ME00527B - Oralni dozni oblik sa kombinacijom opijatnog agonista i antagonista - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi djelimično na oblike za oralno doziranje koji sadrže kombinaciju oralno a nalgetički efikasne količine opijatnog agonista i oralno aktivnog opijatnog antagonista, a opijatni antagonist je sadržan u odnosu prema opijatnom agonistu koji daje proizvod-kombinaciju koji je analgetički efikasan kada se ova kombinacija ordinira oralno, a koji je odbojan za fizički zavisnog subjekta. Poželjno je da količina opijatnog antagonista uključenog u ovaj proizvod-kombinaciju daje najmanje blago negativno "odbojno" iskustvo fizički zavisnim narkomanima (npr. nagli apstinencijalni sindrom).

Description

Opijati, poznati takođe i kao opijatni agonisti, su grupa lekova koja ima svojstva slična opijumu ili morfijumu. Opijati se prvenstveno koriste kao umereni ili jaki analgetici, ali isto tako imaju mnoge druge farmakološke efekte, uključujući dremljivost, respiratornu depresiju, promene u raspoloženju i mentalno pomućenje koje je dovodi do gubitka svesti. Opijati deluju kao agonisti, interakcijom sa mestima koja su stereospecifična, a mogu se zasititi u mozgu i drugim tkivima. Peptidi nalik endogenim opijatima su prisutni naročito u delovima centralnog nervnog sistema za koja se smatra da su povezana sa percepcijom bola, sa kretanjem, sa raspoloženjem i ponašanjem, i sa regulacijom neuroendokrinoloških funkcija. Opijum sadrži više od dvadeset različitih alkaloida. Morfijum, kodein i papaverin se ubrajaju u ovu grupu.

Sredinom deventnaestog veka počela je svetom medicine da se širi -upotreba čistih alkaloida, kao što je morfijum, ali ne i preparata sirovog opijuma. Parenteralna upotreba morfijuma imala je tendenciju da se proizvede mnogo ozbiljnije vrste kompulsivnih lekova. Problem zavisnosti od opijata je stimulisao tražnju za potencijalnim analgeticima koji ne bi imali potencijal stvaranja zavisnosti. Istraživači su zaključili 1967. godine da bi se kompleksne interakcije između lekova nalik morfijumu, antagonista i onoga što se onda zvalo "mešovitim agonist-antagonistima”, najbolje mogle objasniti predpostavljanjem postojanja više od jedne vrste receptora za opijate i njima srodne lekove. Sa pojavom novih, potpuno sintetičkih vrsta sa dejstvima nalik morfijumu, naziv “opijat” se obično zadržava kao generička oznaka za sve egzogene supstance koje se stereo-specifično vežu za bilo koji od nekoliko podvrsta receptora za opijate i izazivaju dejstva agonista.

Potencijal za razvijanje tolerancije i fizičke zavisnosti kod ponavljanog korišćenja opijata je karakteristično svojstvo svih opijatnih lekova, a mogućnost razvijanja psihološke zavisnosti (tj. narkomanije) jedan je od glavnih problema pri upotrebi prilikom lečenja bola sa opijatima, iako je narkomanija pri lečenju retka. Sledeći veliki problem povezan sa upotrebom opijata je odvraćanje od ovih lekova, počev od pacijenata sa bolom, pa do drugih (ne-pacijenata) koji ih koriste u rekreacione svrhe, kao što je narkoman.

Ukupni potencijal zloupotrebe opijata nije određen ni jednim pojedinačnim faktorom. Umesto toga postoji skup faktora, koji uključuje: kapacitet leka da izazove vrstu fizičke zavisnosti kod koje uskraćivanje leka izaziva dovoljno tegoba koje dovodi do ponašanja za potražnjom leka; mogućnost suzbijanja simptoma odvikavanja usled uskraćivanja drugih agenasa; stepen do kog indukuje euforiju sličnu onoj koju izaziva morfijum i drug opijati; simptome toksičnosti koji se opažaju kada se lek dozira iznad normalnog terapuetskog opsega; i fizičke karakteristike leka, kao što je rastvoljivost u vodi. Ove fizičke karakteristike mogu odrediti da li je lek podesan za zloupotrebu parenteralnim putem.

U S.A.D. nastojanje kontrolisanja korisnika kompulsivnih lekova uključuje napore da se kontroliše pristupačnost leka, stavljanjem restrikcija na upotrebu opijata u lečenju bola kod korisnika kompulsivnih lekova. U praksi, lekar je često suočen sa izborom da ordinira potencijalni opijatni analgetik čak i onim osobama za koje se čini da imaju predispoziciju uspostavljanja psihološke zavisnosti od tih lekova, odnosno narkomanije.

S obzirom na ovaj problem, preporučuje se da se ovakvim pacijentima ne daje opijat, ukoliko postoji odgovarajući drug lek bez potencijala za izazivanje zloupotrebe; i još, da se takvim pacijentima ne dozvoli da sami ordiniraju takve lekove parenteralno i da im se odjedanput daje rezerva za svega nekoliko dana.

Identifikovane su najmanje tri osnovne sheme upotrebe i zavisnosti od opijata. Prva obuhvata pojedince kod kojih upotreba ieka počinje u okviru medicinskog lečenja i koji dobijaju njihove početne zalihe od npr. lekara. Druga shema počinje sa

eksperimentalnim ili ’Vekreacionim” korišćenjem leka koje napreduje ka sve intenzivnijem korišćenju. Treća shema obuhvata korisnike koji počinju na jedan ili drug od prethodnih načina, a kasnije se preorijentišu na oralne opijate, kao što je metadon, koji se dobijaju u okviru organizovanih progama za lečenje narkomanije.

Tolerancija se odnosi na potrebu sa povećavanjem doze opijata unutar nekog perioda vremena kako bi se postigao isti nivo analgeaje ili euforije, ili na opažanje da ponovljeno ordiniranje iste uoze dovodi do smanjenja analgezije, euforije ili drugih opijatnih efekata. Nađeno je da se primetan stepen tolerancije razvija na respiratorne depresante, analgetičke, sedativne, emetičke i euforogene efekte opijata. Međutim, brzina sa kojom se ova tolerancija razvija, bilo kod narkomana ili kod pacijenta kome je neophodno

lečenje bola, zavisi od načina upotrebe. Ukoliko se opijat koristi često, može biti neophodno da se povećava doza. Tolerancija se ne razvija jednako ili istom branom na sve efekte opijata, pa korisnici koji su visoko tolerantni na efekte respiratorne depresije nastavljaju da pokazuju suženje ženica i konstipaciju. Tolerancija na opijate uglavnom nestaje kada se završi sindrom odvikavanja.

Fizička zavisnost se može razviti nakon ponovljenog ordiniranja ili dugotrajne upotrebe opijata. Fizička zavisnost se postepeno manifestuje nakon prestanka upotrebe opijata, ili se manifestuje naglo (npr. tokom 20 minuta) nakon ordiniranja narkotičkog antagonista (ovde se naziva "naglo odvikavanje”). Zavisno od leka prema kome se uspostavila zavisnost, od trajanja koriščenja i doze, simptomi odvikavanja variraju po broju i vrsti, trajanju i ozbiljnosti. Najčešći simptomi sindroma odvikavanja su anoreksija, gubitak težine, širenje ženica, goznica koju smenjuje obilno znojenje, abdominalni gčevi, mučnina, povraćanje, gčevi mišića, hiperiritabilnost, plakanje, curenje iz nosa, gušći ja koža i ubrzan rad srca. Apstinencijalni sindrom tipično počinje da se dešava 24-48 sati nakon poslednje doze, a sindrom dostiže maksimum u intenzitetu oko trećeg dana, a ne mora da počne da opada sve do treće nedelje.

Psihološka zavisnost (tj. narkomanija) na opijate se karakteriše ponašanjem potražnje za lekom koja je usmerena ka postizanju euforije i bežanja ođ npr. psihosocioekonomskih pritisaka. Narkoman će nastaviti sa uzimanjem opijata u ne-medicinske svrhe, a u korist vlastite štete.

Farmakološki, antagonisti opijata tipično blokiraju ili poništavaju sve efekte agonista opijata. Prilikom upotrebe antagonista opijata, kao pri jednodnevnom lečenju sa na!trexone-om, blokiraju se euforični efekti koji bi se inače dobili nakon uzimanja opijata od strane narkomana. Male doze antagonista opijata se koriste za utvrđivanje da li su subjekti fizički zavisni na opijate. Najčešće, antagonisti opijata se koriste da ponište efekte opijata kod subjekataa koji su predoarali lekove opijatnih agonista.

Ranije je pokušavano u stanju tehnike da se kontroiiše zloupotreba potencijala povezanog sa opijatnim analgeticima. Tipično, određena doza opijatnog analgetika ima veći potencijal ukoliko se uzima parenteralno, u poređenju sa istom dozom ako se uzima oralno. Stoga, jedan od popularnih načina zloupotrebe oralnih lekova je ekstrakcija opijata iz oblika za doziranje i zatim ubbrizgavanje opijata (korišćenjem "podesnog” nosača za injekcije) kako bi se ostvarilo euforično stanje. Pokušaji da se smanji zlupotreba tipično su usmereni na dodavanje oralnom obliku za doziranje opijatnog antagonista, koji nije oralno aktivan, ali koji će u suštini blokirati analgetičke efekte opijata, ukoliko bi se pokušalo sa rastvaranjem opijata i njegovim uzimanjem parenteralnim putem.

Na primer, kombinacija pentazocin-a i naloxone-a je korišćena u tabletama koje su u upotrebi u SAD, kao komercijalno pristupačni Talwin®Nx, iz firme Sanofi-Winthrop. Talwin®Nx sadrži ekvivalent pentazocin hidrohlorida na bazi od 50 mg i ekvivalent naloxone hidrohlorida na bazi od 0,5 mg. Talwin®Nx je indiciran za ublažavanje srednjih do jakih bolova. Količina prisutnog naloxone-a koji je prisutan u ovoj kombinaciji nema dejstvo kada se uzima oralno i neće interferirati sa farmakološkim dejstvom pentazocin-a. Međutim, ova količina naloxone-a, kada se daje u obliku injekcije, ima izraženo antagonisitičko dejstvo prema narkotičnim analgeticima. Dakle, uključivanje naloxone-a ima nameru da obuzda oblik zloupotrebe oralnog pentazocin-a do koje dolazi kada se njegov oblik za doziranje rastvori i ubrizgava. Stoga, ovakvo doziranje ima niži potencijal za parenteralnu zloupotrebu nego ranije oralne formulacije pentazocin-a. Međutim, ona još uvek predstavlja predmet zloupotrebe kod pacijenata koji to rade oralnim putem, uzimanjem, na primer, više doza odjednom.

Sunshine, et al. u članku "Analgetička efikasnost pentazocin-a u odnosu na kombinaciju pentazocin-naloxone, posle oralnog ordiniranja”, u Clin. J Pain, 1988:4:35-40, izveštavaju o efektu dodavanja 0,5 mg naloxone-a na analgetičku efikasnost 50 mg pentazocin-a. Nađeno je da je kombinacija značajno manje efikasna nego pentazocin na osnovu razlike intenziteta sumarnog bola (SPID) i ublažavanja razlike u intenzitetu bola (PID) u četvrtom satu. Za pacijente sa umerenim prosečnim bolom, ova kombinacija je izazvala značajno manje ublažavanja bola nego pentazocin na SPID i za ublažavanje kod PID u 3. i 4. satu. Kod pacijenata sa jakim prosečnim bolom, nije bilo značajne razlike između pentazocina i kombinacije pentazocin-a i naloxone-a.

Wang et al., u članku "Unakrsna i paralelna izučavanja oralnih analgetika”, u JCHn.PharmacoL 191:21:162-8, su proučavali kombinaciju naloxone-a 0,25 mg i Percodan®-a (koja se sačinjena od 4,5 mg oksikodon HC1, oksikodon tereftalata 0,28 mg, asprina 224 mg, fenacetina 160 mg i kafeina 32 mg) u poređenju sa samim Percodan®-om i placebom, u unakrsnom proučavanju na pacijentima sa hroničnim bolom. Kombinacija je imala niže prosečne rezultate nego sam Percodan® kod većine časovnih analgetičkih parametara u poodmaklim satima testa. Međutim, na sumarne varijable ova kombinacija nije pokazala signifikantnu razliku u odnosu na placebo ili Percodan®.

Fiksna kombinacija buprenorphine-a i naloxone-a je uvedena u upotrebu 1991. godine na Novom Zelandu (Temgesic®Nx, Reckitt and Colman) za lečenje bola.

Terapija fiksnom kombinacijom koja sadrži tilidine (50 mg) i naloxone (4 mg) se koristi u NemaČkoj za lečenje jakog bola još od 1978. godine (Valoron®N, Goedecke). Razlog za upotrebu kombinacije ovih lekova je efikasno ublažavanje bola i prevencija navikavanja na tilidine preko antagonizma na receptor morfijuma koji indukuje naloxone.

U U.S. Patent No. 3,773,955 (Pachter et al.) opisani su efikasni oralni analgetički preparati koji nakon parenteralnog ordiniranja ne izazivaju analgeziju, euforiju ili fizičku zavisnost i tako sprečavaju parenteralnu zloupotrebu analgetičkih sredstava. Ovi preparati sadrže od oko 0,1 mg pa do oko 10 mg naloxone-a po oralnoj dozi analgetika. Ovaj citat se ne bavi sa oralnom zloupotrebom opijata.

U U.S. Paten No. 3,493,657 (Levvenstein et al.) opisuju se preparati koji sadrže naloxone i morfijum ili oxymorphone, preparati za koje se kaže da daju jak analgetički efekat bez pojave neželjenih sporednih efekata, kao što su halucinacije.

U U.S. Patent No. 4,457,933 (Gordon et al.) opisuje se postupak za smanjenje i oralne i parenteralne zloupotrebe potencijala jakih analgetičkih sredstava, kao što su oxycodone, propoxyphene i pentazocine, kombinovanjem analgetičke doze opijata sa naloxone-om u specifičnom, relativno uskom opsegu. Poželjni su preparati oxycodone-naloxone koji imaju odnos 2,5-5:1 masenih delova, i preparati pentazocine-naloxone koji imaju odnos 16-50:1 masenih deluva. Navodi se da je doza naloxone-a koja treba da se kombinuje sa opijatom bitna za eliminisanje mogućnosti bilo oralne ili parenteralne zloupotrebe opijata, bez bitnog uticanja na aktivnost njenog oralnog analgitika.

U U.S. Patent No. 4,582,835 (Levvis) opisuje se postupak lečenja bola ordiniranjem sublingvalno efikasne doze buprenorphine-a sa naloxone-om. Lewis opisuje odnose doza naloxone:buprenorphine od 1:3 do 1:1 za parenteralno ordiniranje i od 1:2 do 2:1 za sublingvalno ordiniranje.

U stanju tehnike je u porastu saznanje da se oralne formulacije opijata ne zloupotrebljavaju samo parenteralim putem uzimanja, nego i oralnim putem, kada pacijent ili narkoman sam ordinira oralno više od propisane oralne doze unutar nekog intervala za doziranje. Prema tome, postoji potreba za razvijanjem formulacije za lečenje bola koja se ordinira oralno, a koja ima manji potencijal oralne zloupotrebe.

Prema saznanju ovih pronalazača do sada nije poznat odnos opijatnog agonista prema opijatnom antagonistu koji bi bio analgetički efikasan kada se ova kombinacija ordinira oralno, koji bi bio odbojan za fizički zavisnog pojedinca.

Predmet ovog pronalaska je dobijanje oralnog oblika za doziranje opijatnog analgetika koji je podložan manjem potencijalu zloupotrebe oralnim putem ordiniranja nego raniji pristupačni i oblici za doziranje.

Sledeći predmet ovog pronalaska je dobijanje oralnog oblika za doziranje opijatnog analgetika i postupak koji daje terapeutsku analgeziju, a koji takođe daje negativno "odbojno” iskustvo kada se uzme velika količina opijata, npr. oko 2-3 puta više od propisane doze, ili ako se ordinira fizički zavisnom subjektu.

Sledeći predmet ovog pronalaska je dobijanje oralnog oblika za doziranje opijatnog analgetika i postupak za dobijanje terapeutske analgezije na način koji ne izaziva takvo pozitivno pojačanje kod subjekata koji nisu fizički zavisni kada uzmu više od propisane doze, npr. 2-3 puta više od uobičajene propisane doze opijata, u poređenju sa istom količinom opijata bez antagonista.

Sledeći predmet ovog pronalaska daje postupak lečenja bola kod humanih pacijenata sa oralnim oblikom za doziranje opijatnog analgetika, uz smanjenje potencijala zlupotrebe oblika za doziranje.

Sledeći predmet ovog pronalaska daje postupak za proizvodnju takvog oralnog oblika za doziranje opijatnog analgetika koji ima manji potencijal oralne zloupotrebe.

Ovi predmeti i ostali postignuti su u ovom pronalasku, koji je delimično usmeren na iznenadan pronalazak da postoji odnos opjatnog antagonista prema opijatnom agonistu (analgetiku) koji je analgetički efikasan kada se kombinacija ordinira oralno, ali je odbojan kod fizički zavisnog subjekta. Prema saznanju pronalazača ovo nije razmatrano među verziranima u stanju tehnike, npr. među onima koji se bave narkomanijom, analgeziolozima, kliničkim farmakolozima. Iznenađuje da jedna kombinacija proizvoda (kombinovanog antagonista/agonista) može suštinski biti terapeutska za jednu populaciju (pacijenti sa bolom), a neprihvatljiva (odbojna) za drugu populaciju (npr. fizički zavisni subjekti) kada se ordinira ista doza ili viša doza od uobičajeno propisanog doziranja, npr. 2-3 puta više od obično propisane doze opijata.

