MX2007015578A - Inhibidores de la actividad akt. - Google Patents

Inhibidores de la actividad akt.

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Essa H Hu
Michael J Kelly Iii
Mark E Layton
Yiwei Li
Jun Liang
Kevin J Rodzinak
Michael A Rossi
Philip E Sanderson
Jiabing Wang
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Abstract

La invencion actual estipula compuestos de naftiridina sustituidos que inhiben actividad Akt; en particular, los compuesto descritos inhiben selectivamente una o dos de las isoformas de Akt; la invencion tambien estipula composiciones que comprenden tales compuestos inhibidores y procedimientos para inhibir actividad Akt administrando el compuesto a un paciente en necesidad de tratamiento de cancer.

Description

INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD ANTECEDENTES DE LA DNVENCBQN La presente invención se refiere a compuestos de naftiridina sustituidos los cuales son inhibidores de la actividad de una o más de las isoformas de la serina/treonina quinasa, Akt (también conocida como PKB; en adelante en este documento referida como "Akt"). La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y a procedimientos de usar los compuestos actuales en el tratamiento de cáncer. La apoptosis (muerte celular programada) juega papeles esenciales en el desarrollo embrionario y en la patogénesis de diversas enfermedades, tales como enfermedades neuronales degenerativas, enfermedades cardiovasculares y cáncer. El trabajo reciente ha conducido a la identificación de diversos productos génicos pro- y anti-apoptóticos que están implicados en la regulación o ejecución de muerte celular programada. La expresión de genes antiapoptóticos, tales como Bcl2 o BCI-XL, inhibe la muerte celular apoptótica inducida por diversos estímulos. Por otro lado, la expresión de genes pro-apoptóticos, tales como Bax o Bad, conduce a muerte celular programada (Adams y col. Science, 281 :1322-1326 (1998)). La ejecución de muerte celular programada está mediada por proteinasas relacionadas con caspasa-, incluyendo caspasa-3, caspasa-7, caspasa-8 y caspasa-9 etc. (Thornberry y col. Science, 281 :1312-1316 (1998)). La ruta de quinasa de fosfatidilinositol 3'-OH (PI3K)/Akt parece importante para regular supervivencia celular/muerte celular (Kulik y col. Mol. Cell. Biol. 17:1595-1606 (1997); Franke y col., Cell, 88:435-437 (1997); Kauffmann-Zeh y col. Nature 385:544-548 (1997) Hemmings Science, 275:628-630 (1997); Dudek y col., Science, 275:661-665 (1997)). Los factores de supervivencia, tales como factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento nervioso (NGF) y factor de crecimiento-1 similar a insulina (IGF-1 ), promueven la supervivencia celular bajo diversas afecciones induciendo la actividad de PI3K (Kulik y col. 1997, Hemmings 1997). La PI3K activada conduce a la producción de fosfatid¡linositol(3,4,5)-trifosfato (Ptdlns(3,4,5)-P3), el cual en cambio se une a, y promueve la activación de, la serina/treonina quinasa Akt, la cual contiene un dominio (PH) de homología de pleckstrina (Franke y col. Cell, 81 :727-736 (1995); Hemmings Science, 277:534 (1997); Downward, Curr. Opin. Cell Biol. 10:262-267 (1998), Alessi y col., EMBO J. 15: 6541-6551 (1996)). Los inhibidores específicos de PI3K o mutantes en Akt negativos dominantes abolen las actividades promotoras de supervivencia de estos factores de crecimiento o citoquinas. Se ha descrito previamente que los inhibidores de PI3K (LY294002 o wortmannina) bloquearon la activación de Akt mediante quinasas que actúan antes. Además, la introducción de PI3K constitutivamente activa o mutantes de Akt promueve la supervivencia celular bajo condiciones en las cuales las células sufren normalmente muerte celular apoptótica (Kulik y col. 1997, Dudek y col. 1997). Se han identificado tres miembros de la subfamilia de Akt de serina/treonina proteinquinasas reguladas por segundos mensajeros y se han llamado Aktl/ PKBa, Akt2/PKBß, y Akt3/PKB? (en adelante en este documento referidas como "Aktl", "Akt2" y "Akt3"), respectivamente. Las isoformas son homologas, particularmente en regiones que codifican los dominios catalíticos. Las Akts se activan mediante eventos de fosforilación que ocurren en respuesta a señalización de PI3K. La PI3K fosforila fosfolípidos de inositol de membrana, generando los segundos mensajeros fosfatidil-inositol 3,4,5-trisfosfato y fosfatidilinositol 3,4-bisfosfato, los cuales se ha mostrado que unen el dominio PH de Akt. El modelo actual de activación de Akt propone reclutamiento de la enzima a la membrana mediante fosfoinosítidos 3'-fosforilados, donde tiene lugar la fosforilación de los sitios reguladores de Akt mediante las quinasas que actúan antes (B.A. Hemmings, Science 275:628-630 (1997); B.A. Hemmings, Science 276:534 (1997); J. Downward, Science 279:673-674 (1998)). La fosforilación de Aktl tiene lugar en dos sitios reguladores, Thr308 en el bucle de activación del dominio catalítico y en Ser473 cerca del extremo carboxiterminal (D. R. Alessi y col. EMBO J. 15:6541-6551 (1996) y R. Meier y col. J. Biol. Chem. 272:30491-30497 (1997)). Sitios de fosforilación reguladores equivalentes aparecen en Akt2 y Akt3. La quinasa que actúa antes, la cual fosforila Akt en el sitio de bucle de activación se ha clonado y se ha llamado proteinquinasa 1 dependiente de 3'-fosfoinosítida (PDK1 ). PDK1 fosforila no sólo Akt, sino también quinasa S6 ribosomal p70, p90RSK, suero y quinasa regulada por glucocorticoides (SGK), y proteinquinasa C. La quinasa que actúa antes que fosforila el sitio regulador de Akt cerca de I extremo carboxiterminal no se ha identificado aún, pero comunicaciones recientes implican un papel para la quinasa unida a integrinas (ILK-1 ), una serina/treonina proteinquinasa, o autofosforilación. Análisis de niveles de Akt en tumores humanos mostraron que Akt2 está sobreexpresada en un número significativo de cánceres ováricos (J. Q. Cheng y col. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271 (1992)) y pancreáticos (J. Q. Cheng y col. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641 (1996)). De forma similar, se halló que Akt3 se sobreexpresa en lineas celulares de cánceres de mama y próstata (Nakatani y col. J. Biol. Chem. 274:21528-21532 (1999). El supresor de tumores PTEN, una fosfatasa de proteínas y lípidos que retira específicamente el fosfato 3' de Ptdlns(3,4,5)-P3, es un regulador negativo de la ruta de PI3K Akt (Li y col. Science 275:1943-1947 (1997), Stambolic y col. Cell 95:29-39 (1998), Sun y col. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204 (1999)). Las mutaciones de la línea germinal de PTEN son responsables de síndromes de cáncer humanos tales como enfermedad de Cowden (Liaw y col. Nature Genetics 16:64-67 (1997)). PTEN está eliminado en un gran porcentaje de tumores humanos y las líneas celulares tumorales sin PTEN funcional muestran niveles elevados de Akt activada (Li y col. supra, Guldberg y col. Cáncer Research 57:3660-3663 (1997), Risinger y col. Cáncer Research 57:4736-4738 (1997)). Estas observaciones demuestran que la ruta de PI3K/Akt juega papeles importantes para regular la supervivencia celular o la apoptosis en tumorogénesis. La inhibición de activación y actividad de Akt puede lograrse inhibiendo PI3K con inhibidores tales como LY294002 y wortmannina. Sin embargo, la inhibición de PI3K tiene el potencial para afectar indiscriminadamente no solamente a todas las tres isozimas de Akt sino también otras moléculas de señalización que contienen dominio PH que son dependientes de Pdtlns(3,4,5)-P3, tales como la familia Tec de tirosina quinasas. Además, se ha descrito que Akt se puede activar mediante señales de crecimiento que son independientes de PI3K. Alternativamente, la Akt se puede inhibir bloqueando la actividad de la quinasa que actúa antes PDK1. No se han descrito inhibidores de PDK1 específicos. Se nuevo, la inhibición de PDK1 daría como resultado inhibición de múltiples proteinquinasas cuyas actividades dependen de PDK1 , tales como isoformas de PKC atípicas, SGK, y quinasas S6 (Williams y col. Curr. Biol. 10:439-448 (2000). Es un objetivo de la invención actual proporcionar compuestos novedosos que son inhibidores de Akt.
Es también un objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos novedosos que son inhibidores de Akt. Es también un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para tratar cáncer que comprende administrar tales inhibidores de actividad Akt.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA La invención actual estipula compuestos de naftiridina sustituidos que inhiben actividad Akt. En particular, los compuestos descritos inhiben selectivamente una o dos de las isoformas de Akt. La invención también estipula composiciones que comprenden íales compuestos inhibidores y procedimientos para inhibir actividad Akí administrando el compuesto a un paciente en necesidad de tratamiento de cáncer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la invención actual son útiles en la inhibición de la actividad de la Akt serina/treonina quinasa. En una primera modalidad de esta invención, los inhibidores de actividad de Akt están ilustrados mediante la Fórmula A: en la que: E, F, G, H, I, J, K, L y M se seleccionan independientemente de: C o N, en la que cada E, F, G, H, I, J, K, L y M está opcionalmente sustituido con R1 ; a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; p es independientemente 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; El anillo Z se selecciona de: cicloalquilo(C3-C8), arilo, heteroarilo y heterociclilo; R1 se selecciona de: oxo, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aObalquenilo(C2-C? o), (C=0)aObalquinilo(C2-C?o), CO2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(C? -C6), (C=0)aNR7R8, CN, (C=O)aObcicloalquilo(C3-C8), S(0)mNR7'R8? SH, S(0)m-alquilo(C?-C?o) y (C=0)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterocicliclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6; R2 se selecciona independientemente de: oxo, (C=0)aODalqu¡lo(C? -C10), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aObalquenilo(C2-C? 0), (C=0)aObalquinilo(C2-C?o), CO2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(C?-C6), (C=0)aNR7R8, CN, (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), SH, S(0)mNR7R8) S(0)m-alquilo(C?-C?o) y (C=0)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterocicliclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rß; R3 se selecciona independientemente de: oxo, (C=0)aObalquilo(C?-C? o), (C=0)aOD-arilo, (C=0)aODalquenilo(C2-C?o), (C=0)aObalquinilo(C2-C?o), CO2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(C?-C6), (C=0)aNR7R8, CN, (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), S(0)mNR7Rd, SH, S(0)m-alquilo(C-?-C?o), alquilo(C-j-C6)-heterociclilo y (C=0)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterocicliclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rß; R6 es: (C=0)aObalquilo C1-C10, (C=0)aObarilo, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, (C=0)aOb heterociclilo, CO2H, halo, CN, OH, Obperfluoroalquilo C1-C6, 0?o, CHO, (N=0)R7R8, S(0)mNR7R8> SH, S(O)m-alquilo(Ci-Ci0) o (C=0)aObcicloalquilo C3-C8, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, y cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R6 ¡ R6a se selecciona de: (C=0)aObalquilo(C? -C?o), Oaperfluoroalquilo(C?-C3), alquileno(Co-C6)-S(0)mRa, SH, oxo, OH, halo, CN, alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C?o), cicloalquilo(C3-C6), alquileno(Co- C6)-arilo, alquileno(Co-C6)-heterociclilo, alquileno(Co-C6)-N(Rb) , C(0)Ra, alquileno(Co-C6)-C?2Ra, C(0)H, y alquileno(Co-C6)-C?2H, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterocicliclo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi(C?-Ce), halógeno, CO2H, CN, Oa(C=0)Dalqu¡lo(C?-C6), oxo, y N(Rb)2; R7 y Rd están independientemente seleccionados de: H, (C=0)aObalquilo(C? -C10), (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aOb-heterociclilo, alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C?o), SH, S02Ra, y dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6a, o R7 y Rd Se pueden tomar conjuntamente con el nitrógeno al cual están anclados para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 3-7 miembros en cada anillo y que opcionalmente contienen, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R6a¡ Ra es alquilo(C?-C6), cicloalquilo(C3-C6), arilo, o heterociclilo; y Rb es independientemente: H, alquilo(C?-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C=0)aOb(C? -C6), o S(0)m a; o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos.
En una segunda modalidad de esta invención, los inhibidores de acíividad de Akí están ilustrados mediante la Fórmula B: en la que: se selecciona de: SXJx. yXXs - °?XX.
R1 se selecciona de: H, oxo, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aObalquenilo(C2-C? o), (C=0)aObalquinilo(C2-C? o), CO2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(C?-C6), (C=0)aNR7R8, CN, (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), S(0)mNR7R8, SH, S(O)m-alqu¡lo(C?-Ci0) y (C=0)aOb-helerociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterocicliclo están opcionalmente susliluidos con uno o más susliíuyeníes seleccionados de Rd; y iodos los otros sustituyenles y variables son como se definen en la primera modalidad; o una sal farmacéulicameníe acepíable o un esíereoisómero de los mismos. En una tercera modalidad de esta invención, los inhibidores de actividad de Akt están ilustrados mediante la Fórmula C: en la que: q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; r es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; t es 2, 3, 4, 5 ó 6; Q se selecciona ¡ndependientemeníe de: oxo, (C=O)aObalquilo(C C10), (C=0)aOb-arilo, (C=O)aObalquenilo(C2-C10), (C=O)aObalquinilo(C2-C10), C02H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(C C6), (C=0)aNR7R8, CN, (C=0)aObc¡cloalqu¡lo(C3-C8), S(0)mNR7R8, SH, S(0)m-alquilo(C?-C?o) y (C=0)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y helerocicliclo esíán opcionalmeníe susíiíuidos con uno o más suslituyenles seleccionados de R6a; R4 y 5 se seleccionan independienlemeníe de: H, alquilo (Ci-CQ) y perfluoroalquilo(C?-C6), o R4 y R5 se combinan para formar -(CH2)f- en los que uno de los áíomos de carbono está opcionalmeníe reemplazado por un resto seleccionado de O, S(0)m, -N(Rb)C(0)-, y -N(CORa)-; y todos los oíros susíiíuyenles y variables son como se definen en la segunda modalidad; o una sal farmacéuticameníe acepíable o un esíereoisómero de los mismos. En una cuarta modalidad los inhibidores de la preseníe invención esíán iluslrados medíanle la Fórmula D: en la que: todos los otros sustiluyenles y variables son como se definen en la tercera modalidad; o una sal farmacéuíicamente aceptable o un esíereoisómero de los mismos.
En una quinta modalidad los inhibidores de la presente invención esíán iluslrados medíanle la Fórmula E: en la que: a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona de: H, oxo, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aObalquenilo(C2-C?o), (C=0)aObalquinilo(C2-C?o), CO2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(C?-C6), (C=0)aNR7R8? CN, (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), S(0)mNR7R8j SH, S(0)m-alquilo(C?-C? o) y (C=0)aOb-helerociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heíerocicliclo eslán opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; R3 se selecciona de: H, oxo, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aODalquen¡lo(C2-C? 0), (C=0)aObalquinilo(C2-C? 0), CO2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(C?-C6), (C=0)aNR7R8, CN, (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), S(0)mNR7R8, SH, S(0)m-alquilo(Cl -C?o), alquilo(C?-C6)-heterociclilo y (C=0)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterocicliclo esíán opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6; R6 es: (C=0)aObalquilo C-J -C-J O, (C=0)aObarilo, alquenilo C2- C10, alquinilo C2-C10, (C=0)aOb heterociclilo, CO2H, halo, CN, OH, Obperfluoroalquilo C1-C6, S(0)mNR7R8, SH, S(0)m-alquilo(C?-C? o) o (C=0)aObcicloalquilo C3-C8, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, y cicloalquilo opcionalmente suslituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6a¡ R6a se selecciona de: (C=0)aObalquilo(C?-C?o), Oaperfluoroalquilo(C?-C3), alquileno(Co-C6)-S(O)mRa, SH, oxo, OH, halo, CN, alquenilo(C2-C? o), alquinilo(C2-C?o), cicloalquilo(C3-C6), alquileno(Co-C6)-arilo, alquileno(Co-C6)-heterociclilo, alquileno(Co-C6)-N(Rb)2, C(0)Ra, alquileno(Co-C6)-C?2Ra, C(0)H, y alquileno(Co-C6)-C?2H, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterocicliclo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi(C?- C6), halógeno, CO2H, CN, Oa(C=0)balquilo(Ci-C6), oxo, y N(Rb)2; R7 y R8 están independientemente seleccionados de: H, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aOb-heterociclilo, alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C?o), SH, S?2Ra, y dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustiíuyenles seleccionados de R6a, o R7 y Rd se pueden tomar conjuntamente con el nitrógeno al cual están anclados para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 3-7 miembros en cada anillo y que opcionalmente coníienen, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustiluido con uno o más sustiluyentes seleccionados de R6a¡ Ra es alquilo(C?-C6), cicloalquilo(C3-C6), arilo, o heterociclilo; y Rb es independientemenle: H, alquilo(C?-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C=0)aOb(C?-C6), o S(0)mRa; o una sal farmacéuticamente aceptable o un esíereoisómero de los mismos. En una sexía modalidad los inhibidores de la présenle invención esíán ilusírados mediante la Fórmula F: en la que: R4 y R5 son independientemente: H y alquilo(C?-C6), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustiíuido con de uno a íres susíiíuyeníes seleccionados de: OH y halo; y en el que R4 y 5 pueden unirse para formar un cicloalquilo(C3-C7); y todos los otros susliluyeníes y variables son como se definen en la quinfa modalidad; o una sal farmacéulicamente acepíable o un estereoisómero de los mismos. En una séptima modalidad los inhibidores de la preseníe invención están ilustrados medíanle la Fórmula F: en la que: R1 se selecciona de: H, NH2, OH y alquilo(Ci-C6); R4 y R5 son independientemente: H y alquilo(C?-C6); o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero de los mismos. En una octava modalidad los inhibidores de la presente invención están ilustrados mediante la Fórmula G: en la que: a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; Q se selecciona de: heterociclilo, el cual esíá opcionalmeníe sustiluido con uno o más sustiíuyentes seleccionados de R6a¡ R1 se selecciona de: H, oxo, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aObalquenilo(C2-C? o), (C=0)aObalquinilo(C2-C? o), CO2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(C?-C6), (C=0)aNR7R8, CN, (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), S(0)mNR7R8, SH, S(0)m-alquilo(C?-C?o) y (C=0)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterocicliclo están opcionalmenle suslituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6; R4 y R5 son independientemente: H, alquilo(C?-C6), alquenilo(C-|-C6), alquinilo(C?-C6), en el que dicho alquilo eslá opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de: OH y halo; y en los que R4 y R5 se pueden tomar conjuntameníe para formar un cicloalquilo(C3-C7), en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente susíiíuido con hasía tres sustiluyentes seleccionados de R6; R6 es: (C=0)aObalquilo C1-C10, (C=0)aObarilo, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, (C=0)aOb heterociclilo, CO2H, halo, CN, OH, Obperfluoroalquilo C1-C6, Oa(C=0)bNR7R8, 0?o, CHO, (N=0)R7R8, S(0)mNR7R8, SH, S(0)m-alquilo(C?-C?o) o (C=0)aObcicloalquilo C3-C8, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heíerociclilo, y cicloalquilo opcionalmeníe susliíuidos con uno o más susliíuyeníes seleccionados de Rda¡ R6a se selecciona de: (C=0)aObalquilo(C?-C?o), Oaperfluoroalquilo(C?-C3), alquileno(Co-C6)-S(0)mRa, SH, oxo, OH, halo, CN, alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C?o), cicloalquilo(C3-C6), alquileno(Co-C6)-arilo, alquileno(Co-C6)-heíerociclilo, alquileno(Co-C6)-N(Rb)2, C(0)Ra, alquileno(Co-C6)-C?2Ra, C(0)H, y alquileno(Co-C6)-C?2H, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heíerocicliclo esíán opcionalmeníe susíiíuidos con hasta tres sustituyeníes seleccionados de Rb, OH, alcoxi(C-|- C?), halógeno, CO2H, CN, Oa(C=0)balquilo(C?-C6), oxo, y N(Rb)2; R7 y Rd esíán independienlemenle seleccionados de: H, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), (C=O)aObcicloalquilo(C3-C8), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aOb-heterociclilo, alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C?o), SH, S?2Ra, y (C=0)aNRb2, dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocíclilo, alquenilo, y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustiíuyeníes seleccionados de R6a? o R7 y R8 se pueden íomar conjuníameníe con el niírógeno al cual esíán anclados para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 3-7 miembros en cada anillo y que opcionalmente coníienen, además del niírógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmeníe susíiíuido con uno o más sustituyeníes seleccionados de R6a¡ Ra es alquilo(C?-C6), cicloalquilo(C3-C6), arilo, o heíerociclilo; y Rb es independieníemeníe: H, alquilo(C?-C6), arilo, heíerociclilo, cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C=0)aOb(C-¡-C6), o S(0)mRa; o una sal farmacéulicamenle aceplable o un eslereoisórnero de los mismos. En una novena modalidad los inhibidores de la presente invención están ilustrados mediante la Fórmula H: en la que: R1 es heterociclilo, dicho heterociclilo está opcionalmeníe sustituido con de uno a tres sustituyeníes seleccionados de: alquilo(C?-C6), OH, halo, y NH2; R6a se selecciona de: y o una sal farmacéuticamenle acepíable o un esíereoisómero de los mismos. En una décima modalidad los inhibidores de la preseníe invención esíán ilustrados mediante la Fórmula H: en la que: R1 se selecciona de: i " H \ — ? o y iodos los oíros susíituyentes y variables son como se definen en la novena modalidad; o una sal farmacéulicameníe acepíable o un eslereoisómero de los mismos. En una undécima modalidad los inhibidores de la présenle invención están ilustrados mediante la Fórmula J: en la que: a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona de: CF3, H, oxo, (C=O)aObalqu¡lo(C?-C?0), (C=0)aOb-arilo, (C=O)aObalquenilo(C2-C?0), (C=O)aObalquinilo(C2-C10), C02H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(C?-C6), (C=0)aNR7R8, CN, (C=0)aObc¡cloalquilo(C3-C8), S(0)mNR7R8, SH, S(O)m-alquilo(C C10) y (C=0)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heíerocicliclo eslán opcionalmenle sustituidos con uno a seis sustiíuyentes seleccionados de R6; R3' y R3" se selecciona independieníemeníe de: CF3, H, oxo, (C=0)aObalquilo(C? -Ci o), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aObalquenilo(C2-C? o), (C=0)aObalquinilo(C2-C? o), CO2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(Ci-C6), (C=0)aNR7R8, CN, (C=0)aObCÍcloalquilo(C3-C8), S(0)mNR7R8, SH, S(0)m-alquilo(C?-C?o), alquil(C?-C6)-heterociclilo y (C=0)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados de R6; o R3' y R3" se pueden tomar conjuntamente con el nitrógeno al cual están anclados para formar una piperidina o pirrolidina la cual puede estar opcionalmente sustituida con de uno a cinco sustiíuyentes seleccionados de R6; R4 y R5 son independieníemenle: H, alqu¡lo(C-|-C6), alquenilo(C-|-C6), alquinilo(C?-C6), en el que dicho alquilo esíá opcionalmenle sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de: OH y halo; y en los que R4 y R5 se pueden tomar conjuníamenle para formar un cicloalquilo(C3-C7), en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente susíiíuido con hasla íres suslituyentes seleccionados de R6; R6 es: CF3, (C=0)aObalquilo C-|-C-|o, (C=0)aObarilo, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, (C=0)aOb heterociclilo, CO2H, halo, CN, OH, Obperfluoroalquilo C1-C6, Oa(C=0)bNR7R8, 0?o, CHO, (N=0)R7R8, S(0)mNR7R8, SH, S(0)m-alquilo(C?-C?o) o (C=0)aObcicloalquilo C3-C8, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rda¡ R6a se selecciona de: CF3, (C=0)aObalquilo(C-|-C-|o), Oaperfluoroalquilo(C?-C3), alquileno(Co-C6)-S(0)mRa, SH, oxo, OH, halo, CN, alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C?0), cicloalquilo(C3-C6), alquileno(Co-C6)-arilo, alquileno(Co-C6)-heterociclilo, alquileno(Co-C6)-N(Rb)2, (C=0)aNRb2, C(0)Ra, alquileno(Co-C6)-C?2Ra, C(0)H, y alquileno(Co-C6)-CO2H, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heíerocicliclo eslán opcionalmenle sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de R , OH, alcoxi(C C6), halógeno, C02H, CN, Oa(C=0)balquilo(CrC6), oxo, y N(Rb)2; R7 y R8 están independientemente seleccionados de: CF3, H, (C=0)aObalquilo(C1 -C10), (C=0)aObcicloalquilo(c3-C8), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aOb-heterociclilo, alquenilo(C2-C? o)> alquinilo(C2-C?o), SH, S?2Ra, y (C=0)aNRb2, dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados de Rda, o R7 y R8 se pueden tomar conjuntamenle con el niírógeno al cual eslán anclados para formar un helerociclo monocíclico o bicíclico con 3-7 miembros en cada anillo y que opcionalmeníe contienen, además del nitrógeno, uno o dos heteroáíomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heíerociclo monocíclico o bicíclico opcionalmeníe susíiluido con uno a seis susliluyeníes seleccionados de R6a; Ra es alquilo(C?-C6), NRb2, cicloalquilo(C3-C6), arilo, o heíerociclilo; y Rb es independienlemente: H, alquilo(C?-C6), NH2, arilo, helerociclilo, cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C=0)aOb(C C6), o S(0)mRa; o una sal farmacéulicamenle acepíable o un eslereoisómero de los mismos. Compuesíos específicos de la présenle invención incluyen: 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil) [1 ,2,4]triazolo [3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-amina (1-4); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-3-ol (1=5); 9-fenil-8-(4-{[4-(4-piridin-2-il-1 H-imidazol-1 -il)piperidin-1 -il]meíil}fenil)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-amina (1-6); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1 -il]meíil}fenil)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-iiol (1-7); 3-melil-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin- 1-il]metil}fenil)[1 ,2,4 ]lriazolo[3,4-f|-1 ,6-naft¡ridina (2-2); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (2=3); 3-(cloromeíil)-9-fenil-8-(4-{[4-(4-piridin-2-il-1H-imidazol-1-il)piperidin-1 -il]metil}fenil) [1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (2=4); 3-[(4-melilpiperazin-1-il)melil]-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (2- 5); y 2-({[9-fenil-8-(4-{[4-(5-pir¡din-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)p¡peridin-1-iljmetiljfenil) [1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]metil}amino)eíanol (2-®); o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de los mismos. Ejemplos de los compuestos de la présenle invención incluyen sales de TFA de los siguientes compuestos: 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil) [1 ,2,4]triazolo [3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-amina (1-4); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -¡l]meíil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-ol (1-5); 9-fenil-8-(4-{[4-(4-piridin-2-il-1 H-imidazol-1 -il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-amina (1=6); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-iriazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-3-f¡ol (1-7); 3-meíil-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]meíil}fenil)[1 ,2,4 ]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (2=2); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1 -il]meíil}fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (2-3); 3-(cloromeíil)-9-fenil-8-(4-{[4-(4-piridin-2-il-1 H-imidazol-1-il)piperidin-1-il]melil}fenil) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (2=4); 3-[(4-melilpiperazin-1-¡l)melil]-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (2- 5); 2-({[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil) [1 ,2,4] lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]meíil}amino)elanol (2-6); 3-(3-melil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-¡l-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (9-9); 3-imidazo[2,1-b][1 ,3] tiazol-6-il-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il) piperidin-1-¡l]metil} fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridina (9-10); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)-3-[1 ,2,4]iriazolo [1 ,5-a]pirimidin-2-il[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (9-11); 3-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1 -il]meíil}fenil)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (9=12); 3-(1 -meiil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-íriazol-v3-il)piperidin-1 -il]meíil}fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (13=3); 5-[({4-[3-(1 -meiil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]iriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}amino)metil]pirid¡n-2-ol (13-8); N1,N1,2,2-telrameiil-N3-{4-[3-(1-meíil-1H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftirid¡n-8-¡l] bencil}propano-1 ,3-diamina (13=9); N3-{4-[3-(hidroximetil)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}-N1-(4-hidroxifenil)-beta-alaninamida (14=6); 1-[4-(9-fenil-3-piridin-2-il[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (16=13); 4-[3-(1-metil-5-fenil-1 H-pirazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-¡l]bencilamina (16=4 ); 1 -{4-[9-fenil-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-3-il)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16=42); 1-{4-[3-(1-isopropil-1 H-pirazol-4-¡l)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-43); 1-{4-[9-fenil-3-(1 ,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16=44); 1-[4-(3-ciclopropil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (16-48); 1-{4-[9-fenil-3-(trifluorometil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftirid¡n-8-il]fenil}metanamina (16-49); 1 -{4-[3-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16=50); 1-{4-[3-(1 ,5-dimeiil-1 H-pirazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]iriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16=51); 4-[3-(1 H-indol-2-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina (16=52); 1 -{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16=53); 1-{4-[3-(3-metil-2H-3lambda~5~-im¡dazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}meíanamina ( 6=54); 4-[3-(6-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]- 1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina (16=55); 1-{4-[3-(1 H-benzimidazol-2-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}melanamina (16-56); 4-[3-(5-ciclopropil-4H-pirazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]iriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina (16-57); 1 -{4-[9-fenil-3-(4,5,6,7-íetrahidro-1 H-indazol-3-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naft¡ridin-8-il]fenil}metanamina (16=58); 4-[9-fenil-3-(3-fenil-1 H-pirazol-5-il)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina (16-59); 1 -(4-{9-fenil-3-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il][1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il}fenil)meíanamina (16=60); 1-[4-(9-fenil-3-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (16=61 ); 1 -{4-[3-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-62); 1-[4-(9-fenil-3-[1 ,2,4]íriazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]melanamina (16=63); 4-[9-fenil-3-( 1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]iriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina (16-64); 1-{4-[9-fenil-3-(4,5,6,7-tetrahidro-2-benzotien-1-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16=65); 1 -{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}etano-1 ,2-diol (16-68); 4-{8-[4-(aminomeíil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafiiridin-3-¡l}imidazolidin-2-ona (16-69); (2R)-2-amino-2-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}eíanol (16-70); (2R)-2-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}-2-(metilamino)etanol (16=71 ); 1-[4-(3-etil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (17-6); 1-[4-(9-fenil-3-propil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (17-7); 1 -[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-r]-1 ,6-nafíiridin-8-il)fenil]ciclopropanamina (33=5); 1-{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il] fenil}ciclo propanamina (33-6); 1 -[4-(9-fenil-3-[1 ,2,4]íriazolo[1 ,5-a] pirimidin-2-il[1 ,2,4] triazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil] ciclopropanamina (33=7); A/-[4-(3-meíil-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il) bencil]-5-piridin-4-il-2-furamida (39=2); (3-metil-9-fenil-8-(4-{1 -[(piridin-3-ilaceiil) amino]ciclopropil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridina (39=43); 3-metil-9-fenil-8-(4-{1 -[(quinolin-3-ilcarbonil) amino] ciclopropil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridina (39=44); 3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil-8-(4-{1 -[(piridin-3-ilaceíil) amino] ciclopropil} fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridina (39=46); .dJpiridop.S-olpirazin-S-il)fenil]ciclopropanamina (42=6); y l-µ-íg-etil-S-feníltl ^.^lriazolo .S^I .dlpiridop.S-^pirazin^-il)fenil]ciclopropanamina (42-7); o un estereoisómero de los mismos. Ejemplos de los compuestos de la presente invención incluyen sales de ácido fórmico de los siguientes compuesíos: 9-fenil-8-(4-{[4-(5-?iridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil) [1 ,2,4]triazolo [3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-amina (1-4); y 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-ol (1=5); 0 un estereoisómero de los mismos. Compuestos específicos de la presente invención incluyen: 9-fenil-8-(4-{[4-(5-pirid¡n-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]meíil}fenil) [1 ,2,4]iriazolo [3,4-f]-1 ,6-nafliridin-3-amina (1-4); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-lriazol-3-il)piperidin-1 -il]meíil}fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-ol (1-5); 9-fenil-8-(4-{[4-(4-piridin-2-il-1 H-imidazol-1 -il)piperidin-1 -il]meíil}fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-amina (1-6); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftirid¡n-3-liol (1=7); 3-metil-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil)[1 ,2,4 ]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (2=2); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1 -il]melil}fenil)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (2-3); 3-(cloromelil)-9-fenil-8-(4-{[4-(4-piridin-2-il-1 H-imidazol-1 -il)piperidin-1-il]meíil}fenil) [1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (2=4); 3-[(4-meíilp¡perazin-1-il)melil]-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1 -il]melil}fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (2= §); 2-({[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-iriazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil) [1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]melil}amino)eíanol (2-6); 8-(4-aminometil-fenil)-9-fenil-[1 ,2,4]triazolo[3,4-f][1 ,6]naftirid¡n-3- 01 (3-8); 1-[4-(9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-8-il)fenil]metanamina (4-3); 4-(3-meíil-9-fenil-[1 ,2,4]íriazolo[3,4-r][1 ,6]naftiridin-8-il)-bencilamina (5-3); 8-[4-(aminomeíil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-amina (6-2); 1 -[4-(9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-8-il)fenil]elanamina (7=4); y 9-fenil-8-{4-[4-(5-piridin-2-il-4H-[1 ,2,4]iriazol-3-il)-piperidin-1-ilmeíil]-fenil}-[1 ,2,4] lriazolo[3,4-r][1 ,6]naftiridina (8=10) o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de los mismos. Ejemplos de los compuestos de la preseníe invención incluyen sales de HCl de los siguienles compuesíos: 8-(4-aminomeíil-fenil)-9-fenil-[1 ,2,4]íriazolo[3,4- ][1 ,6]naftiridin-3-ol (3-8); 1-[4-(9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (4-3); 4-(3-meíil-9-fenil-[1 ,2,4]triazolo[3,4- ][1 ,6]naftiridin-8-il)-bencilamina (5=3); 8-[4-(aminometil)fen¡l]-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-amina (6=2); y 1 -[4-(9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]eíanamina (7-4); 3-(1 H-imidazol-4-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridina (9=5); [9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il) piperidin-1-il]meiil} fenil) [1 ,2,4]lriazolo [3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]meíilcarbamaio de terc-buíilo (9-6); [9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]meíil}fenil)[1 ,2,4] lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-i?]meíanol (9=7); 5-[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1-il]meíil}fenil) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (9-8); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1-il]meíil}fenil)-3-(1 H-1 ,2,4-íriazol-5-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (9=13); 3-(1 H-benzimidazol-6-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil)[1 ,2,4]iriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (9-14); 3-(1 ,5-dimelil-1 H-pirazol-3-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il) piperidin-1 -il]metil} fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftirid¡na (9= 15); 3-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-2-il-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H- 1 ,2,4-lr¡azol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (9-16); 5-[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]meíil}fenil) [1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-3-il]piridin-2-amina (9=17); 9-fenil-3-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3-il-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridina (9= 18); 3-(5-meíil-1 H-pirazol-3-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]meíil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (9-19); 3-[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]meíil}fenil) [1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]piridin-2-amina (9=2©); 4-[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]fenol (9=21); 3-[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]meíil}fenil) [1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]fenol (9=22); 2-[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1-il]meíil}fenil) [1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-3-il]fenol (9-23); 1-{4-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}piperidina-4-carboxamida (9= 1-[4-(3-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]piperidina-4-carboxamida (9=25); 3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 , 2,4-triazol-3-il)piperidin-1-¡l]meíil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (13=3); 3-(1-melil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-pirazin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (13-4); N-[2-(4-melil-1 H-imidazol-2-il)eiil]-N-{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]iriazolo [3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}amina ( 3=5); N1-(2-hidroxifenil)-N3-{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}-beta-alaninamida (13=6); 1-{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}piperidina-4-carboxamida (13=7); 3-hidroxi-2,2-dimetil-N-[4-(3-melil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]propan-1 -amina (13-10); 2-fluoro-3-hidroxi-N-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]propan-1 -amina (13= 1 ); 2,2-difluoro-3-hidroxi-N-[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]propan-1-amina (13=12); 2,3-dihidroxi-N-[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]propan-1 -amina (13-13); 4-hidroxi-N-[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4] íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafl¡ridin-8-il)bencil] ciclohexanamina (13=14); 4-hidroxi-N-[4-(3-meiil-9-fenil[1 ,2,4] lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil] ciclohexanamina (13=15); 3-hidroxi-2,2-dimeíil-N-{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]ír¡azolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-8-il]bencil}propan-1 -amina (13=16); 3-hidroxi-2,2-dimeíil-N-[4-(9-fenil-3-[1 ,2,4]iriazolo[1 ,5-a]pi?midin-2-il[1 ,2,4]iriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-8-il)bencil]propan-1-amina (13=17); 3-hidroxi-2,2-dimeíil-N-[4-(9-fenil-3-p¡razolo[1 ,5-a]pirimidin-2-¡l[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-8-il)bencil]propan-1 -amina (13-18); 3-hidroxi-2,2-dimeiil-N-{4-[9-fenil-3-(1 H-1 ,2,3-íriazol-4-il) [1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-8-il] bencil}propan-1 -amina (13=19); N-{4-[3-(amoniomeiil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}-3-hidroxi-2,2-dimeíilpropan-1 -amina (13-21); N3-{4-[3-(hidroximelil)-9-fenil[1 ,2,4]iriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-8-il]bencil}-N1-(2-hidroxifenil)-beía-alaninamida (14-4); (8-{4-[(ciclohexilamino)meíil]fenil}-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il)meianol (14=5); [9-fenil-8-(4-{[4-(5-pirid¡n-3-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]meíil}fenil)[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]metanol (14=7); 1-{4-[3-(hidroximeíil)-9-fenil[1 ,2,4]iriazolo [3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}piperidina-4-carboxamida (14=8); 1-{4-[3-(1-oxidopiridin-3-il)-9-fenil[1 ,2,4] iriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il] feniljmelanamina (16=4); 1 -[4-(3,9-difenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-8-il)fenil]melanamina (16=5); 1 -{4-[3-(4-fluorofenil)-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-6); 4-{8-[4-(aminomelil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}benzonitrilo (16=7); 4-(9-fenil-3-pirimidin-4-il[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencilamina (16-8); 1-{4-[3-(1-oxidopiridin-2-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}melanamina (16=9); 5-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}iridina-2-ol (16=10); 1 -[4-(9-fenil-3-piridín-3-il[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]melanamina (16=11); 4-(9-fenil-3-pir¡midin-2-il[1 I2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencilamina (16=12); 1 -[4-(9-fenil-3-pirazin-2-il[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-8-il)fenil]melanamina (16-14); 1 -{4-[9-fenil-3-(1 H-1 ,2,4-lriazol-3-il)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil} metanamina (16=15); 1-{4-[9-fenil-3-(1 ,3-tiazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-16); 1-{4-[9-fenil-3-(1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-8-il]fenil}metanamina (16=17); 1-{4-[3-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}melanamina (16-18); 1 -{4-[3-(3-melil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}melanamina (16-19); 1-{4-[3-(1 -melil-1 H-pirazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}meíanamina (16=20); 1-{4-[9-fenil-3-(1 ,2,5-tiadiazol-3-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f|-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}meíanamina (16=21); 1-{4-[9-fenil-3-(1 ,2,3-íiadiazol-4-il)[1 ,2,4]iriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}meianamina (16=22); 1-[4-(9-fenil-3-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3-il[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]melanamina (16-23); {8-[4-(aminomeíil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}melanamina (16=24); {8-[4-(aminomeiil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}melanol (16=25); 1 -{4-[9-fenil-3-(2,2,2-írifluoroeíil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}meíanamina (16-26); 1-{4-[9-fenil-3-(1 H-tetraazol-1-ilmelil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}meíanamina (16=27); 8-[4-(aminomelil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina-3-carboxamida (16=28); 1 -{4-[3-(1 H-imidazol-1 -ilmelil)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil} metanamina (16-29); 1 -(4-{3-[(metilsulfinil)melil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il}fenil)melanamina (16-30); {8-[4-(aminomelil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-3-iljaceíonilrilo (16=31); 2-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-3-¡l}elanol (16=32); N-({8-[4-(aminomelil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}meíil)aceíamida (16=33); 1-[4-(3-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-9-fenil[1 ,2,4]iriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (16=36); 1-[4-(3-imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-il-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]meianamina ( 6-38); 1-{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}melanamina (16-40); 1 -(4-{9-fenil-3-[(2R)-pirrolidin-2-il][1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il}fenil)melanamina (16-44); 1 -(4-{9-fenil-3-[(2S)-pirrolidin-2-il][1 ,2,4]iriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-8-il}fenil)meíanamina (16=45); 4-[3-(1 -aminoetil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina (16-46); 1-{4-[3-(1 H-imidazol-2-il)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-8-il]fenil}metanamina (16-47); 1 -{4-[9-fenil-3-(5,6,7,8-lelrahidroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-¡l)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina ( 6=66); 2-{8-[4-(aminomelil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin- 3-¡l}propan-2-amina (16-67); 1 -{4-[3-(5-eíilisoxazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}melanamina (16=72); 5-{8-[4-(aminomelil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin- 3-il}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-lriazol-3-ona (16=73); 6-{8-[4-(aminomeíil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]iriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona (16=74); 6-{8-[4-(aminomeíil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}piridazin-3(2H)-ona (16-75); N-(4-{8-[4-(aminomelil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}fenil)aceíamida (16=76); 1 -{4-[3-(4-fenoxifenil)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-8-il]fenil}metanamina (16-77); 1-{4-[3-(1 H-benzimidazol-5-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}melanamina (16=78); (4-{8-[4-(aminomelil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nañiridin-3-il}fenil)meíanol (16=79); 4-[3-(4-ciclohexilfenil)-9-fen¡l[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naft¡ridin-8-il]bencilamina (16-80); 4-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (16-81); 1 -{4-[3-(4-metil-1 H-imidazol-5-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil} metanamina (16=82); 4-[9-fenil-3-(1-propil-1H-imidazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina (16-83); 1-{4-[3-(1-isopropil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]- 1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-84); 1 -{4-[3-(1 -butil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16=85); 1-[4-(3-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-2-il-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (16=86); 1-(6-metoxipiridin-3-il)-N-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]metanamina (17-4); N-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-N-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]amina (17=5); 9-fenil-3-(1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-8-(4-{[4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (21=4); 1 -{4-[9-fenil-3-(3H-1 lambda4,3-tiazol-5-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (22-4); 1 -{4-[9-fenil-3-(1 H-pirazol-3-il)-2H-4lambda5-[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (22=5); 1-{4-[9-fenil-3-(1 ,3-tiazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (22-6); 1 -{4-[3-(azetidin-1 -ilmetil)-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil} metanamina (26-3); 1-({8-[4-(aminometil) fenil]-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il} metil)piperidina-4-carboxamida (26=4); 1 -{4-[3-(morfolin-4-ilmetil)-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fen¡l} metanamina (26-5); 2-[({8-[4-(aminometil) fenil]-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il} metil)amino]etanol (26-6); 1-(4-{3-[(4-metil piperazin-1-il)metil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]- 1 ,6-naftiridin-8-il}fenil)metanamina (26-7); 4-[9-fenil-3-(piperazin-1-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo [3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-¡l]bencilamina (26-8); N-({8-[4-(aminometil) fenil]-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il} metil)-N-metilamina (26-9); N-({8-[4-(aminometil) fenil]-9-fenil[1 ,2,4] tríazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il} metil)-N,N-dimetilamina (26=10); 3-metil-9-fenil-8-(4-{[4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piper¡din-1 -il] metil} fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridina (31-1); 1 -{4-[9-fenil-3-(5,6,7,8-tetrahidro imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)[1 ,2,4] triazolo [3,4-f]-1 ,6-naftiridin -8-il] fenil}ciclopropanamina (33=8); 1 -[4-(9-fenil-3-pirimidin-2-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]ciclopropanamina (33=9); 1-{4-[3-(1 ,5-dimetiM H-pirazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}ciclopropanamina (33-10); (1 R)-1-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil Jetanamina (34-5); (1 /?)-1-[4-(9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]etanamina (34-6); (1 f?)-1-{4-[9-fenil-3-(5-piridin-2-il-1 H-pirazol-3-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6- naftiridin-8-il]fenil}etanamina (35=1 ); (1 R)-1-{4-[3-(hidroximetil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}etanamina (35=2); (1 R)-1 -{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}etanamina (35=3); (1 R)-1 -[4-(9-fenil-3-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-¡l[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]etanamina (35=4); (1 R)-1-[4-(3-imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-il-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]etanamina (35=5); (1 R)-1 -[4-(9-feníl-3-pirimidin-2-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]etanamina (35-6); (1 /?)-1-[4-(9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]propan-1 -amina (36=1); 2-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naft¡ridin-8-il)fenil]propan-2-amina (37-4) 2-[4-(9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]propan-2-amina (38=1); 3-(2-{[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]amino}-2-oxoetil) piridina (39-1); A/-[4-(3-metil-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il) bencil]-5-piridin-3-il-2-furamida (39-3); A/-[4-(3-metil-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il) bencil]-5-piridin-3-il-1H-p¡rrol-3-carboxamida (39-4); 4-(2-{[4-(3-metil-9-fen¡l[1 ,2,4]triazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]amino}-2-oxoetil)morfolina (39=7); 2-{[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-rl-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]amino}-2-oxoetanamina (39-8); 4- (2-{[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naft¡rid¡n-8-il)bencil]amino}-2-oxoetil)piridina (39-9); 2,4-dihidroxi-6-(2-{[4-(3-metil-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]amino}-2-oxoetil)pirimidina (39-10); 2-(2-{[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]amino}-2-oxoetil)piridina (39-1 ); 3-(2-{[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]amino}-2-oxoetil)piridina (39=12); 3-metil-9-fenil-8-[4-({[(piridin-3-ilamino) carbonil]amino}metil)fenil][1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridina (39-14); 3-metil-9-fenil-8-(4-{[(piridin-3-ilcarbonil) amino]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (39-20); 3-metil-9-fenil-8-(4-{[(quinolin-3-ilcarbonil) amino]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridina (39=26); 8-(4-{[(1H-benzimidazol-1-ilacetil)amino]metil} fenil)-3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridina (39=29); 8-(4-{[(1 /-/-benzimidazol-2-ilacetil)amino]metil} fenil)-3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridina (39-30); 3-metil-8-[4-({[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)carbonil]amino}metil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridina (39=34); 3-metil-9-fenil-8-(4-{[(3-piridin-3-il propanoil)amino]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridina (39-37); 3-(1 -metil-1 /-/-imidazol-4-il)-9-fenil-8-(4-{[(piridin-3-ilacetil)amino]metil}fenil)[1 ,2,4] triazolo[3,4- -1 ,6-naftiridina (39=38); 9-fenil-3-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3-il-8-(4-{[(piridin-3-ilacetil)amino]metil}fenil)[1 ,2,4] triazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridina (39=39); ?