JP2016512561A - オピオイド/トール様受容体4アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマーを含む、痛みを軽減するための組成物、及びそのための使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2013年3月13日出願の米国特許出願第13/799,287号、2013年3月15日出願の米国特許出願第13/837,099号、2013年3月15日出願の米国特許出願第13/841,100号、2013年3月27日出願の米国特許出願第13/851,773号、及び2013年3月27日出願の米国特許出願第13/851,267号からの優先権を主張し、それらのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、オピオイド/TLR4アンタゴニスト及びそのデキストロエナンチオマーを含む組成物、オピオイド/TLR4アンタゴニスト及びそのデキストロエナンチオマーのα−2アドレナリン受容体作動薬、アセチル−パラ−アミノフェノール(APAP)、シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤、及び/またはα−2−δリガンドとの組み合わせを含む組成物、特に痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させるための相乗効果を示すものに関する。本開示はさらに、上記の組成物を投与することを含む、痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させる方法に関する。
痛みに対する現在利用可能な治療は限界があることが、医学文献において確立されている。オピオイド薬は、該薬物をさらに制限するための行動を近年FDAにとらせるほどに重篤な、耐性、依存性、及び副作用を引き起こす。長期にわたって服用されるNSAIDは、消化管出血、ならびに肝臓、腎臓、及び他の器官に対する毒性を引き起こすことが既知である。カルシウムチャネルα−2−δリガンド、ガバペンチン及びプレガバリン、ならびにセロトニン及びノルエピネフリン再摂取阻害剤、ミルナシプラン及びデュロキセチンなどの新たに承認された治療は、公称有効性を示すために高用量を必要とし、高い中断率を有し、多くの副作用を伴う。
本開示は、オピオイド/TLR4アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩である化合物を含む、組成物、ならびに痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させるためのその使用を提供する。本開示はまた、オピオイド/TLR4アンタゴニスト、そのデキストロエナンチオマー混合物、またはその薬学的に許容される塩と、α−2アドレナリン受容体作動薬、アセチル−パラ−アミノフェノール(APAP)、シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤、及び/またはα−2−δリガンドとを含む、相乗的組成物を提供する。本開示はさらに、痛み、特に神経障害性疼痛を治療する、予防する、及びそれから回復させるための、これらの相乗的組成物の使用方法を提供する。
本明細書に開示される組成物及び使用方法が、実施形態が開示される添付の図面を参照して、ここでさらに十分に記載される。しかしながら、記載される組成物及びその使用方法は、本明細書に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全になるように、かつこの研究の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。
種々のμ−オピオイド受容体リガンドが試験されており、また、トール様受容体4(TLR4)のアゴニストまたはアンタゴニストとしての作用も有することがわかった。グリアに見られるトール様受容体は、先天性免疫系において重要な役割を果たす受容体の種類である。それらは、感染性病原体上で発現されるリポ多糖(LPS)などの病原体関連分子パターン(PAMP)を認識し、有効な免疫の発生に必要なサイトカインの産生を媒介する。モルヒネなどのオピオイドアゴニストが、TLR4アゴニストとして作用する一方で、ナロキソン及びナルトレキソンなどのオピオイドアンタゴニストは、TLR4アンタゴニストであることがわかった。本開示は、オピオイド/TLR4アンタゴニスト及び以下の節に記載される物質のうちのいずれかを含む、併用療法を提供する。本節では、オピオイド/TLR4アンタゴニストと以下に記載される物質の組み合わせに関する投薬計画が提供される。
本開示はまた、オピオイド/TLR4アンタゴニスト、及びそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、α−2アドレナリン作動薬、及びそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、組み合わせを提供する。α−2アドレナリン作動薬は、アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、デトミジン、デクスメデトミジン、グアナベンズ、グアンファシン、ロフェキシジン、メデトミジン、ロミフィジン、チザニジン、トロニジン、キシラジン、及びファドルミジン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択され得る。
アセチル−パラ−アミノフェノール(APAP)は、オピオイド/TLR4アンタゴニストナルトレキソンの疼痛緩和作用を増強する。その組み合わせの特定の相乗的な用量範囲は、本明細書に提示される。
ほとんどの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、酵素シクロオキシゲナーゼ(COX)の非選択的阻害剤として作用し、シクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)及びシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)アイソザイムの両方を阻害する。この阻害は、競合的に可逆性である(異なる度合いの可逆性ではあるが)。COXは、アラキドン酸からのプロスタグランジン及びトロンボキサンの形成に触媒作用を及ぼす。プロスタグランジンは、炎症過程においてメッセンジャー分子として作用する。この作用機序は、研究に対してノーベル賞を受けたJohn Vane(1927〜2004)によって解明された。NSAIDは通常、痛み及び炎症が存在する急性または慢性状態の治療に適応される。
ガバペンチン及びプレガバリン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩を含むがこれらに限定されない、α−2−δリガンドは、ナルトレキソンを含むがこれらに限定されない、オピオイド/TLR4アンタゴニストの疼痛緩和作用を高める。その組み合わせの特定の相乗的な用量範囲が、本明細書に提示される。
痛みは、急性または慢性のいずれかに分類され得る。急性疼痛は、組織の損傷によって引き起こされる可能性があり、一般的に、突然発症し、期間が限定されている。慢性疼痛は、急性疼痛よりも長く持続する傾向があり、通常、長期の病気と関連している。それは、通常、治療に対してより抵抗性があり、疾病(線維筋痛など)を決定する特徴であり得る。それは、損傷した組織の結果である可能性があるが、より多くの場合、神経損傷に起因する。痛みはまた、それを引き起こす損傷の種類によっても分類され得る。侵害受容性疼痛が、組織損傷によって引き起こされる痛みである一方で、神経障害性疼痛は、神経損傷によって引き起こされる痛みである。侵害受容性疼痛は、さらに3つの異なる下位カテゴリに分けられてもよい:内臓、深部体性、及び表層体性痛。
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、生理学的に好適な担体及び賦形剤などの他の化学成分との、本明細書に記載される成分、またはその生理学的に許容される塩もしくはプロドラッグのうちの1つ以上の調製物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を促進することである。用語「プロドラッグ」は、活性化合物を提供するために、加水分解、酸化、または別様に生物学的条件下(インビトロまたはインビボ)で反応することができる、前駆体化合物を指す。
