KR20180094880A - 5원 헤테로시클릭 아미드계 wnt 경로 억제제 - Google Patents

5원 헤테로시클릭 아미드계 wnt 경로 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 Wnt 신호 경로 활성을 조절하는 화합물에 속하는 5원 헤테로시클릭 아미드계 WNT 경로 억제제를 공개하고, 이러한 화합물의 제조 방법 및 이러한 화합물의 Wnt 신호 경로를 길항하는 약물 제조에서의 응용을 제공한다. 본 발명이 제공하는 5원 헤테로시클릭 아미드계 WNT 경로 억제제는 표적에 기반한 합리적인 약물 설계이고, 항 종양 활성이 현저하며, 새로운 Wnt 경로 억제제 개발에 사용될 수 있어, 극히 큰 임상 응용 가치를 구비하고, 시장 잠재력은 상당하다.

Description

5원 헤테로시클릭 아미드계 WNT 경로 억제제
본 발명은 Wnt 신호 경로 활성을 조절하는 화합물에 속하는 5원 헤테로시클릭 아미드계 WNT 경로 억제제에 관한 것으로, 이러한 화합물의 제조 방법 및 이러한 화합물의 Wnt 신호 경로를 길항하는 약물 제조에서의 응용을 제공한다.
Wnt 신호 경로는 다세포 생물의 체축(body axis) 분화, 조직 기관 발생, 종양 형성 등과 같은 생명 과정에서 중요한 역할을 한다. Wnt 유전자가 코딩하여 발현한 단백질은 분비형 당 단백질이고, 19개의 구성원으로 구성되며, 세포막의 Frizzled(Fzd) 패밀리 단백질 및 저밀도지질단백질수용체관련단백질(LDL receptor related protein, LRP) 수용체에 결합되어, 전형적인 Wnt/β-catenin 경로, 평면극 경로, Wnt/ Ca2+ 경로 등 다양한 세포 내 신호 경로를 활성화시키고, 증식, 분화, 사망, 전이, 분극 등 다양한 세포 기능을 조절한다(Nusse Roel, Varmus Harold E. (1992). Wnt genes. Cell, 69(7), 1073-1087.).
연구 보도에 따르면, 신경성 질환, 염증성 섬유화 질환, 대사성 질환 및 다양한 유형의 암의 발병 메카니즘은 모두 전형적인 Wnt/β-catenin 신호 경로 β-catenin-TCF/LCF 전사 복합체의 활성화 조절장애와 관련된다(Kahn, M. (2014). Can we safely target the Wnt pathway? Nature reviews. Nat. Rev. Drug. Discovery, 13(7), 513-532.). 암 연구 분야에서, Wnt 신호가 종양에 참여하는 초기 증거는 마우스 유방암에서 분리하여 얻은 바이러스 삽입으로 인해 활성화된 암 유전자 Int1에서 유래되고; 약 10 %의 대장암, 두경부암, 폐암, 난소암, 흑색종 환자의 암 발생은 Wnt 신호 조절 요소 R-spondin 패밀리와 RNF43/ZNRF3의 기능 돌연변이 유도와 관련이 있다(B Madan, Z Ke, N Harmston, et al. (2015). Wnt addiction of genetically defined cancers reversed by PORCN inhibition. Oncogene, 1-11.). 그러나, 이러한 환자는 현재 임상에서 Wnt 신호 경로 소분자 표적 약물 치료가 아직 없고, 비선택적인 세포 독성 제제 및 이의 연합 치료 방법이 가져다주는 위장 반응, 골수 조혈 억제 등 방면의 불량 반응은 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미친다. 현재, 임상 시험 단계에 진입한 약물 후보자는 예를 들어, Wnt 신호 경로 업스트림 표적 PORCN 디자인에 관한 LGK974(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01351103), ETC-1922159(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02521844); Wnt 신호 경로 다운스트림 표적 CBP/β-catenin 디자인에 관한 PRI-724(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02413853)와 같이 안전성 및 개념성 약효 검증의 임상 I/II기 단계에 있다. 이를 감안하여, Wnt 신호 경로를 조절할 수 있는 약물을 계속하여 개발하고, 작용 메커니즘이 명확하며, 약효가 현저한 화합물을 찾는 것은 중요한 임상적 가치와 사회적 의미를 구비한다.
본 발명의 목적은, 기(group)의 치환 변형을 통해 일련의 항 종양 활성을 구비하는 화합물을 합성하고 선별하는, 구조가 새로운 5원 헤테로시클릭 아미드계 WNT 경로 억제제를 제공하는 것이다.
상기 발명의 목적을 실현하기 위하여, 본 발명은 하기 기술적 해결수단을 사용한다.
하기 구조식을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 5원 헤테로시클릭 아미드계(Heterocyclic amide) WNT 경로 억제제에 있어서,
Figure pct00001
여기서, 고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 방향족 고리, 또는 1 ~ 2개의 N 원자 또는 O 원자를 함유하는 방향족 헤테로 고리로부터 선택되고; X, Y, Z는 각각 독립적으로 CR4, NR5, S 원자, O 원자 중 하나로부터 선택되며, S 원자와 O 원자는 동시에 존재하지 않고; n은 1 ~ 2 중 어느 하나의 정수값으로부터 선택되며; R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 아실기, 설포닐기, 아릴기, 헤테로 고리기 중 하나 이상으로부터 선택되고; R3은 치환 또는 비치환된 아릴기, 헤테로 고리기이며, 아릴기, 헤테로 고리기의 치환기는 할로겐, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 아실기, 설포닐기, 헤테로 고리기 중 하나 이상으로부터 선택되고; R4, R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C3-6시클로알킬기 중 하나로부터 선택되며; 헤테로 고리기는 하나 또는 복수 개의 N, O, S 헤테로 원자로부터 선택되는 3-12원 헤테로 고리이다.
바람직하게, 하기 구조식을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염에 있어서,
Figure pct00002
여기서, 고리 B는 방향족 고리, 또는 1 ~ 2개의 N 원자 또는 O 원자를 함유하는 방향족 헤테로 고리로부터 선택되고; X, Y, Z는 각각 독립적으로 CR4, NR5, S 원자, O 원자 중 하나로부터 선택되며, S 원자와 O 원자는 동시에 존재하지 않고; n은 1 ~ 2 중 어느 하나의 정수값으로부터 선택되며; R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 아실기, 아릴기, 헤테로 고리기 중 하나 이상으로부터 선택되고; R3은 치환 또는 비치환된 아릴기, 헤테로 고리기이며, 아릴기, 헤테로 고리기의 치환기는 할로겐, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 아실기, 설포닐기, 헤테로 고리기 중 하나 이상으로부터 선택되고; R4, R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C3-6시클로알킬기 중 하나로부터 선택되며; 헤테로 고리기는 하나 또는 복수 개의 N, O, S 헤테로 원자로부터 선택되는 3-6원 헤테로 고리이다.
더 바람직하게, 구조식(2)에서,
Figure pct00003
Figure pct00004
중 하나로부터 선택되고; X, Y, Z는 각각 독립적으로 CR4, NR5, S 원자, O 원자 중 하나로부터 선택되며, S 원자와 O 원자는 동시에 존재하지 않고; n은 1 ~ 2 중 어느 하나의 정수값으로부터 선택되며; R1, R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 아미드기, C1-6알킬아미드기, 헤테로 고리기 중 하나이고; R3은
Figure pct00005
Figure pct00006
중 하나이며; R4, R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기 중 하나로부터 선택되고; R6은 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 아미드기 중 하나로부터 선택되며; 헤테로 고리기는 하나 또는 복수 개의 N, O 헤테로 원자로부터 선택되는 3-6원 헤테로 고리이다.
바람직하게, 하기 구조식을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염에 있어서,
Figure pct00007
여기서, X, Y, Z는 각각 독립적으로 CR4, NR5, S 원자, O 원자 중 하나로부터 선택되고, S 원자와 O 원자는 동시에 존재하지 않으며; n은 1 또는 2로부터 선택되고; R1, R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 아미드기, C1-6알킬아미드기, 헤테로 고리기 중 하나이고; R3은
Figure pct00008
Figure pct00009
중 하나이고; R4, R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기 중 하나로부터 선택되며; R6은 수소, 할로겐, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 아미드기 중 하나로부터 선택되고; 헤테로 고리기는 하나 또는 복수 개의 N, O 헤테로 원자로부터 선택되는 3-6원 헤테로 고리이다.
바람직하게, 하기 구조식을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염에 있어서,
Figure pct00010
여기서, X, Z는 동시에 CR4이거나; 또는 X, Z는 동시에 NR5이거나; 또는 X, Z 중 어느 하나는 CR4이고, 다른 하나는 NR5이며; n은 1 또는 2로부터 선택되고; R1, R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 아미드기, C1-6알킬아미드기, 헤테로 고리기 중 하나이고; R3은
Figure pct00011
Figure pct00012
중 하나이고; R6은 수소, 할로겐, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 아미드기 중 하나로부터 선택되며; 상기 헤테로 고리기는 하나 또는 복수 개의 N, O 헤테로 원자로부터 선택되는 3-6원 헤테로 고리이다.
