JP2018530749A - オピオイド受容体調節因子及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)試験化合物及びMORアンタゴニストの両方を用いてMORを発現する細胞を処理する工程と、
(ii)MORが活性化されているかどうかを判断する工程と、
(iii)MORが活性化されている場合に、上記試験化合物をアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子として同定する工程と、
を含む。
(i)上記試験化合物及びMORアンタゴニストを、動物、例えばB6マウス又はICRマウスに投与する工程と、
(ii)該動物に対して鎮痛効果が発揮されているかどうかを判断する工程と、
(iii)鎮痛効果の観察により、上記試験化合物がMORのアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子であることを確認する工程と、
を含む。ここでも、MORアンタゴニストはナロキソン、ナルトレキソン、又はサミドルファンであってもよい。
Uは、H、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C6〜14アリール又はC1〜13ヘテロアリールであり、
Vは、H、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C6〜14アリール又はC1〜13ヘテロアリールであり、
ZはO又はSである)の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
R、R’及びR’’は各々独立して、H、ハロ、OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C6〜14アリール、又はC1〜13ヘテロアリールである。
1.0N HCl(aq)中のアニリン溶液に、100℃でチオシアン酸アンモニウムを添加した。得られた混合物を16時間〜24時間に亘って100℃で撹拌した後、室温に冷却して溶液を得た。溶液を冷水で希釈し、28%の水酸化アンモニウム溶液(pH7超)で中和して沈殿物を形成させた。そのように形成された沈殿物を真空濾過によって収集し、水及びn−ヘキサン/ジエチルエーテルで洗浄して所望の生成物を得た。幾つかの実施例では、収集した沈殿物をカラムクロマトグラフィー又は再結晶化によって精製し、純生成物を得た。
エタノール中の2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン溶液に、N−フェニル−チオウレアを添加した。得られた溶液を室温で30分間から一晩撹拌した後、減圧下でエタノールを除去した。そのようにして得た残渣を飽和NaHCO3(aq)溶液で処理し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4(s)上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。
アセトン中のアニリン及びベンジルイソチオシアネートの溶液を60℃で30分間〜40分間に亘り撹拌した。溶液を冷水に注ぎ、沈殿物を形成させた。沈殿物を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、所望の生成物を得て、更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
N−(2−エチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(72.1mg、0.308mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(2−エチルフェニル)チオウレア(50.5mg、0.280mmol)を使用して反応を行った。溶液を30分間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、20%→40%のEtOAc)によって精製し、黄色の固体としてN−(2−エチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(59.2mg、67%)を得た。
N−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(114mg、0.489mmol)、エタノール(6.0mL)、及び1−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)チオウレア(87.3mg、0.445mmol)を使用して反応を行った。溶液を30分間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、20%→40%のEtOAc)によって精製し、淡緑色の固体としてN−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(105mg、71%)を得た。
N−(2−フェノキシフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(118mg、0.503mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(2−フェノキシフェニル)チオウレア(123mg、0.502mmol)を使用して反応を行った。溶液を30分間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、15%→30%のEtOAc)によって精製し、白色の固体としてN−(2−フェノキシフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(91.4mg、48%)を得た。
N−(2−クロロフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
N−(2−フルオロフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
N−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(114mg、0.486mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)チオウレア(89.6mg、0.486mmol)を使用して反応を行った。溶液を1時間撹拌して後処理した後、粗生成物をCH2Cl2/ジエチルエーテルによる再結晶化によって精製し、黄色の固体としてN−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(101mg、65%)を得た。
N−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(113mg、0.481mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)チオウレア(94.5mg、0.481mmol)を使用して反応を行った。溶液を1時間撹拌して後処理した後、粗生成物をCH2Cl2/ジエチルエーテルによる再結晶化によって精製し、淡黄色の固体としてN−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(88.7mg、56%)を得た。
N−(2,4−ジメトキシフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
