CN114249702B - N-芳基-[2,4′-双噻唑]-2′-胺类化合物及其制备与用途 - Google Patents

N-芳基-[2,4′-双噻唑]-2′-胺类化合物及其制备与用途 Download PDF

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Abstract

本发明的N‑芳基‑[2,4'‑双噻唑]‑2'‑胺类化合物及其制备与用途，该化合物结构如通式I所示，为活性成分的药物组合物，其中取代基U、V、W、X具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物具有强的CYP1B1酶抑制作用，并且还涉及该类化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由于CYP1B1异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

N-芳基-[2,4′-双噻唑]-2′-胺类化合物及其制备与用途
技术领域：
本发明属于技术领域，具体涉及含N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述化合物较强的CYP1B1酶抑制作用，并且还涉及该类化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由于CYP1B1异常表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术：
CYP1B1是细胞色素P450(CYP450)超家族1的一个成员，该家族蛋白还包括CYP1A1和CYP1A2。不同于后两者，CYP1B1通常在肝外组织中，特别是肿瘤组织中过度表达。
CYP1B1主要从两个方面介导肿瘤的发生发展。第一方面，CYP1B1的表达主要受芳烃受体(AHR)调控，2,3,7,8-四氯二苯并-二噁英(TCDD)，卤代芳烃碳氢化合物(HAHs)，苯并芘(BaP)等是AHR结合配体，这些物质在细胞质中和AHR结合后，进入细胞核内，与芳烃受体核转运体形成二聚物，进一步结合外源物质反应原件，调控包括CYP1在内的下游基因的表达。上调的CYP1B1会参与代谢TCDD,BaP,HAHs等，代谢产物多具有DNA加合毒性，引起肿瘤发生。第二方面，CYP1B1还参与雌激素的异常代谢。在雌激素的代谢中，雌二醇通过CYP1A1或CYP1A2转化为2-羟基雌二醇,进而通过儿茶酚-O-甲基转移酶代谢生成2-甲氧基雌二醇，该代谢产物无基因毒性。但是，CYP1B1可以将雌二醇代谢为4-羟基雌二醇，不能被进一步代谢，但是过氧化物酶可以催化其生成雌二醇-3,4-醌，雌二醇-3,4-醌具有DNA加成毒性，所以，在雌激素异常代谢引起的癌症机制中，CYP1家族蛋白特别是CYP1B1可能产生了关键作用。
肺癌是威胁人类健康最大的疾病之一，其中非小细胞肺癌(Non-small cell lungcancer，NSCLC)患者占肺癌患者总数的约80％～85％，是肺癌中最为常见的组织学类型，也是全球死亡人数最多的恶性肿瘤。
发明内容：
本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一种N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物及其制备与用途。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述的N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物通式如下式I所示：
其中：
X为C、N；
W为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-至15-元杂环基；其中，涉及的取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、氧、R1、OR1、N、R1R2、C(O)R1、C(S)R1、C(O)OR1、C(O)NR1 R2、SR1、S(O)mR1、S(O)2NR1 R2、OC(O)R1、OC(O)N R1R2、OS(O)2R1、OS(O)2NR1R2、NR2C(O)R1、NR2C(O)R1R2、N(R2)S(O)2R1、或N(R2)S(O)2N R1R2；
U为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-至15-元杂环基；其中，涉及的取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基、氧、R1、OR1、N、R1R2、C(O)R1、C(S)R1、C(O)OR1、C(O)NR1 R2、SR1、S(O)mR1、S(O)2NR1R2、OC(O)R1、OC(O)N R1R2、OS(O)2R1、OS(O)2NR1R2、NR2C(O)R1、NR2C(O)R1R2、N(R2)S(O)2R1、或N(R2)S(O)2NR1R2；
V为卤素、氰基、硝基、酯基、R1、OR1、(CH2)nNR1R2、(CH2)nC(O)R1、(CH2)n C(S)R1、C(O)NR1 R2、SR1、S(O)mR1、S(O)2NR1R2、OC(O)R1、OC(O)NR1R2、OS(O)2R1、OS(O)2NR1R2、NR2C(O)R1、NR2C(O)R1R2、N(R2)S(O)2R1或N(R2)S(O)2NR1R2；其中，所述的n范围为1-3。
所述的R1、R2各自独立地为H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、取代的或未取代的C3-7环烷基、取代的或未取代的C5-7环烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-至15-元杂环基、氨基；其中，涉及的取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、酯基、三氟甲基、二氯乙酰基、二氯甲横酰基、Cl-6烷基、C3-7环烷基、卤代Cl-6烷基、C2-6烯基、卤代C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C2-6炔基、羟基、羟基-C1-4烷基、OR3、NR3R4、C(O)R3、CO(O)R3、C(O)NR3R4、SR3、S(O)mR3、S(O)2NR3R4、OC(O)R3、OC(O)NR3R4、OS(O)2R3、OS(O)2NR3R4、NR3C(O)R4、NR3C(O)NR4R5、N(R3)S(O)2R4或N(R3)S(O)2NR4R5；
所述的R3、R4、R5各自独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、卤代C2-6烯基、C2-6炔基，或卤代C2-6炔基；
所述的通式I的N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物与酸生成药学上可接受的盐，包括可药用加成盐，所述的可药用加成盐包括无机酸加成盐和有机酸加成盐。
所述的酸优选为：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸或苯甲酸等。
所述的N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物的前药是通式I所示的的N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基或萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系；所述的环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等。
所述的N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物作为CYP1B1抑制剂的应用。
所述的N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物作为CYP1B1抑制剂，用于人肺腺癌细胞A549、紫杉醇耐药的人非小细胞肺癌细胞A549T，人非小细胞肺癌细胞系H460的抑制表达。
所述的N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
我们已发现本发明化合物体外具有抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。
通过体外CYP1B1高表达的人肺腺癌细胞A549、紫杉醇耐药的人非小细胞肺癌细胞A549T，人非小细胞肺癌细胞系H460，本发明化合物对肺癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
通过对CYP1B1酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制CYP1B1酶活性，对CYP1B1高表达的肺癌细胞具有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物(如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春碱类药物诺维本等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线概括并描述了本发明的式I类化合物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终类化合物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物的制备方法，采用路线A或路线B制备，其中，当M为H且N为H时，采用路线A，当M或N中至少一种为非H时，采用路线B，具体包括以下步骤：
路线A：
(1)苯基硫脲或取代苯基硫脲制备
将苯甲酰氯和硫氰酸铵在溶剂下混合，搅拌反应后，将苯胺或取代苯胺加入上述反应体系中，搅拌反应5-24h，反应完全获得产物L后，在碱性条件下水解，重结晶得到中间体M，即苯基硫脲或取代苯基硫脲；其反应方程式如下A-(1)所示；
(2)卤化反应
将2-乙酰基噻唑溶于冰醋酸，加入1-5摩尔当量溴化氢，冰浴下加入2摩尔当量溴素，滴加完毕后，升温至50-80℃，搅拌5-20h，反应完全后，抽滤，滤饼水洗，重结晶，得到中间体N，即2-溴乙酰基噻唑；反应方程式如下A-(2)所示；
(3)N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物制备
将溴乙酰基噻唑和中间体M-苯基硫脲或取代苯基硫脲加入反应瓶内，加入溶剂，40℃～100℃搅拌反应，反应完全后，冷却至室温，减压浓缩，加入乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，重结晶得到N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物(化合物1-44)；反应方程式如下A-(3)所示。
路线B：
(1)中间体P的制备
取路线A步骤(1)中制备的中间产物M，将中间体M和3-溴-2-氧代丙酸乙酯在溶剂下混合，升温至50-100℃搅拌反应，2-20h后反应完全，在旋转蒸发仪上除去溶剂，重结晶得到中间体P；反应方程式如下B-(2)所示；
(2)氨解反应
将中间体P和10-30摩尔当量的氨水混合，加入1％-5％摩尔当量的碘化钾，50-80℃下搅拌反应10-50h，反应完全，抽滤，水洗滤饼，重结晶，得到中间体Q；反应方程式如下B-(3)所示。
(3)硫代反应
将中间体Q和1-3摩尔当量的劳森试剂在溶剂下混合，氮气保护下，50-80℃下搅拌反应，10-24h后反应完全，饱和碳酸氢钠洗涤溶液，硅胶柱色谱分离，得到中间体R；反应方程式如下B-(4)所示。
(4)N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物制备
将中间体R和1-1.5摩尔当量的α-溴代羰基化合物在溶剂下混合，50-80℃搅拌反应，2-10h后反应完全，获得反应溶液，采用饱和碳酸氢钠洗涤反应溶液后，经硅胶柱色谱分离，制得N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物(化合物45-105)；反应方程式如下B-(5)所示；