바람직하게, 하기 구조식을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염에 있어서,
Figure pct00013
여기서, X, Z는 동시에 CR4이거나; 또는 X, Z는 동시에 NR5이거나; 또는 X, Z 중 어느 하나는 CR4이고, 다른 하나는 NR5이거나; 또는 X, Z 중 어느 하나는 O 원자이고, 다른 하나는 NR5이거나; 또는 X, Z 중 어느 하나는 O 원자이고, 다른 하나는 CR4이며; n은 1 또는 2로부터 선택되고; R1, R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 아미드기, C1-6알킬아미드기, 헤테로 고리기 중 하나이고; R3은
Figure pct00014
Figure pct00015
중 하나이고; R6은 수소, 할로겐, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 아미드기 중 하나로부터 선택되며; 상기 헤테로 고리기는 하나 또는 복수 개의 N, O 헤테로 원자로부터 선택되는 3-6원 헤테로 고리이다.
바람직하게, 아릴기는 페닐기(phenyl group), 나프틸기(naphthyl group) 또는 안트릴기(anthryl group)이고; 상기 헤테로 고리기는 모르폴리닐기(morpholinyl group), 피페리디닐기(piperidinyl group), 피리딜기(pyridyl group), 피리미디닐기(pyrimidinyl group), 피라닐기(pyranyl group), 티에닐기(thienyl group), 푸릴기(furyl group), 피롤릴기(Pyrrolyl group), 피라졸릴기(pyrazolyl group), 이미다졸릴기(imidazolyl group) 또는 티아졸릴기(thiazolyl group)이며; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드 중 하나이다.
하기와 같이 번호가 REX-P-1 ~ REX-P-56인 특징적 화합물,
REX-P-1: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-1-메틸-3-페닐-1-H-피라졸-5-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-1-methyl-3-phenyl-1-H-pyrazole-5-amide);
REX-P-2: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-페닐-1-H-피라졸-3-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-phenyl-1-H-pyrazole-3-amide);
REX-P-3: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-페닐-티아졸-5-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-2-phenyl-thiazole-5-amide);
REX-P-4: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-페닐-티아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-phenyl-thiazole-2-amide);
REX-P-5: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-페닐-티아졸-4-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-2-phenyl-thiazole-4-amide);
REX-P-6: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-4-페닐-티아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-4-phenyl-thiazole-2-amide);
REX-P-7: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-페닐-이속사졸-3-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-phenyl-isoxazole-3-amide);
REX-P-8: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-phenyl-1,3,4-thiadiazole-2-amide);
REX-P-9: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-1-메틸-5-페닐-1-H-피라졸-3-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-1-methyl-5-phenyl-1-H-pyrazole-3-amide);
REX-P-10: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-4-메틸-5-페닐-티아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-4-methyl-5-phenyl-thiazole-2-amide);
REX-P-11: 5-(2-클로로페닐)-N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-티아졸-2-아미드(5-(2-chlorophenyl)-N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-thiazole-2-amide);
REX-P-12: 5-(3-클로로페닐)-N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-티아졸-2-아미드(5-(3-chlorophenyl)-N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-thiazole-2-amide);
REX-P-13: 5-(4-클로로페닐)-N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-티아졸-2-아미드(5-(4-chlorophenyl)-N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-thiazole-2-amide);
REX-P-14: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리딘-2-일)티아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(pyridin-2-yl)thiazole-2-amide);
REX-P-15: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피라진-2-일)티아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(pyrazin-2-yl)thiazole-2-amide);
REX-P-16: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazole-3-amide);
REX-P-17: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-플루오로-피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(3-fluoro-pyridin-2-yl)-1H-pyrazole-3-amide);
REX-P-18: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(5-fluoro-pyridin-3-yl)-1H-pyrazole-3-amide);
REX-P-19: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(6-methyl-pyridin-2-yl)-1H-pyrazole-3-amide);
REX-P-20: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-3-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(pyrimidin-2-yl)-1H-pyrazole-3-amide);
REX-P-21: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피라진-2-일)-1H-피라졸-3-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazole-3-amide);
REX-P-22: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-(3-클로로페닐)-티아졸-5-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-2-(3-chlorophenyl)-thiazole-5-amide);
REX-P-23: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-(피리딘-2-일)-티아졸-5-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-2-(pyridin-2-yl)-thiazole-5-amide);
REX-P-24: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-피리딘-2-일)-티아졸-5-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-2-(3-fluoro-pyridin-2-yl)-thiazole-5-amide);
REX-P-25: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-티아졸-5-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-2-(5-fluoro-pyridin-3-yl)-thiazole-5-amide);
REX-P-26: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-티아졸-5-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-thiazole-5-amide);
REX-P-27: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-(피리미딘-2-일)-티아졸-5-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-2-(pyrimidin-2-yl)-thiazole-5-amide);
REX-P-28: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-(피라진-2-일)-티아졸-5-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-2-(pyrazin-2-yl)-thiazole-5-amide);
REX-P-29: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리딘-2-일)-이속사졸-3-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(pyridin-2-yl)-isoxazole-3-amide);
REX-P-30: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-플루오로-피리딘-2-일)-이속사졸-3-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(3-fluoro-pyridin-2-yl)-isoxazole-3-Amide);
REX-P-31: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-이속사졸-3-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(5-fluoro-pyridin-3-yl)-isoxazole-3-amide);
REX-P-32: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-이속사졸-3-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(6-methyl-pyridin-2-yl)-isoxazole-3-amide);
REX-P-33: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리미딘-2-일)-이속사졸-3-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(pyrimidin-2-yl)-isoxazole-3-amide);
REX-P-34: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피라진-2-일)-이속사졸-3-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(pyrazin-2-yl)-isoxazole-3-amide);
REX-P-35: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(4-아세틸피페라진-1-일)-이속사졸-3-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(4-acetylpiperazin-1-yl)-isoxazole-3-amide);
REX-P-36: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리딘-3-일)티아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(pyridin-3-yl)thiazole-2-amide);
REX-P-37: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-플루오로-피리딘-2-일)티아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(3-fluoro-pyridin-2-yl)thiazole-2-amide);
REX-P-38: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(5-플루오로-피리딘-3-일)티아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(5-fluoro-pyridin-3-yl)thiazole-2-amide);
REX-P-39: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(6-메틸-피리딘-2-일)티아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(6-methyl-pyridin-2-yl)thiazole-2-amide);
REX-P-40: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리미딘-2-일)티아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(pyrimidin-2-yl)thiazole-2-amide);
REX-P-41: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리미딘-5-일)티아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(pyrimidin-5-yl)thiazole-2-amide);
REX-P-42: 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드(5-(4-acetylpiperazin-1-yl)-N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-1,3,4-thiadiazole-2-amide);
REX-P-43: 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)- 티아졸-2-아미드(5-(4-acetylpiperazin-1-yl)-N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-thiazol-2-amide);
REX-P-44: 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)- 티아졸-5-아미드(2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-thiazol-5-amide);
REX-P-45: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(3-chlorophenyl)-1,3,4-thiadiazole-2-amide);
REX-P-46: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(3-fluorophenyl)-1,3,4-thiadiazole-2-amide);
REX-P-47: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(pyridin-2-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-amide);
REX-P-48: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-플루오로-피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(3-fluoro-pyridin-2-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-amide);
REX-P-49: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(5-fluoro-pyridin-3-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-amide);
REX-P-50: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(6-methyl-pyridin-2-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-amide);
REX-P-51: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(pyrimidin-2-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-amide);
REX-P-52: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(pyrazin-2-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-amide);
REX-P-53: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(5-메틸-피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(5-methyl-pyridin-3-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-amide);
REX-P-54: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(2-메틸-피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(2-methyl-pyridin-3-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-amide);
REX-P-55: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(4-methyl-pyridin-3-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-amide);
REX-P-56: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드(N-((2',3-dimethyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-5-(3-methyl-pyridin-2-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-amide)로부터 선택되는 5원 헤테로시클릭 아미드계 WNT 경로 억제제를 제공한다.
전술한 번호가 REX-P-1 ~ REX-P-56인 특징적 화합물은 하기와 같은 구조를 구비한다.
Figure pct00016
Figure pct00017
본 발명의 상기 "화합물"은 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 및 동위원소를 포함한다.
본 발명의 상기 "화합물"은 예를 들어 하나 또는 복수 개의 입체 이성질체를 구비하는 비대칭인 것일 수 있다. 달리 설명되지 않는 한, 모든 입체 이성질체는 모두 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 본 발명에서 비대칭 탄소 원자를 포함하는 화합물은 광학적으로 순수한 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 광학 활성 순수 형태는 라세미 혼합물로부터 분리되거나, 또는 키랄 물질 또는 키랄 시약을 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 상기 "화합물"은 호변 이성질체 형태를 더 포함한다. 호변 이성질체 형태는 하나의 단일 결합이 인접한 이중 결합과 교환하여 함께 하나의 양성자의 이동을 수반하면서 유래된 것이다.
본 발명은 중간체 또는 최종 생성물을 막론한 모든 동위원소의 원자를 더 포함한다. 동위원소의 원자는 동일한 원자수를 구비하지만, 질량수는 상이하다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 중수소와 삼중수소를 포함한다.
전술한 화학식 구조를 가지는 화합물의 본문에서 사용되는 용어는 하기와 같은 의미를 구비한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭하고, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.
용어 "시아노기"는 -CN를 지칭한다.
용어 "히드록시기"는 -OH를 지칭한다.