N−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(103mg、0.440mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)チオウレア(88.4mg、0.440mmol)を使用して反応を行った。溶液を2時間撹拌して後処理した後、粗生成物をCH2Cl2/ジエチルエーテルによる再結晶化によって精製し、淡黄色の固体としてN−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(92.3mg、62%)を得た。
2’,4’−ジメチル−N−(2,4,6−トリメチルフェニル)−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(96.9mg、0.414mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(2,4,6−トリメチルフェニル)チオウレア(80.5mg、0.414mmol)を使用して反応を行った。溶液を2時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、15%→45%のEtOAc)によって精製し、白色の固体として2’,4’−ジメチル−N−(2,4,6−トリメチルフェニル)−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(113mg、83%)を得た。
N−(5−ブロモ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(103mg、0.442mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(5−ブロモ−2−メチルフェニル)チオウレア(108mg、0.442mmol)を使用して反応を行った。溶液を2時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、20%→40%のEtOAc)によって精製し、黄色の固体としてN−(5−ブロモ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(138mg、82%)を得た。
N−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(109mg、0.464mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)チオウレア(109mg、0.464mmol)を使用して反応を行った。溶液を2時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、20%→40%のEtOAc)によって精製し、黄色の固体としてN−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(127mg、86%)を得た。
N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(79.6mg、0.340mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(2,6−ジイソプロピルフェニル)チオウレア(80.3mg、0.340mmol)を使用して反応を行った。溶液を4時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、10%→40%のEtOAc)によって精製し、黄色の固体としてN−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(106mg、84%)を得た。
N−(2,5−ジメチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(108mg、0.459mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(2,5−ジメチルフェニル)チオウレア(82.8mg、459mmol)を使用して反応を行った。溶液を2時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、10%→40%のEtOAc)によって精製し、黄色の固体としてN−(2,5−ジメチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(106mg、84%)を得た。
N−(4,5−ジメトキシ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(83.6mg、0.357mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(4,5−ジメトキシ−2−メチルフェニル)チオウレア(80.8mg、0.357mmol)を使用して反応を行った。溶液を2時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、15%→50%のEtOAc)によって精製し、灰色の固体としてN−(4,5−ジメトキシ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(89.2mg、69%)を得た。
N−(2,4−ジメチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(106mg、0.452mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(2,4−ジメチルフェニル)チオウレア(81.4mg、0.452mmol)を使用して反応を行った。溶液を2時間撹拌して後処理した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、40%のEtOAc)によって精製し、赤褐色の固体としてN−(2,4−ジメチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(126mg、88%)を得た。
N−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(83.6mg、0.435mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)チオウレア(80.8mg、0.435mmol)を使用して反応を行った。溶液を3時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、10%→50%のEtOAc)によって精製し、暗褐色の固体としてN−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(127mg、92%)を得た。
N−(2−フルオロ−6−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(105mg、0.447mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(2−フルオロ−6−メチルフェニル)チオウレア(82.4mg、0.447mmol)を使用して反応を行った。溶液を3時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、10%→35%のEtOAc)によって精製し、ベージュ色の固体としてN−(2−フルオロ−6−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(105mg、74%)を得た。
