JP2009501698A - Ａｋｔ活性阻害剤 - Google Patents

Ａｋｔ活性阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2009501698A
JP2009501698A JP2008515861A JP2008515861A JP2009501698A JP 2009501698 A JP2009501698 A JP 2009501698A JP 2008515861 A JP2008515861 A JP 2008515861A JP 2008515861 A JP2008515861 A JP 2008515861A JP 2009501698 A JP2009501698 A JP 2009501698A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
triazolo
naphthyridin
methyl
methanamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2008515861A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5055494B2 (ja
Inventor
アームストロング，ドナ・ジエイ
フー，エツサ・エイチ
ケリー，マイケル・ジエイ，ザ・サード
レイトン，マーク・イー
リー，イーウエイ
リアン，チユン
ロドジナク，ケビン・ジエイ
ロツシ，マイケル・エイ
サンダーソン，フイリツプ・イー
ワン，チヤピン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JP2009501698A publication Critical patent/JP2009501698A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5055494B2 publication Critical patent/JP5055494B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本発明は、Ａｋｔ活性を阻害する置換ナフチリジン化合物を提供するものである。特に、開示した化合物は、Ａｋｔアイソフォームの１又は２種類を選択的に阻害する。本発明は、かかる抑制性化合物を含む組成物、及び癌の治療を必要とする患者にかかる抑制性化合物を投与することによってＡｋｔ活性を阻害する方法も規定する。

Description

本発明は、セリン／トレオニンキナーゼＡｋｔ（ＰＫＢとしても知られ、以下「Ａｋｔ」と記述する。）の１種類以上のアイソフォームの活性阻害剤である、置換ナフチリジン化合物に関する。本発明は、かかる化合物を含む薬剤組成物、及び癌の治療において本発明の化合物を使用する方法にも関する。
アポトーシス（プログラム細胞死）は、胚発生において、また、変性ニューロン疾患、循環器疾患、癌などの種々の疾患の原因において、本質的な役割を果たす。最近の研究によって、プログラム細胞死の調節又は実行に関与する種々のアポトーシス促進性及び抗アポトーシス性の遺伝子産物が特定された。Ｂｃｌ２、Ｂｃｌ−ｘＬなどの抗アポトーシス遺伝子が発現すると、種々の刺激によって誘導されるアポトーシス細胞死が阻害される。一方、Ｂａｘ、Ｂａｄなどのアポトーシス促進遺伝子が発現すると、プログラム細胞死が起こる（Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２８１：１３２２−１３２６（１９９８））。プログラム細胞死の実行は、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８、カスパーゼ−９などを含めて、カスパーゼ−１関連プロテイナーゼによって媒介される（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２８１：１３１２−１３１６（１９９８））。
ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ経路は、細胞生存／細胞死の調節に重要であると考えられる（Ｋｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． １７：１５９５−１６０６（１９９７）； Ｆｒａｎｋｅ ｅｔ ａｌ， Ｃｅｌｌ， ８８：４３５−４３７（１９９７）； Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ３８５：５４４−５４８（１９９７） Ｈｅｍｍｉｎｇｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２７５：６２８−６３０（１９９７）； Ｄｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２７５：６６１−６６５（１９９７））。血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）などの生存因子は、ＰＩ３Ｋ活性を誘導することによって多様な条件下で細胞生存を促進する（Ｋｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ． １９９７、Ｈｅｍｍｉｎｇｓ １９９７）。活性化されたＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の生成をもたらす。ホスファチジルイノシトール（３，４，５）三リン酸は、プレクストリン相同性（ＰＨ）ドメインを含むセリン／トレオニンキナーゼＡｋｔと結合し、その活性化を促進する（Ｆｒａｎｋｅ ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ， ８１：７２７−７３６（１９９５）； Ｈｅｍｍｉｎｇｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２７７：５３４（１９９７）； Ｄｏｗｎｗａｒｄ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １０：２６２−２６７（１９９８）、Ａｌｅｓｓｉ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． １５： ６５４１−６５５１（１９９６））。ＰＩ３Ｋ又はドミナントネガティブなＡｋｔ変異体の特異的阻害剤は、これらの成長因子又はサイトカインの生存促進活性を消失させる。ＰＩ３Ｋ阻害剤（ＬＹ２９４００２又はワートマニン）は、上流のキナーゼによるＡｋｔの活性化を遮断することが以前に開示されている。また、常時活性型のＰＩ３Ｋ又はＡｋｔ変異体を導入すると、細胞が通常はアポトーシス細胞死を行う条件下で細胞生存が促進される（Ｋｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ． １９９７、Ｄｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ． １９９７）。
二次メッセンジャー調節性セリン／トレオニンプロテインキナーゼのＡｋｔサブファミリーの３種類の構成要素が特定され、それぞれ、Ａｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβ及びＡｋｔ３／ＰＫＢγと命名された（以下、「Ａｋｔ１」、「Ａｋｔ２」及び「Ａｋｔ３」と記述する。）。これらのアイソフォームは、特に触媒ドメインをコードする領域が相同である。Ａｋｔは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達に応じて起こるリン酸化現象によって活性化される。ＰＩ３Ｋは、膜イノシトールリン脂質をリン酸化し、二次メッセンジャーのホスファチジルイノシトール３，４，５三リン酸及びホスファチジルイノシトール３，４二リン酸を生成する。これらの二次メッセンジャーは、ＡｋｔのＰＨドメインに結合することが判明した。Ａｋｔ活性化の現在のモデルは、３’−リン酸化ホスホイノシチドによって酵素が膜に動員されるものであり、そこで上流のキナーゼによってＡｋｔ調節部位のリン酸化が起こる（Ｂ．Ａ． Ｈｅｍｍｉｎｇｓ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７５：６２８−６３０（１９９７）； Ｂ．Ａ． Ｈｅｍｍｉｎｇｓ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７６：５３４（１９９７）； Ｊ． Ｄｏｗｎｗａｒｄ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７９：６７３−６７４（１９９８））。
Ａｋｔ１のリン酸化は、２個の調節部位、すなわち、触媒ドメイン活性化ループ中のＴｈｒ３０８上、及びカルボキシ末端近くのＳｅｒ４７３上で起こる（Ｄ．Ｒ． Ａｌｅｓｓｉ ｅｔ ａｌ． ＥＭＢＯ Ｊ． １５：６５４１−６５５１（１９９６）及びＲ． Ｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７２：３０４９１−３０４９７（１９９７））。等価な調節性リン酸化部位は、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３にも存在する。活性化ループ部位においてＡｋｔをリン酸化する上流のキナーゼがクローン化され、３’−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１（ＰＤＫ１）と称されている。ＰＤＫ１は、Ａｋｔだけでなく、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ、ｐ９０ＲＳＫ、血清・グルココルチコイド調節性キナーゼ（ＳＧＫ）及びプロテインキナーゼＣもリン酸化する。カルボキシ末端近くのＡｋｔ調節部位をリン酸化する上流のキナーゼはまだ特定されていないが、最近の報告は、インテグリン連結キナーゼ（ＩＬＫ−１）、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ又は自己リン酸化のための役割を暗示している。
ヒトの腫ようにおけるＡｋｔレベルの分析によれば、Ａｋｔ２は、かなりの数の卵巣癌（Ｊ．Ｑ． Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８９：９２６７−９２７１（１９９２））及びすい癌（Ｊ．Ｑ． Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９３：３６３６−３６４１（１９９６））において過剰発現する。同様に、Ａｋｔ３は、乳癌及び前立腺癌細胞系において過剰発現することが判明した（Ｎａｋａｔａｎｉ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４：２１５２８−２１５３２（１９９９）。
ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’リン酸エステルを特異的に除去するタンパク質・脂質ホスファターゼである腫よう抑制因子ＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の負の調節因子である（Ｌｉ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７５：１９４３−１９４７（１９９７）、Ｓｔａｍｂｏｌｉｃ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ ９５：２９−３９（１９９８）、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９６：６１９９−６２０４（１９９９））。ＰＴＥＮの生殖細胞系列変異は、カウデン病などのヒトの癌症候群の原因である（Ｌｉａｗ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １６：６４−６７（１９９７））。ＰＴＥＮは、ヒトの腫ようの大部分で消失し、機能的ＰＴＥＮを含まない腫よう細胞系は、高レベルの活性化Ａｋｔを示す（Ｌｉ ｅｔ ａｌ． 上記、Ｇｕｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５７：３６６０−３６６３（１９９７）、Ｒｉｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５７：４７３６−４７３８（１９９７））。
これらの観察によれば、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、腫よう形成における細胞の生存又はアポトーシスの調節に重要な役割を果たす。
Ａｋｔ活性化及び活性は、ＬＹ２９４００２、ワートマニンなどの阻害剤を用いてＰＩ３Ｋを阻害することによって阻害し得る。しかし、ＰＩ３Ｋの阻害は、全３種類のＡｋｔアイソザイムだけでなく、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーなど、ＰｄｔＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３に依存する他のＰＨドメイン含有シグナル伝達分子にも無差別に影響を及ぼすおそれがある。また、Ａｋｔは、ＰＩ３Ｋに依存しない成長シグナルによって活性化され得ることが開示された。
或いは、Ａｋｔ活性は、上流のキナーゼＰＤＫ１の活性を遮断することによって阻害し得る。特異的ＰＤＫ１阻害剤は開示されていない。また、ＰＤＫ１を阻害すると、異型ＰＫＣアイソフォーム、ＳＧＫ、Ｓ６キナーゼなど、その活性がＰＤＫ１に依存する複数のプロテインキナーゼが阻害される（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ． Ｂｉｏｌ． １０：４３９−４４８（２０００）。
本発明の一目的は、Ａｋｔ阻害剤である新規化合物を提供することである。
Ａｋｔ阻害剤である新規化合物を含む薬剤組成物を提供することも本発明の一目的である。
かかるＡｋｔ活性阻害剤の投与を含む、癌の治療方法を提供することも本発明の一目的である。
