JP6021148B2 - Lst−1及び/又はlst−2によって輸送される化合物 - Google Patents
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Description
続いて、本発明者は、上記4種の化合物について、細胞毒性試験、細胞取り込み試験等を行い、これらの化合物がいずれも細胞毒性の低い化合物であることを確認し、さらに、LST−02がLST−2に特異的な輸送基質であること、LST−01がLST−1に特異的な輸送基質であること、LST−03がLST−1及びLST−2の両方の輸送基質であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
一般式(I);
一般式(II);
一般式(III);
一般式(IV);
(2)化合物が、以下の一般式(I’)で表される2−[2−(4−メトキシフェニル)−5−(フェニルカルバモイル)チオフェン−3−イル]酢酸である、上記(1)記載の癌細胞検出用プローブや、
一般式(I’);
一般式(II’);
一般式(III’);
一般式(IV’);
一般式(I);
一般式(II);
一般式(III);
一般式(IV);
(10)化合物が、以下の一般式(I’)で表される2−[2−(4−メトキシフェニル)−5−(フェニルカルバモイル)チオフェン−3−イル]酢酸である、上記(9)記載の薬物担体や、
一般式(I’);
一般式(II’);
一般式(III’);
一般式(IV’);
一般式(I);
一般式(II);
一般式(III);
一般式(IV);
(18)化合物が、以下の一般式(I’)で表される2−[2−(4−メトキシフェニル)−5−(フェニルカルバモイル)チオフェン−3−イル]酢酸である、上記(17)記載の肝細胞検出用プローブや、
一般式(I’);
一般式(II’);
一般式(III’);
一般式(IV’);
一般式(I);
一般式(II);
一般式(III);
一般式(IV);
(25)化合物が、以下の一般式(I’)で表される2−[2−(4−メトキシフェニル)−5−(フェニルカルバモイル)チオフェン−3−イル]酢酸である、上記(24)記載の薬物担体や、
一般式(I’);
一般式(II’);
一般式(III’);
一般式(IV’);
一般式(I);
一般式(II);
一般式(III);
一般式(IV);
一般式(I’);
一般式(II’);
一般式(III’);
一般式(IV’);
2−[2−(4−メトキシフェニル)−5−(フェニルカルバモイル)チオフェン−3−イル]酢酸は、4−メチルチオフェン−2−カルボン酸を出発物質として合成することができる。まず、4−メチルチオフェン−2−カルボン酸を対応するメチルエステル1へと誘導化する。このエステル化は、メタノール中の4−メチルチオフェン−2−カルボン酸に酸触媒を作用させることで行う。この反応では酸触媒として、硫酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の、硫酸及びその誘導体を用いることができる。メチルエステル1をN−ブロモスクシンイミド(以下NBS)を作用させることで、チオフェン骨格が臭素化された2を得る。得られた2に対して、パラジウム触媒を用いたカップリング反応より、カップリング体3を得る。カップリング反応としては、Heck反応、鈴木カップリング、Stilleカップリング反応等を利用できる。再度、3に対してNBSを作用させることで、4位のメチル基を臭素化した4を得る。4の臭素原子とニトリル基との求核置換反応を行うことで、ニトリル置換体5を得る。このとき用いることのできる求核剤としては、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等を用いることができる。反応性を増すために、溶媒は非プロトン性の極性溶媒を用いることが好ましいが、これに限られない。このニトリル置換体5のメチルエステル部分を塩基条件で加水分解し、カルボン酸部位をもつ6を得る。ここで塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどを用いることができる。カルボン酸6とフェニルアミンとをアミド化することで、アミド7を得る。アミド化剤としては、カルボジイミド系の脱水剤やヒドロキシトリアゾール系の脱水剤を用いると良い。7のニトリル部位を無水メタノール中、塩化水素を作用させることでメチルエステルへと変換し、得られたメチルエステル体8を加水分解することで、目的の2−[2−(4−メトキシフェニル)−5−(フェニルカルバモイル)チオフェン−3−イル]酢酸の合成を達成する。ここで用いられる加水分解反応としては、上記に示した塩基条件での加水分解反応を用いることができる。
7−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸と2−モルホリノエチルアミンとをアミド化することで9を得る。9のニトロ基をアミノ基へと還元した10と4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、スルホンアミドとすることで7−[(4−メトキシフェニル)スルホニルアミノ]−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−2−カルボキシアミドを合成することができる。