용어 "알킬기"는 C1-20알킬기와 같은 탄소 원자와 수소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 지칭하고, 바람직하게는 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기(n-프로필기 및 이소프로필기를 포함함), 부틸기(n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기를 포함함), 펜틸기(n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기를 포함함), n-헥실기, 2-메틸헥실기 등 C1-6알킬기이다. 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 치환기는 알킬기, 알콕시기, 시아노기, 히드록시기, 카르보닐기, 카르복실기, 아릴기, 헤테로 아릴기, 아미노기, 할로겐, 설포닐기, 설피닐기, 포스포릴기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "아미노기"는 -NH2, -NH(알킬기) 및 -N(알킬기)2를 지칭하고, 알킬기의 의미는 전술된 바와 같다. -NH(알킬기)의 구조 형태는
Figure pct00018
이고, 구체적인 예로는 -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -NHC2H5 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며; -N(알킬기)2의 구조 형태는
Figure pct00019
이고, 구체적인 예로는 -N(CH3)2, -N(CH3)C2H5 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "아릴기"는 완전히 컨쥬게이트된 π 전자계를 구비하는 전체 탄소 단일 고리 또는 축합 고리를 지칭하고, 통상적으로 6 ~ 14개의 탄소 원자를 구비하며, 바람직하게는 6 ~ 12개의 탄소 원자를 구비하고, 가장 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 구비한다. 아릴기는 비치환되거나, 또는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 치환기는 알킬기, 알콕시기, 시아노기, 히드록시기, 카르보닐기, 카르복실기, 아릴기, 아르알킬기, 아미노기, 할로겐, 설포닐기, 설피닐기, 포스포릴기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 비치환된 아릴기의 예는 페닐기, 나프틸기 및 안트릴기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로 고리기"는 3 ~ 12개(정수)의 고리 원자를 구비하는 단일 고리 또는 축합 고리를 지칭하고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 N, O 중 하나 또는 복수 개로부터 선택되며, 나머지 고리 원자는 C이고, 완전히 컨쥬게이트된 π-전자계를 구비한다. 헤테로 고리기는 포화되거나 불포화된 기일 수 있고, 비치환되거나 또는 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 치환될 수도 있으며, 치환기는 알킬기, 알콕시기, 시아노기, 히드록시기, 카르보닐기, 카르복실기, 아릴기, 아르알킬기, 아미노기, 할로겐, 설포닐기, 설피닐기, 포스포릴기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 비치환된 헤테로 고리기의 예는 피롤릴기, 인돌릴기(indolyl group), 피롤리디닐기(pyrrolidinyl group), 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 테트라졸릴기(tetrazolyl group), 피리딜기, 퀴놀릴기(quinolyl group), 이소퀴놀릴기(isoquinolyl group), 피페리디닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기(pyrazinyl group), 피페라지닐기(piperazinyl group), 푸릴기, 피라닐기, 모르폴리닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 활성 성분인 전술한 바와 같은 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 "약학 조성물"은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 염과, 본 기술분야에서 통상적으로 허용되는, 생물 활성 화합물을 유기체(예컨대 인간)에 전달하기 위한 담체의 제제를 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 유기체에 투여 전달을 유리하게 하는 것이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 활성 성분과 함께 투여되고, 활성 성분의 투여에 유리한 물질을 지칭하고, 국가식품약품감독관리국에서 허락하는 인간 또는 동물(예컨대 가축)에 사용되는 허용 가능한 임의의 유동 보조제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 붕해제, 현탁화제, 안정제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당과 각종 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제, 연고제, 유제, 현탁제, 용액제, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔제, 미소구체 및 에어로졸 등과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 상태의 제제로 조제될 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 통상적인 혼합 방법, 용해 방법, 과립 방법, 당의환(糖衣丸) 제조 방법, 미세 분쇄 방법, 유화 방법, 동결 건조 방법 등과 같은 본 기술분야에서 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 그의 약학 조성물의 투여 경로는 경구, 직장, 경점막, 경장 투여하거나, 또는 국부, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 질내, 비강내, 안내, 복막내, 근육내, 피하, 정맥내 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다.
경구 투여에 있어서, 활성 화합물과 본 기술분야에 공지된 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하여, 상기 약학 조성물을 조제할 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이 정제, 환제, 로젠지제, 당의제, 캡슐제, 액체, 겔제, 시럽제, 현탁제 등으로 조제될 수 있도록 하여 환자에게 경구 투여된다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 약학 조성물은 하기와 같은 방식으로 정제를 획득할 수 있다. 활성 성분을 하나 이상의 고체 담체와 조합하고, 필요에 따라 얻은 혼합물을 과립화시키며, 필요하면 소량의 부형제를 넣어 혼합물 또는 과립으로 가공하여 정제 또는 정제 코어를 형성한다. 정제 코어는 선택적으로 장 용해에 적합한 코팅 재료와 결합되어, 유기체(예컨대 인간) 흡수에 유리한 코팅 제제 형식으로 가공될 수 있다.
본 발명은 전술한 바와 같은 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 Wnt 신호 경로를 길항하는 약물에서의 응용을 더 제공한다.
바람직하게, 제약 용도는 비정상적인 Wnt 신호 활성과 관련된 세포 증식성 질환, 소화계통 질환을 치료하기 위한 것이다.
더 바람직하게, 제약 용도는 비소세포폐암, 역형성대세포 림프종, 염증성 근섬유모세포종, 비인두암, 유방암, 대장암, 미만성 거대 B세포 림프종, 간암, 위암, 식도암, 췌장암, 난소암, 전신성 조직구증식증 및 신경모세포종을 포함하는 암을 치료하기 위한 것이다.
본 발명에서, 발명자는 합성하여 얻은 일련의 5원 헤테로시클릭 아미드계 WNT 경로 억제제에 대하여, 분자 수준에서 Wnt 경로 STF 리포터 유전자의 억제 활성을 측정한 결과, 일부 화합물이 Wnt 경로에 대하여 현저한 억제 활성을 구비하는 것을 발견하였고; 이 밖에, 제브라피시 표현형 선별 실험을 더 진행하였으며, 제브라피시의 꼬리 절단 재생 억제 시험과 체축 발육 억제 실험을 통해 일부 화합물의 체내에서의 항 종양 활성이 현저한 것을 발견하였고; 체내 약효 실험 등을 통해 일부 화합물의 체내에서의 항 종양 효과가 현저한 것을 발견하였다.
선행기술과 비교하면, 본 발명이 제공하는 5원 헤테로시클릭 아미드계 WNT 경로 억제제는 표적에 기반한 합리적인 약물 설계이고, 기의 치환 변형을 통해, 일련의 구조가 새로운 화합물을 획득하였으며; STF 리포터 유전자 실험, 제브라피시 표현형 선별 실험을 결부하여, 항 종양 활성을 구비하는 일련의 화합물을 최적화 선별하였다. 따라서, 새로운 Wnt 경로 억제제 개발에 사용될 수 있고, Wnt 경로에 의해 매개된 질환의 표적 치료 또는 예방에 극히 큰 임상 응용 가치를 가지며, 시장 잠재력이 상당하다.
도 1은 48 h 처리 후 AB형 제브라피시의 체축 발육 억제도이다.
도 2는 48 h 처리 후 AB형 제브라피시의 체축 발육 억제 용량-효과 관계도(mean±sd)이다.
도 3은 7 dpf 처리 후 AB형 제브라피시의 꼬리 절단 재생 억제도이다.
도 4는 7 dpf 처리 후 AB형 제브라피시의 꼬리 절단 재생 억제 용량-효과 관계도(mean±sd)이다.
이하는 본 발명의 구체적인 실시예이고, 본 발명의 기술적 해결수단을 더 설명하지만, 본 발명의 보호범위는 이러한 실시예에 한정되지 않는다. 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 변경 또는 등가물은 모두 본 발명의 보호범위에 포함된다.
본 발명이 제공하는 목표 화합물의 제조 방법에서, 액체 크로마토그래피는 WatersSymmetry C18크토마토그래피 컬럼을 사용한다. 박층크로마토그래피는 GF254(0.25 mm)를 사용한다. 핵자기 공명 크로마토그래피(NMR)는 Bruker-400 핵자기 공명 장치로 측정하고; 액체크로마토그래피질량분석(LC/MS)은 Waters ZQ 질량분석기(컬럼: WatersSymmetryC18, mm, 5 μm, 35 ℃)를 사용하고, ESI(+) 이온 모드를 사용한다.
이 밖에, 쉽게 산화되거나 쉽게 가수분해되는 원료의 모든 작업은 모두 질소 가스 보호 하에서 진행된다. 달리 설명되지 않는 한, 본 발명에서 사용하는 원료는 모두 시중에서 판매하는 원료이고, 더 정제하지 않고 직접 사용할 수 있다.
실시예1: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-페닐-1-H-피라졸-3-아미드[번호는 REX-P-2임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00020
합성 방법1: 중간체 REX-P-INT-1의 합성
단계1: 화합물1-2의 제조
화합물1-1(5.0 g, 24.2 mmol)을 200 ml의 건조한 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran) 용액에 용해시키고, 빙수욕(ice-water bath)에서 이소프로필마그네슘클로라이드(Isopropylmagnesium Chloride)(12.7 ml, 25.5 mmol)를 적가하며, 실온에서 1시간 동안 교반하고, N-포르밀모르폴린(N-Formylmorpholine)(2.5 ml, 24.2 mmol)을 50 ml의 건조한 테트라히드로푸란 용액에 용해시키며, 실온에서 반응계에 적가하고 다시 1시간 동안 교반하며, 반응이 완료된 후 얼음물을 넣어 반응을 켄칭시키고, 에틸아세테이트(ethyl acetate)로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-2(3.0 g, 79.6 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 156.0 [M+1].
단계2: 화합물1-3의 제조
화합물1-2(3.0 g, 19.4 mmol), 2-메틸-4-피리딘보론산(2-methyl-4-pyridineboronic acid)(3.2 g, 23.2 mmol)을 200 ml의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에서 계에 탄산칼륨(10.7 g, 77.6 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(1.1 g, 1.0 mmol)을 각각 넣으며, 100 ℃의 조건 하에서 하룻밤 교반하고, 반응 완료 후 계에 200 ml의 얼음물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-3(1.8 g, 44.0 %)을 얻는다.