本发明的有益效果：
作为CYP1B1选择性的抑制剂，本发明所示的化合物具有纳摩尔级别的酶水平抑制活性，且具有CYP1家族的选择性，此外，针对过表达CYP1B1的非小细胞肺癌细胞系A549,H460具有较好的抑制活性，可作为进一步开发相关疾病治疗药物。
本发明基于CYP1B1在肺癌细胞内过度表达，开发CYP1B1抑制剂作为肿瘤治疗特别是肺癌治疗的新方向，设计并合成了一系列N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物，经体外活性筛选，表明该类化合物具有明显的抗肿瘤活性。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
所有的化学品及溶剂均购自商业供应商，并按原样使用。所用试剂均为分析纯或化学纯，除特殊说明，所有试剂均未经纯化处理。NMR测定采用Bruker Avance III-600或Bruker AvanceIII-400核磁共振波谱仪，TMS为内标，测试溶剂为DMSO-d6或CDCl3；
表1
下面描述用于合成上述105种化合物的中间体的2种流程，其中，实施例1-44采用路线A制备，实施例46-105的采用路线B制备。
用于制备苯基硫脲或取代苯基硫脲的流程A(即路线A的步骤(1))
将苯甲酰氯和硫氰酸铵在溶剂下混合，搅拌反应后，将苯胺或取代苯胺加入上述反应体系中，搅拌反应5至24小时，反应完全获得产物L后，在碱性条件下水解，重结晶得到中间体M，即苯基硫脲或取代苯基硫脲。
用于制备N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物的流程B(即路线A的步骤(3))
将原料中间体N即2-溴乙酰基噻唑和中间体M-苯基硫脲或取代苯基硫脲加入反应瓶内，加入溶剂，40℃--100℃搅拌反应，反应完全后，冷却至室温，减压浓缩，加入乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，重结晶得到N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺衍生物。
实施例1-105的N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物中的取代基X、W、U、V如表1所示。
实施例1
N-(4-氯苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺制备
1.1制备1-(4-氯苯基)硫脲
按照流程A的合成方法，将4-氯苯胺∶硫氰酸铵∶苯甲酰氯按照质量比1∶1.1∶1.1的比例进行反应，得到白色固体，收率：71.2％。
1.2制备2-溴乙酰基噻唑(中间体N)
在茄形瓶中，加入2-乙酰基噻唑(2.8g,13.7mmol)，加入70ml冰醋酸，在冰浴下，缓慢滴加氢溴酸醋酸溶液(33％,wt,10ml)，冰浴搅拌10分钟，由分液漏斗滴加溴素(1.5ml，30.0mmol)，滴加完毕后，逐渐升至70℃，此时溶液变成橙色澄清液体，继续搅拌，8h后黄色固体析出时，停止反应。抽滤，得到黄色固体，乙酸乙酯溶解，分别用饱和NaHCO3，饱和食盐水洗涤，有机层无水Na2SO4干燥过夜，过滤，减压浓缩，得到2-溴乙酰基噻唑，即为中间体N，淡黄色固体3.75g，产率：87.5％。ESI-MS(m/z)＝205.9[M+H]+。
1.3制备N-(4-氯苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，得到白色固体，收率：87.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.74(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,2H),7.52(s,1H),7.41(d,J＝8.9Hz,2H),3.34(s,2H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C12H8NaClN3S2[M+Na]+,315.9848；found,315.9738.
实施例2 N-(3-氯苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
2.1制备1-(3-氯苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：78.3％。
2.2制备N-(3-氯苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体,收率：75.6％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.03(s,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.46(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),7.04(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H).HRMS(ESI,m/z)calcdfor C12H8NaClN3S2[M+Na]+,315.9848；found,315.9763.
实施例3 N-(2-氯苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
3.1制备1-(2-氯苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：84.6％。
3.2 N-(2-氯苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体,收率：66.7％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.74(d,J＝3.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.23–7.02(m,3H),6.43(d,J＝7.5Hz,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C12H9ClN3S2[M+H]+,293.9848；found,293.9947.
实施例4 N-(4-氟苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
4.1制备1-(4-氟苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：90.1％。
4.2制备N-(4-氟苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体,收率：72.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.85(d,J＝3.3Hz,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.72(d,J＝4.3Hz,1H),7.69–7.67(m,1H),7.51(s,1H),7.22(d,J＝6.0Hz,2H).HRMS(ESI,m/z)calcdfor C12H9FN3S2[M+H]+,278.0144；found,278.0235.
实施例5 N-(3-氟苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
5.1制备1-(3-氟苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：88.9％。
5.2制备N-(3-氟苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体,收率：75.0％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.88–7.83(m,1H),7.74(d,J＝3.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.40–7.34(m,2H),6.81(tq,J＝7.1,2.5Hz,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C12H9FN3S2[M+H]+,278.0144；found,278.0225.
实施例6 N-(2-氟苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
6.1制备1-(2-氟苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：89.7％。
6.2制备N-(2-氟苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体,收率：55.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.49(td,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.29(ddd,J＝11.8,8.2,1.4Hz,1H),7.24(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.07(ddd,J＝7.9,4.0,1.5Hz,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C12H9FN3S2[M+H]+,278.0144；found,278.0233.
实施例7 N-(4-甲氧基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
7.1制备1-(4-甲氧基苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：95.8％。
7.2制备N-(4-甲氧基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体,收率：57.2％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.86(d,J＝3.0Hz,1H),7.71(d,J＝3.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(s,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,2H),3.74(s,3H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C13H11NaN3OS2[M+Na]+,312.0344；found,312.0244.
实施例8 N-(3-甲氧基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
8.1制备1-(3-甲氧基苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：87.4％。
8.2制备N-(3-甲氧基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：57.1％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),7.90(d,J＝3.1Hz,1H),7.75(d,J＝3.3Hz,1H),7.67(t,J＝2.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.28–7.22(m,1H),7.05(ddd,J＝8.0,2.2,0.9Hz,1H),6.58(ddd,J＝8.2,2.5,0.9Hz,1H),3.81(s,3H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C13H12N3OS2[M+H]+,290.0344；found,290.0230.