ニトロ基の還元条件としては、水素雰囲気下、パラジウム/炭素を用いることで還元を行うことができる。アミド化の条件としては上述の条件を用いることができる。また、スルホンアミドは対応するスルホニルクロリドとアミンとを塩基条件下で混合することで容易に合成でき、このとき塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)等のトリアルキルアミンを用いることができる。
4−アミノ−3-メチル安息香酸メチルをジアゾニウム塩11に変換し、このジアゾニウム塩に二酸化硫黄を作用させることで対応するスルホン酸塩化物12を得る。ジアゾニウム塩への変換方法としてはGriess法を用いることができ、ジアゾニウム塩からスルホン酸塩化物を得るにはSandmeyer反応を用いることができる。スルホン酸塩化物12とフェニルアミンとを硫酸アミド化とすることで13を得る。アミド化の条件としては、塩基条件下12とフェニルアミンとを反応させればよく、ここで用いられる塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)等のトリアルキルアミン及びピリジン及びその誘導体等を用いることが出来る。硫酸アミド13のメチルエステル部位を加水分解することで、カルボン酸14を得ることができ、これをアミド化することで3−メチル−N−(2−メチルフェニル)−4−(フェニルスルファモイル)ベンズアミドを合成することができる。加水分解、アミド化の条件としては上述の条件を用いることができる。
2−メチルインドール−3−カルボン酸エチルエステルを還元することで、アルコール体15を得る。このとき還元剤と溶媒の組み合わせとしては、リチウムアルミニウムヒドリド/THF、ジイソブチルアルミニウムヒドリド/ジクロロメタン等が用いられる。15に対して、トリフェニルホスフィン存在下でNBSを作用させることで、水酸基を臭素へ置換し16を合成する。16に対して、塩基存在下、塩化t−ブトキシカルボニルを反応させることで、インドールの窒素を保護した後に、保護体17の臭素とイミダゾールを置換することで、18を得る。求核置換反応は、THF若しくはN,N−ジメチルホルムアミド中でイミダゾールの窒素上の水素原子を水素化ナトリウムを用いてナトリウムと置換した後に、17と反応させることで目的の置換体18を得る。続いて、インドール骨格の窒素上の保護基を塩酸ジオキサン溶液(無水)を用いて除去し19とする。3−ブロモプロピオン酸から合成した3−ブロモプロピオン酸t−ブチルエステルと19との置換反応を、先の17とイミダゾールとの置換反応と同様に行い20を合成した後に、エステル部分のt−ブチル基を塩酸ジオキサン溶液(無水)を用いて除去することで、目的の3−[3−(イミダゾール−1−イルメチル)−2−メチルインドール−1−イル]プロパン酸を合成することができる。
約30000種のアニオン性化合物を含む化合物ライブラリー(エーザイ社製)から、化合物の構造に基づいて5097種の化合物を選択し、これらの化合物のうち、LST−1及び/又はLST−2により基質として認識される化合物をスクリーニングした。具体的には、ヒト肝癌由来細胞株HepG2を4x104細胞/ウェル(90μL)で、polyD−lysineコートプレート(96ウェル)に播種して24時間培養し、配列番号1に示されるアミノ酸配列からなるLST−1(NCBIタンパク質アクセッション番号:NP_006437.3)を強制発現させるためのアデノウイルスベクター(以下、「LST−1発現ベクター」と記載する場合がある)、又は、配列番号2に示されるアミノ酸配列からなるLST−2(NCBIタンパク質アクセッション番号:NP_062818.1)を強制発現させるためのアデノウイルスベクター(以下、「LST−2発現ベクター」と記載する場合がある)を10μL(LST−1発現ベクター:250moi、LST−2発現ベクター:40moi)を添加した。さらに24時間培養した後に、培地を除去してKHバッファーで1回洗浄し、80μLのKHバッファーを添加して37℃で15分間インキュベートした。このようにして作製したLST−1又はLST−2過剰発現細胞に、上記5097種の化合物(50倍希釈化合物)と、30μMフルオレセイン標識胆汁酸とを10μLずつ添加し、37℃で20分間インキュベートした。氷冷KBバッファー(BSA入り)で反応を止めて、さらに氷冷KHバッファーで洗浄した後に、100μLのLysisバッファーで培養細胞を処理し、蛍光強度を測定した。
一次スクリーニングにより、LST−2の特異的な輸送基質の候補物質として抽出された261種の化合物を、その構造に基づいてクラスタリングし、51のクラスターに分類した。各クラスターにおける代表的化合物を50種選択し(構造的に可能性の低いものはこの時点で選択しなかった)、二次スクリーニングに用いた。50種の化合物を様々な濃度に希釈して(2倍刻みで、4種類の濃度)、実施例1と同様の方法で胆汁酸輸送阻害率を測定し、候補物質をさらに16種の化合物に絞り込んだ。