/-{(1 ?)-1 -[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo [3,4- |-1 ,6-naft¡r¡din-8-il)fenil]etil}-2-piridin-3-ilacetamida (39-47); y ?-((1 )-1 -{4-[3-(hidroximetil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}etil)-2-piridin-3-ilacetamida (39-49); o un estereoisómero de los mismos. Compuestos específicos adicionales de la presente invención incluyen: 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil) [1 ,2,4]triazolo [3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-amina (1-4); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-ol (1-5); 9-fenil-8-(4-{[4-(4-piridin-2-il-1 H-imidazol-1 -il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-amina (1=6); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-tiol (1-7); 3-metil-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-¡l]metil}fenil)[1 ,2,4 ]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (2-2); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (2-3); 3-(clorometil)-9-fenil-8-(4-{[4-(4-piridin-2-il-1 H-imidazol-1 -il)piperidin-1-il]metil}fenil) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (2=4); 3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (2= 5); 2-({[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil) [1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]metil}amino)etanol (2=6); 8-(4-aminometil-fenil)-9-fenil-[1 ,2,4]triazolo[3,4- ][1 ,6]naftiridin-3-ol (3-8); 1-[4-(9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (4=3); 4-(3-metil-9-fenil-[1 ,2,4]triazolo[3,4-r][1 ,6]naftiridin-8-¡l)-bencilamina (5-3); 8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-amina (6=2); 1 -[4-(9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]etanamina (7=4); 9-fenil-8-{4-[4-(5-piridin-2-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1 -ilmetil]-fenil}-[1 ,2,4] triazolo[3,4-r][1 ,6]naftiridina (8-10); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperid¡n-1-il]metil}fenil)-3-(1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (9=4); 3-(1 H-imidazol-4-il)-9-fen¡l-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol- 3-il)piperidin-1-il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (9=5); [9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il) piperidin-1 -il]metil} fenil) [1 ,2,4]triazolo [3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]metilcarbamato de terc-butilo (9-6); [9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]metanol (9=7); 5-[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (9-8); 3-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il) piperidin-1 -il]metil} fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (9-9); 3-imidazo[2,1-b][1 ,3] tiazol-6-il-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il) piperidin-1 -il]metil} fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftir¡dina (9-10); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)-3-[1 ,2,4]triazolo [1 ,5-a]pirimidin-2-¡l[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftirid¡na (9=11); 3-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (9-12); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (9- 3); 3-(1 H-benzimidazol-6-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (9-14); 3-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il) piperidin-1 -il]metil} fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftirid¡na (9-15); 3-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-2-il-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (9-16); 5-[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]piridin-2-amina (9=17); 9-fenil-3-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3-il-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (9-18); 3-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (9-19); 3-[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]piridin-2-amina (9=20); 4-[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]fenol (9=21); 3-[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]fenol (9=22); 2-[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]fenol (9-23); 1-{4-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}piperidina-4-carboxamida (9-24); 1 -[4-(3-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naft¡ridin-8-il)bencil]piperidina-4-carboxamida (9-25); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-pirazin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (10=4); 9-fenil-8-(4-{[4-(5-pirimidin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)-3-(1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (11l-4); 3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-pirimidin-2-il-4H- 1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]met¡l}fenil)[1 >2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (12- 1); 3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-pirid¡n-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (13=3); 3-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-pirazin-2-il-4H- 1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (13= 4); N-[2-(4-metil-1 H-imidazol-2-il)etil]-N-{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo [3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}amina (13=5); N1-(2-hidroxifenil)-N3-{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}-beta-alaninamida (13=6); 1-{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}piperidina-4-carboxamida (13=7); 5-[({4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}amino)metil]piridin-2-ol ( 3=8); N1,N1,2,2-tetrametil-N3-{4-[3-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4] tr¡azolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il] bencil}propano-1 ,3-diamina (13-9); 3-hidroxi-2,2-dimetil-N-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f¡-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]propan-1 -amina (13=10); 2-fluoro-3-hidroxi-N-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]propan-1 -amina (13=11 ); 2,2-difluoro-3-hidroxi-N-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]propan-1 -amina (13=12); 2,3-dihidroxi-N-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]propan-1 -amina (13-13); 4-hidroxi-N-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil] ciclohexanamina (13=14); 4-hidroxi-N-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafti din-8-il)bencil] ciclohexanamina (13=15); 3-hidroxi-2,2-dimetil-N-{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}propan-1 -amina (13=16); 3-hidroxi-2,2-dimetil-N-[4-(9-fenil-3-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]propan-1-amina (13=17); 3-hidroxi-2,2-dimetil-N-[4-(9-fenil-3-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-¡l[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]propan-1-amina (13-18); 3-hidroxi-2,2-dimetil-N-{4-[9-fenil-3-(1 H-1 ,2,3-triazol-4-il) [1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il] bencil}propan-1 -amina (13=19); {[8-(4-{[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil}fenil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]metil}carbamato de terc-butilo (13= 20); N-{4-[3-(ammoniometil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1 -amina (13=21); [9-fenil-8-(4-{[4-(5-pirazin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]metanol (14=3); N3-{4-[3-(hidroximetil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}-N1-(2-hidroxifenil)-beta-alaninamida (14-4); (8-{4-[(ciclohexilamino)metil]fenil}-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il)metanol (14-5); N3-{4-[3-(hidroximetil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}-N1-(4-hidroxifenil)-beta-alaninamida (14-6); [9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-3-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)p¡peridin-1-il]metil}fenil)[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]metanol (14=7); 1 -{4-[3-(hidroximetil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo [3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}piperidina-4-carboxamida (14-8); {8-[4-(1-aminociclopropil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}metanol 1 -[4-(9-fenil-3-piridin-4-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (16-3); 1-{4-[3-(1-oxidopiridin-3-il)-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il] fenil}metanamina (16=4); 1 -[4-(3,9-difenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (16=5); 1 -{4-[3-(4-fluorofenil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-6); 4-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin- 3-il}benzonitrilo (16-7); 4-(9-fenil-3-pirimidin-4-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencilamina (16-8); 1-{4-[3-(1-oxidopiridin-2-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-9); 5-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}iridina-2-ol (16-10); 1-[4-(9-fenil-3-piridin-3-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (16=11 ); 4-(9-fenil-3-pirim¡din-2-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencilamina (16=12); 1 -[4-(9-fenil-3-piridin-2-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (16-13); 1 -[4-(9-fenil-3-pirazin-2-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (16-14); 1-{4-[9-fenil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil} metanamina (16=15); 1-{4-[9-fenil-3-(1 ,3-tiazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16=16); 1-{4-[9-fenil-3-(1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-17); 1 -{4-[3-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-18); 1-{4-[3-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16=19); 1-{4-[3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-20); 1-{4-[9-fenil-3-(1 ,2,5-tiadiazol-3-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-21); 1-{4-[9-fenil-3-(1 ,2,3-tiadiazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16=22); 1-[4-(9-fenil-3-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (16=23); {8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-iljmetanamina (16-24); {8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}metanol (16=25) 1 -{4-[9-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin- 8-il]fenil}metanamina (16-26); 1-{4-[9-fenil-3-(1 H-tetraazol-1-ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-27); 8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina-3-carboxamida (16-28); 1-{4-[3-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil} metanamina (16-29); 1 -(4-{3-[(metilsulfinil)metil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il}fenil)metanamina (16-30); {8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftir¡d¡n-3-il}acetonitrilo (16-31); 2-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2)4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}etanol (16-32); N-({8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-¡l}metil)acetamida (16-33); 4-[3-(2-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina (16-34); 1-[4-(9-fenil-3-pirazolo[1 ,5-a]piridin-3-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (16=35); 1-[4-(3-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fen¡l]metanamina (16-36); 1 -{4-[9-fenil-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fen¡?}metanamina ( 6=37); 1-[4-(3-imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-¡l-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (16-38); 1-{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 , 6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16=39); 1-{4-[3-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-40); 4-[3-(1-metil-5-fenil-1 H-pirazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina (16-41 ); 1 -{4-[9-fenil-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1 -benzotien-3-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16=42); 1-{4-[3-(1-isopropil-1 H-pirazol-4-il)-9-fen¡l[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16=43); 1-{4-[9-fenil-3-( 1 ,4,5, 6-tetrahidrociclopenta[c]pirazol-3-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-44); 1 -(4-{9-fenil-3-[(2S)-pirrolidin-2-il][1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il}fenil)metanamina (16-45); 4-[3-(1 -aminoetil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina (16-46); 1-{4-[3-(1 H-imidazol-2-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-47); 1 -[4-(3-ciclopropil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (16-48); 1-{4-[9-fenil-3-(trifluorometil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-49); 1 -{4-[3-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-50); 1-{4-[3-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-51 ); 4-[3-(1 H-indol-2-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina (16-52); 1-{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftirid¡n-8-il]fenil}metanamina (16=53); 1-{4-[3-(3-metil-2H-3lambda5-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina ( 6=54); 4-[3-(6-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]- 1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina ( 6=55); 1 -{4-[3-(1 H-benzimidazol-2-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16=56); 4-[3-(5-ciclopropil-4H-pirazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina (16=57); 1-{4-[9-fenil-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftirid¡n-8-il]fenil}metanamina ( 6=58); 4-[9-fenil-3-(3-fenil-1 H-pirazol-5-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina (16-59); 1 -(4-{9-fenil-3-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il][1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il}fenil)metanamina ( 6-60); 1 -[4-(9-fenil-3-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (16-61); 1-{4-[3-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-62); 1 -[4-(9-fenil-3-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-fj-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (16-63); 4-[9-fenil-3-(1-fenil-1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina (16-64); 1 -{4-[9-fenil-3-(4,5,6,7-tetrahidro-2-benzotien-1 -il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16=65); 1-{4-[9-fenil-3-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16= 2-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}propan-2-amina (16=67); 1 -{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}etano-1 ,2-diol (16=68); 4-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-¡l}imidazolidin-2-ona (16-69); (2R)-2-amino-2-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}etanol (16-70); (2R)-2-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}-2-(metilamino)etanol (16-71 ); 1 -{4-[3-(5-etilisoxazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanam¡na (16=72); 5-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin- 3-il}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (16-73); 6-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona (16-74); 6-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}piridazin-3(2H)-ona (16=75); N-(4-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}fenil)acetamida (16-76); 1 -{4-[3-(4-fenoxifenil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftirid in-8-il]fenil}metanamina (16-77); 1 -{4-[3-(1 H-benzimidazol-5-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16=78); (4-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin- 3-il}fenil)metanol (16=79); 4-[3-(4-ciclohexilfenil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridJn-8-il]bencilamina (16-80); 4-{8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (16-81 ); 1-{4-[3-(4-met¡l-1 H-imidazol-5-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil} metanamina (16-82); 4-[9-fenil-3-(1 -propil-1 H-imidazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina (16-83); 1-{4-[3-(1-isopropil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16-84); 1-{4-[3-(1-butil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (16=85); 1 -[4-(3-imidazo[1 ,2-a]pirimidin-2-il-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (16-86); 5-({[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]amino}metil)piridin-2-ol (17-3); 1-(6-metoxipiridin-3-il)-N-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]metanamina (17=4); N-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-N-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]amina (17-5); 1 -[4-(3-etil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (17-6); 1 -[4-(9-fenil-3-propil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanamina (17-7); N-[4-(9-fenil[1 ,2,4)triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]acetamida (18-1 ); 4-({[4-(9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]amino}metil)fenol (19-1 ); 1 -[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il] metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo [3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]metanamina (20=1 ); 9-fenil-3-(1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-8-(4-{[4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (21=4); 1-{4-[3-(1 H-lmidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (22-3); 1 -{4-[9-fenil-3-(3H-1 lambda4,3-tiazol-5-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (22-4); 1 -{4-[9-fenil-3-(1 H-pirazol-3-il)-2H-4lambda5-[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (22-5); 1-{4-[9-fenil-3-(1 ,3-tiazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanamina (22-6); 4-[9-fenil-3-(pirrolidin-1 -ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina (26-2); 1 -{4-[3-(azetidin-1 -ilmetil)-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil} metanamina (26=3); 1-({8-[4-(aminometil) fenil]-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il} metil)piperidina-4-carboxamida (26-4); 1 -{4-[3-(morfolin-4-ílmetil)-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil} metanamina (26-5); 2-[({8-[4-(aminometil) fenil]-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il} metil)amino]etanol (26-6); 1-(4-{3-[(4-metil piperazin-1-il)metil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]- 1 ,6-naftiridin-8-il}fenil)metanamina (26-7); 4-[9-fenil-3-(piperazin-1 -ilmetil)[1 ,2,4]triazolo [3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina (26-8); N-({8-[4-(aminometil) fenil]-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il} metil)-N-metilamina (26-9); N-({8-[4-(aminometil) fenil]-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il} metil)-N,N-dimetilamina (26-10); [4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metanol (28-1); {4-[3-(1-Metil-1H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}metanol (28-2); 1-[4-(9-fenil-3-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f ,6-naftiridin-8-il)fenil]etanol (29-2); 9-fenil-8-(4-{[4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il) piperidin-1 -il]metil} fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridina (30-1); 3-metil-9-fenil-8-(4-{[4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il] metil} fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridina (31-1); 9-fenil-8-(4-{[4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il) piperidin-1 -il]metil} fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridin-3-ol (32=1 ); 1-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]ciclopropanamina (33=5); 1 -{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il] fenil}ciclopropanamina (33-6); 1 -[4-(9-fenil-3-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a] pirimidin-2-il[1 ,2,4] triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil] ciclopropanamina (33=7); 1 -{4-[9-fenil-3-(5,6,7,8-tetrahidro imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)[1 ,2,4] triazolo [3,4-f]-1 ,6-naftiridin -8-il] feniljciclopropanamina (33=8); 1-[4-(9-fenil-3-pirimidin-2-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]ciclopropanamina (33-9); 1-{4-[3-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}ciclopropanamina (33-10); (1 R)-1-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil ]etanamina (34-5); (1 R)-1 -[4-(9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftirid¡n-8-il)fenil]etanamina (34-6); (1 R)-1 -{4-[9-fenil-3-(5-piridin-2-il-1 H-pirazol-3-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-/]-1 ,6- naftiridin-8-il]fenil}etanamina (35=1 ); (1 R)-1-{4-[3-(hidroximetil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}etanamina (35-2); (1 R)-1-{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}etanamina (35-3); (1 R)-1-[4-(9-fenil-3-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]etanamina (35-4); (1 R)-1-[4-(3-imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-il-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]etanamina (35-5); (1 R)-1-[4-(9-fenil-3-pirimidin-2-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]etanamina (35=6); (1 R)-1-[4-(9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]propan-1 -amina (36-1); 2-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-fl-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]propan-2-amina (37-4) 2-[4-(9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]propan-2-amina (38=1 ); 3-(2-{[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]amino}-2-oxoetil) piridina (39=1); ?/-[4-(3-metil-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il) bencil]- 5-piridin-4-il-2-furamida (39=2); ?/-[4-(3-metil-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il) bencil]-5-piridin-3-il-2-furamida (39-3); ?/-[4-(3-metil-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il) bencil]-5-piridin-3-il-1H-pirrol-3-carboxamida (39=4); 2-hidroxi-?/-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il) bencil]acetamida (39=5); (2-{[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il) bencil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (39=6); 4-(2-{[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]amino}-2-oxoetil)morfolina (39=7); 2-{[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]amino}-2-oxoetanamina (39-8); 4-(2-{[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]amino}-2-oxoetil)piridina (39-9); 2,4-dihidroxi-6-(2-{[4-(3-metil-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4-f>1 ,6-naftir¡din-8-il)bencil]amino}-2-oxoetil)pirimidina (39=10); 2-(2-{[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]amino}-2-oxoetil)piridina (39-11 ); 3-(2-{[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]amino}-2-oxoetil)piridina (39-12); A/-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]- 2-pirazin-2-ilacetamida (39-13); 3-metil-9-fenil-8-[4-({[(piridin-3-ilamino) carbonil]amino}metil)fenil][1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridina (39=14); 2-(2-hidroxifenil)-?/-[4-(3-metil-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il) bencil]acetamida (39-15); 2-(3-hidroxifenil)-?/-[4-(3-metil-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il) benciljacetamida (39-16); 2-(4-hidroxifenil)-A/-[4-(3-metil-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il) bencil]acetamida (39=17); 2-(3,4-dihidroxifenil)-?/-[4-(3-metil-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il) bencil]acetamida (39=18); A/-[4-(3-met¡l-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil] -2-fenilacetamida (39-19); 3-metil-9-fenil-8-(4-{[(piridin-3-ilcarbonil) amino]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridina (39=20); 2-hidroxi-?/-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il) benciljbenzamida (39-21 ); 2-(4-hidroxifenil)-2-metil-?/-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]propanamida (39=22); 4-{[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo [3.4- J-1 ,6-naftiridin-ß-il)bencil]amino}-4-oxobutanoato de metilo (39-23); 2-hidroxi-?/-(2-{[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il) bencil]amino}-2-oxoetil)benzamida (39-24); ? -[4-(3-metil-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil] -2-(5-fenil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)acetamida (39-25); 3-metil-9-fenil-8-(4-{[(quinolin-3-ilcarbonil) amino]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridina (39-26); ?/-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]-2-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)acetamida (39-27); ?/-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]-2-(2-oxo-1 ,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida (39-28); 8-(4-{[(1 H-benzimidazol-1 -ilacetil)amino]metil} fenil)-3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridina (39=29); 8-(4-{[( 1 H-benzimidazol-2-ilacetil)amino]metil} fenil)-3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridina (39-30); 2-(4-metil-1 ,2,5-oxadiazol-3-il)-?/-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il) bencil]acetamida (39-31); 2-(1 H-indazol-1-il)-A/-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il) bencil]acetamida (39-32); 2-(5,6-dimetil-4-oxotieno[2,3- ]pirimidin-3(4H)-il)-A/-[4-(3-metil-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]acetamida (39=33); 3-metil-8-[4-({[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)carbonil]amino}metil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridina (39-34); 2-(6-cloropiridin-3-il)-A/-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]tr¡azolo[3,4- )-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]acetamida (39-35); 3-ciano-A/-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo [3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]propanamida (39-36); 3-metil-9-fenil-8-(4-{[(3-piridin-3-il propanoil)amino]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f|-1 ,6-naftiridina (39-37); 3-(1 -metil-1 /-/-imidazol-4-il)-9-fenil-8-(4-{[(piridin-3-ilacetil)amino]metil}fenil)[1 ,2,4] triazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridina (39=38); 9-fenil-3-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3-il-8-(4-{[(piridin-3-ilacetil)amino]metil}fenil)[1 ,2,4] triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridina (39=39); A/-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-?/-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il ) benciljacetamida (39=40); ?/-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-?/-{4-[3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il ] bencil}-2-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)acetamida (39-41); {2-[[4-(3-{[(terc-butoxicarbonil) amino]metil}-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil](3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (39=42); 3-metil-9-fenil-8-(4-{1-[(piridin-3-ilacetil) amino]ciclopropil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridina (39=43); 3-metil-9-fenil-8-(4-{1-[(quinolin-3-il carbonil) amino] ciclopropil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridina (39=44); ?/-{1-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftirid¡n-8-il)fenil]ciclopropil}-2-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)acetamida (39-45); 3-(1 -metil-1 /--imidazol-4-il)-9-fenil-8-(4-{1-[(piridin-3-ilacetil) amino] ciclopropil} fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (39=46); A/-{(1 R)-1-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo [3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]etil}-2-piridin-3-ilacetamida (39-47); ?/-{(1 f?)-1 -[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo [3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]etil}acetamida (39-48); ?/-((1 R)-1 -{4-[3-(hidroximetil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}etil)-2-piridin-3-ilacetamida (39-49); ?/-{1 -metil-1 -[4-(9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il) fenil]etil}acetamida (39-50); y ?/-{1 -metil-1 -[4-(3-metil-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridin-8-il) fenil]etil} acetamida (39=51); o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero de los mismos. El compuesto de la presente invención puede tener centros asimétricos, ejes quirales, y planos quirales (como se describen en: E.L. Eliel y S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbón Compounds, John Wiley & Sons, Nueva York, 1994, páginas 1119-1190), y aparecen como racematos, mezclas racémicas, y como diastereómeros individuales, con todos los posibles isómeros y mezclas, incluyendo isómeros ópticos, estando todos los estereoisómeros tales incluidos en la presente invención. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir como tautómeros y ambas formas tautómeras se desean para estar comprendidas en el alcance de la invención, incluso aunque sólo se represente una estructura tautómera. Por ejemplo lo siguiente está dentro del alcance de la presente invención: Los tetrazoles existen como una mezcla de tautómeros 1 H/2H. Las formas tautómeras del resto tetrazol están también dentro del alcance de la presente invención.
Cuando cualquier variable (por ejemplo R2, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada aparición es independiente en cada una de las apariciones disíinlas. Además, combinaciones de sustituyenles y variables son permisibles sólo si íales combinaciones dan como resulíado compueslos esíables. Las líneas frazadas denlro de los sistemas de anillo representan que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos de anillo sustiluibles. Si el sisíema de anillo es bicíclico, se desea que el enlace esté unido a cualquiera de los átomos adecuados en cada anillo del resto bicíclico. Se entiende que uno o más átomos de silicio (Si) se pueden incorporar dentro de los compuestos de la presente invención en lugar de uno o más átomos de carbono por alguien de habilidad ordinaria en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que se puedan sintelizar fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica a partir de materiales de partida disponibles. Carbono y silicio difieren en sus radios covalentes conduciendo a diferencias en dislancia de enlace y la disposición estérica cuando comparamos enlaces análogos de elemento C y elemento Si. Estas diferencias conducen a cambios suliles en el íamaño y forma de compuesíos que contienen silicio cuando se comparan con carbono. Alguien de habilidad ordinaria en la técnica enlendería que las diferencias en tamaño y forma pueden conducir a diferencias sutiles o espectaculares en potencia, solubilidad, carencia de actividad aparte del objeíivo, propiedades de empaqueíamiento, y así sucesivamente. (Diass, J. O. y col. Organometallics (2006) 5:1188-1198; Showell, G.A. y col. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558).
Se eníiende que susíituyentes y paírones de suslitución en los compuestos de la presente invención se pueden seleccionar por cualquiera de habilidad ordinaria en la técnica para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica, así como aquellos procedimientos expuestos más adelante, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si un susíiíuyente se sustituye por sí mismo con más de un grupo, se entiende que estos grupos múltiples pueden estar en el mismo carbono o en diferentes carbonos, siempre que den como resultado una estrucíura eslable. La frase "opcionalmente sustiluido con uno o más sustiluyentes" se tomará para ser equivalente a la frase "opcionalmente sustituida con al menos un sustiluyente" y en tales casos la modalidad preferida tendrá de cero a cuatro sustituyentes, y la modalidad más preferida tendrá de cero a fres susliíuyentes. Como se usa en el presente documento, se desea "alquilo" para incluir tanío grupos hidrocarburo alifálicos ramificados como grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal que tienen el número de átomos de carbono especificados. Por ejemplo, C-j-Cio, como en "alquilo(C-|-C10)" se define para incluir grupos que tienen 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 carbonos en una disposición lineal o ramificada. Por ejemplo, "alquólo(C?-Cío)" incluye específicamente metilo, eíilo, /7-propilo, /-propilo, n-bulilo, t-butilo, /-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ocíilo, nonilo, decilo, y así sucesivameníe.
El lérmino "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado monocíclico que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, metil-ciclopropilo, 2,2-dimetil-ciclobutilo, 2-etil-ciclopentilo, ciciohexilo, y así sucesivamente. "Alcoxi" representa bien un grupo alquilo cíclico o bien un grupo alquilo no cíclico del número de átomos de carbono indicado unido por un puente de oxígeno. "Alcoxi" comprende por lo tanto las definiciones de alquilo y cicloalquilo anteriores. Si no está especificado ningún número de átomos de carbono, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo no aromático, lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono carbono. Preferiblemente está presente un doble enlace carbono-carbono, y pueden estar présenles hasía cualro enlaces dobles carbono-carbono no aromáticos. Así, "alquenilo(C2-C?o)" significa un radical alquenilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, 2-metilbutenilo y ciclohexenilo. La parte lineal, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener dobles enlaces y puede estar sustituida si está indicado un grupo alquenilo susíiíuido. El lérmino "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, que conliene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono carbono. Pueden estar presentes hasta tres triples enlaces carbono-carbono. Así, "alquinilo(C2-C?o)" significa un radical alquenilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, 3-metilbutinilo y así sucesivamente. La parte lineal, ramificada o cíclica del grupo alquinilo puede contener triples enlaces y puede estar sustiluida si eslá indicado un grupo alquinilo sustituido. En ciertos casos, los sustituyentes pueden esíar definidos con un inlervalo de carbonos que incluyen cero, lal como alquileno (Co-C6)-arilo. Si se loma arilo para ser fenilo, esta definición incluirá fenilo en sí mismo así como -CH2Ph, -CH2CH2PI-1, CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph, y así sucesivamente. Como se usa en el presente documento, "arilo" se desea para significar cualquier anillo de carbono monocíclico o bicíclico estable de hasla 7 átomos de carbono en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático. Ejemplos de tales elementos de arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidro-naftilo, indanilo y bifenilo. En casos donde el sustituyente arilo es bicíclico y un anillo no es aromático, se entiende que el anclaje es por medio del anillo aromático. El término heteroarilo, como se usa en el presente documento, representa un anillo monocíclico o bicíclico estable de hasla 7 álomos en cada anillo, en los que al menos un anillo es aromático y coníiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por O, N y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen pero no se limitan a: acridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, íelrahidroquinolina. Como con la definición de heíerociclo más adelaníe, "heíeroarilo" se entiende también para incluir el derivado de N-óxído de cualquier heleroarilo que contenga nitrógeno. En casos donde el sustiíuyeníe heleroarilo es bicíclico y un anillo no es aromáíico o no contiene ningún heteroátomo, se entiende que el anclaje es por medio del anillo aromático o por medio del anillo que contiene heteroálomos, respectivamenle. Tales resíos heteroarilo para sustiluyenle Q incluyen pero no se limiían a: 2-benzimidazolilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo y 4-isoquinolinilo. El íérmino "heíerocíclico" o "heterociclilo" como se usa en el presente documento se desea para significar un heíerociclo aromático o no aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de O, N y S, e incluye grupos bicíclicos. "Heterociclilo" incluye por lo tanlo los heteroarilos mencionados aníeriormente, así como análogos dihidro y tetrahidro de los mismos. Ejemplos adicionales de "heterociclilo" incluyen, pero no se limitan a los siguientes: benzoimidazolilo, benzoimidazolonilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzoíriazolilo, benzoíiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, telrahidropiranilo, leírazolilo, íeírazolopiridilo, liadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, íiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzoliofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisoliazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidroliadiazolilo, dihidrotíazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, meíilenodioxibenzoilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidroíienilo, y N-óxidos de los mismos. El anclaje de un susliíuyenle heíerociclilo puede íener lugar por medio de un átomo de carbono o por medio de un heteroátomo. Como se aprecia por aquellos expertos en la lécnica, "halo" o "halógeno" como se usa en el presente documento se desea para incluir cloro (Cl), fluoro (F), bromo (Br) y yodo (I). En una modalidad de Fórmula A, B, C o D, el resto se ilustra mediante la fórmula: incluye las siguientes estrucluras, las cuales se quiere decir que son meramenle ilustrativas y no limitantes: En otra modalidad de Fórmula A, B, C o D, el resto se ilustra mediante la fórmula: es: En una modalidad, el anillo Z se selecciona de: fenilo y heterociclilo. En otra modalidad, el anillo Z se selecciona de: En aún otra modalidad, el anillo Z es fenilo.
En una modalidad, p es independienlemeníe 0, 1 , 2 ó 3. En una modalidad adicional, p es independienlemenle 0, 1 ó 2. En otra modalidad, p es independientemente 1. En una modalidad, r es independientemenle 0, 1 , 2 ó 3. En una modalidad adicional, r es 0, 1 ó 2. En otra modalidad, r es 1. En una modalidad, Q se selecciona de: benzoimidazolilo, benzoimidazolonilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, teírazolilo, íetrazolopiridilo, íiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azeíidinilo, 1 ,4-dio?anilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidinilo, morfolinilo, íiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzoíiofenilo, dihidrobenzoxazolílo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisoliazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihídroquinolinilo, dihidroíelrazolilo, dihidroíiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidroíriazolilo, dihidroazeíidinilo, melilenodioxibenzoilo, íeírahidrofuranilo, y leírahidroíienilo, y N-óxidos de los mismos opcionalmenle suslituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de R6a. El anclaje de un sustiluyeníe helerociclilo puede íener lugar por medio de un alomo de carbono o por medio de un heíeroálomo. En una modalidad adicional, Q se selecciona de: 2-azepinona, benzimidazolilo, benzimidazolonilo, 2-diazapinona, imidazolilo, 2-imidazolidinona, indolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, piperidilo, piperazinilo, piridilo, pirrolidinilo, 2-piperidinona, 2-pirimidinona, 2-pirolidinona, quinolinilo, letrazolilo, teírahidrofurilo, leírahidroisoquinolinilo, y tienilo, opcionalmente sustiluido con de uno a tres sustiluyentes seleccionados de Rßa. El anclaje de un sustituyente heterociclilo puede tener lugar por medio de un átomo de carbono o por medio de un heteroátomo. En aún una modalidad adicional, cuando Q es heterociclilo, Q se selecciona de: los cuales están opcionalmente sustiluidos con de uno a tres susíiluyeníes seleccionados de R6a. En aún una modalidad adicional, cuando Q es heterociclilo, Q se selecciona los cuales esíán opcionalmenle sustituidos con un sustituyente seleccionado de R6a. En una modalidad, R1 se selecciona de: oxo, (C=O)aObalqu¡lo(CrC10), (C=0)aOb-arílo, (C=O)aObalquen¡lo(C2-C10), (C=O)aObalquinilo(C2-C10), C02H, halo, OH, Obperfluoroalquiloíd-Ce), (C=0)aNR7R8, CN, (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), S(Q)2NR7R8, SH, S(0)2-alquilo(C?-C?o) y (C=0)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterocicliclo están opcionalmente sustiíuidos con R6a. En otra modalidad, R1 se selecciona de: oxo, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), CO2H, halo, OH, CN, alcoxi(C?-C6), S(0)2NR7R8, SH, S(0)2-alquilo(C?-C?o), 0(C=0)alquilo(C?-C6) y N(Rb)2, dicho alquilo está opcionalmente sustiíuido con R6a. En otra modalidad, R1 se selecciona de: oxo, NH2, OH, SH, Oaalquilo(C?-C6), dicho alquilo esíá opcionalmeníe sustituido con R6a. En una modalidad, R1 se selecciona de: H, oxo, (C=0)aODalquilo(C?-C?o), (C=0)aOb-arilo, (C=O)aObalquenilo(C2-Ci0), (C=0)aObalquinilo(C2-C?o), C02H, halo, OH, ObperfluoroalquiloíC Ce), (C=0)aNR7R8, CN, (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), S(0)2NR7R8, SH, S(0)2-alquilo(C C?o) y (C=0)aOb-heíerociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y helerocicliclo esíán opcionalmeníe susliíuidos con uno o más susíiíuyenles seleccionados de R6a. En oíra modalidad, R1 se selecciona de: H, oxo, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), CO2H, halo, OH, CN, alcoxi(C?-C6), S(0)2NR7R8, SH, S(0)2-alquilo(C?-C?o), 0(C=0)alquilo(C?-C6) y N(Rb)2, dicho alquilo esíá opcionalmenle sustituido con R6a. En otra modalidad, R1 se selecciona de: oxo, NH2, OH, SH, Oaalquilo(C?-C6), dicho alquilo está opcionalmente sustituido con R6a. En una modalidad, R2 se selecciona de: oxo, (C=0)aObalquilo(C? -C10), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aObalquenilo(C2-C? 0), (C=0)aObalquinilo(C2-C?o), CO2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(C?-C6), (C=0)aNR7R8, CN, (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), S(0)2NR7R8, S(0)2-alquilo(C?-C?o) y (C=0)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterociclilo esíán opcionalmeníe susíiíuidos con Rb, OH, alcoxi (C1-C6), halógeno, CO2H, CN, 0(C=0)alquilo(C?-C6), oxo, y N(Rb)2. En otra modalidad, R2 se selecciona de: oxo, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), CO2H, halo, OH, CN, alcoxi(C?-C6), 0(C=0)alquilo(C?-C6), alquinilo(C2-C?o) y N(Rb)2, dicho alquilo está opcionalmente sustituido con Rb, OH, alcoxi(C-|-C6), halógeno, CO2H, CN, En una modalidad, R3 se selecciona de: H, oxo, (C=0)aObalquilo(C?-C? o), Ob-arilo, Obalquenilo(C2-C10), Obalquinilo(C2-C10), C02H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(C?-Cß), (C=0)aNR7R8, CN, (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), S(0)mNR7R8, SH, SÍOValquiloíd-do), alquilo(CrC6)-heterociclilo y (C=0)aOb-helerociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heíerocicliclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyeníes seleccionados de R6. En otra modalidad, R3 se selecciona de: alqu¡lo(C<|-C?o), arilo, alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C?o), halo, NR7R8, CN, cicloalquilo(C3-C8), S(0)mNR7R8, SH, S(0)m-alquilo(C?-C?o), alquil(C?-C6)-heterociclilo y (C=0)aOb-heterociclilo, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterociclilo están opcionalmente susíiíuidos con uno o más susliíuyeníes seleccionados a partir de Rß. En otra modalidad, R3 se selecciona de: alquilo(C"|-C?o), dicho alquilo será opcionalmente sustituido con uno a tres susíiluyeníes seleccionados de NH2, OH, oxo y halo. En olra modalidad, R4 y R5 son H.
En una modalidad, cuando Q eslá susíituido con R6a_ dicho R6a es heterociclilo opcionalmente sustiíuido con hasla íres susliíuyenles seleccionados de Rb, OH, alcox¡(C?-C6), halógeno, CO2H, CN, En otra modalidad, cuando Q está sustituido con Rda, dicho R6a se selecciona de: opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustiíuyenles seleccionados a partir de oxo, OH, N(Rb)2, halógeno y Oaalquilo(C?-C6). En una modalidad Rb se selecciona independienlemenle de H y alquilo(C?-C6). En una modalidad de Fórmula J, R4 y R5 son independientemente: H y CH3, o R4 y R5 pueden unirse para formar ciclopropilo. La forma libre de compuestos de Fórmula A está incluida en esta invención, así como las sales y estereoisómeros farmacéuticameníe acepíables de los mismos. Algunos de los compuestos específicos aislados ejemplificados en el présenle documento son las sales protonadas de compuestos de amina. El término "forma libre" se refiere a los compuesíos de amina en forma no salina. Las sales farmacéutica menle aceplables comprendidas no sólo incluyen las sales aisladas ejemplificadas por los compuestos específicos descriíos en el preseníe documenío, sino íambién íodas las sales farmacéuticamente aceptables típicas de la forma libre de compuestos de Fórmula A. La forma libre de los compuesíos de sal específicos descriíos se puede aislar usando lécnicas conocidas en la íécnica. Por ejemplo, la forma libre se puede regenerar íraíando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada íal como NaOH acuoso diluido, carbonato de poíasio, amoniaco y bicarbonato de sodio. Las formas libres pueden diferir de sus respecíivas formas de sal un lanío en ciertas propiedades físicas, lales como solubilidad en disolventes polares, pero las sales acidas y básicas son por el contrario farmacéuticamente equivalentes a sus respectivas formas libres para los propósitos de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos se pueden sintetizar a partir de los compuestos de esta invención los cuales contengan un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, las sales de los compuestos básicos se preparan bien mediante cromatografía de intercambio iónico o bien haciendo reaccionar la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico que forma sal deseado en un disolvente adecuado o en diversas combinaciones de disolventes. De forma similar, las sales de los compuestos ácidos se forman mediante reacciones con la base inorgánica u orgánica apropiada. Así, sales farmacéutica menle aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de esía invención según se forman haciendo reaccionar un compueslo aclual básico con un ácido orgánico o inorgánico. Por ejemplo, sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, así como sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, gluíámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, loluenosulfónico, melanosulfónico, elanodisulfónico, oxálico, iseíiónico, írifluoroacélico (TFA) y similares. Cuando el compueslo de la présenle invención es ácido, "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas hace referencia a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticameníe aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de poíasio, de sodio, de cinc, y similares. Las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio, y sodio son particularmente preferidas. Sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamenle aceplables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y lerciarias, aminas sustiluidas que incluyen aminas sustituidas que se dan en la naturaleza, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básico, tales como arginina, betaína cafeína, colina, N,N1-dibenciletilenedlamina, dietilamina, 2-dietilaminoeíanol, 2-dimelilaminoetanol, etanolamina, etilenediamina, N-etilmorfolina, N-eíilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, melilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, leobromina, írielilamina, írimelilamina íripropilamina, íromelamina y similares. La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales farmacéuticamenle acepíables lípicas se describe más plenamente por Berg y col., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19. Se notará que los compuestos de la presente invención son potencialmeníe sales internas o iones bipolares, dado que bajo condiciones fisiológicas un resto ácido desprotonado en el compuesto, tal como un grupo carboxilo, puede ser aniónico, y esta carga electrónica puede equilibrarse después internamente contra la carga catiónica de un resto básico protonado o alquilado, íal como un átomo de nitrógeno cualemario.
Utilidad Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la actividad de Akí y son así útiles en el tratamienlo de cáncer, en particular cánceres asociados con irregularidades en la actividad de Akt y dianas celulares posteriores en activación de Akt. Tales cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer ovárico, pancreático, de mama y de próstata, así como cánceres (que incluyen glioblastoma) donde está mutado el supresor de tumores PTEN (Cheng y col., Proc. Natl. Acad. Sci. (1992) 89:9267-9271 ; Cheng y col., Proc. Natl. Acad. Sci. (1996) 93:3636-3641 ; Bellacosa y col., Int. J. Cáncer (1995) 64:280-285; Nakatani y col., J. Biol. Chem. (1999) 274:21528-21532; Graff, Expert. Opin. Ther. Targets (2002) 6(1 ):103-113; y Yamada y Araki, J. Cell Science. (2001 ) 114:2375-2382; Mischel y Cloughesy, Brain Pathol. (2003) 13(1):52-61). Los compuestos, composiciones y procedimientos en el presente documento se estiman particularmente útiles para el íraíamienío de cáncer. Los cánceres que se pueden íralar medianíe los compuestos, composiciones y procedimientos de la invención incluyen, pero no se limitan a: Cardíacos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teraíoma; De pulmón: carcinoma broncogénico (de células escamosas, de células pequeñas indiferenciadas, de células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamaríoma condromaloso, mesotelioma; Gastrointestinales: de esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), de estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), de páncreas (adenocarcinoma ducíal, insulinoma, glucagonoma, gaslrinoma, lumores carcinoides, vipoma), de inlesíino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), iníeslino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma), de colon, colorrectal, rectal; De tracto genitourinario: de riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblasíoma], linfoma, leucemia), de vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), de próslaía (adenocarcinoma, sarcoma), de íesíículo (seminoma, teraloma, carcinoma embrionario, íeralocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma celular iníersíicial, fibroma, fibroadenoma, íumores adenomaíoides, lipoma); De hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepaíoblasíoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; De hueso: sarcoma osteogénico (osleosarcoma), fibrosarcoma, hisliociloma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma de lumor de células giganles malignas, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; De sislema nervioso: de cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xanloma, enfermedad ósea de Paget), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), de cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblasloma, íumores congénitos), neurofibroma de la espina dorsal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicos: de úíero (carcinoma endometrial), de cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral), de ovarios (carcinoma ovárico [cisladenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosas-íecales, lumores celulares de Sertoli-Leydig, disgerminoma, íeratoma maligno), de vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), de vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), de írompas de Falopio (carcinoma); Hemaíolóqicos: de sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblásíica aguda, leucemia linfocítica aguda, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múlíiple, síndrome mielodispláslico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin [linfoma maligno]; De piel: melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, nevos displásicos de lunares, lipoma, angioma, dermalofibroma, queloides, soriasis; y De glándulas adrenales: neuroblastoma. Así, el término "célula cancerosa" como se proporciona en el presente documenío, incluye una célula afligida por una cualquiera de las afecciones identificadas anteriormenle. Los cánceres que se pueden tratar mediante los compuestos, composiciones y procedimientos de la invención incluyen, pero no se limiían a: de mama, de prósíata, de colon, colorreclal, de pulmón, de cerebro, íesíicular, de estómago, de páncreas, de piel, de intestino delgado, de iníesíino grueso, de garganta, de cabeza y cuello, oral, de hueso, de hígado, de vejiga, de riñon, de tiroides y de sangre. Los cánceres que pueden ser íratados mediante los compuestos, composiciones y procedimientos de la invención incluyen: de mama, de préstala, de colon, ovárico, colorrectal y de pulmón.