实施例9 N-(2-甲氧基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
9.1制备1-(2-甲氧基苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：34.2％。
9.2制备N-(2-甲氧基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：68.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),8.39(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.86(d,J＝3.2Hz,1H),7.70(d,J＝3.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.06(dd,J＝7.7,2.1Hz,1H),7.03(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),6.99(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),3.87(s,3H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C13H11NaN3OS2[M+Na]+,312.0344；found,312.0230.
实施例10 N-(4-三氟甲基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
10.1制备1-(4-三氟甲基苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：53.0％。
10.2制备N-(4-三氟甲基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：33.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,2H),7.86(s,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.74–7.68(m,2H),7.60(s,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C13H8NaF3N3S2[M+Na]+,350.0112；found,350.0014.
实施例11 N-(4-硝基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
11.1制备1-(4-硝基苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：43.1％。
11.2制备N-(4-硝基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：45.8％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.28(s,1H),8.26(s,1H),7.91–7.89(m,2H),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(d,J＝3.1Hz,1H),7.68(s,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C12H8NaN4O2S2[M+Na]+,337.0089；found,337.0752.
实施例12 N-(4-三氟甲氧基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
12.1制备1-(4-三氟甲氧基苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：82.3％。
12.2制备N-(4-三氟甲氧基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：69.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.81–7.79(m,2H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.40–7.36(m,2H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C13H8NaF3N3OS2[M+Na]+,365.0061；found,365.9963.
实施例13 N-(4-氯吡啶-2-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
13.1制备1-(4-氯吡啶-2-基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：39.2％。
13.2制备N-(4-氯吡啶-2-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：55.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.37(d,J＝2.5Hz,1H),7.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.84(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.62(d,J＝0.8Hz,1H),7.12(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H).HRMS(ESI,m/z)calcdfor C11H7NaClN4S2[M+Na]+,316.9801；found,316.9699.
实施例14 4-([2,4'-联噻唑]-2'-基氨基)苯甲腈
14.1制备1-(4-氰基苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：85.2％。
14.2制备4-([2,4'-联噻唑]-2'-基氨基)苯甲腈
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：37.9％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,18H),7.90(d,J＝3.2Hz,8H),7.81(d,J＝8.8Hz,13H),7.77(d,J＝3.2Hz,8H),7.63(s,7H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C13H9N4S2[M+H]+,285.0190；found,285.0265.
实施例15 N-(4-氟吡啶-2-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
15.1制备1-(4-氟吡啶-2-基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：67.3％。
15.2制备N-(4-氟吡啶-2-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：77.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.33(d,J＝3.0Hz,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.57(d,J＝0.8Hz,1H),7.14(dd,J＝9.1,3.7Hz,1H).HRMS(ESI,m/z)calcdfor C11H8FN4S2[M+H]+,279.0204；found,279.0096.
实施例16(4-([2,4'-联噻唑]-2'-氨基)苯基)苯酚
16.1制备1-(4-羟基苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：76.4％。
16.2(4-([2,4'-联噻唑]-2'-氨基)苯基)苯酚
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：50.0％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),9.93(s,1H),8.35–8.33(m,1H),7.97(d,J＝3.3Hz,1H),7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.55–7.50(m,2H),7.41–7.37(m,1H),7.14–7.11(m,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C12H10N3OS2[M+H]+,276.0187；found,276.0279.
实施例17(3-([2,4'-联噻唑]-2'-氨基)苯基)苯酚
17.1制备1-(3-羟基苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：69.4％。
17.2制备(3-([2,4'-联噻唑]-2'-氨基)苯基)苯酚
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：37.5％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),10.10(s,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(d,J＝3.1Hz,1H),7.43–7.40(m,2H),7.38(s,1H),6.77–6.75(m,2H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C12H10N3OS2[M+H]+,276.0187；found,276.0272.
实施例18 1-([2,4'-联噻唑]-2'-基)苯-1,4-二胺
18.1制备1-(4-氨基苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：63.7％。
18.2制备1-([2,4'-联噻唑]-2'-基)苯-1,4-二胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：73.9％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.13(d,J＝5.7Hz,1H),7.86(dd,J＝6.6,3.2Hz,1H),7.78–7.65(m,1H),7.42(d,J＝6.5Hz,1H),6.97(d,J＝6.7Hz,1H),6.89–6.78(m,1H),6.78–6.64(m,1H),6.24(d,J＝6.4Hz,1H),5.10(d,J＝5.4Hz,2H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C12H11N4S2[M+H]+,275.0347；found,275.0410.
实施例19 1-([2,4'-联噻唑]-2'-基)苯-1,3-二胺
19.1制备1-(3-氨基苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：60.1％。
19.2制备1-([2,4'-联噻唑]-2'-基)苯-1,3-二胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：49.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),7.85(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝3.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),6.59(d,J＝8.6Hz,2H),4.98(s,2H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C12H10NaN4S2[M+Na]+,297.0347；found,297.0224.
实施例20 N-(3-硝基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
20.1制备1-(3-硝基苯基)硫脲
参照流程A合成，黄色固体，收率：73.2％。
20.2制备N-(3-硝基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，黄色固体，收率：57.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.84(dt,J＝7.9,2.0Hz,2H),7.79(d,J＝3.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(s,1H).
实施例21 N-(2,4-二氟苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
21.1制备1-(2,4二氟苯基)硫脲
参照流程A合成，黄色固体，收率：54.9％。
21.2制备N-(2,4二氟苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：61.1％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.43(d,J＝6.0Hz,1H),7.87(dd,J＝3.3,1.0Hz,1H),7.72(d,J＝3.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.36(ddd,J＝11.7,8.6,2.9Hz,1H),7.15(ddd,J＝9.1,5.1,1.7Hz,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C12H8F2N3S2[M+H]+,296.0049；found,296.0137.
实施例22 N-(2-溴-4-氟苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
22.1制备1-(2-溴-4-氟苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：83.3％。
22.2制备N-(2-溴-4-氟苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：28.5％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.08(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),7.85(d,J＝3.1Hz,1H),7.73–7.62(m,2H),7.47(s,1H),7.34(td,J＝8.5,2.9Hz,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C12H7NaBrFN3S2[M+Na]+,379.9249；found,379.9121.
实施例23 N-(3-氯-4-氟苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
23.1制备1-(3-氯-4-氟苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：53.2％。
23.2制备N-(3-氯-4-氟苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：69.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.16(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),7.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.75(d,J＝3.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.47(d,J＝3.5Hz,1H),7.41(t,J＝9.0Hz,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd forC12H7NaClFN3S2,[M+Na]+,333.9754；found,333.9642.
实施例24 N-(2,5-二氯苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
24.1制备1-(2,5-二氯苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：86.4％。
24.2制备N-(2,5-二氯苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：74.2％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.67(d,J＝3.1Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,2H),7.44–7.35(m,2H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C12H8Cl2N3S2,[M+H]+,327.9458；found,327.9559.
实施例25 N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
25.1制备1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：26.1％。
25.2制备N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，黄色固体，收率：82.5％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.83(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.82(d,J＝2.5Hz,1H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.73–7.71(m,1H),7.67(s,2H),4.04(s,3H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C13H10NaN4O3S2,[M+Na]+,357.0194；found,357.0072.
实施例26 N-(3-氯-4-硝基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
26.1制备1-(3-氯-4-硝基苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：84.2％。
26.2制备N-(3-氯-4-硝基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，黄色固体，收率：79.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.84(d,J＝9.3Hz,1H),8.35(d,J＝2.6Hz,1H),8.27(dd,J＝9.3,2.7Hz,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.75(s,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd forC12H7NaClN4O2S2,[M+Na]+,360.9699；found,360.9594.