2つの化合物の組み合わせが相乗的な利点を提供するかどうかを見出す目的で、ナルトレキソン及びクロニジンを、ヒト対象に対して単独で及び組み合わせて評価した。相乗効果に対して、2つの側面を評価した。1つの側面は、重量:重量の使用量を比較する痛みの治療効果であり、もう1つの側面は、副作用の相乗効果の評価であった。
59歳女性が、15年の下背部痛(LBP)、下肢脱力及び疼痛の病歴を示した。加えて、彼女は、耐えられない痛みを10とする10段階で平均5の強度を伴う、1週間に平均で2日の片頭痛の生涯を通じた病歴があった。二重盲検臨床試験に参加する前に、彼女は、定期的にデュロキセチン、トピラマート、及び非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を使用していたが、それら全ては、試験の参加時に中止された。
外陰部痛は、外陰部領域に影響を及ぼす慢性疼痛症候群であり、多くの場合、特定可能な原因または眼に見える病変なしで生じる。6年の外陰部痛の病歴を有する55歳女性が、彼女の日々の生活を妨げ、性交できないようにする、外陰部における絶えず続く痛み及び過敏症を示した。対象は、3週間の非盲検試験に参加した。彼女は、最初の投与後に劇的に改善した。3日後、彼女の疼痛レベルは9から0になった(11段階評価で)。初日2つのカプセルを服用した後、彼女は、活動的な感じがすることに気がつき、そのため用量を1日1カプセルに減少させた。1つのカプセルでもなお、有害事象なしで彼女に完全緩和をもたらした。表4は、外陰部痛の例に対する経時的な種々の疼痛強度スコア及び緩和パーセントを一覧にする。図3の図面は、外陰部痛の症例の経時的な種々の疼痛強度スコアのグラフである。図4の図面は、外陰部痛の症例によって報告された経時的な緩和パーセントのグラフである。この事例研究は、ATNC05の最初の投与後に始まった外陰部痛の完全な軽減を示す。効果は、30日間の治療期間全体を通して維持された。患者は、エネルギーレベルの増加、睡眠の質の改善、及び頭痛の消散を報告した。
自殺病としても既知である三叉神経痛は、三叉神経に起因する、顔面の激痛の発作を特徴とする神経障害性疾患である。それは、人間に既知の最大の疼痛状態のうちの1つと説明されてきた。この事例研究は、3か月の三叉神経痛の病歴を有する40歳男性である。患者は、歯根管処置の6週間後に顔の右側の痛みが徐々に始まった。痛みは、右頬(right check)、上顎、及び上の前歯に及んだ。痛みは絶えず続き、焼けるような痛み、刺すような痛み、及びうずく痛みと説明された。それは、食べること、歯を磨くこと、フロスをすること、咀嚼すること、及び話すことによって悪化した。対象の疼痛レベルは、平均で5だったが、それは最大で9になった。イブプロフェンは、2時間にわたって疼痛レベルを9から7に引き下げ、バイコデンは、彼の疼痛レベルを9から5に引き下げたが、緩和は、3〜4時間しか持続しなかった。対象は、3週間の非盲検試験に参加した。彼が1週間にわたって1日2つのカプセルの用量で治験薬を服用した後、彼の疼痛レベルは2まで下がり、彼は、試験の参加前よりも90%よくなっていると報告した。彼は、試していた以前の薬剤とは異なり、1回の投与が、最大で24時間の長続きする効果を有したと述べた。表5は、三叉神経痛の例に対する経時的な種々の疼痛強度スコア及び緩和パーセントを一覧にする。図5の図面は、三叉神経痛の症例の経時的な種々の疼痛強度スコアのグラフである。図6の図面は、三叉神経痛の症例によって報告された経時的な緩和パーセントのグラフである。
42歳男性が、年に平均で2回のIBSの発作がある8年の病歴を有した。彼の現在の再燃は、左下腹部痛、痙攣、及び膨満感を含む症状を伴い、7日間持続していた。身体検査は、左下腹部の圧痛及び機能亢進性腸音を示した。対象は、8の評価の痛みを報告した。彼は、8のベースライン疼痛レベル、7の下背部痛で、試験の非盲検期に参加した。初回投与の75分後、彼の痛み、痙攣、及び下背部痛はゼロになった。4時間後、彼の痛みは再発したが、第2の用量服用後に消散した。表6は、IBSの例に対する経時的な種々のIBS症状強度スコアを一覧にする。図7の図面は、IBSの経時的な種々のIBS症状強度スコアのグラフである。
45歳男性が急性片頭痛を示した。彼の症状は、0〜10段階評価で8の疼痛レベルを含み、ここで10は耐えられない痛みであり、5は嘔気のレベル、及び6は雑音及び光による障害である。投与の75分後、彼の嘔気は3であった一方で、彼の他の全ての症状はゼロになり、彼は、光を直接見つめることができた。彼は、4時間にわたって症状がなく、その後、彼の頭痛及び他の症状は再発した。彼は、2つの追加の治験薬のカプセルを服用し、症状は、1時間以内に完全に消散した。症状は再発しなかった。表7は、片頭痛の例に対する経時的な種々の頭痛パラメータを一覧にする。図8の図面は、片頭痛の経時的な種々の頭痛パラメータの強度スコアのグラフである。
L−5神経根障害によって引き起こされる下肢痛及び脱力感の10年の病歴を有する61歳女性は、10分を超えて立つことが不可能であった。彼女は、いずれの片方の脚でも、すぐにバランスを失うことなく立つことが少しの時間も可能ではなかった。この症例の対象は、11人の脊椎外科医に診てもらい、彼女の痛みに対して手術は有益ではないと繰り返し言われた。彼女は、NSAID、抗痙攣薬、筋弛緩薬、及び抗鬱薬(ブプロピオン、デュロキセチン)などの経口薬剤を試した。NSAIDによる多少の緩和を除いて、他の薬剤で、重要な効果を有したものはなかった。彼女は、DRX 9000で脊髄減圧術を受け、約10%の緩和を得た。硬膜外ステロイド注射は、2週間にわたって5%の緩和をもたらしたが、3回のボツリヌス毒素の脊椎周囲(perispinal)注射は、2か月にわたって10%の緩和をもたらし、3回の脊椎周囲エタネルセプト注射は、2か月にわたって10%の緩和をもたらした。
背部痛の症状の治療のための、低用量のナルトレキソンと低用量のクロニジンの組み合わせ(コード名:ATNC05)の有効性及び安全性を決定するために、二重盲検、プラセボ対照、無作為化、概念実証臨床試験を実施した。試験は、食品医薬品局(FDA)及び独立治験審査委員会(Shulman IRBとして現在既知)の規制監督下で実施した。慢性背部痛(3か月よりも長い)の診断を検証するために、対象をスクリーニングした。対象が毎日の疼痛質問表の全ての項目に記入した1週間のベースライン期間後、78名の対象が本試験に参加し、プラセボまたはATNC05のいずれかで、3週間の二重盲検治療期間にわたって治療を受けた(最初の24名の対象を1:4の比で無作為化し、残りを1:1の比で無作為化した)。二重盲検において非反応者であった対象には、対象が3週間にわたってATNC05で治療される非盲検延長期間へと継続する選択肢を与えた。ATNC05群には44名の対象が、プラセボ群には34名の対象がいた。非盲検期を始めたのは27名の対象だった。
表11は、0〜10段階で測定された治験薬対プラセボの疼痛スコアの毎日の改善を示し、ここで10は、盲検治験薬期間中、最も重篤である。
*対象は、彼らの最初の治験薬投与の数時間以内に1日目のBPIの全ての項目に記入したため、この質問に対して1日目の回答は集計しなかった。22〜24日目の漸減期間中、BOCFによってデータを補完しなかった。
*対象は、彼らの最初の治験薬投与の数時間以内に1日目のBPIの全ての項目に記入したため、この質問に対して1日目の回答は集計しなかった。22〜24日目の漸減期間中、BOCFによってデータを補完しなかった。
*対象は、彼らの最初の治験薬投与の数時間以内に1日目のBPIの全ての項目に記入したため、この質問に対して1日目の回答は集計しなかった。22〜24日目の漸減期間中、BOCFによってデータを補完しなかった。
*対象は、彼らの最初の治験薬投与の数時間以内に1日目のBPIの全ての項目に記入したため、この質問に対して1日目の回答は集計しなかった。22〜24日目の漸減期間中、BOCFによってデータを補完しなかった。
*対象は、彼らの最初の治験薬投与の数時間以内に1日目のBPIの全ての項目に記入したため、この質問に対して1日目の回答は集計しなかった。22〜24日目の漸減期間中、BOCFによってデータを補完しなかった。
