) aproximadamente a las 08:00 en el día de dosificación en Períodos 1 a 10 después de un ayuno de 8 horas. El ayuno se mantuvo durante cuatro (4) horas más después de la dosis.

Los sujetos observaron un ayuno precedente de 8 horas y ayunaron durante cuatro (4) horas después de la administración de cada dosis del fármaco asignado en cada día de dosificación. Se obtuvo una muestra de sangre como línea de base (de Hidrocodona, Naltrexona y 6-\beta-naltrexol en plasma) antes de la administración de dosificación (en 30 minutos) de la dosis inicial (0 h) y a 0,5, 1, 2, 4, 6 y 9 horas después de la dosis. Todas las muestras se recogieron en \pm 2 minuto del tiempo planificado. Se realizaron medidas de los siguientes parámetros farmacodinámicos justo antes del muestreo de sangre en la línea de base (en 30 minutos antes de la dosificación) y a 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h y 9 h después de la dosis.

Inmediatamente antes de cada período de dosificación, se prepararon 8 soluciones de reserva de naltrexona individuales pesando 4, 8, 16, 32, 48, 64, 96 y 128 mg de polvo de naltrexona. Cada una de estas porciones se disolvió en 50 ml de agua destilada y 50 ml de jarabe simple. La solución final era de 100 ml a una concentración de 0,04, 0,08, 0,16, 0,32, 0,48, 0,96 y 1,28 mg/ml. Estas concentraciones permitieron administrar el mismo volumen (10 ml) de solución de naltrexona durante cada período de dosificación. Se preparó la solución de placebo de naltrexona en los mismos vehículos que la solución activa. La adición de un agente amargorizante, Bitterguard Powder (benzoato de denatonio) se añadió para proporcionar un gusto similar a la solución activa.

Medidas farmacodinámicas

Las medidas farmacodinámicas para el Ejemplo 2 se obtuvieron según los procedimientos expuestos con respecto al Ejemplo 1 anterior.

En las Figuras 3 y 4 se presentan la valoración media EAV del "efecto del fármaco" y el diámetro de pupila con el transcurso del tiempo, respectivamente, para cada uno de los tratamientos. En general, la administración monodosis de liberación inmediata de hidrocodona/acetaminofeno ("HYIR/APAP") con dosis creciente de naltrexona (intervalo 0 mg-12,8 mg) tuvo como resultado una disminución global en la valoración EAV del "efecto del fármaco" y una disminución en la constricción pupilar. Las Figuras 5 y 6 presentan la valoración media máxima correspondiente EAV del "efecto del fármaco" (\pm 95% Cl) y el diámetro de pupila mínimo medio (\pm 95% Cl) frente al logaritmo de cada dosis de naltrexona. Ambas figuras sugieren una relación dosis-respuesta, con el efecto en la pupila demostrando una relación dosis-respuesta mayor en comparación con la respuesta EAV del "efecto del fármaco".

Los resultados sugieren que incluso con la inclusión de 0,4 mg de naltrexona, hubo una disminución de los efectos farmacológicos de la dosis de hidrocodona. Aproximadamente el 0,4 mg de naltrexona antagonizó mínimamente la dosis de 15 mg de hidrocodona. Dosificaciones por encima de naltrexona de 0,4 mg empezaron a mostrar una disminución creciente del efecto de la dosis de hidrocodona.

Los eventos adversos comunicados fueron los asociados comúnmente con la administración de analgésicos opioides, y en su mayoría se clasificaron como "leves". Un total de cinco sujetos (5/21) interrumpió el estudio. Tres sujetos lo interrumpieron debido a eventos adversos. Dos de estos sujetos experimentaron eventos adversos que se clasificaron como no graves. Un sujeto desarrolló anemia que se clasificó como grave, y requirió terapia iónica. Otros dos sujetos fueron retirados del estudio porque sus médicos pensaban que había información en su historia médica que no hacía posible que participaran. En este estudio no se produjeron muertes.