实施例27 N-(3,4-二甲氧基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
27.1制备1-(3,4-二甲氧基苯基)硫脲
参照流程A合成，黄色固体，收率：49.7％。
27.2制备N-(3,4-二甲氧基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，黄色固体，收率：33.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),7.86(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(d,J＝3.3Hz,1H),7.70(d,J＝2.3Hz,1H),7.43(s,1H),6.97(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.73(s,3H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C14H13NaN3O2S2,[M+Na]+,342.0449；found,342.0457.
实施例28 N-(3,4,5-三氯苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
28.1制备1-(3,4,5-三氯苯基)硫脲
参照流程A合成，黄色固体，收率：73.7％。
28.2制备N-(3,4,5-三氯苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，黄色固体，收率：42.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.00(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(s,2H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.63(s,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C12H6NaCl3N3S2,[M+Na]+,385.9069；found,385.8934.
实施例29 N-(3,5-二氯苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
29.1制备1-(3,5-二氯苯基)硫脲
参照流程A合成，黄色固体，收率：69.4％。
29.2制备N-(3,5-二氯苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，黄色固体，收率：74.6％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.80(d,J＝1.8Hz,2H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.18(t,J＝1.9Hz,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C12H8Cl2N3S2,[M+H]+,327.9458；found,327.9550.
实施例30 N-(3,5-二三氟甲基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
30.1制备1-(3,5-二三氟甲基苯基)硫脲
参照流程A合成，黄色固体，收率：71.4％。
30.2制备N-(3,5-二三氟甲基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺(实施例30)
参照流程B合成，黄色固体，收率：45.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.44(d,J＝1.6Hz,2H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.79(d,J＝3.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.65(s,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C14H8F6N3S2,[M+H]+,395.9986；found,396.0062.
实施例31 N-(3,5-二甲氧基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
31.1制备1-(3,5-二甲氧基苯基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：73.9％。
31.2制备N-(3,5-二甲氧基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：62.0％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.49(s,1H),6.99(d,J＝2.2Hz,2H),6.16(t,J＝2.3Hz,1H),3.77(s,6H).
实施例32 N-(1-萘基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
32.1制备1-(萘-1-基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：62.7％。
32.2制备N-(1-萘基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：59.0％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.35–8.26(m,1H),8.25–8.16(m,1H),7.97(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.78–7.70(m,2H),7.59–7.56(m,2H),7.48(s,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd forC16H12N3S2,[M+H]+,310.0394；found,310.0474.
实施例33 N-(5-喹啉基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
33.1制备1-(喹啉-5-基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：80.0％。
33.2制备N-(5-喹啉基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：80.1％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),9.08(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),9.04(d,J＝8.6Hz,1H),8.52(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.92(t,J＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝3.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),7.74(d,J＝3.2Hz,1H),7.59(s,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C15H11N4S2,[M+H]+,311.0347；found,311.0426.
实施例34 N-(6-喹啉基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
34.1制备1-(喹啉-6-基)硫脲
参照流程A合成，白色固体，收率：77.6％。
34.2制备N-(6-喹啉基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：70.0％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),9.09(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),8.96(d,J＝8.4Hz,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(d,J＝9.2Hz,1H),8.14(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.98(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.68(s,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C15H11N4S2,[M+H]+,311.0347；found,311.0432.
实施例35 N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
35.1制备1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)硫脲
参照流程A合成，灰色固体，收率：60.8％。
35.2制备N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：88.0％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),7.86(d,J＝3.0Hz,1H),7.70(d,J＝3.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(s,1H),6.98(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),5.99(s,2H).HRMS(ESI,m/z)calcdfor C13H10N3O2S2,[M+H]+,304.0136；found,304.0222.
实施例36 N-(4-吗啉基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
36.1制备1-(4-吗啉基苯基)硫脲
参照流程A合成，淡黄色固体，收率：96.8％。
36.2制备N-(4-吗啉基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，黄色固体，收率：71.2％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.86(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.54–7.49(m,2H),7.39(s,1H),6.99–6.93(m,2H),3.76–3.71(m,4H),3.08–3.03(m,4H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C16H17N4OS2,[M+H]+,345.0766；found,345.0585.
实施例37 N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
37.1制备1-(1H-咪唑-1-基)苯基硫脲
参照流程A合成，淡黄色固体，收率：50.2％。
37.2制备N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，黄色固体，收率：49.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.65(s,1H),7.90–7.87(m,2H),7.87–7.85(m,2H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,2H),7.55(s,1H),7.35(s,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C15H12N5S2,[M+H]+,326.0456；found,326.0548.
实施例38 N-(4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
38.1制备1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基硫脲
参照流程A合成，淡黄色固体，收率：52.3％。
38.2制备N-(4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，黄色固体，收率：40.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.90–10.79(m,1H),9.27(d,J＝4.1Hz,1H),8.24(s,1H),7.90(d,J＝3.0Hz,3H),7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(d,J＝3.1Hz,1H),7.56(s,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C14H10NaN6S2,[M+Na]+,349.0408；found,349.0319.
实施例39 N-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
39.1制备1-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)硫脲
参照流程A合成，淡黄色固体，收率：81.7％。
39.2制备N-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，黄色固体，收率：68.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.67–7.62(m,2H),7.49(s,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.19(s,1H),6.91(s,1H),5.14(s,2H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C16H14N5S2,[M+H]+,340.0612；found,340.0702.
实施例40 N-(4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
40.1制备1-(4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)苯基)硫脲
参照流程A合成，淡黄色固体，收率：81.7％。
40.2制备N-(4-((1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基)苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，黄色固体，收率：70.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),9.11(s,1H),8.34(s,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.74(d,J＝3.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(s,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),5.43(s,2H).HRMS(ESI,m/z)calcd forC15H12NaN6S2,[M+Na]+,363.0565.；found,363.0472.
实施例41 N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
41.1制备1-(4-(哌嗪-4-基)苯基)硫脲
参照流程A合成，紫色固体，收率：60.7％。
41.2制备N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：77.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),7.86(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(d,J＝3.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(s,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),3.23(d,J＝5.0Hz,4H),3.12(d,J＝5.1Hz,4H),1.22(d,J＝4.4Hz,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C16H18N5S2,[M+H]+,344.0925.；found,344.1015.
实施例42 N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
42.1制备1-(4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)硫脲
参照流程A合成，淡黄色固体，收率：77.3％。
42.2制备N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照流程B合成，淡黄色固体，收率：62.9％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(d,J＝3.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,2H),7.42(s,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,2H),3.78(d,J＝13.2Hz,2H),3.53(d,J＝11.5Hz,2H),3.19(s,2H),2.98(t,J＝12.7Hz,2H),2.87(s,3H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C17H20N5S2,[M+H]+,358.1082.；found,358.1158.
实施例43(4-([2,4'-联噻唑]-2'-氨基)苯基)甲醇
43.1制备1-(4-(羟基甲基)苯基)硫脲
参照流程A合成，淡黄色固体，收率：43.7％。
43.2制备(4-([2,4'-联噻唑]-2'-氨基)苯基)甲醇
参照流程B合成，黄色固体，收率：72.6％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.57(d,J＝4.4Hz,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.72(d,J＝3.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),5.12(t,J＝5.7Hz,1H),4.46–4.40(m,2H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C13H12N3OS2,[M+H]+,290.0344.；found,290.0423.