2つの化合物の組み合わせが、重量:重量の使用量を比較する痛みの治療効果に関して相乗的な利点を提供するかどうかを見出す目的で、ナルトレキソン及びアセチル−パラ−アミノフェノールを、ヒト対象に対して単独で及び組み合わせて評価した。
2つの化合物の組み合わせが、重量:重量の使用量を比較する痛みの治療効果に関して相乗的な利点を提供するかどうかを見出す目的で、ナルトレキソン及びイブプロフェンを、ヒト対象に対して単独で及び組み合わせて評価した。
2つの化合物の組み合わせが、重量:重量の使用量を比較する痛みの治療効果に関して相乗的な利点を提供するかどうかを見出す目的で、ナルトレキソン及びガバペンチンまたはプレガバリンを、ヒト対象に対して単独で及び組み合わせて評価した。
臨床試験は、依存の兆候を示さず、有害作用が最小限かつ一過性であったことを立証した。耐性または離脱症状の報告はなかった。
以下は、ナルトレキソンを単独で投与された2人のヒト対象における有害作用を示し、彼らの経験は、彼らが経験した副作用のため、ナルトレキソンのデキストロエナンチオマーを使用する必要性を検証する。
ヒト対象は、頸部痛に対して1日2回2mgの低用量でナルトレキソンを使用した。対象は、痛みの有意な緩和を経験したが、不安及び興奮性を含んだ副作用に耐えることができなかったため、2週間後に薬物の使用を中止した。
第2の対象は、頸部痛に対して1日当たり12.5mgのナルトレキソンを使用した。表26は、(ナルトレキソン12.5mg/日を服用の)この患者に対する日単位の痛み及び人生の楽しみの変化を一覧にする。図23の図面は、この患者に対する日単位の痛み及び人生の楽しみの変化をグラフで示す。上記の対象(低用量のナルトレキソンを服用の)と同様に、彼は、痛みの緩和を経験したが、この患者(12.5mgのナルトレキソン/日を服用の)は、有害作用のため、10日後に治療を中止することを選択した。この中用量において、ナルトレキソンは、特に、食べ物及びアルコールから喜びを経験する能力への干渉を引き起こした。加えて、彼のリビドーは減少し、彼は、「憂鬱」に感じたと述べた。
治験製品:ATNC05
ATNC05は、本願で考察される治験製品のコード名である。それは、1日2回服用される1〜2つのカプセルとして、神経障害性下背部痛に対して経口投与される、ナルトレキソン2.25mg及びクロニジン0.025mgを含有するカプセルからなる。
神経障害性下背部痛に対するATNC05を用いた予備臨床結果
IND 110491の下で、神経障害性背部痛に関して、ATNC05を使用してII相試験を実施した。この試験に対する治験総括報告書を、2013年7月7日、Division of Anesthesia,Analgesia,and Addiction Productsに提出した。試験は、78名の対象の、二重盲検プラセボ対照の無作為化概念実証臨床試験であった。1週間のベースライン期間後、対象にATNC05またはプラセボを3週間投与した。試験は、対照薬なしで全ての対象がATNC05を服用する、二重盲検期中の非反応者に対する非盲検延長期間を有した。ベースライン観察繰越(BOCF)法によって、欠測データを補完した。
試験に対する主要エンドポイントは、ベースラインから3週目までの平均的痛みの変化であった。プラセボ群に対して、痛みは、0.91点減少した。ATNC05治療群に対して、3.69点減少した。治療効果の大きさは、2.78±1.351(99%信頼区間)であり、p<0.00001で有意である。分析は、表27に要約される。
初回投与後の研究所評価の一部として、対象は、初回投与の1〜4時間(平均で、2時間)後の彼らの現時点の痛み重症度スコアを報告した。ベースライン期の平均からの変化を比較した。プラセボ群に対して、痛みは、1.96減少した。ATNC05治療群に対して、痛みは、3.88減少した。治療効果の大きさは、1.92±1.488(99%信頼区間)であり、p<0.00001で有意である(図24、表28)。
改善に関する患者の全体的印象(PGI−I)は、対象の治療前の痛みと比較して、「何パーセントの[痛みの]緩和を、治験薬は与えたか」を報告するように対象に求める。項目は、百分率のスケールで採点され、0%は、緩和なしに対応し、100%は、完全緩和に対応する。PGI−Iのベースライン基準がないため、欠測データを有する対象は補完しなかった。
以下の表及び図は、利用可能な療法に関する公開されたデータと比較して、ATNC05が有意な治療効果を有し、実質的な改善を示すことを立証するために、治験総括報告書から抜粋される。
群は、ほぼ同一のベースライン期平均の平均的痛みスコアを有した:プラセボ対象は5.50、及びATNC05対象は5.55。治療期間の2日目、ATNC05を服用した対象は、平均的痛みスコアの大きな、かつ統計的に有意な改善をすでに示した。治療期間の毎日、ATNC05を服用していた対象は、プラセボ群と比較して、統計的に有意な治療効果を報告した。試験日2〜21日目の主な治療期間中の毎日、p値は、0.0001未満であった。
表32は、9つの背部痛干渉基準のそれぞれに対する、週単位の平均の疼痛スコアを示す。痛みの測定及び期間に関して、p値は、ベースライン期のスコア平均からの群平均スコア変化を比較する、スチューデントt検定に基づく。
オスウェストリー障害指数(ODI)は、背部痛によって引き起こされる永続的な機能障害を測定する、10項目の質問票である。それは、各研究所での診察中に測定され、0〜100の段階で測定される。
ローランド・モリス下背部痛及び障害質問票は、対象に対して、背部痛に関する彼らに当てはまる記述を選択するように求める、24項目の質問票である。記述は、背部痛によって引き起こされる種々の障害に及ぶ。それは、各研究所での診察中に測定され、0〜24の段階で測定される(対象が同意する各記述は、スコアを1増加させる)。
ピッツバーグ不眠尺度(PIRS−20)は、痛みによって対象が有する睡眠困難を測定する、20項目の質問票である。それは、各研究所での診察中に測定され、0〜60の段階で測定される。
背部痛の評価の一部は、対象が片脚で立つことが可能な時間の長さを含んだ。これは、研究所での診察中に測定した。治験責任医師は、第5腰椎の皮節の関与が、片脚での直立の困難さを引き起こすと仮定する。第5腰椎の皮節は、直立に関与する筋肉組織を提供する上殿神経を刺激する。直立に関与する特定の筋肉は、小臀筋、中臀筋、及び大腿筋膜張筋である。治験責任医師は、ATNC05が、対象が片脚で立つことが可能である持続時間を改善すると仮定する。ベースライン期の研究所での診察中に片脚での直立が困難であった対象に対してのみ、この手段を取った(N=20)。
試験は、薬剤に反応しなかった対象(ATNC05を服用した真の非反応者またはプラセボ対象)が、3週間、ATNC05を服用する機会が与えられた、非盲検延長期間を有した。27名の対象が非盲検期に参加し、21名が終了した。
ATNC05を服用する対象は、治療期間全体にわたって、プラセボ対象よりも少ない用量の他の鎮痛薬を服用した。3週目、ATNC05対象が、ベースラインから4.16用量分減少した、平均で0.5用量を服用した一方で、プラセボ対象は、ベースラインから0.95用量分減少した、2.87用量を服用した。表33は、1つの表として、服用された総用量数及び1対象当たりの用量数の両方を示す。図37は、1週間当たりに服用された平均用量数を示す。これは、ATNC05が対象の症状を緩和し、それにより対象が他の鎮痛薬を服用する必要がなかったことを示す。
表34は、治療期間後の対象との直接及び電話問診によって収集された、試験後質問票の結果を示す。治療の60日以上後に終了した。ATNC05による治療を終了した58名の患者のうち、32名がこの経過観察に対応可能であった。これらのデータを元のプロトコル以外から収集した。試験後経過観察を有した患者に占める割合として、及び全てのATNC05で治療された患者に占める割合として、反応者分析を行った。軽減は、改善に関する患者の全体的印象(PGI−I)において、70%以上の改善として定義される。
神経障害性背部痛に対する臨床試験において、ATNC05は、重篤な有害事象または死亡を引き起こさなかった。軽度及び一過性の嘔気、めまい、及び口渇が、試験中に最も一般的に認められた副作用であった。完全な安全性分析は、2013年7月7日付の治験総括報告書の第12節(136〜153ページ)で見ることができる。
有効性比較
第II相試験からのデータは、神経障害性疼痛に対して、近年調査された薬物よりも4倍を超える治療効果を示した。非盲検延長期間からのデータが検査される場合、効果は、神経障害性疼痛に対して、比較薬剤のものよりも6倍ほど大きくなり得る。