本発明は、Ａｋｔ活性を阻害する置換ナフチリジン化合物を提供するものである。特に、開示した化合物は、Ａｋｔアイソフォームの１又は２種類を選択的に阻害する。本発明は、かかる抑制性化合物を含む組成物、及び癌の治療を必要とする患者にかかる抑制性化合物を投与することによってＡｋｔ活性を阻害する方法も規定する。
本発明の化合物は、セリン／トレオニンキナーゼＡｋｔ活性の阻害に有用である。本発明の第１の実施形態においては、Ａｋｔ活性阻害剤は式Ａで示され、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体である。
Figure 2009501698
 式中、
Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ及びＭは、Ｃ又はＮから独立に選択され、各Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ及びＭは、Ｒ１で置換されていてもよく、
ａは０又は１であり、ｂは０又は１であり、ｍは０、１又は２であり、ｐは独立に０、１、２、３、４又は５であり、
環Ｚは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから独立に選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから独立に選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであって、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ ２から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、又はＲ７とＲ８は、これらが結合している窒素と一緒に、各環が３−７員である単環式若しくは二環式複素環を形成し得るものであって、窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒｂは独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＳ（Ｏ）ｍＲａである。
本発明の第２の実施形態においては、Ａｋｔ活性阻害剤は式Ｂで示され、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体である。
Figure 2009501698
 式中、
Figure 2009501698
 は、
Figure 2009501698
 から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
他のすべての置換基及び変数は、第１の実施形態において定義したとおりである。
本発明の第３の実施形態においては、Ａｋｔ活性阻害剤は式Ｃで示され、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体である。
Figure 2009501698
 式中、
ｑは０、１、２、３又は４であり、ｒは０、１、２、３、４又は５であり、ｔは２、３、４、５又は６であり、
Ｑは、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから独立に選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキルから独立に選択され、又はＲ４とＲ５は一緒に、−（ＣＨ２）ｔ−（式中、炭素原子の１個は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）−及び−Ｎ（ＣＯＲａ）−から選択される部分で置換されていてもよい。）を形成し、
他のすべての置換基及び変数は、第２の実施形態において定義したとおりである。
第４の実施形態においては、本発明の阻害剤は、式Ｄによって示され、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体である。
Figure 2009501698
 式中、
他のすべての置換基及び変数は、第３の実施形態において定義したとおりである。
第５の実施形態においては、本発明の阻害剤は、式Ｅによって示され、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体である。
Figure 2009501698
 式中、
ａは０又は１であり、ｂは０又は１であり、ｍは０、１又は２であり、
Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであって、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ ２から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、又はＲ７とＲ８は、これらが結合している窒素と一緒に、各環が３−７員である単環式若しくは二環式複素環を形成し得るものであって、窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒｂは独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＳ（Ｏ）ｍＲａである。
第６の実施形態においては、本発明の阻害剤は、式Ｆによって示され、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体である。
Figure 2009501698
 式中、
Ｒ４及びＲ５は独立にＨ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、前記アルキルは、ＯＨ及びハロから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４とＲ５は一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを形成し得るものであり、
他のすべての置換基及び変数は、第５の実施形態において定義したとおりである。
第７の実施形態においては、本発明の阻害剤は、式Ｆによって示され、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体である。
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立にＨ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
第８の実施形態においては、本発明の阻害剤は、式Ｇによって示され、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体である。
Figure 2009501698
 式中、
ａは０又は１であり、ｂは０又は１であり、ｍは０、１又は２であり、
Ｑは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルであって、前記アルキルは、ＯＨ及びハロから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４とＲ５は一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを形成し得るものであって、前記シクロアルキルは、Ｒ６から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであって、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ ２から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、又はＲ７とＲ８は、これらが結合している窒素と一緒に、各環が３−７員である単環式若しくは二環式複素環を形成し得るものであって、窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒｂは独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＳ（Ｏ）ｍＲａである。
第９の実施形態においては、本発明の阻害剤は、式Ｈによって示され、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体である。
Figure 2009501698
 式中、
Ｒ１はヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ及びＮＨ２から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ａは、
Figure 2009501698
 から選択される。
第１０の実施形態においては、本発明の阻害剤は、式Ｈによって示され、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体である。
式中、
Ｒ１は、
Figure 2009501698
 から選択され、
他のすべての置換基及び変数は、第９の実施形態において定義したとおりである。
第１１の実施形態においては、本発明の阻害剤は、式Ｊによって示され、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体である。
Figure 2009501698
 式中、
ａは０又は１であり、ｂは０又は１であり、ｍは０、１又は２であり、
Ｒ１は、ＣＦ３、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１から６個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３’及びＲ３”は、ＣＦ３、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから独立に選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１から５個の置換基で置換されていてもよく、又はＲ３’とＲ３”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｒ６から選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい、ピペリジン又はピロリジンを形成し得るものであり、
Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルであって、前記アルキルは、ＯＨ及びハロから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４とＲ５は一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを形成し得るものであって、前記シクロアルキルは、Ｒ６から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、ＣＦ３、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであって、Ｒ６ａから選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキル、
Ｒ６ａは、ＣＦ３、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７及びＲ８は、ＣＦ３、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ ２から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１から５個の置換基で置換されていてもよく、又はＲ７とＲ８は、これらが結合している窒素と一緒に、各環が３−７員である単環式若しくは二環式複素環を形成し得るものであって、窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ６ａから選択される１から６個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲｂ ２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒｂは独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＳ（Ｏ）ｍＲａである。
本発明の具体的化合物としては、以下の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体が挙げられる。
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（１−４）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール（１−５）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（１−６）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−チオール（１−７）、
３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−２）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−３）、
３−（クロロメチル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−４）、
３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−５）、及び
２−（｛［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メチル｝アミノ）エタノール（２−６）。
本発明の化合物の例としては、以下の化合物のＴＦＡ塩、又はその立体異性体が挙げられる。
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（１−４）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール（１−５）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（１−６）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−チオール（１−７）、