N−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(101mg、0.431mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)チオウレア(84.5mg、0.431mmol)を使用して反応を行った。溶液を1時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、10%→50%のEtOAc)によって精製し、褐色の固体としてN−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(117mg、82%)を得た。
2’,4’−ジメチル−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(96.2mg、0.411mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)チオウレア(99.6mg、0.411mmol)を使用して反応を行った。溶液を3時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、15%→80%のEtOAc)によって精製し、ピンク色の固体として2’,4’−ジメチル−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(136mg、88%)を得た。
N−(3,5−ジメチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(91.6mg、0.447mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(3,5−ジメチルフェニル)チオウレア(70.5mg、0.447mmol)を使用して反応を行った。溶液を2時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、10%→40%のEtOAc)によって精製し、黄色の固体としてN−(3,5−ジメチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(119mg、85%)を得た。
N−(2,6−ジメチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
N−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
N−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
1−{4−[(2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}エタノン
N−(2,6−ジエチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(106mg、0.453mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(2,6−ジエチルフェニル)チオウレア(94.3mg、0.453mmol)を使用して反応を行った。溶液を3時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、10%→50%のEtOAc)によって精製し、黄色の固体としてN−(2,6−ジエチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(125mg、80%)を得た。
N−(2−エチル−6−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(109mg、0.466mol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(2−エチル−6−メチルフェニル)チオウレア(90.6mg、0.466mmol)を使用して反応を行った。溶液を3時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、10%→40%のEtOAc)によって精製し、黄色の固体としてN−(2−エチル−6−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(92.6mg、60%)を得た。
N−(4−ブロモ−2−エチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(72.4mg、0.309mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(4−ブロモ−2−エチルフェニル)チオウレア(80.1mg、0.309mmol)を使用して反応を行った。溶液を2時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、10%→40%のEtOAc)によって精製し、褐色のガムとしてN−(4−ブロモ−2−エチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(99.8mg、82%)を得た。
N−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(98.8mg、0.422mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)チオウレア(90.6mg、0.422mmol)を使用して反応を行った。溶液を3時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、10%→40%のEtOAc)によって精製し、黄色の固体としてN−(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(111mg、75%)を得た。
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(104mg、0.446mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(2,3−ジメチルフェニル)チオウレア(80.4mg、0.446mmol)を使用して反応を行った。溶液を1時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、0%→40%のEtOAc)によって精製し、黄色の固体としてN−(2,3−ジメチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(118mg、83%)を得た。
N−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(99.1mg、0.423mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェニル)チオウレア(83.9mg、0.423mmol)を使用して反応を行った。溶液を4時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、0%→40%のEtOAc)によって精製し、黄色の固体としてN−(4−フルオロ−2,6−ジメチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(119mg、84%)を得た。