En general, la administración monodosis de comprimidos de 15 mg de liberación inmediata de hidrocodona con dosis creciente de solución oral de naltrexona (intervalo 0 mg-12,8 mg) tuvo como resultado un descenso global en la valoración EAV del "efecto del fármaco" y un aumento en el diámetro de pupila.

Ejemplo 3

El Ejemplo 3 presenta los resultados de un estudio que evalúa la abstinencia precipitada en voluntarios dependientes de morfina que recibieron comprimidos de liberación inmediata de hidrocodona y solución oral de naltrexona. El estudio fue un estudio de dosis de naltrexona ascendente simple ciego, monodosis, controlado con placebo en sujetos dependientes físicamente de opioides. Los sujetos experimentales (5) eran dependientes de opioides determinado según la prueba de Narcan, las valoraciones de Índices de Gravedad de la Adicción, el examen físico, la observación y los resultados de detección selectiva del fármaco en la orina, y en la actualidad no estaban siguiendo un tratamiento para su adicción. Para evaluar la abstinencia precipitada después de la coadministración de liberación inmediata de hidrocodona y naltrexona, se seleccionó una dosis de liberación inmediata de hidrocodona de 30 mg para simular un nivel de dosis usado por individuos que abusan de la hidrocodona. Ésta es también una dosis que se considera equianalgésica con otros opioides usados comúnmente en pacientes no tratados anteriormente con opioides. Se cree que la fuerza
relativa del analgésico de hidrocodona es similar a la de oxicodona y aproximadamente dos veces la de morfina oral.

Tratamientos de prueba

Los tratamientos fueron los siguientes:

Comprimidos de liberación inmediata de hidrocodona/acetaminofeno (HYIR/APAP) de 30 mg (Lortab® 3 x 10 mg) y dosis crecientes de soluciones orales de naltrexona de 0, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg y 2,0 mg. Comprimidos de liberación inmediata de hidrocodona/acetaminofeno (HYIR/APAP) de 30 mg (Lortab® 3 x 10 mg) y solución oral de placebo de naltrexona. La solución oral de naltrexona y la solución de placebo se prepararon según los Ejemplos 1-2.

Los sujetos se estabilizaron durante 5 días por administración de 15 mg de sulfato de morfina i.m. en intervalos regulares: 6 y 10 A.M. y 4 y 10 P.M. diariamente. Quince mg de sulfato de morfina i.m. es equivalente a 30 mg de hidrocodona dada oralmente. Las medicaciones del estudio se administraron después de estabilización a las 10 A.M. en los días de dosificación de medicación del estudio, y las observaciones se realizaron durante las seis horas siguientes. Después de seis horas, si no se observaba abstinencia precipitada, se reanudó la administración de sulfato de morfina 15 mg intramuscularmente con la dosis de las 4 P.M. . Los sujetos se estabilizaron 48 horas antes de la siguiente administración de fármaco del estudio. Después de cada tratamiento (1-4), si no se observaba abstinencia precipitada, el sujeto recibía medicación de estudio del siguiente tratamiento en el siguiente orden ascendente:

Tratamiento nº 1

Comprimidos HYIR/APAP de 30 mg (Lortab® 3 x 10 mg) administrados con solución oral de naltrexona de placebo (10 ml) a las 10:00 aproximadamente del día de dosificación después de un ayuno de 8 horas. El ayuno se mantuvo durante cuatro (4) horas más después de la dosis.

Tratamiento nº 2

Comprimidos HYIR/APAP de 30 mg (Lortab® 3 x 10 mg) administrados con solución oral de 0,25 mg de naltrexona (10 ml) a las 10:00 aproximadamente del día de dosificación después de un ayuno de 8 horas. El ayuno se mantuvo durante cuatro (4) horas más después de la dosis.

Tratamiento nº 3

Comprimidos HYIR/APAP de 30 mg (Lortab® 3 x 10 mg) administrados con solución oral de 0,5 mg de naltrexona.(10 ml) a las 10:00 aproximadamente del día de dosificación después de un ayuno de 8 horas. El ayuno se mantuvo durante cuatro (4) horas más después de la dosis.