MSm/z[ESI]: 213.1 [M+1].
단계3: 화합물1-4의 제조
화합물1-3(1.8 g, 8.5 mmol)을 50 ml의 무수 에탄올에 용해시키고, 계에 염화히드록실암모늄(hydroxylammonium chloride)(1.2 g, 17.0 mmol), 아세트산나트륨(sodium acetate)(1.4 g, 17.0 mmol)을 각각 넣으며, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 계에 50 ml의 얼음물을 넣어 반응을 켄칭시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여 화합물1-4 (1.8 g, 93.4 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 228.1 [M+1].
단계4: 화합물 REX-P-INT-1의 제조
화합물1-4(1.8 g, 7.9 mmol)을 30 ml의 무수 에탄올 용액에 용해시키고, 10 %의 팔라듐/탄소(200 mg), 염산(1.5 ml, 12.0 N)을 각각 넣으며, 대기압 수소 가스 조건 하에서 실온에서 하룻밤 반응시키고, 반응 완료 후 여과하며, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물 REX-P-INT-1(1.4 g, 85.2 %)을 얻는다.
MSm/z[ESI]: 214.1 [M+1].
합성 방법2: 화합물 REX-P-2의 제조
단계1: 화합물 REX-P-INT-2의 제조
수소화나트륨(1.2 g, 50.0 mmol)을 30 ml의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)에 용해시키고, 화합물1-1(5.0 g, 42.0 mmol), 디에틸옥살레이트(diethyl oxalate)(56.9 ml, 420.0 mmol)을 각각 100 ml의 N,N -디메틸포름아미드에 용해시켜 계에 적가하며, 적가 완료 후 50 ℃의 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 계에 200 ml의 얼음물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물 REX-P-INT-2(8.6 g, 92.8 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 221.1 [M+1].
단계2: 화합물1-3의 제조
화합물 REX-P-INT-2(8.6 g, 39.1 mmol)를 50 ml의 무수 에탄올에 용해시키고, 히드라진 수화물(hydrazine hydrate)(2.3 g, 46.9 mmol)을 넣으며, 반응계를 실온 조건 하에서 5시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 계에 100 ml의 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣어 반응을 켄칭시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-3(3.4 g, 40.7 %)을 얻는다.
MSm/z[ESI]: 217.1 [M+1].
단계3: 화합물1-4의 제조
화합물1-3(3.4 g, 15.9 mmol)을 40 ml의 건조한 메탄올에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(140 ml, 4 M)을 넣으며, 계를 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 메탄올을 농축하며, 다시 1 M의 염산으로 계의 pH치를 3 정도로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-4(2.4 g, 80.4 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 189.1 [M+1].
단계4: 화합물 REX-P-2의 제조
화합물1-4(2.4 g, 12.8 mmol), REX-P-INT-1(2.7 g, 12.8 mmol)을 각각 50 ml의 건조한 디메틸설폭시드(dimethylsulfoxide)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)(6.3 ml, 38.4 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(2-(7-Azabenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(5.8 g, 15.4 mmol)을 각각 넣으며, 계를 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 200 ml의 얼음물을 넣어 반응을 켄칭시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물 REX-P-2(3.0 g, 61.3 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 384.2 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.79 (s, 1H), 8.85 - 9.36 (m, 1H), 8.48 - 8.54 (m, 2H), 7.65 - 7.85 (m, 3H), 7.30 - 7.50 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 4.45 - 4.58 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예2: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-페닐-티아졸-5-아미드[번호는 REX-P-3임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00021
단계1: 화합물1-2의 제조
에틸클로로아세테이트(ethyl chloroacetate)(5.0 g, 40.9 mmol), 에틸포르메이트(ethyl formate)(3.0 g, 40.9 mmol)를 100 ml의 건조한 톨루엔(Toluene)에 용해시키고, 빙수욕 조건 하에서 나트륨에톡시드(sodium ethoxide)(3.3 g, 48.5 mmol)를 넣으며, 반응계를 0 ℃의 조건 하에서 5시간 동안 교반하고, 다시 실온까지 승온시켜 12시간 동안 교반하며, 반응 완료 후 계에 200 ml의 얼음물을 넣어 켄칭시키고, 디에틸에테르(diethyl ether)로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-2(4.5 g, 73.3 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 151.0 [M+1].
단계2: 화합물1-3의 제조
화합물1-2(4.5 g, 30.0 mmol), 티오벤즈아미드(thiobenzamide)(4.1 g, 30.0 mmol)를 50 ml의 건조한 톨루엔에 용해시키고, 황산마그네슘(7.2 g, 59.8 mmol)을 넣으며, 반응계를 100 ℃의 조건 하에서 4시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 계에 100 ml의 얼음물을 넣어 켄칭시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-3(3.2 g, 45.9 %)을 얻는다.
MSm/z[ESI]: 234.1 [M+1].
단계3: 화합물1-4의 제조
화합물1-3(3.2 g, 13.8 mmol)을 50 ml의 건조한 메탄올에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(130 ml, 4 M)을 넣으며, 계를 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 메탄올을 농축하며, 다시 1 M의 염산으로 계의 pH치를 3정도로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-4(2.3 g, 81.8 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 206.0 [M+1].
단계4: 화합물 REX-P-3의 제조
실시예1의 "합성 방법1의 제조 방법"을 참조하여 먼저 2.9 g의 중간체 REX-P-INT-1을 제조한다.
화합물1-4(2.3 g, 11.3 mmol), REX-P-INT-1(2.9 g, 13.6 mmol)을 각각 50 ml의 건조한 디메틸설폭시드에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(5.5 ml, 38.4 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(5.1 g, 13.6 mmol)을 각각 넣으며, 계를 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 200 ml의 얼음물을 넣어 반응을 켄칭시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물 REX-P-3(2.8 g, 61.3 %)을 얻는다.
MSm/z[ESI]: 401.1 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 2 H), 7.65 - 7.68 (m, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.16 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H).
실시예3: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-페닐-티아졸-2-아미드[번호는 REX-P-4임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00022
단계1: 화합물1-2의 제조
화합물1-1(5.0 g, 29.1 mmol), 트리에틸아민(triethylamine)(8.5 ml, 61.1 mmol)을 건조한 디클로로메탄(dichloromethane)에 용해시키고, 빙수욕 조건 하에서 에틸옥살릴모노클로라이드(Ethyl oxalyl monochloride)(4.4 g, 32.0 mmol)를 적가하며, 반응계를 실온 조건 하에서 72시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 계에 200 ml의 얼음물을 넣어 켄칭시키며, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-2(5.0 g, 73.0 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 236.1 [M+1].
단계2: 화합물1-3의 제조
화합물1-2(5.0 g, 21.3 mmol)를 50 ml의 건조한 클로로포름(chloroform)에 용해시키고, 오황화인(phosphorus pentasulfide)(9.0 g, 42.6 mmol)을 넣으며, 반응계를 60 ℃조건 하에서 하룻밤 교반하고, 반응 완료 후 계에 100 ml의 얼음물을 넣어 켄칭시키며, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-3(4.5 g, 90.8 %)을 얻는다.
MSm/z[ESI]: 234.1 [M+1].
단계3: 화합물1-4의 제조
화합물1-3(4.5 g, 19.3 mmol)을 80 ml의 건조한 메탄올에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(150 ml, 4 M)을 넣으며, 계를 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 메탄올을 농축하며, 다시 1 M의 염산으로 계의 pH치를 3정도로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-4(3.3 g, 82.3 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 206.0 [M+1].
단계4: 화합물 REX-P-4의 제조
실시예1의 "합성 방법1의 제조 방법"을 참조하여 먼저 3.6 g의 중간체 REX-P-INT-1을 제조한다.
화합물1-4(3.3 g, 15.9 mmol), REX-P-INT-1(3.6 g, 17.0 mmol)을 각각 50 ml의 건조한 디메틸설폭시드에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(6.8 ml, 47.7 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(7.2 g, 19.1 mmol)를 각각 넣으며, 계를 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 200 ml의 얼음물을 넣어 반응을 켄칭시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물 REX-P-4(2.3 g, 35.9 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 401.1 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.78 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.65 - 7.68 (m, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 2 H), 7.37 - 7.47 (m, 3 H), 7.32 (s, 1 H), 7.22 - 7.25 (m, 1 H), 4.70 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H).
실시예4: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-페닐-티아졸-4-아미드[번호는 REX-P-5임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00023
단계1: 화합물1-2의 제조
화합물1-1(1.0 g, 7.3 mmol), 3-브로모피루브산(3-Bromopyruvic acid)(1.2 g, 7.3 mmol)을 50 ml의 건조한 1,4-디옥산(dioxane)에 용해시키고, 환류 조건 하에서 2시간 동안 교반하며, 반응 완료 후 계에 100 ml의 얼음물을 넣어 켄칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-2(0.8 g, 53.5 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 206.0 [M+1].
단계2: 화합물 REX-P-5의 제조
실시예1의 "합성 방법1의 제조 방법"을 참조하여 먼저 0.9 g의 중간체 REX-P-INT-1을 제조한다.