实施例44(4-([2,4'-联噻唑]-2'-氨基)苯基)乙酰胺
44.1制备N-(3-硫脲基苯基)乙酰胺
参照流程A合成，紫灰色固体，收率：84.7％。
44.2制备(4-([2,4'-联噻唑]-2'-氨基)苯基)乙酰胺
参照流程B合成，黄色固体，收率：72.9％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),9.94(s,1H),7.89(t,J＝2.2Hz,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.1,2.3,1.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.26(t,J＝8.1Hz,1H),7.09(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),2.06(s,3H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C14H13N4OS2,[M+H]+,317.0453.；found,317.0527.
实施例45 N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
45.1制备2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-氨基)噻唑-4-甲酸酯(P1)
向100ml反应瓶中加入1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)硫脲(0.60g,3.07mmol),无水乙醇20ml,搅拌下缓慢向反应液中滴加3-溴-2-氧丙酸乙酯(0.60g,3.07mmol)的乙醇溶液，滴加完毕，升温至70℃反应，TLC监测反应进程。2h后，反应完全，减压浓缩反应液，复加异丙醇重结晶，得白色固体0.58g，收率：64.6％。ESI-MS(m/z)＝293.0[M+H]+,315.0[M+Na]+,290.8[M-H]-.
45.2制备2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-氨基)噻唑-4-甲酰胺(Q1)
在100ml密封管中加入中间体P1(0.53g,1.81mmol),加入无水甲醇10ml，碘化钾(60mg,0.36mmol),氨水(3.0ml,18.1mmol),升温至55℃反应，TLC监测反应进程。36h后，TLC显示反应完全，减压浓缩反应液，有白色固体析出，抽滤，母液乙酸乙酯提高收率，干燥，得到类白色固体0.42g，收率：91.5％。ESI-MS(m/z)＝265.0[M+H]+,286.0[M+Na]+,261.8[M-H]-.
45.3制备2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-氨基)噻唑-4-硫代甲酰胺(R1)
向100ml反应瓶中加入中间体Q1(0.50g,1.89mmol),劳森试剂(0.76g,1.89mmol),加入四氢呋喃25ml,氮气置换瓶内气体3次，氮气保护下，70℃反应1h,向反应瓶内加入10ml甲苯，氮气保护下，70℃反应过夜，TLC显示反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯30ml复溶，分别以饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤3次，有机层无水硫酸钠干燥，经硅胶柱色谱分离(DCM∶MeOH＝100∶1),得到黄色固体0.34g，收率：64.4％。ESI-MS(m/z)＝279.0[M+H]+,302.0[M+Na]+,277.8[M-H]-.
45.4制备N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
向50ml反应瓶中加入中间体R1(0.16g,0.57mmol),加入2-溴-1-苯乙醇-1-酮(0.11g,0.57mmol),无水乙醇15ml，升温至70℃搅拌反应，TLC监测反应进程，2h后，反应完全，减压浓缩，复加乙酸乙酯10ml，分别用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE∶EA＝2∶1),得淡黄色固体31mg,收率20.1％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(d,J＝3.6Hz,1H),8.11(d,J＝3.3Hz,1H),8.07–7.96(m,2H),7.55(d,J＝3.5Hz,1H),7.47(t,J＝2.5Hz,2H),7.41–7.27(m,1H),7.01(dt,J＝7.3,2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝8.5,3.5Hz,1H),6.01(d,J＝3.4Hz,2H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C19H14N3O2S2,[M+H]+,380.0449；found,380.0534.
实施例46制备N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-4-(4-甲氧基苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45的合成，淡黄色固体，收率：42.1％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.08–7.82(m,3H),7.52(s,1H),7.47(d,J＝2.2Hz,1H),7.07–6.99(m,3H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.01(s,2H),3.81(s,3H).
实施例47制备N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-4-(吡啶-2-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45的合成，淡黄色固体，收率：40.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.86(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.46(d,J＝2.2Hz,1H),7.34(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.95(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.89(t,J＝9.1Hz,2H),5.99(s,2H).
实施例48制备N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-4-(吡啶-3-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45的合成，淡黄色固体，收率：49.2％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.71(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),8.52(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.90–7.79(m,1H),7.59(s,1H),7.47(d,J＝2.2Hz,1H),7.40(ddd,J＝7.9,4.8,0.9Hz,1H),6.99–6.94(m,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),5.99(s,2H).
实施例49制备N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-4-(吡啶-4-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45的合成，淡黄色固体，收率：27.0％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),8.67(d,J＝5.1Hz,2H),8.54–8.30(m,1H),7.98(d,J＝5.2Hz,2H),7.66–7.57(m,1H),7.47(s,1H),6.97(dd,J＝54.9,8.1Hz,2H),6.16–5.90(s,2H).HRMS(ESI,m/z)calcdfor C18H13N4O2S2,[M+H]+,381.0402；found,381.0497.
实施例50制备N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-4-(4-氟苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45的合成，淡黄色固体，收率：24.2％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.10(s,1H),8.07(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.54(s,1H),7.46(d,J＝2.2Hz,1H),7.30(t,J＝8.8Hz,2H),7.01(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.01(s,2H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C18H11Cl2FN3S2,[M+H]+,398.0355；found,398.0457.
实施例51 N-(3,5-二氯苯基)-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
51.1制备2-((3,5-二氯苯基)氨基)噻唑-4-甲酸酯(P2)
参照P1合成，白色固体，收率：90.2％。
51.2制备2-((3,5-二氯苯基)氨基)噻唑-4-甲酰胺(Q2)
参照Q1合成，白色固体，收率：80.2％。
51.3制备2-((3,5-二氯苯基)氨基)噻唑-4-硫代甲酰胺(R2)
参照R1合成，黄色固体，收率：88.0％。
51.4制备N-(3,5-二氯苯基)-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：19.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.15(s,1H),8.03(d,J＝7.7Hz,2H),7.80(d,J＝1.8Hz,2H),7.71(s,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),7.19(s,1H).
实施例52制备N-(3,5-二氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：：43.7％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.03–7.93(m,3H),7.81(d,J＝1.8Hz,2H),7.72(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),5.76(s,1H),3.82(s,3H).
实施例53制备N-(3,5-二氯苯基)-4-(吡啶-2-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：46.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.55(dt,J＝4.7,1.4Hz,1H),7.87(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.85–7.80(m,1H),7.77(d,J＝1.9Hz,2H),7.67(s,1H),7.35(ddd,J＝7.3,4.8,1.4Hz,1H),7.17(t,J＝1.8Hz,1H),6.95(s,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C17H11Cl2N4S2,[M+H]+,404.9724；found,404.9811.
实施例54制备N-(3,5-二氯苯基)-4-(吡啶-3-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：30.7％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(d,J＝4.7Hz,1H),8.38(d,J＝7.7Hz,1H),8.33(s,1H),7.80(d,J＝1.9Hz,2H),7.76(s,1H),7.52(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.20(d,J＝2.3Hz,1H).
实施例55制备N-(3,5-二氯苯基)-4-(吡啶-4-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：27.7％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),8.59(d,J＝6.1Hz,2H),7.81–7.75(m,3H),7.46(d,J＝6.1Hz,2H),7.17(t,J＝1.8Hz,1H),7.04(s,1H).
实施例56制备N-(3,5-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：42.1％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.14(s,1H),8.08(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.80(d,J＝1.8Hz,2H),7.71(s,1H),7.31(t,J＝8.8Hz,2H),7.19(t,J＝1.9Hz,1H).