Ovaj pronalazak je delimično usmeren na oralni oblik za doziranje koji sadrži analgetički efikasnu količinu opijatnog agonista i opijatnog antagonista, u odnosu koji održava analgetičku efikasnost opijatnog analgetika, ali koji može donekle da umanji analgeziju, kao što je utvrđeno direktnim merenjima na pacijentima, ili upotrebom jedne ili više surogatnih mera za efikasnost opijata (analgezije) kod humanih sibjekata. Surogatne mere efikasnosti opijata (analgezije) obuhvataju sedaciju, branu respiracije i/ili veličinu ženice (preko pupilometrije) i vizuelnu analognu skalu (”VAS”) za ”efekat leka”. Ove surogatne mere izkazuju smer smanjenog opijatnog efekta, u poređenju sa istom dozom opijata bez prateće doze opijatnog antagonista.

U nekim poželjnim realizaciama gde je opijat hydrocodone, a antagonist naltrexone, oralni oblik za doziranje sadrži hydrocodne u obliku njegove bitartaratne soli, a naltrexone u obliku njegove hidrohloridne soli.

U nekim poželjnim realizacijama, gde je opijat hydrocodone, a antagonsit naltrexone, maseni odnos naltrexone:hydrocodone je poželjno od oko (0,03-0,27):1, a poželjnije od oko (0,05-0,20): 1.

Ovaj pronalazak je usmeren na postupak za sprečavanje oralne zloupotrebe oralne formulacije opijata od strane subjekata, koga čini dobijanje oralnog oblika za doziranje koji sadrži analgetički efikasnu količinu opijatnog agonista i opijatnog antagonista u odnosu koji održava efikasnost analgezije opijatnog analgetika, ali koji može donekle da umanji analgeziju, što se potrvđuje direktnim merenjima na pacijentima ili upotrebom jedne ili više surogatnih mera opijatnog efekta kod humanih pojedinaca. Kada ovaj oralni oblik za doziranje uzme fizički zavisan pojedinac u relativno velikoj dozi, npr. 2-3 puta više od obično propisane doze, ta upotreba je odbojna za fizički zavisnog humanog subjekta, i poželjno ne sa tolikim pozitivnim pojačanjem kao sa opijatom (kada se sam proguta) kod humanih pojedinaca koji nisu fizički zavisni.

Ovaj pronalazak je takođe usmeren na postupak lečenja, koji se sastoji u oralnom ordiniranju oralne analgetički efikasne količine opijatnog agonista, zajedno sa opijatnim antagonistom, u odnosu koji održava efikasnost analgeaje sa opijatnim analgetikom, ali koji može donekle da umanji anaigeziju pri direktnom merenju na pacijentima ili upotrebom jedne ili više surogatnih mera za efikasnost opijata kod humanih pojedinaca.

Ovaj pronalazak je još delimično usmeren na oralne oblike za doziranje koji se sastoje od kombinacije oralno anlagetički efikasne količine opijatnog agonista i oralno aktivnog opijatnog antagonista, a opijatni antagonist je sadržan u količini (i) koja ne izaziva smanjenje nivoa analgezije, koja potiče iz obilka za doziranje nakon oralnog ordiniranja, na te-terapeutski nivo, i (ii) koja daje najmanje blago negativno "odbojno” iskustvo kod fizički zavisnih subjekata (npr. nagli sindrom apstinencije) ukoliko ovi pojedinci pokušaju da uzmu odjednom najmanje dvostruku od uobičajeno propisane doze (često 2-3-struku ovu dozu ili više), u poređenju sa uporednom dozom opijata bez prisutnog opijatnog antagonista. Poželjno je da količina naltrexone-a dodata u oralni oblik za doziranje ima manje pozitivno pojačanje (tj. manje je "poželjna”) kod narkomana koji nije fizički zavisan od opijata, nego u poređenju sa oralnim oblikom za doziranje bez dodatog antagonista. Poželjno je da formulacija daje efikasnu anaigeziju kada se ordinira oralno.

Za svrhe ovog pronalaska fraza "koja donekle može smanjiti anaigeziju , što je potvrđeno direktnim merenjima na pacijentima ili upotrebom jedne ili više surogatnih mera efikasnosti opijatnih efekata kod humanih pojedinaca” znači da pacijent sa bolom može ili ne mora da zapazi primetnu razliku između formulacije koja se ordinira u skladu sa ovim pronalaskom (tj. kombinacija opijatni agonist/antagonist) i slične formulacije koja sadrži samo dozu opijatnog agonista, bez opijatnog antagonista, ali će od kombinacije dobiti analgetički efekat. Farmakodinamički efekat (analgezija) formulacije ordinirane u skladu sa ovim pronalaskom, može se opisati posredstvom, na primer, pokazatelja iz analgetičkog upitnika pacijenta u nizu vremena koja sled posle ordiniranja oblika za doziranje. Sumarne mere analgezije obuhvataju sumu razlika u intenzitetu bola (SPID) i ukupno ublažavanje bola (TOTPAR).

U nekim poželjnim realizacijama količina opijatnog antagonista sadržana u obliku za doziranje može da izazove klinički značajno smanjenje nivoa analgezije koja potiče iz oblika za doziranje nakon oralnog ordiniranja, npr. mereno surogatnim merama, kao što je vizuealna analogna skala ("VAS”) za ”efekat leka”. U drugim realizacijama količina opijatnog antagonista sadržana u oralnom obliku za doziranje može da izazove primetno smanjenje nivoa analgezije koja potiče iz oblika za doziranje nakon oralnog ordiniranja, ali ne smanjuje nivo analgezije do subterapeutskog nivoa.

Poželjno je da količina antagonista sadržana u oralnom obliku za doziranje izaziva manje pozitivno pojačanje (tj. manje je "poželjna”) kod subjekta koji nije fizički zavisan na opijate, nego uporedni oralni oblik za doziranje bez dodatog antagonista.

Ovaj pronalazak je takođe usmeren na postupak za dobijanje oralnog oblika za doziranje opijatnog analgetika koji je namenjen lečenju bola kod humanih pacijenata na način koji minimizira verovatnoću oralne zloupotrebe oblika za doziranje, kombinovanjem oralno analgetički aktivne količine opijatnog agonista zajedno sa opijatnim antagonistom, u odnosu koji održava efikasnost analgezije opijatnog analgetika, ali koji može donekle da umanji analgeziju pri direktnim merenjima na pacijentima, ili upotrebi jedne ili više surogatnih mera za analgeziju kod humanih pojedinaca. U nekim realizacijama ova kombinacija, kada se ordinira oralno, daje klinični značajno umanjenje nivoa analgezije koja potiče iz oblika za doziranje nakon oralnog ordiniranja (u poređenju sa istom dozom samog opijata) i daje bar blago negativno "odbojno” iskustvo kod fizički zavisnog pojedinca (npr. nagli sindrom apstinencije) ukoliko ovaj pojedinac uzme više od uobičajeno propisane doze opijata. Ovaj pojedinac može biti, na primer, narkoman koji pokušava da postigne euforiju uzimanjem odjednom više (npr. najmanje 2-3 puta) od uobičajeno propisane doze. Količina opijatnog antagonista sadržanog u obliku za doziranje može ili ne mora da izazove primetno umanjenje u nivou analgezije koja potiče iz oblika za doziranje nakon oranog ordiniranja, npr. mereno farmaceutskim parametrima kao što je vizuelna analogna skala ("VAS”) za "efekat leka”, a poželjno je da oblik za doziranje ipak pruža efikasnu analgeziju. U nekim poželjnim realizacijama ovog postupka, doza opijatnog antagonista znatno utiče na surogatnu meru opijatnog analgetičkog efekta. U nekim poželjnim realizacijama, količina antagonista sadržana u oralnom obliku za doziranje daje manje pozitivo pojačanje (npr. manje je "poželjna”) za subjekta koji nije fizički zavisan, nego uporedni oralni oblik za doziranje bez dodatog antagonista.

Oralni farmaceutski preparati koji sadrže kombinaciju lekova iz ovog pronalaska koja je ovde pomenuta, mogu biti u obliku tableta, tečnosti, troheja, pastila vodenih ili uljanih suspenzija, multizmastih formulacija, uključujući disperzibilne prahove, granule, matrične sferoide ili inertne perle sa prevlakom, tvrde ili meke kapsule ili sirupe i elkisire, mikročestice (npr. mikrokapsule, mikrosfere i slične), bukalne tablete itd. Oblici za doziranje iz ovog pronalaska mogu da sadrže bilo koje željene farmaceutski prihvatljive dodatke, koji su poznati verziranim u stanje tehnike. Oblici za doziranje mogu još da pružaju neposredno oslobađanje opijatnog agonista i opijatnog antagonista. U nekim poželjnim realizacijama oblici za doziranje mogu da pružaju uzdržano oslobađanje opijatnog agonista ili da pružaju deo ili celokupnu dozu opijatnog agonsita u (i) obliku za neposredno oslobađanje, (ii) u obliku za uzdržano oslobađanje, ili (iii) u obliku i za neposredno i za uzdržano oslobađanje. Takve realizacije mogu još da sadrže deo opijatng agonista u obliku za neposredno oslobađanje. Uzdržano oslobađanje se može ostvariti u skladu sa formulacijama/postupcima iz proizvodnje koji su poznati verziranima u stanju tehnike farmaceutskih formulacija, npr. ugrađivanjem nosača za uzdržano oslobađanje u matrizu koja sadrži opijatni agonist i opijatni antagonist; ili preko prevlake za uzdržano oslbađanje preko matrice koja sadrži opijatni agonist i opjatni antagonist.

Ovaj pronalazak pruža sigurniji proizvod (npr. manja respiratorna depresija) kao i proizvod sa manjom brzinom razvijanja toleracije i fizičke zavisnosti od opijata.

U nekim drugim poželjnim realizacijama, opijat sadržan u obiku za doziranje je oralno aktivni opijatni agonist različit od hydrocodone-a. Odnos naltrexone-a sadržanog u ovim formulacijama se može lako odrediti na osnovu jednostavnog računanja, uzimajući u obzir poznate ekvianalgetičke doze raznih opijatni h analgetika, u poređenju sa hydrocodone-om. Ekvianalgetičke doze različitih opijatnih analgetika date su u nastavku, a inače su poznate verziranim u stanje tehnike, npr. iz članka Foley, K., Tečenje bola kod raka” u N.Engl.J.Med. 1985;313:84-95, koji je ovde uključen kroz ovaj citat. U još nekim realizacijama ovog pronalaska, naltrexone je zamenjen različitim opijatnim antagonistima, koristeći njegove ekviantagonističke doze.

U nekim realizacijama u formulaciju su uključena dva opijatna analgetika. U sledećim realizacijama, uključeni su jedan ili više opijatnih analgetika i još drugj ne-opijatni lekovi, pored opijatnog antagonista. Poželjno je da ovi ne-opijatni lekovi daju dodatnu analgeziju, a to su, na primer, aspirin, acetaminofen, ne-steroidni anti-inflamatomi lekovi f’NSAID”), NMDA antagonisti i inhibitori ciklooksigenaze-II ("inhibitori COX-II”). U još nekim realizacijama mogu biti uključeni ne-opijatni lekovi koji daju željeni efekat koji se razlikuje od analgezije, npr. antitusivni, ekspektorantni, dekongestantni ili antihistaminski lekovi, i slično.

Naziv ”parenteralno” koji se ovde koristi obuhvata potkožne injekcije, intravenske, intramuskularne , intrasternalne injekcije ili tehnike infuzije.

Naziv "efikasna analgezija” definiše se u ovom pronalasku kao zadovoljavajuće umanjenje ili eliminisanje bola, zajedno sa podnošljivim nivoom sporednih efekata, određeno na humanom pacijentu.

Naziv "uzdržano oslobađanje” se definiše u ovom pronalaski kao oslobađanje leka (opijatnog analgetika) iz oralne formulacije takvom brzinom da se koncentracije

(sadržaji) u krvi (npr. u plazmi) održavaju unutar terapeutskog opsega (iznad minimalne efikasne koncentracije analgetika ili ”MEAC”), ali ispod toksičnog nivoa, u periodu vremena koje je indikativno za formulacije koje se uzimaju dvaput na dan ili jedanput na dan.

Naziv "stacionarno stanje” odnosi se na vreme u kome je brana eliminacije leka ista sa brzinom apsorpcije leka u telu.

Za svrhe ovog pronalaska naziv ”opijatni agonist” je sinonim sa ”opijat” ili ”opijatni analgetik” i obuhvata bazu opijata, mešovite agonist/antagoiste, parcijalne agoniste, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove stereoizomere, njegove etre i estre i njihove smeše.

Crteži koji slede su ilustracije realizacija ovog pronalska i njima se ne ograničava obim ovog pronlaska obuhvaćen patentnim zahtevima.

Slika 1 pokazuje antagonizan naltrexone-a indukovan hydrocodone-om kroz VAS

(visuelna analogna skala) ”efekat leka” u Frimeru 1.

Slika 2 pokazuje antagonizam naltrexone-a indukovan hydrocodone-om na sužavanje ženica u Primeru 1.

Slika 3 prikazuje srednji "efekat leka” na VAS skali u zavisnosti od vremena, za svako od lečenja u Primeru 2.

Slika 4 prikazuje srednji "efekat leka” kroz prečnike ženice u zavisnosti od vremena, za svako od lečenja u Primeru 2.

Slike 5 i 6 predstavljaju odgovarajuće maksimalne srednje "efekte leka” na VAS skali (±95% Cl) i srednji minilamlni prečnik ženice (±95% Cl) u zavisnosti od logaritma svake od doza naltrexone-a u Primeru 2.

Slika7A islustruje sposobnost pojedinca da oseti efekat hydrocodone-a u prisustvu različitih količina naltrexone-a, u Primeru 3.

Slike 7B i 7C islustruju povoljna i nepovoljna subjektivna iskustva subjekta na hydrocodone u prisustvu različitih količina naltrexone-a, respektivno, u Primeru 3.

Slika 8A ilustruje percepciju subjekta na odvikavanje od efekta hydrocodone-a u prisustvu različitih količina naltrexone-a, u Pimeru 3.

Slika 8B ilustruje subjektivno iskustvo bolesti u prisustvu različitih količina naltrexone-a, u Primeru 3.

Slika 9A ilustruje efekat hydrocodone-a na veličinu ženice u prisustvu različitih količina naltrexone-a u Primeru 3.

Slika 9B ilustruje prividni iznos odvikavanja od efekta hydrocodone-a u prisustvu različitih količina naitrexone-a u Primeru 3, iz perspektive posmatrača.

Slika 10A-C predstavlja površine ispod krivih predstavljenih na slikama 7A-C, integrisane tokom perioda posmatranja od 6 sati, u zavisnosti od doze naltrexone-a, i pri nivou pouzdanosti od ±95% za placebo odgovor na naltrexone (30 mg hydrocodone, 0 mg naltrexone).

Slike 11A-C predstavljaju površine ispod krivih predstavljenih na slikama 8A-B i slici 9A, integrisane tokom perioda posmatranja od 6 sati, u zavisnosti od doze naltrexone-a, i pri 95% nivou pouzdanosti za placebo odgovor na naltrexone (30 mg hydrocodone, 0 mg naltrexone).

Predpostavljeno je da postoje najmanje tri podvrste opijatnih receptora, koje se obeležavaju sa mi, kapa i delta. U ovom okviru, smatra se da je mi receptor uključen u stvaranje superspinalne analgezije, respiratorne depresije, euforije i fizičke zavisnosti. Smatra se da je kapa receptor uključen u indukovanje spinalne analgezije, mejoze i

sedacije. Aktiviranje gama receptora izaziva disforiju i halucinacije, kao i respiratorne i vazomotorne stimulatorne efekte. Receptor koji se razlikuje od mi receptora, a označava se sa gama, opisan je kod miševa u vezi propustljivosti sudova, Lord et al. Nature, 1977, 267, 495-99. Smatra se da opijatni agonisti iskazuju njihovo agonističko dejstvo prvenstveno na mi recpetor, a u manjoj meti na kapa receptor. Postoji nekoliko lekova koji izgleda deluju kao parcijalni agonisti na jednu ili drugu vrstu receptora. Ti lekovi pokazuju platonski efekat. To su lekovi nalorphine, propiram i buprenorphine. Još neki lekovi deluju kao kompetitivni antagonisti na mi receptor i blokiraju efekte lekova nalik morfijumu, tako što ispoljavaju dejstvo agonista na kapa i omega receptore. Naziv ”agonist-antagonist” je nastao da opiše ovakav mehanizam delovanja. Koncept antagonizma u delovanju opijata smatra se kompleksnim.

Nađeno je kod ordiniranja opijata agonist-antagonista i parcijalnih agonista da se razvija tolerancija prema efektima agonista, ali ne i prema efektima antagonista lekova. Čak i posle dugotrajnog ordiniranja visokih doza, prekid sa naloxone-om ne obeležava bilo kakav prepoznatljiv sindrom apstinencije, a prekid naltrexone-a, drugog relativno čistog opijatnog antagonista, izaziva samo neke znakove ili simptome. Međutim, posle dugotrajnog ordiniranja visokih doza, nagli prekid opijatnog agonist-antagonista nalorphine-a ili cyclazocine-a izaziva karakterističan sindrom apstinencije, koji je sličan za oba leka.