화합물1-2(0.8 g, 3.9 mmol), REX-P-INT-1(0.9 g, 4.3 mmol)을 각각 20 ml의 건조한 디메틸설폭시드에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.7 ml, 11.7 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(1.8 g, 4.7 mmol)를 각각 넣으며, 계를 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 50 ml의 얼음물을 넣어 반응을 켄칭시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물 REX-P-5(0.7 g, 44.7 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 401.1 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.20 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.51 - 8.55 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 8.05 - 8.11 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 3 H), 7.40 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 6 Hz, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H).
실시예5: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-4-페닐-티아졸-2-아미드[번호는 REX-P-6임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00024
단계1: 화합물1-2의 제조
화합물1-1(1.0 g, 7.5 mmol), 2-브로모아세토페논(bromoacetophenone)(1.5 g, 7.5 mmol)을 80 ml의 벤젠과 10 ml의 무수 에탄올의 혼합 용매에 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하며, 다시 반응계를 60 ℃까지 승온시켜 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 계에 100 ml의 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣어 켄칭시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-2(0.9 g, 51.4 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 234.1 [M+1].
단계2: 화합물1-3의 제조
화합물1-2(0.9 g, 3.9 mmol)를 10 ml의 건조한 메탄올에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(20 ml, 4 M)을 넣으며, 계를 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 메탄올을 농축하며, 다시 1 M의 염산으로 계의 pH치를 3정도로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-3(0.7 g, 88.3 %)을 얻는다.
MSm/z[ESI]: 206.0 [M+1].
단계3: 화합물 REX-P-6의 제조
실시예1의 "합성 방법1의 제조 방법"을 참조하여 먼저 0.8 g의 중간체 REX-P-INT-1을 제조한다.
화합물1-3(0.7 g, 3.4 mmol), REX-P-INT-1(0.8 g, 3.7 mmol)을 각각 10 ml의 건조한 디메틸설폭시드에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.5 ml, 11.2 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(1.7 g, 4.4 mmol)를 각각 넣으며, 계를 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 200 ml의 얼음물을 넣어 반응을 켄칭시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물 REX-P-6(0.5 g, 37.5 %)을 얻는다.
MSm/z[ESI]: 401.1 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.55 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.51 - 8.55 (m, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.07 - 8.11 (m, 2 H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H), 7.38 - 7.43 (m, 2 H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 4.57 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H).
실시예6: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-페닐-이속사졸-3-아미드[번호는 REX-P-7임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00025
단계1: 화합물1-2의 제조
화합물1-1(1.0 g, 4.9 mmol)을 10 ml의 건조한 메탄올에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(20 ml, 4 M)을 넣으며, 계를 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 메탄올을 농축하고, 다시 1 M의 염산으로 계의 pH치를 3정도로 조절하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-2(0.7 g, 79.5 %)를 얻는다,
MSm/z[ESI]: 190.0 [M+1].
단계2: 화합물 REX-P-7의 제조
실시예1의 "합성 방법1의 제조 방법"을 참조하여 먼저0.9 g의 중간체 REX-P-INT-1을 제조한다.
화합물1-2(0.7 g, 3.9 mmol), REX-P-INT-1(0.9 g, 4.3 mmol)을 각각 10 ml의 건조한 디메틸설폭시드에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.6 ml, 11.7 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(1.9 g, 5.0 mmol)를 각각 넣으며, 계를 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 200 ml의 얼음물을 넣어 반응을 켄칭시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물 REX-P-7(1.2 g, 79.8 %)을 얻는다.
MSm/z[ESI]: 385.2 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.47 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.48 - 8.65 (m, 2 H), 7.90 - 7.98 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 3 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H).
실시예7: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-1-메틸-5-페닐-1-H-피라졸-3-아미드[번호는 REX-P-9임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00026
단계1: 화합물1-2의 제조
실시예1의 "합성 방법2의 제조 방법"을 참조하여 먼저 1.0 g의 중간체 REX-P-INT-2를 제조한다.
화합물 REX-P-INT-2(1.0 g, 4.5 mmol), 메틸히드라진황산염(Methyl hydrazine sulfate)(1.0 g, 6.8 mmol), 수산화나트륨(0.5 g, 13.6 mmol)을 각각 50 ml의 무수 에탄올에 용해시키고, 반응계를 70 ℃의 조건 하에서 하룻밤 교반하며, 반응 완료 후 계에 100 ml의 얼음물을 넣어 반응을 켄칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-2(0.3 g, 28.7 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 231.1 [M+1].
단계2: 화합물1-3의 제조
화합물1-2(0.3 g, 1.3 mmol)를 5 ml의 건조한 메탄올에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(10 ml, 4 M)을 넣으며, 계를 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 메탄올을 농축하며, 다시 1 M의 염산으로 계의 pH치를 3정도로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-3(242.7 mg, 92.4 %)을 얻는다.
MSm/z[ESI]: 203.1 [M+1].
단계3: 화합물 REX-P-9의 제조
실시예1의 "합성 방법1의 제조 방법"을 참조하여 먼저 2.7 g의 중간체 REX-P-INT-1을 제조한다.
화합물1-3(242.7 mg, 1.2 mmol), REX-P-INT-1(303.7 mg, 1.4 mmol)을 각각 20 ml의 건조한 디메틸설폭시드에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.6 ml, 3.6 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(527.3 mg, 1.4 mmol)을 각각 넣으며, 계를 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 50 ml의 얼음물을 넣어 반응을 켄칭시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물 REX-P-9(361.8 mg, 75.9 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 398.2 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.51 - 8.54 (m, 2H), 7.75 - 7.79 (m, 2H), 7.71 - 7.73 (m, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 3H), 7.31 - 7.36 (m, 3H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
실시예8: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-1-메틸-3-페닐-1-H-피라졸-5-아미드[번호는 REX-P-1임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00027
단계1: 화합물1-2의 제조
실시예1의 "합성 방법2의 제조 방법"을 참조하여 먼저 1.0 g의 중간체 REX-P-INT-2를 제조한다.
화합물 REX-P-INT-2(1.0 g, 4.5 mmol), 메틸히드라진황산염(1.0 g, 6.8 mmol), 수산화나트륨(0.5 g, 13.6 mmol)을 각각 50 ml의 무수 에탄올에 용해시키고, 반응계를 70 ℃의 조건 하에서 하룻밤 교반하며, 반응 완료 후 계에 100 ml의 얼음물을 넣어 반응을 켄칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-2(247.5 mg, 23.9 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 231.1 [M+1].
단계2: 화합물1-3의 제조
화합물1-2(247.5 mg g, 1.1 mmol)를 5 ml의 건조한 메탄올에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(10 ml, 4 M)을 넣으며, 계를 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 메탄올을 농축시키며, 다시 1 M의 염산으로 계의 pH치를 3정도로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-3(207.0 mg, 93.1 %)을 얻는다.
MSm/z[ESI]: 203.1 [M+1].
단계3: 화합물 REX-P-1의 제조
실시예1의 "합성 방법1의 제조 방법"을 참조하여 먼저 2.7 g의 중간체 REX-P-INT-1을 제조한다.
화합물1-3(207.0 mg, 1.0 mmol), REX-P-INT-1(260.3 mg, 1.2 mmol)을 각각 20 ml의 건조한 디메틸설폭시드에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.5 ml, 3.0 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(452.0 mg, 1.2 mmol)를 각각 넣으며, 계를 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 50 ml의 얼음물을 넣어 반응을 켄칭시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물 REX-P-1(256.2 mg, 64.5 %)을 얻는다.
MSm/z[ESI]: 398.2 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45 - 7.61 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.487 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.541 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예9: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아미드[번호는 REX-P-8임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00028
단계1: 화합물1-2의 제조
화합물1-1(2 g, 14.6 mmol), 트리에틸아민(4 ml, 2.9 g, 29.3 mmol)을 건조한 디클로로메탄에 용해시키고, 빙수욕 조건 하에서 에틸옥살릴모노클로라이드(2 g, 14.6 mmol)를 적가하며, 반응계를 실온 조건 하에서 24시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 계에 200 ml의 얼음물을 넣어 켄칭시키며, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-2(2 g, 57.6 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 237.1 [M+1].
단계2: 화합물1-3의 제조
화합물1-2(0.5 g, 2.1 mmol)를 50 ml의 건조한 테트라히드로푸란에 용해시키고, Lawesson 시약(1 g, 2.5mmol)을 넣으며, 반응계를 70 ℃의 조건 하에서 하룻밤 교반하고, 반응 완료 후 계에 100 ml의 얼음물을 넣어 켄칭시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물1-3(200 mg, 40.8 %)을 얻는다.
MSm/z[ESI]: 235.1 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 - 8.11 (m, 2 H), 7.57 - 7.67 (m, 3 H), 7.99 (s, 1 H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.374 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계3: 화합물1-4의 제조
화합물1-3(150 mg, 0.6 mmol)을 10 ml의 건조한 메탄올에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(2ml, 1 M)을 넣으며, 계를 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 메탄올을 농축하며, 다시 1 M의 염산으로 계의 pH치를 3정도로 조절하고, 여과하며 건조시켜 화합물1-4(120mg, 90.8 %)를 얻는다.
MSm/z[ESI]: 207.0 [M+1].
단계4: 화합물 REX-P-8의 제조
실시예1의 "합성 방법1의 제조 방법"을 참조하여 먼저 1 g의 중간체REX-P-INT-1을 제조한다.
화합물1-4(100 mg, 0.48 mmol), REX-P-INT-1(103 mg, 0.48 mmol)을 5 ml의 건조한 디메틸설폭시드에 각각 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(188 mg, 1.4mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(203 mg, 0.53 mmol)를 각각 넣으며, 계를 실온 조건 하에서 2시간 동안 교반하고, 반응 완료 후 200 ml의 얼음물을 넣어 반응을 켄칭시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 후 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 화합물 REX-P-8(45m g, 23.0 %)을 얻는다.