Los cánceres que pueden ser tratados mediante los compuestos, composiciones y procedimientos de la invención incluyen: de mama, de colon (colorrecíal) y de pulmón. Los cánceres que pueden ser íraíados medianíe los compuestos, composiciones y procedimieníos de la invención incluyen: linfoma y leucemia. La señalización de Akl regula elapas crílicas múltiples en angiogénesis. Shiojima y Walsh, Circ. Res. (2002) 90:1243-1250. La utilidad de inhibidores de angiogénesis en el íratamiento de cáncer se conoce en la bibliografía, véase J. Rak y col. Cáncer Research, 55:4575-4580, 1995 y Dredge y col., Expert Opin. Biol. Ther. (2002) 2(8):953-966, por ejemplo. El papel de angiogénesis en cáncer se ha mostrado en numerosos íipos de cáncer y lejidos: carcinoma de mama (G. Gasparini y A.L. Harris, J. Clin. Oncol., 1995, 13:765-782; M. Toi y col., Japan. J. Cáncer Res., 1994, 85:1045-1049); carcinomas de vejiga (A.J. Dickinson y col., Br. J. Urol., 1994, 74:762-766); carcinomas de colon (L.M. Ellis y col., Surgery, 1996, 120(5):871-878); y tumores de la cavidad oral (J.K. Williams y col., Am. J. Surg., 1994, 168:373-380). Otros cánceres incluyen, tumores avanzados, leucemia de células vellosas, melanoma, de cabeza y cuello avanzado, de células renales metastático, linfoma no-Hodgkin, de mama metasíáíico, adenocarcinoma de mama, melanoma avanzado, pancreáíico, gástrico, glioblastoma, pulmón, ovárico, pulmonar no de células pequeñas, de próslala, pulmonar de células pequeñas, carcinoma de células renales, diversos lumores sólidos, mieloma múlíiple, de prósíata metastáíico, glioma maligno, cáncer renal, linfoma, enfermedad meíastática refraclaria, mieloma refracíario múltiple, cáncer cervical, sarcoma de Kaposi, glioma anaplásico recurrente, y cáncer de colon metasíálico (Dredge y col., Expert Opin. Biol. Ther. (2002) 2(8):953-966). Así, los inhibidores de Akt descritos en la aplicación acíual son lambién útiles en el tratamiento de estos cánceres relacionados con angiogénesis. Tumores los cuales han sufrido neovascularización mueslran un potencial incrementado para metástasis. De hecho, la angiogénesis es esencial para crecimiento tumoral y metáslasis. (S.P. Cunningham, y col., Can. Research, 61 : 3206-3211 (2001 )). Los inhibidores de Akí descritos en la présenle solicitud son por lo tanlo también útiles para impedir o disminuir metáslasis de células tumorales. Adicionalmente está incluido dentro del alcance de la reacción un procedimiento de tratar o prevenir una enfermedad en la cual está implicada la angiogénesis, la cual está comprendida en administrar a un mamífero en necesidad de tal tralamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. Las enfermedades neovasculares oculares son un ejemplo de afecciones donde mucho del daño de tejido resultante se puede atribuir a infiltración aberranle de vasos sanguíneos en el ojo (véase documenío WO 00/30651 , publicado el 2 de junio de 2000). La infiltración indeseable puede activarse mediante relinopaíía isquémica, íal como aquella resullaníe de retinopatía diabéíica, relinopaíía de prematuridad, oclusiones venosas retínales, etc., o medianíe enfermedades degeneralivas, tales como la neovascularización coroidal observada en degeneración macular relacionada con la edad. La inhibición del crecimiento de los vasos sanguíneos mediante administración de los presentes compuestos prevendría por lo tanto la infiltración de vasos sanguíneos y prevendría o tralaría enfermedades donde esíá implicada la angiogénesis, íales como enfemedades oculares como vascularización reíinal, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y similares. Adicionalmeníe está incluido dentro del alcance de la invención un procedimiento de íraíar o prevenir una enfermedad no maligna en la cual esíá implicada angiogénesis, incluyendo pero no limitada a: enfermedades oculares (lales como, vascularización retinal, retinopaíía diabética y degeneración macular relacionada con la edad), aterosclerosis, artritis, soriasís, obesidad y enfermedad de Alzheimer (Dredge y col., Expert Opin. Biol. Ther. (2002) 2(8):953-966). En otra modalidad, un procedimiento de íratar o prevenir un procedimienlo de tratar o prevenir una enfermedad en la cual está implicada angiogénesis incluye: enfermedades oculares (íales como, vascularización retinal, retinopatía diabética y degeneración macular relacionada con la edad), alerosclerosis, artritis y psoriasis. Está incluido adicionalemente dentro del alcance de la invención un procedimiento de tratar trastornos hiperproliferativos, lales como reesíenosis, inflamación, enfermedades autoinmunes y alergia/asma.
Está incluido adicionalmente dentro del alcance de la invención actual el uso de los compuestos actuales sobre endoprótesis vasculares recubiertas para el tratamiento y/o prevención de reestenosis (documento de WO03/032809). Está incluido adicionalmente dentro del alcance de la invención actual el uso de los compuestos actuales para el tratamiento y/o prevención de osteoartritis (documento de WO03/035048). Está incluido adicionalmente dentro del alcance de la invención un procedimiento de tratar hiperinsulinismo. Los compuestos de la invención son también útiles en preparar un medicamento que es útil en tratar las enfermedades anteriormente descritas, en particular cáncer. En una modalidad de la invención, el compuesto actual es un inhibidor selectivo cuya eficacia inhibidora es dependiente del dominio de PH. En esía modalidad, el compuesto presenta un decrecimiento en actividad inhibidora in vitro o ninguna actividad inhibidora in vitro contra proteínas de Akt truncadas que carecen del dominio de PH. En una modalidad adicional, el compuesto actual se selecciona del grupo de un inhibidor selectivo de Aktl , un inhibidor selectivo de Akt2 y un inhibidor selectivo tanto de Aktl como de Akt2. En otra modalidad, el compuesto actual se selecciona del grupo de un inhibidor selectivo de Aktl , un inhibidor seleclivo de Akl2, un inhibidor selectivo de Akt3 y un inhibidor selectivo de dos de las tres isoformas de Akt.
En otra modalidad, el compuesto acíual es un inhibidor seiecíivo de todas las tres isoformas de Akt, pero no es un inhibidor de una, dos o todas de tales isoformas de Akt que se han modificado para borrar el dominio PH, la región bisagra o lanío el dominio PH como la región bisagra. La présenle invención se refiere adicionalmeníe a un procedimienlo de inhibir actividad de Akt el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad de la misma una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto actual. Los compuestos de esta invención se pueden administrar a mamíferos, incluyendo humanos, bien solos o, en combinación con transportadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos se pueden administrar oralmente o parenteralmeníe, incluyendo las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica de administración. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimienlo conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados de entre el grupo que consisíe en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéutica meníe aceplables los cuales son adecuados para la fabricación de comprimidos. Esíos excipieníes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, lales como carbonato calcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato calcico o fosfato sódico; ageníes de granulación y disgregación, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, polivinilpirrolidona o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo estearalo de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para enmascarar el sabor desagradable del fármaco o retardar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción maníenida duranle un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un maíerial enmascarador del sabor soluble en agua lal como hidroxipropilmetil-celulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material de retraso temporal tal como etilcelulosa, acetato butirato de celulosa. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente acíivo esíá mezclado con un diluyeníe sólido inerte, por ejemplo, carbonato calcico, fosfato calcico o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo está mezclado con transportador soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio aceitoso, por ejemplo aceiíe de cacahuete, parafina líquida o aceiíe de oliva. Las suspensiones acuosas coníienen el malerial acíivo en mezcla con excipienles adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectaníes pueden ser una fosfátida que se da en la naíuraleza, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearaío de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaelileno-oxiceíanol, o producios de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un he?itol tal como monooleato de polioxieíileno sorbiíol, o producios de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener íambién uno o más conservantes, por ejemplo etilo, o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartama. Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceiíe de cacahuete, aceiíe de oliva, aceiíe de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral íal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un ageníe espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina líquida o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes íales como los que se describen anteriormeníe, y ageníes aromaíizaníes para proporcionar una preparación oral agradable. Eslas composiciones se pueden preservar por la adición de un aníi-oxidanle lal como hidroxianisol bulilado o alfa-tocoferol. Los polvos dispersables y los granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un ageníe dispersante o humecíaníe, un ageníe de suspensión y uno o más conservaníes. Los ageníes dispersantes o humeclaníes y los ageníes de suspensión son ejemplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. También puede haber presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromaíizaníes y colorantes. Eslas composiciones pueden conservarse mediante la adicción de antioxidantes tales como ácido ascórbico. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de una emulsión de aceite-en-agua. La fase oleosa puede ser un aceiíe vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidas que se dan en la naluraleza, por ejemplo lecitina de semilla de soja, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleaío de sorbiíán, y producios de condensación de los esteres parciales citados con óxido de eíileno, por ejemplo monoolealo de polioxieíileno sorbilán. Las emulsiones pueden contener íambién edulcorantes, agenles aromatizantes, conservantes y antioxidanles. Los jarabes y elixires pueden formularse con ageníes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbilol o sacarosa. Tales formulaciones lambién pueden contener un demulcente, un conservante, agentes aromatizantes y colorantes y antioxidante. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de soluciones acuosas inyectables estériles. Entre los vehículos y disolventes acepíables que pueden emplearse eslán agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónico. La preparación inyectable estéril puede ser también una microemulsión estéril inyectable de agua-en-aceiíe donde el ingredieníe acíivo se disuelve en la fase aceitosa. Por ejemplo, el ingrediente acíivo puede disolverse primero en una mezcla de aceiíe de semillas de soja y lecitina. La solución acuosa se introduce después dentro de una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsión. Las soluciones o microemulsiones inyectables se pueden introducir dentro del torrente sanguíneo de un paciente mediante inyección intravenosa rápida local. Alternativamente, puede ser venlajoso adminisírar la solución o microemulsión en un modo íal como para mantener una conceníración circulante consíaníe del compuesío acíual. Con el fin de mantener una concenlración constante tal, se puede utilizar un dispositivo de adminisíración intravenosa continua. Un ejemplo de un dispositivo tal es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400. Las composiciones farmacéuíicas pueden eslar en forma de una suspensión acuosa inyectable estéril o de una suspensión oleaginosa inyectable estéril para adminisíración iníramuscular y subcuíánea. Esía suspensión puede formularse de acuerdo con la íécnica conocida usando aquellos agenles dispersantes o humectantes adecuados y ageníes de suspensión que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyecíable esíéril en un diluyenle o disolvente, no tóxico parenleralmeníe aceplable, por ejemplo en forma de una solución en 1 ,3-butanodiol. Además convencionalmente se emplean aceites fijos estériles en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin pueden emplearse cualquier aceite fijo suave que incluye monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse aceites grasos tales como ácido oleico en la preparación de sustancias inyectables. Los compuestos de Fórmula A se pueden adminisírar lambién en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a las temperaluras habiíuales pero líquido a la lemperaíura recial y que por lo tanto se funda en el recto liberando el fármaco. Tales materiales incluyen mantequilla de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polieíilenoglicoles de diversos pesos moleculares y esteres de ácido graso de polietilenoglicol. Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones, ele, que contienen el compuesío de fórmula A. (Para los propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá enjuagues bucales y gárgaras). Los compuestos para la presente invención se pueden administrar en forma ¡ntranasal por medio de uso tópico de vehículos intranasales adecuados y dispositivos de administración, o por medio de vías transdérmicas, usando aquellas formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Para administrarse en forma de sistema de administración transdérmico, la administración de dosificación será, por supuesto, continua más que intermitente durante todo el régimen de dosificación. Los compuesíos de la preseníe invención se pueden adminislrar lambién como un supositorio empleando bases íales como mantequilla de cacao, gelalina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenoglicoles de diversos pesos moleculares y esteres de ácidos grasos de polietilenoglicol. Cuando una composición de acuerdo con está invención se administra en un sujeto humano, la dosis diaria se determinará normalmente por el médico que receta con la dosificación que varía generalmente de acuerdo con la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, así como con la gravedad de los síntomas del paciente.
El régimen de dosificación que utiliza los compuesíos de la invención aclual se puede seleccionar de acuerdo con una diversidad de factores incluyendo lipo, especie, edad, peso, sexo y el lipo de cáncer que se esté tratando; la gravedad (es decir, fase) del cáncer a tratarse; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto paríicular o sal del mismo empleado. Un médico o veterinario de habilidad normal puede determinar y prescribir fácilmente la canlidad efecliva del fármaco requerida para tratar, por ejemplo, para prevenir, inhibir (total o parcialmente) o detener el progreso de la enfermedad. Por ejemplo, los compuestos de la invención actual se pueden administrar en una dosis diaria total de hasta 10.000 mg. Los compuestos de la invención acíual se pueden administrar una vez diariamente (QD), o divididos en múltiples dosis diarias tal como dos veces al día (BID), y tres veces al día (TID). Los compuestos de la invención acíual se pueden adminislrar a una dosificación diaria íolal de hasía 10,000 mg, por ejemplo, 2,000 mg, 3,000 mg, 4,000 mg, 6,000 mg, 8,000 mg o 10,000 mg, la cual se puede adminisírar en una dosis diaria o se puede dividir en múltiples dosis diarias como se describe anteriormente. Por ejemplo, los compuestos de la invención acíual se pueden administrar en una dosis diaria total de hasta 1.000 mg. Los compuesíos de la invención acíual se pueden adminislrar una vez diariamente (QD), o divididos en múlíiples dosis diarias íal como dos veces al día (BID), y íres veces al día (TID). Los compuestos de la invención acíual se pueden adminisírar a una dosificación diaria total de hasta 1 ,000 mg, por ejemplo, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg o 1 ,000 mg, la cual se puede administrar en una dosis diaria o se puede dividir en múltiples dosis diarias como se describe anteriormenle. Además, la administración puede ser continua, es decir, cada día, o intermitentemente. Los términos "intermitente" o "¡ntermitenlemeníe" como se usan en el presente documento significan parar y empezar a intervalos bien regulares o bien irregulares. Por ejemplo, la administración intermitente de un compuesto de la invención actual puede ser administración de uno a seis días por semana o puede significar administración en ciclos (por ejemplo administración diaria para de dos a ocho semanas consecutivas, después de un periodo de descanso sin ninguna administración duranle hasta una semana) o puede significar administración en días alternos. Además, los compuestos de la invención actual se pueden administrar de acuerdo con cualquiera de los programas descritos aníeriormeníe, consecutivamente durante unas pocas semanas, seguidas por un periodo de descanso. Por ejemplo, los compuesíos de la invención actual se puede administrar de acuerdo con uno cualquiera de los horarios descriíos anteriormente de dos a ocho semanas, seguidos por un periodo de descanso de una semana, o dos veces al día a una dosis de 100 - 500 mg duraníe de fres a cinco días a la semana. En oíra modalidad particular, los compuestos de la invención aclual se pueden adminislrar fres veces diarias durante dos semanas conseculivas, seguidas por una semana de descanso.
Una cualquiera o más de las dosificaciones específicas y programas de dosificación de los compuestos de la invención actual, pueden también ser aplicables a uno o más de los agentes terapéuticos a usarse en el tratamiento de combinación (referido más adelante en el presente documento como el "segundo agente terapéutico"). Además, la dosificación específica y el programa de dosificación específico de este segundo agente íerapéulico puede variar adicionalmeníe, y la dosis óplima, el programa de dosificación y la vía de adminislración se determinarán en base al segundo agente lerapéulico que se eslá usando. Por supuesto, la vía de administration de los compuestos de la invención actual es independiente de la vía de administración del segundo agente terapéuíico. En una modalidad, la adminislración para un compuesto de la invención actual es administración oral. En otra modalidad, la administración para un compuesío de la invención acíual es adminisíración intravenosa. Así, de acuerdo con estas modalidades, un compuesto de la invención actual se administra oralmente o iníravenosameníe, y el segundo agente terapéutico se puede administrar oralmeníe, parenleralmeníe, iníraperitonealmente, intravenosamente, intraarterialmeníe, íransdermalmenle, sublingualmente, ¡nlramuscularmenle, recíalmenle, íransbucalmenle, ¡ntranasalmente, liposomalmenle, por medio de inhalación, vaginalmeníe, intraocularmente, por medio de adminislración local mediante catéter o endoprótesis vascular, subcutáneamente, inlraadiposamente, intraarticularmeníe, inlralecalmenle, o en una forma de dosificación de liberación lenta. Además, un compuesto de la invención actual y un segundo agente íerapéulico se pueden adminislrar mediante el mismo modo de administración, es decir ambos agentes administrados por ejemplo oralmente, mediante IV. Sin embargo, íambién está dentro del alcance de la presente invención administrar un compueslo de la invención actual mediante un modo de administración, por ejemplo oral, y administrar el segundo agente terapéutico mediante otro modo de administración, por ejemplo IV o cualesquiera otros de los modos de administración descritos anteriormente en el presente documento. El primer procedimiento de tratamiento, administración de un compuesto de la invención actual, puede tener lugar antes del segundo procedimiento de tratamiento, es decir, el segundo ageníe íerapéulico, después del íratamiento con el segundo agente terapéutico, al mismo tiempo que el traíamienío con el segundo ageníe terapéutico, o una combinación de los mismos. Por ejemplo, se puede decidir un periodo de traíamienlo íolal para un compueslo de la invención actual. El segundo agente terapéutico se puede administrar antes de la aparición del tratamiento con un compuesío de la invención actual o tras íralamiento con un compueslo de la invención aclual. Además, se puede administrar tratamiento aníicancerígeno duranle el periodo de administración de un compuesto de la invención actual pero no necesita tener lugar durante el periodo de tratamiento entero de un compuesto de la invención actual. Los compuestos actuales son también útiles en combinación con agentes terapéuticos, quimioterapéuticos y anticancerígenos. Combinaciones de los compuestos acíualmente descritos con ageníes lerapéuíicos, quimioterapéulicos y aníicancerígenos están dentro del alcance de la invención. Ejemplos de tales agentes se pueden encontrar en Cáncer Principies and Practice of Oncology por V.T. Deviía y S. Hellman (ediíores), 6a edición (15 de febrero de 2001 ), Lippincotí Williams & Wilkins Publishers. Una persona de habilidad ordinaria en la lécnica sería capaz de distinguir cuales combinaciones de agentes serían útiles en base a las características particulares de los fármacos y el cáncer implicadas. Tales agentes incluyen los siguientes: moduladores de receptor de estrógenos, moduladores de receptor de pirógenos, moduladores de receptor de reíinoides, agentes citotóxicos/ciíoslálicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de prenil-proíeinlransferasa, inhibidores de HMG-CoA reducíasa y oíros inhibidores de angiogénesis, inhibidores de proíeasa de VIH, inhibidores de írascripíasa reversa, inhibidores de proliferación celular y señalización de supervivencia, bisfosfonaíos, inhibidores de aromalasa, RNAip terapéuticos, inhibidores de y-secretasa, agentes que interfieren con tirosina quinasas de receptor (RTK) y agentes que interfieren con puntos de control del ciclo celular. Los compuestos actuales son particularmente útiles cuando se coadminislran con terapia de radiación.
"Moduladores de receptor de eslrógenos" se refiere a compuesíos que interfieren con o inhiben la unión de eslrógeno al recepíor, sin importar el mecanismo. Ejemplos de moduladores de receptor de estrógenos incluyen, pero no se limitan a, tamoxifeno, raloxifeno, ido?ifeno, LY353381 , LY117081 , loremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)eíoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimeíilpropanoaío, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinilrofenil-hidrazona, y SH646. "Moduladores de receptor de andrógenos" hace referencia a compuestos que iníerfieren con o inhiben la unión de andrógenos al receptor, sin importar el mecanismo. Ejemplos de moduladores de receptor de andrógenos incluyen finasteride y oíros inhibidores de 5a-reducíasa, nilulamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, y acetato de abiraíerona. "Moduladores de receptor de retinoides" hace referencia a compuesíos que interfieren con o inhiben la unión de retinoides al receplor, sin importar el mecanismo. Ejemplos de tales moduladores de receptor de retinoides incluyen bexaroteno, treíinoína, ácido 13-cis-relinoico, ácido 9-cis-retinoico, a-difluoromelilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil)relinamida, y N-4-carboxifenilrelinamida. "Ageníes cilotóxicos/ciíosíáíicos" hace referencia a compuesíos los cuales causan muerte celular o inhiben ante lodo proliferación celular interfiriendo directamente con el funcionamiento de las células o inhibiendo o interfiriendo con miosis celular, incluyendo agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercalantes, compuestos activables de hipoxia, agentes inhibidores de microtúbulos/esíabilizadores de microlúbulos, inhibidores de quinesinas milólicas, inhibidores de deaceíilasa de hislonas, inhibidores de quinasas implicadas en progresión milóíica, inhibidores de quinasas implicadas en facíor de crecimiento y ías de íransducción de señales de citoquinas, antimetabolitos, modificadores de respuesta biológica, agentes terapéuticos hormonales/hormonales, factores de crecimiento hemaíopoyélico, ageníes lerapéuíicos dirigidos a aníicuerpos monoclonales, inhibidores de lopoisomerasa, inhibidores de proleosoma, inhibidores de ubiquitina ligasa, e inhibidores de aurora quinasa. Ejemplos de agentes citotóxicos/citostáticos incluyen, pero no se limitan a, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilaío de improsulfano, írofosfamida, nimuslina, cloruro de dibrospidio, pumilepa, lobaplalina, salraplalina, profiromicina, cisplatina, ¡rofulven, dexifosfamida, cis-aminadicloro(2-meíil-piridina)plaíino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, íetracloruro de (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano-1 ,6-d¡am¡na)-mu-[diamina-plalino(ll)]b¡s[diamina(cloro)plalino (II)], diarizidinilspermina, írióxido de arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimeíilxanlina, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisaníreno, miíoxanlrona, pirarrubicina, pinafide, valrubicina, amrubicina, aníineoplaslon, 3'-deamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidro?icarminornicina, anamicina, galarrubicina, elinafide, MEN10755, 4-demeío?i-3-deamino-3-aziridinil-4-melilsulfonil-daunorrubicina (véase documento WO 00/50032), inhibidores de Raf quinasa (tal como Bay43-9006) e inhibidores de mTOR (tales como CCI-779 de Wyeth). Un ejemplo de un compueslo aclivable de hipoxia es tirapazamina. Ejemplos de inhibidores de proteosomas incluyen pero no se limitan a lactacistina y MLN-341 (Velcade). Ejemplos de inhibidores de microtubulos/ageníes esíabilizadores de microíúbulos incluyen pacliíaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-didehidro-4'-deoxi-8'-norvincaleucoblasíina, doceíaxol, rizoxina, dolastatina, isetionaío de mivobulina, auristatina, cemadoíina, RPR109881 , BMS184476, vinflunina, criptoficina, sulfonamida de 2,3,4,5,6-penlafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)benceno, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-meíil-L-valil-L-prolil-L-prolina-l-butilamida, TDX258, los epotilones (véase por ejemplo Patentes Estados Unidos NoS: 6,284,781 y 6,288,237) y BMS188797. En una modalidad las epotilonas no se incluyen en los ageníes inhibidores de microíúbulos/eslabilizadores de microlúbulos. Algunos ejemplos de inhibidores de lopoisomerasa son lopotecán, hicaptamina, irinotecán, rubilecán, 6-etoxipropionil-3',4'-0-exo-bencilideno-chartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H)propanamina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil- 1 H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]-indolizino[1 ,2b]quinolina-10,13(9H,15H)diona, lurtotecán, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]- (20S)campíoiecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2,-dimetilamino-2'-deoxi-etopósido, GL331 , N-[2-(dimetilamino)eíil]-9-hidroxi-5,6-dimelil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1 -carboxamida, asulacrin, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)eíil]-N-meíilamino]elil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-ona, 2,3-(melilenodioxi)-5-melil-7-hidroxi-8-meíoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilam¡nometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)elilamino]-7-meloxi-9-oxo-9H-íioxanto-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimel¡lamino)elil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimeíilamino)elil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona, y dimesna. Ejemplos de inhibidores de quinesinas miíóíicas, y en particular la quinesina miíóíica humana KSP, se describen en las Publicaciones WO03/039460, WO03/050064, WO03/050122, WO03/049527, WO03/049679, WO03/049678, WO04/039774, WO03/079973, WO03/099211 , WO03/105855, WO03/106417, WO04/037171 , WO04/058148, WO04/058700, WO04/126699, WO05/018638, WO05/019206, WO05/019205, WO05/018547, WO05/017190, US2005/0176776. En una modalidad los inhibidores de quinesinas mitóticas incluyen, pero no se limitan a inhibidores de KSP, inhibidores de MKLP1 , inhibidores de CENP-E, inhibidores de MCAK and inhibidores de Rab6-KIFL.
Ejemplos de "inhibidores de deacelilasa de hisíonas" incluyen, pero no se limiian a, SAHA, TSA, oxamflaíina, PXD101 , MG98, ácido valproico y scriplaid. Se puede enconlrar referencia adicional a oíros inhibidores de deacetilasa de hislonas en el siguiente manuscrito; Miller, T.A. y col. J. Med. Chem. 46(24): 5097-5116 (2003). "Inhibidores de quinasas implicadas en progresión mitótica" incluyen, pero no se limiían a, inhibidores de aurora quinasa, inhibidores de quinasas similares a Polo (PLK; en particular inhibidores de PLK-1 ), inhibidores de bub-1 e inhibidores de bub-R1. Un ejemplo de "inhibidor de aurora quinasa" es VX-680. "Agentes antiproliferativos" incluyen oligonucleótidos de RNA y ADN antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 , e INX3001 , y aníimelabolilos íales como enocilabina, carmofur, íegafur, peníosíalina, doxifluridina, Irimetrexalo, fludarabina, capecitabina, galocilabina, oclofosfalo de cilarabina, hidraío de fosteabina sodio, raltilrexed, palíilrexid, emiíefur, tiazofurina, decitabina, nolaírexed, pemeírexed, nelzarabina, 2,-deoxi-2'-metilideneciíidina, 2'-fluoromeíileno-2'-deoxiCiíidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfinil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-deoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-lelradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heplopiranosil]adenina, aplidina, ecleinascidina, íroxacilabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1 ,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster de ácido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1 ,11- díazaíelraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-lrien-9-il acéíico, swainsonina, lomeírexol, dexrazoxano, melioninasa, 2'-ciano-2'-deoxi-N4-palmiíoil-1 -B-D-arabinofuranosilciíosina, 3-aminopiridina-2-carboxaldehído íiosemicarbazona y írasluzumab. Los ejemplos de agenles terapéuticos dirigidos por anticuerpos monoclonales incluyen aquellos agentes terapéuticos los cuales íienen agentes citotóxicos o radioisótopos anclados a un anticuerpo monoclonal específico de célula cancerosa o de célula diana. Ejemplos incluyen Be?xar. "Inhibidores de HMG-CoA reductasa" hace referencia a inhibidores de 3-hidroxi-3-metilgluíaril-CoA reductasa. Ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que se pueden usar incluyen pero no se limitan a lovastaíina (MEVACOR®; véanse las Patentes de los Esíados Unidos Nos: 4,231 ,938, 4,294,926 y 4,319,039), simvaslaíina (ZOCOR®; véanse Patentes de los Esiados Unidos Nos: 4,444,784, 4,820,850 y 4,916,239), pravasíatina (PRAVACHOL®; véanse Pateníes de los Esiados Unidos Nos: 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 y 5,180,589), fluvasíaíina (LESCOL®; véanse Patentes de los Estados Unidos Nos: 5,354,772, 4,911 ,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,118,853, 5,290,946 y 5,356,896), atorvastatina (LIPITOR®; véanse Patentes de los Estados Unidos Nos: 5,273,995, 4,681 ,893, 5,489,691 y 5,342,952) y cerivasíaíina (también conocida como rivastatina y BAYCHOL®; véase la Patente de los Esiados Unidos No: 5,177,080). Las fórmulas estructurales de estos inhibidores de HMG-CoA reductasa e inhibidores adicionales de HMG-CoA reducíasa que se pueden usar en los procedimientos actuales se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesíerol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 February 1996) y en Patentes de los Estados Unidos Nos: 4,782,084 y 4,885,314. El término inhibidor de HMG-CoA reductasa como se usa en el presente documento incluye todas las formas de lactona y formas de ácido abiertas farmacéuticamente aceptables (es decir, donde el anillo de lactona está abierto para formar el ácido libre) así como formas sal y éster de compuestos los cuales tienen acíividad inhibidora de HMG-CoA reducíasa, y por ello el uso de tales formas sales, esteres, de ácido abierto y de lacíona están incluidas en el alcance de esta invención. "Inhibidor de prenil-proteintransferasa" hace referencia a un compuesío el cual inhibe una cualquiera o cualquier combinación de las enzimas prenil-proíeiníransferasas, que incluyen famesil-proíeintransferase (FPTasa), geranilgeranil-proíeintransferasa de íipo I (GGPTasa-l), y geranilgeranil-proteinlransferasa de tipo II (GGPTasa-ll, también llamada GGPTasa de Rab). Ejemplos de inhibidores de prenil-proieintransferasa se pueden enconírar en las siguientes publicaciones y patentes: documentos WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701 , WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Paíente de los EE.UU. 5,420,45, Patente de los EE.UU. 5,523,430, Patente de los EE.UU. 5,532,.359, Patente de los EE.UU. 5,510,510, Paíente de los EE.UU. 5,589,485, Patente de los EE.UU. 5,602,098, Publicación de Patente Europea 0 618 221 , Publicación de Patente Europea 0 675 112, Publicación de Patente Europea 0 604 181 , Publicación de Patente Europea 0 696 593, documentos WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Pateníe de los EE.UU. 5,661 ,152, documentos WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701 , WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611 , WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Pateníe de los EE.UU. 5.571.792, WO 96/17861 , WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851 , WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111 , WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501 , WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y Patente de los EE.UU. 5,532,359. Para un ejemplo del papel de un inhibidor de proteína prenil-transferasa en angiogénesis véase European J. of Cáncer, vol. 35, N°. 9, pp.1394-1401 (1999). "Inhibidores de angiogenesis" hace referencia a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, sin importar el mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de angiogenesis incluyen, pero no se limiían a, inhibidores de tirosina quinasas, tales como inhibidores de los receptores de tirosina quinasas Flt-1 (VEGFR1 ) y Flk-1/KDR (VEGFR2), inhibidores de factores de crecimiento derivados de epidermis, derivados de fibroblastos, o derivados de plaquetas, inhibidores de MMP (meialoproteasa de mairiz), bloqueantes de integrinas, interferon-a, inlerleucina-12, polisulfato de pentosán, inhibidores de ciclooxigenasa, que incluyen aníiinflamaiorios no esteroídicos (NSAID) como aspirina e ibuprofeno así como inhibidores de cicloo?igenasa-2 selectivos como celecoxib y rofecoxib (PNAS, vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rea, vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., vol. 75, p. 105 (1997); Cáncer Res., vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., vol. 274, p. 9116 (1999)), antiinflamatorios esteroídicos (tales como corticosteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxiamidotriazol, combreíastaíina A-4, esqualamina, 6-0-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, lalidomida, angiostatina, troponina-1 , aníagonisías de angiotensina II (véase Fernández y col., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)), y anticuerpos contra VEGF (véase, Nature Biotechnology, vol. 17, páginas 963-968 (October 1999); Kim y col., Nature, 362, 841-844 (1993); documenío WO 00/44777; y documento WO 00/61186). Oíros ageníes terapéuticos que modulan o inhiben angiogénesis y se pueden usar íambién en combinación con los compuestos de la invención actual incluyen agentes que modulan o inhiben los sisíemas de coagulación y fibrinolisis (véase revisión en Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)). Los ejemplos de tales agentes que modulan o inhiben las rutas de coagulación y fibrinolisis incluyen, pero no se limiían a, heparina (véase Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), heparinas de bajo peso molecular e inhibidores de carboxipeplidasa U (también conocidos como inhibidores de inhibidor de fibrinolilis activable por írombina acliva [TAFla]) (véase Thrombosis Res. 101 :329-354 (2001 )). Los inhibidores de TAFla se han descriío en los documentos de los Eslados Unidos con NoS. de Serie: 60/310,927 (presentado el 8 de agosto de 2001 ) y 60/349,925 (presentado el 18 de enero de 2002). "Agentes que interfieren con puntos de conírol del ciclo celular" hace referencia a compuestos que inhiben proleinquinasas que íransducen señales de puntos de control del ciclo celular, sensibilizando de este modo a la célula cancerosa frente a los agentes que dañan el ADN. Tales ageníes incluyen inhibidores de ATR, ATM, las quinasas CHK11 y CHK12 e inhibidores de quinasas cdk y cdc y se ejemplifican específicamente medíanle 7-hidroxisíaurosporina, flavopiridol, CYC202 (Cyclacel) y BMS-387032. "Agentes que interfieren con lirosina quinasas receptoras (RTK)" hace referencia a compuestos que inhiben RTK y por lo lanío a mecanismos implicados en oncogénesis y progresión de lumores. Tales agentes incluyen inhibidores de c-Kit, Eph, PDGF, Flt3 y c-Met. Agentes adicionales incluyen inhibidores de RTK como se describen por Bume-Jensen y Huníer, Nature, 411 :355-365, 2001. "Inhibidores de proliferación celular y ía de señalización de supervivencia" hace referencia a compuestos que inhiben cascadas de íransduccíón de señales más adelante en la secuencia de receptores de superficie celular. Tales ageníes incluyen inhibidores de serina/lreonina quinasas (incluyendo pero no limitados a inhibidores de Akí tal corno se describe en documentos WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131 , WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941 , US 2005/44294, US 2005/43361 , 60/734188, 60/652737, 60/670469), inhibidores de Raf quinasa (por ejemplo BAY-43-9006 ), inhibidores de MEK (por ejemplo CI-1040 y PD-098059), inhibidores de mTOR (por ejemplo Wyeth CCI-779), y inhibidores de PI3K (por ejemplo LY294002). Como se describe anteriormente, las combinaciones con NSAID se refieren al uso de NSAID los cuales son ageníes inhibidores de COX-2 potentes. Para propósitos de esla especificación un NSAID es potente si posee una CI50 para la inhibición de COX-2 de 1 µM o menos como se mide mediante ensayos celulares o microsomales. La invención también comprende combinaciones con NSAID las cuales son inhibidores de COX-2 selectivas. Para los propósitos de esla solicitud NSAID los cuales son inhibidores selectivos de COX-2 se definen como aquellos los cuales poseen una especificidad para inhibir COX-2 por encima de COX-1 de al menos 100 veces según se mide mediante la razón de la CI50 para COX-2 sobre la CI50 para COX-1 evaluadas medianíe ensayos celulares o microsomales. Tales compuestos incluyen, pero no se limiían a aquellos descritos en Patente de los Estados Unidos 5,474,995, Paíeníe de los Esíados Unidos 5,861 ,419, Patente de los Eslados Unidos 6,001 ,843, Patente de los Estados Unidos 6,020,343, Patente de los Estados Unidos 5,409,944, Pateníe de los Eslados Unidos 5,436,265, Patente de los Estados Unidos 5,536,752, Patente de los Estados Unidos 5,550,142, Patente de los Estados Unidos 5,604,260, Patente de los Estados Unidos 5,698,584, Patente de los Esíados Unidos 5,710,140, documenío WO 94/15932, Patente de los Eslados Unidos 5,344,991 , Patenle de los Estados Unidos 5,134,142, Patente de los Estados Unidos 5,380,738, Patente de los Estados Unidos 5,393,790, Patente de los Estados Unidos 5,466,823, Patente de los Estados Unidos 5,633,272 y Patente de los Estados Unidos 5,932,598, todas las cuales se incorporan por la presente mediante referencia. Los inhibidores de COX-2 que son particularmente útiles en el documento actual son: 3-fenil-4-(4-(metilsulfinil)fenil)-2-(5H)-furanona; y 5-cloro-3-(4-metilsulfin¡l)fenil-2-(2-meíil-5-piridinil)pirídina; o una sal farmacéuticamente aceplable de los mismos. Los compuestos que se han descrito como inhibidores específicos de COX-2 y son por lo tanto útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: parecoxib, BEXTRA® y CELEBREX® o una farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Oíros ejemplos de inhibidores de angiogénesis incluyen, pero no se limiían a, endosíatina, ucraina, ranpirnasa, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-bulenil)ox¡ranil]-1-oxaspiro[2,5]ocí-6-il(cloroacelil)carbamalo, aceíildinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]melil]-1 H-1 ,2,3-íriazol-4-carboxamida, CM101 , escualamina, combreíasíalina, RP14610, NX31838, fosfato de manopenlanosa, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrolo]-carbonilimino]-bis-(1 ,3-nafíalenodisulfonato), y 3-[(2,4-dimeíilpirrol-5-il)melileno]-2-indolinona (SU5416). Como se usa aníeriormeníe, "bloqueantes de iníegrinas" se refiere a compuestos los cuales antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina DVÜ3, a compuestos los cuales antagonizan, inhiben o contrarreslan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina DvD5, a compuesíos los cuales antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivameníe la unión de un ligando fisiológico íanío a la integrina Dvü3 como a la integrina Dyüs, y a compuestos los cuales aníagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de la(s) integrina(s) particular(es) expresada(s) en células endoíeliales capilares. El íérmino también se refiere a antagonisías de las iníegrinas a ßd, avßd, ai ßl , a2ßl , adßl , ßßl y a6ß4- El íérmino íambién se refiere a antagonistas de cualquier combinación de las integrinas avß3, ß5, vß6, a ß8, ai ßi , a2ßl , a5ßl , a6ßl y ot6ß4- Algunos ejemplos específicos de inhibidores de lirosína quinasas incluyen N-(lrifluoromelilfenil)-5-meíilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)melilidenil)indol¡n-2-ona, 17-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-meloxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quinazolina, N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-meíoxieíoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11 ,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1 H-diindolo[1 ,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1 ,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteína, STI571 , CEP2563, 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinamelanosulfonalo, 4-(3-bromo-4-h¡droxifenil)amino-6,7-dimeloxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina, y EMD121974. Están también comprendidas en los procedimientos actuales combinaciones con compuestos distiníos de compuestos anticancerígenos. Por ejemplo, combinaciones de los compuesíos aclualmeníe reivindicados con agonisías de PPAR-? (es decir, PPAR-gamma) y agonisías de PPAR-d (es decir, PPAR-delía) son útiles en el íraíamienío de ciertas malignidades. PPAR-? y PPAR-d son los receptores activados con proliferador de peroxisoma nuclear ? y d. La expresión de PPAR-? en células endoíeliales y su implicación en angiogénesis se ha comunicado en la bibliografía (véanse los documentos J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31 :909-913; J. Biol. Chem. 1999;274:9116-9121 ; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000, 41 : 2309-2317). Más recientemente, agonislas de PPAR-? han esíado mosírando inhibir la respuesía angiogénica a VEGF in vitro; tanto maleato de írogliíazona como maleaío de rosigliíazona inhiben el desarrollo de neovascularización reíinal en ralones. (Arch. Ophthamol. 2001 ; 119:709-717). Ejemplos de agonistas de PPAR-? y agonislas de PPAR- ?/a incluyen, pero no se limiían a, liazolidinedionas (íales como DRF2725, CS-011 , írogliíazona, rosigliíazona, y pioglitazona), fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501 , MCC-555, GW2331 , GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, ácido 2-[(5,7-d¡prop¡l-3-trifluorometíl-1 ,2-benzisoxazol-6-il)oxi]-2-metilpropiónico (descritos en USSN 09/782.856), y ácido 2(R)-7-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenoxi) fenoxi)propoxi)-2-etilcromano-2-carboxílico (descrito en USSN 60/235.708 y 60/244.697). Otra modalidad de la invención actual es el uso de los compuestos actualmente discutidos en combinación con terapia génica para el tratamiento de cáncer. Para una visión general de las estrategias genéticas para traíar el cáncer véase Hall y col. (Am. J. Hum. Genet. 61 :785-789, 1997) y Kufe y col. (Cáncer Medicine, 5a edición, páginas 876-889, BC Decker, Hamillon 2000). Se puede usar la terapia génica para adminisírar cualquier gen supresor de tumores. Ejemplos de tales genes incluyen, pero no se limiían a, p53, el cual se puede adminisírar por medio de íransferencia génica mediada por virus recombinanle (véase Patente de los EE.UU. 6,069,134, por ejemplo), un antagonista de uPA/uPAR ("Adenovims-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Aníagonisí Suppresses Angiogenesis-Dependení Tumor Growíh and Disseminalion in Mice," Gene Therapy, agosto de 1998; 5(8): 1105-13), e inlerferon gamma (J. Immunol. 2000;164:217-222). Los compuestos de la invención actual se puede administrar lambién en combinación con un inhibidor de resistencia multifármaco (MDR) inherente, en particular MDR asociada con niveles altos de expresión de proteínas transportadoras. Tales inhibidores de MDR incluyen inhibidores de p-glicoproteína (P-gp), tales como LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 y PSC833 (valspodar). Un compuesto de la presente invención se puede emplear en conjunción con agentes anti-eméticos para tratar náuseas o emesis, incluyendo emesis aguda, retardada, de fase tardía, y anticipatoria, la cual puede resullar del uso de un compuesto de la presente invención, solo o con terapia de radiación. Para la prevención o tralamienío de emesis, un compuesto de la presente invención se pueden usar en conjunción con otros agentes antieméticos, especialmente antagonislas de recepíor de neuroquinina-1 , anlagonislas de receplor de 5HT3, lal como ondanseirón, granisetrón, tropisetrón, y zatisetrón, agonistas de receptor de GABAB, tales como baclofeno, un corticosteroide tal como Decadrón (dexametasona), Kenalog, Aristocort, Nasalida, Preferid, Benecorten u oíros íales como se describe en las Patentes de los Eslados Unidos Nos.: 2,789,118, 2,990,401 , 3,048,581 , 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 y 3,749,712, un antidopaminérgico, tales como las fenotiazinas (por ejemplo proclorperazina, flufenazina, tioridazina y mesoridazine), metoclopramida o dronabinol. En otra modalidad, se describe la terapia conjuntiva con un agente antiémesis seleccionado de un antagonista de receptores de neuroquinina-1 , un antagonisla de receptores de 5HT3 y un corticosteroide para el tratamiento o prevención de emesis que puede resultar de adminislración de los compuestos actuales. Antagonislas de receplor de neuroquinina-1 de uso en conjunción con los compuestos de la presente invención se describen totalmente, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos.: 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,496,833, 5,637,699, 5,719,147; Publicación de Patentes Europeas Nos.: EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771 , 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901 , 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681 , 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913,0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101 , 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891 , 0 723 959, 0 733 632 y 0 776 893; Publicación de Patentes Internacionales PCT Nos.: WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151 , 92/15585, 92/17449, 92/20661 , 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331 , 93/01159, 93/01165, 93/01 169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181 , 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461 , 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/ 1368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311 , 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181 , 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661 , 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671 , 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 y 97/21702; y en Publicación de Patentes Británicas Nos.: 2 266 529, 2 268 931 , 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169, y 2 302 689. La preparación de tales compuesíos se describe planamente en las patentes y publicaciones mencionadas, las cuales están incorporadas en el presente documento mediante referencia. En una modalidad, el antagonisla de receplor de neuroquinina-1 para usar en conjunción con los compuestos de la presente invención se selecciona de: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fen¡l)eloxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazolo)metil)morfolina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, la cual se describe en la Paíente de los EE.UU. 5,719,147.