1Reviewer's Primary Efficacy Analysis,BOCF,HMGC Study(Summary Review for Regulatory Action、11ページ)
2Reviewer's Primary Efficacy Analysis,BOCF,Study 125(Statistical Review and Evaluation、9ページ)
3Reviewer's Primary Efficacy Analysis,BOCF,Study 1107(Statistical Review and Evaluation、15ページ)
42013年7月7日付の治験総括報告書「ATNC05,a composition to reduce back pain,A Proof−of−Concept,Randomized,Double−Blind,and Placebo controlled study with an Open Label Phase extension」からの二重盲検期主要エンドポイント。表11〜17、40ページ。
5非盲検延長期間中、欠測データを補完しなかった。非盲検延長期間は、二重盲検期からのプラセボ群と比較される。
神経障害性疼痛に現在利用可能な治療に限界があることは、十分に実証されている。オピオイド薬は、該薬物をさらに制限するための行動を近年FDAにとらせるほどに重篤な、耐性、依存性、及び副作用を引き起こす。長期間服用されるNSAIDは、消化管出血、ならびに肝臓、腎臓、及び他の器官に毒性を引き起こすことが既知である。カルシウムチャネルα−2−δリガンド、ガバペンチン及びプレガバリン、ならびにセロトニン及びノルエピネフリン再摂取阻害剤、ミルナシプラン及びデュロキセチンなどの、新たに承認された治療は、公称の有効性を示すために高用量を必要とし、高い中断率を有し、かつ多くの副作用を伴う。
FDAは、オピオイド薬剤の過剰使用を重篤な健康問題として挙げている。FDAのDivision of Anesthesia,Analgesia and Addiction Productsの副部長である、医学士Sharon Hertzによると、「痛みの治療に利用可能な選択肢の数は限られている。オピオイドは1つの選択肢であるが、それは、誤用、乱用、過剰摂取、及び死亡の有意なリスクを伴う(FDA Works to Reduce Risk of Opioid Pain Relievers,2012)」。
慢性神経障害性背部痛は、重篤な状態であり、WHOによって測定されるように、世界の主な障害の原因のうちの1つである。ATNC05の治療効果の大きさは、神経障害性疼痛に対して近年承認された治療法(デュロキセチン及びプレガバリン)よりも4.5倍大きい。最も重要なことに、ATNC05は、中程度の重症度の慢性神経障害性下背部痛に対して有効な非麻薬性治療を提供することによって、有効な非麻薬性治療の選択肢が不足しているために慢性神経障害性下背部痛で使用される麻薬性薬剤と関連したリスクを大幅に減少させる可能性を有する。
IND 110491の下で、神経障害性背部痛に関して、ATNC05を使用して試験を実施した。試験は、78名の対象の、二重盲検プラセボ対照の無作為化概念実証臨床試験であった。1週間のベースライン期間後、対象にATNC05またはプラセボを3週間投与した。試験は、対照薬なしで全ての対象がATNC05を服用する、二重盲検期中の背部痛の非反応者に対する非盲検延長期間を有した。この試験に対する治験総括報告書を、2013年7月7日にFDAに提出し、これは要求に応じて入手可能である。これは概念実証試験であるため、随伴性片頭痛に関するデータを収集した。
毎日の質問票データに基づき、対象が11段階の痛み尺度で4点以上の頭痛強度を報告した全ての日に片頭痛日を有するとして、対象を分類した(頻度は重症度によってフィルタがかけられる)。ベースライン期中、プラセボ群の対象は、2.6日の片頭痛日を報告し、ATNC05対象は、3.85日の片頭痛日を報告した。
片頭痛障害評価テスト(MIDAS)を使用して、試験期間前の3か月間及び3週間の治療期間、片頭痛日の日数を測定した。それは、頻繁かつ重度の片頭痛を報告した対象に実施された(n=12のATNC05対象)。これは、偏っている可能性がある対象の記憶によるため、毎日の質問票ほど信頼できる方法ではない。
最も重度の片頭痛対象に対して、MIDASを使用した。MIDASで評価された対象の人数は、統計的分析には小さすぎた(プラセボn=4及びATNC05 n=12)。しかしながら、MIDASの信頼性は、ベースライン期中、毎日の質問票で報告された片頭痛の頻度(1か月当たり15.38日の片頭痛日)及びMIDASによって報告された頻度(1か月当たり15.28日の片頭痛日)が、ATNC05対象に対して、0.1日しか違わないという事実によって裏付けられる。対象の記憶の偏りは、実際には存在しない。本出願者は、データが真の、かつ説得力のある研究結果を表すと信じている。
予備試験は、二重盲検期中に23名の片頭痛対象を登録し(プラセボn=10、ATNC05 n=13)、これらの対象のうち9名は、非盲検期へと継続した。小さいサイズの片頭痛群(背部痛に関するより大規模な試験における対象のサブセットであった)にもかかわらず、対象の人数は、効果の大きさの統計的有意性を決定するのに十分大きいものであった。ATNC05は、プラセボと比較して、片頭痛頻度の統計的に有意な減少を提供する。
Rev.Neurol.(スペイン)の評価は、慢性片頭痛の予防において有効性を示す、2つの治療法:トピラマート(トパマックス(Topamax))及びオナボツリヌス毒素A(ボツリヌス毒素A型、ボトックス(Botox))(Pascual)の頭蓋骨膜浸潤のみがあることを提示する。表44を参照されたい。
FDAは、オピオイド薬剤の過剰使用を重篤な健康問題として挙げている。FDAのDivision of Anesthesia,Analgesia and Addiction Productsの副部長である、医学士Sharon Hertzによると、「痛みの治療に利用可能な選択肢の数は限られている。オピオイドは1つの選択肢であるが、それは、誤用、乱用、過剰摂取、及び死亡の有意なリスクを伴う(FDA Works to Reduce Risk of Opioid Pain Relievers,2012)」。
図41は、背部痛試験中の平均関節痛(随伴性関節痛を報告した対象に関する)を示す。ATNC05を服用した対象は、関節痛の有意な減少を報告し、対象は、非盲検期の3週目中に関節痛を全く報告しなかった。
表46は、毎日の質問票用紙及び電話問診から収集した、試験後質問票の結果を示す。この分析に対して、対象は、彼らが改善に関する患者の全体的印象(PGI−I)において70%以上の改善を報告する場合、治療に反応したと分類される。
毎日の疼痛質問票の中で、対象に、彼らのエネルギーレベルが治療期間前から変化したか回答するよう求めた(選択肢は、増加、減少、及び以前と同じであった)。また、彼らに、治験薬の開始前と比較して、質問票の前24時間以内により活動的であったか、またはあまり活動的ではなかったかを評価するように求めた(対象は、百分率での増加または減少を提供し、それを増加/減少/以前と同じという3つの部分からなる結果に変換した)。
Claims (103)