MSm/z[ESI]: 402.1 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =9.93 (s, 1 H), 8.50 - 8.55 (m, 2 H), 8.06 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 3 H), 7.40 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 4 Hz, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H).
실시예10: 5-(4-클로로페닐)-N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-티아졸-2-아미드[번호는 REX-P-13임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00029
본 실시예의 제조 방법은 실시예3을 참조하고, 단지 실시예3의 화합물1-1(즉o-아미노아세토페논(o-aminoacetophenone))을 본 실시예의 화합물1-1(즉 2-아미노-4-클로로아세토페논)로 대체하며, 나머지 방법은 동일하고, 최종적으로 화합물 REX-P-13(120.5 mg, 25.2 %)을 제조한다.
MSm/z[ESI]: 435.9 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.55 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.47 - 8.49 (m, 2 H), 7.78 - 7.80 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.51 - 7.52 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.30 - 7.31(m, 1 H), 4.51 (d, J = 6 Hz, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H).
실시예11: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-아미드[번호는 REX-P-16임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00030
본 실시예의 제조 방법은 실시예1의 합성 방법2를 참조하고, 단지 실시예1의 화합물1-1(즉 아세토페논(acetophenone))을 본 실시예의 화합물1-1(2-아세틸피리딘(2-acetylpyridine))로 대체하며, 나머지 방법은 동일하고, 최종적으로 화합물 REX-P-16(150 mg, 30.2 %)을 제조한다.
MSm/z[ESI]: 385.3 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =13.93 (q, 1 H), 8.99 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.46 - 8.49 (m, 2 H), 7.87 - 7.92 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 3 H), 4.49 (d, J = 6 Hz, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H).
실시예13: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-(3-클로로페닐)-티아졸-5-아미드[번호는 REX-P-22임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00031
본 실시예의 제조 방법은 실시예2를 참조하고, 단지 실시예2의 단계2의 화합물 티오벤즈아미드를 본 실시예의 화합물 3-클로로티오벤즈아미드 (3-chlorothiobenzamide)로 대체하며, 나머지 방법은 동일하고, 최종적으로 화합물 REX-P-22(100 mg, 20.3 %)를 제조한다.
MSm/z[ESI]: 401.5 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =9.45 (s, 1 H), 8.53 (s, 3 H), 7.90 - 8.08 (m, 2 H), 7.48 - 7.81 (m, 3 H), 7.31 - 7.45 (m, 2 H), 4.53 (d, J = 6 Hz, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H).
실시예14: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드[번호는 REX-P-45임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00032
본 실시예의 제조 방법은 실시예9를 참조하고, 단지 실시예9의 화합물1-1(즉 벤즈히드라지드(benzhydrazide))을 본 실시예의 화합물1-1(즉 3-클로로벤즈히드라지드(Chlorobenzhydrazide))로 대체하며, 나머지 방법은 동일하고, 최종적으로 화합물 REX-P-45(200 mg, 35.4 %)를 제조한다.
MSm/z[ESI]: 436.3 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =10.00 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.53 - 8.55 (m, 2 H), 8.13 -8.14 (m, 2 H), 8.04 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.72 - 7.75 (m, 2 H), 7.62 - 7.65 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.37 - 7.38 (m, 1 H),, 4.56 (d, J = 4 Hz, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H).
실시예15: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드[번호는 REX-P-46임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00033
본 실시예의 제조 방법은 실시예9를 참조하고, 단지 실시예9의 화합물1-1(즉 벤즈히드라지드)을 본 실시예의 화합물1-1(즉 3-플루오로벤즈히드라지드(Fluorobenzhydrazide))로 대체하며, 나머지 방법은 동일하고, 최종적으로 화합물 REX-P-46(210 mg, 35.8 %)을 제조한다.
MSm/z[ESI]: 420.4 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =8.57 - 8.59 (m, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 7.74 - 7.77 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.25 - 7.27 (m, 2 H), 4.74 (d, J = 4 Hz, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H).
실시예16: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드[번호는 REX-P-47임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00034
본 실시예의 제조 방법은 실시예9를 참조하고, 단지 실시예9의 화합물1-1(즉 벤즈히드라지드)을 본 실시예의 화합물1-1(즉 2-피리딘카르복실산 히드라지드(2-pyridinecarboxylic acid hydrazide))로 대체하며, 나머지 방법은 동일하고, 최종적으로 화합물 REX-P-47(150 mg, 25.8 %)을 제조한다.
MSm/z[ESI]: 403.4 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =8.63 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.52 - 8.57 (m, 2 H), 8.24 - 8.28 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.26 - 7.27 (m, 1 H), 7.19 - 7.20 (m, 1 H), 4.70 (d, J = 4 Hz, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H).
실시예17: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드[번호는 REX-P-49임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00035
본 실시예의 제조 방법은 실시예9를 참조하고, 단지 실시예9의 화합물1-1(즉 벤즈히드라지드)을 본 실시예의 화합물1-1(즉 5-플루오로피리딘-3-카르보히드라지드(5-fluoropyridine-3-carbohydrazide))로 대체하며, 나머지 방법은 동일하고, 최종적으로 화합물 REX-P-49(100 mg, 18.8 %)를 제조한다.
MSm/z[ESI]: 420.9 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =9.96 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.35 - 8.44 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 4.50 (d, J = 4 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H).
실시예18: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드[번호는 REX-P-50임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00036
본 실시예의 제조 방법은 실시예9를 참조하고, 단지 실시예9의 화합물1-1(즉 벤즈히드라지드)을 본 실시예의 화합물1-1(즉 6-메틸피리딘-2-카르보히드라지드(6-methylpyridine 2-carbohydrazide))로 대체하며, 나머지 방법은 동일하고, 최종적으로 화합물 REX-P-50(110 mg, 20.3 %)을 제조한다.
MSm/z[ESI]: 417.0 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =9.97 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.52 - 8.53 (m, 1 H), 8.13 - 8.14 (m, 1 H), 7.93 - 7.95 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.49 - 7.51 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.34 - 7.35 (m, 1 H), 4.56 (d, J = 4 Hz, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H).
실시예19: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드[번호는 REX-P-52임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00037
본 실시예의 제조 방법은 실시예9를 참조하고, 단지 실시예9의 화합물1-1(즉 벤즈히드라지드)을 본 실시예의 화합물1-1(즉 피라진-2-카르보히드라진(Pyrazine-2-carbohydrazine))로 대체하며, 나머지 방법은 동일하고, 최종적으로 화합물 REX-P-52(140 mg, 23.2 %)를 제조한다.
MSm/z[ESI]: 404.0 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =9.48 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.48 - 8.49 (m, 2 H), 8.33 - 8.34 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H), 7.16 - 7.18 (m, 1 H), 4.67 (d, J = 4 Hz, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H).
실시예20: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드[번호는 REX-P-51임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00038
본 실시예의 제조 방법은 실시예9를 참조하고, 단지 실시예9의 화합물1-1(즉 벤즈히드라지드)을 본 실시예의 화합물1-1(즉 피리미딘-2-카르보히드라진(Pyrimidine-2-carbohydrazide))로 대체하며, 나머지 방법은 동일하고, 최종적으로 화합물 REX-P-51(100 mg, 18.2 %)을 제조한다.
MSm/z[ESI]: 404.0 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =9.98 (d, 2 H), 8.51 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.61 - 7.64 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.35 - 7.36 (m, 2 H), 4.68 (d, J = 4 Hz, 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H).
실시예21: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-플루오로-피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드[번호는 REX-P-48임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00039
본 실시예의 제조 방법은 실시예9를 참조하고, 단지 실시예9의 화합물1-1(즉 벤즈히드라지드)을 본 실시예의 화합물1-1(즉 3-플루오로피리딘-2-카르보히드라지드(3-fluoropyridine-2-carbohydrazide))로 대체하며, 나머지 방법은 동일하고, 최종적으로 화합물 REX-P-48(150 mg, 28.2 %)을 제조한다.
MSm/z[ESI]: 421.0 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =8.52 - 8.58 (m, 3 H), 7.87 - 7.88 (m, 2 H), 7.64- 7.68 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.36 - 7.37 (m, 2 H), 4.69 (d, J = 4 Hz, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H).
실시예22: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드[번호는 REX-P-56임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00040
본 실시예의 제조 방법은 실시예9를 참조하고, 단지 실시예9의 화합물1-1(즉 벤즈히드라지드)을 본 실시예의 화합물1-1(즉 3-메틸피리딘-2-카르보히드라지드(3-methylpyridine-2-carbohydrazide))로 대체하며, 나머지 방법은 동일하고, 최종적으로 화합물 REX-P-56(150 mg, 26.2 %)을 제조한다.
MSm/z[ESI]: 417.0 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =9.89 (s, 1 H), 8.46 (s, 2 H), 8.06 - 8.07 (m, 1 H), 7.68 - 7.69 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 3 H), 4.50 (d, J = 4 Hz, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H).
실시예23: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드[번호는 REX-P-55임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00041
본 실시예의 제조 방법은 실시예9를 참조하고, 단지 실시예9의 화합물1-1(즉 벤즈히드라지드)을 본 실시예의 화합물1-1(즉 4-메틸피리딘-3-카르보히드라지드(4-methylpyridine-3-carbohydrazide))로 대체하며, 나머지 방법은 동일하고, 최종적으로 화합물 REX-P-55(100 mg, 20.2 %)를 제조한다.