Naloxone je opijatni antagonist koji je skoro bez efekata agonista. Potkožne doze do 12 mg naloxone-a ne proizvode prepoznatljive subjektivne efekte, a 24 mg nabxone-a izaziva samo slabu pospanost. Male doze naloxone-a (0,4-0,8 mg) date intrarnuskularno ili intravenozno, uglavnom sprečavaju ili odmah izazivaju suprotne efekte opijatnog agonista tipa morfijuma. Opisano je da 1 mg naloxone-a potpuno blokira efekat 25 mg heroina. Efekti naloxone-a su vidljivi skoro odmah posle intravenskog ordiniranja. Ovaj lek se apsorbuje posle oralnog ordiniranja, ali je opisano da se brzo metaboliše u neaktivni oblik pri njegovom prvom prolasku kroz jetru, tako da je opisano da je to samo jedan pedeseti deo od njegovog potencijala kada bi se ordinirao parenteralno.

Objavljeno je da se oralne doze sa više od 1 g skoro potpuno metabolišu za manje od 24 sata.

Ostali opijatni antagonisti, na primer, cyclazocine i naltrexone, a oba imaju ciklopropilmetil supstituente na azotu, zadržavaju glavninu nihove efikasnosti pri oralnom načinu uzimanja, a njihovo trajanje delovanja je mnogo duže, približava se 24 sata posle oralne doze. Najpoželjniji opijatni antagonist je naltrexone. Međutim, u skladu sa ovim pronalaskom mogu da se koriste ekviantagonističke oralne doze drugih opijatnih antagonista, uključujući ali ne ograničavajući se samo na naloxone, kao što su nalmephene, cyclazocine i levallorphan. Odnos ovog drugog antagonista prema određenom opijatnom agonistu može lako odrediti bez nepotrebnog eksperimentisanja onaj ko je verziran u stanje tehnike, a koji želi da koristi opijatni antagonist koji se razlikuje od naltrexone-a, čiji je odnos prema opijatnim agpnistima ovde iznet kao primer i detaljno razmatran. Verzirani u stanje tehnike mogu da odrede ove odnose doza drugih antagonista prema opijatnim agonistima, npr. obavljanjem istih ili sličnih kliničkih studija, koje su opisane u primerima koji su ovde priključeni. Dakle, ovde su opisane kombinacije opijatni antagonist/opijatni agonist koje se oralno ordiniraju u odnosima koji su ekvivalentni odnosu npr. naltrexone-a prema hydrocodone-u, smatraju se obuhvaćenim obimom ovog pronalaska i da su u okviru obima priključenih patentnih zahteva. Na primer, u nekim realizacijama ovog pronalaska, naloxone se koristi kao opijatni antagonist, a količina naloxone-a sadržana u obliku za doziranje je dovoljno velika da pruži ekviantagonistički efekat kao da je naltrexone uključen u kombinaciju.

U lečenju pacijenata koji su već zavisnici od opijata, korišćen je naltrexone u velikim oralnim dozama (preko 100 mg) da bi se sprečili euforigenični efekti opijatnih agonista. Objavljeno je da naltrexone preferencijalno iskazuje jako blokirajuće dejstvo na mi, u odosu na delta mesta. Naltrexone je poznat kao sintetski srodan oxymorphone-u, bez svojstava opijatnog agonista, a razlikuje se u strukturi od oxymorphone-a po zamenjenoj metil grupi lociranoj na atomu azota oxymorphone-a sa ciklopropilmetil grupom. Hidrohloridna so naltrexone-a je rastvorna u vodi do oko 100 mg/cm3. Farmakološke i farmakokinetičke osobine naltrexone-a su određene u mnogobrojnim izučavanjima na životinjama i u kliničkim izučavanjima. Videti npr. Gonzalez J.P. et al. ”Naltrexone: pregled njegovih farmakodinamičkih i farmakokinetičkih osobina i terapeutska efikasnost u tretiraju zavisnosti od opiata”, Drugs 1988; 35:192-213, koji je ovde uključen kroz ovaj citat. Nakon oralnog uzimanja, naltrexone se brzo apsorbuje (u toku 1 sata) i ima oralnu bioupotrebljivost koja se kreće od 5-40%. Vezivanje proteina za naltrexone je približno 21%, a zapremina raspodele koja sledi nakon ordiniranja pojedinačne doze je 16,1 LTkg.

Naltrexone je komercijalno pristupačan u obliku tableta (Revia®, DuPont) za lečenje zavisnosti od alkohola i za blokadu egzogeno ordiniranih opijata. Videti npr. ”Revia (tablete naltrexone hidrohlorida)”, Phvsician’s Desk Reference, 51. izdanje, Montvale, NJ. Medical economics 1997; 51:957-959. Doza od 50 mg ReVia® blokira do 24 sata farmakološke efekte 25 mg IV uzetog heroina.

Poznato je kada se heroin ili drugi opijati uzimaju zajedno sa morfijumom na hroničnoj bazi, da naltrexone blokira razvijanje fizičke zavisnosti na opijate. Veruje se da je mehanizam po kome naltrexone blokira efekte heroina, kompetitivno vezivanje za receptore opijata. Naltrexone je korišćen za lečenje zavisnosti od narkotika kompletnom blokadom efekata opijata. Nađeno je da je najuspešnija upotreba naItrexone-a protiv zavisnosti od narkotika i da daje dobru prognozu narkomanima, kao deo širokog profesionalnog ili rehabilitacionog programa koji obuhvata i kontrolu ponašanja ili druge postupke koji pojačavaju suprotstavljanje. Za lečenje zavisnosti od narkotika za naltrexone-om poželjno je da je pacijent bez opijata najmanje 7-10 dana. Početna doza naltrexone-a u takvim postupcima je tipično oko 25 mg, ukoliko ne dođe do znakova apstinencije, a doza može da poraste i do 50 mg na dan. Dnevna doza od 50 mg se smatra da daje adekvatnu kliničku blokadu dejstva parenteralno ordiniranih opijata. Naltrexone je takođe korišćen za lečenje alkoholizma kao dodatak psihoterapeutskim metodama.

U oblicima za doziranje i postupcima iz ovog pronalaska, količina dodatog naltrexone-a je značajno manja nego u ranije pristupačnim komercijalnim dozama. Ovo je delom zato što je upotreba naltrexone-a različita u ovom pronalasku: cilj nije blokiranje efekata opijata, nego izazivanje "odbojnog” iskustva kada se uzme velika količina

kombinovanog proizvoda, npr. 2-3 puta više od uobičajeno propisane doze, ili ako se ordinira fizički zavisnom subjektu.

Tako, na primer, u formulacijama ovog pronalaska u kojima je opijat 15 mg hydrocodone bitartarata, količina dodatog naItrexone hidrohlorida u formulaciju je od oko 0,5 mg do oko 4 mg, poželjno od oko 0,75 mg do oko 3 mg naltrexone-a, na 15 mg hydrocodone-a.

Opijatni analgetici koji se koriste u ovom pronalasku su svi opijatni agonisti ili mešoviti agonist-antagonisti, parcijalni agonisti, uključujući ali ne ograničavajući se istim, alfetanil, allyiprodine, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, bezitramide, buprenorphine,

butorphanol, clonitazene, codeine, desomorphine, dextromoramide, dezocine,

diampromide, diamoiphone, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol,

dimepheptanol, dimethylthiambutene. dioxaphetyl butirate, dipipanone, eptazocine,

ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypethidine, izomethadone, ketobemidone, levorphanol, levophenacylmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazocine,

methadone, metopon, morfijum, myrophine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, naiorphine, nalbuphene, normorphine, norpipanone, opijum, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, pentazocine, phenadoxone, phenomorphan, phenazocine, phenopiperidine, piminodine, piritramide, propheptazine, promedol, properidine, propoxyphene, sufentanil, tilidine, tramadol, smeše bilo kojih od gore

pomenutih, soli pomenutih i slično.

U nekim poželjnim realizacijama, opijatni agonist ili analgetik se bira iz grupe koju čine hydrocodone, morfijum, hydromorphone, oxycodone, codeine, levorphanol, meperidine, methadone ili njihove soli ili njihove smeše. U nekim poželjnim

realizacijama opijatni agonist je hydrocodone. Ekvianalgetičke doze ovih opjata, u poređenju sa 15 mg hydrocodone-a su date u Tabeli I koja sledi:

Tabela 1. Ekvianalgetičke doze opijata

Na osnovu poželjnog odnosa naltrexone-a u količini od oko 0,5 do oko 4 mg na 15 mg hydrocodone-a, približan odnos naltrexone-a na 1 mg svakog od ovih opijata je dat u Tabeli 2:

Tabela 2. Maseni odnos Naltrexone-a u dozi opijata

Na osnovu poželjnijeg odnosa od oko 0,75 mg do oko 3 mg naltrexone-a na 15 mg hydrocodone-a, približni odnos naltrexone-a na 1 mg svakog od ovih opijata je dat u Tabeli 3:

Tabela 3. Maseni odnos Naltrexone-a u dozi opijata

Mada je hydrocodone efikasan u tretiranju bola, u porastu je njegova zloupotreba od pojedinaca koji su psihološki zavisni na opijate ili koji pogrešno upotrebljavaju opijate u ne-terapeutske svrhe. Ranije iskustvo sa drugim opijatima je pokazalo smanjenje potencijala zloupotrebe kada se opijati ordiniraju u kombinaciji sa narkotičkim antagonistom, naročito kod pacijenata koji su nekadašnji narkomani. Weinhold LL, et al.

"Buprenorphine sam i u kombinaciji sa Naltrexone-om kod humanih bića koja nisu zavisnici”, Drug and Alcohol Dependence, 1992; 30:263-274; Mendelson J. et al.,

"Interakcije Buprenorphine-a i Naioxone-a kod volontera zavisnih na opijate", Clin.Pharm.Ther. 1966; 60:105-114. Oba članka su ovde uključena kroz ove citate.

Hydrocodone je polusintetički narkotički analgetik i antitusiv sa višestrukim delovanjem na centralni nervni sistem i gastrointestinalni trakt. Hemijski, hydrocodone je 4,5-epoksi-3-metoksi-17-metilmorfinan-6-on, a poznat je takođe i kao dihydrocođeinone. Kao i drug opijati, hydrocodone može da stvara naviku i može da izazove zavisnost

morfijumskog tipa od leka. U povećanim dozama hydrocodone, kao i drugi derivati

opijuma, smanjuje respiraciju.

Oralni hydrocodone pristupačan je takođe u Evropi (Belgija, Nemačka, Grčka, Italija, Luksemburg, Norveška i Svajcarska) kao sredstvo protiv kašlja (antitusiv). U Nemačkoj postoji i parenteralna formulacija kao sredstvo protiv kašlja. Kada se koristi kao analgetik, hydrocodone bitartarat je komercijalno pristupačan u SAD samo u fiksnoj kombinaciji sa ne-opijatnim lekovima (npr. ibuprofen. acetaminophen, aspirin itd.) za ublažavanje umerenih do umereno-jakih bolova.

Uobičajen oblik za doziranje hydrocodone-a je kombinacija sa acetaminophen-om i komercijalno je pristupačan, npr. kao Lortab® u SAD iz firme UCB Pharma lnc., u obliku

tableta 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/50 mg i 10/500 mg hydrocodone/acetaminophen.

Pristupačne su takođe tablete u odnosu 7,5 mg hydrocodne bitartarata i 650 mg

acetaminophen-a i 7,5 mg hydrocodone bitartarata i 750 mg acetaminophen-a.

Hydrocodone u kombinaciji sa aspirinom daje se u oralnom obliku za doziranje za odrasle, obično 1-2 tablete svakih 4-6 sati prema potrebi da se izbegne bol. Oblik tablete je 5 mg hydrocodone bitartarata i 224 mg aspirina, sa 32 mg caffeine-a; ili 5 mg hydrocodone bitartarata i 500 mg aspirina. Relativno nova formulacija sadrži hydrocodone bitartarat i ibuprofen. Vicoprofen®, komercijalno pristupačan u SAD, iz firme Knoll Laboratories, je tableta koja sadrži 7,5 hydrocodone botartarata i 200 mg

ibuprofena. Podrazumeva se da ovaj pronalazak obuhvata sve ove formulacije, uz

uključivanje oralno aktivnih opijatnih antagonista u pronađenim količinama koje su ovde navedene.

Potencijal zloupotrebe opijatnog analgetika, kao što je hydrocodone, na iznenađujući način je smanjen pronađenim kombinacijama iz ovog pronalaska. Detaljnije, otkriveno je da je moguće kombinovati pojedinačni oralni oblik za doziranje opijatnog analgetika zajedno sa malom količinom opijatnog antagonista, uz dobijanje proizvoda koji ipak daje analgeziju, ali koji bitno negira mogućnost da fizički zavisan humani subjekt nastavi da

zloupotrebljava ovaj lek uzimanjem više od jedne tablete istovremeno, npr. 2-3 puta više

od uobičajene propisane doze.

Oralni oblici za doziranje iz ovog pronalaska sadrže oralno terapeutski efikasnu količinu opijatnog agonista, zajedno sa opijatnim antagonistom, kao što je naltrexone, u količini (i) koja ne izaziva smanjenje nivoa analgezije, koji potiče iz oblika za doziranje nakon oralnog ordiniranja, na ne-terapeutski nivo, i (ii) koja daje najmanje blago negativno "odbojno” iskustvo kod fizički zavisnih humanih subjekata, na primer, fizički zavisnih

narkomana (npr. sindrom nagle apstinencije), kada se istovremeno uzme više od uobičajeno propisane doze. Poželjno je da količina dodatog antagonista u oralnom obliku za doziranje daje (iii) manje pozitivno pojačanje (npr. manje je "poželjna”) kod

humanih subjekata koji nisu fizički zavisni, npr. kod zavisnika od opijata, nego kod

uporednog oblika za doziranje bez dodatog antagonista.

Količina antagonista koja se koristi za postizanje opisanih parametara (i)-(iii) u

prethodnom pasusu, može se bar delimično odrediti, na primer, korišćenjem "surogat” testova, kao što je VAS skala (gde pojedinac ocenjuje njegovu/njenu percepciju efekta oblika za doziranje) i/ili preko merenja kao što je veličina ženice (merenje pupilometrijom). Ovakva merenja dozvoljavaju onome koje verziran u stanje tehnike da odredi dozu antagonista relativno prema dozi agonista, koja izaziva smanjenje opijatnih efekata agonista. Zatim, ko je verziran u stanje tehnike može da odredi nivo opijatnog

antagonista koji izaziva odbojne efekte kod fizički zavisnih subjekata, kao i nivo opijatnog

antagonista koji minimizira "pokazatelje privlačnosti” ili svojstva pojačavanja opijata kod zavisnika koji nisu fizički zavisni. Jedanput kada se ovi nivoi opijatnog antagonista odrede, može se odrediti opseg doziranja antagonista pri kome ili ispod kog nivoa se mogu ostvariti parametri (i) - (iii) opisani u prethodnom pasusu.

Kombinacija opijatnog agonista i opijatnog antagonista se može koristiti u smeši sa konvencionalnim dodacima, tj. farmaceutski prihvatljivim organskim ili neorganskim nosačima, supstancama koje su podesne za oralno ordiniranje, što je poznato u stanju tehnike. Podesni farmaceutski prihvatljivi nosači su, ali ne i istima ograničeni, voda, rastvori soli, alkoholi, gumiarabika, biljna ulja, benzilalkoholi, polietilenglikoli, gelat, karbohidrati, kao što su laktoza, amiloza ili škrob, magnezijum-stearat, talk, silicijumova kiselina, viskozni parafin, mirisna ulja, monogliceridi i digliceridi masnih kiselina,

pentaeritritol, estri masnih kiselina, hidroksimetilceluloza, polivinilpirolidon itd. Ovi farmaceutski preparati mogu da se sterilišu, a ukolko se želi pomešaju sa pomoćnim sredstvima, npr. lubrikantima, prezervativima, stabilizatorima, sredstvima za kvašenje, emulgatorima, solima sa podešavanje osmotskog pritiska, puferima, supstancama za bojenje, aromatizovanje i/ili ukus i sličnim. Ukoliko se želi, oni takođe mogu biti kombinovani sa drugim aktivnim sredstvima, npr. drugim analgetičkim sredstvima. Za oralno ordiniranje, naročito su podesne tablete, dražeje, tečnosti, kapi, supozitorije ili kapsule, kaplete i gelkapsulete. Ovi preparati, koji su namenjeni za oralnu upotrebu, mogu se dobiti u skladu sa bilo kojim postupkom koji je poznat u stanju tehnike, a ti preparati mogu da sadrže jedno ili više sredstava iz grupe koju čine inertni, ne-toksični farmaceutski dodaci koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ti dodaci su, na primer, inertni razblaživači, kao što je laktoza; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, kao što je škrob iz kukuruza; sredstva za vezivanje, kao što je škrob; i sredstva za podmazivanje, kao što je magnezijum-stearat. Ove tablete mogu biti bez prevlake ili se mogu presvući poznatim tehnikama, bilo zbog lepote ili odloženog oslobađanja aktivnih sastojaka. Formulacije za oralnu upotrebu mogu takođe da se daju kao tvrde želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa inertnim razblaživačem.