Un compuesío de la invención aclual se puede administrar también con un agente útil en el tratamiento de anemia. Un tratamiento de anemia tal es, por ejemplo, un activador de receptor de eritropoyesis continua (tal como epoetina alfa). Un compuesto de la invención actual se puede administrar también con un agente útil en el tralamienío de neuíropenia. Un agente lal de íratamiento de neutropenia es, por ejemplo, un factor de crecimiento hematopoyético el cual regula la producción y función de neutrófilos tales como un factor estimulador de colonias de granulocitos humanas, (G-CSF). Ejemplos de un G-CSF incluyen filgrastim. Un compuesto de la invención acíual se puede adminisírar lambién con un fármaco de potenciación inmunológica, tal como levamisol, isoprinosina y Zadaxin. Un compuesto de la invención actual puede ser también útil para tralar o prevenir cáncer en combinación con inhibidores de P450 que incluyen: xenobióticos, quinidina, tiramina, ketoconazol, tesíosíerona, quinina, melirapona, cafeína, fenelzina, doxorrubicina, íroleandomicina, ciclobenzaprina, eriíromicina, cocaína, furafilina, cimelidina, dexlromeíorfano, riíonavir, indinavir, amprenavir, diltiazem, terfenadina, verapamil, coríisol, ilraconazol, mibefradilo, nefazodona y nelfinavir. Un compuesío de la invención acíual puede ser lambién úíil para íralar o prevenir cáncer en combinación con inhibidores de Pgp y/o de BCRP que incluyen: ciclosporina A, PSC833, GF120918, cremophorEL, fumitremorgina C, Ko132, Ko134, Iressa, mesilalo de imaínib, EKI-785, CU 033, novobiocina, dietilestilbestrol, tamoxifeno, resperpina, VX-710, íriprosíalina A, flavonoides, rilonavir, saquinavir, nelfinavir, omeprazol, quinidina, verapamilo, íerfenadina, ketoconazol, nifidepina, FK506, amiodarona, XR9576, indinavir, amprenavir, cortisol, íesloslerona, LY335979, OC144-093, eritromicina, vincristina, digoxina y íalinolol. Un compueslo de la invención aclual puede ser también útil para tratar o prevenir cáncer, incluyendo cáncer de huesos, en combinación con bisfosfonatos (entendidos para incluir bisfosfonatos, difosfonalos, ácidos bisfosfónicos y ácidos difosfónicos). Ejemplos de bisfosfonaíos incluyen pero no se limiían a: eíidronaío (Didronel), pamidronaío (Aredia), alendronalo (Fosamax), risedronaío (Acíonel), zoledronato (Zometa), ibandronaío (Boniva), incadronalo o cimadronato, clodronaío, EB-1053, minodronaío, neridronato, piridronaío y liludronalo que incluyen cualquiera y íodas las sales farmacéuticamente aceptables, derivados, hidratos y mezclas de los mismos. Un compuesto de la invención acíual puede también ser úíil para íralar o prevenir cáncer de mama en combinación con inhibidores de aromaíasa. Ejemplos de inhibidores de aromatasa incluyen pero no se limiían a: anaslrozol, leírozol y exemesíano. Un compuesto de la invención actual puede también ser úíil para íraíar o prevenir cáncer en combinación con compuestos terapéuticos de RNAip.
Los compuestos de la invención actual se pueden administrar también en combinación con inhibidores de ?-secreíasa y/o inhibidores de señalización NOTCH. Tales inhibidores incluyen compuesíos descrilos en documentos WO 01/90084, WO 02/30912, WO 01/70677, WO 03/013506, WO 02/36555, WO 03/093252, WO 03/093264, WO 03/093251 , WO 03/093253, WO 2004/039800, WO 2004/039370, WO 2005/030731 , WO 2005/014553, USSN 10/957.251 , WO 2004/089911 , WO 02/081435, WO 02/081433, WO 03/018543, WO 2004/031 137, WO 2004/031 139, WO 2004/031138, WO 2004/101538, WO 2004/101539 y WO 02/47671 (incluyendo LY-450139). Inhibidores de Akt, como se describen en las siguientes publicaciones; WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131 , WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941 , US 2005/44294, US 2005/43361 , 60/734188, 60/652737, 60/670469, y que incluyen compuestos de la invención acíual son también útiles en combinación con sales de poiasio, sales de magnesio, beía-bloqueanles (tales como atenolol) y anlagonislas de endotelina-a (ETa) con la meta de mantener homeostasis cardiovascular. Inhibidores de Akt, como se describen en las siguientes publicaciones; WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131 , WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941 , US 2005/44294, US 2005/43361 , 60/734188, 60/652737, 60/670469, y que incluyen compuestos de la invención actual son también útiles en combinación con insulina, secretagogos de insulina, agonistas de PPAR-gamma, metformina, agonisías de receplor de somatostatina tales como octreotida, inhibidores de DPP4, sulfonilureas e inhibidores de alfa-glucoxidasa con la meta de mantener homeosíasis de glucosa. Un compuesto de la invención actual puede también ser úíil para tratar o prevenir cáncer en combinación con inhibidores de PARP. Un compuesto de la invención acíual puede ser lambién úlil para tratar cáncer en combinación con los siguientes agentes terapéuticos: abarelix (Plenaxis depoí®); aldesleucina (Prokine®); Aldesleucina (Proleukin®); Alemtuzumabb (Campaíh®); aliíreíinoína (Panreíin®); alopurinol (Zyloprim®); altretamina (Hexalen®); amifostina (Ethyol®); anasírozol (Arimidex®); trióxido de arsénico (Trisenox®); asparraginasa (Elspar®); azacitidina (Vidaza®); bevacuzimab (Avastin®); cápsulas de bexaroíeno (Targrelin®); gel de bexaroíeno (Targretin®); bleomicina (Blenoxane®); bortezomib (Velcade®); busulfán iníravenoso (Busulfex®); busulfán oral (Myieran®); calusterona (Meíhosarb®); capecitabina (Xeioda®); carboplaíina (Paraplaíin®); carmusíina (BCNU®, BiCNU®); carmustina (Gliadel®); carmustina con Implante de Polifeprosan 20 (Gliadel Wafer®); celecoxib (Celebrex®); ceíuximab (Erbitux®); clorambucilo (Leukeran®); cisplatina (Platinol®); cladribina (Leusíaíin®, 2-CdA®); clofarabina (Clolar®); ciclofosfamida (Cyto?an®, Neosar®); ciclofosfamida (Cyíoxan Injeclion®); ciclofosfamida (Cyto?an Tablet®); citarabina (Cytosar-U®); citarabina liposomal (DepoCyt®); dacarbazina (DTIC-Dome®); dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®); darbepoetina alfa (Aranesp®); daunorrubicina liposomal (DanuoXome®); daunorrubicina, daunomicina (Daunorubicin®); daunormbicina, daunomicina (Cembidine®); Denileucina diftitox (Onlak®); dexrazo?ano (Zinecard®); doceta?el (Ta?olere®); do?orrubicina (Adriamycin PFS®); do?orrubicina (Adriamycin®, Rube?®); do?orrubicina (Adriamycin PFS Injection®); do?orrubicina liposomal (Do?il®); propíonato de dromoslanolona (dromoslanolone®); propionalo de dromoslanolona (masíerone injection®); Solución B de Elliotl (Elliotl's B Solution®); epirmbicina (Ellence®); Epoetina alfa (epogen®); erloíinib (Tarceva®); esíramuslina (Emcyl®); fosfaío de eíopósido (Eíopophos®); elopósido, VP-16 (Vepesid®); exemesíano (Aromasin®); Filgrasíim (Neupogen®); flo?uridina (inlraarterial) (FUDR®); fludarabina (Fludara®); fluorouracilo, 5-FU (Adrucil®); fulvestraní (Faslode?®); gefiíinib (Iressa®); gemcilabina (Gemzar®); ozogamicina de gemtuzumab (Mylotarg®); aceíato de goserelina (Zolade? Implant®); aceíaío de goserelina (Zolade?®); acetato de histrelina (Hislrelin implant®); hidro?iurea (Hydrea®); Ibritumomab Tiu?etan (Zevalin®); idarrubicina (Idamycin®); ifosfamida (IFEX®); mesilalo de imaíinib (Gleevec®); iníerferón alfa 2a (Roferon A®); interferón alfa-2b (Intron A®); irinolecán (Camplosar®); lenalidomida (Revlimid®); leírozol (Femara®); leucovorina (Wellcovorin®, Leucovorin®); Aceíato de Leuprolida (Eligard®); levamisol (Ergamisol®); lomustina, CCNU (CeeBU®); meclorelamina, moslaza de niírógeno (Muslargen®); aceíato de megeslrol (Megace®); melfalán, L-PAM (Alkeran®); mercapíopurina, 6-MP (Purineíhol®); mesna (Mesne?®); mesna (Mesne? labs®); meíolre?aío (Melholre?aíe®); meloxaleno (Uvadex®); miíomicina C (Mulamycin®); mitolano (Lysodren®); miíoxanírona (Novanlrone®); fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®); nelarabina (Arranon®); Nofetumomab (Verluma®); Oprelvekina (Neumega®); o?aliplatina (Elo?aíin®); pacliía?el (Pa?ene®); paclilaxel (Taxol®); partículas de paclitaxel unidas a proteínas (Abraxane®); palifermina (Kepivance®); pamidronato (Aredia®); pegademasa (Adagen (Pegademase Bovine)®); pegaspargasa (Oncaspar®); Pegfilgraslim (Neulasla®); pemeíre?ed disódico (Alimía®); penloslalina (Nipení®); pipobroman (Vercyle®); plicamicina, miíramicina (Miíhracin®); porfimer sodio (Photofrin®); procarbazina (Malulane®); quinacrina (Aíabrine®); Rasburicasa (Elitek®); Ritu?imab (Riíu?an®); sargramosíim (Leukine®); Sargramosíim (Prokine®); sorafenib (Ne?avar®); eslrepíozocina (Zanosar®); maleaío de sunitinib (Suíenl®); laico (Sclerosol®); íamoxifeno (Nolvade?®); íemozolomida (Temodar®); íenipósido, VM-26 (Vumon®); íesíolacíona (Teslac®); íioguanina, 6-TG (Thioguanine®); tiotepa (Thioplex®); topoíecán (Hycamíin®); loremifeno (Fareslon®); Tosilumomab (Bex?ar®); Tositumomab/l-131 losiíumomab (Bexxar®); Trasluzumab (Herceptin®); írelinoína, ATRA (Vesanoid®); Mostaza de Uracilo (Uracil Mustard Capsules®); valrubicina (Valslar®); vinblasíina (Velban®); vincrislina (Oncovin®); vinorrelbina (Navelbine®); y zoledronalo (Zomeía®). Así, el alcance de la invención acíual comprende el uso de los compuestos acíualmeníe reivindicados en combinación con un segundo compueslo seleccionado de: un modulador de receplor de estrógenos, un modulador de receptor de andrógenos, un modulador de receptor de retinoides, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de prenil-proteinlransferasa, un inhibidor de HMG-CoA reducíasa, un inhibidor de proteasa de VIH, un inhibidor de íranscriplasa reversa, un inhibidor de angiogénesis, agonisías de PPAR-?, agonisías de PPAR-d, un inhibidor de resistencia a mullifármacos inherente, un ageníe aníieméíico, un agente útil en el tralamienío de anemia, un ageníe úíil en el íralamiento de neulropenia, un fármaco de potenciación inmunológica, un inhibidor de proliferación celular y señalización de supervivencia, un bisfosfonalo, un inhibidor de aromaíasa, un RNAip terapéutico, inhibidores de ?-secretasa, agentes que interfieren con tirosina quinasas receptoras (RTK), un ageníe que interfiere con un punto de conlrol del ciclo celular y cualquiera de los agentes lerapéulicos enumerados anteriormente. El íérmino "adminisíración" y varianíes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesío de la invención significa inlroducir el compueslo o un porfármaco del compueslo dentro del sistema del animal en necesidad de tratamiento. Cuando un compuesío de la invención o profármaco del mismo se proporciona en combinación con uno o más agenles activos diferentes (por ejemplo, un agente citolóxico, ele), "administración" y sus variantes se entienden de forma que cada una incluye introducción concurrente y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes. Tal como se usa en la presente memoria el lérmino "composición" se pretende que englobe un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producío que resulíe de forma direcla o indirecla de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. El término "cantidad terapéulicameníe efectiva" como se usa en el preseníe documento significa aquella canlidad de compuesío acíivo o agente farmacéutico que facilita la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano, que se intenta conseguir por un investigador, veterinario, doctor médico u otro trabajador clínico. El íérmino "íralar cáncer" o "íralamienío de cáncer" hace referencia a adminislración a un mamífero afligido con una afección cancerosa y se refiere a un efecto que alivia la afección cancerosa malando las células cancerosas, pero lambién a un efeclo que da como resultado la inhibición de crecimiento y/o metáslasis del cáncer. En una modalidad, el inhibidor de angiogénesis para usarse como el segundo compuesto se selecciona de un inhibidor de tirosina quinasa, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de fibroblastos, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP (metaloproteasa de matriz), un bloqueante de inlegrinas, interferon-a, inlerleucina-12, polisulfalo de peníosano, un inhibidor de cicloo?igenasa, carbo?iamidoíriazol, combreíastatina A-4, esqualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, íalidomida, angiosíaíina, íroponina-1 , o un anticuerpo conlra VEGF. En una modalidad, el modulador de receptor de estrógenos es tamo?ifeno o ralo?ifeno. También eslá incluido en el alcance de las reivindicaciones un procedimienío de íratar cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención actual en combinación con terapia de radiación y/o en combinación con un segundo compuesío seleccionado de: un modulador de receptores de eslrógenos, un modulador de receptores de andrógenos, un modulador de recepíores reíinoides, un ageníe ciloó?ico-ciloslálico, un agente anliproliferaíivo, un inhibidor de prenil-proíeiníransferasa, un inhibidor de HMG-CoA reduclasa, un inhibidor de proteasa de VIH, un inhibidor de transcriplasa reversa, un inhibidor de angiogénesis, agonistas de PPAR-?, agonistas de PPAR-d, un inhibidor de resistencia a multifármacos inherente, un ageníe aníiemético, un agente útil en el íraíamienlo de anemia, un ageníe útil en el íralamienío de neuíropenia, un fármaco potenciador inmunológico, un inhibidor de proliferación y de señalización de supervivencia, un bisfosfonato, un inhibidor de aromatasa, un RNAip terapéutico, inhibidores de ?-secretasa, ageníes que interfieren con tirosina quinasas de receptor (RTK), un ageníe que iníerfiere con un punto de conírol del ciclo celular y cualquiera de los ageníes terapéuticos enumerados anteriormeníe. Y aún otra modalidad de la invención es un procedimiento para tralar cáncer que comprende adminislrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención actual en combinación con pacliía?el o trastuzumab. La invención comprende adicionalmente un procedimiento de traíar o prevenir cáncer que comprende adminislrar una cantidad lerapéulicameníe efecliva de un compueslo de la invención actual en combinación con un inhibidor de COX-2. La invención actual también incluye una composición farmacéutica útil para tratar o prevenir cáncer que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención acíual y un segundo compueslo seleccionado de: un modulador de receptores de estrógenos, un modulador de receptores de andrógenos, un modulador de receptores retinoides, un agente citotóxico/citostático, un agente antiprolíferaíivo, un inhibidor de prenil-proleinlransferasa, un inhibidor de HMG-CoA reducíasa, un inhibidor de proleasa de VIH, un inhibidor de íranscripíasa reversa, un inhibidor de angiogénesis, agonisías de PPAR-?, agonisías de PPAR-d, un inhibidor de proliferación celular y señalización de supervivencia, un bisfosfonalo, un inhibidor de aromaíasa, un RNAip terapéutico, inhibidores de ?-secretasa, agenles que interfieren con tirosina quinasas receptoras (RTK), un agente que interfiere con un punto de control del ciclo celular y cualquiera de los agentes terapéuticos enumerados anteriormente. Todas las pateníes, publicaciones y soliciíudes de paíenle pendientes identificadas eslán incorporadas en el presente documento mediante referencia. Las abreviaturas usadas en la descripción de la química y en los Ejemplos que siguen son: AEBSF (fluoruro de p-aminoelilbencenosulfinilo); BSA (seroalbúmina bovina); BuLi (n-butillitio); CDCI3 (cloroformo-d); Cul (yoduro de cobre); CUSO4 (sulfato de cobre); DCE (dicloroeíano); DCM (dicloromelano); DEAD (dietilazodicarboxilato); DMF (N, N-dimetilformamida); DMSO (dimetiisulfóxido); DTT (ditiotreitol); EDTA (ácido etileno-diamina-teíra-acélico); EGTA (ácido eíileno-glicol-íelra-acélico); EíOAc (acéfalo de eíilo); EíOH (etanol); HOAc (ácido acético); HPLC (cromaíografía líquida de alia resolución); HRMS (espectro de masas de alta resolución); CLEM (cromatógrafo líquido-espectrómetro de masas); LHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio); LREM (espectro de masas de baja resolución); MeOH (metanol); MP-B(CN)H3 (cianoborohidruro macroporoso); NaHC03 (bicarbonato de sodio); Na2S04 (sulfato de sodio); Na(OAc)3BH (triaceío?iborohidmro de sodio); NH4OAC (acéfalo de amonio); NBS (N-bromosuccinamida); RMN (resonancia magnélica nuclear); PBS (solución salina tamponada con fosfato); PCR (reacción en cadena de la polimerasa); Pd(dppf) ([1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio); Pd(Ph3)4 (íelrakis-írifenilfosfina de paladio(O)); POCI3 (o?icloruro de fósforo); PS-DIEA (diisopropiletilamina de poliestireno); PS-PPh3 (poliesíireno-lrifenilfosfina); TBAF (fluoruro de letrabutilamonio); THF (íeírahidrofurano); TFA (ácido írifluoroacéíico); TMSCH2N2 (írimeíilsilildiazomelano) y Ac (acetilo); BOC (í-buío?icarbonilo); Bu (butilo); Cal (calculado); Cale, (calculado); DIEA (diisopropiletilamina); DMAP (4-dimeíilaminopiridina); EDC (N-eíil-N'-(3-dimelilaminopropil)carbodiimida); Eq (equivaleníes); Eí (etilo); HOBT (hidro?ibenzoíriazol); IPA (isopropanol); CL/EM (cromaíógrafo líquido-espectrometría de masas); Me (metilo); MeCN (aceíonitrilo); NMP (N-meíilpirrolidinona); Pr (propilo); Pir (piridina); Sal (salurado) y Tósico (ácido p-toluenosulfónico). Los compuestos de esta invención se pueden preparar empleando reacciones como se muestra en el siguiente Esquema de Reacciones, además de oirás manipulaciones eslándar que se conocen en la bibliografía o se ejemplifican en los procedimieníos e?perimeníales. El Esquema de Reacciones ilustraíivo más adelante, no esíá limilado por los compuestos enumerados o por cualesquiera susíiluyeníes particulares empleados para propósitos ilustrativos. La numeración sustituyeníe como se muesíra en el Esquema de Reacciones no correlaciona necesariamernte con aquella usada en las reivindicaciones y a menudo, para claridad, se mueslra un único sustiiuyente anclado al compueslo donde múltiples sustituyeníes esíán permitidos bajo las definiciones de Fórmula A anteriormente en el presente documento. La síntesis inicial de los compuestos actuales se muestra en los Esquemas de Reacción l-IX. Las reacciones finales que se pueden usar para generar los compuestos de esta invención se muestran en los Esquemas de Reacción X-XIV.
Sinopsis de Esquemas de Reacción Los siguientes Esquemas de Reacción, Esquemas de Reacción l-IX, proporcionan deíalles útiles para preparar los restos bicíclícos de los compuestos actuales. Los intermedios requeridos esíán en algunos casos comercialmente disponibles, o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos en la bibliografía. Como se ilustra en el Esquema de Reacción I, una fenilacetilida adecuadameníe susliluida se puede hacer reaccionar con yoduro de cobre para formar la correspondiente acelilida de cobre 1-1 (véase por ejemplo, Sonogashira, K.; Toda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 4467). Se puede hacer reaccionar el iníermedio 1-1 con un resío elecírofílico adecuadamente susíituido para proporcionar el I-2 asiméíricameníe sustituido. La reacción con NBS seguida por hidrólisis proporciona I-3 (véase por ejemplo, Yusybov, M.S.; Filimonov, V.D.; Synthesis 1991 , 2, 131). Una diversidad de arilos y heterociclilos sustiíuidos puede lambién obtenerse comercialmente. El Esquema de Reacción II ilustra la preparación de los compuestos, comenzando con un 11-1 adecuadamente sustiluido. Esle intermedio puede hacerse reaccionar con una amina adecuadamente sustituida para proporcionar intermedio II-2, el cual puede hacerse reaccionar con una aril o heteroarildiamina adecuada para proporcionar una mezcla regioisómera de los compuestos actuales, los cuales usualmente se pueden separar cromatográficameníe. El Esquema de Reacción lll ilustra la síntesis de otro heterociclilo bicíclico. El Esquema de Reacción IV ilustra la preparación de los compuestos, comenzando con un 4-amino-3-nilrobenzoniírilo IV-I adecuadameníe susliíuido. Esíe iníermedio se puede someter a una reacción de cicloadición [3+2] promovida por microondas para proporcionar íeírazol IV-II. La alquilación del tetrazol acídico con un electrófilo, tal como yoduro de metilo, adminislra una mezcla de 2-melilo(IV-lll)/1-melilo(IV-IV) de leírazoles alquilados los cuales son separables medianíe cromaíografía en columna. La hidrogenación Ra-Ni de IV-lll adminislra la diamina IV-V. La síntesis adicional es como se describe en los Esquemas de Reacción aníeriores. El Esquema de Reacción V es ¡lusíraíivo para la síntesis de compuestos. La ciclocondensación de Friedlander de un arilo o aminoaldehído de heteroarilo con una cetona adecuadameníe susliíuida da intermedios de fórmula V-1. La conversión de la funcionalidad de ácido carboxílico a una funcionalidad de aldehido da intermedio V-2 y se acompleja mediante procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la lécnica. La alquilación reductiva con una amina adecuadameníe sustituida proporciona compuestos de fórmula V-3. El Esquema de Reacción VI ilustra una síntesis alternativa de intermedio V-2. El Esquema de Reacción Vil ilustra la síntesis de los compuestos, comenzando con cetona VII-1 la cual se prepara de acuerdo con la bibliografía (Renault, O.; Dallemagne, P.; y Rault, S. Org. Prep. Proced. Int., 1999, 31, 324). La condensación de VII-1 con N, N-dimetilformamida dimetilacélica da ceío-enamina VII-2, ia cual se hace cíclica con 2-cianoacelamida para proporcionar piridona VII-3. El íralamienlo de VII-3 con oxicloruro de fósforo produce cloropiridina VII-4. La brominación radical seguida por desplazamiento con aminas adecuadamente susíiíuidas genera aminas VII-5. La reacción subsiguiente de cloronicolinoniírilos VII-5 con diversos bisnucleofilos proporciona las eslrucluras cicladas VII-6.
El Esquema de Reacción Vlll ilusíra la preparación de los compuestos de 1 ,6-naftiridin-6(5H)-ona. La síníesis comienza con un ácido carbo?ílico comercialmeníe disponible (VIII-1 ), el cual se convierte en amida Weinreb (VIII-2). La reacción de amida con un reacíivo de arilliíio, generada a íravés de reacción de intercambio litio-halógeno de un bromuro de arilo con n-butillilio, proporciona la cetona (VIII-3). La condensación de esta ceíona susíiíuida con 4-aminonicotinaldehído en presencia de una base, por ejemplo, hidróxido de sodio o metóxido de sodio, da la 1 ,6-naftiridina (VIH— 4). El sustituyeníe R en el fenilo puede ser un grupo funcional, lal como, un hidroximelilo (silil)protegido, el aldehido enmascarado (es decir acetal), o un ácido carbo?ílico. Este material se puede convertir al aldehido requerido VIII-4. Cuando el grupo R es hidro?imetilo, la o?idación con un reactivo tal como dió?ido de manganeso activado da el aldehido VIII-4. Cuando R es un acetal, la hidrólisis de ácidos débiles da el aldehido. La reducción del grupo ácido carbo?ílico por medio de reducción de un anhídrido mezclado con un borohidruro da también el aldehido Vlll— 4. Este aldehido puede sufrir después aminación reductora con una disposición diversa de aminas, por ejemplo, una piperidina 4-sustituida, y un borohidruro para proporcionar 1 ,6-naftiridin-5(H)-onas (VIII-5). El traíamiento de (VIII-5) con clorhidraío de piridinio a 150°C suministra el producto final (VIII-6). El Esquema de Reacción IX ilusíra una esíraíegia alternativa de introducir heterociclos en la posición C3. Ello comienza con diclorobenzopirazona comercialmente disponible, la cual puede acoplarse a un ácido arilbórico en presencia de un catalizador de paladio (reacción de Suzuki). Después una repetición de esta reacción con otro ácido bórico heteroclíco proporciona el producto final, bajo las mismas condiciones de reacción.
ESQUEMA DE REACCIÓN \] Cul X -C=C-H X -C=C-Cu es arilo o heterociclilo Ra XXc=c TR 1-2 ESQUEMA DE REACCIÓN ESQUEMA DE REACC8QN ESQUEMA DE REACCPO ESQUEMA DE REACCIÓN ESQUEMA DE REACCIÓN ESQUEMA DE REACCIÓN MHRtt u ,R C .OH . CDI.{KteO|MHMa afllloZ . STJIlOZ AX ' STlIloZ VII VID-2 nBuLI Vlll-3 I) HCkTF? Esquema de Reacción VII X -X N a ¡anillo Z ; „ - ^ c " ' i '*>' :? "EGÜIIOZ L Sinopsis final de esquema de reacción Los siguieníes Esquemas de Reacción, Esquemas de Reacción X-XIV, proporcionan delalles útiles para preparar los restos tricíclicos de los compuestos acluales. Los intermedios requeridos están en algunos casos comercialmente disponibles, o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos en la bibliografía. El íralamienlo de un inlermedio arilo o heleroarilo adecuadamenle sustiluido X-1 con POCI3 da iníermedios de fórmula X-2. La conversión de la funcionalidad de cloruro a una funcionalidad de hidrazida da inlermedio X-3 y se lleva a cabo mediante procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. La ciclización con un precursor de diimidazol adecuado proporciona compuestos de fórmula X-4. El Esquema de Reacción XI ilustra una síntesis alternativa de compuestos de fórmula X-4. El Esquema de Reacción Xll ilusíra síníesis de compuestos de fórmula XII-2. La condensación de X-3 con trimetoxicloroacetalo apropiado da intermedio de clorometilo XII-1 , el cual, por medio de un desplazamiento nucleofílico, proporciona estructura XII-2. El Esquema de Reacción XIII ilusíra la preparación de los compuesíos de íriazolonaftiridina. La síntesis comienza con naftiridona conocida de bibliografía/patentes (Xll 1-1 ), la cual se convierte a cloruro de naftiridina (XIII-2) después del tratamiento de POCI3 bajo condiciones de reflujo. La reacción del último compuesto con hidrazina pura, y bajo condición de reflujo, proporciona la hidrazida (XIII-3) la cual sirve como un intermedio clave para la sínlesis de compuestos de Iriazolonaftiridina. La conversión de esla hidrazida (XIII-4) a los compuestos de triazolonaftiridina requeridos bajo las condiciones indicadas complelan la síníesis planeada. El susíiluyeníe R en el resto triazolo puede ser un grupo funcional, íal como, un grupo amino, un grupo oxo o un grupo tiol. El Esquema de Reacción XIV ilustra una estralegia allernaíiva de inlroducir el resío íriazolo en la paríe a mano izquierda de la molécula. Comienza con ¡níermedio hidrazida previamenle sinlelizado (XIII-3) el cual se puede íraíar con un írimeíoxiortoacelalo para suministrar el producto final deseado, compuestos de liazolonaftiridina (XIV-1 ). El sustituyente R en el resto triazolo puede ser un grupo funcional, tal como, un protón, un grupo alquilo simple, un grupo clorometilo o un grupo alquilo funcionalizado. El Esquema de Reacción XV ilustra la síntesis de compuestos de fórmula XV-1 usando íres procedimientos de aminación reducliva difereníes para inlroducir una amina primaria en la posición bencílica. Los procedimientos son también aplicables a otros aldehidos íales como compuestos de fórmula XVII-1. El Esquema de Reacción XVI ¡lustra la síntesis de compuesíos de fórmula XVI-2 usando una varianíe de las condiciones para la ciclocondensación mostrada en el Esquema de Reacción Vlll. El uso de un disolvente aprótico y una base da acceso a cloronaftiridinas de estructura XVI-2.
El Esquema de Reacción XVII ilustra la síntesis de compuestos de fórmula XVII-4. En este caso un susliluyenle de metilo se inlroduce en la posición bencílica por medio de sulfinamida XVI 1-2. Oíros susíiluyeníes se pueden iníroducir usando reaclivos organomelálicos tales como reactivos de Grignard. La t-bulilsulfinimida se puede escindir usando un ácido tal como HCl para dar la amina. El Esquema de Reacción XVIII ilustra la síntesis de compuestos de fórmula XVIII-2 como una varianle de la sínlesis de íriazol descriía en el Esquema de Reacción XI. En esle caso la hidrazina XVIII-1 se acopla a un ácido carboxílico y el intermedio acilhidrazina se cicla al triazol condensado bajo catálisis acida. El Esquema de Reacción XIX ilustra la síntesis de compuestos de fórmula XIX-2 en los cuales la ciclopropilamina se sintetiza a partir del nitrilo XIX-1. El Esquema de Reacción XX ilustra la síntesis de compuestos de fórmula XX-2 de aminas de fórmula XX-1 bajo condiciones de aminación reductora eslándar.
ESQUEMA DE EACCDQN X '" -" N X 'N Nr.. H-? Dty-'C.1 lp 'ft .H-l yH ESQUEMA DE REACCDON ESQUEMA DE REACCBQN ESQUEMA DE REACCIÓN NH2NH2, 110°C, 5hr ESQUEMA DE REACCIOf ESQUEMA DE REACCIÓN XV i (BOCWHj. EHSSH. TFA B. na ESQUEMA DE REACCDON "AllllO Z XVM ESQUEMA DE REACCIÓN MßMflBr ESQUEMA DE REACCI08 XVIÜ-1 KV£¡I»2 ESQUEMA DE REACCIÓN XIX flj XOK-1 XKsS ESQUEMA DE REACCIÓN XX Xtt-1 JÜt-2 EJEMPLOS Los ejemplos y esquemas proporcionados se desean para ayudar en una comprensión adicional de la invención. Los materiales particulares empleados, las especies y condiciones se desean para ser ilustrativas de la invención y no limitar el alcance razonable de la misma.
ESQUEMA 1 1-1 1-2 NH2NH2, 110 °C, 5 hr 1-4 1-3 9-fenil-8-(4-lf4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 - ¡nmetillfenil) [1 ,2.41triazolo[3.4-fl-1.6-naftiridin-3-am¡na (1-4) 5-cloro-3-fenil-2-(4-{r4-(5-pirid¡n-2-¡l-1 H-1.2.4-triazol-3-il)piperidin-1-illmetil) fenil)-1.6-nafíilridina (1-2) Un malraz de 25 ml de RB con una barra agiíadora se cargó con 3-fenil-2-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-friazo-3-il)piperidin-1-il]meíil}fenil)-1 ,6-naftiridín-5(6H)-ona (0.86 g, 1.6 mmol), seguida por POCI3 anhidro (8 ml). La mezcla se calentó a 120 °C y se agitó bajo reflujo durante 4 horas. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió cuidadosameníe a una mezcla de solución acuosa de NaHCO3 saturada fría (20 ml) y EtOAc (20 ml). El pH de la fase acuosa se mantuvo a alrededor de pH 8-9 durante todo el proceso de desactivación. La solución acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (15 ml) y el residuo se lavó con MeOH (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron a vacio dando 5-cloro-3-fenil-2-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]melil}fenil)-1 ,6-naftilridina (ü-2) (900 mg). El malerial orgánico se usó direcíamenle en la etapa siguiente sin purificaciones adicionales. 5-hidrazino-3-fenil-2-(4-(r4-(5-p¡rid¡n-2-il-1 H-1 ,2.4-íriazol-3-il)piperidin-1-illmeíill fen¡l)-1 ,6-naftiridina (1-3) Un matraz de 25 ml de RB con una barra agitadora se cargó con 5-cloro-3-fenil-2-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)piper¡d¡n-1 - il]metil}feníl)-1 ,6-naftilridina (1-2) (900 mg, 1.6 mmol), seguida por NH2NH2 anhidro (8 ml). La suspensión se calentó a 110 °C y se agitó bajo reflujo durante 5 horas. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a vacío dando un polvo amarillento (900 mg). El producto en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. 9-fen¡l-8-(4-(r4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-¡npiper¡d¡n-1 -illmetillfenil) M .2.4ltriazolof3.4-fl-1 ,6-naftiridin-3-amina (1-4) A 5-hidrazino-3-fenil-2-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-lriazol-3-il)p¡peridin-1-il]metil}fenil)-1 ,6-naftiridina (I-3) (70 mg, 0.126 mmol) en DMF (1.5 ml) se añadió 1 ,1-di-1 H-imidazol-1-ilmetanimina conocida en la bibliografía (102 mg, 0.633 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C duraníe 4 horas, se concenlró a vacío, y se cromatografió suminisírando la 9-fenil-8-(4-{[4O(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 - ¡IjmetilJfenilHI ^^jlriazoloß^-fl-l .?-naftiridin-S-amina (1-4) deseada (46 mg) y su sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H: (500 MHz, CDCI3) d 8.76 (s, 1 H), 8.74 (d, J= 4.3 Hz, 1 H), 8.29-8.27 (m, 2 H), 8.19 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.47 (d, J= 7,7 Hz , 1 H), 7.34-7.26 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.65 (d a, J= 10.9 Hz, 2H), 3.46 (s a, 1 H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H).
Los siguientes compuestos en el cuadro 1 se prepararon en una manera similar a como se muestra en el Esquema 1 y a como se muestra en los Esquemas de Reacción.
CUADRO 1 ESQUEMA 2 3-metil-9-fenil-8-(4-{[4-(5-pirid¡n-2-il-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)p¡peridin-1-illmeíil) fenil) ri ,2.41íriazolor3.4-H-1.6-naftir¡dina (2-2) A 5-hidrazino-3-fenil-2-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piper¡din-1-il]mel¡l}fenil)-1 ,6-nafíiridina (2-1) (55 mg, 0.101 mmol) en DMF (1.0 ml) se añadió ortoaceíaío de írimetilo (0.63 ml, 5.04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas, y después se concentró a vacio, y se cromatografió suministrando la 3-metil-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-ír¡azol-3-il)piperidín-1-il]melil}fenil)[1 ,2,4]tr¡azolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina deseada (2-2) (28 mg) como su sal de ácido trifluoroacélico. RMN 1H: (500 MHz, CDCI3) d 8.87 (s, 1H), 8.65 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 8.11 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.92 (í, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.49-7.41 (m, 3 H), 7.36-7.30 (m, 8H), 3.61 (s, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 1 H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.10-1.83 (m, 4H), 1.97 (s, 3H). Los siguieníes compuesíos en el cuadro 2 se prepararon en una manera similar a como se mueslra en el Esquema 2 y a como se muestra en los Esquemas de Reacción.
CUADRO 2 ESQUEMA 3 8-(4-am¡nomeí¡l-fen¡l)-9-fenil-ri .2.41íriazolof3.4- in .61naftiridin-3-ol (3-8) Eíapa A: (2-cloro-3-formilp¡ridin-4-il)carbamato de íerc-buíilo (3° 1) Una solución de 4-amino-2-cloropiridina (1.28 gm, 10 mmol) y dicarbonaío de di-íerc-buíilo (2.21 gm, 10.1 mmol) en THF (20 ml) se enfrió a 0°C y se añadió lenlamenle una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF ( 20 ml, 20 mmol) manleniendo la temperatura por debajo de 0°C. La reacción se dejó calentar a lemperalura ambiente durante una hora y después se desactivó medíante la adición de cloruro de amonio acuoso 1.5 N (15 ml).
Después de agiíar duraníe varias horas la reacción se exlrajo en aceíato de etilo, se lavó con salmuera, la fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con éter dietílico dando (2-cloropiridin-4-¡l)carbamalo de lerc-buíilo puro. Las aguas madres se cromaíografiaron en gel de sílice eluyendo con aceíaío de eíilo al 25 - 45%/hexano proporcionando más producío. Se enfrió una solución de (2-cloropiridin-4-il)carbamalo de lerc-butilo (1.14 gm, 5 mmol) en THF seco (20 ml) a -70°C bajo una atmósfera inerte y se añadió lentamenle t-buíillitio 1.7 M/peníano (8 ml, 13.5 mmol). La reacción se agitó duranle dos horas y después se añadió DMF seco (1.2 ml, 15.5 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante un periodo de tres horas. La mezcla de reacción se desactivó con HCl 3 N (12 ml) y se diluyó con éter dietílico. La fase éter se lavó con NaHC?3 acuoso, se secó (sobre Na2S04), se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con éter dietílico frío dando (2-cloro-3-formilpiridin-4-il)carbamato de t-butilo puro. Las aguas madres se cromatografiaron en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 15-20%/hexano dando producto adicional. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d 11.0 (1 H, s a), 10.52 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J= 6 Hz), 8.31 (1 H, d, J= 6 Hz), 1.54 (9H, s); m/e (m+1 ): 257.2.
Etapa B: 1-r4-(1.3-dioxolan-2-il)fenill-2-fenileíanona (3-2) A una solución de 4-cianobenzaldehído (20,0 g, 152.5 mmol) y eíilenoglicol (25.5 ml, 457.5 mmol) en tolueno (250 ml) se añadió ácido p-íoluenosulfónico (300 mg). El maíraz se equipó con una írampa de Dean-Slark y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 5 horas la mezcla se concentró. El residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó con NaHCOß saturado, agua (2x), y salmuera. La fase orgánica se secó (MgS?4), se filtró, y se concentró dando 4-(1 ,3-dioxolan-2-il)benzonitrilo como un aceiíe íransparenle el cual solidificó bajo vacío: RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d 7.67 (2 H, d, J = 8.06 Hz), 7.59 (2 H, d, J = 8.30 Hz), 5.85 (1 H, s), 4.13-4.05 (4H, m). A una solución de 4-(1 ,3-dioxolan-2-il)benzonilrilo (5.0 g, 28.54 mmol) en THF anhidro (100 ml) se añadió cloruro de bencilmagnesio (36 ml, solución al 20% en peso en THF, 43 mmol) leníamenle a 0°C. Después de una hora la mezcla se caleníó a lemperalura ambiente. Después de cuatro horas la mezcla se enfrió a 0°C y se desactivó con NH4CI saturado. La mezcla se calentó a temperalura ambiente y se extrajo con acetato de eíilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron. La cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 10%/hexanos) dio 1-[4-(1 ,3-dioxolan-2-il)fenil]-2-feniletanona como un sólido amarillo pálido: RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d 8.02 (2 H, d, J = 8.30 Hz,), 7.57 (2 H, d, J = 8.30 Hz,), 7.38-7.24 (%H, m), 5.86 (1 H, s), 4.29 (2H, s), 4.28-4.09 (4H, m).
Etapa C: 5-cloro-2-(4-f1 ,31dioxolan-2-il-fenil)-3-fenil-í1.61-nafliridina (3-3) A una solución de (2-cloro-3-form¡lpiridin-4-il)carbamato de terc-butilo (3-1 , 30.5 g, 118.9 mmol) y 1-[4-(1 ,3-dioxolan-2-il)fenil]-2-fenileíanona (3-2, 29.0 g, 108.1 mmol) en THF anhidro (300 ml) a íemperaíura ambieníe se añadió LHMDS (1 M en THF, 248 ml) en una corrieníe. La mezcla de reacción se agiíó a lemperatura ambiente durante toda una noche y después se sometió a reflujo durante 24 horas. Se enfrió y concentró hasta un jarabe y se trató con NaHC03 (saturado, 50 ml) y agua (300 ml) formando un sólido el cual se recogió por medio de filtración. El sólido se secó, se lavó con éíer y adicionalmenle se secó con tolueno azeotrópicamente dando el compuesto del título. LREM m/z (M+1 ) Caled.: 389.1 , hallado 389.1.
Etapa D: í2-(4-í1.3ldioxolan-2-il-fenil)-3-fen¡l-f1 ,61naftiridin-5-ip-hidrazina (3-4) Una suspensión de 5-cloro-2-(4-[1 ,3]dioxolan-2-il-fenil)-3-fenil-[1 ,6]naftirid¡na (3-3, 5.2 g, 13.4 mmol) e hidrazina anhidra (5 ml) en 1 ,4-díoxano anhidro (15 ml) se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 5 min. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró y se secó con tolueno azeotrópicamente dando el compuesto del título como un sólido. LREM m/z (M+1 ) Caled.: 385.2, hallado 385.3.
Etapa E: 8-(4-f1 ,31dioxolan-2-il-fenil)-9-fenil-p ,2.41triazolor3.4-flf1.6lnaftiridin-3-ol (3-5) A una solución de [2-(4-[1 ,3]dioxolan-2-il-fenil)-3-fenil-[1 ,6]naftiridin-5-il]-hidrazina (3-4, 5.3 g, 13.8 mmol) en CH2CI2 (anhidro, 40 ml) a 0°C se añadió trietilamina (9.7 ml, 68.9 mmol) seguida por una adición rápida de fosgeno en tolueno (2M, 7.6 ml). Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se añadió agua (30 ml). El sólido se recogió y se secó con tolueno azeotrópicamente dando el compuesto del título el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LREM m/z (M+1 ) Caled.: 411.1 , hallado 411.2.