4−[(2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−3−メチル安息香酸
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(90.0mg、0.384mmol)、エタノール(3.0mL)、及び4−(カルバモチオイルアミノ)−3−メチル安息香酸(80.8mg、0.384mmol)を使用して反応を行った。溶液を一晩撹拌して後処理した後、粗生成物をn−ヘキサン/ジエチルエーテルで洗浄し、固体として4−[(2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−3−メチル安息香酸(43.7mg、33%)を得た。
4−[(2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−3−メチルフェノール
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(113mg、0.484mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)チオウレア(80.2mg、0.440mmol)を使用して反応を行った。溶液を3時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中、0%→10%のMeOH)によって精製し、褐色の固体として4−[(2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−3−メチルフェノール(86.5mg、62%)を得た。1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ 9.33(s,1H)、9.21(s,1H)、7.25(d,1H)、6.72(s,1H)、6.65(d,1H)、6.59(dd,1H)、2.55(s,3H)、2.45(s,3H)、2.14(s,3H);LC−MS(ESI)m/z:318.0[M+H]+。
{2−[(2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}メタノール
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(108mg、0.461mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]チオウレア(76.4mg、0.461mmol)を使用して反応を行った。溶液を3時間撹拌して後処理した後、粗生成物をn−ヘキサン/ジエチルエーテルで洗浄し、緑色の固体として{2−[(2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェニル}メタノール(24.2mg、18%)を得た。
2−[(2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェノール
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(113mg、0.485mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(2−ヒドロキシフェニル)チオウレア(74.1mg、0.440mmol)を使用して反応を行った。溶液を3時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、0%→60%のEtOAc)によって精製し、白色の固体として2−[(2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]フェノール(106mg、79%)を得た。
2’,4’−ジメチル−N−[2−(1−ピペリジニル)フェニル]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(90.5mg、0.389mmol)、エタノール(6.0mL)、及び1−[2−(1−ピペリジニル)フェニル]チオウレア(82.7mg、0.351mmol)を使用して反応を行った。溶液を4時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、15%→50%のEtOAc)によって精製し、褐色の固体として2’,4’−ジメチル−N−[2−(1−ピペリジニル)フェニル]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(128mg、91%)を得た。
2’,4’−ジメチル−N−[2−(4−モルホリニル)フェニル]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(98.5mg、0.421mmol)、エタノール(6.0mL)、及び1−[2−(4−モルホリニル)フェニル)]チオウレア(90.8mg、0.383mmol)を使用して反応を行った。溶液を3時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、10%→50%のEtOAc)によって精製し、橙色の固体として2’,4’−ジメチル−N−[2−(4−モルホリニル)フェニル)]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(114mg、80%)を得た。
2’,4’−ジメチル−N−[2−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(108mg、0.462mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−[2−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]チオウレア(91.3mg、0.420mmol)を使用して反応を行った。溶液を3時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、5%→40%のEtOAc)によって精製し、白色の固体として2’,4’−ジメチル−N−[2−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(87.7mg、59%)を得た。
N1−(2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)−N4,N4,2−トリメチル−1,4−ベンゼンジアミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(101mg、0.430mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−[4−(ジメチルアミノ)−2−メチルフェニル]チオウレア(81.8mg、0.391mmol)を使用して反応を行った。溶液を一晩撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、5%→70%のEtOAc)によって精製し、緑色の固体としてN1−(2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)−N4,N4,2−トリメチル−1,4−ベンゼンジアミン(32.9mg、24%)を得た。