实施例57 N-(3-氯苯基)-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
57.1制备2-((3-氯苯基)氨基)噻唑-4-甲酸酯(P3)
参照P1合成，白色固体，收率：96.7％。
57.2制备2-((3-氯苯基)氨基)噻唑-4-甲酰胺(Q3)
参照Q1合成，白色固体，收率：96.4％。
57.3制备2-((3-氯苯基)氨基)噻唑-4-硫代甲酰胺(R3)
参照R1合成，黄色固体，收率：72.3％。
57.4制备N-(3-氯苯基)-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：37.0％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.14(s,1H),8.05(dd,J＝5.1,1.8Hz,2H),8.03(d,J＝1.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,3H),7.06–7.03(m,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C18H13ClN3S2,[M+H]+,370.0161；found,370.0255.
实施例58制备N-(3-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：27.2％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.04(s,1H),7.96(d,J＝10.5Hz,3H),7.64(s,1H),7.47(s,2H),7.38(s,1H),7.03(d,J＝9.1Hz,3H),3.81(s,3H).
实施例59制备N-(3-氯苯基)-4-(吡啶-2-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：25.8％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.54(dt,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.03(t,J＝2.1Hz,1H),7.87(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.84–7.79(m,1H),7.61(s,1H),7.42(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.37–7.32(m,2H),7.03(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.93(s,1H).
实施例60制备N-(3-氯苯基)-4-(吡啶-3-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：29.8％。1H NMR 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.73(d,J＝2.3Hz,1H),8.53(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.04(t,J＝2.2Hz,1H),7.93–7.83(m,1H),7.72(s,1H),7.50(ddd,J＝14.4,8.0,3.5Hz,1H),7.41(dd,J＝7.8,4.6Hz,1H),7.38–7.34(m,1H),7.03(dd,J＝7.8,2.1Hz,1H),6.98(s,1H).
实施例61制备N-(3-氯苯基)-4-(吡啶-4-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：21.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.72–8.63(m,2H),8.50(s,1H),8.04(t,J＝2.1Hz,1H),8.01–7.96(m,2H),7.71(s,1H),7.49(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H).
实施例62制备N-(3-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：35.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.12(s,1H),8.07(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.48(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝8.6Hz,2H),7.05(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H).
实施例63 N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
63.1制备2-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)噻唑-4-甲酸酯(P4)
参照P1合成，得到白色固体，收率：84.2％。
63.2制备2-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)噻唑-4-甲酰胺(Q4)
参照Q1合成，得到白色固体，收率：67.9％。
63.3制备2-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)噻唑-4-硫代甲酰胺(R4)
参照R1合成，得到黄色固体，收率：75.1％。
63.4制备N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：21.2％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.27(s,1H),8.15(s,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,2H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.73(s,1H),7.68–7.64(m,3H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),7.14(s,1H).
实施例64制备N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：32.0％。HRMS(ESI,m/z)calcd forC22H18N5OS2,[M+H]+,432.0875；found,432.0954.
实施例65制备N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(吡啶-2-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：39.8％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.65(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.21(s,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.94(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,2H),7.72(s,1H),7.70–7.63(m,3H),7.43–7.36(m,1H),7.11(s,1H).
实施例66制备N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(吡啶-3-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：44.2％。HRMS(ESI,m/z)calcd forC20H15N6S2,[M+H]+,403.0721；found,403.0801.
实施例67制备N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(吡啶-4-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：48.7％。HRMS(ESI,m/z)calcd forC20H15N6S2,[M+H]+,403.0721；found,403.0842.
实施例68制备N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4-(4-氟苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：44.2％。HRMS(ESI,m/z)calcd forC21H15FN5S2,[M+H]+,420.0675；found,420.0763.
实施例69 N-(4-吗啉代苯基)-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
69.1制备2-((4-吗啉基苯基)氨基)噻唑-4-甲酸酯(P5)
参照P1合成，淡黄色固体，收率：88.7％。
69.2制备2-((4-吗啉基苯基)氨基)噻唑-4-甲酰胺(Q5)
参照Q1合成，黄色固体，收率：82.5％。
69.3制备2-((4-吗啉基苯基)氨基)噻唑-4-硫代甲酰胺(R5)
参照R1合成，黄色固体，收率：53.6％。
69.4制备N-(4-吗啉代苯基)-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，白色固体，收率：43.9％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.11(s,1H),8.06–7.98(m,2H),7.56–7.52(m,2H),7.50(s,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.38–7.33(m,1H),6.99–6.93(m,2H),3.82–3.66(m,4H),2.61–2.36(m,4H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C22H20NaN4OS2,[M+Na]+,443.0976；found,443.0986.
实施例70制备N-(4-吗啉代苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，白色固体，收率：39.6％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.94(s,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,2H),7.48(s,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝9.1Hz,2H),3.81(s,3H),3.76–3.73(m,4H),3.09–3.04(m,4H).
实施例71制备N-(4-吗啉代苯基)-4-(吡啶-2-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：51.6％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.64(d,J＝4.8Hz,1H),8.28(d,J＝1.4Hz,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.99–7.87(m,1H),7.54(d,J＝1.5Hz,1H),7.52(t,J＝2.1Hz,2H),7.41–7.34(m,1H),7.02–6.92(m,2H),3.74(q,J＝3.0Hz,4H),3.25–2.89(m,4H).
实施例72制备N-(4-吗啉代苯基)-4-(吡啶-3-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：38.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.57(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.37(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.54(d,J＝2.3Hz,2H),7.52(s,1H),7.50(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.97(dd,J＝9.3,2.9Hz,2H),3.87–3.61(m,4H),3.17–2.91(m,4H).
实施例73制备N-(4-吗啉代苯基)-4-(吡啶-4-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：55.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.71–8.64(m,2H),8.47(s,1H),8.03–7.95(m,2H),7.55(s,1H),7.55–7.52(m,2H),6.98(dd,J＝9.2,2.3Hz,2H),3.75(dd,J＝5.9,3.6Hz,4H),3.11–3.01(m,4H).
实施例74 N-(4-吗啉代苯基)-4-(4-氟苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：60.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.11(s,1H),8.08(dd,J＝8.7,5.6Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.31(t,J＝8.8Hz,1H),6.97(d,J＝9.0Hz,1H),3.74(dd,J＝5.7,3.8Hz,4H),3.18–2.96(m,4H).
实施例75 N-(3-((4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-基)氨基)苯基)乙酰胺
75.1制备2-((3-乙酰氨基苯基)苯基)噻唑-4-甲酸酯(P6)
参照P1的合成，淡黄色固体，收率：73.9％。
75.2制备2-((3-乙酰氨基苯基)苯基)噻唑-4-甲酸胺(Q6)
参照Q1的合成，淡黄色固体，收率：86.4％。
75.3制备2-((3-乙酰氨基苯基)苯基)噻唑-4-硫代甲酰胺(R6)
参照R1的合成，黄色固体，收率：50.7％。
75.4制备N-(3-((4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-基)氨基)苯基)乙酰胺
参照实施例45合成，黄色固体，收率：39.5％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.59(d,J＝3.4Hz,1H),10.07(d,J＝3.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.06–8.01(m,2H),7.94(s,1H),7.58(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,3H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.26(t,J＝8.1Hz,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),2.07(s,4H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C20H17N4OS2,[M+H]+,393.0766；found,393.0838.
实施例76制备N-(3-((4-(吡啶-3-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-基)氨基)苯基)乙酰胺
参照实施例45合成，黄色固体，收率：33.8％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),10.03(s,1H),8.71(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),8.52(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.84(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.75(t,J＝2.1Hz,1H),7.62(d,J＝1.1Hz,1H),7.40(ddd,J＝7.9,4.8,0.9Hz,1H),7.23(t,J＝8.2Hz,1H),7.11(ddd,J＝10.6,7.7,1.7Hz,2H),6.96(s,1H),2.05(s,3H).