MSm/z[ESI]: 417.0 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =9.95 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.46 - 8.54 (m, 3 H), 7.67 (s, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 3 H), 4.50 (d, J = 4 Hz, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H).
실시예24: N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(5-메틸-피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드[번호는 REX-P-53임]의 제조
합성 경로는 하기와 같다.
Figure pct00042
본 실시예의 제조 방법은 실시예9를 참조하고, 단지 실시예9의 화합물1-1(즉 벤즈히드라지드)을 본 실시예의 화합물1-1(즉 5-메틸 피리딘-3-카르보히드라지드(5-methylpyridine-3-carbohydrazide)로 대체하며, 나머지 방법은 동일하고, 최종적으로 화합물 REX-P-53(120 mg, 22.5 %)을 제조한다.
MSm/z[ESI]: 417.0 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =9.97 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.47 - 8.59 (m, 3 H), 8.24 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 4.50 (d, J = 4 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H).
실시예25: 제브라피시 표현형 선별 실험
제브라피시는 인간 게놈과 85 %의 상동성을 갖는 척추 동물로서, 인간과 유사한 조직 기관 기능 및 신호 전달 경로를 구비하고, 산란양이 높으며, 발육이 신속하고, 배아가 투명한 등 독특한 장점을 구비하여, 인간 질병 연구 및 생체 약물 고효율 선별에 성공적으로 사용된다. Wnt 신호 경로는 무척추 동물과 척추 동물에 널리 존재하고, 진화 과정에서 고도로 보존된 신호 경로이며, 생물 체내의 세포 성장, 사멸, 자가 재생 및 생존 유전자 발현의 조절에 참여하여, 생물체의 정상적인 배아 발육과 조직 수복(repair) 재생 등 생리적 기능을 유지한다(Wolfram Goessling, Trista E. North, Sabine Loewer, et al. (2009). Genetic Interaction of PGE2 and Wnt Signaling Regulates Developmental Specification of Stem Cells and Regeneration. Cell, 136(6): 1136-1147.). Wnt 신호 경로 조절장애는, 또한, 예를 들어 80 % ~ 90 %의 대장암에 모두 Wnt 신호 경로에 영향을 미치는 유전자 Adenomatous Polyposis Coli (APC) 기능 돌연변이가 있는 것과 같이, 암 발생과 밀접한 관련이 있다. (Hans Clevers, Roel Nusse. (2012). Wnt/β-Catenin Signaling and Disease. Cell, 149(6): 1192-1205.).
연구에 따르면, 제브라피시의 체축 발육과 재생 수복에서의 표현형은 Wnt 신호 경로와 밀접한 관련이 있다(Xiaolei Wang, Jesung Moon, Michael E. Dodge, et al. (2013). The Development of Highly Potent Inhibitors for Porcupine. Journal of Medicinal Chemistry, 56, 2700-2007.).
따라서, Wnt 신호 경로의 상이한 종 사이의 보존성 및 제브라피시의 표현형 선별에서의 장점을 이용하여, 우리는 정상 AB형 제브라피시의 체축 발육과 재생 수복에 대한 화합물의 영향을 조사하여, 체내에서 화합물의 항 Wnt 신호 경로 활성의 강약을 연구한다.
실험(1): 화합물에 의한 AB형 제브라피시의 체축 발육 억제 시험
방법: 3 hpf(시간 후 수정(hours post fertilization))의 AB형 제브라피시 어란을 선택하여 체축 발육 표현형 시험을 진행하고, 최종 농도가 100 μM ~ 0.001 μM의 범위 내의 투여군 및 용매 대조군으로 무작위로 나누어, 각 군에 20개의 AB 어란을 6웰 플레이트에 넣고, 각 웰에 3 mL의 어수를 넣으며, DMSO 농도는 ≤1 %(v/v)이다. 투여처리된 AB 어란을 28.5 ℃의 생화학 인큐베이터에 넣고 48 hpf로 배양하고 이미지를 수집하며, NIS-Elements D 3.1 소프트웨어를 이용하여 각 군의 유어 체축 길이 px값(픽셀)을 분석 측정한다. 상이한 농도에 따른 화합물의 각 군의 유어 체축 발육 생장에 대한 억제율은, GraphPad Prism 6.0을 사용하여 비선형 피팅으로 각 화합물의 AB형 제브라피시의 체축 발육에서의 IC50값을 산출한다.
계산 공식은:
Figure pct00043
결과: 본 발명 실시예에서 제조한 REX-P-4 등 일련의 화합물의 AB형 제브라피시의 체축 발육 억제에 대한 활성 측정 결과는 표 1을 참조하고; REX-P-4로 처리된 AB형 제브라피시의 48 hpf 후의 체축 발육 억제 상태는 도 1을 참조하며, 용량-효과 관계(mean±sd)는 도 2를 참조한다.
<표 1: AB형 제브라피시의 체축 발육 억제에 대한 실시예 화합물의 활성 측정>
Figure pct00044
위 표에서 IC50은 50 %의 억제율을 계산한 농도이다.
나아가, 본 발명은 표 1 중의 일부 화합물을 선택하여 제브라피시 꼬리 절단 재생 표현형 시험의 재검사를 진행한다.
실험(2): 화합물에 의한 AB형 제브라피시의 꼬리 절단 재생 억제 시험
3 dpf의 AB형 제브라피시의 유어를 선택하여 꼬리 지느러미 절단 모형 처리를 진행하고, 최종 농도가 10 μM ~ 0.001 μM 범위 내에서 투여군 및 용매 대조군으로 무작위로 나누어, 각 군에 15개의 유어를 6웰 플레이트에 넣고, 각 웰에 3 mL의 어수를 넣으며, DMSO 농도는 ≤1 %(v/v)이다. 투여처리된 AB 어란을 28.5 ℃의 생화학 인큐베이터에 넣고 7 hpf로 배양하고 이미지를 수집하며, NIS-Elements D 3.1 소프트웨어를 이용하여 각 군의 유어 꼬리 지느러미 재생 길이 px값(픽셀)을 분석 측정한다. 상이한 농도에 따른 화합물의 각 군의 유어 꼬리지느러미 재생에 대한 억제율은, GraphPad Prism 6.0을 사용하여 비선형 피팅으로 각 화합물의 AB형 제브라피시의 꼬리 절단 재생에서의 IC50값을 산출한다.
계산 공식은:
Figure pct00045
결과: 본 발명 실시예에서 제조한 REX-P-4 등 일련의 화합물의 AB형 제브라피시의 꼬리 절단 재생 억제에 대한 활성 측정 결과는 표 2를 참조하고; REX-P-4로 처리된 3 dpf의 꼬리 절단 모형의 AB형 제브라피시 내지 7 dpf의 꼬리 지느러미 재생 억제는 도 3을 참조하며, 용량-효과 관계(mean±sd)는 도 4를 참조한다.
<표 2: AB형 제브라피시의 꼬리 절단 재생 억제에 대한 실시예 화합물의 활성 측정>
Figure pct00046
실시예26: Super-Top-Flash(STF) 리포터 유전자 시험
화합물LGK-974(대조약), REX-P-4 등 일련의 화합물(실시예)에 대해 STF 리포터 유전자로 안정적으로 형질 감염시킨 HEK293T-STF 세포주를 사용하여 L-Wnt3a 분비 세포주와 공동 배양하는 방식으로 Wnt 신호 경로에 대한 억제 활성을 측정한다. 상기 활성은 IC50으로 나타내며, IC50은 STF 리포터 유전자가 발현한 Luciferase 활성이 50 % 억제된 경우의 화합물의 농도이다.
본 발명 실시예에서 제조한 REX-P-4 등 일련의 화합물은, CrownBio 회사의 Wnt 리포터 유전자 플랫폼을 사용하여 측정하고, 측정 결과는 표 3을 참조한다. 결과에 따르면, 본 발명이 제공하는 화합물은 분자 수준에서 비교적 우수한 Wnt 신호 경로 억제 활성을 구비한다.
<표 3: Wnt 경로 STF 리포터 유전자 억제에 대한 실시예 화합물의 활성 측정>
Figure pct00047
실시예27: 체내 대사 안정성 및 체내 PK 실험
본 발명 실시예에서 제조한 화합물 REX-P-7을 선택하여 인간, 마우스의 체외 간 미립자 대사 안정성 실험 및 BABL/C 마우스에서의 PK 측정을 진행한다.
PK 시험 방법은, 18마리의 BABL/C 마우스를 각 군에 9마리씩 두 개의 군으로 나눈다. 여기서 하나의 그룹은 정맥 투여하고, 용량은 5 mg/kg이며; 다른 하나의 그룹은 경구 투여하고, 용량은 10 mg/kg이다. 각 군에서 투여 후 0, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 h에 각각 안광 정맥으로부터 혈액을 수집한다. 안광 채혈의 방식을 통해 약 100 μL의 혈액을 EDTA를 함유하는 깨끗한 EP관에 수집한다(EDTA의 최종 농도는 0.25 mg/mL임). 수집 완료 후 채혈관을 신속하게 적어도 5회 거꾸로 뒤집어, 확실히 균일하게 혼합한 후, 얼음 위에 놓는다. 수집한 각 시점의 혈액을 4 ℃, 8000 rpm에서 5분 동안 원심 분리시켜 혈장을 획득한다. 다른 1.5 mL의 원심 분리관을 사용하여 화합물 명칭, 동물 번호, 시점을 표시하고, 혈장을 상기 관에 옮긴다. 혈장은 분석할 때까지 -80 ℃에서 보관한다.