N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(106mg、0.452mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(3−クロロ−2−メチルフェニル)チオウレア(82.4mg、0.452mmol)を使用して反応を行った。溶液を3時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、5%→40%のEtOAc)によって精製し、黄色の固体としてN−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(115mg、83%)を得た。
2’,4’−ジメチル−N−(3−メチル−2−ピリジニル)−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(126mg、0.537mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(3−メチル−2−ピリジニル)チオウレア(81.6mg、0.488mmol)を使用して反応を行った。溶液を4時間に亘って撹拌して後処理した後、粗生成物をn−ヘキサン/ジエチルエーテルで洗浄し、黄色の固体として2’,4’−ジメチル−N−(3−メチル−2−ピリジニル)−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(125mg、84%)を得た。
N−(3−エチル−6−メチル−2−ピリジニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(106mg、0.453mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(3−エチル−6−メチル−2−ピリジニル)チオウレア(80.4mg、0.453mmol)を使用して反応を行った。溶液を4時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、5%→50%のEtOAc)によって精製し、黄色の固体としてN−(3−エチル−6−メチル−2−ピリジニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(127mg、93%)を得た。
N−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(116mg、0.494mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)チオウレア(80.8mg、0.412mmol)を使用して反応を行った。溶液を4時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、0%→50%のEtOAc)によって精製し、固体としてN−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(105mg、77%)を得た。
2’,4’−ジメチル−N−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(99.8mg、0.426mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]チオウレア(90.8mg、0.388mmol)を使用して反応を行った。溶液を一晩撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、0%→50%のEtOAc)によって精製した。収集した固体をジエチルエーテルで洗浄して、緑色の固体として2’,4’−ジメチル−N−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(35.6mg、25%)を得た。
3−[(2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−2−メチルフェノール
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(113mg、0.481mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)チオウレア(79.7mg、0.437mmol)を使用して反応を行った。溶液を一晩撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、0%→60%のEtOAc)によって精製し、黄色の固体として3−[(2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−2−メチルフェノール(14.1mg、10%)を得た。
N−(2−エチルフェニル)−4’−メチル−2’−フェニル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
N−(2,4−ジメチルフェニル)−4’−メチル−2’−フェニル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
2’−(4−クロロフェニル)−N−(2−エチルフェニル)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
2’−エチル−N−(2−エチルフェニル)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2−エチル−4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−エタノン(110mg、0.445mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(2−エチルフェニル)チオウレア(80.3mg、0.445mmol)を使用して反応を行った。溶液を2時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、0%→30%のEtOAc)によって精製し、ベージュ色の固体として2’−エチル−N−(2−エチルフェニル)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(90.6mg、63%)を得た。
N−(2−エチルフェニル)−2’,4’,5−トリメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)プロパン−1−オン(126mg、0.506mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(2−エチルフェニル)チオウレア(91.2mg、0.506mmol)を使用して反応を行った。溶液を一晩撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、0%→30%のEtOAc)によって精製し、黄色の固体としてN−(2−エチルフェニル)−2’,4’,5−トリメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(120mg、72%)を得た。
N2−(2−エチルフェニル)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2,2’−ジアミン
手順Bに従って、1−(2−アミノ−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)−2−ブロモエタノンヒドロブロミド(122mg、0.387mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(2−エチルフェニル)チオウレア(69.8mg、0.387mmol)を使用して反応を行った。溶液を一晩撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、0%→90%のEtOAc)によって精製し、赤色の固体としてN2−(2−エチルフェニル)−4’−メチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2,2’−ジアミン(88.6mg、72%)を得た。