Vodene suspenzije sadrže gore-identifikovanu kombinaciju lekova, a ta smeša ima jedan ili više pogodnih dodataka kao što su sredstva za suspendovanje, na primer, farmaceutski prihvatljive sintetske gume, kao što je hidroksipropilmetilceluloza ili prirodne gume. Uljane suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem gore-identifikovane kombinacije lekova u biljnom ili mineralnom ulju. Uljane suspenzije mogu da sadrže sredstvo za zgušnjavanje, kao što je pčelinji vosak ili cetilalkohol. Sirup, eliksir i slično se mogu koristiti ukolko se koristi dodatak za zaslađivanje. Suspenzije za injektiranje se takođe mogu pripremiti, u kom slučaju se koriste odgovarajući tečni nosači, sredstva za suspendovanje i slično.

Postupak tretiranja farmaceutskih formulacija iz ovog pronalaska može još da obuhvati jedan ili više lekova, pored opijatnog anelgetika i opijatnog antagonista, a ovaj ili ovi tekovi mogu, ali i ne moraju, da deluju sinergistički sa njima. Tako, u nekim realizacijama, u formulaciju se može dodati kombinacija od dva opijatna analgetika pored opijatnog antagonista. Na prirner. oblik za doziranje može da sadrži dva opijatna analgetika koji imaju različita svojstva, kao što su poluvreme, rastvorljivost, potencijal i bilo koja kombinacija prethodnih. U sledećim realizacijama, obuhvaćen je jedan ili više opijatnih analgetika i takođe dodatni ne-opijatni lek, pored opijatnog antagonista. Ovakvi ne-opijatni lekovi poželjno je da daju dodatnu analgeziju, a to su, na prirner, aspirin, aceatminofen, ne-steroidni anti-inflamatorni lekovi f’NSAIDS”), npr. ibuprofen, ketoprofen itd., N-metil-D-aspartat (NMDA) receptor antagonista, npr. morphinan, kao što je dextromethorphan ili đextrorphan iii ketamine, inhibitori ciklooksigenaze-li C’inhibitori COX-H”) i/ili antagonisti recepiora glicina.

U nekim poželjnim realizacijama ovog pronalaska, pronalzak dozvoljava upotrebu nižih doza opijatnog analgetika zbog uključivanja dodatnog ne-opijatnog analgetika, kao što je NSAID ili inhibitor COX-2. Upotrebom manjih količina bilo jednog ili oba leka, smanjuju se sporedni efekti povezani sa efikasnim tretiranjem bola kod humanih bića.

Podesni ne-steroidni anti-inflamatorni agensi, su ibuprofen, diclofenac, naproxen,

benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofenska kiselina, fluprofen, bukloksinska kiselina, indomethacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, mefenaminska kiselina, meklofenaminska kiselina, flufenaminska kiselina, nifluminska kiselina, tolfenaminska kiselina, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam ili isozicam i slični. Korisne doze ovih lekova su dobro poznate verziranim u stanje tehnike.

Antagonsiti receptora N-metil-D-aspartata (NMDA) su dobro poznati u stanju tehnike i obuhvataju, na primer, morfinane, kao što je dextromethorphan ili dextrorphan,

ketamin, d-methadone ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Za svrhe ovog

pronalaska naziv "antagonist NMDA" takođe obuhvata lekove koji blokiraju glavne unutarćeiijske posledice aktvacije receptora NMDA, npr. gangliozid, kao što je GMX ili GTib, fenotiazin, kao što je trifluoperazin ili naftalinsulfonamid, kao što je N-(6-aminoteksil)-5-hloro-l-naftalinsulfonamid. Navodi se da ovi lekovi inhibiraju razvijanje tolerancije i/ili zavisnosti na lekove koji stvaraju zavisnost, npr. narkotičke analgetike, kao što je morfijum, kodein itd. u U.S. Patent No. 5,321,012 i 5,556,838 (oba priznata Mayer et al.), i za lečenje hroničnog bola, u U.S.Patent No. 5,502,058 (Mayer et al.), koji su svi ovde uključeni kroz citat. Antagonist NMDA može biti dodat sam ili u kombinaciji sa lokalnim anestetikom, kao što je lidocaine, kao što su opisali Mayer et al. u ovim patentima.

Lečenje hroničnog bola preko upotrebe antagonista receptora glicina i identifikacija tih lekova je opisana u U.S. Patent No. 5,514,680 (VVeber, et al.) koji je ovde uključen kroz citat.

Inhibitori COX-2 su opisani u stanju tehnike i poznato je da mnoge hemijske strukture izazivaju inhibiciju ciklooksigenaze-2. Inhibitori COX-2 su opisani, na primer, u U.S. Patent No. 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213;

5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,51,368; 6,436,265; 5,409,944 i

5,130,311, koji su svi ovde uključeni kroz citate. Neki poželjni inhibitori COX-2 su celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulide (CGP-28238), meloxicam, 6-metoksi-2-

naftilsirćetna kiselina (6-MNA), MK-966. nabumetone (prolek za 6-MNA), nimesulide, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614, ili njihove kombinacije. Nivoi doziranja inhibitora COX-2 su reda od oko 0,005 mg do oko 140 mg po kilogramu telesne mase na dan, i terapeutski su efikasni u kombinaciji sa opijatnim analgetikom. Alternativno, oko 0,025 mg do oko 7 g po pacijentu na dan inhibitora COX-2 se ordinira u kombinaciji sa opijatnim analgetikom.

U sledećim realizacijama može se dodati ne-opijatni lek koji daje željeni efekat različit od analgezije, kao što su npr. antitisivni, ekspektorantni, dekongestantni, antihistaminski lekovi. lokalni anestetici i slični.

Oralni oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom može da se daje kao, na primer, granule, sferiođe, perle, pelete (u nastavku će se zajedno zvati "multizmca”). Količina ovih multizmaca, koja je efikasna u obezbeđivanju željene doze opijata tokom vremena, može se staviti u kapsulu ili se može ugraditi u bilo koji podesan oralni oblik. Alternativno, oralni oblik za doziranje može biti u obliku tablete.

Oblici za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem

Kombinacija opijatni angonist/opijatni antagonist se može formulisati kao oralna formulacija sa kontrolisanim ili uzdržanim oslobađanjem u svakoj podesnoj tableti, presvučenoj tableti ili multizrnastoj formulaciji, što je poznato verziranim u stanju tehnike. Oblik za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem može opciono da sadrži nosač za uzdržano oslobađanje koji je ugrađen u matricu, zajedno sa opijatnim agonistom i opijatnim antagonistom, ili se može naneti kao prevlaka za uzdržano oslobađanje.

U realizacijama u kojima je opijatni analgetik hydrocodone, oralni oblici za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem mogu da sadrže analgetičke doze od oko 8 do oko 50 mg hydrocodone-a po jediničnoj dozi. U oralnim oblicima za doziranje sa uzdrienim oslobađanjem gde je hydromorphone terapeutski aktivni opijat, on se dodaje u količini od oko 2 mg do oko 64 mg hydromorphone hidrohlorida. U drugoj realizaciji opijatni analgetik je morfijum, a oralni oblici za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem iz ovog pronalaska sadrže od oko 2,5 mg do oko 800 mg morfijuma, po masi. U jednoj od sledećih realizacija opijatni analgetik je oxycodone, a oralni oblici za doziranje sa odloženim oslobađanjem sadrže od oko 2,5 mg do oko 800 mg okxycodone-a. Opijatni analgetik može da bude tramadol, a oralni oblici za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem mogu da sadrže od oko 25 mg do 800 mg tramadol-a po jedininičnoj dozi. Oblik za doziranje može da sadrži više od jednog opijatnog analgetika, a da daje u suštini ekvivalentan terapeutski efekat. Alternativo, oblik za doziranje može da sadrži molske ekvivalente drugih soli opijata koji se koriste u ovom pronalasku.

U jednoj poželjnoj realizaciji ovog pronalaska oblik za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem može da sadrži takve čestice koje se sastoje od ili da sadrže aktivni sastojak, pri čemu te čestice imaju prečnik od oko 0,1 mm do oko 2,5 mm, poželjno od oko 0,5 mm do oko 2 mm.

Poželjno je da su ove čestice presvučene filmom sa materijalom koji dozvoljava oslobađanje kombinacije opijatnog agonista/opijatnog antagonista uzdržanom brzinom u vodenoj sredini. Prevlaka ili film se bira tako da se, u kombinaciji sa drugim navedenim svojstvima, postigne željena brzina oslobađanja in-vitro. Formulacije prevlaka za uzdržano oslobađanje iz ovog pronalaska treba da su u stanju da daju jak, kontinualni film, koji je gladak i lepog izjeda, u stanju da nosi pigmente i druge aditive za prevlake, da je ne-toksičan, inertan i da se ne lepi.

U nekim realizacijama čestice se sastoje od matrice za normalno oslobađanje koja sadrži opijatni analgetik sa opijatnim antagonistom.

Prevlake

Oblici za doziranje iz ovog pronalaska mogu opći ono da budu presvučeni sa jednim ili više materijala podesnih za regulisanje oslobađanja ili za zaštitu formulacije. U jednoj realizaciji, prevlake dozvoljavaju ili pH-zavisno ili pH-nezavisno oslobađanje, npr. kada se izlože gastrointestinalnom fluidu. Prevlaka koja je pH-zavisna služi da oslobodi opijat u željenom delu gastrointestinalnog trakta (Gl), npr. u stomaku ili u tankom crevu, tako da se dobije apsorpcioni profil koji je u stanju da obezbedi najmanje oko osam sati, poželjno oko 12 sati, pa do 24 sata anlagezije kod pacijenta. Ukoliko je poželjna pH-nezavisna prevlaka, prevlaka se komponuje tako da se postigne optimalno oslobađanje bez obzira na promene pH u okolnom fluidu, npr. u Gl traktu. Moguće je takođe da se formulišu preparati koji oslobađaju deo doze u jednom željenom delu Gl trakta, npr. u stomaku, a da ostatak doze oslobode u drugom delu Gl trakta, npr. u tankom crevu.

Formulacije u skladu sa ovim pronalaskom koje koriste pH-zavisne prevlake pri

dobijanju formulacija mogu takođe da poseduju efekat ponovljenog-dejstva, pri čemu se nezaštićenim lekom prekriva enterička prevlaka i oslobađa se u stomaku, dok se ostatak, koji je zaštićen enterićkom prevlakom, oslobađa kasnije u gastrointestinalnom traktu. Prevlake koje su pH-zavisne, a mogu da se koriste u skladu sa ovim pronalaskom, su šelak, celuloza-acetat-ftalat (CAP), poliviniiacetat-ftalat (PVAP), hidroksipropil-

metilceluloza-ftalat i kopolimeri estra metakrilne kiseline, zein i slično.

U nekim poželjnim realizacijama substrat (npr. perla jezgra tablete, čestica matrice) koji sadrži opijatni analgetik (sa ili bez inhibitora COX-2) je presvučen hidrofobnim

materijalom koji se bira između (i) alkiIcelulože; (ii) akrilnog polimera; ili (iii) njihovih

smeša. Prevlaka se može nanositi iz organskog ili vodenog rastvora ili disperzije. Prevlaka se može nanositi dok se ne ostvari priraštaj u masi od oko 2 do oko 25% supstrata, kako bi se dobio željeni profil uzdržanog oslobađanja. Prevlake koje se nanose iz vodenih disperzija su opisane na primer, u U.S. Patent No. 5,273,760 i 5,286,493, koji su izdati podnosiocima ovog pronalaska i ovde su uključeni kroz citate.

Drug primeri formulacija sa uzdržanim oslobađanjem i prevlakama koje se mogu koristiti u skladu sa ovim pronalaskom su U.S. Patent No. 5,324,351; 5,356,467 i 5,472,712, izdati podnosiocu ove prijave, koji su ovde u celini uključeni kroz citate.

Polimeri alkilceluloze

Celulozni materijali i polimeri, uključujući alkilceluloze, predstavljaju hidrofobne

materijale podesne za presvlačenje perli, u skladu sa ovim pronalaskom. Jednostavno

primera radi, jedan od poželjnih polimera alkilceluloze je etilceluloza, mada će svako ko je verziran podrazumevati da se ostali polimeri celuloze i/ili alkilceluloze mogu isto tako upotrebiti, pojedinačno ili u kombinaciji, kao deo hidrofobne prevlake u skladu sa ovim pronalaskom.

Jedna komercijalno pristupačna vodena disperzija etilceluloze je Aquacoat® (FMC Corp., Flladelfija, Pensilvanija, SAD). Aquacoat® se pripema rastvaranjem etilceluloze u vodi i organskom rastvaraću koji nije mešljiv sa vodom, pa se zatim ista emulguje u vodi, u prisustvu površinski aktivne supstance i stabilizatora. Posle homogenizacije, da bi se generisale submikronske kapljice, ispari se organski rastvaraš pod vakuumom kada se formira pseudolateks. U proizvodnoj fazi u pseudolateks se ne dodaje plastifikator. Stoga, neposredno pred upotrebu istog kao prevlake, potrebno je intimno izmešati Aquacoat® sa podesnom količinom plastifikatora.

Druga vodena disperzija etilceluloze je komercijalno pristupačna kao Surelease®

(Colorcon ine., West Point, Pensilvanija, SAD). Ovaj proizvod se dobija ubacivanjem plastifikatora u disperziju za vrerne procesa proizvodnje. Vruć rastop polimera,

plastifikatora (dibutilsebaktat) i stabilizatora (oleinska kiselina) se pripremi kao

homogena smeša, koja se zatim razblaži sa alkalnim rastvorom da bi se dobila vodena

disperzija koja se može direktno nanositi na substrate.

Akrilni polimeri

U drugim poželjnim realizacijama ovog pronalaska, hidrofobni materijal koji predstavlja

prevlaku za kontrolisano oslobađanje je farmaceutski prihvatljiv akrilni polimer, kao što

su, ali ne ograničavajući se njima, kopolimeri akrilne i metakrilne kiseline, kopolirneri metilmetakrilata, etoksietilmetakrilati, cijanoetilmetakrilati, polifakrilna kiselina), poli (metakri Ina kiselina), kopolimer alkilamida metakrilne kiseline, poli (meti lmetakrilat), polimetakrilat, kopilimer poli(metilmetakrilata), poliakrilamid, kopolimer aminoalkil metakrilata, poli (anhidrid metakrilne kiseline) i kopolimeri glicidilmetakrilata.

U nekim poželjnim realizacijama akrilni polimer sadrži jedan ili više kopolimera amoniometakrilata. Kopolimeri amoniometakrilata su dobro poznati u stanju tehnike, i opisani su u NF XVII kao potpuno polimerizovani kopolimeri estara akrilne i metakrilne kiseline sa niskim sadržajima kvatemernih amonijumovih grupa.

Da bi se dobio željeni profil rastvaranja, može biti neophodno da se uključe dva ili više kopolimera amoniometakrilata koji imaju različita fizička svojstva, kao što su različiti molski odnosi kvatemernih amonijumovih grupa prema neutralnim (met)akrilnim estrima.

Neki polimeri tipa estra metakrilne kiseline su korisni za đobijanje pH-zavisnih prevlaka koje se mogu koristiti u skladu sa ovim pronalaskom. Na primer, postoji familija

kopolimera sintetizovanih iz dietilaminoetilmetakrilata i drugih neutralnih metakrilnih estara, poznatih takođe kao kopolimeri metakrilne kiseline ili polimerni metakrilati, koji

su komercijalno pristupačni kao Eudragit® od firme Rohm Tech. Ine. Postoji nekoliko

različitih vrsta Eudragt®-a. Na primer, Eudragjt®E je primer kopolimera metakrilne kiseline koji bubri i rastvara se u kiseloj sredini. Eudragit®L je kopolimer metakrilne

kiseline koji ne bubri na oko pH<5,7, a rasvoran je na oko pH>6. Eudragit®S ne bubri

na oko pH<6,5, a rastvoran je pri pH>7. Eudragit®RL i Eudragit®RS bubre u vodi, a količina absorbovane vode u ovim polimerima zavisi od pH. Međutim, oblici za

doziranje prevučeni sa Eudragit®RL i RS su pH-nezavisni.

U nekim poželjnim realizacijama akrilnu prevlaku čini smeša dva laka od akrilne smole koji se komercijalno dobijaju kod firme Rohm Pharma pod trgovačkim imenima

Eudragit® RL30D i Eudragit®RS30D. Eudragit® RL30D i Eudragit® RS30D su kopolimeri akrilnih i metakrilnih estara sa niskim sadržajem kvatemernih amonijum grupa, a molski odnos amonijum grupa prema preostalom neutralnom (met)akrilnom estru je 1:20 u Eudragit®-u RL30D i 1:40 u Eudragit®-u RS30D. Srednja molarna masa je oko 150.000. Oznake šifri RL (visoka propustljivost) i RS (niska propustljivost) odnose se na svojstva

propustljivosti ovih sredstava. Smeše Eudragit® RL/RS su nerastvome u vodi i digestivnim fluidima. Međutim, prevlake od istih podležu bubrenju i propustljive su u vodenim rastvorima i digestivnim fluidima.