Tratamiento nº 4

Comprimidos HYIR/APAP de 30 mg (Lortab® 3 x 10 mg) administrados con solución oral de 1,0 mg de naltrexona (10 ml) a las 10:00 aproximadamente del día de dosificación después de un ayuno de 8 horas. El ayuno se mantuvo durante cuatro (4) horas más después de la dosis.

Tratamiento nº 5

Comprimidos HYIR/APAP de 30 mg (Lortab® 3 x 10 mg) administrados con solución oral de 2,0 mg de naltrexona (10 ml) a las 10:00 aproximadamente del día de dosificación después de un ayuno de 8 horas. El ayuno se mantuvo durante cuatro (4) horas más después de la dosis.

Las muestras de sangre se recogieron 0,5 horas antes de la dosis, y 0,5, 1, 2, 4 y 6 horas después de la dosis. Las medidas del diámetro de pupila se obtuvieron usando un pupilómetro Pupilscan y se registraron en milímetros redondeados al milímetro más cercano. Después de cada período de prueba hubo un período de lavado de 48 horas. Cuatro sujetos completaron el estudio, un sujeto no lo terminó. El efecto de la naltrexona fue una leve abstinencia (síntomas de abstinencia) a 1 y 2 mg.

Se corrigió el protocolo y doce sujetos experimentales participaron en el protocolo, que fue idéntico al estudio explicado anteriormente salvo por la proporción aumentada de naltrexona. Las dosis de naltrexona en el protocolo revisado fueron de 0, 1, 2, 4 y 8 mg. Ocho de los sujetos experimentales completaron el estudio, mientras que cuatro se retiraron.

Se monitorizaron los signos vitales de cada sujeto, y se monitorizaron en los sujetos los signos y síntomas de abstinencia de opioides. Los signos de abstinencia incluyen falta de aire o nariz congestionada, lagrimeo, bostezo, sudoración, temblores, vómitos, piloerección, midriasis, irritabilidad e inquietud. Los síntomas de abstinencia incluyen sensación de cambio de temperatura, dolor articular, óseo o muscular, calambres abdominales, reptación en la piel, náuseas y comunicación por el sujeto de la experiencia subjetiva de los síntomas mencionados anteriormente.

Para proporcionar una medida de la experiencia subjetiva de la combinación de fármacos, los sujetos respondieron cuestionarios durante todo el período de estudio. Las respuestas a las preguntas se graduaron según la Escala Analógica Visual según se describe en el Ejemplo 1. Las experiencias subjetivas que se evaluaron fueron las siguientes: gusto/aversión por el fármaco, capacidad de percibir el efecto del fármaco, sudoración, inquietud, agitación, ojos acuosos, piel de gallina, estómago revuelto, congestión nasal, somnolencia, frío, calor, dolor muscular, tensión o relajación, confusión, temor, irritabilidad, locuacidad, sensaciones de abstinencia, sensaciones de mareo. Se observaron también en los sujetos los siguientes síntomas: bostezo, picor, relajación, congestión nasal, irritabilidad, abstinencia. Además, se monitorizaron la presión arterial, la velocidad de pulso, el ritmo de respiración, el tamaño de pupila y la temperatura corporal.

A continuación se presentan los datos para cinco de los sujetos. Las Figuras 7A-C ilustran las valoraciones medias de percepción subjetiva de hidrocodona de los cuestionarios, representadas en función del tiempo después de administración y en función de la dosis de naltrexona. La Figura 7A ilustra la capacidad de los sujetos de sentir el efecto de la hidrocodona en presencia de cantidades variables de naltrexona. Las Figuras 7B y 7C ilustran las experiencias subjetivas favorables o desfavorables de hidrocodona de los sujetos en presencia de cantidades variables de naltrexona, respectivamente.