4−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−N−(2−エチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル)エタノン(99.6mg、0.457mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(2−エチルフェニル)チオウレア(73.9mg、0.410mmol)を使用して反応を行った。溶液を4時間撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、5%→40%のEtOAc)によって精製し、橙色の固体として4−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−N−(2−エチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−アミン(74.2mg、60%)を得た。
4−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−N−(2,4−ジメチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−アミン
4−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−N−(2,4,6−トリメチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−アミン
5−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−N−(2−エチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−アミン
THF(5.0mL)中の2−アジド−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(108mg、0.552mmol)及びトリフェニルホスフィン(217mg、0.828mmol)の溶液に2−エチルフェニルイソシアネート(86.0μL、0.610mmol)を室温で添加した。室温で4時間撹拌した後、混合物を、飽和NaHCO3(aq)を添加することによってクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4(s)上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、5%→60%のEtOAc)によって精製し、油を得た。得られた油をCH2Cl2とエーテルとの混合物で再結晶化し、5−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)−N−(2−エチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−アミン(5.1mg、3%)を得た。
5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−N−(2−エチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−アミン
1,4−ジオキサン(3.0mL)中の2−アジド−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(135mg、0.752mmol)、2−エチルフェニルイソチオシアネート(102mg、0.626mmol)、及びトリフェニルホスフィン(97.1mg、0.752mmol)の溶液を65℃で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、0%→40%のEtOAc)及び(n−ヘキサン中、0%→20%のEtOAc)によって精製し、黄色の固体として5−(2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−イル)−N−(2−エチルフェニル)−1,3−オキサゾール−2−アミン(5.1mg、3%)を得た。
メチル{2−[(2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}アセテート
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(116mg、0.495mmol)、エタノール(3.0mL)、及びメチル[2−(カルバモチオイルアミノ)−1,3−チアゾール−5−イル]アセテート(95.4mg、0.412mmol)を使用して反応を行った。溶液を5時間に亘って撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、0%→60%のEtOAc)によって精製し、固体としてメチル{2−[(2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}アセテート(100mg、66%)を得た。
2’,4’−ジメチル−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(102mg、0.437mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)チオウレア(68.8mg、0.397mmol)を使用して反応を行った。溶液を一晩撹拌して後処理した後、残渣をIsco Combi−Flash Companionカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、0%→60%のEtOAc)によって精製し、ベージュ色の固体として2’,4’−ジメチル−N−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(95.6mg、79%)を得た。
N−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)エタノン(44.4mg、0.190mmol)、エタノール(2.0mL)、及び1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)チオウレア(36.1mg、0.172mmol)を使用して反応を行った。溶液を6時間に亘って撹拌して後処理した後、固体を濾過によって収集し、水及びCH2Cl2で洗浄して、淡褐色の固体としてN−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン(34.8mg、59%)を得た。
4−(2,4−ジメチルフェニル)−N−(2−エチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−アミン
N−(2−エチルフェニル)−4−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−アミン
4−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)−N−(2−エチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−アミン