실시예 화합물의 체내 PK 및 체외 대사 안정성에 대한 구체적인 실험 결과는 하기와 같고, 결과에 따르면 REX-P-7가 비교적 우수한 생물 이용도 및 반감기를 구비하는 것을 알 수 있다.
<표 4: 실시예 화합물의 체내 PK 및 체외 대사 안정성 실험 결과>
Figure pct00048

Claims (12)

  1. 하기 구조식(1)을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염인, 5원 헤테로시클릭 아미드계 WNT 경로 억제제.
    Figure pct00049

    (상기 식에서, 고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 방향족 고리, 또는 1 ~ 2개의 N 원자 또는 O 원자를 함유하는 방향족 헤테로 고리로부터 선택되고;
    X, Y, Z는 각각 독립적으로 CR4, NR5, S 원자, O 원자 중 하나로부터 선택되며, S 원자와 O 원자는 동시에 존재하지 않고;
    n은 1 ~ 2 중 어느 하나의 정수값으로부터 선택되며;
    R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 아실기, 설포닐기, 아릴기, 헤테로 고리기 중 하나 이상으로부터 선택되고;
    R3은 치환 또는 비치환된 아릴기, 헤테로 고리기이며, 아릴기, 헤테로 고리기의 치환기는 할로겐, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 아실기, 설포닐기, 헤테로 고리기 중 하나 이상으로부터 선택되고;
    R4, R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C3-6시클로알킬기 중 하나로부터 선택되며;
    상기 헤테로 고리기는 하나 또는 복수 개의 N, O, S 헤테로 원자로부터 선택되는 3-12원 헤테로 고리이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    하기 구조식(2)를 갖는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염인, 5원 헤테로시클릭 아미드계 WNT 경로 억제제.
    Figure pct00050

    (상기 식에서, 고리 B는 방향족 고리, 또는 1 ~ 2개의 N 원자 또는 O 원자를 함유하는 방향족 헤테로 고리로부터 선택되고;
    X, Y, Z는 각각 독립적으로 CR4, NR5, S 원자, O 원자 중 하나로부터 선택되며, S 원자와 O 원자는 동시에 존재하지 않고;
    n은 1 ~ 2 중 어느 하나의 정수값으로부터 선택되며;
    R1, R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬기, C3-6시클로알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 아실기, 아릴기, 헤테로 고리기 중 하나 이상으로부터 선택되고;
    R3은 치환 또는 비치환된 아릴기, 헤테로 고리기이며, 아릴기, 헤테로 고리기의 치환기는 할로겐, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 아미노기, 아실기, 설포닐기, 헤테로 고리기 중 하나 이상으로부터 선택되고;
    R4, R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, C3-6시클로알킬기 중 하나로부터 선택되며;
    상기 헤테로 고리기는 하나 또는 복수 개의 N, O, S 헤테로 원자로부터 선택되는 3-6원 헤테로 고리이다.)
  3. 제2항에 있어서,
    상기 구조식(2)에서,
    Figure pct00051
    Figure pct00052
    중 하나로부터 선택되고;
    X, Y, Z는 각각 독립적으로 CR4, NR5, S 원자, O 원자 중 하나로부터 선택되며, S 원자와 O 원자는 동시에 존재하지 않고;
    n은 1 ~ 2 중 어느 하나의 정수값으로부터 선택되며;
    R1, R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 아미드기, C1-6알킬아미드기, 헤테로 고리기 중 하나이고;
    R3은
    Figure pct00053
    Figure pct00054
    중 하나이며;
    R4, R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기 중 하나로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 아미드기 중 하나로부터 선택되며;
    상기 헤테로 고리기는 하나 또는 복수 개의 N, O 헤테로 원자로부터 선택되는 3-6원 헤테로 고리인 5원 헤테로시클릭 아미드계 WNT 경로 억제제.
  4. 제2항에 있어서,
    하기 구조식(3)을 갖는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염인, 5원 헤테로시클릭 아미드계 WNT 경로 억제제.
    Figure pct00055

    (상기 식에서, X, Y, Z는 각각 독립적으로 CR4, NR5, S 원자, O 원자 중 하나로부터 선택되고, S 원자와 O 원자는 동시에 존재하지 않으며;
    n은 1 또는 2로부터 선택되고;
    R1, R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 아미드기, C1-6알킬아미드기, 헤테로 고리기 중 하나이며;
    R3은
    Figure pct00056
    Figure pct00057
    중 하나이고;
    R4, R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기 중 하나로부터 선택되며;
    R6은 수소, 할로겐, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 아미드기 중 하나로부터 선택되고;
    상기 헤테로 고리기는 하나 또는 복수 개의 N, O 헤테로 원자로부터 선택되는 3-6원 헤테로 고리이다.)
  5. 제4항에 있어서,
    하기 구조식(4)를 갖는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염인, 5원 헤테로시클릭 아미드계 WNT 경로 억제제.
    Figure pct00058

    (상기 식에서, X, Z는 동시에 CR4이거나; 또는 X, Z는 동시에 NR5이거나; 또는 X, Z 중 어느 하나는 CR4이고, 다른 하나는 NR5이며;
    n은 1 또는 2로부터 선택되고;
    R1, R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 아미드기, C1-6알킬아미드기, 헤테로 고리기 중 하나이며;
    R3은
    Figure pct00059
    Figure pct00060
    중 하나이고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 아미드기 중 하나로부터 선택되며;
    상기 헤테로 고리기는 하나 또는 복수 개의 N, O 헤테로 원자로부터 선택되는 3-6원 헤테로 고리이다.)
  6. 제4항에 있어서,
    하기 구조식(5)를 갖는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염인, 5원 헤테로시클릭 아미드계 WNT 경로 억제제.
    Figure pct00061

    (상기 식에서, X, Z는 동시에 CR4이거나; 또는 X, Z는 동시에 NR5이거나; 또는 X, Z 중 어느 하나는 CR4이고, 다른 하나는 NR5이거나; 또는 X, Z 중 어느 하나는 O 원자이고, 다른 하나는 NR5이거나; 또는 X, Z 중 어느 하나는 O 원자이고, 다른 하나는 CR4이며;
    n은 1 또는 2로부터 선택되고;
    R1, R2는 수소, 할로겐, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 아미드기, C1-6알킬아미드기, 헤테로 고리기 중 하나이며;
    R3은
    Figure pct00062
    Figure pct00063
    중 하나이고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-6알킬기, 할로겐화 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로겐화 C1-6알콕시기, 아미드기 중 하나로부터 선택되며;
    상기 헤테로 고리기는 하나 또는 복수 개의 N, O 헤테로 원자로부터 선택되는 3-6원 헤테로 고리이다.)
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아릴기는 페닐기, 나프틸기 또는 안트릴기이고; 상기 헤테로 고리기는 모르폴리닐기, 피페리디닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라닐기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기 또는 티아졸릴기이며; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드 중 하나인 것을 특징으로 하는 5원 헤테로시클릭 아미드계 WNT 경로 억제제.
  8. 하기 화합물로부터 선택되는 5원 헤테로시클릭 아미드계 WNT 경로 억제제.
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-1-메틸-3-페닐-1-H-피라졸-5-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-페닐-1-H-피라졸-3-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-페닐-티아졸-5-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-페닐-티아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-페닐-티아졸-4-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-4-페닐-티아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-페닐-이속사졸-3-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-1-메틸-5-페닐-1-H-피라졸-3-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-4-메틸-5-페닐-티아졸-2-아미드;
    5-(2-클로로페닐)-N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-티아졸-2-아미드;
    5-(3-클로로페닐)-N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-티아졸-2-아미드;
    5-(4-클로로페닐)-N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-티아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리딘-2-일)티아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피라진-2-일)티아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-플루오로-피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리미딘-2-일)-1H-피라졸-3-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피라진-2-일)-1H-피라졸-3-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-(3-클로로페닐)-티아졸-5-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-(피리딘-2-일)-티아졸-5-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-(3-플루오로-피리딘-2-일)-티아졸-5-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-티아졸-5-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-티아졸-5-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-(피리미딘-2-일)-티아졸-5-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-2-(피라진-2-일)-티아졸-5-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리딘-2-일)-이속사졸-3-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-플루오로-피리딘-2-일)-이속사졸-3-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(5-플루오로-피리딘-3-일)-이속사졸-3-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-이속사졸-3-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리미딘-2-일)-이속사졸-3-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피라진-2-일)-이속사졸-3-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(4-아세틸피페라진-1-일)-이속사졸-3-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리딘-3-일)티아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-플루오로-피리딘-2-일)티아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(5-플루오로-피리딘-3-일)티아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(6-메틸-피리딘-2-일)티아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리미딘-2-일)티아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리미딘-5-일)티아졸-2-아미드;
    5-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드;
    5-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-티아졸-2-아미드;
    2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-티아졸-5-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-플루오로-피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드;
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    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피리미딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(5-메틸-피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(2-메틸-피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(4-메틸-피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드;
    N-((2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)메틸)-5-(3-메틸-피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아미드
  9. 활성 성분인 제1항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제1항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 Wnt 신호 경로를 길항하는 약물 제조에서의 응용.
  11. 제10항에 있어서,
    비정상적인 Wnt 신호 활성과 관련된 세포 증식성 질환, 소화계통 질환을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 제11항에 있어서,
    비소세포폐암, 역형성대세포 림프종, 염증성 근섬유모세포종, 비인두암, 유방암, 대장암, 미만성 거대 B세포 림프종, 간암, 위암, 식도암, 췌장암, 난소암, 전신성 조직구증식증 및 신경모세포종을 포함하는 암을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 용도.
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