- 相乗的比率の(a)オピオイド/TLR4アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(b)直接作動型α−2アドレナリン作動薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、哺乳動物における痛みの治療のための組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、ナルトレキソン、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、ナルトリンドール、アメントフラボン、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、6−β−ナルトレキソール、その代謝産物及びプロドラッグ(全てのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む)、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項1に記載の配合を含む組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、ナルトレキソン、そのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、そのプロドラッグ、またはそのいずれかの任意の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の配合を含む組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、持続放出性製剤中のナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、もしくはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項3に記載の配合を含む組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、(+)−ナルトレキソン(デキストロ−ナルトレキソン)、及びその適切な混合物、及びそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項3に記載の配合を含む組成物。
- 前記直接作動型α2アドレナリン作動薬は、アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、デトミジン、デクスメデトミジン、グアナベンズ、グアンファシン、ロフェキシジン、メデトミジン、ロミフィジン、チザニジン、トロニジン、キシラジン、及びファドルミジン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項1に記載の配合を含む組成物。
- 前記直接作動型α−2アドレナリン作動薬は、クロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の配合を含む組成物。
- 前記直接作動型α−2アドレナリン作動薬は、持続放出性製剤中のクロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の配合を含む組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、治療有効量のナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記直接作動型α−2アドレナリン作動薬は、治療有効量のクロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の組成物。
- ナルトレキソンとクロニジン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、90:1〜22.5:1重量部のオーダーの相乗的な組み合わせ範囲に対応する、重量:重量の組み合わせ範囲内である、請求項9に記載の組成物。
- ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、約0.004mg/kg〜0.71mg/kgであり、クロニジン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、1日当たり約0.00018mg/kg〜0.0086mg/kgである、請求項10に記載の組成物。
- ナルトレキソンのヒト用量範囲は、1日当たり0.25mg〜50mgであり、クロニジンのヒト用量範囲は、0.0125mg〜0.6mgであり、前記組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される、請求項10に記載の組成物。
- ナルトレキソンのヒト用量範囲は、1日当たり0.25mg〜15mgであり、クロニジンのヒト用量範囲は、0.0125mg〜0.3mgであり、前記組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される、請求項10に記載の組成物。
- 1日を通して1回、2回、3回、または4回投与される、請求項10に記載の組成物。
- 治療有効用量の医薬組成物は、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下経路を含むがこれらに限定されない経路を介して、全身投与される、請求項10に記載の組成物。
- 前記組み合わせは、単回投薬形態であり、該単回投薬形態は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、液体、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、及び坐剤の形態である、請求項10に記載の組成物。
- 痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させるための、請求項1に記載の組成物。
- 背部痛である痛みを治療するための、請求項1に記載の組成物。
- 神経障害性疼痛である痛みを治療するための、請求項1に記載の組成物。
- 片頭痛である痛みを治療するための、請求項1に記載の組成物。
- 三叉神経痛である痛みを治療するための、請求項1に記載の組成物。
- 外陰部痛である痛みを治療するための、請求項1に記載の組成物。
- 過敏性腸症候群である痛みを治療するための、請求項1に記載の組成物。
- 帯状疱疹後神経痛である痛みを治療するための、請求項1に記載の組成物。
- 糖尿病性神経障害である痛みを治療するための、請求項1に記載の組成物。
- アロディニア要素を伴う侵害受容性疼痛である痛みを治療するための、請求項1に記載の組成物。
- 相乗的比率の(a)オピオイド/TLR4アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(b)アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、哺乳動物における痛みの治療のための組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、ナルトレキソン、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、ナルトリンドール、アメントフラボン、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、6−β−ナルトレキソール、その代謝産物及びプロドラッグ(全てのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む)、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項27に記載の配合を含む組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、ナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項27に記載の配合を含む組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、持続放出性製剤中のナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項29に記載の配合を含む組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、(+)−ナルトレキソン(デキストロ−ナルトレキソン)、及びその適切な混合物、及びそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項29に記載の配合を含む組成物。
- アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第2の化合物である、請求項27に記載の配合を含む組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、治療有効量のナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記アセチル−パラ−アミノフェノールは、治療有効量である、請求項27に記載の組成物。