３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−２）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−３）、
３−（クロロメチル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−４）、
３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−５）、
２−（｛［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メチル｝アミノ）エタノール（２−６）、
３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−９）、
３−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾル−６−イル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１０）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１１）、
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１２）、
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１３−３）、
５−［（｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝アミノ）メチル］ピリジン−２−オール（１３−８）、
Ｎ１，Ｎ１，２，２−テトラメチル−Ｎ３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝プロパン−１，３−ジアミン（１３−９）、
Ｎ３−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝−Ｎ１−（４−ヒドロキシフェニル）−ベータ−アラニンアミド（１４−６）、
１−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−１３）、
４−［３−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−４１）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−４２）、
１−｛４−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−４３）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−４４）、
１−［４−（３−シクロプロピル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−４８）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−４９）、
１−｛４−［３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−５０）、
１−｛４−［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−５１）、
４−［３−（１Ｈ−インドル−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−５２）、
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−５３）、
１−｛４−［３−（３−メチル−２Ｈ−３ラムダ〜５〜−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−５４）、
４−［３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−５５）、
１−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−５６）、
４−［３−（５−シクロプロピル−４Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−５７）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−５８）、
４−［９−フェニル−３−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−５９）、
１−（４−｛９−フェニル−３−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）メタンアミン（１６−６０）、
１−［４−（９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−６１）、
１−｛４−［３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−６２）、
１−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−６３）、
４−［９−フェニル−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−６４）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾチエン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−６５）、
１−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝エタン−１，２−ジオール（１６−６８）、
４−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン（１６−６９）、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝エタノール（１６−７０）、
（２Ｒ）−２−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−２−（メチルアミノ）エタノール（１６−７１）、
１−［４−（３−エチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１７−６）、
１−［４−（９−フェニル−３−プロピル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１７−７）、
１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロプロパンアミン（３３−５）、
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロプロパンアミン（３３−６）、
１−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロプロパンアミン（３３−７）、
Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−５−ピリジン−４−イル−２−フルアミド（３９−２）、
（３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛１−［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］シクロプロピル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−４３）、
３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛１−［（キノリン−３−イル カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−４４）、
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛１−［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］シクロプロピル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−４６）、
１−［４−（９−エチル−２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）フェニル］シクロプロパンアミン（４２−６）、及び
１−［４−（９−エチル−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル］シクロプロパンアミン（４２−７）。
本発明の化合物の例としては、以下の化合物のギ酸塩、又はその立体異性体が挙げられる。
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（１−４）、及び
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール（１−５）。
本発明の具体的化合物としては、以下の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体が挙げられる。
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（１−４）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール（１−５）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（１−６）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−チオール（１−７）、
３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−２）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−３）、
３−（クロロメチル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−４）、
３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−５）、
２−（｛［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メチル｝アミノ）エタノール（２−６）、
８−（４−アミノメチル−フェニル）−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３−オール（３−８）、
１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（４−３）、
４−（３−メチル−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）−ベンジルアミン（５−３）、
８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（６−２）、
１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン（７−４）、及び
９−フェニル−８−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン（８−１０）。
本発明の化合物の例としては、以下の化合物のＨＣｌ塩又はその立体異性体が挙げられる。
８−（４−アミノメチル−フェニル）−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３−オール（３−８）、
１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（４−３）、
４−（３−メチル−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）−ベンジルアミン（５−３）、
８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（６−２）、及び
１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン（７−４）、
３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−５）、
ｔｅｒｔ−ブチル［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メチルカルバマート（９−６）、
［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メタノール（９−７）、
５−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オン（９−８）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１３）、
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−６−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１４）、
３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１５）、
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１６）、
５−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］ピリジン−２−アミン（９−１７）、
９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１８）、
３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１９）、
３−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］ピリジン−２−アミン（９−２０）、