Etapa F: 4-(3-hidroxi-9-fenil-M .2.41triazolor3.4-riri ,61naftiridin-8-il)-benzaldehído (3-6) Una suspensión de 8-(4-[1 ,3]dioxolan-2-il-fenil)-9-fenil-[1 ,2,4]triazolo[3,4-f][1 ,6]naftiridin-3-ol (3-5, 2.7 g, 6.6 mmol) en dioxano (20 ml) y HCl 2N (20 ml) se agitó a temperalura ambiente durante 20 min. Se concentró eliminando la mayoría del dioxano a 25°C. El residuo se vertió en agua enfriada en hielo dando un sólido marrón el cual se recogió por medio de filtración y se secó con tolueno azeotrópicamente dando el compuesto del título. LREM m/z (M+1 ) Caled.: 367.1 , hallado 367.1.
Etapa G: 8-(4-aminometil-fenil)-9-fenil-p .2.41triazolo[3.4-flM .61naftiridin-3-ol (3-8) Se caleníó una suspensión de 4-(3-hidroxi-9-fenil-[l ^.^íriazolop^- ltl .ßjnaftiridin-d-i -benzaldehído (3-S, 2.4 g, 6.6 mmol) y ácido 2-amino-2,4-dimetilpentanoico (3-7, 1.9 g, 13.1 mmol) en DMF (25 ml) a 150°C duraníe 20 min. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con dioxano (50 ml) y HCl 2N (50 ml) y se caleníó a 100°C duranie 30 mínuíos. La mezcla se enfrió y purificó por medio de HPLC de fase reversa (aceíoniírilo al 0-60%/agua) dando, iras evaporación del disolvente, el compueslo del título como un sólido amarillo. HREM m/z (M+1) Caled.: 368.1506, hallado 368.1504. RMN-1H (CD3OD) d 8.72 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 7.24-7.38 (m, 5 H), 7.12 (d, 1 H), 4.14 (s, 2 H).
ESQUEMA 1 -f4-(9-fenil-f 1.2.4ltriazolof3,4-f1-1 ,6-naftiridin-8-¡l)fen¡n-meíanamina (4-3) Eíapa A: 8-f4-(1 ,3-d¡oxolan-2-¡l)fen¡n-9-fen¡ip .2.41triazolof3.4-fl-1.6-naftirid¡na (4°1) A una solución de [2-(4-[1 ,3]dioxolan-2-il-fenil)-3-fenil-[1 ,6]naftirídin-5-il]-hidraz¡na (3-4, 1.6 g, 4.2 mmol) y monohidrato de ácido toluenosulfónico (79 mg, 0.4 mmol) en tolueno:MeOH 3:1 (16 ml) se añadió trimetilortoformiato (0.58 ml, 12.5 mmol). La mezcla se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró después a vacío. El sólido se recogió y se secó con tolueno azeotrópicamente dando el compuesto del título el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LREM m/z (M+1 ) Caled.: 395.1 , hallado 395.2.
Etapa B: 4-(9-feniiri .2.4ltriazolor3,4-f1-1.6-naftiridin-8-íl)-benzaldehído (4-2) Se agitó una suspensión de 8-[4-(1 ,3-dioxolan-2-il)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridína (4-1 , 0.80 g, 2.0 mmol) en dioxano (10 ml) y HCl 3N (10 ml) a lemperatura ambienle duranle 15 min. La mezcla se conceníró a 25°C eliminando la mayoría del dioxano. El residuo se vertió en agua enfriada en hielo dando un sólido marrón el cual se recogió mediante filtración y se secó con tolueno (x2) azeotrópicamente dando el compuesto del título. LREM m/z (M+1 ) Caled.: 351.1 , hallado 351.2.
Etapa C: 1-r4-(9-fenil-[1.2,4ltriazolor3.4-f1-1.6-naftiridin-8-¡pfenillmetanamina (4-3) Se calentó una suspensión de 4-(9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)benzaldehído (4-2, 0.80 g, 2.3 mmol) y ácido 2-amino-2,4-dimetilpentanoíco (3-7, 0.340 g, 2.3 mmol) en DMF (10 ml) a 150°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo en bruto se disolvió en HCl 3N (8 ml) y se calentó a 100°C duraníe 30 min. La mezcla se enfrió y purificó por medio de HPLC de fase reversa (acetonitrilo al 5-65%/agua durante 15 minutos) dando, tras evaporación de los disolventes, el compuesto del título como un sólido amarillo. RMN-1H (CD3OD) d 9.60 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 7.39-7.36 (m, 5 H), 4.15 (s, 2H).
ESQUEMA 5 4-(3-metil-9-fenil-p ,2,41tr¡azolor3,4-flM ,61naftiridin-8-il)-bencilamina (5-3) Etapa 8-r4-(1.3-dioxolan-2-il)fen¡n-3-metil-9-fenilM .2.41íriazolor3.4-f1-1.6-nafíiridina (5-1 ) A una solución de [2-(4-[1 ,3]dioxolan-2-il-fenil)-3-fenil-[1 ,6]naft¡rid¡n-5-¡l]-h¡draz¡na (3-4, 0.35 g, 0.91 mmol) y monohidraío de ácido íoluenosulfónico (17 mg, 0.09 mmol) en tolueno:MeOH 3:1 (4 ml) se añadió trimeíilortoaceíaío (0.157 ml, 1.23 mmol). La mezcla se caleníó a 100°C en un reacíor de microondas duraníe 75 horas. La mezcla de reacción se concenlró después a vacío. El sólido se recogió y se secó con tolueno azeoírópicameníe dando el compuesío del título el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LREM m/z (M+1 ) Caled.: 409.2, hallado 409.2.
Eíapa B: 4-(3-meiil-9-feniip ,2,41iriazolor3,4-fl-1 ,6-naftiridin-8-iOBenzaldehído (5-2) Se agitó una suspensión de 8-[4-(1 ,3-dioxolan-2-íl)fenil]-9-fen¡l[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina (5-1, 0.80 g, 2.0 mmol) en dioxano (5 ml) y HCl 3N (5 ml) a temperalura ambieníe duranle 15 min. La mezcla se concenlró a 25°C eliminando la mayoría del dioxano. El residuo se vertió en agua enfriada en hielo dando un sólido marrón el cual se recogió mediante filtración y se secó con tolueno (x2) azeotrópicamente dando el compuesto del título. LREM m/z (M+1 ) Caled.: 365.1 , hallado 365.2.
Etapa C: 4-(3-metil-9-fenil-M .2.41triazolor3.4-fin .61naftiridin-8-il)-bencilamina (5-3) Se calentó una suspensión de 4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-8-il)benzaldehído (13, 0.25 g, 0.69 mmol) y ácido 2-amino-2,4-dimetilpentanoico (3-7, 0.101 g, 0.69 mmol) ¡n DMF (3 ml) a 150°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo en bruto se disolvió en HCl 3N (2.5 ml) y se calentó a 100°C durante 30 min. La mezcla se enfrió y purificó por medio de HPLC de fase reversa (acetonitrilo al 5-65%/agua durante 15 minutos) dando, tras evaporación de los disolventes, el compuesto del título como un sólido amarillo. HREM m/z (M+1 ) Caled.: 366.1713, hallado 366.1715.
ESQUEMA 5 (SÍNTESIS ALTERNA) 4-(3-metil-9-fenil-í1 ,2,41triazolor3.4-flp .61naftiridin-8-il)-bencilamina (5-3) Eíapa A: 4-(5-cloro-3-fenil-p .61nafl¡ridin-2-¡l)-benzaldehído (A) A una solución de 3-3 (5.0 g, 12.9 mmol) en 1 ,4-dioxano (30 ml) a 0°C se añadieron 8.5 ml de HCl 3N (25.7 mmol). La mezcla se dejó caleníar hasta temperalura ambiente y se agitó duraníe 1.3 hr. La reacción se desactivó mediante NaHC03 (sat.) hasta pH=7-8. La mezcla se extrajo mediante EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO y se concentraron proporcionando un sólido amarillo como el producto A deseado. CL/EM hallado: M+1= 345.1 Etapa B: ácido í4-(5-cloro-3-fenil-ri .61naftiridin-2-il)-bencill-carbámico de tere-butilo éster (C) A una solución de A (2.8 g, 8.1 mmol) y B (1.1g, 8.9 mmol) en 15 ml de MeCN anhidro se añadió trietilsilano (8.5 g, 73 mmol) seguido por ácido trifluoroacético (3.7 g, 32.5 mmol). La mezcla se agiíó a íemperalura ambienle durante 3 horas. La mezcla se vertió después en solución de bicarbonato de sodio acuoso (30 ml) y se extrajo mediante EíOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron mediante salmuera y se secaron sobre MgS04. Tras la eliminación del solvente, el residuo se purificó por medio de cromaíógrafo de columna ullrarrápida proporcionando el producío deseado C. CL/EM hallado: M+1 = 446.1 Eíapa C: ácido r4-(5-cloro-3-fenil-f1.61nafí¡ridin-2-il)-bencill-carbámico de tere-butilo ésíer (D) A una solución de C (3.7 g, 8.3 mmol) en 22 ml de 1 ,4-dio?ano se añadió hidrazina (6.1 g, 189.1 mmol) gola a gola. La mezcla se cálenlo a 100°C en un reactor de microondas durante 5 minutos. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se llevó en EtOAc y se lavó con solución de NaHC03 saturada. La fase orgánica se lavó mediante salmuera y se secó sobre MgSO4 y se concentró proporcionando el producto D deseado, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM hallado: M+1 = 442.2 Etapa D: f4-(3-metil-9-fenil-f 1 ,2,41triazolor3.4-fin .61naftiridin-8-il)-benciH-éster terc-butílico de ácido carbámico (E) A una disolución de D (3.8 g, 8.6 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0.08 g, 0.4 mmol) en 20 ml de tolueno/metanol (3:1 ) se añadió ortoacetato de trimetilo (1.4 g, 11.6 mmol). La solución se calentó en reactor de microondas a 100°C duraníe 35 minutos. La reacción se desactivó medianíe NaHCO3 sólido (0.5 g). La fase orgánica se conceníró y purificó en cromalógrafo de columna ultrarrápida (EtOAc al 10%-MeOHal 10%/ElOAc al 90% duraníe 35 minutos) proporcionando el producto deseado E. CL/EM hallado: M+1= 466.2 Eíapa E: 4-(3-meiil-9-fenil-M ,2.41íriazolor3.4-/lf1 ,61naftirid¡n-8-il)-bencilamina (5-3) A una solución de E (4.1g, 8.7 mmol) en 80 ml de CH2CI2 se añadieron 40 ml de TFA goía a goía. La mezcla se agitó a lemperaíura ambiente duraníe 15 minutos. El disolvente se eliminó. El residuo se traíó con NaHC03 (sal.) hasta pH=9. La mezcla se extrajo mediante EtOAc (x6). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se secaron sobre MgS04. Tras la eliminación del disolvente, se obtuvo el producto deseado 5=6 un sólido amarillo. CL/EM hallado: M+1= 366.1 RMN-1H (CD3OD) d 8.95 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.42-7.34 (m, 5 H), 4.15 (s, 2H), 3.00 (s, 3 H).
ESQUEMA 6 8-f4-(am¡nomelil)fenin-9-fen¡l-p ,2,41tr¡azolor3.4-f1-1 ,6-naflirid¡n-3-amina (6-2) Etapa A: 8-f4-(1.3-díoxolan-2-il)-fen¡n-9-fen¡ip .2.41triazolof3.4-f1-1 ,6-nafiiridin-3-amina (6-1) A EtOH seco (1 ml) se añadió bromuro de cianógeno (0.104 ml, 0.52 mmol, 5M en MeCN) seguido por carbonato de sodio (96 mg, 0.91 mmol). Se añadió [2-(4-[1 ,3]dioxolan-2-il-fenil)-3-fenil-[1 ,6]naftiridin-5-il]-hidrazina (3-4, 100 mg, 0.26 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concenlró a vacío y el sólido resultante se usó sin purificación adicional. LREM m/z (M+1 ) Caled.: 410.2, hallado 410.1.
Etapa B: 8-(4-aminomeiil-fenil)-9-fenil-p ,2,41íriazoloí3,4-fip .61naftiridin-3-ol (6-2) El compueslo del título se preparó a partir de 8-[4-(1 ,3-dioxolan-2-il)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-amina (6-1) usando los procedimientos descritos en el esquema 5 (5=1 a 5=3). LREM m/z (M+1 ) Caled.: 367.2, hallado 367.1.
ESQUEMA 7 1 -[4-(9-fenil-[1.2.41triazolor3.4-f|-1 ,6-naftiridin-8-il)fenipetanamina Í ) Etapa A: 2-metil-N-((1 EH4-(9-feniip .2.4ltriazolor3.4-f1-1.6-naft¡ridin-8-il)fenillmetilideno)propano-2-sulfinamida (7-2) Se agitaron 2-metil-2-propano-sulfinamida (7-1, 647 mg, 5.3 mmol), sulfato cúprico (1.70 g, 7.30 mmol), y aldehido 4-2 (511 mg, 1.45 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) duraníe 5 días a 50°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite, se concentró a un volumen mínimo y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice automatizada (MeOH al 0-10% en CH2CI2 durante 30 minutos) dando el compuesto del título como una espuma marrón. LREM m/z (M+1 ) Caled.: 454.2, hallado 454.2.
Etapa B: 2-meíil-N-{1-r4-(9-fen¡ip .2.41iriazolor3.4-f1-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil1eíil)propano-2-sulfinamida (7=3) Se añadió solución de bromuro de meíilmagnesio (13.5 ml de solución 1.4 M en lolueno/THF 3:1 , 19 mmol) a una solución agitada de 2-meíil-N-{(1 E)-[4-(9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]metilideno}propano-2-sulfinamida (7-2, 298 mg, 0.66 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) a -78°C y la solución se caleníó a la. Después de 18 horas, la reacción se desactivó con solución de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró dando una espuma ambarina, la cual se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10%/CH2Cl2 durante 30 minutos) dando el compuesto del título como una espuma amarilla. LREM m/z (M+1) Caled.: 470.2, hallado 470.3.
Etapa C: 1 -f4-(9-fenil-p .2.41íriazolor3.4-f1-1 ,6-naftiridin-8- ¡Ofenilletanamina (7-4) A una solución agilada de 2-melil-N-{1-[4-(9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]eíil}propano-2-sulfinamida (7-3, 180 mg, 0.38 mmol) en melanol (6 ml) se añadió HCl conc. (1.5 ml ). Después de 1 hora, se añadió agua y la mezcla se lavó con cloruro de metileno. La parte acuosa se basificó con solución de carbonato de sodio saturada y se extrajo con cloruro de metileno. Se añadió HCl 2N (5 ml) a la fase orgánica y la mezcla se concentró a un volumen mínimo. El producto en bruto se purificó usando la HPLC preparativa en fase reversa dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. LREM m/z (M+1 ) Caled.: 366.2, hallado 366.3.
ESQUEMA 8 HCl 1 J/THF/H20 NH,NH, 8-10 8-9 9-fenil-8-{4-{r4-(5-piridin-2-il-4H-1.2.4-triazol-3-¡l)-piperidin-1-illmetiftfenilHI ,2,41íriazolor3,4-fl-1.6-naftiridina (8=10) (2-cloro-3-form¡lp¡ridin-4-il)carbamato de terc-butilo (8-1 ) Una solución de 4-amino-2-cloropiridina (1.28 gm, 10 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (2.21 gm, 10.1 mmol) en THF (20 ml) se enfrió a 0°C y se añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (20 ml, 20 mmol) manteniendo lentamente la temperatura por debajo de 0°C. La reacción se dejó calentar a temperaíura ambienle durante una hora y después se desactivó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso 1.5 N (15 ml). La mezcla se extrajo dentro de acetato de etilo, se lavó con salmuera y la fase orgánica se secó (Na2S?4), se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con éter dietílíco dando (2-cloropiridin-4-il)carbamaío de lerc-bulilo puro. Las aguas madres se cromatografiaron en gel de sílice eluyendo con aceíaío de etilo al 25 - 45%/hexano proporcionando más producto. Se enfrió una solución de (2-cloropiridín-4-il)carbamato de terc-butilo (1.14 g, 5 mmol) en THF seco (20 ml) a -70°C bajo una atmósfera inerte y se añadió lenlamente t-buíillilio 1.7 M/peníano (8 ml, 13.5 mmol). La reacción se agitó duranle dos horas y después se añadió DMF seco (1.2 ml, 15.5 mmol). La reacción se dejó caleníar lenlamente a temperatura ambiente durante un periodo de tres horas. La mezcla de reacción se desactivó con HCl 3 N (12 ml) y se diluyó con éter dietílico. La fase éter se lavó con NaHC?3 acuoso, se secó (sobre Na2S?4), se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con éter dietílico frío dando (2-cloro-3-formilpiridin-4-il)carbamato de t-butilo puro. Las aguas madres se cromatografiaron en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 15-20%/hexano dando producto adicional. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d 11.0 (1 H, s a), 10.52 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J= 6 Hz), 8.31 (1 H, d, J= 6 Hz), 1.54 (9H, s); m/e (m+1 ): 257.2. 1-Í4-(1 ,3-dioxolan-2-il)fenip-2-feniletanona (8-2) A una solución de 4-cianobenzaldehído (20.0 g, 152.5 mmol) y etilenglicol (25.5 ml, 457.5 mmol) en tolueno (250 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico (300 mg). El matraz se equipó con una trampa de Dean-Stark y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 5 horas la mezcla se concentró. El residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó con NaHC?3 saturado, agua (2x), y salmuera. La fase orgánica se secó (MgS?4), se filtró, y se concentró dando 4-(1 ,3-dioxolan-2-il)benzon¡trilo como un aceite íransparente el cual solidificó bajo vacío: RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d 7.67 (2 H, d, J = 8.06 Hz), 7.59 (2 H, d, J = 8.30 Hz), 5.85 (1 H, s), 4.13-4.05 (4H, m). A una solución de 4-(1 ,3-dioxolan-2-il)benzonitrilo (5.0 g, 28.54 mmol) en THF anhidro (100 ml) se añadió cloruro de bencilmagnesio (36 ml, solución al 20% en peso en THF, 43 mmol) leníameníe a 0°C. Después de una hora la mezcla se calentó a temperalura ambieníe. Después de cuaíro horas la mezcla se enfrió a 0°C y se desactivó con NH4CI salurado. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, y se conceníraron. La cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 10%/hexanos) dio 1-[4-(1 ,3-dioxolan-2-il)fenil]-2-feniletanona como un sólido amarillo pálido: RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d 8.02 (2 H, d, J = 8.30 Hz,), 7.57 (2 H, d, J = 8.30 Hz), 7.38-7.24 (5H, m), 5.86 (1 H, s), 4.29 (2H, s), 4.28-4.09 (4H, m). 2-í4-(1.3-dioxolan-2-il)fenill-5-meloxi-3-fenil-1 ,6-naf iridina (8-3) A una solución parcial de 1-[4-(1 ,3-dioxolan-2-il)feníl]-2-feniletanona (997 mg, 3.72 mmol) y (2-cloro-3-formilpiridin-4-il)carbamato de íerc-buíilo (924 mg, 3.6 mmol) en metanol seco (14 ml) se añadió metóxido de sodio al 25% en peso/metanol (2.5 ml, 11.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65°C duraníe cuatro horas. La reacción enfriada se concentró eliminando el metanol y el residuo se fraccionó entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El residuo se triíuró con éler frío dando 2-[4-(1 ,3-dioxolan-2-il)fenil]-5-meloxi-3-fenil-1 ,6-naftiridina pura. Las aguas madres se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice y la elución con acetato de etilo al 20-40%/hexano dio producto adicional. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d 8.54 (1 H, s), 8.23 (1 H, d, J=5.9 Hz), 7.55 (1 H, d, J= 5.40 (2H, d, J=8 Hz), 7.29-7.30 (3H, m), 7.22-7.25 (2H, m), 4.16 (3H, s), 4.02-411 (4H, 2 m). m/e (m+1 ): 385.1. 4-(5-meíoxi-3-fenil-1 ,6-nafíiridin-2-il)benzaldehído (8-4) A una solución de 2-[4-(1 ,3-dioxolan-2-il)fenil]-5-meíoxi-3-fenil-1 ,6-naftiridina (760 mg, 1.98 mmol) en THF (8 ml) se añadió HCl 1 N (6 ml) y la solución se agitó durante tres horas. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se hizo básica con Na2C?3 acuoso. La fase orgánica se secó (Na2S?4), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se triíuró con éler dietílico dando productos puros. Las aguas madres se purificaron mediante cromatografía en columna en gen de sílice y la elución con acetato de etilo al 10-30%/hexano dio producto adicional. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d 10.10 (1 H, s), 8.60 (1 H, s), 8.26 (1 H, d, J= 6 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.3Hz), 7.62 (2H, d, J=8.3Hz), 7.56 (1 H, d, J=6.1 Hz), 7.30-7.32 (3H, m), 7.21-7.23 (2H, m), 4.17 (3H, s). m/e (m+1 ): 341.1.
Diclorhidrato de 2-(3-piper¡din-4-il-1 H-1 ,2.4-íriazol-5-¡l)piridina (8° 5} Se añadió carbonildiimidazol (3.57 g, 22 mmol) a una solución de ácido 1-(terc-buíoxicarbonil)-piperidina-4-carboxíl¡co (4.59 g, 20 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) y se agiíó duraníe dos horas hasía que cesó la evolución gaseosa. Después se añadió hidrazína (0.8 ml, -26 mmol) a la reacción y la reacción se agiíó a lemperalura ambieníe duranle otras dos horas. La reacción se diluyó con más cloruro de metileno y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2S?4 anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó dando un residuo viscoso. La íriluración con éter dietílico proporcionó 4-(hidrazínocarbonil)-piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo como un sólido blanquecino. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d 6.77 (1 H, s a), 4.15 (2H, s a), 3.90 (2H, v s a), 2.75 (2H, s a), 2.22 (1H, m), 1.78 (2H, d a, J=11.9 Hz), 1.66 (2H, q a, J=12.2 Hz, J=27.5 Hz), 1.47 (9H, s). Este material (2.43 g, 10 mmol) se disolvió en 2-etoxietanol anhidro (20 ml) y se añadió 2-cianopiridina (1.14 g, 11 mmol) a la solución. Después de que se añadió melóxido sódico al 25% en peso/metanol (1.1 ml, ~5 mmol) la mezcla se calentó a 130°C duranle 16 horas. La reacción enfriada se neulralizó con ácido acético y se fraccionó entre acetato de etilo y NaHC?3 acuoso. La fase orgánica se secó sobre Na2S?4, las sales se eliminaron medianíe miración y el disolvente se evaporó bajo vacío. Esle residuo se írituró con éter dietílico dando 4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidina-1-carboxílaío como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d 8.70 (1 H, d, J= 3.9 Hz), 8.19 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.87 (1 H, d i, J=1.7Hz, J=8Hz), 7.40 (1 H, m), 4.20 (2H, s a), 3.03 (1 H, m), 2.95 (2H, s a), 2.09 (2H, d a, J=12 Hz), 1.86 (2H, q a, J= 4.2Hz), 1.49 (9H, s); m/e (m+1 ): 330.2 Este maíerial (2.68 g, 8.14 mmol) se suspendió en HCl 4 N/díoxano. La mezcla de reacción detenida se agiíó a temperaíura ambieníe duraníe 16 horas y después se diluyó con éler dielílico. Los sólidos se aislaron mediante filtración y el sólido higroscópico se digirió en acetonitrilo. Este sólido se aisló mediante filtración y se disolvió parcialmente en metanol caliente. Tras enfriamiento y adición de algún éter etílico a la solución de 2-(3-piper¡din-4-il-1 H-1 ,2,4-ír¡azol-5-il)piridina precipitó lentamente como la sal diclorhidrato. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): d 9.10 (1 H, s a), 8.92 (1 H, s a), 8.73 (1 H, d, J=4.9Hz), 8.10-8.20 (2H, m), 7.64 (1 H, t, J=5.7 Hz), 3.33 (2H, d a, J=12.7 Hz), 3.16 (1 H, m), 3.05 (2H, c a, J=11.9 Hz, J=21.8 Hz), 2.18 (2H, d a, J=11.5 Hz), 1.99 (2H, c a, j=11.0 Hz, J=22.2 Hz): m/e(m+1 ): 230.3. 5-meíoxi-3-fen¡l-2-(4-{f4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-iriazol-3-il)piperidin-1-il1 metil)fenil-1.6-naftiridina (8-6) A un solución de diclorhidrato de 2-(3-piperidin-4-il-1 H-1 ,2,4-lriazol-5-il)piridina (542 mg, 1.80 mmol) y 4-(5-metoxi-3-fenil-1 ,6-naftiridin-2-il)benzaldehído (560 mg, 1.65 mmol) en DMF seco (6 ml) se añadió írietilamína (0.83 ml, 6 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió ácido acético (1.03 ml, 18 mmol) y la mezcla se agitó a temperalura ambiente durante toda una noche. Después se añadió triacetoxiborohídruro de sodio (367 mg, 1.73 mmol) en una parte y se agitó durante seis horas. Después la monitorización mediante CL/EM determinó que la reacción no estaba completa, se añadieron partes adicionales de triaceíoxiborohidruro de sodio (2 x 90 mg) duraníe las varias horas siguientes liempo al cual se completó la reacción. La mezcla se diluyó con aceíalo de etilo y se añadió Na2C?3 acuoso. La fase orgánica se separó y se lavó dos veces con agua, se secó (Na2S04) y el disolvenle se evaporó. El residuo se digirió con acetoniírilo y tras enfriamiento el producto sólido se aisló mediante filtración. Este sólido se suspendió en acetato de etilo caliente y se añadió metanol lentamente hasta que la disolución se hubo completado. Los disolventes se redujeron a un volumen pequeño y se dejaron enfriar como el producto puro crislalizado aparte. Las aguas madres se purificaron mediante cromatografía en columna en gen de sílice y la elución con metanol/aceíaío de etilo al 10-30%/hexano dio produelo adicional. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d 8.66 ( H, d, J= 4.7Hz), 8.54 (1 H, s), 8.23 (1 H, d, J=6 Hz), 8.16 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.83 (1 H, di, J= 1.7Hz, J=7.8 Hz), 7.56 (1 H, d, J=6 Hz), 7.40 (2H, d, J= 8Hz), 7.36 (1 H, dd), 7.28-7.30 (3H, m), 7.23-7.25 (2H, m), 4.16 (3H, s), 3.54 (2H, s), 2.96 (2H, d a, J= 11.5Hz), 2.85 (1 H, t, J=3.7Hz), 2.06-2.17 (4H, m), 1.92-2.01(2H, m). m/e(m+1 ): 554.3, 277.9 [(m+2)/2J. 3-fenil-2-(4-(r4-(5-p¡ridin-2-¡l-1 H-1.2.4-triazol-3-¡l)piperidin-1-illmeiil)fenil)-1 ,6-naftiridin-5(6H)-ona (8-7) Se calentó una mezcla de 5-metoxi-3-fenil-2-(4-{[4-(5-piridin-2-¡l-I H-I ^Atriazol-S-i piperidin-l-il] metil}fenil)-1 ,6-naftíridina (725 mg, 1.31 mmol) y clorhidraío de piridina (6.9 gm, -60 mmol) a 150°C durante diez minutos. El residuo enfriado se disolvió en la canlidad mínima de agua y se neutralizó con NaHC?3 acuoso. El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se purificó mediante cromaíografía en columna en gel de sílice eluyendo con melanol al 1-14%/aceíato de etilo (NH4OH saturado). El producto aislado se digirió en melanol/acetonitrilo dando producto puro. RMN 1 H(500 MHz, DMSO-d6): d 11.58 (1 H, d, J=4.8Hz), 8.68 (1 H, s a), 8.39 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.50 (2H, t, J=6.5Hz), 7.31-7.33 (5H, m), 7.24-7.25 (4H, m), 6.79 (2H, d, J=7.3Hz), 3.50 (2H, s), 2.84 (2H, d a, J=10.5Hz), 2.72 (1 H, m), 2.08 (2H, t a, J=11 Hz), 1.95 (2H, d a, J=11.6Hz), 1.77 (2H, m). m/e(m+1 ): 540.3, 270.9 [(m+2)/2]. 5-cloro-3-fen¡l-2-(4-([4-(5-pir¡d¡n-2-il-4H-p .2.41-íriazol-3-il)pipe din-1 -ilmetil]- fenil>-f1 ,61-nafti dina (8-8) Una mezcla de 8-7 (5.5 g, 10.2 mmol) y POCI3 (50.0 g, 326.1 mmol) y DMF (0.3 g, 4.1 mmol) se calentó a reflujo a 130°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y conceníró eliminando POCI3. Se añadieron 40 ml de tolueno y se concenlraron obteniendo un sólido. Se añadieron al sólido 50 ml de H20 y 40 ml de NaHC03 (saíurados) y 20 ml de NaOH 1 N a pH=9. La mezcla se agitó precipiíando en un sólido el cual se recogió por medio de filíración como el produelo deseado 8-8. Se agitó mediante agua y CH3CN y se secó bajo vacío. CL/EM: M+1 = 559.09 (3-fenil-2-(4-f4-(5-piridin-2-il-4H-f1.2.41-triazol-3-il)-piperidin-1 -ilmetill-fenilHI ,61-naftiridina (8-9) Se calentó una suspensión de 8-8 (4.3 g, 7.7 mmol) en 30 ml de 1 ,4-dioxano e hidrazina (7.4 g, 231.1 mmol) en un reactor de microondas a 100°C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y concentró eliminando disolventes. Se añadieron 40 ml de tolueno (x3) y se retiraron a vacío retirando la hidrazina residual. El producto deseado 8=9 se obtuvo como un sólido.
CL/EM: M+1 = 554.4 9-fenil-8-(4-(r4-(5-pirid¡n-2-il-4/-/-1 ,2.4-ír¡azol-3-il)-piperidin-1 -illmeíil)fenilH1.2.4ltriazolo[3.4-r1-1 ,6-naftiridina (8-10) A una solución de 8-9 (4.5 g, 8.1 mmol) en 20 ml de meíanol y 60 ml de tolueno se añadió írimeloxiortoformiato (3.5 g, 32.5 mmol) y ácido íoluenosulfónico (0.1 g, 0.8 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 10 horas. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se purificó medíanle cromatografía en columna ultrarrápida (CHCI3 al 100%-CHCI3 al 50% y melanol al 50%) proporcionando el producto deseado 8-10. HREM: M+1 (cal) =564.2619; hallado = 564.2589 RMN 1H (500 MHz, CD3OD): d 9.35 (1 H, s), 8.96 (1H, s), 8.72 (1H, d), 8.59 (1H, d), 8.28-8.10 (2H, m), 7.68-7.48 (6H, m), 7.40-7.30 (5H, m), 4.40 (2H, s), 3.68-3.20 (5H, m), 2.50-2.10 (4H, m).
ESQUEMA 9 9-3 9-fenil-8-(4-(f4-(5-p¡ridin-2-il-4H-1.2,4-triazol-3-il)piperidin-1-¡nmetil)fenil)-3-(1 H-1 ,2.3-triazol-4-il)M .2,4ltriazolof3.4-f1-1 ,6-naftiridina (9- ) 4-(5-cloro-3-fenil-1.6-nafliridin-2-il)benzaldehído (9=1) A una solución agitada de 3-3 (16 g, 41.1 mMol) en 1 ,4-dioxano anhidro (75 ml) a 0°C se añadió HCl 3N (27 ml). La reacción se dejó después alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante alrededor de 3 horas. Tras la completación, la reacción se desactivó con NaHC03 saturado alcanzando un pH de >7. El producto se extrajo en acetato de etilo (3 ? 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 y MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando 4-(5-cloro-3-fen¡l-1 ,6-naft¡ridin-2-il)benzaldehído 9-1 como un sólido canela. CL/EM (M+1 ) calculado: 345.8; observado: 345.0. 5-hidrazino-3-fenil-2-(4-{r4-(5-piridin-2-il-4H-1.2.4-triazol-3- ¡l)piperidin-1-ipmetil) fenil)-1.6-naftiridina (9-2) A una solución agitada de 9-1 (4.9 g, 14.2 mMol) y 8-5 (4.2 g, 15.6 mMol) en NMP (50 ml) se añadió trietilamina (6 ml, 42.6 mMol) seguida por ácido acético (1.6 ml, 28.4 mMol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda una noche, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3.6 g, 17 mMol) por partes. Tras completación, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado, seguido por agua, después salmuera. La fase orgánica se secó con Na2SO4 y MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó usando cromaíografía ultrarrápida en sílice (gradiente: MeOH 0% to 10% MeOH in CHCI3 durante 25 minutos) proporcionando 9-2 como un sólido naranja. CL/EM (M+1 ) calculado: 559.1 ; observado: 559.2 5-hidrazino-3-fenil-2-(4-(r4-(5-piridin-2-il-4H-1.2.4-íriazol-3-il)piperidin-1-illmetil} fenil)-1 ,6-naftiridina (9-3) A una solución agitada de 9=2 (5 g, 8.9 mMol) en 1 ,4-dioxano anhidro (20 ml) se añadió hidrazina (5.9 ml, 188.1 mMol). La solución se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 5 minutos. El disolvente se retiró a vacío y se secó azeotrópicamente con tolueno tres veces. El sólido en bruto se triluró con una solución de NaHC03 saturada durante 20 minutos. La suspensión se filtró y se lavó con cantidades copiosas de agua. El sólido se secó azeotrópicamente con tolueno tres veces proporcionando 9-3 como un sólido canela. CL/EM (M+1) calculado: 554.6; observado: 554.2. 9-fenil-8-(4-(f4-(5-pirid¡n-2-il-4H-1.2.4-triazol-3-¡l)p¡peridin-1-il1metil)fenil)-3-(1 H-1 ,2,3-triazol-4-¡l)M .2.41triazolo[3.4-f1-1 ,6-naftiridina (9-4 A una solución agitada de 9-3 (2.0 g, 3.6 mMol), HOBT (0.5 g, 3.9 mMol), y ácido 1 H-1 ,2,3-triazol-4-carboxílico (0.4g, 3.9 mMol) en DMF anhidro (20 ml) se añadió DIEA (1.2 ml, 7.2 mMol) seguido por EDC (0.76 g, 3.9 mMol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La solución se trató con 2 ml de ácido acético y se calentó a 80°C durante 3 horas. Tras enfriar a temperalura ambiente, la solución se filtró a través de un filtro de jeringuilla y se purificó en una HPLC de fase reversa de C18 dando 9-4 como un sólido. Masa (M+1) calculada: 631.2789 observada: 631.2778. El siguiente cuadro (cuadro 3) contiene compuestos fabricados usando los procedimieníos de Esquema 9, susíiíuyendo la amina apropiada por 8-9 y el ácido carboxílico apropiado por ácido 1 H-1 ,2,3-lriazol-4-carboxílico. Se aislaron compuestos 9-5 - 9-8 y 9-13 - 9-25 como sales de HCl. Se aislaron compuestos 9-9 - 9-12 como sales de TFA.