- ナルトレキソンとアセチル−パラ−アミノフェノール、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、3:200重量部の相乗的な組み合わせに対応する重量:重量の組み合わせ範囲内である、請求項27に記載の組成物。
- ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、約0.004mg/kg〜0.71mg/kgであり、アセチル−パラ−アミノフェノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、1日当たり約5mg/kg〜57mg/kgである、請求項34に記載の組成物。
- ナルトレキソンのヒト用量範囲は、1日当たり0.25mg〜50mgであり、アセチル−パラ−アミノフェノールのヒト用量範囲は、325mg〜4000mgであり、前記組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される、請求項34に記載の組成物。
- ナルトレキソンのヒト用量範囲は、1日当たり0.25mg〜15mgであり、アセチル−パラ−アミノフェノールのヒト用量範囲は、325mg〜4000mgであり、前記組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される、請求項34に記載の組成物。
- 1日を通して1回、2回、3回、または4回投与される、請求項34に記載の組成物。
- 治療有効用量の医薬組成物は、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下経路を含むがこれらに限定されない経路を介して、全身投与される、請求項34に記載の組成物。
- ナルトレキソン及びアセチル−パラ−アミノフェノールは、単回投薬形態であり、該単回投薬形態は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、液体、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、及び坐剤の形態である、請求項34に記載の組成物。
- 痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させるための、請求項27に記載の組成物。
- その必要がある哺乳動物において、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、アロディニア要素を伴う侵害受容性疼痛、片頭痛、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、三叉神経痛、外陰部痛、過敏性腸症候群、帯状疱疹後神経痛、または糖尿病性神経障害を治療する方法であって、請求項34に記載の治療有効量の組み合わせを、該哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 相乗的比率のオピオイド/TLR4アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、哺乳動物における痛みの治療のための組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、ナルトレキソン、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、ナルトリンドール、アメントフラボン、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、6−β−ナルトレキソール、その代謝産物及びプロドラッグ(全てのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む)、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項43に記載の配合を含む組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、ナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項43に記載の配合を含む組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、持続放出性製剤中のナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項45に記載の配合を含む組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、(+)−ナルトレキソン(デキストロ−ナルトレキソン)、及びその適切な混合物、及びそのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項45に記載の配合を含む組成物。
- 前記シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤は、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク(iclofenac)、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、スルホンアニリド、ニメスリド、リコフェロン、リジン、クロニキシン酸、ヒペルフォリン、ゴマノハグサ、カルシトリオール、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項43に記載の配合を含む組成物。
- 前記シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤は、イブプロフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項43に記載の配合を含む組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、治療有効量のナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤は、治療有効量のイブプロフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項43に記載の組成物。
- ナルトレキソンとイブプロフェン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、1:90重量部の相乗的な組み合わせに対応する重量:重量の組み合わせ範囲内である、請求項50に記載の組成物。
- ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、約0.004mg/kg〜0.71mg/kgであり、イブプロフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、1日当たり約3mg/kg〜35mg/kgである、請求項50に記載の組成物。
- ナルトレキソンのヒト用量範囲は、1日当たり0.25mg〜50mgであり、イブプロフェンのヒト用量範囲は、200mg〜2400mgであり、前記組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される、請求項50に記載の組成物。
- ナルトレキソンのヒト用量範囲は、1日当たり0.25mg〜15mgであり、イブプロフェンのヒト用量範囲は、200mg〜2400mgであり、前記組成物は、単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化される、請求項50に記載の組成物。
- 1日を通して1回、2回、3回、または4回投与される、請求項50に記載の組成物。
- 治療有効用量の医薬組成物は、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下経路を含むがこれらに限定されない経路を介して、全身投与される、請求項50に記載の組成物。
- 前記組み合わせは、単回投薬形態であり、該単回投薬形態は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、液体、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、及び坐剤の形態である、請求項50に記載の組成物。