Disperzije Eudragit® RL/RS iz sadašnjeg pronalaska se mogu zajedno mešati u bilo kome željenom odnosu kako bi se konačno dobila formulacija sa odloženim oslobađanjem koja ima željeni profil rastvaranja. Poželjne formulacije sa odloženim oslobađanjem mogu se dobiti, na primer, iz zaustavne prevlake od 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL i 50% Eudragit® RS i 10% Eudragit® RL : 90%Eudragit® RS. Naravno, onaj ko je verziran u stanju tehnike podrazumeva da se mogu koristiti i drug akrilni polimeri, kao što je na primer, Eudragit® L.

Plastifikatori

U realizacijama iz ovog pronalaska u kojima prevlaka sadrži vodenu disperziju hidrofobnog materijala, dodatak efikasne količine plastifikatora u vodenu disperziju

hidrofobnog materijala će još poboljšati fizička svojstva prevlake sa uzdržanim

oslobađanjem. Na primer, zahvaljujući tome što etilceluloza ima relativno visoku

temperaturu prelaska u staklasto stanje, ona ne stvara fleksibilne filmove pod normalnim uslovima presvlačenja, pa je poželjno da se prevlaci od etilceluloze koja sadrži prevlaku sa uzdržanim oslobađanjem, doda plastifikator pre nego što se upotrebi kao materijal za presvlačenje. Obično je količina plastifikatora koji se dodaje rastvoru za presvlačenje

zavisna od koncentracije materijala koji stvara film, npr. najčešće od oko 1 do oko 50 mas% materijala koji stvara film. Međutim, koncentracija plastifikatora može valjano da se odredi samo posle pažljivog eksperimentisanja sa određenim rastvorom za

presvlačenje i postupkom nanošenja.

Primeri podesnih plastifikatora za etilcelulozu su plastifikatori koji su nerastvorni u vodi, kao što su dibutiisebaktat, dietilftalat, trietilcitrat, tributilcitrat i triacetin, mada se mogu koristiti i drug plastifikatori koji su nerastvorni u vodi (kao što su acetilovani monogliceridi, ftalatni estri, kastor ulje itd.). Trietilcitrat je naročito poželjan plastifikator za vodene disperzije etilceluloze u ovom pronalasku.

Primeri podesnih plastifikatora za akrilne polimere u ovom pronalasku su, ali se njima ne ograničavaju, estri limunske kiseline, kao što je trietilcitrat NF XVI, tributilcitrat, dibutilftalat, a moguće i 1,2-propilenglikol. Drug plastifikatori koji su dokazano podesni za poboljšavanje elastičnosti filma nastalog iz akrilnih filmova, kao što su rastvori lakova Eudragit® RL/RS, su polietilenglikoli, propilenglikol, dietilftalat, kastor ulje i triacetin.

Trietilcitrat je naročito poželjan plastifikator za vodene disperzije etilceluloze u ovom pronalasku.

Nađeno je još da dodavanje male količine talka smanjuje tendenciju vodenih disperzija ka slepljivanju za vreme proizvodnje, a deluje i kao sredstvo za poliranje.

Postupci za dobiianie perli sa prevlakom

Kada se koristi hidrofobni materijal za presvlačenje inertne farmaceutske osnove, kao što su perle 18/20 nu pariel, mnoštvo dobijenih čvrstih perli sa kontrolisanim oslobađanjem se zatim stavlja u želatinsku kapsulu u količini dovoljnoj da se dobije efikasna kontrola oslobađanja doze kada se proguta i dođe u kontakt sa okolnim fluidom, npr. želudačnim fluidom ili sredinom za rastvaranje.

Formulacije perli sa kontrolisanim oslobađanjem iz ovog pronalaska sporo oslobađaju terapeutski aktivno sredstvo, npr. kada se progutaju i izlože želudačnom fluidu, a zatim fluidima u crevima. Profil kontrolisanog oslobađanja formulacija iz ovog pronalaska se može menjati, na primer, variranjem količine spoljašnje prevlake sa hidrofobnim materijalom, menjanjem načina na koji se dodaje plastifikator hidrofobnom materijalu, variranjem količine plastifikatora u odnosu na hidrofobni materijal, dodavanjem dodatnih sastojaka ili dodataka, menjanjem postupka proizvodnje itd. Profil rastvaranja krajnjeg proizvoda se može takođe modifikovati, na primer, povećavanjem ili smanjivanjem debljine zađržne prevlake.

Sferoide ili perle presvučene sa terapeutski alkitivnim sredstvom se dobijaju, npr. rastvaranjem terapeutski aktivnog sredstva u vodi, pa zatim sprejiranjem ovog rastvora po substratu, na primer po perlama 18/20 nu pariel, koristeći Wuster-ov dodatak. Opciono, pre presvlačenja perli dodaju se takođe i dodatni sastojci, kako bi se potpomoglo vezivanje opijata za perle i/ili da bi se obojio rastvor itd. Na primer, proizvod koji sadrži hidroksipropilmetilcelulozu itd., sa ili bez sredstva za bojenje (npr. Opadry®, koji se komercijalno dobija iz firme Colorcon, Ine.) mogu se dodati rastvoru, a ovaj rastvor se pomeša (npr. oko 1 h) pred nanošenje istog na perle. Dobijeni presvučen substrat, u ovom slučaju perle, može se zatim opciono dodatno presvući sa barijernim sredstvom, da bi se odvojilo terapeutski aktivno sredstvo od hidrofobne prevlake za kontrolisano oslobađanje. Primer podesnog barijernog sredstva je ono koje sadrži hidroksipropilmetilcelulozu. Međutim, može se koristiti bilo koji materijal koji formira film, koji je poznat u stanju tehnike. Poželjno je da sredstvo za formiranje barijere ne utiče na brzinu rastvaranja krajnjeg proizvoda.

Perle se mogu zatim presvući sa vodenom disperzijom hidrofobnog materijala. Poželjno je da vodena disperzija hidrofobnog materijala još sadrži efikasnu količinu plastifikatora, npr. trietilcitrata. Mogu se koristiti prethodno formulisane vodene disperzije etilceluloze,

kao što su Aquacoat® ili Surelease®. Ukoliko se koristi Surelease® nije potrebno odvojeno dodavati plastifikator. Alternativno, mogu se koristiti prethodno formulisane vodene disperzije akrilnih polimera, kao što je Eudragit®.

Rastvori za presvlačenje iz ovog pronalaska poželjno je da sadrže, pored materijala koji

formira film, plastifikatora i sistema rastvarača (npr. voda), sredstvo za bojenje da bi se dobio lep izgled i da bi se proizvodi razlikovali. Boja se može dodati umesto rastvoru

terapeutski aktivnog sredstva, vodenoj disperziji hidrofobnog materijala. Na primer, boja se može dodati Aquacoat®-u, koristeći disperzije boje na bazi alkohola ili propilenglikola, mlevene ljuspice aluminijuma ili dodatke za mat izgled, kao što je titanijum-dioksid,

dodavanjem boje uz mešanje rastvoru polimera rastvornog u vodi, a zatim koristeći slabo mešanje plastifikovani Aquacoat®. Alternativno, može se koristiti svaki podesan postupak davanja boje formulaciji ovog pronalaska. Podesni sastojci za davanje boje

formulaciji, kada se koristi vodena disperzija akrilnog polimera, su titanijum-dioksid i bojeni pigmenti, kao što je pigment oksida gvožđa. Međutim, ugrađivanje pigmenata

može da poveća efekat zadržavanja prevlake.

Plastificirani hidrofobni materijal se može naneti po substratu koji sadrži terapeutski

aktivno sredstvo, sprejiranjem uz upotrebu bilo koje podesne opreme za sprejiranje koja je poznata u stanju tehnike. U poželjnom postupku koristi se Wuster-ov sistem

fluidizacione kolone u kome vazdušni mlaz, ubrizgavan odozdo, fluidizira materijal jezgra i ostvaruje sušenje dok se prevlaka akrilnog polimera sprejira po njemu. Poželjno je da se upotrebi dovoljna količina hidrofobnog materijala da bi se dobilo unapred određeno kontrolisano oslobađanje pomenutog terapeutski aktivnog sredstva kada se substrat sa prevlakom izloži vodenom rastvoru, npr. želudačnom fluidu, uzimajući u obzir fizičke karakteristike terapeutski aktivnog sredstva, način ugrađivanja plastifikatora itd. Posle presvlačenja sa hidrofobnim materijalom, na perle se može opciono naneti naredna spoljašnja prevlaka materijala koji formira film, kao što je Opadry®. Ova spoljašnja prevlaka, ukoliko je ima, nanosi se da bi u suštini smanjila aglomeraciju perli.

Na oslobađanje terapeutski aktivnog sredstva iz formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem iz ovog pronalaska može se još uticati, tj. podešavati do željene brzine, dodavanjem jednog ili više sredstva za modifikovanje oslobađanja, ili omogućavanja jednog ili više prolaza kroz prevlaku. Odnos hidrofobnog materijala prema materijalu koji je rastvoran u vodi se određuje, između ostalih faktora, brzinom oslobađanja i karakteristikama rastvorljivosti izabranih materijala.

Sredstva koja modifikuju oslobađanje, koja funkcionišu formiranjem pora, mogu biti

organska ili neorganska, i da obuhvate materijale koji se mogu rastvarati, ekstrahovati ili izluživati iz prevlake u sredinu u kojoj se koriste. Stvaranje pora se može ostvariti sa

jednim ili više hidrofilnih materijala, kao što je hidroksipropilmetilceluloza.

Prevlake sa uzdržanim oslobađanjem iz ovog pronalaska mogu takođe da sadrže i sredstva za promociju erozije, kao što su škrob i gume.

Prevlake sa uzdržanim oslobađanjem iz ovog pronalaska mogu takođe da sadrže

materijale koji su korisni za stvaranje mikroporoznih slojeva u sredini u kojoj se koriste, kao što su polikarbonati, koje čine linerani poliestri karbonski kiselina, u kojima se karbonatne grupe nalaze u polimemom lancu.

Srestvo za modifikovanje oslobađanja može takođe da sadrži polupropustljivi polimer.

U nekim poželjnim realizacijama, sredstvo za modifikovanje oslobađanja se bira između hidroksipropilmetilceluloze, laktoze, stearata metala i smeša prethodnih.

Prevlake sa uzdržanim oslobađanjem iz ovog pronalaska mogu takođe da sadrže izlazna sredstva koja čine najmanje jedan prolaz, otvor i slično. Prolazi se mogu formirati po postupcima koji su opisani u U.S. Patent No. 3,845,770 ; 3,916,889; 4,063,064 i 4,088,864 (svi su ovde uključeni kroz ove citate). Prolazi mogu imati bilo koji oblik, okrugao, trouglast, četvrtast, eliptičan, nepravilan itd.

Formulacije matrice od perli

U drugim realizacijama ovog pronalaska, formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem se ostvaruje preko matrice koja ima prevlaku za kontrolisano oslobađanje, kao što je gore opisana. Ovaj pronalazak može takođe da koristi matricu sa kontrolisanim oslobađanjem koja daje in-vitro brzine rastvaranja opijata unutar poželjnih opsega, a oslobađa opijat na pH-zavisan ili pH-nezavisan način. Materijali koji su podesni za ugradnju u matricu sa kontrolisanim oslobađanjem će zavisiti od postupka koji se koristi pri formiranju matrice.

Na primer, pored opijatnog analgetika i (opciono) C0X-2, matrica može da sadrži još i:

- hidrofilne i/ili hidrofobne materijale, kao što su gume, etri celuloze, akrilne smole, materijali izvedeni iz proteina; ova lista nije ekskluzivna, i bilo koji farmaceutski prihvatljiv hidrofobni materijal ili hidrofilni materijal koji je u stanju da omogući kontrolisano oslobađanje aktivnog sredstva, a koji se topi (ili omekšava do neophodne mere da se može ekstrudirati) može se koristiti u skladu sa ovim pronalaskom.

- svarljive ugljovodonike dugog lanca (C8 naročito C12-C40), supstituisane ili nesupstituisane, kao što su masne kiseline, masni alkoholi, estri glicerina i masnih kiselina, mineralna i biljna ulja i voskovi, i stearil alkohol; i polialkilenglikoli.

Među ovim polimerima poželjni su akrilni polimeri, naročito Eudragit® RSPO, etri celuloze, naročito hidroksialkilceluloze i karboksialkilceluloze. Oralni oblici za doziranje mogu da sadrže između 1 mas% i 80 mas% najmanje jednog hidrofilnog ili hidrofobnog materijala.

Ukoliko je hidrofobni materijal ugljovodonik, poželjno je da taj ugljovodonik ima temperaturu topljenja između 25° i 9Q"C. Od ugljovodoničnih materijala dugog lanca, poželjni su masni (alifatićni) alkoholi. Oralni oblik za doziranje može da sadži i do 60 mas% najmanje jednog svarljivog ugljovodonika dugog lanca.

Poželjno je da oralni oblik za doziranje sadrži do 60 mas% najmanje jednog polialkilenglikola.

Poželjno je da se hidrofobni materijal bira iz grupe koju čine alkilceluloze, polimeri i kopolimeri akrilne i metakrilne kiseline, šelak, zein, hidrogenovano kastor ulje, hidrogenovano biijno uije, ili njihove smeše. U nekim poželjnim realizacijama ovog pronalaska hidrofobni materijal je farmaceutski prihvatljiv akrilni pilimer, kao što su, ali bez ograničavanja na njih, kopolimeri akrilne i metakrilne kiseline, metilmetakrilat, kopolimeri metilmetakrilata, etoksietilmetarilati, cijanoetilmetakrilati, kopolimer aminoalkilmetakrilata, polifakrilna kiselina), polifmetakrilna kiselina), kopolimer alkilamina metakrilne kiseline, poli(metilmetakrilat), polifmetakrilna kiselina)(anhidrid metakrilne kiseline), polimetakrilat, poliakrilamid, poli (anhidrid metakrilne kiseline) i kopolimeri glicidilmetakrilata. U ostalim realizacijama hidrofobni materijal se bira između materijala kao što su hidroksialkilceluloze, kao što je hidroksipropilmetilceluloza i smeše prethodnih.

Poželjni hidrofobni materijali su nerastvorni u vodi, sa manje ili više izraženim hidrofiinim i/ili hidrofobnim trendovima. Poželjno je da hidrofobni materijali koji su korisni za ovaj pronalazak, imaju temperaturu topljenja od oko 30° do oko 200°C, poželjno od oko 45° do oko 9CTC. Specifično, hidrofobni materijal može da sadrži prirodne ili sintetske voskove, masne alkohole (kao što je iauril, miristil, stearil, cetil ili poželjno cetostearil alkohol), masne kiseline, uključujući ali bez ograničavanja na njih, estre masnih kiselina, gliceride masnih kiselina (mono-, di- i tri-gjiceride), hidrogenovane masti, ugljovodonike. normalne voskove, stearinsku kiselinu, stearil alkohol i hidrofobne i hidrofilne materijale koji imaju ugljovodonični skelet. Podesni voskovi obuhvataju, na primer, pčelinji vosak, glikovosak, kastor vosak i kamauba vosak. Za svrhe ovog pronalaska supstancu nalik vosku definiše svaki materijal koji je normalno čvrst na sobnoj temperaturi, a ima temperaturu topljenja od oko 30° do oko 100°C.

Podesni hidrofobni materijali koji se mogu koristiti u skladu sa ovim pronalaskom obuhvataju svarljive ugljovodonike dugog lanca (Cg-C^, naročito C12-C40), supstituisane ili nesupstituisane, kao što su masne kiseline, masni alkoholi, gliceril estri masnih kiselina, mineralna i biljna ulja i prirodni i sintetski voskovi. Poželjni su ugljovodonici koji imaju temperaturu topljenja između 25° i 90°C. Među ugljovodoničnim materijalima dugog lanca poželjni su u nekim realizacijama masni (alifatični) alkoholi. Oralni oblik za doziranje može da sadrži do 60 rnas % najmanje jednog svarljivog ugljovodonika dugog lanca.

Poželjno je da je kombinacija dva ili više hidrofobnih materijala obuhvaćena formulacijama matrice. Ukoliko je sadržan dodatni hidrofobni materijal, poželjno je da se bira između prirodnih i sintetskih voskova, masnih kiselina, masnih alkohola i smeša ovih. Primeri su pčelinji vosak, karnauba vosak, stearinska kiselina i stearilalkohol. Ova lista se ne smatra ekskluzivnom.

Jedna naročito podesna matrica sadrži najmanje jednu u vodi rastvornu hidroksialkilcelulozu, najmanje jedan C12-C36, poželjno C^-C^ alifatični alkohol i opciono, najmanje jedan polialkilenglikol. Poželjno je da ova najmanje jedna hidroksialkilceluloza bude hidroksi(C,-C6)alkilceluloza, kao što je hidroksipropilceiuloza, hidroksipropilmetilceluloza, a naročito hidroksietilceluloza. Količina najmanje jedne hidroksialkilceluloze u ovom oralnom obliku za doziranje biće određena, između ostalog, preciznošću zahtevane brzine oslobađanja opijata. Najmanje jedan alifatični alkohol

može biti, na primer, laurilalkohol, miristilalkohol ili stearilalkohol. Međutim, u naročito poželjnoj realizaciji ovog oralnog oblika za doziranje, najmanje jedan alifatični alkohol je cetilalkohol ili cetostearilalkohol. Količina najmanje jednog alifatičnog alkohola u ovom oralnom obliku za doziranje biće određena, kao i gore, preciznošću zahtevane brzine oslobađanja opijata. Zavisiće takođe i od toga da li je najmanje jedan polialkilenglikol prisutan ili odstutan u oralnom obliku za doziranje. U odsustvu najmanje jednog polialkilenglikola, poželjno je da oralni oblik za doziranje sadrži između 20 mas% i 50 mas% najmanje jednog alifatičnog alkohola. Kada je najmanje jedan polialkilenglikol prisutan u oralnom obliku za doziranje, tada kombinovana masa najmanje jednog alifatičnog alkohola i najmanje jednog polialkilenglikola poželjno je da čini između 20 mas% i 50 maas% od ukupnog oblika za doziranje.