Las Figuras 8A y B ilustran las valoraciones medias de la percepción subjetiva de los efectos de hidrocodona, representadas en función del tiempo después administración y en función de la dosis de naltrexona. La Figura 8A ilustra la percepción de abstinencia en los sujetos por el efecto de la hidrocodona en presencia de cantidades variables de naltrexona. La Figura 8B ilustra la experiencia subjetiva de malestar en presencia de cantidades variables de naltrexona. La Figura 9A ilustra el efecto en el tamaño de pupila de la hidrocodona en presencia de cantidades variables de naltrexona. La Figura 9B ilustra el grado aparente de abstinencia por el efecto de la hidrocodona en presencia de cantidades variables de naltrexona, desde la perspectiva del observador.

Las Figuras 10A-C presentan las áreas bajo las curvas presentadas en las Figuras 7A-C, integradas durante el período de observación de 6 horas, en función de la dosis de naltrexona, y los niveles de confianza del 95% para la respuesta de placebo de naltrexona (30 mg de hidrocodona, 0 mg de naltrexona). La Figura 10A ilustra que hasta 8 mg de naltrexona no eliminan la capacidad del sujeto de percibir el efecto de la hidrocodona: la ABC determinada experimentalmente (0 a 6 horas) observada para cada dosis de naltrexona se sitúa completamente dentro de los límites de confianza del 95% para la respuesta de placebo de naltrexona. La Figura 10B ilustra la ABC (0 a 6 horas) para la experiencia subjetiva favorable de los sujetos a hidrocodona en función de la dosis de naltrexona. La Figura 10B ilustra que la experiencia subjetiva favorable se reduce para > 1 mg de naltrexona, es decir, la ABC determinada experimentalmente (0 a 6 horas) desciende por debajo de los límites de confianza del 95% para placebo de naltrexona a aproximadamente 1 mg de naltrexona. La Figura 10C ilustra que la experiencia subjetiva desfavorable aumenta para > 1 mg de naltrexona, es decir, la ABC determinada experimentalmente (0 a 6 horas) aumentó por encima de los límites de confianza del 95% para placebo de naltrexona a aproximadamente 1 mg de naltrexona.

Las Figuras 11A-C presentan las áreas bajo las curvas presentadas en las Figuras 8A-B y la Figura 9A, integradas durante el período de observación de 6 horas, en función de la dosis de naltrexona, y los niveles de confianza del 95% para la respuesta de placebo de naltrexona (30 mg de hidrocodona, 0 mg de naltrexona). La Figura 11A ilustra la ABC (0 a 6 horas) para la experiencia subjetiva de abstinencia en presencia de cantidades variables de naltrexona. La Figura 11A demuestra que esas dosis de naltrexona mayores que 0,75 mg aproximadamente producen la experiencia subjetiva de malestar: la ABC determinada experimentalmente (0 a 6 horas) observada en la Figura 8A para cada dosis de naltrexona aumenta por encima de los límites de confianza del 95% para la respuesta de placebo de naltrexona a aproximadamente 0,75 mg de naltrexona. La Figura 11B ilustra la ABC (0 a 6 horas) para la percepción de malestar por los sujetos en presencia de cantidades variables de naltrexona. La Figura 11B demuestra que las dosis de naltrexona mayores que aproximadamente 0,75 mg producen la experiencia subjetiva de malestar: la ABC determinada experimentalmente (0 a 6 horas) observada en la Figura 8B para cada dosis de naltrexona aumenta por encima de los límites de confianza del 95% para la respuesta de placebo de naltrexona a aproximadamente 0,75 mg de naltrexona. La Figura 11 C ilustra la ABC (0 a 6 horas) del cambio determinado experimentalmente en el tamaño de pupila en función de la dosis de naltrexona. La Figura 11C demuestra que hasta 8 mg de naltrexona no eliminan el efecto de miosis de la hidrocodona: la ABC determinada experimentalmente (0 a 6 horas) observada en la Figura 9A para cada dosis de naltrexona se encuentra completamente dentro de los límites de confianza del 95% para la respuesta de placebo de naltrexona.