４−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］フェノール（９−２１）、
３−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］フェノール（９−２２）、
２−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］フェノール（９−２３）、
１−｛４−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（９−２４）、
１−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］ピペリジン−４−カルボキサミド（９−２５）、
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１３−３）、
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１３−４）、
Ｎ−［２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）エチル］−Ｎ−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝アミン（１３−５）、
Ｎ１−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝−ベータ−アラニンアミド（１３−６）、
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（１３−７）、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン（１３−１０）、
２−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン（１３−１１）、
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン（１３−１２）、
２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン（１３−１３）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］シクロヘキサンアミン（１３−１４）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］シクロヘキサンアミン（１３−１５）、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝プロパン−１−アミン（１３−１６）、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン（１３−１７）、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［４−（９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン（１３−１８）、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝プロパン−１−アミン（１３−１９）、
Ｎ−｛４−［３−（アンモニオメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１３−２１）、
Ｎ３−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝−Ｎ１−（２−ヒドロキシフェニル）−ベータ−アラニンアミド（１４−４）、
（８−｛４−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］フェニル｝−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル）メタノール（１４−５）、
［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メタノール（１４−７）、
１−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（１４−８）、
１−｛４−［３−（１−オキシドピリジン−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−４）、
１−［４−（３，９−ジフェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−５）、
１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−６）、
４−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（１６−７）、
４−（９−フェニル−３−ピリミジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジルアミン（１６−８）、
１−｛４−［３−（１−オキシドピリジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−９）、
５−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝イリジン（ｙｒｉｄｉｎｅ）−２−オール（１６−１０）、
１−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−１１）、
４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジルアミン（１６−１２）、
１−［４−（９−フェニル−３−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−１４）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−１５）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１，３−チアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−１６）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−１７）、
１−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−１８）、
１−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−１９）、
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−２０）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１，２，５−チアジアゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−２１）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１，２，３−チアジアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−２２）、
１−［４−（９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−２３）、
｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メタンアミン（１６−２４）、
｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メタノール（１６−２５）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−２６）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−テトラアゾル−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−２７）、
８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１６−２８）、
１−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−２９）、
１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）メタンアミン（１６−３０）、
｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝アセトニトリル（１６−３１）、
２−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝エタノール（１６−３２）、
Ｎ−（｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アセトアミド（１６−３３）、
１−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−３６）、
１−［４−（３−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾル−６−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−３８）、
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−４０）、
１−（４−｛９−フェニル−３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）メタンアミン（１６−４４）、
１−（４−｛９−フェニル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）メタンアミン（１６−４５）、
４−［３−（１−アミノエチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−４６）、
１−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−４７）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−６６）、
２−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝プロパン−２−アミン（１６−６７）、
１−｛４−［３−（５−エチルイソオキサゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−７２）、
５−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オン（１６−７３）、
６−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１６−７４）、
６−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１６−７５）、
Ｎ−（４−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝フェニル）アセトアミド（１６−７６）、
１−｛４−［３−（４−フェノキシフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−７７）、
１−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−７８）、
（４−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝フェニル）メタノール（１６−７９）、
４−［３−（４−シクロヘキシルフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−８０）、
４−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾル−２−オン（１６−８１）、
１−｛４−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−８２）、
４−［９−フェニル−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−８３）、
１−｛４−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−８４）、
１−｛４−［３−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−８５）、
１−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−８６）、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］メタンアミン（１７−４）、
Ｎ−［（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル］−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミン（１７−５）、
９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）−８−（４−｛［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２１−４）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（３Ｈ−１ラムダ４，３−チアゾル−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（２２−４）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２Ｈ−４ラムダ５−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（２２−５）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１，３−チアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（２２−６）、