- 痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させるための、請求項43に記載の組成物。
- その必要がある哺乳動物において、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、アロディニア要素を伴う侵害受容性疼痛、片頭痛、三叉神経痛、外陰部痛、過敏性腸症候群、帯状疱疹後神経痛、または糖尿病性神経障害を治療する方法であって、請求項50に記載の治療有効量の組み合わせを、該哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 相乗的比率の(a)オピオイド/TLR4アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(b)α−2−δリガンド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、哺乳動物における痛みの治療のための組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、ナルトレキソン、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、ナルトリンドール、アメントフラボン、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、6−α−ナルトレキソール、6−β−ナルトレキソール、その代謝産物及びプロドラッグ(全てのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む)、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項60に記載の配合を含む組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、ナルトレキソン、ならびにそのプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項60に記載の配合を含む組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、持続放出性製剤中のナルトレキソン、ならびにその代謝産物及びプロドラッグ、またはその任意のエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項62に記載の配合を含む組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、(+)−ナルトレキソン(デキストロ−ナルトレキソン)、及びその適切な混合物、及びその代謝産物もしくはプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項62に記載の配合を含む組成物。
- 前記α−2−δリガンドは、ガバペンチンもしくはプレガバリン、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項60に記載の配合を含む組成物。
- 前記α−2−δリガンド阻害剤は、ガバペンチン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項60に記載の配合を含む組成物。
- 前記α−2−δリガンド阻害剤は、プレガバリン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項60に記載の配合を含む組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、治療有効量のナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記α−2−δ阻害剤は、治療有効量のガバペンチンもしくはプレガバリン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項60に記載の組成物。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストは、治療有効量のデキストロナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、前記α−2−δ阻害剤は、治療有効量のガバペンチンもしくはプレガバリン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項60に記載の組成物。
- ナルトレキソンとα−2−δリガンド、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、1:30〜1:125重量部の相乗的な組み合わせに対応する重量:重量の組み合わせ範囲内である、請求項68に記載の組成物。
- ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量範囲は、約0.004mg/kg〜0.71mg/kgである、請求項69に記載の組成物。
- ナルトレキソンのヒト用量範囲は、1日当たり0.25mg〜50mgである、請求項69に記載の組成物。
- ナルトレキソンのヒト用量範囲は、1日当たり0.25mg〜25mgである、請求項69に記載の組成物。
- ナルトレキソンのヒト用量範囲は、1日当たり0.25mg〜15mgである、請求項68に記載の組成物。
- 単回の固定組み合わせ投薬形態に製剤化され、1日を通して1回、2回、3回、または4回投与される、請求項69に記載の組成物。
- 治療有効用量の医薬組成物は、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下経路を含むがこれらに限定されない経路を介して、全身投与される、請求項69に記載の組成物。
- 前記組み合わせは、単回投薬形態であり、該単回投薬形態は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、液体、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、及び坐剤の形態である、請求項69に記載の組成物。
- 痛みを治療する、予防する、及び痛みから回復させるための、請求項60に記載の組成物。
- その必要がある哺乳動物において、神経障害性疼痛、アロディニア要素を伴う侵害受容性疼痛、片頭痛、三叉神経痛、外陰部痛、過敏性腸症候群、帯状疱疹後神経痛、または糖尿病性神経障害を治療する方法であって、請求項69に記載の治療有効量の組み合わせを、該哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- オピオイド/TLR4アンタゴニスト、または該オピオイド/TLR4アンタゴニストのデキストロエナンチオマーもしくはそのラセミ混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、治療有効量の組成物を、哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための方法。
- オピオイド/TLR4アンタゴニストのデキストロエナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を主に含む、治療有効量の組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための請求項80に記載の方法。
- 治療有効量のオピオイド/TLR4アンタゴニストを含む組成物を投与することを含み、該オピオイド/TLR4アンタゴニストは、ナルトレキソン、ノルビナルトルフィミン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロルフィン、メチルナルトレキソン、サミドルファン、シプロジム、ナルトリンドール、アメントフラボン、ナルトリベン、ノルビナルトルフィミン、6−β−ナルトレキソール、及び6−α−ナルトレキソール(全てのエナンチオマー及びエピマー形態ならびにその適切な混合物を含む)、ならびにそのプロドラッグもしくは代謝産物、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、哺乳動物における痛みの治療のための請求項80に記載の方法。