El estudio clínico demuestra que la hidrocodona, en combinación con naltrexona, tiene una aparición de < 0,5 horas, picos entre 0,5 y 1 hora y disminuye acusadamente a entre 3 y 4 horas. Se observó una curva de dosis-respuesta aplanada. La adición de naltrexona redujo la experiencia subjetiva favorable de hidrocodona, aumentó la experiencia subjetiva de aversión por la hidrocodona y aumentó la experiencia subjetiva de malestar y abstinencia por los efectos de hidrocodona. Estas experiencias son claramente aversivas.

Claims

1. Una forma de dosificación oral, que comprende en combinación una dosis analgésicamente eficaz oralmente de un agonista opioide y un antagonista opioide, proporcionando la proporción de antagonista opioide con respecto a agonista opioide un producto de combinación que es analgésicamente eficaz cuando la combinación se administra oralmente a un sujeto humano no dependiente físicamente, pero que proporciona un efecto aversivo en sujetos humanos dependientes físicamente cuando se administra oralmente a la misma dosis o a una dosis superior que la dosis analgésicamente eficaz, en la que dicho antagonista opioide es naltrexona.

2. La forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la cantidad de antagonista incluido en la forma de dosificación oral causa una experiencia aversiva en adictos dependientes físicamente que toman de 2 a 3 veces aproximadamente la dosis prescrita usualmente del opioide.

3. La forma de dosificación oral de la reivindicación 1, que comprende además uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables.

4. La forma de dosificación oral de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un portador de liberación sostenida, tal que la forma de dosificación es administrable sobre una base de dos veces al día o una vez al día.

5. La forma de dosificación oral de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agonista opioide es hidrocodona y la proporción entre naltrexona e hidrocodona es de 0,03:1 a 0,27:1.

6. La forma de dosificación oral de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agonista opioide es hidrocodona y la proporción entre naltrexona y hidrocodona es de 0,05:1 a 0,20:1.

7. La forma de dosificación oral de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agonista opioide o analgésico se selecciona del grupo que consiste en morfina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona y mezclas de los mismos.

8. La forma de dosificación oral de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además un fármaco no opioide adicional seleccionado del grupo que consiste en un AINE, un inhibidor de COX-2, acetaminofeno, aspirina, un antagonista de receptor de NMDA, un fármaco que bloquea una consecuencia intracelular mayor de activación de receptor de NMDA, un antitusivo, un expectorante, un descongestivo, un antihistamínico y mezclas de los mismos.

9. La forma de dosificación oral de las reivindicaciones 1 a 4 y 8, en la que el agonista opioide se selecciona del grupo que consiste en hidrocodona en una proporción de naltrexona/hidrocodona de 0,03:1 a 0,27:1; oxicodona en una proporción de naltrexona/oxicodona de 0,037:1 a 0,296:1; codeína en una proporción de naltrexona/codeína de 0,005:1 a 0,044:1; hidromorfona en una proporción de naltrexona/hidromorfona de 0,148:1 a 1,185:1; levorfanol en una proporción de naltrexona/levorfanol de 0,278:1 a 2,222:1; meperidina en una proporción de naltrexona/meperidina de 0,0037:1 a 0,0296:1; metadona en una proporción de naltrexona/metadona de 0,056:1 a 0,444:1; y morfina en una proporción de naltrexona/morfina de 0,018:1 a 0,148:1.

10. La forma de dosificación oral de las reivindicaciones 1 a 4 y 8, en la que el agonista opioide se selecciona del grupo que consiste en hidrocodona en una proporción de naltrexona/hidrocodona de 0,05:1 a 0,20:1; oxicodona, en una proporción de naltrexona/oxicodona de 0,056:1 a 0,222:1; codeína en una proporción de naltrexona/codeína de 0,0083:1 a 0,033:1; hidromorfona en una proporción de naltrexona/hidromorfona de 0,222:1 a 0,889:1; levorfanol en una proporción de naltrexona/levorfanol de 0,417:1 a 1,667:1; meperidina en una proporción de naltrexona/meperidina de 0,0056:1 a 0,022:1, metadona en una proporción de naltrexona/metadona de 0,083:1 a 0,333:1; y morfina en una proporción de naltrexona/morfina de 0,028;1 a 0,111:1.