１−｛４−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（２６−３）、
１−（｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２６−４）、
１−｛４−［３−（モルホリン−４−イルメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（２６−５）、
２−［（｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール（２６−６）、
１−（４−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）メタンアミン（２６−７）、
４−［９−フェニル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（２６−８）、
Ｎ−（｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−メチルアミン（２６−９）、
Ｎ−（｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（２６−１０）、
３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３１−１）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロプロパンアミン（３３−８）、
１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロプロパンアミン（３３−９）、
１−｛４−［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロプロパンアミン（３３−１０）、
（１Ｒ）−１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン（３４−５）、
（１Ｒ）−１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン（３４−６）、
（１Ｒ）−１−｛４−［９−フェニル−３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝エタンアミン（３５−１）、
（１Ｒ）−１−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝エタンアミン（３５−２）、
（１Ｒ）−１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝エタンアミン（３５−３）、
（１Ｒ）−１−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン（３５−４）、
（１Ｒ）−１−［４−（３−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾル−６−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン（３５−５）、
（１Ｒ）−１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン（３５−６）、
（１Ｒ）−１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］プロパン−１−アミン（３６−１）、
２−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］プロパン−２−アミン（３７−４）
２−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］プロパン−２−アミン（３８−１）、
３−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリジン（３９−１）、
Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−５−ピリジン−３−イル−２−フルアミド（３９−３）、
Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３９−４）、
４−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）モルホリン（３９−７）、
２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエタンアミン（３９−８）、
４−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリジン（３９−９）、
２，４−ジヒドロキシ−６−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリミジン（３９−１０）、
２−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリジン（３９−１１）、
３−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリジン（３９−１２）、
３−メチル−９−フェニル−８−［４−（｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−１４）、
３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−２０）、
３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［（キノリン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−２６）、
８−（４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イルアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−２９）、
８−（４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−３０）、
３−メチル−８−［４−（｛［（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−３４）、
３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［（３−ピリジン−３−イル プロパノイル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−３７）、
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−３８）、
９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル−８−（４−｛［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−３９）、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エチル｝−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（３９−４７）、及び
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝エチル）−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（３９−４９）。
本発明のさらなる具体的化合物としては、以下の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体が挙げられる。
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（１−４）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール（１−５）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（１−６）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−チオール（１−７）、
３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−２）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−３）、
３−（クロロメチル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−４）、
３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−５）、
２−（｛［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メチル｝アミノ）エタノール（２−６）、
８−（４−アミノメチル−フェニル）−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３−オール（３−８）、
１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（４−３）、
４−（３−メチル−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）−ベンジルアミン（５−３）、
８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（６−２）、
１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン（７−４）、
９−フェニル−８−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン（８−１０）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−４）、
３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−５）、
ｔｅｒｔ−ブチル［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メチルカルバマート（９−６）、
［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メタノール（９−７）、
５−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オン（９−８）、
３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−９）、
３−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾル−６−イル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１０）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１１）、
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１２）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１３）、
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−６−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１４）、
３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１５）、
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１６）、
５−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］ピリジン−２−アミン（９−１７）、
９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１８）、
３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−１９）、
３−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］ピリジン−２−アミン（９−２０）、
４−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］フェノール（９−２１）、
３−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］フェノール（９−２２）、
２−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］フェノール（９−２３）、
１−｛４−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（９−２４）、
１−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］ピペリジン−４−カルボキサミド（９−２５）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１０−４）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１１−４）、
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１２−１）、
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１３−３）、
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１３−４）、