CUADRO 3 Cmp Estructura Nombre LREM m/z (M+H) 9-5 3-(1 H-imidazol-4-il)-9- 630.2831 fenil-8-(4-{[4-(5-p¡rid¡n-2- il-1 H-1 ,2,4-triazol-3- il)piperid¡n-1-¡l]met¡l} fenil) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6- naftiridina 9-6 [9-fenil-8-(4-{[4-(5-p¡ridin- 693.3394 2-¡l-1H-1 ,2,4-triazol-3- il)piperidin-1- iljmetil}fenil)[1 ,2,4]triazolo [3,4-f]-1 ,6-naftirid¡na-3- ¡l]met¡lcarbamato de terc- butilo 9-7 [9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin- 594.2703 2-¡l-1H-1 ,2,4-triazol-3- il)p¡peridin-1- ¡l]metil}fenil)[1,2,4]triazolo [3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3- ¡l]metanol 9-8 5-[9-fenil-8-(4- [4-(5- 647.2729 p¡ridin-2-il-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)piperidin-1 - il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo [3,4-f]-1 ,6-natt¡rid¡n-3-il]- 2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4- triazol-3-ona 9-9 3-(3-metil-1 H-1 ,2,4- 645.2948 triazol-5-il)-9-fenil-8-(4- {[4-(5-piridin-2-il-4H- 1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin- 1-il]metil} fen¡l)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]- 1 ,6-naftiridina -10 3-imidazo[2,1- 686.2547 b][1 ,3]tiazol-6-il-9-fenil- 8-(4-{[4-(5-p¡ridin-2-il- 4H-1 ,2,4-triazol-3- il)piperidin-1-¡l]metil} fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4- f]-1 ,6-naftirid¡na -11 9-fenil-8-(4-{[4-(5- 682.2902 piridin-2-¡l-4H-1,2,4- triazol-3-il)piperidin-1- ¡l]metil}fenil)-3- [1 ,2,4]triazolo[1 ,5- a]p¡rimidin-2-il[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6- naftiridina -12 3-imidazo[1 ,2-a]piridin- LREM 2-il-9-fenil-8-(4-{[4-(5- (M+1 )= p¡ridin-2-il-1 H-1 ,2,4- 680.3 triazol-3-il)p¡perid¡n-1- il]metil}fenil) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]- 1 ,6-naftiridina -13 9-fenil-8-(4-{[4-(5- 631.2792 p¡rid¡n-2-il-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)piperidin-1 - il]met¡l}fenil)-3-(1H- 1 ,2,3-triazol-5- il)[1 ,2(4]triazolo[3.4-f|- 1 ,6-naftiridina -14 3-(1 H-benzimidazol-6- 680.2988 il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5- piridin-2-¡l-1 H-1 ,2,4- triazol-3-il)piperidin-1 - ¡l]metil} fenil) [1,2,4]triazolo[3,4-f]- 1 ,6-naftiridina -15 3-(1 ,5-dimetil-1 H- 658.3145 pirazol-3-il)-9-fen¡l-8-(4- {[4-(5-piridin-2-il-1 H- 1 ,2,4-triazol-3- il)piperidin-1-il]metil} fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4- f]-1 ,6-naftiridina -16 3-imidazo[1 ,2- 681.2949 a]pirimidin-2-il-9-fenil-8- (4-{[4-(5-pirid¡p-2-il-1 H- 1 ,2,4-triazol-3- il)piperidin-1- il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazo lo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina -17 5-[9-fenil-8-(4-{[4-(5- 656.2988 piridin-2-¡l-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)piperid¡n-1- il]metil}fen¡l)[1 ,2,4]triazo lo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3- il]piridin-2-amina -18 9-fenil-3-pirazolo[1 ,5- 681.2951 a]pirimidin-3-il-8-(4-{[4- (5-piridin-2-il-1H-1 ,2,4- triazol-3-il)piperidin-1- ¡l]metil}fenil)[1 ,2,4]triazo lo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina -19 3-(5-metil-1 H-pirazol-3- 644.2998 il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5- piridin-2-il-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)piperidin-1- il]metil} fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4- f]-1 ,6-naftiridina -20 3-[9-fenil-8-(4-{[4-(5- 656.298 piridin-2-il-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)piperidin-1 - il]met¡l}fenil)[1 ,2,4]triazo lo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3- il]piridin-2-amina -21 4-[9-fenil-8-(4-{[4-(5- 656.288 piridin-2-il-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)piperidin-1- il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazo lo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3- ¡l]metanol -22 3-[9-fenil-8-(4-{[4-(5- 656.288 piridin-2-il-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)piperidin-1- il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazo lo[3,4-f|-1 ,6-naftiridin-3- il]fenol -23 2-[9-fenil-8-(4-{[4-(5- 656.2894 pirid¡n-2-il-4H-1 ,2,4- triazol-3-il)piperidin-1- il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazo l?I3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3- ¡IJfenol 9-24 1-{4-[3-(5-oxo-4,5-dihidro- 546.2344 1H-1 ,2,4-triazol-3-il)-9- fenil[1 ,2,4]triazolot3,4-f]-1 ,6- naftiridin-8- il]bencil}piperidina-4- carboxamida 9-25 1 -[4-(3-imidazo[1 ,2-a]piridin- 579.2598 2-il-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- f]-1 ,6-naftiridin-8- il)bencil]piperidina-4- carboxamida ESQUEMA 10 á 10-4 9-fenil-8-(4-(f4-(5-piridin-2-il-4H-1.2.4-triazol-3-il)piperidin-1-illmetil)fenil)H ,2.41triazolor3.4-fl-1 ,6-naftiridina (10-4) 2-(3-piperidin-4-¡l-1 /-/-1.2.4-triazol-5-il)pirazina (10°1) A una solución de ácido 1-(terc-buloxicarbonil)piper¡d¡na-4-carboxílico (120 g, 520 mmol) en DCM (250 ml) se añadió carbonildiimidazol (96 g, 590 mmol) en partes a temperaíura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió la mezcla de reacción a una solución recientemente preparada de hidrazina (27 g, 840 mmol) en DCM (100 ml). Después de 30 minutos, se lavó la reacción con una solución saturada de carbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El sólido resultante se suspendió en éíer y se filtró dando 4-(hidrazínocarbonil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSOde): D 9.00 (s, 1 H), 4.15-4.10 (s, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 1 H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Se trató una solución de pirazinacarbonitrilo (2.0 g, 19 mmol) en metanol (20 ml) con metóxido de sodio en metanol (25% en peso, 1.3 ml, 5.7 mmol) a temperatura ambienle. Después de 30 minutos, se añadió una solución de 4-(h¡drazinocarbonil)piper¡d¡na-1 -carboxilato de tere-butilo (4.6 g, 19 mmol) en melanol (20 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en etoxietanol (50 ml) y se calentó a reflujo durante 22 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se desactivó con ácido acético (0.38 ml, 6.6 mmol) y se concentró. El residuo se suspendió en éter y se filtró dando 4-(5-pirazin-2-il-1H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo como un sólido. HREM (M+H+): observado = 331.1876, calculado = 331.1877; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): D 9.29 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.70 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1 H), 2.97 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). Se agitó una solución de4-(5-pirazin-2-il-1H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (6.0 g, 18 mmol) en ácido trifluoroacético (25 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se concentró la reacción. El sólido resullanle se suspendió en acetato de etilo y metanol y se filtró dando 10-1 como la sal de TFA. La sal se disolvió en acetonítrilo:agua 1 :1 , se cargó sobre una resina de intercambio iónico SCX, se aclaró con acetonitrilo, y se eluyó con NH3 al 10% en etanol dando 10-1 como un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): D 9.28-9.26 (m, 1 H), 8.70-8.68 (m, 1 H), 8.60-8.58 (m, 1 H), 3.35-3.22 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 1 H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H). 5-cloro-3-fenil-2-(4-(r4-(5-pirazin-2-il-4H-1.2.4-ír¡azol-3- ¡l)piperidin-1-ipmet¡l)fenil)-1.6-naft¡rid¡na (10-2) A una solución agitada de 9-1 (1 g, 2.9 mMol) y 10-1 (1.09 g, 3.2 mMol) en NMP (10 ml) se añadió trielilamina (0.8 ml, 5.8 mMol) seguida por ácido acético (0.3 ml, 5.8 mMol). Después de agiíar a íemperaíura ambieníe duraníe toda una noche, se añadió triaceíoxiborohidruro de sodio (0.6 g, 2.9 mMol) por partes. Tras compleíación, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 saturado, seguido por agua, después salmuera. La fase orgánica se secó con Na2SO4 y MgSO , se filtró y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida en sílice (gradiente: MeOH al 0%-MeOH al 10% en CHCI3 duraníe 25 minuíos) proporcionando 10=2 como un sólido. CL/EM (M+1 ) calculado: 560.1 ; observado: 560.2 5-hidrazino-3-fenil-2-(4-(f4-(5-p¡razin-2-il-4H-1.2.4-íriazol-3-il)piperidin-1-il1meíil)fenil)-1 ,6-naftiridina (10-3) A una solución agitada de 10-2 (0.5 g, 0.9 mMol) en 1 ,4-dioxano anhidro (5 ml) se añadió hidrazina (0.56 ml, 17.8 mMol). La solución se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 20 minutos. El disolvente se reíiró a vacío y se secó azeoírópicamenle con tolueno íres veces. El sólido en bruto se triluró con una solución de NaHC03 saturada duraníe 20 minuíos. La suspensión se filtró y se lavó con cantidades copiosas de agua. El sólido se secó azeotrópicamenle con tolueno íres veces proporcionando 10-3 como un sólido canela. CL/EM (M+1 ) calculado: 555.6; observado: 555.2 9-fenil-8-(4-ir4-(5-pir¡din-2-¡l-4H-1.2.4-íriazol-3-il)piper¡din 1 illmeíil)fenil)f1 ,2,41triazolor3.4-fl-1.6-naffiridina ( -4) A una solución agiíada de 10-3 (0.5 g, 0.9 mMol) en 16 ml de lolueno:melanol 3:1 se añadió ortoformiaío de írimeíilo (0.3 g, 2.7 mMol) y monohídralo de ácido p-toluenosulfónico (0.017 g, 0.09 mMol). La reacción se calentó a 100°C en un reactor de microondas duranle 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El producto se purificó en una HPLC en fase reversa de C18 dando 10-4 como un sólido. Masa (M+1 ) calculada: 565.2571 observada: 565.2523 ESQUEMA 11 9-1 11-2 11-3 11-4 9-fenil-8-(4-{[4-(5-p¡ridin-2-il-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il)p¡perídin-1-iljmetil} fenil)-3-(1 H-1.2,3-triazol-4-il)[1.2.41íriazolor3.4-f1-1 ,6-naftiridina (1 H -4) 2-(3-piperidin-4-il-1 H-1.2.4-íriazol-5-il)pirimid¡na (11-1) Una mezcla de 4-(hidrazinocarbonil)p¡perid¡na-1-carboxilaío de terc-bulilo (10.1 g, 41.5 mmol) y 2-cianopirimidina (4.36 g, 41.5 mmol) en 1-buíanol (20 ml) se calentó a reflujo duraníe 48 horas. El residuo se conceníró, se suspendió en éter y se filtró dando 4-(5-pirimídin-2-il-1 -/-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo como un sólido. EM (M+H+): 331.2 observado. RMN-1H (400 MHz, CD3OD): D 8.92 (d, J=4.0Hz, 2H), 7.52 (t, J=4.0 Hz, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.98 (s.a, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). A una solución de 4-(5-pirimidin-2-il-1 -/-1 ,2,4-lriazol-3-il)piperidina-1-carboxilaío de terc-buíilo (13,6 g, 41 ,1 mmol) en melanol (30 ml) y DCM (15 ml) se añadió una solución saturada de HCl en acetato de etilo (60 ml). Después de 2 horas, se concentró la reacción. El sólido resultante se suspendió en acetato de etilo y metanol y se filtró dando -1 como la sal de HCl. La sal se disolvió en acetonitrilo:agua 1 :1 , se cargó sobre una resina de intercambio iónico SCX, se aclaró con acetoniírilo, y se eluyó con NH3 al 10% en etanol dando 11-1 como un sólido. EM (M+H+): 231.2 5-cloro-3-fenil-2-(4-(r4-(5-pirimidin-2-il-4H-1.2.4-triazol-3-il)?iper¡din-1-illmetil)fenil)-1 ,6-naftiridina (11-2) A una solución agitada de 9-1 (0.25 g, 0.73 mMol) y 1-1 (0.23 g, 0.87 mMol) en NMP (5 ml) se añadió trietilamina (0.3 ml, 2.2 mMol) seguida por ácido acético (0.082 ml, 1.5 mMol). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda una noche, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.18 g, 0.87 mMol). Tras completación, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 saturado, seguido por agua, después salmuera. La fase orgánica se secó con Na2S04 y MgS04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 11-2. CL/EM (M+1 ) calculado: 559.1 ; observado: 559.3 5-hidrazino-3-fenil-2-(4-(f4-(5-pir¡midin-2-il-4H-1.2.4-triazol-3-il)piperidin-1-¡llmelil)fenil)-1.6-naftiridina (11-3) A una solución agitada de 11-2 (0.4 g, 0.7 mMol) en 1 ,4-dioxano anhidro (3 ml) se añadió hidrazina (0.45 ml, 14.5 mMol). La solución se calentó a 100°C en un reaclor de microondas durante 5 minutos. El disolvente se retiró a vacío y se secó azeotrópicamente con tolueno tres veces proporcionando 11=3. CL/EM (M+1) calculado: 555.6; observado: 555.4 9-fen¡l-8-(4-(r4-(5-p¡ridin-2-il-4H-1 ,2.4-triazol-3-il)piperídin-1-il1metil)fenil)-3-(1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)M .2.41triazolor3.4-fl-1.6-nafíiridina (1 -4) A una solución agitada de 11=3 (0.2 g, 0.36 mMol), HOBT (0.05 g, 0.4 mMol), y ácido 1 H-1 ,2,3-triazol-4-carboxíllco (0.05 g, 0.4 mMol) en DMF anhidro (2 mL) se añadió DIEA (0.18 ml, 1.1 mMol) seguido por EDC (0.08 g, 0.4 mMol). La solución se calentó en el reactor de microondas durante 30 minutos a 80°C. La solución se trató después con 0.5 ml de ácido acético y se calentó a 80°C en el reactor de microondas durante 10 minutos. Tras enfriar a temperatura ambienle, la solución se hizo pasar a través de un filtro de jeringuilla y se purificó en una HPLC de fase reversa de C18 dando 11-4 como un sólido. Masa (M+1 ) calculada: 632.2742 observada: 632.274 ESQUEMA 12 12-1 3-(1-melil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil-8-(4-{r4-(5-pirimidin-2-il-4H-1 ,2.4-triazol-3-¡l)p¡?eridin-1-il1metil)fenil)ri .2.41triazolor3.4-fl-1.6-naft¡ridina (12° 1) A una solución exagerada de 11-3 (0.23 g, 0.4 mMol), HOBT (0.06 g, 0.45 mMol), y ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílico (0.06 g, 0.45 mMol) en DMF anhidro (2 ml) se añadió DIEA (0.13 ml, 0.8 mMol) seguido por EDC (0.09 g, 0.5 mMol). La solución se calentó en el reactor de microondas durante 15 minutos a 80°C. La solución se trató después con 0.2 ml de ácido acético y se calentó a 80°C en el reactor de microondas durante 20 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, la solución se hizo pasar a través de un filtro de jeringuilla y se purificó en una HPLC de fase reversa de C18 dando 12-1 como un sólido. Masa (M+1 ) calculada: 632.2742 observada: 632.274 ESQUEMA 13 13-1 13-2 13-3 3-(1 -metil-1 H-¡m¡dazol-4-il)-9-fen¡l-8-(4-(r4-(5-piridin-2-il-4H-1.2.4-triazol-3-il)p¡peridin-1-illmetil)fenil)ri .2.4ltriazolor3.4-fl-1.6-nafliridina (13-3) 8-r4-(1.3-dioxolan-2-il)fen¡n-3-(1-metil-1 H-imidazol-4-¡l)-9-fen¡iri .2.4ltriazolor3.4-fl-1.6-nafliridina (13°1) A una solución agitada de 3-4 (5 g, 13 mMol), HOBT (1.9 g, 14.3 mMol), y ácido 1 -metil-1 H-imidazol-4-carboxílíco (2 g, 15.6 mMol) en DMF anhidro (100 ml) se añadió EDC (2.7 g, 14.3 mMol). La solución se agitó durante toda una noche a temperatura ambieníe. La solución se írató después con 24 ml de ácido acético y se calentó a 80°C en un baño de aceite durante 5 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió un volumen igual de agua y la suspensión resultante se filtró y se lavó con cantidades copiosas de agua. El sólido recogido se secó azeotrópicamente con tolueno tres veces proporcionando 13-1 como un sólido canela. Masa (M+1 ) calculada: 475.1877 observada: 475.1871. 4-ß-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenilf1.2.41triazolor3.4-fl-1.6-naftiridin-8-¡pbenzaldehído (13-2) A una solución de 13-1 (2 g, 4.2 mMol) en THF (32 ml) se añadió HCl 1 N (32 ml). Una suspensión desarrollada como la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se desactivó después con 100 ml de una solución salurada de NaHC03. La suspensión se filtró y se lavó con agua. El sólido recogido se secó azeotrópicamente con tolueno tres veces proporcionando 13°2 como un sólido canela. Masa (M+1 ) calculada: 431.1615 observada: 431.1616. 3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-¡l)-9-fenil-8-(4-(r4-(5-piridin-2-il-4H-1.2.4-triazol-3-il)piperidin-1 -illmetil)fenil)M ,2,41íriazolor3.4-f1-1 ,6-naftiridina (13-3) A una solución agilada de 13-2 (0.5 g, 1.2 mMol) y 8-5 (0.34 g, 1.3 mMol) en NMP (10 ml) se añadió trieíilamina (0.33 ml, 2.3 mMol) seguida por ácido acético (0.13 ml, 2.3 mMol). Después de agiíar duraníe toda una noche a lemperaíura ambienle, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.3 g, 1.3 mMol) por partes. Después de agitar durante 6 horas, la solución se filtró a través de un filtro de jeringuilla y se purificó en una HPLC de fase reversa de C18 dando 13=3 como un sólido. Masa (M+1 ) calculada: 644.2993 observada: 644.2988 El siguiente cuadro (cuadro 4) contiene compuestos fabricados usando los procedimientos de Esquema 13, sustituyendo la amina apropiada por 8-5. Se aislaron compuestos 13-4 - 13-7, 13-10 - 13-19 y 13-21 como la sal de HCl. Se aislaron compuestos 13-8 y 13-9 como sales de TFA.
CUADRO 4 Compuesto 13-4 3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil-8-(4-(r4-(5-pir¡din-2-il-4H-1.2.4-triazol-3-il)piperidin-1 -il1meíil)fen¡l)í1.2.4líriazolor3.4-f1-1.6-naftiridina (13-4) A una solución agiíada de 13-2 (1.5 g, 3.5 mMol) y 10-1 (1.4 g, 4.0 mMol) en NMP (30 ml) se añadió írielilamina (1 ml, 7 mMol) seguida por ácido acético (0.4 ml, 7 mMol). Después de agiíar durante toda una noche a temperatura ambiente, se añadió tríaceíoxiborohidruro de sodio (0.9 g, 4.2 mMol) por partes. Después de agilar duranle 6 horas, la solución de NaHC03 salurada se añadió hasta que el pH estuvo por encima de 7. La suspensión resultanle se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó azeotrópícamente con tolueno tres veces y se purificó usando cromatografía ultrarrápida en fase normal (gradiente: CHCI3 al 100%-MeOH al 10% en CHCI3 durante 40 minutos) proporcionando 13=4 como un sólido blanco. Masa (M+1 ) calculada: 645.2946 observada: 645.2946 ESQUEMA 14 14-1 14-3 r9-fenil-8-(4-{f4-(5-piridin-2-il-4H-1.2.4-triazol-3-il)piperidin-1 ¡llmetil)fenil)M .2.41triazolof3.4-fl-1.6-nafl¡ridin-3-¡nmetanol (14=3) (8-f4-(1.3-dioxolan-2-il)fenill-9-fen¡ip .2.4ltriazolor3.4-fl-1.6-naflirid¡n-3-il)metanol (14-1 ) A una solución agitada de 3-4 (5 g, 13 mMol), HOBT (1.9 g, 14.3 mMol), y ácido glicólico (1.2 g, 15.6 mMol) en DMF anhidro (100 ml) se añadió EDC (2.7 g, 14.3 mMol). La solución se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. La solución se trató después con 5 ml de ácido acéíico glacial y se calentó a 80°C en un baño de aceite durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 (aq), agua, y salmuera. La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 14-1 como un sólido rojo. CL/EM (M+1 ) calculado: 425.5; observado: 425.6 4-r3-(h¡drox¡metil)-9-fenil-ri .2,41triazolor3.4-f1-1.6-naftiridin-8-illbenzaldehído (14-2) A una suspensión de 14-1 (2.1 g, 4.9 mMol) en THF (50 ml) se añadió HCl 1 N (50 ml). Después de agitar a temperatura ambiente duraníe 30 minutos, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua, seguida por salmuera. La fase orgánica se secó con MgS04 y Na2S04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 14=2 como un sólido rojo. Masa (M+1 ) calculada: 381.1346 observada: 381.1346. f9-fenil-8-(4-(r4-(5-piridin-2-il-4H-1.2.4-tr¡azol-3-il)piperidin-1-illmetil)fenil)p .2,4ltriazolor3.4-f1-1.6-naft¡r¡d¡n-3-illmetanol (14=3) A una solución agitada de 14=2 (0.05 g, 0.1 mMol) y 10=1 (0.05 g, 0.15 mMol) en NMP (1 ml) se añadió trietilamina (0.04 ml, 0.26 mMol) seguida por ácido acético (0.01 ml, 0.26 mMol). Después de agitar durante toda una noche a íemperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.03 g, 0.2 mMol). Después de agitar durante 6 horas, la solución se filtró a través de un filtro de jeringuilla y se purificó en una HPLC de fase reversa de C18 dando 14-3 como un sólido. Masa (M+1 ) calculada: 595.2677 observada: 595.2679 El siguiente cuadro (cuadro 5) contiene compuestos fabricados usando los procedimientos de Esquema 14, sustiluyendo la amina apropiada por 10-1. Se aislaron compuestos 14-4, 14-5, 14-7 y 14-8 como sales de HCl.
Se aisló compuesto 14-6 como una sal de TFA.
CUADRO 5 ESQUEMA 15 14-2 15-1 15-2 (8-[4-(1-aminociclopropil)fenill-9-fenilf1.2.41triazolor3.4-f1-1.6-nafliridin-3-il)metanol (15-2) 4-r3-(hidroximetil)-9-fenil-ri .2.4ltriazolof3.4-f1-1.6-nafl¡ridin-8-il1benzonitrilo (15-1) A una suspensión agitada de 14-2 (0.4 g, 1.1 mMol) en THFDanhidro (15 ml) se añadieron 3 ml de NH4OH concentrado. La solución se trató después con yodo (0.4 g, 1.6 mMol) seguido por agitación a temperatura ambiente durante toda una noche. La reacción se desactivó con solución de tiosulfato de sodio saturada (20 ml) y el producto se extrajo en acetato de eíilo Ires veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, se filíraron y se conceníraron a vacío proporcionando 15-1 como un sólido canela. Masa (M+1) calculada: 378.135 observada: 378.1345 (8-f4-(1 -aminociclopropil)fenill-9-fenilf 1 ,2,4ltriazolor3,4-fl-1.6-naftir¡din-3-il)meíanol (15-2) Se añadió bromuro de eíilmagnesío en éler dieíílico (0.4 ml, 1.2 mMol, 3M) a -70°C a una solución de 15-1 (0.1g, 0.3 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (0.17 g, 0.6 mMol) en THF anhidro (7 ml). Después de 10 minutos, el baño frío se eliminó y la reacción se calentó a temperaíura ambieníe. Después de agitar duraníe 1 hora, se añadió más bromuro de etilmagnesio en éter dietílico (0.18 ml, 0.5 mMol, 3M) y la reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se íraló con írifluoruro de boro eleralo (0.18 g, 1.2 mMol). La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos después se calentó a temperaíura ambiente durante 1 hora. La reacción se desactivó con HCl 1 N seguido por agitación durante 3 horas. La solución se basificó con NaOH 1 M, se extrajo con cloroformo, se secó con Na2S04, se filtró y se conceníró a vacío. El residuo en bruto se llevó en meíanol y se purificó usando una HPLC en fase reversa de C18 dando 15-2 como un sólido. CL/EM (M+1 ) calculado: 408.4; observado: 408.0 ESQUEMA 16 16-2 f6-3 1 -f4-(9-fenil-3-piridin-4-ilf 1.2.4líriazolor3.4-f1-1 ,6-naftiridin-8- ¡Dfenillmeíanamina (16-3) 4-(5-cloro-3-fenil-1 ,6-naftiridin-2-il)benzilcarbamafo de terc-buíilo (16-1) A una solución agitada de 9-1 (7 g, 20.2 mMol) y -butilcarbamalo (2.6 g, 22.3 mMol) en acetonitrilo seco (35 ml) se añadió trietilsilano (29.1 ml, 182 mMol) seguido por ácido trifluoroacético (6 ml, 81 mMol). Después de agitar durante 3 horas, la solución se vertió en NaHC03 y se exírajo en acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua seguida de salmuera. La fase orgánica se secó después con Na2S04, se filtró, y se concentró a vacío y se purificó usando cromatografía ultrarrápida en sílice. CL/EM (M+1 ) calculado: 446.9; observado: 446.1. 4-(5-hidrazino-3-fenil-1 ,6-naffiridin-2-il)benzilcarbamato de terc-butilo (16-2) A una solución agilada de 16-1 (6.8 g, 15.2 mMol) en 1 ,4-dioxano anhidro (20 ml) se añadió hidrazina (10.8 ml, 343 mMol). La solución se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 5 minutos. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo en bruto se llevó en aceíato de etilo y se lavó con solución de NaHCO3 acuosa seguida por salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 16-2 como un sólido naranja. CL/EM (M+1 ) calculado: 442.5; observado: 442.2 1 -[4-(9-fenil-3-piridin-4-il[1 ,2,41triazolol~3,4-f1-1 ,6-nafliridin-8-iOfenipmetanamina (16-3) A una solución agitada de 16-2 (0.08 g, 0.2 mMol), HOBT (0.03 g, 0.2 mMol), y ácido isonicotíníco (0.02 g, 0.2 mMol) en DMF anhidro (1 ml) se añadió DIEA (0.08 ml, 0.5 mMol) seguido por EDC (0.04 g, 0.2 mMol). La solución se calentó en reactor de microondas a 80°C duranle 12 minuíos. La solución se írató después con 0.5 ml de ácido acético y se calentó en un reactor de microondas a 80°C durante 30 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, los productos volátiles se evaporaron a vacío y la solución se filtró a través de un filtro de jeringuilla y se purificó en una HPLC de fase reversa de C18 dando 16-3 como un sólido. Masa (M+1 ) calculada: 429.1822 observada: 429.1811 El siguiente cuadro (cuadro 6) contiene compuestos fabricados usando los procedimientos para ello del Esquema 16, susliíuyendo el ácido carboxílíco apropiado por ácido isonicoíínico: CUADRO 6 ESQUEMA 17 17-1 5-3 17-3 5-({r4-(3-metil-9-fen¡ip .2.4líriazolor3,4-fl-1.6-naftiridin-8-il)benc¡llamino)meíil)piridin-2-ol (17-3) 4-(3-meíil-9-feniin .2.41triazolof3.4-f1-1 ,6-naftiridin-8- ¡Dbencilcarbamaío de terc-buíilo (17-1) A una solución agilada de 16-2 (5 g, 11.3 mMol) en 20 ml de lolueno:melanol 3:1 se añadió ortoacetaío de trimetilo (1.8 g, 15.3 mMol) y ácido p-toluenosulfónico monohidralo (0.1 g, 0.6 mMol). La reacción se calentó a 100°C en un reactor de microondas duranle 35 minutos. Después de enfriar a lemperatura ambiente, se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó usando cromaíografía ultrarrápida en fase normal proporcionando 17-1 como un sólido. CL/EM (M+1 ) calculado: 466.6 observado: 466.2 1 -r4-(3-met¡l-9-fenilM .2.4ltriazolof3.4-f]-1 ,6-naftirid¡n-8-il)fenip metanamina (5-3) HCI(g) se hizo burbujear a través de metanol (75 ml) duraníe 5 min. A esta solución, se añadió 17-1 (7.5 g, 16 mmMol) y la solución se agiíó a íemperaíura ambiente duranle 6 horas. Después de eliminar el disolvente a vacío, el sólido resullante se trituró durante 30 minutos con una solución 10:1 de acetato de etilo y metanol, respectivamente. La suspensión se filtró y secó proporcionando 5-3 como la sal de HCl. Masa (M+1 ) calculada: 366.1713 observada: 366.1694 6-hidroxinicotinaldehído (17-2) Se calentó una solución agitada de 6-meto?i-3-pirídinacarboxaldehído (0.45 g, 3.3 mMol) en HCl 3N (10 ml) a 100°C duraníe 30 minuíos. Tras enfriar, se desarrollaron cristeles similares a agujas. Los cristeles se recogieron por medio de filtración proporcionando 17=2.
RMN-1H (CD3OD) D9.64 (s, 1 H), D 8.17-8.16 (m, 1 H), D 7.96-7.94 (m, 1 H), D 6.58 (d, 1 H). 5-(ft4-(3-metil-9-feniip .2.4líriazolor3.4-f1-1.6-nafíirid¡n-8-il)benc¡llamino)metil)piridin-2-ol (17-3) A una solución agilada de 5-3 (0.1 g, 0.3 mMol) y trietilamina (0.08 ml, 0.5 mMol) en RMN (1 ml) se añadió 17-2 (0.03 g, 0.3 mMol) y ácido acético (0.03 ml, 0.5 mMol), seguido por triaceloxiborohidruro de sodio (0.12 g, 0.5 mMol). Después de agitar durante toda una noche a temperaíura ambiente, la reacción se filtró a íravés de un filtro de jeringuilla y se purificó en una HPLC de fase reversa de C18 proporcionando 17=3 como la sal de HCl. Masa (M+1 ) calculada: 473.2085 observada: 473.2092. El siguiente cuadro (cuadro 7) contiene compuestos fabricados usando los procedimientos de Esquema 17, sustituyendo el aldehido apropiado por 17-2. Se aislaron compuestos 17-4 y 17-5 como sales de HCl. Se aislaron compuestos 17-6 y 17-7 como sales de TFA.
CUADRO 7 ESQUEMA 18 4-3 18-1 N-r4-(9-fenil-[1 ,2.4líriazolo[3.4-f1-1.6-naftiridin-8-il)fenillaceíamida (18=1) A una solución de 4-3 (0.02 g, 0.06 mMol) y írieíilamina (0.02 ml, 0.2 mMol) en etanol absoluto (0.5 ml) se añadió anhídrido acético (0.02 ml, 0.2 mMol). La reacción se completó después de 10 minutos y se purificó directamente en una HPLC de fase reversa de C18 dando 18=1 como un sólido. CL/EM (M+1 ) calculado: 394.5; observado: 394.2.
ESQUEMA 19 19-1 4-(fí4-(9-fenilM .2.41triazolof3.4-f1-1 ,6-naffirid¡n-8-il)bencinamino)meíil)fenol (19=1 ) A una solución agilada de 4-2 (0.05 g, 0.14 mMol) y 4- (aminomelil)fenol (0.04, 0.35 mMol) en DMF (0.5 ml) se añadió ácido acético (0.04 ml, 0.7 mMol). Después de agilar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.06 g, 0.3 mMol). Después de agitar durante toda una noche, la solución se filtró a través de un filtro de jeringuilla y se purificó en una HPLC de fase reversa de C18 dando 19-1 como un sólido. CL/EM (M+1 ) calculado: 458.5; observado: 458.3.
ESQUEMA 20 20-1 1-[9-fenil-8-(4-{[4-(5-pir¡din-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 inmetil)fenil)f1 ,2,41triazolor3,4-f1-1 ,6-naftiridin-3-¡pmetanamina (20-1) Una solución de 9-6 (0.03 g, 0.04 mMol) en TFA al 30% en diclorometano (1 ml, 30% en volumen) se agitó a temperaíura ambienle durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo en bruto se llevó en metanol y se purificó en una HPLC en fase reversa de C18 dando 20- 1 como un sólido. Masa (M+1 ) calculada: 593.2884; observada: 593.2867.
ESQUEMA 21 21-2 21-3 21-4 9-fenil-3-(1 H-1.2.3-triazol-4-il)piperidin-1-illmetil)fenil)f1 ,2,41íriazolor3,4-fH .6-naftiridina (21-4) 4-(1H-1.2.4-triazol-3-il)piperidina (21-1) A una solución de 4-cianopiperidina-1-carboxilaío de bencilo (20 g, 82 mmol) en melanol (150 ml) se añadió una solución de meíóxido de sodio en metanol (25% en peso, 5.6 ml, 25 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió una solución de hidracida fórmica (4.9 g, 82 mmol) en metanol (20 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 24 horas, tiempo al cual se añadieron melóxido de sodio en melanol (25% en peso, 5.6 ml, 25 mmol) e hidrazida fórmica (4.9 g, 82 mmol). Después de 72 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se desactivó con ácido acético (3.0 ml, 49 mmol) y se concentró. El residuo resullaníe se disolvió en aceíaío de eíilo, se lavó con agua, bicarbonalo de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna que eluyendo con IPA/DCM 1-35%. Las fracciones apropiadas se combinaron y el disolvente se eliminó a vacío dando 4-(1H-1 , 2, 4-triazol-3-il)piperidina-1 -carboxilato de bencilo como un sólido. EM (M+H+): 287.2; RMN-1H (400 MHz, CDCI3): D 11.13 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.36-7.31 (m, 5H), 5.5 (s, 2H), 4.24 (s.a., 2H), 3.06-2.98 (m, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H). A una solución de 4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)p¡peridína-1-carboxilalo de bencilo (7.3 g, 25 mmol) en elanol (100 ml) se añadió paladio al 10% en carbono (500 mg) y el recipiente de reacción se purgó con hidrógeno y se agiíó sobre una almósfera de hidrógeno duraníe 3 horas. La reacción se filtró y concentró dando 21-1 como un sólido. EM (M+H+): 153.2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): D 7.99 (s, 1 H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 1 H), 2.57-2.50 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H). 5-cloro-3-fenil-2-(4-{f4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -inmetil)fenil)-1.6-naftiridina (21-2) A una solución agitada de 9-1 (0.25 g, 0.73 mMol) y 21-1 (0.13 g, 0.87 mMol) en NMP (5 ml) se añadió trielilamina (0.3 ml, 2.2 mMol) seguida por ácido acético (0.082 ml, 1.5 mMol). Después de agiíar a lemperaíura ambienle durante toda una noche, se añadió íriaceíoxiborohidruro de sodio (0.18 g, 0.87 mMol). Tras completación, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado, seguido por agua, después salmuera. La fase orgánica se secó con Na2S04 y MgS04, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 21-2. CL/EM (M+1 ) calculado: 482.0; observado: 482.2 5-hidrazino-3-fenil-2-(4-(f4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-illmetil)fenil)-1 ,6-naftiridina (21-3) A una solución agitada de 21=2 (0.4 g, 0.8 mMol) en 1 ,4-dioxano anhidro (3 ml) se añadió hidrazina (0.45 ml, 14.5 mMol). La solución se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 5 minutos. El disolvente se retiró a vacío y se secó azeotrópicamenle con tolueno tres veces proporcionando 21-3. CL/EM (M+1 ) calculado: 477.6; observado: 477.3 9-fenil-3-(1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)piperidin-1-illmet¡l)fenil)p ,2,4ltr¡azolor3,4-fl-1.6-naftiridina (21=4) A una solución agitada de 21-3 (0.2 g, 0.36 mMol), HOBT (0.05 g, 0.4 mMol), y ácido 1 H-1 ,2,3-triazol-4-carboxílico (0.05 g, 0.4 mMol) en DMF anhidro (2 ml) se añadió DIEA (0.18 ml, 1.1 mMol) seguido por EDC (0.08 g, 0.4 mMol). La solución se calentó en el reactor de microondas durante 12 minutos a 80°C. La solución se trató después con 0.5 ml de ácido acético y se calentó a 80°C en el reactor de microondas durante 10 minutos adicionales. Tras enfriar a temperatura ambiente, la solución se hizo pasar a íravés de un filtro de jeringuilla y se purificó en una HPLC de fase reversa de C18 proporcionando 21-4 como la sal de HCl. Masa (M+1 ) calculada: observada: CL/EM (M+1 ) calculado: 554.6; observado: 554.3.
ESQUEMA 22 1- { 4-[3-( lH-imidazol-5-il)-9-fenil[ 1 ,2,4]triazolo[3,4-f]- 1 ,6-naf tiridin- 8-il]fenil} metanamina (22-3) 8-r4-(1.3-dioxolan-2-il)fenin-3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenilM ,2,41triazolo[3.4-fl-1 ,6-naftiridina (22-1 ) A una solución 3-4 (0.2 g, 0.5 mmol), ácido 1 H-imidazol-4-carboxílico (0.06 g, 0.5 mmol), HOBT (0.06 g, 0.5 mmol), y DIEA (0.2 ml, 1.4 mmol) en DMF (2 ml) se añadió EDC (0.1 g, 0.6 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y se calentó después a 80°C en el microondas durante 15 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se llevó en DMF (0.5 ml) y se íraíó con AcOH glacial (2.0 ml). La mezcla de reacción se caleníó a 80°C duraníe 45 min. La reacción se desacíivó después con agua (10 ml) y se exlrajo denlro de ElOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se concenlraron a vacío dando 22-1 como un residuo marrón. EM calculado M+H: 461.5, hallado 461.2. 4-[3-(1 H-imidazol-4-il)-9-feniin .2,41triazolof3.4-fl-1 ,6-naftiridin-8-illbenzaldehído oxima (22-2) A una solución de 22-1 (0.8 g, 1.7 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 ml) se añadió HCl 3N (1.1 ml, 3.4 mmol) goía a gola. Después de agilar durante 10 minutos la solución se trató con clorhidrato de hidroxilamina (0.5 g, 6.9 mmol) en agua (0.5 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y se desacíivó después con NaHC03(s) hasía pH=8. Tras la eliminación del disolvente el residuo se llevó en agua, se filtró y se secó azeolrópicameníe con tolueno proporcionando 22-2 como un sólido. EM calculado M+H: 432.5, hallado 432.2. 1-(4-r3-(1 H-imidazol-5-il)-9-feniip ,2,4ltriazolor3,4-fl-1 ,6-naftiridin- 8-illfenil)metanamina (22-3) Una solución de 22-2 (0.06, 0.1 mmol) y Zn(s) (0.02 g, 0.3 mmol) en AcOH glacial seco se agitó a temperatura ambiente duraníe 30 min. Se añadieron a la solución oíros 4 equivalentes de Zn(s) (0.04 g, 0.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó duranle 1 hora adicional. Después de filtración y eliminación del disolvente el residuo se llevó en MeOH y se trató con hidró?ido de amonio. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante HPLC en fase reversa dando 22-3 como un sólido. EM calculado M+H: 418.5, hallado 401.1 (M-NH2). El siguiente cuadro (cuadro 8) coníiene compuestos fabricados usando los procedimientos de Esquema 22 susliluyendo el ácido apropiado por el imidazol-4-carboxílico. Los compuestos en cuadro 8 se aislaron como la sal de HCl.
CUADRO 8 ESQUEMA 23 Ácido 5.6.7.8-fefrahidroimidazoH ,2-alpiridina-2-carboxílico (23-2) A una solución de 23-1 (0.1 g, 0.7 mmol) en EíOH (15 ml) en un malraz secado se añadió Pt20 (0.1g, 0.4 mmol). La mezcla de reacción se siíuó bajo una almósfera de nitrógeno y se evacuó subsiguientemente. Esío se repilió 3 veces antes de situar la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de 3 horas la mezcla de reacción se filtró a través de celite. Tras la eliminación de disolvenle se obluvo el producto deseado 23=2 como un polvo blanquecino. EM calculado M+H: 167.2, hallado 167.1.
ESQUEMA 24 24-1 24-2 Ácido 4-metil-1 H-imidazol-5-carboxílico (24-2) A una solución de 24-1 (0.5 g, 2.4 mmol) en EíOH (2 ml) se añadió LiOH 3N (2.2 ml, 6.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1 hora. El calor se redujo a 40°C y la mezcla se agitó durante íoda una noche. La mezcla se trató después a 80°C duraníe unas 5.5 horas adicionales. La reacción se neulralízó con HCl 12N y se concenlró a vacío. El residuo se secó azeotrópicameníe con tolueno proporcionando el producío deseado 24-2 como un sólido. EM calculado M+H: 127.1 , hallado 127.1 ESQUEMA 25 H 2S-1 2S-2 25-3 1-prop¡l-1 H-¡m¡dazol-4-carboxilaío de meíilo (25-2) A una solución de 25-1 (0.5 g, 4.0 mmol) en THF anhidro (15 ml) en un maíraz seco se añadió NaH (0.1g, 4.8 mmol) por partes. Una vez que el burbujeo ha bajado se añadió yodopropano (O.dml, 8.0 mmol) y se agitó a íemperalura ambiente durante toda una noche. A la mezcla de reacción se añadieron otros 0.5 eq de NaH junto con 3 eq de yodopropano. Después de agitar duranle 50 h se añadieron otros 0.5 eq de NaH junto con 2 eq de yodopropano. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas antes de desactivarse con etanol (5 ml). La eliminación del disolvente proporcionó el producío deseado 25-2 como un sólido. EM calculado M+H: 169.2, hallado 155.1 (M-CH2). Ácido 1-propil-1 H-im¡dazol-4-carboxíl¡co (25-3) A una solución de 25-2 (0.6 g, 3.6 mmol) en MeOH anhidro (2 ml) se añadió LiOH 3N (2.6 ml, 7.9 mmol). La mezcla de reacción se caleníó a 80°C duranle 1 hora. El calor se redujo y la mezcla se agitó a 40°C durante toda una noche. La reacción se neutralizó después con HCl 12N y se concentró subsiguientemente a vacío. El residuo se secó azeotrópicamente con tolueno proporcionando el producto deseado 25-3 como un sólido. EM calculado M+H: 155.2, hallado 155.1 El siguiente cuadro (cuadro 9) coníiene compuesíos fabricados usando los procedimientos de Esquema 25 susliíuyendo el haluro de alquilo apropiado.
CUADRO 9 ESQUEMA 26 2T-1 ULM-ÍO. ra-c 25.? 4-r9-fenil-3-(pirrolidin-1 -ilmetiDf 1.2.41íriazolor3.4-f1-1.6-naftíridin-8-illbencilamina (26-2) 4-r3-(cloromeí¡l)-9-fenilf1.2.41íriazolof3.4-f1-1.6-nafíiridin-8-iDbencilcarbamato de íerc-buíilo (26-1) A una suspensión de 16-2 (1.2 g, 2.7 mmol) en CH2CI2 (10 ml) se añadió DMAP (0.03 g, 0.03 mmol) y piridina (0.4 ml, 5.4 mmol) seguido por anhídrido cloroacélico (0.5 g, 3.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a íemperaíura ambieníe duranle 2 horas antes de añadir anhídrido cloroacético adicional (0.2 g, 0.9 mmol). Se eliminó el disolvente a vacío después de agitar durante 10 minutos adicionales. El residuo se fraccionó entre NaHC03 acuoso saturado y EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2S04/MgS04). La eliminación del disolvente proporcionó el produelo deseado 26-1 como un polvo rojo. EM calculado: 500.2, hallado 500.1. 4-f9-fenil-3-(pirrolidin-1 -ilmetiDH .2.4lfriazolor3.4-f1-1 ,6-naftiridin-8-illbencilamina (26-2) A una solución de 26=1 (0.05 g, 0.1 mmol) en DMSO (1 ml) se añadió pirrolidína. La solución se calentó a 150°C durante 30 mín. La mezcla de reacción se purificó usando HPLC en fase reversa. El residuo se disolvió en MeOH (0.5 ml) y se trató con HCl 1 N (0.4 ml). La mezcla de reacción se calentó a 35°C durante 1 hora. La eliminación del disolvente proporcionó el producto deseado 26-2 como un sólido. EM calculado: 535.7, 435.5 El siguiente cuadro (cuadro 10) coníiene compuesíos preparados usando los procedimientos de Esquema 26 susíiluyendo la amina apropiada por pirrolidina. Los compuestos en el cuadro 10 se aislaron como sales de HCl.
CUADRO 1 a ESQUEMA 28 28-1 4-(3-metil-9-fenil-p ,2,41triazolor3,4-riri .61naftirídin-8-¡l)fenil1meíanol (28°1) A una solución de 4-(3-meiil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il)benzaldehído (5-2, 0.317 g, 0.870 mmol) en meíanol (5 ml) se añadió borohidruro de sodio (0.033 g, 0.870 mmol) a 0°C. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se vertió en aceíato de etilo, y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, después salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en fase reversa (Waters Sunfire MSC18, acetonitrilo al 1 %/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua - acelonitrilo al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1 %/agua) dio los compuestos del título como un sólido. HREM (M+H+): calculado = 367.1554, observado = 367.1547. {4-[3-(l-metil-lH-imidazol-4-il)-9-fenil[l,2,4]triazolo[3,4- ]-l,6-naftiridin-8-il]fenil } metanol (28-2) El compuesío del íííulo se preparó a partir de 13=2 de acuerdo con el procedimienlo de Esquema 28; HREM (M+H+): calculado = 433.1772, observado = 433.1761.
ESQUEMA 29 29-2 1-í4-(9-fenil-3-p ,2.41friazoloM .5-alpirimidin-2-il[1.2.41íriazoloí3.4-fl-1.6- naftiridin-8-il)fenillelanol (29-2) 1-[4-(5-cloro-3-fenil-1 ,6-naftiridin-2-il)feninetanol (29=1) A una solución de 4-(5-cloro-3-fenil-1 ,6-naftiridin-2-il)benzaldehído (9=1 , 0.500 g, 1.450 mmol) en cloruro de metileno anhidro (10 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (2.072 ml, 2.9 mmol, 1.4M en tolueno/íelrahidrofurano (75:25)) a 0 °C. Después de 15 minuíos, la mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, después salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta sequedad bajo presión reducida dando el compuesto del título. EM (M+H+): calculado = 361.85, observado = 361.1. 1-r4-(9-fenil-3-p ,2,41triazolon ,5-atoirimidin-2-ilM ,2,41triazolor3,4-fl-1.6-naftiridin-8-il)feninetanol (29-2) El compuesto del tííulo se preparó de acuerdo con los procedimientos del esquema 9. HREM (M+H+): calculado = 485.1833, observado = 485.1812. Los siguientes compuestos en el cuadro 11 se prepararon de acuerdo al procedimiento de esquema 13 de piperidina 21=1 y el aldehido indicado.
CUADRO 11 ESQUEMA 33 33-1 33-2 33-3 33^» 33-5 Trifluoroacetato de l -[4-(3-metil-9-fenil[l,2,4]triazolo[3,4-/]-l,6-naftiridin-8-il)fenil] ciclopropilaminio (33-5) 4-(2-bencil-1.3-dioxolan-2-il)benzoniírilo (33-1) Una solución de 1-(4-bromofenil)-2-fenileíanona (5.0 g, 18 mmol), etilenglicol (3.0 ml, 54 mmol) y ácido tósico (0.04 g, 0.2 mmol) en tolueno (30 ml) se caleníó a reflujo con un írampa de Dean-Slark durante 15 horas. La reacción se enfrió a íemperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró dando 2-bencil-2-(4-bromofenil)-1 ,3-dioxolano en bruto como un sólido blanco. Al malerial orgánico se añadió cianuro de cinc (2.3 g, 20 mmol), letrakis(trifenilfosf?na)paladio (3.3 g, 2.8 mmol), DMF (20 ml) y dioxano (20 ml) y la suspensión resultante se purgó con nitrógeno duranle 15 minutos antes de calentarse 100°C durante 15 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en éter y se filtró. El filtrado orgánico se lavó con agua, bicarbonato saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 1%/hexano ? aceíato de etilo al 50% / hexano) dio el compueslo del titulo como un sólido blanco. EM (M+H+): calculado = 265.31 , observado = 266.1. {1-[4-(fenilacetil)fenil1ciclopropil)carbamato de terc-butilo (33-2) A una solución de 4-(2-bencil-1 ,3-d¡oxolan-2-íl)benzonilr¡lo (33-1 , 1.5 g, 5.6 mmol) en éter (25 ml) se añadió isopropóxido de tilanio (1.8 ml, 6.2 mmol) seguido por bromuro de etilmagnesio (4.2 ml, 12 mmol, 3M en éter) a -78°C. Después de 10 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió complejo eterato de trifluoruro de boro (1.4 ml, 11 mmol). Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se calentó a temperatura ambiente duraníe 1 hora tiempo al cual la reacción se desactivó y acidificó con HCl 1 M. La suspensión se agitó durante unas 3 horas adicionales a temperatura ambiente, tiempo al cual la mezcla se basificó con NaOH 1 M y se exlrajo con cloroformo. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Al material orgánico se añadió inmediatamente aceíoniírilo (15 ml) y dicarbonalo de di-terc-butilo (1.2 g, 5.6 mmol) a temperatura ambiente. Después de 12 horas, la reacción se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 1 %/hexano ? acetato de etilo al 60%/hexano) dando el compuesto del título como un sólido blanco. EM (M+H+): calculado = 351.44, observado = 352.1. (1-[4-(5-cloro-3-fenil-1 ,6-naft¡r¡din-2-¡l)fenillc¡clopropil)carbamato de terc-butilo (33=3) Una solución de 33-2 (0.64 g, 2.5 mmol), 3-1 (0.88 g, 2.5 mmol) y carbonato de poíasio (2.1 g, 15 mmol) en DMF (14 ml) se calentó a 120°C durante 4.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromaíografía en gel de sílice (aceíato de etilo al 1 %/hexano ? acetato de etilo al 70%/hexano) dio el compuesto del tííulo como un sólido blanco. EM (M+H+): calculado = 471.98, observado = 472.1. 1-r4-(3-metil-9-fenilí1.2.4ltriazolo[3.4-fl-1 ,6-naftirid¡n-8-¡Dfenillciclopropilcarbamato de terc-butilo (33-4) El compuesto del tííulo se preparó a partir de 33-3 de acuerdo con el procedimiento del Esquema 27. EM (M+H+): calculado = 491.58, observado = 492.1.
Trifluoroacetato de 1-r4-(3-metil-9-fenilH ,2,4l!riazolor3,4-f1-1.6-naftiridin-8-il)fen¡p ciclopropilaminio (33-5) El compuesto del íííulo se preparó de acuerdo con el procedimienlo del esquema 27; HREM (M+H+): calculado = 392.1870, observado = 392.1893. Los siguientes compuestos en el cuadro 12 se prepararon de acuerdo con el procedimiento de Esquema 33. Se aislaron compuestos 33=8 - 33=10 como sales de HCl. Se aisló compuesto 33=6 como una sal de TFA.