実施例2により選択された4種の化合物(LST−02、LST−04、LST−01、LST−03)の細胞毒性を、生細胞数測定試薬(Cell Count Reagent SF;ナカライテスク株式会社製)を用いて測定した。
具体的には、対数増殖期にあるヒト大腸癌由来OATP1B3(LST−2)発現細胞株(ATCCより購入)を、5000細胞/ウェルの濃度になるように計数し、96ウェルマイクロタイタープレートに100μL/ウェルずつ播種し、炭酸ガスインキュベーター内で24時間前培養した。LST−02、LST−04、LST−01、LST−03、メトトレキセート(MTX)、及びDMSOを、最終濃度が0.00003μM〜100μMとなるように各ウェルに添加し、さらに、炭酸ガスインキュベーター内で48時培養した。培養後、Cell count regent SFを各ウェルに10μLずつ添加し、炭酸ガスインキュベーター内で1〜4時間呈色反応を行った。その後、マイクロプレートリーダーmodel550(Bio−Rad社製)を用いて、450nm(参照波長600nm以上)の吸光度を測定した。
上記4種の化合物(LST−02、LST−04、LST−01、LST−03)が、LST−1(以下、LST−1を「OATP1B1」と記載する場合がある)又はLST−2(以下、LST−2を「OATP1B3」と記載する場合がある)を発現する細胞に取り込まれるかどうかを確認した。
LST−1安定発現細胞、LST−2安定発現細胞、及びmock細胞に、LST−02、LST−04、LST−01、及びLST−03をそれぞれ10μM添加して、10分後に細胞を回収した。回収後の細胞を、氷冷した緩衝液で3回洗浄し、1mLの水に懸濁した。さらに、遠心分離して上清100μLを回収し、上清中に含まれるLST−02、LST−04、LST−01、及びLST−03を、オンラインカラムスイッチングLC/MS/MS法を用いて定量した。
LST−1(OATP1B1)安定発現細胞、LST−2(OATP1B3)安定発現細胞、及びmock細胞を用いて、上記4種の化合物(LST−02、LST−04、LST−01、LST−03)の胆汁酸輸送阻害作用を経時的に調べた。LST−1安定発現細胞、LST−2安定発現細胞、及びmock細胞を、96ウェルプレートに8x103細胞/ウェルとなるように播種して24時間培養した、その後、Hoechst33258によって核染色を行い、次いで、蛍光ラベルした0.1μM胆汁酸(CDCA−NBD)と、LST−02、LST−04、LST−01、又はLST−03を組み合わせて添加し、0、10、及び20分後の胆汁酸取込み量を測定した。測定は、IN CellAnalyzer 1000 Object Intensity Module(GEヘルスケア社製)を使用して行った。また、CDCA−NBDの測定は、励起波長460nm、蛍光波長535nmで行い、Hoechst33258の測定は、励起波長360nm、蛍光波長475nmで行った。
LST−02及びLST−01をそれぞれ合成した。また、PET用プローブとして使用するために、LST−02のデスメチル体を合成した。具体的な合成方法は、以下に示す通りである。
1H NMRはテトラメチルシラン(TMS)を内部標準(0.00ppm)として用い、Bruker Avance III 400MHz、Bruker Fourier 300MHz及び Varian III plus 300MHzを用いて測定した。
LCMSはAgilent LC/MSD 1200 Series
カラム:ODS2000(50×4.6mm,5μm)
イオン化モード:ES(+)または(−)
T=30℃; 流速=1.5mL/min
検出波長:214nm
又は、
カラム:Welchrom XB−C18(50×4.6mm,5μm)
イオン化モード:ES(+)または(−)
T=30℃; 流速=1.5mL/min
検出波長:214nm及び254nm
で測定した。
1.4−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチルの合成
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ12.62(s,1H),10.25(s,1H),8.01(s,1H),7.76−7.73(d,2H),7.49−7.44(d,2H),7.38−7.33(t,2H),7.13−7.05(m,3H),3.82(s,3H),3.57(s,2H).
LCMS(溶離液:80%水/20%アセトニトリル〜5%水/95%アセトニトリル、6分間かけてリニアでグラジエントし、最後に30秒間維持した)
純度>95%, Rt=3.238分
MS Calcd.:367;MS Found:368([M+H]+).
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ10.24(s,1H),10.25(s,1H),9.84(s,1H),7.96(s,1H),7.75−7.72(d,2H),7.38−7.31(m,4H),7.13−7.10(m,1H),6.89−6.87(m,2H),3.70(s,2H),3.66(s,3H).