U jednoj realizaciji, odnos, npr. najmanje jedne hidroksialkilceluloze ili akrilne smole i najmanje jednog alifatičnog alkohola/polialkilenglikola određuje u značajnoj meri, brzinu oslobađanja opijata iz formulacije. Odnos najmanje jedne hidroksialkilceluloze prema najmanje jednom alifatičnomalkoholu/polialkilenglikolu poželjno je da bude između 1:2 i 1:4, sa odnosom između 1:3 i 1:4 koji je naročito poželjan.

Najmanje jedan polialkilengiikol može biti, na primer, polipropilenglikol ili, još poželjnije, polietilenglikol. Broj prosečne molarne mase najmanje jednog polialkilenglikola poželjno je da je između 1.000 i 15.000, a naročito između 1.500 i 12.000.

Sledeća podesna matrica za kontrolisano oslobađanje sadrži alkilcelulozu (naročito etilcelulozu), C12-C36 alifatični alkohol i opciono, polialkilengiikol.

U sledećoj poželjnoj realizaciji matrica sadrži farmaceutski prihvatljivu kombinaciju najmanje dva hidrofobna materijala.

Pored gornjih sastojaka, matrica za kontrolisano oslobađanje može takođe da sadrži podesne količine drugih materijala, npr. razblaživača, lubrikanata, veziva, sredstava za granulaciju, za bojenje, za ukus i glidante, koji su konvencionalni u stanju tehnike u farmaciji.

Postupci za dobiianie matrice zasnovane na perlama

Da bi se olakšalo dobijanje čvrstog oralnog oblika za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom, može se upotrebiti svaki postupak za dobijanje matrice koji je poznat verziranim u stanje tehnike. Na primer, ugrađivanje u matricu se može ostvanu, na primer, (a) formiranjem granula koje sadrže najmanje jednu u vodi rastvornu hiclroksialkilcelulozu i opijat, ili so opijata; (b) mešanjem granula koje sadrže hidroksialkilcelulozu sa najmanje jednim C12-C36 alifatičnim alkoholom; i (c) opciono, presovanjem i oblikovanjem granula. Poželjno je da se granule formiraju vlažnom granulacijom hidroksialkilceluloze/opijata sa vodom. Naročito je poželjna realizacija ovog postupka kada je količina vode koja se dodaje tokom faze vlažne granulacije, poželjno između 1,5 i 5 puta, a naročito između 1,75 i 3,5 puta veća od suve mase opijata.

U sledećoj alternativnoj realizaciji, sredstvo za sferonizovanje sa aktivnim sastojkom se može sferonizovati uz formiranje sferoida. Poželjna je mikrokristalna celuloza. Podesna mikrokristalna celuloza je, na primer, materijal koji se prodaje kao Avicel PH 101 (trgovačka marka firme FMC Corporation). U tim realizacijama, pored aktivnog sastojka i sredstva za sferonizovanje, sferoide mogu da koriste i vezivo. Podesna veziva, kao što su nisko viskozni, u vodi rastvomi polimeri, dobro je poznato verziranim u stanje tehnike u farmaciji. Međutim, poželjna je niža alkilceluloza koja je rastvoma u vodi, kao što je hidroksipropilceluloza. Pored toga (ili alternativno) sferoide mogu da sadrže polimer koji je nerastvoran u vodi, naročito alkilni polimer, akrilni kopolimer, kao što je kopolimer metakrilne kiseline i etilakrilata, ili etilcelulozu. U tim realizacijama, prevlaka za uzđržano oslobađanje sadrži hidrofobni materijal, kao što je (a) vosak, bilo sam ili u smeši sa masnim alkoholom, ili (b) šelak ili zein.

Matrica ekstrudirana iz rastopa

Matrice sa uzdržanim oslobađanjem mogu se takođe pripremiti tehnikama granulacije rastopa ili ekstruzije rastopa. Obično, tehnike granulacije rastopa podrazumevaju topljenje normalno čvrstog hidrofobnog materijala, npr. voska, i ugrađivanje sprašenog leka u njega. Da bi se dobio oblik za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem može biti neophodno da se ugradi dodatna hidrofobna supstanca, npr. etilceluloza, ili akrilni polimer nerastvoran u vodi, u rastopljen voštani hidrofobni materijal. Primeri formulacija sa uzdržanimm oslobađanjem koje se dobijaju tehnikom granulacije rastopa se nalaze u U. S. Patent No. 4,861,598, izdatom podnosiocu ovog pronalaska, koji je u celini uključen kroz ovaj citat.

Dodatni hidrofobni materijal može da sadrži jednu ili više termoplastičnih supstanci, nalik vosku, koje su nerastvome u vodi, eventualno pomešanih sa jednom ili više termoplastičnih supstanci nalik vosku koje su manje hidrofobne od pomenute, ili su to supstance nalik vosku koje su manje rastvome u vodi. Da bi se postiglo konstantno oslobađanje, pojedinačne supstance nalik vosku u formulaciji treba da suštinski nisu degradabilne i da su nerastvorne u gastrointestinalnim fluidima za vreme inicijalnih faza oslobađanja. Korisne supstance nalik vosku, a nerastvorne u vodi mogu biti one koje imaju rastvorljivost u vodi manju od oko 1:5.000 (m/m).

Pored gornjih sastojaka, matrica sa uzdržanim oslobađanjem može takođe da sadrži podesne količine drucph materijala, npr. razblaživača, lubrikanata, veziva, sredstava za granulaciju, za bojenje, za ukus i glidante, koji su konvencionalni u stanju tehnike u farmaciji. Količine ovih dodatnih materijala treba da su dovoljne da obezbede željeni efekat u željenoj formulaciji.

Pored gornjih sastojaka, matrica sa uzdržanim oslobađanjem u koju su ugrađena multizmca dobijena ekstrudiranjem rastopa, može takođe da sadrži još i podesne količine drugih materijala, npr. razblaživača. lubrikanata, veziva, sredstava za granulaciju, za bojenje, za ukus i glidante, koji su konvencionalni u stanju tehnike u farmaciji, u sadržaju do 50 mas% zrnaca, ukoliko se to želi.

Specifični primeri farmaceutski prihvatljivih nosača i dodataka koji se mogu koristiti za formulaciju oralnih oblika za doziranje, opisani su u Handbook of Pharmaceutical

Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), koja je ovde uključena kroz citat.

Ekstruzija rastopa muitizrnaca

Dobijanje matrice podesne za ekstruziju rastopa, u skladu sa ovim pronalaskom, može na primer, da se sastoji od faza mešanja opijatnog analgetika zajedno sa najmanje jednim hidrofobnim materijalom i poželjno dodatnim hidrofobnim materijalom, da bi se dobila homogena smeša. Ova homogena smeša se zatim zagreva do dovoljne

temperature da se smeša bar dovoljno omekša da može da se ekstrudira. Dobijena

homogena smeša se zatim ekstrudira formirajući ekstrudat u obliku vlakana. Poželjno je da se ekstrudat ohladi pa seče u multizmca, bilo kojim načinom koji je poznat u stanju tehnike. Ova vlakna se ohlade i seku u multizmca. Multizmca se zatim raspodeljuju u jedinične doze. Poželjno je da ekstrudat ima prečnik od oko 0,1 do oko 5 mm i da omogućava uzdržano oslobađanje terapeutski aktivnog sredstva tokom perioda od oko 8 do oko 24 sata.

Opcioni postupak za ekstruziju rastopa u ovom pronalasku podrazumeva direktno

odmeravanje u ekstruder hiđrofobnog materijala, terapeutski aktivnog sastojka i opciono,

veziva, zagrevanje homogenizovane smeše, ekstrudiranje homogene smeše i formiranje vlakana, hladjenje ovih vlakana koja sadrže homogenu smešu, sečenje vlakana u zrnca koja imaju veličinu od oko 0,1 mm do oko 12 mm i raspodeljivanje pomenutih zrnaca u jedinične doze. U ovom aspektu pronalaska, ostvaruje se relativno kontinualan

proizvodni postupak.

Prečnik otvora ekstrudera ili izlazni otvor se može takođe podešavati da bi se varirala debljina ekstrudiranih vlakana. Dalje, izlazni deo ekstrudera ne mora biti okrugao, on

može biti ovalan, pravougaon itd. Ekstrudirana vlakna se mogu usitnjavati u čestice korišćenjem sekaća od vruće žice, giljotine itd.

Multizrnca eksrudirana iz rastopa mogu biti, na primer, u obliku granula, sferoida ili peleta, zavisno od izlaznog otvora ekstrudera. Za svrhe ovog pronalaska nazivi

"multizrnca ekstrudirana iz rastopa” i "multizrnasti sistem ekstrudiran iz rastopa” i "čestice ekstrudirane iz rastopa” se odnose na mnoštvo jedinki, poželjno unutar opsega slične veličine i/ili oblika, a koje sadrže jedno ili više aktivnih sredstava i jedan ili više dodataka, i poželjno da sadrže hidrofobni materijal, kao što je gore opisan. U tom pogledu, multizrnca ekstrudirana iz rastopa su u opsegu od oko 0,1 mm do oko 12 mrn dužine, a imaju prečnik od oko 0,1 do oko 5 mm. Pored toga, treba da se podrazumeva da multizrnca ekstrudirana iz rastopa mogu biti bilo kog geometrijskog oblika unutar

ovog opsega dimenzija. Alternativno, ekstrudat se može jednostavno šeći na željenu dužinu i raspodeljivati u jedinične doze terapeutski aktivnog sredstva, bez potrebe za sferonizacijom.

U jednoj poželjnoj realizaciji, oralni oblici za doziranje se dobijaju tako da imaju efikasnu količinu multizrnaca ekstrudiranih iz rastopa unutar kapsule. Na primer, mnoštvo

multizrnaca ekstrudiranih iz rastopa se može staviti u želatinsku kapsulu u količini koja je dovoljna da pruži efikasno uzdrzano oslobađanje doze kada se proguta i dođe u dodir sa želudačnim fluidom.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, podesna količina ekstrudata u obliku multizrnaca se

presuje u oralnu tabletu, koristeći konvencionalnu opremu za tabletiranje i koristeći

standardne tehnike. Tehnike i sastavi za pravljenje tableta (presovanih i rastopljenih), kapsula (tvrdih i želatinskih) i pilula, opisani su takođe u Remington’s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, urednik), 1553-1593 (1980), koja je ovde uključena kroz ovaj citat.

U još jednoj poželjnoj realizaciji, ekstrudat se može oblikovati u tablete, kao što je opisano u U.S. Patent No. 4,957,681 (Klimesch, et al.), opisanim detaljnije gore, a ovde je uključen kroz ovaj citat.

Opciono, multizrnasti sistemi sa uzdržanim oslobađanjem ekstrudirani iz rastopa ili tablete, se mogu presvući, ili želatinska kapsula može biti dodatno presvučena sa prevlakom sa uzdržanim oslobađanjem, kao što su prevlake sa uzdržanim oslobađanjem koje su gore opisane. Poželjno je da takve prevlake sadrže dovoljnu količinu hidrofobnog materijala da bi se dobio nivo priraštaja mase od oko 2 do oko 30 %, mada ova spoljašnja prevlaka može biti i veća, zavisno, između ostalog od fizičkih svojstava određenog jedinjenja opijatnog analgetika koje se koristi, i željene brzine oslobađanja.

Jedinični oblik za doziranje iz ovog pronalaska ekstrudiran iz rastopa, može još da sadrži enkapsulirane kombinacije multizmaca ekstrudiranih iz rastopa koja sadrže jedan ili više terapeutski aktivnih sredstava, koja su gore opisana. Dalje, jedinični oblici za doziranje mogu takođe da sadrže i količinu terapeutski aktivnog sredstva za neposredno oslobađanje za brz terapeutski efekat. Terapeutski aktivno sredstvo za neposredno oslobađanje može biti ugrađeno, npr. kao posebne pelete unutar želatinske kapsule, ili to može biti prevlaka po površini multizmaca nakon dobijanja ovog oblika za doziranje (npr. na bazi prevlake za kontrolisano oslobađanje ili matrice). Jedinični oblici za doziranje iz ovog pronalaska za ostvarivanje željenog efekta mogu takođe da sadrže kombinaciju perli sa kontrolnim oslobađanjem i matricu multizmaca.

Formulacije sa uzdržanim oslobađanjem iz ovog pronalaska poželjno je da lagano oslobađanju terapeutski aktivno sredstvo, npr. kada se progutaju i izlože želudačnim fluidima i posle toga fluidima u crevima. Profil uzdržanog oslobađanja formulacija ekstrudiranih iz rastopa iz ovog pronalaska se može menjati, na primer, variranjem

količine retarcianta, tj. hidrofobnog materijala, variranjem količine plastifikatora relativno prema hidrofobnom materijalu, uključivanjem dodatnih sastojaka ili dodataka, menjanjem postupka za proizvodnju itd.

U drugim realizacijama ovog pronalaska, materijal ekstrudiran iz rastopa se dobija bez uključivanja terapeutski aktivnog sredstva, koje se dodaje kasnije ekstrudatu. Ovakve formulacije tipično imaju terapeutski aktivno sredstvo umešano zajedno sa ekstrudiranim materijalom matrice, a zatim se ova smesa tabletira kako bi se dobila formulacija sa sporim oslobađanjem. Takve formulacije imaju prednost, na primer, kada je terapeutsko sredstvo uključeno u formulaciju osetljivo na temperature neophodne za omekšavanje hidrofobnog materijala i/ili materijala retardanta.

Primeri koji slede ilustruju razne aspekte ovog pronalaska. Njihov cilj nije da na bilo koji način ograniče patentne zahteve.

Direktno poređenje kompetitivnih svojstava antagonista naltrexone-a koje sledi posle zajedničke upotrebe sa raznim opijatnim agonistima, nije ranije preduzimano sve do ovog pronalaska, prema saznanju pronalazača. Međutim, izučavanja opsega doziranja su obavljena uz vrednovanje svojstava opijatnog antagonista kod subjekata, bilo sa heroinskim ili morfijumskim izazovima. Obično, pethodno ordiniranje 50 mg

naltrexone-a 24 sata pre uzimanja 25 mg heroina intravenski, potpuno blokira ili priguši efekte opijatnog agonista. Videti, Gonzalez, JP, Brogde, RN, ”Naltrexone: pregled njegovih farmakodinamičkih i farmakokinetičkih svojstava i terapeutska efikasnost u tretiranju zavisnosti od opijata”, Drugs 1988;35:192-213; Resnick RR, Valavka J, Freedman AM, Thomas M, 'Proučavanje EN-1639A (naltrexone): novi narkotički

antagonist” Ani.J.Psychtatry 1974;131:646-650; oba su ovde uključena kroz citate.

Primer 1

U Primeru 1 sprovedena je usrednjena, piacebo-kontrolisana, sa pojedincima na pojedinačnoj dozi zasnovana, četvorostruko unakrsna studija, kojom je ispitano da li oralni rastvor 6.4 naltrexone-a blokira svojstva 15 mg opijatnog agonista hydrocođone-a,

kod 6 normalnih, zdravih žena, volontera. Studija populacije je izabrala samo žene, zato što su ranija posmatranja pokazala da žene imaju povećanu osetljivost na efekte opijatnog agonista, u poređenju sa muškarcima. Četiri tretmana su bila: HYIR/APAP (2 tablete sa 7,5 mg hydrocodone-a i 750 mg acetaminophen-a, Vicodin ES®) i oralni rastvor 3,2 mg naltraxene-a, HYIR/APAP (2x7,5 mg) i oralni rastvor 6,4 mg naltraxene-a, HYIR komparativne tablete (2x750 mg Trilisate® tableta) i oralni rastvor (placebo) naltraxene-a, i HY1R/APAP (2 tablete Vicodin ES®) i oralni rastvor (placebo) naltraxene-a. Svi tretmani su ordinirani pod uslovima kada su volonteri bili bez hrane. Između doza je sproveden 48-satni period ispiranja. Subjekti su nasumice određeni u

četiri redosleda tretmana u četiri tretirane grupe. Subjektii su se prijavili za testiranje veče pre prve doze i ostali su izolovani 24 sata posle primanja poslednje doze po završetku testiranja. Mere bezbednosti su se sastojale od izveštaja o odbojnim efektima, znacima vitalnosti, nenormalnim laboratorijskim vrednostima, nenormalnom fizičkom ispitivanju i rezultatima EKG. Farmakodinamićki parametri (veličina ženice i modifikovani specifični upitnik za efekte leka) takođe su ocenjivani.

Tretmani testa

Četiri tretmana su bila kao što sledi:

Tablete hydrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem (2x7,5 mg) i oralni rastvor 3,2mg naltrexone-a;

Tablete hydrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem (2x7,5 mg) i oralni rastvor 6,4mg naltrexone-a;

Komparator tablete hydrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem i placebo oralni rastvor naltrexone-a, i

Tablete placebo hvdrocodone a sa naposrednim oslobađanjem (2x7,5 mg) i placebo oralni rastvor naltrexone-a.