Ｎ−［２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）エチル］−Ｎ−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝アミン（１３−５）、
Ｎ１−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝−ベータ−アラニンアミド（１３−６）、
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（１３−７）、
５−［（｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝アミノ）メチル］ピリジン−２−オール（１３−８）、
Ｎ１，Ｎ１，２，２−テトラメチル−Ｎ３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝プロパン−１，３−ジアミン（１３−９）、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン（１３−１０）、
２−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン（１３−１１）、
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン（１３−１２）、
２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン（１３−１３）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］シクロヘキサンアミン（１３−１４）、
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］シクロヘキサンアミン（１３−１５）、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝プロパン−１−アミン（１３−１６）、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン（１３−１７）、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［４−（９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン（１３−１８）、
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝プロパン−１−アミン（１３−１９）、
ｔｅｒｔ−ブチル｛［８−（４−｛［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メチル｝カルバマート（１３−２０）、
Ｎ−｛４−［３−（アンモニオメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１３−２１）、
［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メタノール（１４−３）、
Ｎ３−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝−Ｎ１−（２−ヒドロキシフェニル）−ベータ−アラニンアミド（１４−４）、
（８−｛４−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］フェニル｝−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル）メタノール（１４−５）、
Ｎ３−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝−Ｎ１−（４−ヒドロキシフェニル）−ベータ−アラニンアミド（１４−６）、
［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メタノール（１４−７）、
１−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（１４−８）、
｛８−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メタノール（１５−２）、
１−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−３）、
１−｛４−［３−（１−オキシドピリジン−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−４）、
１−［４−（３，９−ジフェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−５）、
１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−６）、
４−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（１６−７）、
４−（９−フェニル−３−ピリミジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジルアミン（１６−８）、
１−｛４−［３−（１−オキシドピリジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−９）、
５−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝イリジン（ｙｒｉｄｉｎｅ）−２−オール（１６−１０）、
１−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−１１）、
４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジルアミン（１６−１２）、
１−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−１３）、
１−［４−（９−フェニル−３−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−１４）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−１５）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１，３−チアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−１６）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−１７）、
１−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−１８）、
１−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−１９）、
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−２０）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１，２，５−チアジアゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−２１）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１，２，３−チアジアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−２２）、
１−［４−（９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−２３）、
｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メタンアミン（１６−２４）、
｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メタノール（１６−２５）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−２６）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−テトラアゾル−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−２７）、
８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１６−２８）、
１−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−２９）、
１−（４−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）メタンアミン（１６−３０）、
｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝アセトニトリル（１６−３１）、
２−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝エタノール（１６−３２）、
Ｎ−（｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アセトアミド（１６−３３）、
４−［３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−３４）、
１−［４−（９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−３５）、
１−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−３６）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−３７）、
１−［４−（３−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾル−６−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−３８）、
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−３９）、
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−４０）、
４−［３−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−４１）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−４２）、
１−｛４−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−４３）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−４４）、
１−（４−｛９−フェニル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）メタンアミン（１６−４５）、
４−［３−（１−アミノエチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−４６）、
１−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−４７）、
１−［４−（３−シクロプロピル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−４８）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−４９）、
１−｛４−［３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−５０）、
１−｛４−［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−５１）、
４−［３−（１Ｈ−インドル−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅｎ）（１６−５２）、
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−５３）、
１−｛４−［３−（３−メチル−２Ｈ−３ラムダ５−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−５４）、
４−［３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−５５）、
１−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−５６）、
４−［３−（５−シクロプロピル−４Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−５７）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−５８）、
４−［９−フェニル−３−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−５９）、
１−（４−｛９−フェニル−３−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）メタンアミン（１６−６０）、
１−［４−（９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−６１）、
１−｛４−［３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−６２）、
１−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−６３）、
４−［９−フェニル−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−６４）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾチエン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−６５）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−６６）、