实施例77制备N-(3-((4-(吡啶-4-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-基)氨基)苯基)乙酰胺
参照实施例45合成，黄色固体，收率：29.7％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.96(s,1H),8.69–8.64(m,2H),8.48(s,1H),7.98(d,J＝6.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.54(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),7.21–7.16(m,1H),7.11–7.07(m,1H),2.06(s,4H).
实施例78 N-(3-氟苯基)-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
78.1制备2-((3-氟苯基)氨基)噻唑-4-甲酸酯(P7)
参照P1的合成，白色固体，收率：89.9％。
78.2制备2-((3-氟苯基)氨基)噻唑-4-甲酰胺(Q7)
参照Q1的合成，白色固体，收率：90.2％。
78.3制备2-((3-氟苯基)氨基)噻唑-4-硫代甲酰胺(R7)
参照R1的合成，黄色固体，收率：67.2％。
78.4制备N-(3-氟苯基)-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：50.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.13(s,1H),8.04(dd,J＝8.2,1.3Hz,2H),7.82(dt,J＝12.0,2.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.41–7.36(m,2H),7.32(ddd,J＝8.2,2.1,0.9Hz,1H),6.82(tdd,J＝8.5,2.6,0.9Hz,1H).
实施例79制备N-(3-氟苯基)-4-(吡啶-3-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：48.8％。HRMS(ESI,m/z)calcd forC17H12FN4S2,[M+H]+,355.0409；found,355.0488.
实施例80制备N-(3-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：39.4％。HRMS(ESI,m/z)calcd forC17H12FN4S2,[M+H]+,355.0409；found,355.0488.
实施例81 N-(4-氯苯基)-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
81.1制备2-((4-氯苯基)氨基)噻唑-4-甲酸酯(P8)
参照P1的合成，白色固体，收率：90.1％。
81.2制备2-((4-氯苯基)氨基)噻唑-4-甲酰胺(Q8)
参照Q1的合成，白色固体，收率：88.2％。
81.3制备2-((4-氯苯基)氨基)噻唑-4-硫代甲酰胺(R8)
参照R1的合成，黄色固体，收率：53.7％。
81.4制备N-(4-氯苯基)-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：51.9％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.01(t,J＝2.1Hz,1H),7.74–7.70(m,2H),7.56–7.54(m,1H),7.53(s,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,2H),7.42–7.32(m,2H),7.03(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),2.60(s,3H).
实施例82制备N-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：51.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,3H),7.72(d,J＝8.9Hz,2H),7.61(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),3.81(s,3H).
实施例83制备N-(4-氯苯基)-5-甲基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：49.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),7.78–7.72(m,2H),7.72–7.63(m,2H),7.53–7.45(m,3H),7.44–7.36(m,3H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C19H15ClN3S2,[M+H]+,384.0318；found,384.0586.
实施例84制备N-(4-氯苯基)-5-乙基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：47.2％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),7.99(t,J＝2.1Hz,1H),7.68–7.65(m,2H),7.56(ddd,J＝8.3,2.2,0.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.49(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),7.04(ddd,J＝7.9,2.1,0.9Hz,1H),3.00(q,J＝7.5Hz,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C20H17ClN3S2,[M+H]+,398.0474；found,398.0566.
实施例85制备N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-甲基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：39.5％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.20(t,J＝1.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.75–7.68(m,3H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.51(s,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,2H),7.42–7.38(m,1H),7.10(d,J＝1.2Hz,1H),2.60(s,3H).
实施例86制备N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-乙基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：40.2％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.21(d,J＝1.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,2H),7.71(s,1H),7.66(td,J＝6.4,3.5Hz,4H),7.53–7.46(m,3H),7.43–7.38(m,1H),7.10(s,1H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例87制备N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-异丙基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：40.7％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.93(d,J＝9.1Hz,1H),8.27(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝7.5Hz,2H),7.49(q,J＝7.5,5.4Hz,3H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),7.13(s,1H),3.43(p,J＝6.8Hz,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例88制备N-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-4,5-二苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：60.2％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.23(s,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.60(s,1H),7.54–7.46(m,2H),7.40(s,5H),7.34(s,3H),7.10(s,1H).
实施例89制备N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-5-甲基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：43.7％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(d,J＝1.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),7.30–7.25(m,1H),7.18(d,J＝1.1Hz,1H),6.93(t,J＝1.3Hz,1H),6.72(d,J＝1.3Hz,2H),5.91(s,2H),2.51(s,3H).
实施例90制备N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-5-乙基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：44.7％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.56(d,J＝1.1Hz,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.30–7.25(m,1H),7.18(s,1H),6.92(d,J＝1.4Hz,1H),6.72(s,2H),5.91(s,2H),2.91(q,J＝7.5Hz,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例91制备N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-5-异丙基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：49.3％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H),7.18(s,2H),6.90(s,1H),6.73(s,2H),5.92(s,2H),3.38(p,J＝6.8Hz,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C22H20N3O2S2,[M+H]+,422.0919；found,422.0988.
实施例92制备N-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：40.7％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,2H),7.81(d,J＝1.8Hz,2H),7.77(d,J＝1.8Hz,1H),7.75–7.71(m,2H),7.59(s,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,2H),7.43–7.37(m,1H),7.18(t,J＝1.7Hz,1H),2.61(s,3H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C19H14Cl2N3S2,[M+H]+,417.9928；found,418.0001.
实施例93制备N-(3,5-二氯苯基)-5-乙基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：40.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,2H),7.67(dd,J＝8.3,1.3Hz,2H),7.58(s,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.44–7.38(m,1H),7.17(t,J＝1.8Hz,1H),3.00(q,J＝7.5Hz,2H),2.51(t,J＝1.9Hz,3H).
实施例94制备N-(3,5-二氯苯基)-4,5-二苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：50.2％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.79(d,J＝1.8Hz,2H),7.70(s,1H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.42–7.40(m,5H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),7.34(d,J＝1.4Hz,2H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C24H16Cl2N3S2,[M+H]+,480.0084；found,480.0177.
实施例95制备N-(3-氯苯基)-5-甲基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：48.5％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.01(t,J＝2.1Hz,1H),7.74–7.70(m,2H),7.56–7.54(m,1H),7.53(s,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,2H),7.42–7.32(m,2H),7.03(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),2.60(s,3H).
实施例96制备N-(3-氯苯基)-5-乙基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：42.8％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),7.99(t,J＝2.1Hz,1H),7.68–7.65(m,2H),7.56(ddd,J＝8.3,2.2,0.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.49(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),7.41(d,J＝7.4Hz,1H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),7.04(ddd,J＝7.9,2.1,0.9Hz,1H),3.00(q,J＝7.5Hz,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例97制备N-(3-((5-甲基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-基)氨基)苯基)乙酰胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：55.7％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.00(s,1H),7.82(t,J＝2.1Hz,1H),7.72(dd,J＝8.2,1.4Hz,2H),7.65–7.60(m,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,2H),7.46(s,1H),7.41–7.38(m,1H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),7.14–7.09(m,1H),2.59(s,3H),2.06(s,3H).