CUADRO 12 ESQUEMA 34 MßMgBr S>-1 34-1 34-2 3<3-S 34-4 -5 Cloruro de (1 R)-1-[4-(3-metil-9-fenilM ,2,41íriazolor3,4-f1-1 ,6-naftiridin-8-il)fen¡neíanaminio (34-5) A/-((i a-[4-(5-cloro-3-fenil-1.6-naftiridin-2-il)feninmeíileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (34-1 ) Una solución de 4-(5-cloro-3-fenil-1 ,6-nafliridin-2-il)benzaldehído (9=1, 4.24 g, 12.3 mmol), S-(-)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3.43 ml, 28.3 mmol) y sulfato cúprico (4.49 g, 28.1 mmol) en cloruro de meíileno (20 ml) se calentó a reflujo bajo una almósfera de nilrógeno. Después de 18 horas, la reacción se lavó con bicarbonalo de sodio salurado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concenlró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acételo de eíilo al 0%/hexano ? acetato de etilo al 45%/hexano) dio el compuesto del título como una espuma naranja. EM (M+H+): calculado = 447.99, observado = 448.2.
A/-((1.c?)-1-[4-(5-cloro-3-fenil-1.6-nafíir¡din-2-il)fenilletil)-2-mefilpropano-2-sulfinamida (34-2) A una solución de A/-{(1 )-[4-(5-cloro-3-fenil-1 ,6-naftiridin-2-il)fenil]metileno}-2-melilpropano-2-sulfinamida (34-1 , 4.53 g, 10.1 mmol) en cloruro de melileno (100 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (30 ml, 42.0 mmol, 1.4M en tolueno:THF 75:25) a -10°C. Después de 30 minuíos, la reacción se desacíivó medianíe adición de solución de cloruro de amonio saturada (manteniendo mientras la temperalura por debajo de 0°C) y se extrajo con cloruro de metileno. Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.EM (M+H+): calculado = 464.03, observado = 464.2. (((1 f?)-1-r4-(5-hidrazino-3-fenil-1.6-naftir¡din-2-il)fenil1etil amino) sulfoniumolato de terc-butilo (34-3) A una solución de una ?/-{(1 f?)-1-[4-(5-cloro-3-fen¡l-1 ,6-naftiridin- 2-il)fen¡l]etil}-2-metilpropano-2-sulfinamida (34=2, 0.707 g, 1.52 mmol) y hidrazina anhidra (15 ml) se calentó a 115°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, después agua, después salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida dando el aducto de hidrazina en bruto como un sólido naranja. EM (M+H+): calculado = 459.62, observado = 460.4. ({[1 R-1 -[4-(3-metíl-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naft¡r¡d¡n-8-]D fenilletil)animo)sulfoniumolato de terc-butilo(34-4) A ({(1 R)-1-[4-(5-hidrazino-3-fenil-1 ,6-naftiridin-2-il)fenil]etil}amino)sulfoniumolato de tere-butilo en bruto (34-3, 1..06 g, 2.31 mmol), ácido p-toluenosulfónico (63 mg, 0.36 mmol), y trimetilortoacetalo (1.0 ml, 7.7 mmol) se añadió tolueno anhidro (10 ml) y se calentó a 110°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se redujo bajo presión reducida y mediante cromatografía en gel de sílice (metanol al 0-10%/cloruro de metileno) dando una espuma naranja. EM (M+H+): calculado = 483.64, observado = 484.2.
Cloruro de (1 R)-1-r4-(3-met¡l-9-fenilM .2.41triazolor3.4-fl-1.6-naftir¡d¡n-8-il)fen¡lleíanam¡nio (34-5) Se íraíó ({(1 /?)-1-[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]etil}amino)sulfoniumolaío de tere-butilo (34-4) con HCl 4¡M en dioxano a lemperalura ambienle durante 15 minutos. La mezcla de reacción se redujo bajo presión y se purificó mediante cromatografía en fase reversa (Walers Sunfire MSC18, acetonitrilo al 1 %/ácido trifluoroacético al 0.1 %/agua ? acetonitrilo al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1%/agua) y la conversión a sal de HCl (adición de solución saturada de HCl en acetato de etilo (~ 4N) y concentración) dio el compuesto del título como un sólido. EM (M+H+): calculado = 379.47, observado = 380.2. (1 R)-1-r4-(9-fenil-3-propilf1.2.4ltriazolor3.4-f1-1.6-naftiridin-8- ¡Dfenilletanamina (34-6) El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Esquema 34; EM (M+H+): calculado = 365.43, observado 366.2. Se aisló compuesto 34-d como una sal de HCl.
ESQUEMA 35 35-1 Diclorhidrato de (1 f?)-1 -{4-r9-fen¡l-3-(5-piridin-2-il-1 H-pirazol-3-il.3-t¡azol-5-il)p ,2,4liriazolor3,4-f1-1 ,6-naftiridin-8-¡pfenil)etanamina (35-1) A ({(1 R)-1-[4-(5-hidrazino-3-fenil-1 ,6-naftiridin-2-íl)feniI]eíil} amino)sulfoniumolato de terc-butilo (34-3, 0.20 g, 0.43 mmol), EDC (0.11 g, 0.57 mmol), HOBT anhidro (0.06 g, 0.39 mmol), DIPEA (0.17 ml, 0.96 mmol), y ácido 5-piridin-2-il-1 H-pirazol-3-carboxílico (0.08 g, 0.43 mmol) se añadió DMF anhidro (2 ml) y se agitó a temperalura ambienle durante toda una noche. Se añadió HCI/éter (1 ml, 2N) a la mezcla de reacción y se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente, después se sometió a microondas a 100°C durante 30 min. El disolvente se eliminó bajo presión y se purificó mediante cromatografía en fase reversa (Waters Sunfire MSC18, acetonitrilo al 1 %/ácido trifluoroacético al 0.1 %/agua ? acetonitrilo al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1 %/agua) y la conversión a sal de HCl (adición de solución saturada de HCl en acetato de etilo (~ 4N) y concentración) dio el compuesto del título como un sólido. EM (M+H+): calculado = 508.58, observado = 509.1. Los siguientes compuestos en el cuadro 13 se prepararon de acuerdo con el procedimiento de Esquema 35. Los compuestos en el cuadro 13 se aislaron como sales de HCl.
CUADRO 13 (1 ff)-1 -r4-(9-feniiri .2.4]triazolor3.4-/1-1.6-naft¡r¡din-8-il)fen¡npro-pan-1 -amina (36-1 ) El compuesío del íítulo se preparó de acuerdo con los procedimientos de Esquema 34. EM (M+H+): calculado = 379.47, observado = 380.2. El compuesto 36-1 se aisló como una sal de HCl.
ESQUEMA 37 37-2 37-3 ?A 2-r4-(3-meíil-9-feniiri .2.41triazolor3.4-f1-1.6-nafí¡rid¡n-8-il)fen¡p propan-2-amina (37-4) ?/-I1 -metil-1 -í4-(fen¡lacet¡l)fen¡neíil)aceíamida (37-1 ) Una solución de ?/-(1 -metil-1 -feniletil)aceíamida (21.3 g, 121 mmol), cloruro de fenilacetilo (19.5 g, 126 mmol) y tricloruro de aluminio (19 g, 142 mmol) en cloruro de metileno (140 ml) se agitó durante toda una noche a temperalura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se vertió sobre hielo y se agitó bajo el la fusión de hielo, después las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saíurado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación medianíe cromaíografía en gel de sílice dio el compuesío del íííulo. EM (M+H+): calculado = 295.38, observado = 296.1.
A/-{1 -í4-(5-cloro-3-fenil-1 ,6-naftiridin-2-il)fenil]-1 -metileíiDacetami-da (37=2) El compuesto del título se preparó a partir de 37=1 de acuerdo con el procedimienío del Esquema 3; EM (M+H+): calculado = 415.91 , observado = 416.1. (1 -r4-(5-cloro-3-fenil-1.6-naftiridin-2-il)fenill-1 -meíileíiDcarbamato de terc-butilo (37-3) A una solución de ?/-{1-[4-(5-cloro-3-fenil-1 ,6-naftirid¡n-2-il)fenil]-1 -metiletil}aceíamida (37-2, 4.73 g, 11.4 mmol) en THF anhidro (120 ml) se añadió difenilsilano (10.5 ml, 56.9 mmol) e isopropóxido de lilanio (16.6 ml, 56.9 mmol) a 40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se reíiró del calor y se desactivó mediante adición de solución de bicarbonato saturada. Se añadió cloruro de metileno y se filtró a través de un lecho de celite y sulfato de magnesio. Se añadió dicarbonato de di-terc-butildicarbonato (3.08 g, 14.1 mmol) a la solución aníes de someter a rotavapor para minimizar volumen. Se añadieron cloruro de metileno anhidro (140 ml), dicarbonato de di-terc-butilo (4.1 g, 18.8 mmol), y TEA (4.0 ml, 28.7 mmol) y se agitaron durante toda una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. Purificada mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-40%/hex sobre 30 min) dio el compuesto del tííulo como una espuma blanca. EM (M+H+): calculado = 473.99, observado = 474.1. 2-r4-(3-meíil-9-feniip .2,41íriazolor3,4-/l-1 ,6-naftiridin-8-il)fenillpropan-2-amina clorhidraío (37-4) El compuesío del título se preparó a partir de 37-3 de acuerdo con los procedimieníos del Esquema 5; EM (M+H+): calculado = 393.48, observado = 394.1. 2-f4-(9-fen¡l-ri .2.4líriazolor3.4-r1-1.6-naftiridin-8-il)fenillpropan-3-amina (38-1) El compueslo del título se preparó de acuerdo con los procedimientos del Esquema 37; EM (M+H+): calculado = 421.51 , observado = 422.3. Se aisló compuesto 38=1 como una sal de HCl.
ESQUEMA 39 39-1 Cloruro 3-(2-(r4-(3-metil-9-fenilf1 ,2,4ltriazolor3,4-fl-1 ,6-naftiridin-8-il)bencipamino)-2-oxoetil)pir¡dinio (39-1 ) A clorhidrato de 1-[4-(3-mel¡l-9-fen¡l[1 ,2,4]lríazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]meíanamina (5-3, 20 mg, 0.050 mmol) ), EDC (12 mg, 0.065 mmol), HOBT (10 mg, 0.0650 mmol), DIPEA (0.033 ml, 0.199 mmol), y clorhidrato de ácido piridin-3-ilacético (11 mg, 0.0650 mmol) se añadieron 0.6 ml de dimetilformamida anhidra. La mezcla de reacción se calentó después bajo irradiación de microondas a 100°C duranle 5 minutos. Purificación de mezcla de reacción en bruto mediante cromatografía en fase reversa (Waters Sunfire MSC18, acetonitrilo al 1%/ácido trifluoroacético al 0.1 %/agua -» acetoniírilo al 95%/ácido trifluoroacético al 0.1 %/agua) y conversión a sal de HCl (adición de solución salurada de HCl en aceíato de etilo (~ 4N) y concentración) dieron el compuesto del título como un sólido. HREM (M+H+): calculado = 243.1079, observado = 243.1083. Los siguientes compuestos en el cuadro 14 se prepararon a partir de la amina indicada (véase la explicación entre paréntesis de la columna de Cmp) de acuerdo con el procedimiento de Esquema 39.
CUADRO V 2-f(4-r3-(amoniometil)-9-feniiri .2.41triazolor3.4-fl-1.6-naftiridin-8-il1bencil)(3-h¡droxi-2.2-d¡metilpropil)amino1-2-oxoetanamina (39-52) El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos de Esquema 27 a partir de 39-42; EM (M+H+): cale: 524.2769, observado: 524.2777. Se aisló compuesto 39-52 como una sal de HCl.
EJEMPLO 1 Clonación de las isofor as de de Akt humanas y ?PH-Aktil El vector pS2neo (depositado en la ATCC en el 3 de abril de 2001 como ATCC PTA-3253) se preparó como sigue: el vector pRmHA3 (preparado como se describe en Nucí. Acid Res. 16:1043-1061 (1988)) se cortó con Bglll y se aisló un fragmento de 2734 pb. El vector pUChsneo (preparado como se describe en EMBO J. 4:167-171 (1985)) se cortó con Bglll y se aisló una banda de 4029 pb. Estos fragmentos aislados se ligaron conjuntamente generando un vector llamado pS2neo-1. Este plásmido contiene un poliengarce entre un promotor de metalotionina y un sitio de adición de poli A de alcohol deshidrogenasa. También tiene un gen de resistencia neo dirigido por un promotor de choque térmico. El vector pS2neo-1 se cortó con Pspdll y BsiWI. Se sintetizaron dos oligonucleótidos complementarios y después se fusionaron (CTGCGGCCGC (SEQ.ID.N0.: 1) y GTACGCGGCCGCAG (SEQ.ID.N0.: 2)). El pS2neo-1 de corte y los oligonucleótidos fusionados se ligaron conjuntamente generando un segundo vector, pS2neo. En esta conversión se añadió un sitio Noli para añadir en la linearización antes de transfección en células S2. El gen Aktl humano se amplificó mediante PCR (Clonlech) fuera de un ADNc de bazo humano (Clontech) usando el cebador 5': 5'CGCGAATTCAGATCTACCATGAGCGACGTGGCTATTGTG 3' (SEQ.ID.N0.: 3), y el cebador 3': 5OGCTCTAGAGGATCCTCAGGCCGTGCTGCTGGC3' (SEQ. ID. N0.: 4). El cebador 5' incluyó un sitio EcoRI y Bglll. El cebador 3' incluyó un sitio Xbal y BamHl para propósitos de clonación. El produelo de PCR resultante se subclonó en pGEM3Z (Promega) como un fragmenío EcoRI/Xba I. Para propósitos de expresión/purificación, se añadió una marca de T cenlral de longitud total al extremo 5' del gen Aktl usando cebador de PCR: 5'GTACGATGCTGAACGATATCTTCG 3' (SEQ.ID.N0.: 5). El producto de PCR resultante abarcaba un sitio 5' Kpnl y un sitio 3' BamHl los cuales se usaron para subclonar el fragmento en fase con un vector de expresión de células de insecto que contiene marca de biotina, pS2neo. Para la expresión de una versión eliminada de dominio de homología de plecstrina ( PH ) (?aa 4-129, el cual incluye deleción de una porción de la región bisagra de Aktl ) de Aktl , la mutagénesis de deleción de PCR se hizo usando el gen de Aktl de longitud total en el vector de pS2neo como plantilla. La PCR se llevó a cabo en 2 etapas usando cebadores internos sobrelapantes (5'GAATACATGCCGATGGAAAGCGACGGGGCTGAAGAGATGGAGGTG 3' (SEQ.ID.N0.: 6), y 5'CCCCTCCATCTCTTCAGCCCCGTCGCTTTCCATCGGCATGTATTC 3' (SEQ. ID. N0.: 7)) los cuales abarcaban la delecíón y los cebadores flanqueantes 5' y 3' los cuales abarcaban el sitio Kpnl y la marca de T central en el extremo 5'. El producto de PCR final se digirió con Kpnl y Smal y se ligó dentro del vector de corte de Kpnl/Smal de Aktl de longitud total de pS2neo, que reemplaza efectivamente el exíremo 5' del clon con la versión eliminada. El gen Akí3 humano se amplificó mediante PCR de ADNc del cerebro adulto (Cloníech) usando el cebador de oligo aminoterminal: 5' GAATTCAGATCTACCATGAGCGATGTTACCATTGTG 3' (SEQ.ID.N0.: 8); y el cebador de oligo carboxiterminal : 5' TCTAGATCTTATTCTCGTCCACTTGCAGAG 3' (SEQ.ID.N0.: 9). Estos cebadores incluyeron un silio 5' EcoRI/BglII y un sitio 3' Xbal/Bglll para propósitos de clonación. El producto de PCR resultanle se clonó dentro de los sitios EcoRI y Xbal de pGEM4Z (Promega). Para propósitos de expresión/purificación, se añadió una marca de T central al extremo 5' del clon Akt3 de longilud total usando el cebador de PCR: 5'GGTACCATGGAATACATGCCGATGGAAAGCGATGTTACCATTGTGAAG 3' (SEQ.ID.N0.: 10). El producto de PCR resultanle abarcaba un sitio 5' Kpnl el cual permitió clonado en fase con el vector de expresión de células de insecto conteniendo marca de biotina, pS2neo. El gen Akt2 humano se amplificó mediante PCR de ADNc del limo humano (Clontech) usando el cebador de oligo aminotermínal: 5' AAGCTTAGATCTACCATGAATGAGGTGTCTGTC 3' (SEQ.ID.N0.: 11 ); y el cebador de oligo carboxiterminal: 5'GAATTCGGATCCTCACTCGCGGATGCTGGC 3' (SEQ.ID.N0.: 12). Estos cebadores incluyeron un sitio 5' Hindlll/Bglll y un sitio 3' EcoRI/BamHI para propósitos de clonación. El produelo de PCR resullante se subclonó deníro de los sitios de HindIII/EcoRI de pGem3Z (Promega). Para propósitos de expresión/purificación, se añadió una marca de T central al extremo 5' del gen Akt2 de longiíud toíal usando el cebador de PCR: 5'GGTACCATGGAATACATGCCGATGGAAAATGAGGTGTCTGTCATCAAAG 3' (SEQ.ID.N0.: 13). El producío de PCR resullanle se subclonó deníro del vector de pS2neo como se describe anteriormente.
EJEMPLO 2 Expresión de las isoformas de de Akt hoimianas y ?PM-AkjHl El ADN que contiene los genes Aktl , Akt2, A t3 y ?PH-Akt1 clonados en el vector de expresión pS2neo se purificó y usó para transfectar células de Drosophila S2 (ATCC) mediante el procedimiento de fosfato de calcio. Se seleccionaron reservas de células resistentes a antibióticos (G418, 500 µg/ml). La célula se expandió a volumen de 1.0 I (-7.0 x 106 /ml), se añadieron bioíiona y CuS04 a una conceníración final de 50 µM y 50 mM respectivamente. Las células se culíivaron duraníe 72 horas a 27°C y se recogieron medianíe cenlrifugación. El exlracío celular se enfrió a -70°C hasla que se necesitó.
EJEMPLO 3 Purificación de Bas isoformas de de Akt humanas y ?FH-A t El extracto celular de un litro de células S2, descritas en el Ejemplo 2, se liso mediante sonicación con 50 mis de CHAPS al 1 % en tampón A: (Tris 50mM pH 7,4, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, AEBSF 0.2 mM, benzamidina a 10 µg/ml, 5µg/ml de leupeptina, aprotinina y pepstatina cada una, glicerol al 10% y DTT 1 mM). La fracción soluble se purificó en una columna de flujo rápido de Sefarosa de Proteína G (Pharmacia) cargada con anlicuerpo monoclonal anli-T central a 9 mg/ml y eluyó con péptido EYMPPME 75 µM (SEQ.ID.N0.: 14) en íampón A que coníiene glícerol al 25%. Se almacenaron las fracciones que coníienen Akí/PKB y la pureza de la proteína se evaluó medianíe SDS-PAGE. La proíeína purificada se cuaníificó usando un protocolo de Bradford esíándar. La proíeína purificada se congeló de forma ulírarrápida en nitrógeno líquido y se almacenó a -70°C. Las deleciones del dominio de homología de Akt y plecstrina de Akt purificadas a partir de células S2 requirieron acíivación. Se activaron las deleciones del dominio de homología de Akt y plecstrina de Akí (Alessi y col. Current Biology 7:261-269) en una reacción que contenía PDK1 10 nM (Upstale Bíolechnology, Inc.), vesículas lipídicas (fosfaíidilinosiíol-3,4,5- írisfosfaío- Meíreya, Inc. 10 µM, fosfatidilcolina 100 µM y fosfalidilserina -Avanti Polar lipids, Inc. 100 µM ) y tampón de activación (Tris 50 mM pH 7.4, DTT 1.0 mM, EGTA 0.1 mM, Microcistina-LR 1.0 µM, ATP 0.1 mM, MgCI2 10 mM, BSA a 333 µg/ml BSA y EDTA 0.1 mM ). La reacción se incubó a 22°C duraníe 4 horas. Las alícuotas se congelaron de forma ultrarrápida en nitrógeno líquido.
EJEMPLO 4 Ensayos de Kinasa Akt Las construcciones de deleción de dominio de homología de isoformas de Akt y plecstrina activada se ensayaron utilizando un susíraío pepíídíco bioíinilado derivado de GSK. La exíensión de fosforilación de pépíidos se determinó mediante Fluorescencia Resuelta de Tiempo Homogéneo (HTRF) usando un anticuerpo monoclonal acoplado a quelato de lantánido específico (Lance) para el fosfopéptido en combinación con una aloficocianina ligada a eslrepíavidina (SA-APC) la cual se une al resto de biotina en el péptido. Cuando el Lance y APC están en proximidad (es decir unidos a la misma molécula de fosfopéptido), tiene lugar una transferencia de energía no radiactiva del Lance al APC, seguida por emisión de luz de APC a 665 nm.
Materiales requeridos para el ensayo: A. Construcción eliminada de dominio de homología de ¡sozima de Akl o plecsírína activada. B. Suslralo de pépíido Akl: GSK3a (S21 ) Péplido #3928 de biotina-GGRARTSSFAEPG (SEQ.ID.N°.:15), Recursos Macromoleculares. C. Anticuerpo monoclonal marcado con Lance anti-fosfoGSK3 (Cell Signaling Technology, clon # 27). D. SA-APC (catálogo Prozyme n°. PJ25S lote # 896067). E. Placas de Microtitulación de Fondo Microfluor®B U (Dynex Technologies, n°. de catálogo 7205). F. Analizador de Microplaca de HTFR®, Packard Instrumenl Company. G. Cóctel Inhibidor de Proíeasa 100 X (PIC): benzamidina 1 mg/ml, pepsíalina a 0.5 mg/ml, leupeptina a 0.5 mg/ml, aprolinína a 0.5 mg/ml. H. Tampón de Ensayo 10X: HEPES 500 mM, pH 7.5, PEG al 1 %, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, BSA al 1 %, ?-glicerolfosfaío 20 mM. I. Tampón de Desactivación: HEPES 50 mM pH 7.3, EDTA 16.6 mM, BSA al 0.1 %, Triíón X-100 al 0.1%, clon # 27 de anticuerpo monoclonal marcado con Lance 0.17 nM, SA-APC a 0.0067 mg/ml. J. Solución de trabajo ATP/MgCI2: tampón de ensayo 1 X , DTT 1 mM, PIC 1X, KCl 125 mM, glicerol al 5%, MgCI2 25 mM, ATP 375 TM. K. Solución de trabajo enzimática: tampón de ensayo 1X, DTT 1 mM, PIC 1X, glicerol al 5%, Akt activo. Las concentraciones de enzima finales se seleccionaron tal que el ensayo estuvo en un intervalo de respuesta lineal. L. Solución de trabajo de péptidos: tampón de ensayo 1X, DTT 1 mM, PIC 1X, glicerol al 5%, péptido # 3928 biotinilado de GSK3 2 TM. Las reacciones se ensamblan añadiendo 16 TI de la solución de trabajo de ATP/MgCI2 a los pocilios apropiados de una placa de microvaloración de 96 pocilios. Se añadió inhibidor o vehículo (1.0 TI ) seguido por 10 TI de solución de trabajo de péptidos. La reacción se comenzó añadiendo 13 TI de la solución de írabajo de enzimas y mezclando. La reacción se dejó seguir duraníe 50 minuíos y después se deíuvo medianíe la adición de 60 TI de lampón de desaclivación de HTRF. Las reacciones detenidas se incubaron a temperalura ambiente durante al menos 30 minuíos y después se leyeron en el inslrumento de Discovery.
Procedimiento para Ensayo de Placa Ultrarrápido de Estreptavidina Etapa 1 Se añadió una solución de 1 µl del compuesto prueba en DMSO al 100% a 20 µl de solución de sustrato 2X (péptido GSK3 20 uM, ATP 300 µM, MgCI2 20 mM, [?33P] ATP a 20µ Ci/ml , íampón de ensayo 1X , glicerol al 5%, DT 1 mM, PIC 1X, BSA al 0.1 % y KCl 100 mM KCl). Las reacciones de fosforilación se iniciaron añadiendo 19 DI de solución enzimáíica 2X (Akt/PKB activa 6.4 nM, Tampón de Ensayo 1X, glicerol al 5%, DTT 1 mM, PIC 1X y BSA al 0.1%). Las reacciones se incubaron después a lemperaíura ambienle durante 45 minutos.
Etapa 2 La reacción se detuvo añadiendo 170 DI de EDTA 125 mM. Se transfirieron 200 DI de reacción detenida a una Flashplaíe® PLUS de Estreptavidina (NEN Life Sciences, n°. de catálog.: SMP103). La placa se incubó duraníe >10 minutos a temperaíura ambiente en un agitador de placa. Los contenidos de cada pocilio se aspiraron, y los pocilios se aclararon 2 veces con 200 DI de TBS por pocilio. Los pocilios se lavaron después 3 veces durante 5 minutos con 200 DI de TBS por pocilio con las placas incubadas a temperaíura ambiente en un agitador de plataforma durante las etapas de lavado. Las placas se recubrieron con cinta selladora y se contaron usando la Packard TopCount con los ajustes apropiados para conlar [33P] en Flashplates. Procedimiento para Ensayo de Placa de Filíro de Esírepíavidina Eíapa 1 Las reacciones enzimáticas se llevaron a cabo como se describen en la Etapa 1 del Ensayo de Placa Ultrarrápido de Estrepíavidina aníeriormente.
Eíapa 2 La reacción se deluvo añadiendo 20 DI de Clorhidrato de Guanidina 7.5 M. Se íransfirieron 50 DI de la reacción detenida a la placa de filtro de Estrepíavidina (Placa de Capíura de Biolina SAM2™ , Promega, n°. de catálogo V7542) y la reacción se incubó en el filíro duraníe 1-2 minutos aníes de aplicar vacío. La placa se lavó después usando un colector de vacío como sigue: 1 ) 4 x 200 Dl/pocillo de NaCI 2M; 2) 6 x 200 Dl/pocillo de NaCI 2M con H3P04 al 1 %; 3) 2 x 200 Dl/pocillo de diH20; y 4) 2 x 100 Dl/pocillo de eíanol al 95%. Las membranas se dejaron después secar al aire compleíameníe aníes de añadir producío centelleante. El fondo de la placa se selló con cinía de apoyo blanca, se añadieron 30 Dl/pocillo de Microscint 20 (Packard Instrumenís, n°. de caíálogo 6013621 ). La parte superior de la placa se selló con cinía de sellado transparente, y la placa se contó después usando el Packard TopCount con los ajustes apropiados para [33P] con centelleante líquido. Procedimiento para Ensayo de Placa de Filíro de Fosfocelulosa Eíapa 1 Las reacciones enzímáíicas se llevaron a cabo como se describe en la Elapa 1 del Ensayo de Placa Ultrarrápido de Estreptavidina (anterior) utilizando KKGGRARTSSFAEPG (SEQ.ID.N0.: 16) como el sustrato en lugar de biotina-GGRARTSSFAEPG.
Eíapa 2 La reacción se deíuvo añadiendo 20 DI de H3P04 0.75%. Se íransfirieron 50DI de reacción detenida a la placa de filtro (UNIFILTER™, Intercambiador de Cationes Fuerte P81 de Whatman, Placas de 96 Pocilios de Poliesíireno Blanco, Polyfiltronics, n°. de catálogo 7700-3312) y la reacción se incubó en el filtro durante 1-2 minutos antes de aplicar vacío. La placa se lavó después usando un colector de vacío como sigue: 1 ) 9 x 200 Dl/pocillo de H3P04 al 0.75% y 2) 2 x 200 Dl/pocillo de diH20. El fondo de la placa se selló con cinla de apoyo blanca, después se añadieron 30 Dl/pocillo de Microscinl 20. La parte superior de la placa se selló con cinta de sellado transparente, y la placa se contó usando el Packard TopCount con los ajustes apropiados para [33P] y centelleante líquido. Ensayo de PKA: Cada ensayo de PKA individual conste de los siguientes componentes: A. lampón de ensayo PKA 5X (Tris 200 mM pH 7.5, MgCI2 100 mM, ?-mercaploelanol 5mM, EDTA 0.5 mM) B. reserva de 50 µM de Kempíide (Sigma) diluido en agua C. 33P-ATP preparado diluyendo 1.0 µl 33P-ATP [10 mCi/ml] deníro de 200 TI de una reserva 50 µM de ATP no marcado D. 10 µl de una reserva de 70 nM de subunidad caíalítíca de PKA (caíálogo UBI # 14-114) diluida en BSA 0.5 mg/ml E. Solución de írabajo de PKA/Kempíide: volúmenes iguales de lampón de ensayo de PKA 5X, solución de Kempíide y subunidad catalítica de PKA. La reacción se llevó a cabo en una placa de ensayo de 96 pocilios profundos. El inhibidor o vehículo (10 TI) se añade a 10 TI de una solución de 33P-ATP. La reacción se inició añadiendo 30 TI de la solución de trabajo de PKA/Kemptide a cada pocilio. Las reacciones se mezclaron e incubaron a temperatura ambiente durante 20 min. Las reacciones se pararon añadiendo 50 TI de EDTA 100 mM EDTA y pirofosfato de sodio a 100 mM y mezclando. El producto de reacción enzimática (Kemptide fosforilado) se recogió en placas de filtro de 96 pocilios de fosfocelulosa p81 (Míllipore). Para preparar la placa, cada pocilio de una placa de filtro p81 se cargó con ácido fosfórico 75 mM. Los pocilios se vaciaron a través de filtro aplicando un vacío al fondo de la placa. Se añadió a cada pocilio ácido fosfórico (75 mM, 170 µl). Una alícuota de 30 µl de cada reacción de PKA detenida se añadió a los pocilios correspondientes en la placa de filtro que contienen el ácido fosfórico. El péptido se atrapó en el filtro iras la aplicación de un vacío y los fillros se lavaron 5 veces con ácido fosfórico 75 mM. Después del lavado final, los fillros se dejaron secar al aire. Se añadió fluido de centelleo (30 µl) a cada pocilio y los filtros se contaron en un TopCount (Packard).
Ensayo de PKC Cada ensayo de PKC conste de los siguientes componenles: A. lampón de coactivacíón de PCK 10X: EGTA 2.5 mM, CaCI2 4 mM. B. tampón de activación de PKC 5X: fosfalidilserina 1.6 mg/ml, diacilglicerol 0.16 mg/ml, Tris 100 mM pH 7.5, MgCI2 50 mM, ?-mercaptoetanol 5 mM. C. 33P-ATP preparado diluyendo 1.0 µl de 33P-ATP [10 mCí/ml] dentro de 200 µl de una reserva 100 µM de ATP no marcado. D. proteína básica de Mielína (350 µg/ml, UBI) diluida en agua. E. PKC (50 ng/ml, catálogo UBI # 14-115) diluido en BSA a 0.5 mg/ml. F. solución de trabajo de PKC/Proleína Básica de Mielina: preparada mezclando 5 volúmenes de cada uno de lampón de coactivación de PKC y Proleína Básica de Mielina con 10 volúmenes de cada uno de tampón de activación de PCK y PKC. Los ensayos se ensamblaron en placas de ensayo de 96 pocilios profundos. Se añadió inhibidor o vehículo (10 TI) a 5.0 ul de 33P-ATP. Se iniciaron las reacciones con la adición de la solución de trabajo de PKC/Proteína Básica de Mielina y mezclando. Las reacciones se incubaron a 30°C durante 20 min. Las reacciones se pararon añadiendo 50 TI de EDTA 100 mM y pirofosfato de sodio 100 mM y mezclando. La Proteína Básica de Mielina Fosforilada se recogió en membranas de PVDF en placas de filíro de 96 pocilios y se cuantificó mediante cuenta de centelleo. Los compuestos de la invención actual descritos en los Esquemas y Cuadros se probaron en el ensayo descrito anteriormente y se encontraron teniendo CI5o de < 50 µM contra una o más de Aktl , Akl2 y Akl3.
EJEMPLO 5 Ensayos basados en Células para Determinar Inhibicñón de Akt/P Las células (por ejemplo LnCaP o una línea celular íumoral PTEN("?) con Akí/PKB aclivada) se plaquearon en placas 100 mM. Cuando las células fueron aproximadamente confluyentes al 70 u 80%, las células se realimentaron con 5 ml de medios recientes y se añadió el compuesío de prueba en solución. Los conlroles incluyeron células no íraíadas, células íraíadas con vehículo y células íraladas bien con LY294002 (Sigma) o bien con wortmanina (Sigma) a 20 µM o 200 nM, respectivameníe. Las células se incubaron duraníe 2, 4 ó 6 horas, y los medios se eliminaron, las células se lavaron con PBS, se rasparon y se íransfirieron a un lubo de cenlrífuga. Se cenírifugaron y volvieron a lavar con PBS. Finalmeníe, el sedimento celular se resuspendió en tampón de lisis (Tris 20 mM pH 8, NaCI 140 mM, EDTA 2 mM, Tritón al 1%, Pirofosfato de sodio 1 mM, fosfato de ?-glicerol 10 mM, NaF 10 mM, 0.5 mm de NaV04, Microsislina 1 µM , y Cóctel Inhibidor de Proteasa 1x), se siíuó en hielo duraníe 15 minutos y se removió suavemente usando las células. El lisado se hizo girar en una ullracenírífuga de íablero Beckman a 100.000 x g a 4°C durante 20 min. La proleína del sobrenadante se cuantificó medianíe un protocolo eslándar de Bradford (BioRad) y se almacenó a -70°C hasía que se necesitó. Las proteínas se ¡nmunoprecipiíaron (IP) a partir de lisados aclarados como sigue: para Akí1/PKBI, se mezclaron los lisados con sc-7126 (D-17) de Sania Cruz en NETN (100 mM NaCI, Tris 20 mM pH 8.0. EDTA 1 mM, NP-40 al 0.5%) y se añadió Agarosa de Proleína A/G (Sania Cruz sc-2003). Para Akt2/PKB?, se mezclaron los lisados en NETN con agarosa anti-Akt2 (Upsiate Bioiechnology #16-174) y para Akí3/PKBK, se mezclaron los lisados en NETN con agarosa aníi-Akí3 (Upslate Biotechnology #16-175). Los IP se incubaron durante toda una noche a 4°C, se lavaron y se separaron medianíe SDS-PAGE. Las pruebas de bandas de Western se usaron para analizar Akt total, pThr308 Aktl , pSer473 Aktl , y los siíios de fosforilación correspondientes en Akt2 y Akí3, y dianas que aclúan después usando aníicuerpos específicos (Cell Signaling Technology): anli-Akl íolal ( n°. de calálogo 9272), Anti-Fosfo Akt Serina 473 ( n°. de catálogo 9271 ), y Anti-Fosfo Akt Treonína 308 ( n°. de catálog 9275). Después de incubar con el anticuerpo primario apropiado diluido en PBS + leche desnatada en polvo al 0.5% (NFDM) a 4 °C duranle toda una noche, las bandas se lavaron, se incubaron con anticuerpo secundario marcado con peroxidasa de rábano picante (HRP) en PBS + NFDM al 0.5% durante 1 hora a temperatura ambiente. Se detectaron proteínas con reactivos de ECL (Amersham/Pharmacia Biotech RPN2134).
EJEMPLO 6 Activación de Akt Estimulada por Heregolina Las células MCF7 (una línea celular de cáncer de mama humano que es PTEN+/+) se plaquearon a 1 x 106 células por placa de 100 mM. Cuando las células fueron confluyentes al 70 - 80%, se realimentaron con 5 ml de medios libres de suero y se incubaron durante toda una noche. La mañana siguiente se añadió compuesto y las células se incubaron durante 1-2 horas, tiempo después del cual se añadió heregulina (para inducir la activación de Akt) durante 30 minutos y las células se analizaron como se describe anteriormente.
EJEMPLO 7 ¡Inhibición de Crecimiento Tupraoral La eficacia in vivo de un inhibidor del crecimiento de células cancerosas se puede confirmar mediante varios protocolos bien conocidos en la técnica. Las líneas celulares tumorales humanas las cuales presenían una desrregulación de la rula de PI3K (lales como LnCaP, PC3, C33a, OVCAR-3, MDA-MB-468, A2780 o similares) se inyectaron subcutáneamente dentro del flanco izquierdo de ratones desnudos hembra de 6-10 semanas de edad (también ratones machos [de edad 10-14 semanas] se usaron para xenotransplantes de tumores de próstata [LnCaP y PC3]) (Harían) en día 0. Los ratones se asignaron aleatoriamente a un grupo de tratamiento con vehículo, compuesto o combinación. La adminislracíón subcuíánea diaria comienza en día 1 y continúa durante la duración del experimento. Alternativamente, el compuesto de prueba del inhibidor se puede administrar mediante una bomba de infusión continua. El compuesto, la combinación de compuestos o el vehículo se administran en un volumen tolal de 0.2 ml. Los íumores se escinden y pesan cuando todos los animales íraíados con vehículo preseníaron lesiones de 0.5-1.0 cm de diámeíro, íípicameníe 4-5.5 semanas después de que se inyeclaran las células. Se calcula el peso promedio de los lumores en cada grupo de íralamienlo para cada línea celular.
EJEMPLO 8 Ensayo de Manchas Múltiple» Este procedimiento describe un inmunoensayo de sandwich usado para deteclar proteínas fosforiladas múltiples en el mismo pocilio de una placa de formato de 96 pocilios. Los usados celulares se incubaron en placas de 96 pocilios en los cuales se siíúan aníicuerpos de capíura diferentes en manchas inconfundibles espacialmente en el mismo pocilio. Se añadieron los aníicuerpos policlonales de conejos específicos de fosforilación y el complejo se delectó medianíe un anlicuerpo anticonejo marcado con una marca electroquimioluminescente.
Placas LNCaP de 96-Pocillos +/- compuestos Centrifugar en Beckman J6 a 1200 rpm 10 minutos, aspirar los medios. Añadir 50 µl/pocillo: TBS (Pierce #28376-Tris 20 mM pH 7.5, NaCI 150 mM) + Tritón X-100 al 1 % + Inhibidores de Proteasa y Fosfatasa. Envolver en envoltura de plástico, situar en congelador a -70°C hasía que se congelan complelamenle. Bloquear Placas Multiplex (Meso Scale Discovery, Gailhersburg, MD) con Bloqueador A al 3% en Tampón de Lavado de Tris 1X, 150 µl/pocillo. Cubrir con sellador de placa, incubar en agiíador de Micromi? 2 horas a lemperaíura ambiente (mínimo). Lavar con RCM 51 1X (TTBS). Descongelar las placas de lisado celular en hielo, añadir 40 µl de lisado/pocillo dentro de placas bloqueadas. Cubrir con sellador de placa, incubar en mezclador de Micromix a 4°C O/N, lavar con RCM 51 1X. Diluir Anticuerpos Secundarios en Bloqueador A al 1 % en Tampón de Lavado de Tris 1X: Antifosfo AKT (T308), Antifosfo Tuberina (T1462), solos o en combinación. Añadir 25 µl/pocillo, cubrir con sellador de placa, incubar en agitador de Micromix a temperatura ambiente 3 horas. Lavar con RCM 51 1X. Diluir Ru- GAR en Bloqueador A al 1 % en Tampón de Lavado de Tris 1X. Añadir 25 µl/pocillo, cubrir con sellador de placa, incubar en agitador de Micromix a temperatura ambiente 1 hora. Lavar con RCM 51 1X. Diluir Tampón de Lectura T 4X a 1X con agua, añadir 200 µl de Tampón de Lectura diluido/pocilio. Leer en Sector 6000 Imager.
Inhibidores de Proteasa y Fosfaíasa Microcistina-LR, Calbiochem # 475815 a una concentración final 1 µM (reserva = 500 µM). Calbiochem # 524624, Ajuste I 100X Calbiochem # 524625, Ajuste II 100X Calbiochem # 539134, Ajusíe lll 100X Anti Fosfo AKT (T308) Cell Signaling Technologies # 9275 Anii FosFo Tuberina (T1462) Purificado por Afinidad de Covance (Conejos MS 2731/2732) Ru-GAR = Anlirralón de Cabra Ruíenilado Tampón de Lavado de Tris 10X. Bloqueador A y Tampón de Lecíura T 4X RCM 51 10X (TTBS 10X. RCM 51 ) 1X = Tris 20mM pH 7.5, NaCI 140 mM, Tween-20 al 0.1% EJEMPLO 9 Ensayo Basado en Células (Bn vivo) Este procedimiento describe un ensayo de actividad basado en células (in vivo) para la serina/treonina kinasa de Akt. La Akt activada endógena es capaz de fosforilar un sustrato de Akt específico (GSK3ß) el cual eslá biolinilado. La delección se lleva a cabo mediante Fluorescencia Resuelta de Tiempo Homogéneo (HTRF) usando un anticuerpo acoplado a kriptato de europio [Eu(K)] específico para el fosfopéptido y fluoróforo XL665 ligado a estrepíavidina el cual se unirá al resto de biotina en el péptido.
Cuando el [Eu(K)] y XL665 eslán en proximidad (es decir unidos a la misma molécula de fosfopéptido) tiene lugar una transferencia de energía no radiactiva del [Eu(K)] al XL665, seguida por emisión de luz de XL665 a 665 nm. El ensayo se puede usar para detectar inhibidores de todas las íres isozimas de Akl (Akll , Akt2, y Akt3) a partir de múlíiples especies diferenles si existen aníicuerpos específicos para cada una.
Materiales y reactivos A. Placas de 96 pocilios de Fondo Plano de Microvaloración de Cultivos Celulares, Corning Costar, n°. de catálogo 3598 B. Placas de 96 pocilios Recubiertas de Proteína A Reactí-Bind, Pierce, n°. de catálogo 15130.
C. Placas de 96 pocilios Recubiertas de Proteína G Reactí-Bind, Pierce, n°. de catálogo 15131. D. Micromix 5 Shaker. E. Placas de Microtitulación de Fondo Microfluor®B U, Dynex Technologies, n°. de catálogo 7205. F. Lavador de Placas de 96 Pocilios, Bio-Tek Insírumenís, n°. de catálogo EL 404. G. Analizador de Microplaca de HTFR®, Packard Instrument Company. Soluciones tampón A. Tampón de Lisis Celular de Kinasa IP: TBS 1X; Tween 20 al 0.2%; Cóctel Inhibidor de Proteasas lll 1X (la Reserva es 100X, Calbiochem, 539134); Cóctel Inhibidor de Fosfatasas I 1X (la Reserva es 100X, Calbiochem, 524624); y Cóctel Inhibidor de Fosfatasas II 1X (la Reserva es 100X, Calbiochem, 524625). B. Tampón de Ensayo 10X: Hepes 500 mM pH 7.5; PEG 1 %; EDTA 1 mM; EGTA 1 mM; y ß-glicerofosfato 20 mM. C. Tampón de Ensayo de Kinasa IP: Tampón de Ensayo 1X; KCl 50 mM; ATP 150 µM; MgCI2 10 mM; Glicerol al 5%; DTT 1 mM; 1 Comprimido de Cóctel Inhibidor de Proteasa por 50 ml de Tampón de Ensayo; y BSA al 0.1 %. D. Solución de Sustrato GSK3ß: Tampón de Ensayo de Kinasa IP; y péptido GSK3ß Biotinilado 500 nM.