Testirani proizvodi

Proizvodi koji su vrednovani u ovoj studiji su Vicodin ES® (7,5 mg hydrocođone bitartarata i 750 mg acetaminophen-a, Knoll Pharmaceuticals), Trilisate® (750 mg choline magnezijum-trisalicilata, Purdue Frederick) koji je služio kao komparator i prah naltrexone-a. Izabran je Vicodin ES® kao aktivni tretman zato što se očekuje da aktivni deo acetaminofena u ovom proizvodu nema efekta na centralni nervni sistem iii merenja ženice. Trilisate je izabran da bi se koristio kao "komparator” pošto je njegov fizički izgled slčan Vicodin ES® i što nema efekta na centralni nervni sistem ili merenja ženice. Formulacija praha naltrexone-a je odabrana umesto komercijalnih formulacija tableta (Revia® tablete od 50 mg, DuPont) da bi se povećala ukupna preciznost u pripremanju oralnog rastvora. Istraživač farmaceut je na licu mesta rekonstituisao oralni rastvor iz praha naltrexone-a u sterilnoj sredini, koristeći odgovarajuće farmaceutske tehnike. Prah naltrexone-a (Mallinckrodt Chemical) je korišćen za formulaciju rastvora naltrexone-a. Pojedini matični rastvori naltrexone-a su pripremani koristeći modifikaciju postupka koji su predložili Tsang i Holtsman, u Tsang BK, Holtsman R. "Stabilnost na sobnoj temperaturi tečnog naltrexone-a” u Anesthesiobgy 1993; 83: A864, koji je ovde uključen kroz citat. Neposredno pred svaki period doziranja (<60 min) pripreman je matični rastvor naltrexone-a merenjem 32 mg i 64 mg praha naltrexone-a. Svaki od ovih je rastvoren u 50 mL destilovane vode i 50 mL jednostavnog sirupa NF do konačne zapremine od 100 mL. Koncentracija konačnih rastvora bila je 0,32 mg/mL (32 mg/100 mL) i 0,64 mg/mL (64 mg/100 mL), respektivno. Ove koncentracije su omogućavale da se ista zapremina (10 mL) oralnog rastvora naltrexone-a ordinira za vreme svakog perioda doziranja. Placebo oralni rastvor naltrexone-a pripreman je u istom nosaču kao i aktivni rastvor. Dodavano je gorko sredstvo, prah Bitterguard (denatonijumbenzoat, NF), da bi se obezbedio sličan ukus aktivnom rastvoru.

Farmakodinamička merenja

a. veličina ženice - merenie pupilometrijom

Merenja prečnika ženice su obavljana sa kamerom Polaroid CU-5 sa sočivom od 75 mm i ugrađenim elektronskim prstenastim flešom, koristeći Polacolor ER 669 instant pakovanje filma 12. Ovaj postupak je postao prihvaćen kao siguran i tačan način proučavanja ženica, a smatra se sekundarnim u odnosu na tehniku infracrvene televizijske pupilometrije (raznovrsniji i sifosticiraniji, ali i mnogo skuplji i komplikovaniji postupak). Smatra se da je postupak Polaroid CU-5 tačan do 0,1 mm. Videti Czarnecki JS, Pilley SF, Tompson HS, "Upotreba fotografije u kliničkom vrednosvanju nejednakih ženica” Canad.J.Ophtal. 1979;14:297-302, uključen ovde kroz ovaj citat. Prečnici ženice su mereni kao što sledi: kamera se podesi pokrivanjem dve male sekcije prstenastog fleša, koji odgovaraju položajima 3 i 9 sati na časovniku, tako da refleksija fleša od rožnjače ne zatamni horizontalnu ivicu ženice. Kamera se centrira ispred lica subjekta pomoću rama od oko 7,5 cm naspram spoljašnjih ivica lica i očiju, tako da zauzima sam vrh polja (da bi se eliminisao pogled nagore). Pojedinac se zamoli da gleda tačno iznad tela kamere i da fiksira pogled na cilj na distanci, koji ne zahteva akomodaciju, čime se minimizira bliski refleks. Sa volonterom fiksiranim na rastojanju napravljena je fotografija. Sve fotografije su snimljene pri konstantnom ambijentalnom svetlu. Latentnost ženice je tolika da fleš ne utiče na prečnik ženice. Dešava se tonusno skupljanje ženice posle fleša, ali kratko traje, pa stoga ne interferira sa rnerenjima neophodnim za ovaj test. Videti Smith SA, Devvhist RR, "Jedinstven dijagnostički test za abnormalnost ženice kod dijabetičke autonomne neuropatije”, Diabetic Medicine 1988;3:38-41, koji je ovde uključen kroz ovaj citat. Razvianje slike u preporučenom trajanju (približno 1 min, što varira sa temperaturom okoline) daje jedan-prerna-jedan fotografiju sredine lica dobrovoljca, sa zenicama na vrhu slike. Horizontalni prečnik ženica se zatim meri koristeći jednostavno povećalo sa ugrađenom mrežom kalibrisanom na 0,1 mm. Za merenje efekata na ženici korišćeno je samo levo oko u svim vremenima koja su specificirana protokolom.

b. Modifikovani specifični upitnik za efekat leka. Ovaj upitnik je modifikacija upitnika sa 22 pitanja koji su koristili Jasinski i Preston. Videti Jasinski DR, "Merenje potencijala zloupotrebe lekova nalik morfijumu (postupci korišćeni na čoveku)”, u Drugg Addidion 1 (Martin, W.R. urednik), 1997:197-258, Springer-Verlag, New York; Preson KL, Jasinski

DR, Testa M. "Potencijal zloupotrebe i farmakološko poređenje tramadola i morfijuma”, Drug and Aicoho! Dependence 1991;27:7-17; oba su ovde uključena kroz ovaj citat. Ovaj upitnik se sastoji od 10 pitanja koja ocenjuje subjekt 10 minuta pre uzimanja uzorka krvi. Pitanja su vezana za znake lekova opijatnog agonista, a to su:

Pitanja subjektu: 1) da li osećate bilo kakav efekat od lekova?, 2) dali vas svrbi koža?, 3) da li se osećate relaksirano?, 4) da li se osećate pospano?, 5) da li se osećate kao da ste pijani?, 6) da li se osećate nervozno? , 7) da li se osećate puni energije?, 8) da li osećate potrebu da govorite? 9) da li osećate mučninu u stomaku? i 10) da li osećate vrtoglavicu?. Subjekt ocenjuje svako pitanje stavljanjem vertikalne crte duž vizuelne analogne skale (VAS) od 100 mm, koja je ograničena sa jednog kraja sa ”uopšte ne”, sa drugog kraja sa "mnogo”.

a

Veličina ženice levog oka predstavlja osnovnu liniju (30 min pred doziranje), a merena je 0.5, 1, 2, 4, 6, 9 i 12 sati posle doze, tako da su ovi rezultati predstavljali pokazatelj efekta leka na subjekta, mereno na vizuelnoj analognoj skali za modifikovani specijalizovani upitnik o efektu leka (”MSDEQ”) na osnovnoj liniji, nakon 0,5, 1, 2, 4, 6, 9 i 12 sati posle doziranja.

Posebni grafici za jedanaest odgovora (MSDEQ pitanja i merenje prečnika ženice) u odnosu na dozu naltrexone-a ispitivani su vizuelno i statistički da bi se odredila nominalna efikasna doza naltrexone-a u kombinaciji sa dozom hydrocodone-a koja je korišćena u ovoj studiji.

Prijavljeni odbojni efekti bili su oni koji su obično povezani sa ordiniranjem opijatnih anagletika i većina je klasifikovana kao ''blagi”. Nije bilo ozbiljne odbojnosti ili smrti i ni jedan pacijent nije odustao od ispitivanja kao posledica odbojnih iskustava.

Rezultati su prikazani na Slikama 1 i 2.

Slika 1 pokazuje VAS (vizuelna analogna skala) "efekat leka” za antagonizam naltrexone-a indukovan hydrocodone-om. Ovaj se odnosi na prvo pitanje modifikovanog specifičnog upitnika o efektu leka gde se pitalo subjekte ”da li osećate bilo kakve efekte leka?". Rezultat sugerira da postoji efekat odgovora na dozu naltrexone-a; povećanje doze naltrexone-a smanjilo je VAS "efekat leka” hvdrocodone-a. Doza od 6,4 mg naltrexone-a u većem stepenu utiče na dozu od 15 mg hydrocodone-a, nego doza od 3,2 mg naltrexone-a. Opijatni efekat hydrocodone-a nije potpuno blokiran sa dozom od 6,4 mg naltrexone-a. Slika 2 pokazuje antagonizam naltrexone-a na sužavanje ženica indukovano hydrocodone-om. Rezultati takođe sugeriraju efekat odgovora na dozu za naltrexone; povećanje doze naltrexone-a je izazvalo manje sužavanje ženica kod subjekata koji su primili 15 mg hydrocodone-a. Doza od 6.4 mg naltrexone-a antagonizuje sužavanje zenca indukovano hydrocodone-om u većem stepenu nego doza od 3,2 mg naltrexone-a. Sužavanje ženica usled hydrocodone-a nije potpuno blokirano sa dozom od 6,4 mg naltrexone-a. Sužavanje ženica u manjem iznosu se dešavalo kod placebo grupe. Hydrocodone i naltrexone placebo grupa su pokazali najveće sužavanje ženice, pa stoga su u merenjima imali najniže prečnike ženica.

Primer 2

U Primeru 2, studija u deset perioda, uprosečena, unakrsna, na pojedincima vrednuje odnos oralnog naltrexone-a prema oralnom hydrocodone-u koji bi normalno minimizirao efekte opijatnog agonista, a sprovedena je na normalnim, zdravim ženama, volonterima. Studiji je pristupio 21 subjekt, a 16 je okončalo studiju. Deset tretmana čine HYR/APAP (2 tablete od 7,5 mg hydrocodone-a i 750 mg acetaminophen-a po tableti, Vicodin ES®) sa sledećim dozama naitrexone-a u oralnom rastvoru: 0,4 mgdO mL, 0,8 mg'10 mL, 1.6 mg/10 mL, 3.2 mg/10 mL. 4,8 mg/10 mL, 9,6 mg/10 mL, 12,8 mg/10 mL i placebo naltrexone oralni rastvor, kao i komparator tablete umesto hydrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem (2x750 mg tablete Trilisate®) sa placebo naltrexone oralnim rastvorom. Svi tretmani su ordinirani na prazan stomak. Između doza je postojao 48-satni period ispiranja. Subjekti su nasumice raspoređeni na 10 sekvencija tretmana u deset grupa. Subjekti su se prijavili na mesto testiranja veče pre prve doze i ostali su izolovani još 24 sata nakon poslednje doze po završetku ispitivanja. Merenja bezbednosti su se sastojala od izvcštaja o odbojnim efektima, znacima vitalnosti, abnormalnim laboratorijskim vrenostirna, abnormalnim fizičkim ispitivanjima i EKG rezultatima. Nivoi hydrocodone-a, naitrexone-a i 6-(3-naltrexol-a u plazmi su određeni, a farmakokinetičke vrednosti izračunate i analizirane. Farmakodinamički parametri (veličina ženice i

modifikovani specifični upitnik o efektu leka) su takođe određeni.

Režimi doziranja

Režimi doziranja su bili kao što sledi:

Tablete komparatora (placebo) hidrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem ordinirane su sa 10 mL oralnog rastvora (placebo) naltrexone-a u približno 8,00 h na dan doziranja, u periodima od 1 do 10, posle 8 sati neuzimanja hrane. Sa neuzimanjem hrane je nastavljeno još 4 sata nakon doze:

Tablete hydrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem (2x7,5 mg) ordinirane su sa 10

mL oralnog rastvora (placebo) naltrexone-a u približno 8,00 h na dan doziranja, u periodima od 1 do 10, posle 8 sati neuzimanja hrane. Sa neuzimanjem hrane je

nastavljeno još 4 sata nakon doze;

Tablete hydrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem (2x7,5 mg) ordinirane su sa 10

mL oralnog rastvora (0,4 mg) naltrexone-a u približno 8,00 h na dan doziranja, u periodima od 1 do 10, posle 8 sati neuzimanja hrane. Sa neuzimanjem hrane je

nastavljeno još 4 sata nakon doze;

Tablete hydrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem (2x7,5 mg) ordinirane su sa 10

mL oralnog rastvora (0,8 mg) naltrexone-a u približno 8,00 h na dan doziranja, u periodima od 1 do 10, posle 8 sati neuzimanja hrane. Sa neuzimanjem hrane je

nastavljeno još 4 sata nakon doze;

Tablete hydrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem (2x7,5 mg) ordinirane su sa 10 mL oralnog rastvora (1,6 mg) naltrexone-a u približno 8,00 h na dan doziranja, u periodima od 1 do 10, posle 8 sati neuzimanja hrane. Sa neuzimanjem hrane je nastavljeno još 4 sata nakon doze;

Tablete hydrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem (2x7,5 mg) ordinirane su sa 10 mL oralnog rastvora (3.2 mg) naltrexone- a u približno 8,00 h na dan doziranja, u periodima od 1 do 10, posle 8 sati neuzimanja hrane. Sa neuzimanjem hrane je nastavljeno još 4 sata nakon doze;

Tablete hydrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem (2x7,5 mg) ordinirane su sa 10 mL oralnog rastvora (4,8 mg) naltrexone-a u približno 8,00 h na dan doziranja, u periodima od 1 do 10. posle 8 sati neuzimanja hrane. Sa neuzimanjem hrane je nastavljeno još 4 sata nakon doze;

Tablete hydrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem (2x7,5 mg) ordinirane su sa 10 mL oralnog rastvora (9,6 mg) na!trexone-a u približno 8,00h na dan doziranja, u periodima od 1 do 10. posle 8 sati neuzimanja hrane. Sa neuzimanjem hrane je

nastavljeno još 4 sata nakon doze;

Tablete hydrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem (2x7,5 mg) ordinirane su sa 10 mL oralnog rastvora (12.8 mg) naltrexone-a u približno 8,00 h na dan doziranja, u periodima od 1 do 10, posle 8 sati neuzimanja hrane. Sa neuzimanjem hrane je

nastavljeno još 4 sata nakon doze:

Subjekti su svakog dana doziranja bili 8 sati bez hrane pre i ostajali još 4 sata bez hrane posle svake ordinirane doze dobijenog leka. Osnovna linija uzorka krvi (za hydrocođne, naltrexone i 6-13-naltrexol u plazmi) je dobijena pre doziranja (unutar 30 min) za ordiniranje inicijalne doze (0 h), i 0,5, 1, 2, 4, 6 i 9 sati posle doze. Svi uzorci su sakupljeni unutar ±2 min od planiranog vremena. Merenja sledećih farmakodinamičkih parametara su obavljana pre uzimanja uzorka krvi, na osnovnoj lini (uutar 30 min pre doziranja) i 0,5, 1, 3, 4, 6 i 9 sati posle doziranja.

Neposredno pred svaki period doziranja pripremano je 8 pojedinačnih matičnih rastvora naltrexone-a, merenjem 4, 8, 16, 32. 64, 96 i 128 mg praha naltrexone-a. Konačni rastvor je imao 100 mL sa koncentracijama 0,04, 0,08, 0,16, 0,32, 0,64, 0,96 i 1,28 mgmL. Ove koncentracije su dozvoljavale da se ordinira ista zapremina (10 mL) rastvora naltrexone-a u svakom periodu doziranja. Placebo naltrexone rastvor je

pripremljen u istom nosaču kao i aktivni rastvor. Dodavano je sredstvo za gorčinu. Bitterguard Powder (denatoniumbenzoat), kako bi se obezbedio ukus sličan aktivnom rastvoru.

Farmakodinamićka merenja

Farmakodinamička merenja u Primeru 2 su obavljena u skladu sa postupcima koji su već opisani u Primeru 1.

Srednji ”efekat leka” na VAS skali i prećnik ženice tokom svakog od tretmana su prikazani na Slikama 3 i 4, respektivno. Generalno, ordiniranje pojedinačne doze hydrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem sa acetaminophen-om (”HY1R/APAP”) sa rastućom dozom naltrexone-a (opseg od 0 mg - 12,8 mg) dalo je za rezultat ukupno smanjenje ”efekta leka” na VAS skali i smanjenje suženja ženice. Slike 5 i 6 predstavljaju odgovarajuće srednje maksimalne "efekte leka” na Vas skali (±95% Cl) i srednji minimalni prećnik ženice (±95% Cl) u zavisnosti od logaritma svake od doza naltrexone-a. Obe slike pokazuju relaciju doza-odgovor, stim što je efekat na ženicu pokazao veću zavisnost doza-odgovor, u poređenju sa odgovorom "efekta leka” na Vas skali.

Ovi rezultati ukazuju da već sa dodatkom 0,4mg naltrexone-a dolazi do umanjenja farmakoloških efekata doze hydrocodone-a. Približno 0,4 mg naltrexone-a minimalno antagonizuje dozu od 15 mg hydrocodone-a. Doze iznad 0,4 mg naltrexone-a počinju da pokazuju rastuće umanjenje efekta doze hydrocodone-a.