N−(2−エチルフェニル)−4−(2−ピリジニル)−1,3−チアゾール−2−アミン
N−(2−エチルフェニル)−4−(2−チオフェニル)−1,3−チアゾール−2−アミン
手順Bに従って、2−ブロモ−1−(2−チオフェニル)エタノン(94.9mg、0.463mmol)、エタノール(3.0mL)、及び1−(2−エチルフェニル)チオウレア(83.4mg、0.463mmol)を使用して反応を行った。溶液を1時間撹拌して後処理した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中、40%のEtOAc)によって精製し、暗色の固体としてN−(2−エチルフェニル)−4−(2−チオフェニル)−1,3−チアゾール−2−アミン(67.2mg、51%)を得た。
N−(2−エチルフェニル)−2,4’−ビ−1,3−チアゾール−2’−アミン
N−(2−エチルフェニル)−8H−インデノ[1,2−d][1,3]チアゾール−2−アミン
エチル5−{2−[(2−エチルフェニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}−1,2−オキサゾール−3−カルボキシレート
N−(2−エチルフェニル)−4−(3−フェニル−1,2−オキサゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−アミン
2’,4’−ジメチル−4,5’−ビ−1,3−チアゾール−2−アミン
N−(2−エチルフェニル)−1,3−チアゾール−2−アミン
N−(2−エチルフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−アミン
他の化合物と同様、上記の実施例1〜実施例71で作製された例示的な化合物を、下に述べられる手順に従ってオピオイド受容体活性の調節について試験した。
hMOR及びGα15を発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)−K1細胞(CHO−K1/MOR/Gα15)を10μg/mLのハイグロマイシンB(Invivogen)、20μg/mLのゼオシン(Invivogen)及びP/S/F(100単位/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、10%ウシ胎児血清)で補足したF12培地(GIBCO)で培養した。培養物を加湿した5%CO2インキュベーターにおいて37℃でインキュベートした。
アッセイを実行する前日に、透明な平底を有するCORNING(商標)ブラック96ウェルアッセイプレートを0.1mg/mLのポリ−L−リジン溶液で被覆した。CHO−K1/MOR/Gα15細胞をF12培地に懸濁し、200μL培地中、約8×104細胞/ウェルの密度で蒔いた。アッセイの前に、37℃、10%CO2の加湿雰囲気下で細胞を一晩インキュベートして、80%〜90%のコンフルエント細胞単層に到達させた。アッセイの日、150μLの培地をプレートの各ウェルから除去した。各ウェルに1×アッセイバッファー(HBSS:KCl 5mM、KH2PO4 0.3mM、NaCl 138mM、NaHCO3 4mM、Na2HPO4 0.3mM、d−グルコース 5.6mM、追加の20mM HEPES及び13mM CaCl2を含む、pH7.4)及び2.5mMのプロベネシドに溶解したFLIPR(商標)カルシウムアッセイ試薬(米国カリフォルニア州サニーベールのMolecular Devices Corporation;50μL)を添加した。また、37℃で1時間のインキュベーションの後、試験化合物を単独で又はナロキソン(MORアンタゴニスト)と共に各ウェルに添加した。FlexStationIII測定器(Molecular Devices Corp.)を使用して、ロボットによる細胞懸濁液の注射の後、[Ca2+]i蛍光の増加量を、485nmの励起波長及び525nmの発光波長を使用して、1.52秒間隔でモニターした。[Ca2+]i蛍光を注射から90秒後まで測定した。6ウェル〜12ウェルの細胞による蛍光強度を平均し、[Ca2+]i蛍光平均のAUCを積分することにより[Ca2+]i放出の相対量を特定した。
MOR及びGα15を発現するCHO−K1細胞株(GenScript)を使用して、高感度ハイスループットスクリーン(HTS)システムを設定した。CHO−K1/MOR/Gα15細胞のFLIPR(商標)カルシウムアッセイにおいて、MORの活性化は細胞内のカルシウム放出を誘発し、それは相対蛍光単位(FRU)の増加をもたらした。このシステムにおいて、MOR特異的アゴニストであるD−ala2−nmephe4−gly−ol−エンケファリン(DAMGO)のEC50値は0.67nMであるとわかった。ナロキソン(オピオイドアンタゴニスト;20nM)の不在下又は存在下でHTSを行ってAAMを同定した。
従来のアロステリック調節因子は、化合物を修飾することによって調節された標的タンパク質活性の様式によって分類される。陽性アロステリック調節因子(PAM)は、受容体に結合した場合、オルソステリック(orthosteric)アゴニストの結合親和性又は効能を増強し、陰性アロステリック調節因子(NAM)は、オルソステリックアゴニストの結合親和性又は効能を阻害する。
化合物1及び70個のその構造類縁体(いずれも上の実施例1〜実施例71で作製した)を、FLIPR(商標)カルシウムアッセイを使用してEC50とAUC値との両方によって評価した。
ナロキソンはテイルフリックテストにおいて化合物1を注射したマウスで抗侵害受容効果をもたらした。
雄性野生型B6マウス(25g〜30g)を12時間の明/暗サイクルの温度管理された動物飼育室で維持した。プロトコルは、台湾の国立健康研究所の動物実験委員会によって承認された。神経科学研究の動物の使用に関する指針、及び国際疼痛学会の意識のある動物における実験的疼痛の調査のための倫理指針に従って動物実験を行った。
本明細書に開示される特徴の全てを任意の組合せで組み合わせてよい。本明細書に開示されるそれぞれの特徴は、同じ目的、同等の目的又は類似の目的にかなう代替的な特徴によって置き換えることができる。このように、表現上特に記載が無い限り、開示されるそれぞれの特徴は、一連の包括的な同等の特徴又は類似の特徴の一例に過ぎない。
Claims (27)
- μ−オピオイド受容体のアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子を同定するin vitroスクリーニング方法であって、
μ−オピオイド受容体を発現する細胞を、試験化合物及びμ−オピオイド受容体アンタゴニストで処理することと、
前記μ−オピオイド受容体が活性化されているかどうかを判断することと、
前記μ−オピオイド受容体が活性化されている場合、前記試験化合物をアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子として同定することと、
を含む、方法。 - 前記細胞がCHO−K1細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞がオピオイド受容体μ−1及びGタンパク質α−サブユニットGα15の両方を発現する、請求項2に記載の方法。
- 前記オピオイド受容体アンタゴニストがナロキソン、ナルトレキソン、又はサミドルファンである、請求項3に記載の方法。
- 試験化合物がμ−オピオイド受容体のアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子であることを確認するin vivo方法であって、