E. Tampón de Lance: Hepes 50 mM pH 7.5; BSA 0.1 %; y Tritón X-100 al 0.1 %. F. Tampón de Parada de Lance: Tampón de Lance; y EDTA 33.3 mM . G. Tampón de Detección de Lance: Tampón de Lance; SA-APC al 13.3 µg/ml ; y EuK Ab a-fosfo (Ser-21 ) GSK3ß 0.665 nM. Ensayo de Kinasa Akt de Inmunoprecípiíación Mulíi-Eíapa Dia l A. Etapa de Sembrar células C33a: 60.000 células C33a de placa/pocilio en placa de microvaloración de 96 pocilios. B. Incubar células durante toda una noche a 37°C.
Día 2 D. Etapa de Adición de Compuesío: añadir compuesíos en medios frescos (alfa-MEM/FBS al 10%, temperatura ambiente) a placa de 96 pocilios de lo anterior e incubar durante 5 horas en incubador de cultivo de tejido. E. Etapa de Lisis Celular: aspirar medios y añadir 100 µl de Tampón de Lisis Celular de Quinasa IP. F. Placas de microlilulación de 96 pocilios congelada a -70°C (NOTA: esla elapa se puede hacer duranle un mínimo de 1 hora o duraníe toda una noche.) Día 3 G. Elapa de placa de 96 pocilios de Proleína de Recubrimiento A/G: añadir concentración apropiada de anticuerpo a-Akt (Aktl , Akt2, o Akt3) en 100 µl de PBS a los siguientes pocilios: a-Akt 1 (20 ng/pocíllo/100ul) B2 »»» B10 / filas B - G / placa Aktl a-Akt 2 (50 ng/pocillo/100ul) B2 »»» B10 / filas B - G / placa Akt2 IgG de conejo (150 ng/pocillo/100 ul): B11 - G11 en cada placa (Aktl y Akt2) H. Incubar en la cámara fría (+4°C) durante 4 horas en el Micromix 5 (Forma 20; Actitud 2) (NOTA: la actitud depende de cual sea la máquina de Micromix 5). I. Aspirar solución de anticuerpo a-Akt y añadir 100 µl de PBS a cada pocilio. J. Etapa de Inmunoprecipitación de Akt: a 100 µl de PBS de Etapa (I) añadir 5 µl de lisado de células descongeladas para placas de Aktl y 10 µl de lisado de células descongeladas para placas de Akt2. NOTA: lisado de células descongeladas en hielo. Lisado fundido de mezcla pipeteando arriba y abajo 10X antes de transferir a placas de anticuerpos. Mantener las placas de lisado celular en hielo. Después de transferencia del lisado celular a las placas de anticuerpos recongelar las placas de lisado celular a -70°C.
K. Incubar en la habitación fría (+4°C) durante toda una noche en agitador de Micromix 5 (forma 20. actilud 3). Día 4 L. Etapa de Lavado de Placa por Inmunoprecipitación: lavar placas de 96 pocilios 1X con TTBS (RCM 51 , 1X = 2 ciclos) usando el Lavador de Placa de 96 Pocilios. Cargar pocilios con TTBS e incubar durante 10 minutos. Lavar placas de 96 pocilios 2X con TTBS. (NOTA: cebar lavador de placa antes de usar: 1 ). Comprobar los reservorios de tampones, asegurándose de que esíán llenos y 2. Vaciar contenedores de residuos). M. Etapa de Lavar Placas Manualmente: añadir 180 µl de tampón de Ensayo de Kinasa IP. N. Comenzar Reacción de Enzima Akí: aspirar sobrenadante. Añadir 60 µl de solución de sustrato GSK3ß. O. Incubar durante 2,5 horas en agilador Micromíx 5 @ RT. NOTA: el liempo de incubación debería ajusíarse íal que la razón de Columna 10/Columna 11 no sea >10. P. Combinar 30 µl de Tampón de Delección de Lance con 30 µl de Tampón de Parada de Lance (60 µl total/pocilio) y añadir a placas negras de 96 pocilios de fondo en U de Mícroflúor. Q. Detener Reacción Enzimáíica de Akt: transferir 40 µl de Mezcla de Reacción Enzimáíica de Akl a partir de placa de 96 pocilios de Proteína A/G de Etapa (O) a placas negras de 96 pocilios de fondo en U de Microflúor a partir de la Etapa (P).
U. Incubar a temperatura ambiente durante 1-2 horas en agitador Micromix 5 (forma 20. actilud 3), después leer con el Analizador de Microplaca HTRF de Discovery usando programa de Akt.
Tampón de Lisis Celular de Kinasa IP 100 µl por pocilio Tampón de Ensayo de Kinasa IP 100 µl por pocilio Solución de Sustrato GSK3ß

Claims (7)

    NOVEDAD DE LA INVENCIOI REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de acuerdo con la Fórmula A: en la que: E, F, G, H, I, J, K, L y M se seleccionan independientemente de: C o N, en la que cada E, F, G, H, I, J, K, L y M está opcionalmente sustiluido con R1 ; a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0. 1 ó 2; p es independientemente 0. 1 , 2, 3, 4 ó 5; El anillo Z se selecciona de: cicloalquilo(C3-C8), arilo, heteroarilo y heterociclilo; R1 se selecciona de: oxo, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aObalquenilo(C2-C?o), (C=0)aObalquinilo(C2-C?o), CO2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(C -C6), (C=0)aNR7R8, CN, (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), S(0)mNR7R8? SH, S(0)m-alquilo(C?-C? o) y (C=0)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquílo, y heterocicliclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyenles seleccionados de R6; R2 se selecciona independientemente de: oxo, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aObalquen¡lo(C2-C?o), (C=0)aObalquinilo(C2-C?o), CO2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(C? -Ce), (C=0)aNR7R8, CN, (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), SH, S(0)mNR7R8, S(0)m-alquilo(C?-C-)o) y (C=0)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterocicliclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6; R3 se selecciona independientemente de: oxo, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aObalquenilo(C2-C?o), (C=0)aObalquinilo(C2-C? o), CO2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(C?-C6), (C=0)aNR7Rd, CN, (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), S(O)mNR7R8? SH, S(0)m-alquilo(C?-C?o), alquilo(C?-C6)-heterociclilo y (C=0)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterocicliclo están opcionalmente sustiíuidos con uno o más susíiíuyenles seleccionados de R6; R6 es: (C=0)aObalquilo C1-C10. (C=0)aObarilo, alquenilo C2-C10. alquinilo C2-C10. (C=0)aOb heterociclilo, CO2H, halo, CN, OH, Obperfluoroalquilo C1-C6, 0?o, CHO, (N=0)R7R8, S(0)mNR7R8, SH, S(0)m-alquilo(C?-C?o) o (C=0)aObcicloalquilo C3-C8, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, helerociclilo, y cicloalquilo opcionalmenle suslituido con uno o más sustiíuyenles seleccionados de R6a; R6a se selecciona de: (C=0)aObalquilo(C?-C?o), Oaperfluoroalquilo(C?-C3), alquileno(Co-C6)-S(0)m a, SH, oxo, OH, halo, CN, alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C?o). cicloalquilo(C3-C6), alquileno(Co-C6)-arilo, alquíleno(Co- C6)-heterociclilo, alquileno(Co-C6)-N(Rb)2, C(0)Ra, alquileno(Co-C6)- C?2Ra, C(0)H, y alquileno(Co-C6)-C?2H, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterocicliclo están opcionalmente sustituidos con hasía Ires sustituyentes seleccionados de Rb, OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CO2H, CN, Oa(C=0)balquilo(C?-C6), oxo, y N(Rb)2; R7 y R8 están independientemente seleccionados de: H, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aOb-heterociclilo, alquenilo(C2-C? o), alquinilo(C2-C?o), SH, S?2Ra, y (C=0)aNRb2, dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rda, o R7 y R8 se pueden tomar conjuntamente con el nitrógeno al cual están anclados para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 3-7 miembros en cada anillo y que opcionalmente contienen, además del nitrógeno, uno o dos heleroálomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho helerociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente susíiluidos con uno o más susíiluyentes seleccionados de R6a¡ Ra Ts alquilo(C?-C6), cicloalquilo(C3-C6), arilo, o heterociclilo; y Rb es independientemente: H, alquilo(C -C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C=0)aOb(C-)-C6), o S(0)mRa; o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo. 2.- Un compuesto de acuerdo con la Fórmula B: R1 se selecciona de: H, oxo, (C=0)aObalquilo(C-|-Cio), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aObalquenilo(C2-C?o), (C=0)aObalquinilo(C2-C?o), CO2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(Ci-C6), (C=0)aNR7R8, CN, (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), S(0)mNR7R8, SH, S(0)m-alquilo(C?-C? o) y (C=0)aOb-helerociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquílo, y heterocicliclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustiíuyeníes seleccionados de Rd; y todos los otros sustiluyentes y variables como se definen en la reivindicación 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo. 3.- Un compuesío de acuerdo con la Fórmula E: en la que: a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0. 1 ó 2; R1 se selecciona de: H, o?o, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aObalquenilo(C2-C?o), (C=0)aObalquinilo(C2-C?o), CO2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(Ci-C6), (C=0)aNR7R8> CN, (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), S(0)mNR7R8, SH, S(0)m-alquilo(C?-C?o) y (C=0)aOb-heíerociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenílo, alquinilo, cicloalquílo, y heíerocícliclo esíán opcionalmenle sustituidos con uno o más sustiluyentes seleccionados de R6; R3 se selecciona de: H, oxo, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aObalquenilo(C2-C?o), (C=0)aObalquinilo(C2-C? o), CO2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(C?-C6), (C=0)aNR7R8, CN, (C=0)aObCicloalquilo(C3-C8), S(0)mNR7R8, SH, S(0)m-alquilo(C? -C?o), alquilo(C?-C6)-heteroc¡cl¡lo y (C=0)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y heterocicliclo esíán opcionalmeníe suslituidos con uno o más sustítuyentes seleccionados de Rd; R6 es: (C=0)aObalquilo C1-C10. (C=0)aObarilo, alquenilo C2-C10. alquinilo C2-C10. (C=0)aOb heterociclilo, CO2H, halo, CN, OH, Obperfluoroalquilo C-|-C6, Oa(C=0)bNR7R8, oxo, CHO, (N=0)R7R8, S(0)mNR7R8? SH, S(Q)m-alquilo(C?-C?o) o (C=0)aObcicloalquilo C3-C8, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, y cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de R6a¡ Rda se selecciona de: (C=0)aObalquilo(C? -C10), Oaperfluoroalquilo(C? -C3), alquileno(Co-C6)- S(0)mRa, SH, oxo, OH, halo, CN, alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C?o), cicloalquilo(C3-C6), alquileno(Co-C6)-arilo, alquileno(Co-C6)-heterociclilo, alquileno(Co-C6)-N(Rb)2, C(0)Ra, alquileno(Co-C6)-C?2Ra, C(0)H, y alquileno(Co-C6)-C?2H, dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heterocicliclo eslán opcionalmente sustituidos con hasta íres susliluyeníes seleccionados de Rb, OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CO2H, CN, Oa(C=0)balquilo(C?-C6), oxo, y N(Rb)2; R7 y Rd eslán independientemente seleccionados de: H, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), (C=0)aObcicloalquilo(C3-Cd), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aOb-heteroc¡clilo, alquenilo(C2-C?o), alquinílo(C2- C10), SH, S?2Ra, y (C=0)aNRb2, dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R6a, o R7 y Rd se pueden tomar conjuntamente con el nitrógeno al cual están anclados para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 3-7 miembros en cada anillo y que opcionalmente contienen, además del nitrógeno, uno o dos heteroáíomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho helerociclo monocíclico o bicíclico opcionalmeníe sustituido con uno o más sustiluyentes seleccionados de R6a¡ Ra es alquilo(C-|-C6), cicloalquilo(C3-C6), arilo, o heíerociclilo; y Rb es independientemente: H, alquilo(C-)-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C6), alquilo(C=0)aOb(C? -C6), o S(0)mRa; o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo. 4.- Un compuesto de acuerdo con la Fórmula J: en la que: a es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1 ; m es 0. 1 ó 2; R1 se selecciona de: CF3, H, oxo, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aObalquenilo(C2-C-|?), (C=0)aObalquinilo(C2-C?o), CO2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(C?-C6), (C=0)aNR7R8, CN, (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), S(0)mNR7Rd, SH, S(0)m- alquilo(C?-C?o) y (C=0)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y helerociclilo esíán opcionalmeníe susíiíuidos con de uno a seis sustiluyentes seleccionados de R6; R3' y R3" se selecciona independientemente de: CF3, H, oxo, (C=0)aObalquilo(C -C?o), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aObalquenilo(C2-C?o), (C=0)aObalquinilo(C2-C?o), CO2H, halo, OH, Obperfluoroalquilo(C?-C6), (C=0)aNR7Rd, CN, (C=0)aObcicloalquilo(C3-Cd), S(0)mNR7Rd, SH, S(0)m-alquilo(C?-C?o), alquil(C?-C6)-heterociclilo y (C=0)aOb-heterociclilo, dichos alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y helerociclilo están opcionalmente suslituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados de R6; O R3' y R3" se pueden tomar conjuntamente con el nitrógeno al cual están anclados para formar una piperidina o pirrolídina la cual puede estar opcionalmente sustiluida con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de Rd; R4 y R5 son independientemente: H, alquilo(C?-C6), alquenilo(C?-C6), alquinilo(C-|-C6), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyenles seleccionados de: OH y halo; y en los que R4 y R5 se pueden íomar conjunlamente para formar un cicloalquilo(C3-C7), en el que dicho cícloalquilo está opcionalmente sustiluido con hasta tres sustiluyentes seleccionados de Rß; R6 es: CF3, (C=0)aObalquilo C1-C10. (C=0)aObarilo, alquenilo C2-C10. alquinilo C2-C10. (C=0)aOb heterociclilo, CO2H, halo, CN, OH, Obperfluoroalquilo C1-C6, Oa(C=0)bNR7Rd, 0?o, CHO, (N=0)R7Rd, S(0)mNR7Rdj SH, S(0)m-alquilo(C?-C?o) o (C=0)aObcicloalquilo C3-C8, dicho alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, y cicloalquilo opcionalmeníe sustituido con de uno a cinco sustiluyeníes seleccionados de R6a¡ R6a Se selecciona de: CF3, (C=0)aObalquilo(C?-C?o), Oaperfluoroalquilo(C?-C3), alquileno(Co-C6)-S(0)mRa, SH, oxo, OH, halo, CN, alquenilo (C2-C10), alquinilo(C2-C?o), cicloalquilo(C3-C6), alquileno(Co-C6)-arilo, alquileno(Co-C6)-heterociclilo, aquileno(Co-C6)-N(Rb)2, (C=0)aNRb2, C(0)Ra, alquileno(Co-C6)-C?2Ra, C(0)H, y alquileno(Co-C6)-CO2H, dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, y heíerociclilo está opcionalmente sustiíuido con hasía tres sustiluyeníes seleccionados de Rb, OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CO2H, CN, Oa(C=0)balquilo(C?-C6), oxo, y N(Rb)2; R7 y Rd eslán independientemente se seleccionados de: CF3, H, (C=0)aObalquilo(C? -C10), (C=0)aObcicloalquilo(C3-C8), (C=0)aOb-arilo, (C=0)aOb-heterociclilo, alquenilo(C2-C?o), alquinilo(C2-C?o), SH, S?2Ra, y (C=0)aNRb2, dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocililo, alquenilo, y alquinilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cinco sustituyentes seleccionados de R6a_ o R y Rd se pueden tomar conjuntamente con el nitrógeno al cual se han anclado para formar un helerociclo monocíclico o bicíclico con 3-7 miembros en cada anillo y conteniendo opcionalmeníe, además del nilrógeno, uno o dos heleroálomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heíerociclo monocíclico o bicíclíco opcionalmenle susíituido con de uno a seis sustituyentes, seleccionados de R6a¡ Ra es alquilo (C-J-C6), NR 2, cicloalquilo (C3-C6), arilo, o heterociclilo; y Rb es independientemente: H, alquilo(C?-C6), NH2, arilo, heterociclilo, cicloalquílo(C3-C6), (C=0)aObalquilo(C?-C6), o S(0)mRa; o una sal farmacéuticamente acepíable o un estereoisómero del mismo. 5.- Un compuesto el cual se selecciona de: [9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-lriazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftirid¡na-3-¡l]meíilcarbamato de terc-butilo 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]melil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina-3-ol; 9-fenil-d-(4-{[4-(4-piridin-2-il-1 H-imidazol-1 -il)piperidin-1 -íl]meíil}fenil)[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina-3-amina; 9-fenil-d-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridina-3-tiol; 3-metil-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridína; 9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidín-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina; 3- (cloromeíil)-9-feníl-d-(4-{[4-(4-p¡ridin-2-il-1 H-imidazol-1 -il)piperidin-1 -iljmeíil} fenil)[1 ,2,4]iriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina; 3-[(4-metilpiperazin-1-il)meíil]-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1-il]meíil}fenil)[1 ,2,4]íriazolo [3,4-f]-1 ,6-naftiridina; 2-({[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidín-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-3-il]meíil}amíno) eíanol; d-(4-aminomelil-fenil)-9-fenil-[1 ,2,4]íriazolo[3,4-/][1 ,6]naftiridin-3-ol; 1-[4-(9-fenil-[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]melanamina; 4-(3-meíil-9-fenil-[1 ,2,4]lriazolo[3,4-r][1 ,6]naftiridín-8-¡l)-benc¡lamina; 8-[4-(aminometil)-fenil)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftíridin-3-amina; 1-[4-(9-fenil- [1 ,2,4]íríazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)fenil]elanamina; 9-fenil-8-{4-{[4-(5-piridin- 2-ÍI-4H-1 ,2,4-lriazol-3-il)-piper¡din-1-il]melil}fenil}-[1 ,2,4]lriazolo[3,4- ][1 ,6] naftiridina; 9-fenil-d-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1 - ¡l]meííl}fenil)-3-(1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridina; 3-(1 H-imidazol-4-il)-9-fenil-d-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]me íiljfenil) [1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina; 9-fenil-d-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1-il]meíil}fenil)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridina-3-il] metilcarbamato de terc-butilo; [9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-lriazol-3-il)piperidin-1 -il]melil}fenil)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]melanol; 5-[9-fenil-d-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1-¡l]metil}fenil)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona; 3-(3-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-lriazol-3-il)p¡peridin-1-il]melil} fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridína; 3-imidazo[2,1-b][1 ,3]liazol-6-il-9-fenil-d-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]meiíl}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina; 9-fenil-d-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-friazol-3-il)piperid¡n-1 -il]meíil}fenil)-3-[1 ,2,4]íriazolo[1 ,5-a]pírimidin-2-il[1 ,2,4] íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridina; 3-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-¡l-9-fenil-3-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-íriazol-3-¡l)piperidin-1-íl]meíil}fenil) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina; 9-fenil-d-(4-{[4-(5=piridin-2-il-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1-il]meíil}fenil)-3-(1 H-1 ,2,4-lriazol-5-il)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina; 3-(1 H-benzimidazol-6-il)-9-fenil-d-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-ír¡azol-3-il)piperidin-1-il]meíil} feníl) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridina; 3-(1 ,5-dimeíil-1 H-pirazol-3-il)-9-fenil-d-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1 -il]melil} fenil)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridina; 3-imidazo[1 ,2- a]pir¡midin-2-il-9-fenil-d-(4-{[4-(5-piridin-2-il-1 H-1 ,2,4-íriazol-3-il)p¡peridin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridina; 5-[9-fenil-d-(4-{[4-(5-piridin-2-¡l-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]melil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naft¡ridin-3-il]piridin-2-amina; 9-fenil-3-pirazolo[1 ,5-a]pir¡midin-3-il-d-(4-{[4-(5-p¡rídin-2-il-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridína; 3-(5-meíil-1 H-pirazol-3-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridina; 3-[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]piridin-2-amina; 4-[9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]melil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-3-íl]fenol; 3-[9-fenil-d-(4-{[4-(5-pir¡din-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-¡l]metil}fen¡l) [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-3-il]fenol; 2-[9-fenil-d-(4-{[4-(5-pirid¡n-2-i!-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]meíil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-iljfenol; 1-{4-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencil}piperídina-4-carboxamida; 1 -[4-(3-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)benc¡l]piperidina-4-carboxamida; 9-fenil-d-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]melil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftíridina; 9-fenil-d-(4-{[4-(5-pirimidin-2-il-4H-1 ,2,4-lriazol-3-il)piperidin-1-il]meíil}fenil)-3-(1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina; 3-(1-meíil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-pirazin-2-il-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil)[1 ,2,4]ír¡azolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina; 3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil-8-(4-{[4-(5-piridín-2-il-4H- 1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridína; 3-
  1. (1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil-d-(4-{[4-(5-pirazin-2-il-4H-1 ,2,4-lriazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina; N-[2-(4-metil-1 H-imídazol-2-il)etil]-N-{4-[3-(1 -meíil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-d-il]bencil}amina; N1-(2-hidroxifenil)-N3-{4-[3-(1-melil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-8-il]bencil}-bela-alaninamida; 1 -{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]bencil}piperidina-4-carboxamída; 5-[({4-[3-(1 -meíil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-d-il]bencil}amino)melil]p¡rid¡n-2-ol; N1,N1,2,2-íetramelil-N3-{4-[3-(1-melil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4] lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il] bencil}propano-1 ,3-diamina; 3-hidroxi-2,2-dimeíil-N-[4-(3-melil-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]propan-1 -amina; 2-fluoro-3-hidroxi-N-[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-d-il)bencil]propan-1 -amina; 2,2-dífluoro-3-hidroxi-N-[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]propan-1 -amina; 2,3-dihidroxi-N-[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]propan-1 -amina; 4-hidroxi-N-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]ciclohexanamina; 4-hidroxi-N-[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]ciclohexanamina; 3-hidroxi-2,2-dimelil-N-{4-[3-(1-meíil- 1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]bencil}propan-1-amina; 3-hidroxi-2,2-dimeíil-N-[4-(9-fenil-3-[1 ,2,4]íriazolo[1 ,5-a]pirimídin-2- il[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naft¡ridin-d-il)bencil]propan-1 -amina; 3-hidroxi-2,2-dimetil-N-[4-(9-fenil-3-pirazolo[1 ,5-a]pir¡midín-2-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6- naftíridin-8-¡l)bencil]propan-1 -amina; 3-hidroxi-2,2-dimelíl-N-{4-(9-fenil-3-(1 H- 1 ,2,3-triazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]propan-1 -amina; {[d-(4-{[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)am¡no]meíil}fenil)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-¡l]melil}carbamaío de tere-butilo; N-{4-[3-(amoniometil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-d-il]bencil}-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1 -amina; [9-fenil-d-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-iriazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]meíanol; N3-{4-[3- (hidroximeíil)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafl¡ridin-8-il]bencil}-N1-(2-hidroxifenil)-beía-alaninamida; (8-{4-[(ciclohexilamino)meíil]fen¡l}-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-3-il)meíanol; N3-{4-[3-(hidroximeiil)-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]bencil}-N1-(4-hidroxifeníl)-bela-alaninamida; [9-fen¡l-d-(4-{[4-(5-piridin-3-il-4H-1 ,2,4-lriazol-3-il)piperidin-1-il]meíil}feníl)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]metanol; 1 -{4-[3- (hidrox¡metil)-9-fen¡l[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]benc¡l}piperid¡na-4-carboxamida; {d-[4-(1-aminociclopropil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]iriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}melanol; 1-[4-(9-fenil-3-piridin-4-il[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafííridin-d-¡l)fenil]meíanamina; 1 -{4-[3-(1 -oxídopir¡din-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftirid¡n-d-il]fenil}meíanamina; 1 -[4-(3,9-dífenil-[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)fenil]metanamina; 1 -{4-[3-(4-fluorofeníl)-9-feníl[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridín-8-il]fenil}melanamina; 4-[({8-[4-(aminomelil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}benzonitrilo; 4-(9-fenil-3-piridin-4-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)bencilamina; 1-{4-[3-(1-oxidopiridin-2-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]fen¡l}melanamina; 5-[({8-[4-(aminomel¡l)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}iridina-2- ol; 1 -[4-(9-feníl-3-piridin-3-il[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)fenil]metanamina; 4-(9-fenil-3-pirimidin-2-il[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-d-il)bencilamina; 1-[4-(9-fenil-3-pirimidin-2-il[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-d-il)fenil]metanamina; 1-[4-(9-fenil-3-pirazin-2-il[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-d-il)fenil]metanamina; 1 -{4-[9-fenil-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-8-il]fenil}meíanamina; 1 -{4-[9-fenil-3-(1 ,3-íiazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}meíanamina; 1-[4-(9-fenil-3-(1 H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]melanamina; 1 -{4-[3-(3-meíil-1 H-pirazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}melanamina; 1-{4-[3-(3-meíil-1 H-1 ,2,4-lriazol-5-il)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}melanamina; 1-{4-[3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridín-8-il]fenil}melanamina; 1-{4-[9-fenil-3-(1 ,2,5-tiadiazol-3-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}meíanamina; 1-{4-[9-fenil-3-(1 ,2,3-liadiazol-4-il)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}meíanamina; 1 -[4-(9-fenil-3-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3-il[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-8-il)fenil}meíanamina; {8-[4-(aminomeíil)-fenil]-9-fen¡l[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}metanamina; {8-[4- (aminomeíil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}meíanol; 1 -{4-[9-fenil-3-(2,2,2-trifluoroetil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-¡l)fenil]metanamina; 1-[4-(9-feníl-3-(1 H-teíraazol-4-il)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6- naftiridin-8-il)fenil]metanamina; d-(4-aminomeíil-fenil)-9-fenil-[1 ,2,4]íríazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-carboxamida; 1 -{4-[3-(acelidinHlmetil)-9-feníl[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}meíanamina; 1 -[4-(3- metilsulfonil)metil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-d-il)fenil]metanamina; {d-[4-(aminomelil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}acetoníírilo; 2-{8-[4-(aminomeíil)fen¡l]-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridín-3-il}eíanol; N-[({8-[4-(aminomeíil)fenil]-9-feníl[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}metil)acetamida; 4-[3-(2-melilimídazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]bencilamina; 1 -[4-(9-fenil-3-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-8-il)fenil]melanamina; 1 -[4-(3-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-9-feníl[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)fenil]metanamina; 1 -{4-[9-fenil-3-(4,5,6,7-teírahidro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}meíanam¡na; 1 -[4-(3-imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-il-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]elanamina; 1 -{4-[3-(1 -melil-1 H-imidazol-5-il)-9-feníl[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}metanamina; 1-{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-feniltl ^^jtriazolofS^-fj-l .e-naftiridin-d-illfenilJmetanamina; 4-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}bencilamina; 1-{4-[9-fenil-3-(4,5,6,7-lelrahidro-1 -benzotien-3-il)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]feníl}meíanamina; 1-{4-[3-(1-isopropil-1 H-pirazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}melanamina; 1 -{4-[9-fenil-3- (1 ,4,5,6-lelrahidrociclopenla[c]pirazol-3-il)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}meíanamina; 1-[4-(9-fenil-3-[(2S)-pirrolidin-2-il][1 ,2,4]ír¡azolo[3,4-f]-1 ,6-naftir¡din-d-il)fenil]meíanamina; 4-[3-(1-aminoelil)-9-fen¡l[1 ,2,4]ír¡azolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]bencilamina; 1 -{4-[3-(1 H-imidazol-2-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naft¡ridin-d-il]fenil}meíanamina; 1-[4-(3-ciclopropil- 9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)fenil]meíanamina; 1-[4-(9-fenil-3-(trifluorometil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il3fenil}melanamina; 1 -{4-[3-(5-meíil-1 H-pirazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridín-d-il]fenil}melanamina; 1 -{4-[3-(1 ,5-dimelil-1 H-pirazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-d-il]fenil}meíanamina; 4-[3-(1 H-imidazol-2-il)-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-8-il]fenil}benc¡lam¡na; 1-{4-[3-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíirídin-8-il]fenil}meía namina; 1-{4-[3-(3-metil-2H-3lamda5-imidazol-4-il)-9-fen¡l[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}meíanamina; 4-[3-(6-cloroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]bencilamina; 1 -{4-[3-(1 H-bencim¡dazol-2-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-íl]fenil}metanami na; 4-[3-(5-ciclopropil-4H-pirazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-8-¡l]bencilamina; 1 -{4-[9-feníl-3-(4,5,6,7-íelrahidro-1 H-indazol-3-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-8-il]fenil}metanamina 4-[9-fenil-3-(3-fenil-1 H-pirazol-5-il)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]bencilam¡na; 1-(4-{9-fenil-3-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il][1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il}fenil)metanamina; 1 -[4-(9-fenil-3-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíir¡din-d-il)fenil]meíanamina; 1-{4-[3-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}melanamina; 1 -[4-(9-fenil-3-[1 ,2,4]lriazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d- il)fenil]melanamina; 4-[9-fenil-3-(1 -fenil-H-pirazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6- naftiridin-d-il)fenil]bencilamina; 1 -{4-[9-fenil-3-(4,5,6,7-telrahidro-2-benzolien-1 - il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}melanamina; 1 -{4-[9-fenil-3- (5,6,7,8-íeírahidroimidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-¡l]fenil}metanamina; 2-{d-[4-(aminomelil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}propan-2-amina; 1 -{d-[4-(aminomelíl)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}elano-1 ,2-diol; 4-{d-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}imidazolidin-2-ona; (2R)-2-amino-2-{d-[4-(aminomelil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]lr¡azolo[3,4-f]-1 ,6-naftír¡din-3-il}etanol; (2R)-2-{d-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}-2-(meíilamino)elanol; 1 -{4-[3-(5-eíilisoxazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-d-il]fenil}meíanamina; 5-{d-[4-(aminomeíil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-3-il}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona; 6-{d-[4-(aminomelil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naft¡ridin-3-il}-4,5-dihidropiridazin-3(2H)-ona; 6-{d-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-3-il}piridazin-3(2H)-ona; N-[({4-[d- (aminomeíil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}fen¡l)aceíam¡da; 1 -{4-[3-(4-fenoxifenil)-9-fenil[1 ,2,4]lríazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-d-il]fenil}metanamina; 1 -{4-[3-(1 H-bencimidazol-5-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}metanamina; (4-{d-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}fenil)metanol; 4-[3-(4-ciclohexilfenil)-9-fenil-[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-d-il]bencilamina; (4-{8-[4-(aminomelil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-3-il}-1 ,3-dihidro-2H- imidazol-2-ona; 1-{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]- 1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}meíanamina; 1-[9-fenil-3-(1-propil-1 H-imidazol-4- il)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)fenil]bencilamina; 1-{4-[3-(1 -isopropil- 1 H-imídazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}melanamina; 1 -{4-[3-(1-bulil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-d-il]fenil}metanamina; 1 -[4-(3-imidazo[1 ,2-a]pirimidín-2-il-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)fenil]melanamina; 5-({[4-(3-meiil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-3-il)bencil]amino}metil)piridin-2-ol; 1 -(6-meíoxipiridin-3-il)-N-[4-(3-melil-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíirid¡n-d-il)bencíl]meíanamina; N-[(2-metox¡p¡rimidin-5-il)metil]-N-[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]amina; 1 -[4-(3-etil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-d-il)fenil]metanamina; 1-[4-(9-fenil-3-propil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)fenil]melanamína; N-[4-(9-fenil- [1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-d-il)bencil]aceíamida; 4-({[4-(9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]amino}melil)fenol; 1 -[9-fenil-d-(4-{[4-(5-piridin-2-il-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1 -il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il]melanamina; 9-fenil-3-(1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-d-(4-{[4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridina; 1 -{4-[3-(1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-d-il]fenil}meíanamina; 1 -{4-[9-fenil-3-(3H-1 lamda4,3-tiazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-d-íl]fenil}meíanamina; 1-{4-[9-fenil-3-(1 H-pirazol-3-il)-2H-4lambda5-[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-d-il]fenil}melanamina; 1 -{4-[9-fenil-3-(1 ,3-íiazol-4-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-fl-1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}melanamina; 4-[9-fenil-3-(piperazin-1 -ilmeííl)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-d-il]bencilamina; 1 -{4-[3-(acetidin- ¡lmeííl)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-8-il]fenil}meíanamína; 1 -({8-[4-(aminomeíil) fenil]-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-3-il} melil)piperidina-4-carboxamida; 1 -{4-[3-(morfolin-4-ilmetil)-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il]feníl}meíanamina; 2-[({8-[4-(aminomeíil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}metil)amino]eíanol; 1 -(4-{3-[(4-melil piperazin-1 -il)meíil]-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il}fenil)meíanamina; 4-[9-fenil-3- (piperazin-1 -ilmetil)[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-nafl¡ridin-8-il]bencilamina; N-[({8-[4-(aminomelil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-3-il}metil)-N-metilamina; N-[({8-[4-(aminometil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-3-il}metil)-N,N-dimeíilamina; [4-(3-meíil-9-fenil-[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-d-il)fenil]metanol; {4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}melanol; 1 -[4-(9-fenil-3- [1 ,2,4]lriazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il[1 ,2,4]lriazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]eíanol; 9-fenil-8-(4-{[4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]meíil}fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridina; 3-metil-9-fenil-d-(4-{[4-(4H- 1 ,2,4-íriazol-3-il)piperidin-1 -il]melil}fenil)[1 ,2,4]lriazolo[3,4-r]-1 ,6-nafliridina; 9-fenil-8-(4-{[4-(4H-1 ,2,4-iriazol-3-il)piperidin-1-il]meíil}fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-3-ol; 1-[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]ciclopropanamina; 1-{4-[3-(1 -metil-1 H-¡m¡dazol-4-¡l)-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}ciclopropanamina; 1 -[4-(9-fenil-3-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il[1 ,2,4]íriazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-d- il)fenil]ciclopropanamina; 1 -{4-[9-fenil-3-(5,6,7,d-letrahidroimidazo[1 ,2-a]piridin-
  2. 2-il)[1 ,2,4]íríazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}ciclopropanamina; 1-[4-(9-fenil-
  3. 3-pirímidin-2-il[1 ,2,4]lriazolo[3,
  4. 4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)fenil]ciclopropanamina; 1 -{4-[3-(1 ,
  5. 5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,
  6. 6-naftiridin-d-il]fenil}ciclopropanamina; (1 R)-1-{4-[3-met¡l-9-fen¡l[1 ,2,4]tr¡azolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}elanamina; (1 R)-1-[4-(9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ¡-1 ,6-naftiridin-d-il)fenil]etanamina; (1 R)-1-{4-[9-fenil-3-(5-piridin-2-il-1 H-pirazol-3-il)[1 ,2,4]triazolo[3,4-/f]-1 ,6-naftiridin-8-il]fenil}elanamina; (1 R)-1-{4-[3- (hidroximetil)-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il]fenil}eíanamina; (1 R)-1-{4-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-feníl[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafíiridin-8-il]fenil}elanamina; (1 R)-1-[4-(9-feníl-3-[1 ,2,4]íriazolo[1 ,5-a]pirímidin-2-il[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]eíanamina; (1 R)-1 -[4-(3-imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazol-6-il-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naft¡r¡d¡n-8-il)fenil]eíanamina; (1 R)-1-[4-(9-fenil-3-pirimidin-2-¡l[1 ,2,4]iriazolo[3,4-f¡-1,6-naftiridin-d-il)fenil]etanamina; (1 )-1-[4-(9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-d-il)feníl]propan-1 -amina; 2-[4-(3-melil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-d-il)fenil]propan-2-amina; 2-[4-(9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)fenil]propan-2-amina; 3-(2-{[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]amino}-oxoeí¡l)piridina; ?/-[4-(3-meíil-9-fenil [1 ,2,4]lriazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridin-8-il) bencil]-5-piridin-4-il-2-furamida; A/-[4-(3-metil-9-fenil [1 ,2,4]triazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridin-8-il) bencil]-5-pirídin-3-il-2-furamida; ?/-[4-(3-meíil-9-fenil [1 ,2,4]íriazolo[3,4-/]-1 ,6-naftir¡din-d-il) bencíl]-5-piridin-3-il-1 H-pirrolo-3-carboxamida; 2-hidroxi-?/-[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4] íriazolo[3,4-r]-1 ,6-naftíridin-d-il) bencil]acetamida; (2-{[4-(3-meíil-9- feníl[1 ,2,4]lriazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-8-il) bencil]amino}-2-oxoetil)carbamalo de tere-butilo; 4-(2-{[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftir¡din-3-il)bencil]amíno}-2-oxoet¡l)morfolina; 2-({[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]amino}-2-oxoetanamina; 4-(2-{[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]amino}-2-oxoeíil)pir¡dina; 2,4-dihidroxi-6-(2-{[4-(3-melil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-/]-1 ,6-naftir¡din-d-il)bencil]amino}-2-oxoeíil)p¡rimidina; 2-(2-{[4-(3-met¡l-9-fen¡l[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]amino}-2-oxoetil)piridina; 3-(2-{[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]amino}-oxoeíil)piridina; A/-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4] triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]-2-pirazin-2- ¡laceíamida; 3-meí¡l-9-fenil-d-[4-({[(píridin-3-ilamino) carbonil]amino}melil)fenil][1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftirídina; 2-(2-hidroxifenil)-A/-[4-(3-meííl-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-d-íl)bencil]aceíam¡da; 2-(3-hidroxifenil)-A/-[4-(3-melil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-r]-1 ,6-naft¡ridin-8-il)bencil]aceíamida; 2-(4-hidrox¡fenil)-?/-[4-(3-meiil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-r]-1 ,6-nafíiridin-d-il)bencil]aceíamida; 2-(3,4-dihidroxifenil)-A/-[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]aceíamida; ?/-[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4] lriazolo[3,4-r]-1 ,6-naft¡ridin-8-il)bencil]-2-fenilaceíamida; 3-meíil-9-fenil-8-[4-({[(p¡rid¡n-3-ilcarbon¡l]amino}meí¡l)fenil][1 ,2,4]íriazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridina; 2-hidroxi-?/-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4] lriazolo[3,4- ]-1 ,6-naft¡ridin-8-il) bencil]benzamida; 2-(4-hídroxifenil)-2-met¡l-A/-[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-f]-1 ,6-nafliridin-d-il)bencil]propanamída; 4-{[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-/]-1 ,6-naftirid¡n-d-il)benc¡l]amino}-4-oxobulanoalo de metilo; 2-hidroxi-?/-(2-{[4-(3-melil-9-fenil[1 ,2,4] íriazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]amino}-2-oxoeíil)benzamida; ?/-[4-(3-meíil-9-fenil [1 ,2,4]lriazolo[3,4-r]-1 ,6-nafíirídin-8-il)bencil] -2-(5-fenil-4/-/-1 ,2,4-triazol-3-il)acelamida; 3-meíil-9-fenil-8-[4-({[(piridin-3-¡lcarbonil]amino}metil)fenil][1 ,2,4]lriazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridina; ?/-[4-(3-melil-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4- l-1 ,6-naftiridin-8-il)bencil]-2-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)acetamida; A/-[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]-2-(2-oxo-1 ,3-benzoxazol-3(2 -/)-il)aceíamida; 8-(4- {[(1 H-benzimidazol-1 -ilaceíil)amino]metil} fenil)-3-metil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridina; 8-(4-{[(1 H-benzimidazol-2-ilacetil)amino]metil} fen¡l)-3-meíil-9-fen¡l[1 ,2,4]íriazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridina; 2-(4-meííl-1 ,2,5-oxadiazol-3-il)-?/-[4-(3-meíil-9-fenil[1 ,2,4] íriazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-d-il) benciljaceíamida; 2-(1/-/-indazol-1-íl)-A/-[4-(3-melil-9-fenil[1 ,2,4]lriazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]aceíamida; 2-(5,6-dimetil-4-oxolieno[2,3-c pirimidin-3(4H)-il)-?/-[4-(3-melil-9-fenil [1 ,2,4]lriazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]aceíamida; 3-metil-8-[4-({[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)carbonil]amino}meíil)fenil]-9-fenil[1 ,2,4] íriazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridina; 2-(6-cloropiridin-3-il)-?/-[4-(3-melil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4- ]-1 ,6-naflirid¡n-8-il)bencil]aceíamida; 3-ciano-A/-[4-(3-meíil-9-feníl[1 ,2,4]iriazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil]propanamlda; 3-meíil-9-fenil-d-(4-{[(3-piridin-3-ilpropanoil)amino]meíil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridina; 3-(1 -melil-1 H- imidazol-4-il)-9-fenil-8-(4-{[(piridin-3-ilacetil)amino]metil}fenil)[1 ,2,4]triazolo[3,4- f\-1 ,6-naftiridina; 9-fenil-3-pirazolo[1 ,5-a]pirimid¡n-3-il-8-(4-{[(pírid¡n-3-ilacetil) amino]metil}fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridina; ?/-(3-hidroxi-2,2- dimeí¡lpropil)-A/-[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]tr¡azolo[3,4- ]-1 ,6-naftirid¡n-8-il)bencíl]acetamida; ?/-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-?/-{4-[3-( 1 -meíil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil[1 ,2,4] íriazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridin-d-il] bencil}-2-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)acelamida; {2-[[4-(3-{[(terc-butoxicarbonil) amino]metil}-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridin-d-il)bencil](3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-2-oxoeíil}carbamalo de terc-butilo; 3-melil-9-fenil-d-(4-{1-[(Riridin-3-¡laceíil]ciclopropil}fen¡l)[1 ,2,4]triazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridina; 3-meíil-9-fenil-8-(4-{1-[(quinolin-3-ilcarbonil]amino}ciclopropil}fenil)[1 ,2,4]íriazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridina; ?/-{1 -[4-(3-melil-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4-f]-1 ,6-naftiridin-d-il)fenil]ciclopropil}-2-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)aceíamida; 3-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-9-fenil-d-(4-{[(piridin-3-ilaceíil)amino]ciclopropil}fenil)[1 ,2,4] lriazolo[3,4-r]-1 ,6-naftiridina; N-{(1R)- -[4-(3-melil-9-feníl[1 ,2,4]íriazolo[3,4- ]-1 ,6-naft¡r¡din-d-il)fenil]eíil}-2-piridin-3-ilaceíamida; N-{(1R) -[4-(3-metil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridin-d-íl)fenil]etil}acelam¡da; N-((1 R)-1-{4-(3-hidroximetil)-9-fenil[1 ,2,4]triazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-d-il)fen¡l]eí¡l}-2-p¡ridin-3-ilacetamida; ?/-{1 -metil-1 -[4-(9-fenil[1 ,2,4]tríazolo[3,4-/]-1 ,6-naftiridin-d-il) fenil]elil}aceíamída; y ?/-{1 -meíil-1 -[4-(3-melil-9-fenil[1 ,2,4]íriazolo[3,4- ]-1 ,6-naftiridin-8-il)fenil]etil}acelamida; o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo. 6.- Una composición farmacéuíica que comprende un íransportador farmacéutico, y dispersa en él, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
  7. 7.- El uso de un compueslo de la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento útil en el traíamienío o prevención de cáncer en un mamífero en necesidad de tal traíamienlo.
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