LCMS(溶離液:80%水/20%アセトニトリル〜5%水/95%アセトニトリル、6分間かけてリニアでグラジエントし、最後に30秒間維持した)
純度>95%, Rt=3.238分
MS Calcd.:367;MS Found:368([M+H]+).
1.4−(クロロスルホニル)−3−メチル安息香酸メチル
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.83(s,3H),3.97(s,3H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),8.07(s,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H).
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.68(s,3H),3.92(s,3H),7.02−7.08(m,3H),7.20(t,J=8.0Hz,2H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.93(s,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H).
1H NMR(DMSO−d6,300MHz):δ2.62(s,3H),6.98(t,J=7.2Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.20(t,J=7.8Hz,2H),7.81−7.86(m,2H),7.94(d,J=8.1Hz,2H).
1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ10.60(s,1H),10.02(s,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.91−7.87(m,2H),7.31−7.17(m,6H),7.09(d,J=8.0Hz,2H),7.02−6.99(m,1H),2.67(s,3H),2.21(s,3H).
LCMS:(溶離液:(酢酸アンモニウム0.02%含有)70%水/30%アセトニトリル〜(酢酸アンモニウム0.02%含有)5%水/95%アセトニトリル、6分間かけてリニアでグラジエントし、最後に30秒間維持した)
純度>95%, Rt=3.087分
MS Calcd.:380;MS Found:379([M−1]−).
Claims (10)
- 以下の(1)〜(3)のいずれかに示される、LST−1及び/又はLST−2を介して輸送される化合物を含む癌細胞又は肝細胞検出用プローブ。
(1)LST−2を介して輸送される、以下の一般式で表される2−[2−(4−メトキシフェニル)−5−(フェニルカルバモイル)チオフェン−3−イル]酢酸を含む癌細胞検出用プローブ;
(2)LST−1を介して輸送される、以下の一般式で表される3−メチル−N−(2−メチルフェニル)−4−(フェニルスルファモイル)ベンズアミドを含む肝細胞検出用プローブ;
(3)LST−1及びLST−2を介して輸送される、以下の一般式で表される3−[3−(イミダゾール−1−イルメチル)−2−メチルインドール−1−イル]プロパン酸を含む癌細胞又は肝細胞検出用プローブ;
- 化合物が、検出可能なマーカーで標識されている、請求項1記載の癌細胞又は肝細胞検出用プローブ。
- 癌が、乳癌、胆管癌、肝癌、脳腫瘍、胃癌、大腸癌、又は膵臓癌である、請求項1又は2記載の癌細胞又は肝細胞検出用プローブ。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の癌細胞又は肝細胞検出用プローブを備える、癌細胞又は肝細胞検出用キット。
- 以下の(1’)〜(3’)のいずれかに示される、LST−1及び/又はLST−2を介して輸送される化合物を含む、癌細胞又は肝細胞に薬物を送達するための薬物担体。
(1’)LST−2を介して輸送される、以下の一般式で表される2−[2−(4−メトキシフェニル)−5−(フェニルカルバモイル)チオフェン−3−イル]酢酸を含む癌細胞に薬物を送達するための薬物担体;
(2’)LST−1を介して輸送される、以下の一般式で表される3−メチル−N−(2−メチルフェニル)−4−(フェニルスルファモイル)ベンズアミドを含む肝細胞に薬物を送達するための薬物担体;
(3’)LST−1及びLST−2を介して輸送される、以下の一般式で表される3−[3−(イミダゾール−1−イルメチル)−2−メチルインドール−1−イル]プロパン酸を含む癌細胞又は肝細胞に薬物を送達するための薬物担体;
- 癌細胞に送達するための薬物が、抗癌剤である、請求項5記載の薬物担体。
- 癌が、乳癌、胆管癌、肝癌、脳腫瘍、胃癌、大腸癌、又は膵臓癌である、請求項5又は6記載の薬物担体。
- 肝細胞に送達するための薬物が、肝臓疾患治療用薬物である、請求項5記載の薬物担体。
- 肝臓疾患が、ウィルス性急性肝炎、ウィルス性劇症肝炎、ウィルス性慢性肝炎、ウィルス性肝硬変、アルコール性脂肪肝、アルコール性肝炎、又はアルコール性肝硬変である、請求項8記載の薬物担体。
- 請求項5、8及び9のいずれかに記載の薬物担体と、肝臓疾患治療用薬物とを含む、肝臓疾患治療剤。
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