- 治療有効量のナルトレキソン、ナロキソン、もしくはナルメフェン、またはナルトレキソン、ナロキソン、もしくはナルメフェンの主にデキストロエナンチオマー混合物、あるいはそのいずれかの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための請求項80に記載の方法。
- 治療有効量のナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための請求項80に記載の方法。
- 治療有効量のナロキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための請求項80に記載の方法。
- 治療有効量のナルメフェン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための請求項80に記載の方法。
- 治療有効量の主にデキストロナルトレキソン混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための請求項81に記載の方法。
- 治療有効量の主にデキストロナロキソン混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための請求項81に記載の方法。
- 治療有効量の主にデキストロナルメフェン混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における痛みの治療のための請求項81に記載の方法。
- 前記オピオイド/TLR4アンタゴニストの量は、約0.004mg/kgから約4.3mg/kgまで、好ましくは約0.004mg/kgから約0.71mg/kgまで、及び最も好ましくは約0.004mg/kgから約0.21mg/kgまで変化する、痛みの治療のための請求項80に記載の方法。
- ナルトレキソンの量は、約0.004mg/kgから約4.3mg/kgまで、好ましくは約0.004mg/kgから約0.71mg/kgまで、及び最も好ましくは約0.004mg/kgから約0.21mg/kgまで変化する、痛みの治療のための請求項80に記載の方法。
- デキストロナルトレキソンの量は、約0.004mg/kgから約4.3mg/kgまで、好ましくは約0.004mg/kgから約0.71mg/kgまで、及び最も好ましくは約0.004mg/kgから約0.21mg/kgまで変化する、痛みの治療のための請求項81に記載の方法。
- ナルトレキソン、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のヒト用量範囲は、1日当たり約0.25mg〜50mg、好ましくは1日当たり約0.25mg〜25mg、最も好ましくは1日当たり約0.25mg〜15mgと変化し、該用量は、単回投薬形態に製剤化される、痛みの治療のための請求項80に記載の方法。
- 前記組成物は、50%〜60%を超えるデキストロエナンチオマーを含む、請求項81に記載の方法。
- 前記組成物は、60%を超えるデキストロエナンチオマーを含む、請求項81に記載の方法。
- 前記組成物は、70%を超えるデキストロエナンチオマーを含む、請求項81に記載の方法。
- 前記組成物は、80%を超えるデキストロエナンチオマーを含む、請求項81に記載の方法。
- 前記組成物は、90%を超えるデキストロエナンチオマーを含む、請求項81に記載の方法。
- 単回の固定投薬形態は、1日を通して1回、2回、3回、または4回投与される、痛みの治療のための請求項80に記載の方法。
- 治療有効用量は、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所(tropical)、または舌下の経路を介して、全身投与される、痛みの治療のための請求項80に記載の方法。
- 前記組成物は、単回投薬形態であり、該単回投薬形態は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、液体、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、及び坐剤の形態である、痛みの治療のための請求項80に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、神経障害性疼痛、背部痛、慢性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群の痛み、帯状疱疹後痛、灼熱痛、特発性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、線維筋痛、頭痛、片頭痛、アロディニア疼痛、外陰部痛、間質性膀胱炎疼痛、過敏性腸症候群(IBS)、関節炎疼痛、及び腱炎を治療する、予防する、及びそれらから回復させるために使用される、痛みの治療のための請求項80に記載の方法。
- 前記医薬組成物は、アロディニア要素を伴う侵害受容性疼痛を治療する、予防する、及びそれから回復させるために使用される、請求項80に記載の方法。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001526228A (ja) * | 1997-12-22 | 2001-12-18 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | オピオイド作動薬/拮抗薬の併用 |
US20040192715A1 (en) * | 2003-02-05 | 2004-09-30 | Mark Chasin | Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof |
JP2011509310A (ja) * | 2008-01-09 | 2011-03-24 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 薬学的組成物 |
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---|---|---|---|---|
US6375957B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
US20070060500A1 (en) * | 2000-08-22 | 2007-03-15 | New River Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001526228A (ja) * | 1997-12-22 | 2001-12-18 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | オピオイド作動薬/拮抗薬の併用 |
US20040192715A1 (en) * | 2003-02-05 | 2004-09-30 | Mark Chasin | Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof |
JP2011509310A (ja) * | 2008-01-09 | 2011-03-24 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 薬学的組成物 |
US20110159048A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Pondera Biotechnologies, LLC | Methods and compositions for treating distress dysfunction and enhancing safety and efficacy of specific medications |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PHARMACOLOGY, BIOCHEMISTRY AND BEHAVIOR, vol. 102, JPN6018047217, 2012, pages 72 - 76, ISSN: 0004065243 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2018047888A1 (ja) * | 2016-09-09 | 2019-06-24 | 武田薬品工業株式会社 | 環状化合物 |
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