Iskazana odbojna iskustva su bila ona koja su obilno povezana sa ordiniranjem opijatnih analgetika, i većina je klasifi kovana kao "blaga”. Ukupno pet subjekata (5/21) je prekinulo ovu studiju. Ovi subjekti su prekinuli usled odbojnih iskustava. Dva od ovih subjekata su osetili odbojna iskustva koja nisu klasifikovana kao ozbiljna. Kod jednog subjekta pojavila se anemija koja je klasifikovana kao ozbiljna, pa je zahtevala terapiju sa gvodem. Druga dva subjekta su prekinula studiju zato što su njihovi lekari smatrali da je u njihovoj medicinskoj istoriji postojala informacija koja nije omogućavala da sudeluju. U ovoj studiji nije došlo do smrtnih slučajeva.

Generalno, ordiniranje pojedinačne doze tableta sa 15 mg hydrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem i sa povećavanjem doze naltrexone-a u oralnom rastvoru (opseg 0 mg - 12.8 mg) dovodi do ukupnog smanjenja "efekta leka” na VAS skali i do povećanja prečnika ženice.

Primer 3

Prirner 3 predstavlja rezultate studije vrednovanja naglog odvikavanja, kod volontera koji su zavisni od morfijuma, nakon primanja tableta hydrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem i oralnog rastvora naltrexone-a. Studija je bila na subjektima, sa pojedinačnom dozom sa placebo i rastućom kontrolisanom dozom naltrexone-a, na subjektima fizički zavisnim od opijata. Subjekti podrvrgnuti eksperimentu (5) bili su zavisni od opijata, što je određeno preko pokazatelja Narcan challenge, indeksa ozbiljnosti narkomanije, fizičkog ispitivanja, posmatranja i rezultata kontrole leka u urinu, a nisu trenutno tražili lećenje zbog narkomanije. Da bi se vrednovalo naglo odustajanje od uzimanja opijata, izabrano je istovremo ordiniranje hydrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem i naltrexone-a, a doza od 30 mg hydrocodone-a sa neposrednim oslobađanjem je odabrana da stimuliše nivo doze koju su pojedinci koristili prilikom zloupotrebe hydrocodone-a. To je takođe doza koja se smatra ekvianalgetičkom sa drugim uobičajeno korišćenim opijatima kod pacijenata koji su naivni u pogledu opijata. Relativni analgetički potencijal hydrocodone-a smatra se da je sličan istome za oxycodone, a oko dvostruko veći nego za oralni morfijum.

Tretmani testa

Tretmani su bili kao što sledi:

Tablete hydrocodone/'acetaminophen sa neposrednim oslobađanjem (HYIR/APAP) od 30 mg (Lortab® 3x10 mg) sa rastućom dozom naltrexone-a u oralnomm rastvoru: 0,025 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, i 2,0 mg.

Tablete hydrocodone/acetaminophen sa neposrednim oslobađanjem (HYIR/APAP) od 30 mg (Lortab® 3x10 mg) i placebo naltrexone oralni rastvor.

Oralni rastvor naltrexone-a i placebo rastvor su pripremljeni u skladu sa Primerima 1 i 2.

Subjekti su stabilizovani tokom 5 dana ordiniranjern 15 mg morfijum sulfata i.rn. u pravilnim intervalima: 6 i 10 h pre podne i 4 i 10 h posle podne, svakog dana. Petnaest mg morfijum sulfata je ekvivalentno 30 mg hydrocodone-a kada se ordira oralno. Lekovi iz studije su ordinirani posle stablizacije u 10 h pre podne na dan kada je doziran lek iz studije, a opažanja su vršena tokom sledećih šest sati. Posle šest sati, ukoliko nije opažen efekat naglog odustajanja, intramuskularno ordiniran je doze od 15 mg morfijum sulfata je obavljeno u 4 h posle podne. Subjekti su stabilizovani 48 sati pre sledećeg ordiniranja leka. Nakon svakog tretmana (1-4), ukoliko efekat naglog prestanka uzimanja opijata nije opažen, subjekt je primio lek iz ove studije iz sledećeg tretmana, u skladu sa rastućim redosledom:

Tretman No. 1: tablete HYIR/APAP, 30 mg (Lortab® 3x10 mg) ordinirane sa placebo nalterxone oralnim rastvorom (10 mL), u približno 10:00 h na dan doziranja i posle 8 sati neuzimanja hrane. Sa neuzimanjem hrane je nastavljeno jos 4 sata posle doze.

Tretman No. 2: tablete HY1R/APAP, 30 mg (Lortab® 3x10 mg) ordinirane sa 0,25 mg oralnog rastvora (10 mL) naltrexone-a, u približno 10:00 h na dan doziranja i posle 8 sati neuzimanja hrane. Sa neuzimanjem hrane je nastavljeno još 4 sata posle doze.

Tretman No. 3: tablete HYIR/APAP, 30 mg (Lortab® 3x10 mg) ordinirane sa 0,5 mg oralnog rastvora (10 mL) naltrexone-a, u približno 10:00 h na dan doziranja i posle 8 sati neuzimanja hrane. Sa neuzimanjem hrane je nastavljeno još 4 sata posle doze.

Tretman No. 4: tablete HYIR/APAP, 30 mg (Lortab® 3x10 mg) ordinirane sa 1,0 mg oralnog rastvora (10 mL) naitrexone-a, u približno 10:00 h na dan doziranja i posle 8 sati neuzimanja hrane. Sa neuzimanjem hrane je nastavljeno još 4 sata posle doze.

Tretman No. 5: tablete HYIR/APAP, 30 mg (Lortab® 3x10 mg) ordinirane sa 2,0 mg oralnog rastvora (10 mL) naltrexone-a. u približno 10:00 h na dan doziranja i posle 8 sati neuzimanja hrane. Sa neuzimanjem hrane je nastavljeno još 4 sata posle doze.

Uzorci krvi su uzimani 0,5 h pre doziranja i 0,5, 1, 2, 4 i 6 h posle doziranja. Merenja prečnika ženice su obavljena korišćenjem Pupilscan pupillometer-a i registrovana su u milimetrima, do najbližeg celog milimetra. Postojao je 48-satni period ispiranja, nakon svakog perioda testiranja. Četiri subjekta su završila studiju, a jedan subjekt je skončao. Efekat naltrexone-a je bio slaba apstinencija (simptomi odvikavanja) pri 1 i 2 mg.

Protokol je izmenjen i dvanest subjekata učesnika u eksperimentu je učestvovalo u protokolu, koji je bio identičan gornjoj studiji, izuzev što je povećan odnos naltrexone-a. U revidiranom protokolu doze naltrexone-a su bile 0, 1, 2, 4 i 8 mg. Osam subjekata je završilo studiju, a četvoro je odustalo.

Praćeni su vitalni pokazatelji za svakog subjekta, a subjekti su praćeni na znake i simptome odustajanja uzimanja opijata. Ovi znaci su začepljenost ili curenje nosa, suzenje, zevanje, znojenje, tremori, povraćanje, piloerekcija, proširene zenize, iritabilnost i nemir. Simptomi odvikavanja uključuju i osećanje promene temperature, bol u zglobovina, kostima i mišićima, abdominalne grčeve, svrab kože, mučninu i izjave subjekata o subjektivnom iskustvu gore pomenutih simptoma.

Da bi se dobila mera za subjektivno iskustvo na kombinaciju leka, subjekti su odgovarali na upitnike čitavim tokom trajanja studije. Odgvori na pitanja su vrednovani na vizuelnoj analognoj skali, kao što je opisano u Primeru 1. Subjektivna iskustva su ocenjivana kao što sledi: voli/ne voli lek. sposobnost da percipira efekat leka, znojenje, nemir, drhtavica, vodnjikave oči, napetost ili relaksiranost, konfuzija, prestrašenost, iritabilnost, govorljivost. senzacije apstinencije, senzacije bolesti. Subjekti su takođe posmatrani i u pogledu sledećih simtpoma: zevanje, češanje, opuštanje, zapušenost nosa, iritabilnost, povraćanje. Poreci toga, praćeni su krvni pritisak, puls, brzina disanja, veličina ženice i telesna temperatura.

U nastavku su prikazani podaci za pet pacijenata. Slike 7A-C ilustruju srednje pokazatelje za subjektivne percepcije hydrocodone-a iz upitnika, u zavisnosti od vremenske funkcije doze naltrexone-a posle ordiniranja. Slika 7A ilustruje sposobnost subjekta da oseti efekat hydrocodone-a u prisustvu različitih količina naltrexone-a. Slike 7B i 7C ilustruju povoljna ili nepovoljna iskustva subjekata na hydrocodone u prisustvu različitih količina naltrexone-a, respektivno.

Slike 8A i 8B ilustruju srednje pokazatelje subjektivne percepcije efekata hydrocodone-a u zavisnosti od vremena nakon ordiniranja raznih doza naltrexone-a. Slika 8A ilustruje percepciju subjekta na blokiranje efekta hydrocodone-a u prisustvu različith količina nalterexone-a. Slika 8B ilustruje subjektivno iskustvo bolesti u prisustvu različitih količina naltrexone-a. Slika 9A ilustruje efekat veličine ženice na hydrocodone u prisustvu različitih količina naltrexone-a. Slika 9B ilustruje prividan isnos povlačenja efekata hydrocodone-a u prisustvu različitih količina naltrexone a, iz perspektive posmatrača.

Slike 10A-C predstavljaju površine ispod krivih na slikama 7A-C, koje su integrisane

tokom 6-satnog perioda posmatranja. u funkciji doze naltrexone-a i sa nivoima pouzdanosti od ±95% za placebo odgovor naltrexone-a (30 mg hydrocodone. 0 rng nalirexone). Slika 10A ilustruje da se sve do S mg naltrexone-a ne povlači sposobnost subjekta da oseti efekat hydrocodone-a: eksperimentalno određen integral površine pod krivom ili AUC (0 do 6 sati) opažen za svaku dozu naltrexone-a u potpunosti leži unutar granica pouzdanosti od ±95% za odgovor placebo naltrexone-a. Slika 10B ilustruje AUC (0 do 6 sati) za povoljno subjektivno iskustvo na hydrocodone u funkciji doze naltrexone-a. Slika 10B ilustruje da povoljno subjektivno iskustvo opada pri >1 mg naltrexone-a, tj. eksperimentalno određen AUC (0 do 6 sati) pada ispod granice pouzdanosti od ±95% za placebo naltrexone kod približno 1 mg naltrexone-a. Slika 10C ilustruje da je nepovoljno subjektivno iskustvo u porastu pri >1 rng naltrexone-a, tj. da eksperimentalno određen AUC (do 6 sati) raste iznad granice pouzdanosti od ±95% za placebo naltrexone kod približno 1 mg naltrexone-a.

Slike 11A-C predstavljaju površine ispod krivih prikazanih na slikama 8A-B i slici 9A, integrisane tokom perioda posrnatranja od 6 sati, u zavisnosti od doze nallrexone-a, sa nivoima pouzdanosti od 95% za placebo odgovor naltrexone-a (30 mg hydrocodon, 0 mg naltrexone). Slika 11A ilustruje AUC (0 do 6 sati) za subjektivno iskustvo odvikavanja u prisustvu različitih količina naltrexone-a. Slika 11A pokazuje da doze naltrexone-a veće od približno 0,75 mg dovode do subjektivnog iskustva bolesti: eksperimentalno određen AUC (0 do 6 sati) opažen na slici 8A za svaku dozu naltrexone-a raste iznad opsega pouzdanosti od 95% za placebo odgovor naltrexone-a pri približno 0,75 mg naltrexone-a. Slika 11B ilustruje AUC (0 do 6 sati) za percepciju bolesti od subjekta, u prisustvu različitih količina naltrexone-a. Slika 11B pokazuje da doze naltrexone-a veće od približno 0,75 mg dovode do subjektivnog iskustva bolesti: eksperimentalno određeni AUC (0 do 6 sati) opažen na slici 8B za svaku dozu naltrexone-a raste iznad granice pouzdanosti od 95% za placebo naltrexone- odgovor pri približno 0,75 mg naltrexone-a.

Slika 11C ilustruje AUC (0 do 6 sati) eksperimentalno određene promene u veličini ženice, u zavisnosti od doze naltrexone-a. Slika 11C pokazuje da sve do doze od 8 mg naltrexone-a ne prestaje efekat mejoze hydrocodone-a: eksperimentalno određen AUC (0 do 6 sati) opažen na slici 9A za svaku dozu naltrexone-a leži unutar granica pouzdanosti od 95% za placebo odgovor naltrexone-a.

Klinička studija pokazuje da hvdrocodone u kombinaciji sa naltrexone-orn počinje da deluje za <0,5 sati, sa maksimumom između 0.5 i 1 sat. a primetno se smanjuje posle 3 do 4 sata. Opažena je slabo izražena kriva doza-odgovor. Dodavanje naltrexone-a smanjuje povoljno subjektivno iskustvo hydrocodone-a, povećava subjektivno iskustvo neprijatnosti za hvdrocodone i povećava subjektivno iskustvo bolesti i prestanka od uzimanja opijata usled efekata hydrocodone-a. Ova iskustva su jasno odbojna.

lako je ovaj pronalazak opisan i ilustrovan pozivanjem na neke njegove poželjne realizacije, verzirani u stanju tehnike podrazurnevaju sa se mogu učiniti očigledne modifikacije bez odstupanja od duha i obima ovog pronalaska. Podrazumeva se da su takve varijacije unutar obima priključenih patentnih zahteva.

Claims (10)

1. Oralni dozni oblik, naznačen time, što se sastoji od kombinacije oralne analgetički efikasne doze opijatnog agonista i opijatnog antagonista, a odnos opijatnog antagonista prema opijatnom agonistu obezbjeđuje kombinovani proizvod koji je analgetički efikasan kada se kombinacija daje oralno humanom subjektu koji nije fizički zavisan, ali koja ima odbojan efekat kod fizički zavisnih humanih subjekata kada se oralno daje u istoj dozi ili višim dozama nego analgetički efikasna doza, u kome je pomenuti opijatni antagonist naltrekson.

2. Oralni dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time, što količina antagonista uključena u oralni dozni oblik izaziva odbojno dejstvo kod fizički zavisnih zavisnika koji uzimaju 2-3 puta uobičajenu prepisanu dozu opijata.

3. 3. Oralni dozni oblik prema zahtjevu 1, naznačen time, što dalje sadrži jedan ili više inertnih faramceutski prihvatljivih ekscipijenata.

4. Oralni dozni oblik prema zahtjevima 1-3, naznačen time, što dalje sadrži nosač za odloženo oslobađanje takav da se dozni oblik daje dva puta na dan ili jednom na dan.

5. Oralni dozni oblik prema zahtjevima 1-4, naznačen time, što je opijatni agonist hidrokodon, a odnos naltreksona prema hidrokodonu je od 0.03:1 do 0.27:1.

6. Oralni dozni oblik prema zahtjevima 1-4, naznačen time, što je opijatni agonist hidrokodon, a odnos naltreksona prema hidrokodonu je od 0.05:1 do 0.20:1.

7. Oralni dozni oblik prema zahtjevima 1-4, naznačen time, što je opijatni agonist ili analgetik izabran iz grupe koju čine morfin, hidromorfon, hidrokodon, oksikodon, kodein, levorfanol, meperidin, metadon i njihove smješe.

8. Oralni dozni oblik prema zahtjevima 1-7, naznačen time, što dalje sadrži dodatni neopijatni lek izabran iz grupe koju čine NSAID, COX-2 inhibitor, acetaminofen, aspirin, antagonist NMDA receptora , lijek koji blokira glavnu aktivaciju unutarćelijske posledice receptora NMDA, antitusik, ekspektorant, dekongestant, antihistamin i njihove smješe.

9. Oralni dozni oblik prema zahtjevima 1-4 i 8, naznačen time, što je opijatni agonist izabran iz grupe koju čine hidrokodon u odnosu naltrekson/hidrokodon od 0.03:1 do 0.27:1; oksikodon u odnosu naltrekson/oksikodon od 0.037:1 do 0.296:1; kodein u odnosu naltrekson/kodein od 0.005 :1 do 0.044:1; hidromorfon u odnosu naltrekson/hidromorfon od 0.148 :1 do 1.185:1; levorfanol u odnosu naltrekson/levorfanol od 0.278:1 do 2.222:1; meperidin u odnosu naltrekson/meperid in od 0.0037:1 do 0.0296:1 ; metadon u odnosu naltrekson/metadon od 0.056:1 do 0.444 :1; l morfin u odnosu naltrekson/morfin od 0.018:1 do 0.1 48:1.

10. Oralni dozni oblik prema zahtevima 1-4 i 8, naznačen time, što opijatni agonist je izabran iz grupe koju čine hidrokodon u odnosu naltrekson/hidokodon od 0.05:1 do 0.20:1; oksidkodon u odnosu naltrekson/oksikodon od 0.056:1 do 0.222:1, kodein u odnosu naltrekson/kodein od 0.0083:1 do 0.033:1 hidromorfon u odnosu naltrekson/hidromorfon od 0.222:1 do 0.889:1, levorfanol u odnosu naltrekson/levorfanol od 0.417:1 do 1.667:1; meperidin u odnosu naltrekson/meperidin od 0.0.056:1 do 0.022:1, metadon u odnosu naltrekson/metadon od 0.083:1 do 0.333:1; i morfin u odnosu naltrekson/morfin od 0.028:1 do 0.111:1.