实施例98制备N-(3-((5-乙基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-基)氨基)苯基)乙酰胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：67.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.00(s,1H),7.85(t,J＝2.1Hz,1H),7.70–7.65(m,2H),7.62(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,2H),7.47(s,1H),7.43–7.38(m,1H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),2.99(q,J＝7.5Hz,2H),2.06(s,3H),1.32(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例99制备N-(3-氟苯基)-5-甲基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：52.6％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.82(dd,J＝12.1,2.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.3Hz,2H),7.53(d,J＝4.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(dt,J＝15.3,7.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(td,J＝8.2,3.1Hz,1H),2.60(s,3H).HRMS(ESI,m/z)calcd for C19H15FN3S2,[M+H]+,368.0613；found,368.0874.
实施例100制备N-(3-氟苯基)-5-乙基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：61.3％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.30(s,1H),7.29–7.27(m,1H),7.24(dd,J＝6.6,1.8Hz,1H),7.22–7.18(m,1H),7.02(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),2.92(q,J＝7.5Hz,2H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例101制备N-(3-氟苯基)-5-异丙基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：54.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),7.77(dt,J＝12.0,2.2Hz,1H),7.63–7.59(m,2H),7.53–7.47(m,3H),7.44–7.41(m,1H),7.40–7.37(m,1H),7.36(t,J＝1.6Hz,1H),6.86–6.77(m,1H),3.44(p,J＝6.8Hz,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例102制备N-(3-氟苯基)-4,5-二苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：55.9％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.77(d,J＝3.0Hz,1H),7.78(dd,J＝12.0,2.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.50(dd,J＝7.4,2.2Hz,2H),7.40(s,5H),7.37(s,0H),7.34(d,J＝7.2Hz,4H),6.81(td,J＝8.2,2.6Hz,1H).
实施例103 N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
103.1制备2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)噻唑-4-甲酸酯(P8)
参照P1合成，白色固体，收率：92.2％。
103.2制备2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)噻唑-4-甲酰胺(Q8)
参照Q1合成，白色固体，收率：85.4％。
103.3制备2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)噻唑-4-硫代甲酰胺(R8)
参照R1合成，黄色固体，收率：58.4％。
103.4制备N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：39.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.11(s,1H),8.03(d,J＝7.7Hz,2H),7.60(s,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.01(s,2H),6.17(s,1H),3.78(s,7H).
实施例104 N-(3,5-二甲氧基苯基)-5-甲基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：55.7％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),7.75–7.70(m,2H),7.52–7.46(m,3H),7.43–7.37(m,1H),6.98(d,J＝2.2Hz,2H),6.18(t,J＝2.2Hz,1H),3.78(s,5H),2.59(s,3H).
实施例105 N-(3,5-二甲氧基苯基)-5-乙基-4-苯基-[2,4'-联噻唑]-2'-胺
参照实施例45合成，淡黄色固体，收率：53.9％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.48(s,2H),7.43–7.34(m,1H),6.98(s,2H),6.17(s,1H),3.78(s,6H),2.98(q,J＝7.6Hz,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H).
本发明产物的活性研究
CYP1B1，CYP1A2酶活性试验
用于测量CYP1酶活性的试验基于EROD实验，利用7-乙氧基-3-异吩恶唑酮脱乙基酶(EROD)实验来评价目标化合物对于人重组CYP1B1酶抑制活性。该实验以7-乙氧基试卤灵(ERF)为反应底物，在适当的反应体系下可经过CYP1B1代谢为荧光产物试卤灵。产物中荧光越强，则重组酶活性越好。故而可通过最后的荧光强度来反映目标化合物对于CYP1B1酶活的抑制情况。
酶活实验步骤：
(1)按照实验要求稀释目标化合物；
(2)吸取144μL PBS加入到黑色96孔板中；
(3)吸取8μL MgCl2加入到黑色96孔板中，使之终浓度为3.2mM；
(3)吸取5μL ERF溶液加入到黑色96孔板中，使之终浓度为2μM；
(4)吸取2μL目标化合物加入到黑色96孔板中；
(5)吸取1μL重组酶加入到黑色96孔板中，使之终浓度为5pM；
(6)吸取40μL NADPH(最后加)加入到黑色96孔板中，使之终浓度为1mM，启动反应；
(7)NADPH加入后，37℃避光孵育30min后于激发波长544nm、发射波长590nm应用多功能酶标仪测定荧光值。
细胞水平酶活检测试验步骤：
(1)将细胞以2×105每孔的密度接种于黑色96孔板中，在铺板时直接加入5μM的7-乙氧基试卤灵作为底物，然后给予目标化合物，培养箱中避光孵育6h；
(2)取出黑色96孔板，在激发波长544nm，发射波长590nm条件下使用多功能酶标仪测定荧光值。
实施例化合物对CYP1B1，CYP1A2的抑制数据见表2
表2
/>
实验结果表明，本发明的化合物具有显著的CYP1B1抑制活性，同时，CYP1A2作为肝微粒体重要酶系，化合物展现了低于CYP1B1的抑制活性，提示化合物具有较低的肝毒性；如实施例28(CYP1B1 IC50＝7.452nM，CYP1A2 IC50＝482.9nM),实施例45(CYP1B1 IC50＝19.82nM，CYP1A2 IC50＝1004nM),实施例51(CYP1B1 IC50＝20.14nM，CYP1A2 IC50＝8300nM),实施例69(CYP1B1 IC50＝11.58nM，CYP1A2 IC50＝2863nM),这提示本发明的N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类衍生物可用作强效的选择性的CYP1B1的抑制剂。
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式I的N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺衍生物进行了体外抑制CYP1B1高表达的人肺腺癌细胞A549、紫杉醇耐药的人非小细胞肺癌细胞A54T、人肺癌细胞H460的活性筛选。
上述细胞活性的测定采用MTT法。MTT分析法以活细胞代谢还原四甲基偶氮哇盐(3-(4,5-dimcthyl-2thiahiazoyl)-3,5-di-phenyl-tetrazolium bromide,MTT)为基础。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性加入的MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶-甲瓒并沉积在细胞中，而死细胞并无此功能。而后加入DMSO溶解结晶，酶标仪检测吸光度值，间接反映活细胞数目。
具体的操作是：对数生长期的细胞用胰酶消化后使用细胞计数器计数，按8000个细胞/孔的密度接种于96孔细胞培养板。每孔加入100μL细胞悬液，置于CO2细胞培养箱中培养过夜。次日换液，每孔分别加入100μL含不同浓度的待测物的溶液，每组设置4个复孔。置于37℃、5％CO2孵箱中培养相应时间后弃去上清液，每孔加100μL PBS洗涤1次，然后每孔加入110μL 0.5mg/ml的MTT，培养3-5h后。每孔加入100μL二甲基亚砜，震荡溶解10min后，用酶标仪在492nm波长处检测其吸光度，间接反映活细胞数量。
表3
/>
实验结果表明，本发明制备的N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物使得A549,H460等非小细胞肺癌细胞系的生长收到明显抑制，特别的，高表达CYP1B1的非小细胞肺癌细胞系A549T对本发明的化合物更加敏感，这表明本发明可能是通过抑制细胞内CYP1B1的活性来抑制细胞的生存率，进而达到肿瘤治疗的目的。
本发明中通式I的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。

Claims (2)

1.N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物及其光学异构体及药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由于CYP1B1异常表达所引起疾病的药物中的应用，其特征在于，所述的N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物通式如下式I所示：
其中，X、W、U和V的取代情况，如下所示：
所述药学上可接受的盐是由通式I的N-芳基-[2,4'-双噻唑]-2'-胺类化合物与酸生成的可药用加成盐，所述可药用加成盐包括无机酸加成盐和有机酸加成盐。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的疾病为肺癌。
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