前記試験化合物及びμ−オピオイド受容体アンタゴニストを動物に投与することと、
前記動物に対して鎮痛効果が発揮されているかどうかを判断することと、
鎮痛効果の観察により、前記試験化合物がμ−オピオイド受容体のアンタゴニスト−アゴニストアロステリック調節因子であることを確認することと、
を含む、方法。 - 前記動物がB6マウス又はICRマウスである、請求項5に記載の方法。
- 前記オピオイド受容体アンタゴニストがナロキソン、ナルトレキソン、又はサミドルファンである、請求項6に記載の方法。
- オピオイド受容体に関連する状態を治療するための医薬組成物であって、
薬学的に許容可能な担体と、式(I):
Uは、H、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C6〜14アリール又はC1〜13ヘテロアリールであり、
Vは、H、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C6〜14アリール又はC1〜13ヘテロアリールであり、
ZはO又はSであり、
ここで、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C6〜14アリール及びC1〜13ヘテロアリールは各々独立して、ハロ、OH、CN、NH2、NO2、COOH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜6ジアルキルアミノ、C7〜12アラルキル、C1〜12ヘテロアラルキル、−C(O)OR、−C(O)NRR’、−NRC(O)R’、−S(O)2R、−S(O)2NRR’、−NRS(O)2R’、−C(O)R若しくはNRS(O)2NR’R’’で一置換、二置換若しくは三置換されてもよく、又はC3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C6〜14アリール若しくはC1〜13ヘテロアリールと融合されてもよく、
R、R’及びR’’は各々独立して、H、ハロ、OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C6〜14アリール、又はC1〜13ヘテロアリールである)の化合物とを含む、医薬組成物。 - Uが、
- Vが、
- Vが、
- 前記化合物が、化合物1、化合物4、化合物6、化合物8、化合物10、化合物12、化合物17、化合物19、化合物21、化合物23、化合物25、化合物27、化合物29、化合物31、化合物33、化合物35、化合物37、化合物39、化合物41〜化合物43、化合物45、化合物47、化合物49、化合物51、化合物53、化合物55、化合物57、化合物62、化合物65、化合物68、化合物70、化合物72、化合物75、化合物82、化合物85、化合物87、化合物89、化合物92、化合物93〜化合物95、化合物98、化合物102、化合物105〜化合物107、化合物109、化合物111、化合物114、化合物117、化合物120、化合物122、化合物126〜化合物129、化合物131、及び化合物132の1つである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 疼痛を治療するための第2の治療剤を更に含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療剤がμ−オピオイド受容体アンタゴニストである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記μ−オピオイド受容体アンタゴニストがナロキソン、ナルトレキソン、又はサミドルファンである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記オピオイド受容体に関連する状態が、疼痛、免疫疾患、食道逆流、下痢、不安症、ヘロイン嗜癖、又は咳嗽である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記オピオイド受容体に関連する状態が疼痛である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記オピオイド受容体に関連する状態が疼痛であり、前記医薬組成物がナロキソン、ナルトレキソン、又はサミドルファンを更に含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、化合物1、化合物17、化合物29、化合物33、化合物47、化合物85、化合物95、化合物102及び化合物106の1つである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が化合物1である、請求項19に記載の医薬組成物。
- オピオイド受容体に関連する状態を治療する方法であって、
それを必要とする被験体にμ−オピオイド受容体アンタゴニスト及び有効量の式(I):
Uは、H、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C6〜14アリール又はC1〜13ヘテロアリールであり、
Vは、H、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C6〜14アリール又はC1〜13ヘテロアリールであり、
ZはO又はSであり、
ここで、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C6〜14アリール及びC1〜13ヘテロアリールは各々独立して、ハロ、OH、CN、NH2、NO2、COOH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C2〜6ジアルキルアミノ、C7〜12アラルキル、C1〜12ヘテロアラルキル、−C(O)OR、−C(O)NRR’、−NRC(O)R’、−S(O)2R、−S(O)2NRR’、−NRS(O)2R’、−C(O)R若しくはNRS(O)2NR’R’’で一置換、二置換若しくは三置換されてもよく、又はC3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C6〜14アリール若しくはC1〜13ヘテロアリールと融合されてもよく、
R、R’、及びR’’は各々独立して、H、ハロ、OH、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜8シクロアルキル、C2〜8ヘテロシクロアルキル、C6〜14アリール又はC1〜13ヘテロアリールである)の化合物、又は該化合物の薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。 - 前記μ−オピオイド受容体アンタゴニストがナロキソン、ナルトレキソン、又はサミドルファンである、請求項21に記載の方法。
- 前記オピオイド受容体に関連する状態が疼痛、免疫疾患、食道逆流、下痢、不安症、ヘロイン嗜癖、又は咳嗽である、請求項21に記載の方法。
- 前記オピオイド受容体に関連する状態が疼痛である、請求項23に記載の方法。
- 前記化合物が化合物1、化合物17、化合物29、化合物33、化合物47、化合物85、化合物95、化合物102、又は化合物106である、請求項24に記載の方法。
- 前記化合物が化合物1である、請求項25に記載の方法。
- 前記疼痛が、腎疝痛、急性膵炎、狭心症、慢性神経障害性疼痛、慢性複合性局所疼痛症候群、又は癌性疼痛である、請求項24に記載の方法。
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