２−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝プロパン−２−アミン（１６−６７）、
１−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝エタン−１，２−ジオール（１６−６８）、
４−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン（１６−６９）、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝エタノール（１６−７０）、
（２Ｒ）−２−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−２−（メチルアミノ）エタノール（１６−７１）、
１−｛４−［３−（５−エチルイソオキサゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−７２）、
５−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オン（１６−７３）、
６−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１６−７４）、
６−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１６−７５）、
Ｎ−（４−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝フェニル）アセトアミド（１６−７６）、
１−｛４−［３−（４−フェノキシフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−７７）、
１−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−７８）、
（４−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝フェニル）メタノール（１６−７９）、
４−［３−（４−シクロヘキシルフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−８０）、
４−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾル−２−オン（１６−８１）、
１−｛４−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−８２）、
４−［９−フェニル−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（１６−８３）、
１−｛４−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−８４）、
１−｛４−［３−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（１６−８５）、
１−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−８６）、
５−（｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−オール（１７−３）、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］メタンアミン（１７−４）、
Ｎ−［（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル］−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミン（１７−５）、
１−［４−（３−エチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１７−６）、
１−［４−（９−フェニル−３−プロピル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１７−７）、
Ｎ−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド（１８−１）、
４−（｛［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェノール（１９−１）、
１−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メタンアミン（２０−１）、
９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）−８−（４−｛［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２１−４）、
１−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（２２−３）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（３Ｈ−１ラムダ４，３−チアゾル−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（２２−４）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２Ｈ−４ラムダ５−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（２２−５）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（１，３−チアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（２２−６）、
４−［９−フェニル−３−（ピロリジン−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（２６−２）、
１−｛４−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（２６−３）、
１−（｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２６−４）、
１−｛４−［３−（モルホリン−４−イルメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（２６−５）、
２−［（｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール（２６−６）、
１−（４−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）メタンアミン（２６−７）、
４−［９−フェニル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（２６−８）、
Ｎ−（｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−メチルアミン（２６−９）、
Ｎ−（｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（２６−１０）、
［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタノール（２８−１）、
｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタノール（２８−２）、
１−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタノール（２９−２）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３０−１）、
３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３１−１）、
９−フェニル−８−（４−｛［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール（３２−１）、
１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロプロパンアミン（３３−５）、
１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロプロパンアミン（３３−６）、
１−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロプロパンアミン（３３−７）、
１−｛４−［９−フェニル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロプロパンアミン（３３−８）、
１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロプロパンアミン（３３−９）、
１−｛４−［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロプロパンアミン（３３−１０）、
（１Ｒ）−１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン（３４−５）、
（１Ｒ）−１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン（３４−６）、
（１Ｒ）−１−｛４−［９−フェニル−３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝エタンアミン（３５−１）、
（１Ｒ）−１−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝エタンアミン（３５−２）、
（１Ｒ）−１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝エタンアミン（３５−３）、
（１Ｒ）−１−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン（３５−４）、
（１Ｒ）−１−［４−（３−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾル−６−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン（３５−５）、
（１Ｒ）−１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン（３５−６）、
（１Ｒ）−１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］プロパン−１−アミン（３６−１）、
２−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］プロパン−２−アミン（３７−４）
２−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］プロパン−２−アミン（３８−１）、
３−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリジン（３９−１）、
Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−５−ピリジン−４−イル−２−フルアミド（３９−２）、
Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−５−ピリジン−３−イル−２−フルアミド（３９−３）、
Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（３９−４）、
２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド（３９−５）、
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバマート（３９−６）、
４−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）モルホリン（３９−７）、
２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエタンアミン（３９−８）、
４−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリジン（３９−９）、
２，４−ジヒドロキシ−６−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリミジン（３９−１０）、
２−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリジン（３９−１１）、
３−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリジン（３９−１２）、
Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−２−ピラジン−２−イルアセトアミド（３９−１３）、
３−メチル−９−フェニル−８−［４−（｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−１４）、
２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド（３９−１５）、
２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド（３９−１６）、
２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド（３９−１７）、
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド（３９−１８）、
Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−２−フェニルアセトアミド（３９−１９）、
３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−２０）、
２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］ベンズアミド（３９−２１）、
２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパンアミド（３９−２２）、
メチル４−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−４−オキソブタノアート（３９−２３）、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド（３９−２４）、
Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−２−（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）アセトアミド（３９−２５）、
３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［（キノリン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−２６）、
Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド（３９−２７）、
Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド（３９−２８）、
８−（４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イルアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−２９）、
８−（４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−３０）、
２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾル−３−イル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド（３９−３１）、
２−（１Ｈ−インダゾル−１−イル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド（３９−３２）、
２−（５，６−ジメチル−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド（３９−３３）、
３−メチル−８−［４−（｛［（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−３４）、
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド（３９−３５）、
３−シアノ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパンアミド（３９−３６）、
３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［（３−ピリジン−３−イル プロパノイル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−３７）、
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−３８）、
９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル−８−（４−｛［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−３９）、
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド（３９−４０）、
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド（３９−４１）、
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［［４−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバマート（３９−４２）、
３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛１−［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］シクロプロピル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−４３）、
３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛１−［（キノリン−３−イル カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−４４）、
Ｎ−｛１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド（３９−４５）、
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛１−［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］シクロプロピル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（３９−４６）、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エチル｝−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（３９−４７）、
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド（３９−４８）、
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝エチル）−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（３９−４９）、
Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド（３９−５０）、及び
Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド（３９−５１）。
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ． Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４， ｐａｇｅｓ １１１９−１１９０に記載のように）不斉中心、不斉軸及び不斉面を有し得るものであり、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。光学異性体を含めて、すべての可能な異性体及びその混合物、かかる全立体異性体は本発明に包含される。
また、本明細書に開示する化合物は、互変異性体としても存在し得るものであり、互変異性構造の一方しか示さないとしても、両方の互変異性型が本発明の範囲に包含されるものとする。例えば、次のものは、本発明の範囲内である。
Figure 2009501698
 テトラゾールは、１Ｈ／２Ｈ互変異性体の混合物として存在する。テトラゾール部分の互変異性型も本発明の範囲内である。
任意の変数（例えば、Ｒ２など）が任意の構成要素において１回を超えて存在するときには、各存在のその定義は、他のすべての存在と無関係である。また、置換基及び変数の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物が生成する場合にのみ許容される。置換基から環構造中に引かれた線は、示した結合が、置換可能な環原子のいずれかに連結され得ることを表す。環構造が二環式の場合、結合は、二環式部分の一方の環上の適切な原子のいずれかに連結されるものとする。
当業者は、１個以上のケイ素（Ｓｉ）原子を、１個以上の炭素原子の代わりに、本発明の化合物に組み込み、化学的に安定な化合物であって、容易に入手可能な出発材料から当分野で公知の技術によって容易に合成することができる化合物を得ることができると理解される。炭素とケイ素は、その共有結合半径が異なり、類似のＣ−元素結合とＳｉ−元素結合を比較したときに、結合距離及び立体配置が異なる。これらの相違によって、炭素と比較して、ケイ素含有化合物の大きさ及び形状がわずかに変わる。当業者は、大きさ及び形状の違いによって、効力、溶解性、標的外活性（ｏｆｆ ｔａｒｇｅｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の欠如、パッケージング特性などがわずかに、又は劇的に変化し得ることを理解されたい。（Ｄｉａｓｓ， Ｊ．Ｏ． ｅｔ ａｌ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ （２００６） ５：１１８８−１１９８； Ｓｈｏｗｅｌｌ， Ｇ．Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ （２００６） １６：２５５５−２５５８）。
当業者は、化学的に安定な化合物であって、容易に入手可能な出発材料から当分野で公知の技術及び下記方法によって容易に合成することができる化合物が得られるように、本発明の化合物の置換基及び置換パターンを選択できると理解される。置換基自体が１個を超える基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造が生成する限り、同じ炭素上でも、異なる炭素上でも存在し得ると理解される。「１個以上の置換基で置換されていてもよい」という句は、「少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」という句と等価であると解釈すべきであり、かかる場合には、好ましい実施形態は０から４個の置換基を有し、より好ましい実施形態は０から３個の置換基を有する。
本明細書では、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」におけるＣ１−Ｃ１０は、線状又は分枝配列の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」としては、具体的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合する示された数の炭素原子の環式又は非環式アルキル基を表す。したがって、「アルコキシ」は、上記アルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
炭素原子数を指定しない場合には、「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合とを含む、直鎖、分枝又は環式の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、最高４個の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。したがって、「（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル」は、２から１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。アルケニル基の直鎖、分枝又は環式部分は、二重結合を含み得るものであり、置換アルケニル基を指定する場合には置換されていてもよい。
「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合とを含む、直鎖、分枝又は環式の炭化水素基を指す。最高３個の炭素−炭素三重結合が存在し得る。したがって、「（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル」は、２から１０個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが挙げられる。アルキニル基の直鎖、分枝又は環式部分は、三重結合を含み得るものであり、置換アルキニル基を指定する場合には置換されていてもよい。
置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールなど、０を含むある範囲の炭素と一緒に定義される場合もある。アリールがフェニルである場合、この定義は、フェニル自体及び−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを含む。
本明細書では「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり、各環が最高７原子のあらゆる安定な単環式又は二環式の炭素環を意味するものとする。かかるアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環式であって、１個の環が非芳香族である場合には、結合は芳香環を介すると理解される。
本明細書ではヘテロアリールという用語は、少なくとも１個の環が芳香族であって、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む、各環が最高７原子の安定な単環式又は二環式環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル（ｐｙｒｒａｚｏｌｙｌ）、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。下記複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ酸化物誘導体も含むものと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であって、１個の環が非芳香族であり、又はヘテロ原子を含まない場合には、結合は、それぞれ芳香環、又はヘテロ原子を含む環を介すると理解される。置換基Ｑのかかるヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｏａｒｙｌ）部分としては、２−ベンゾイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソイソキノリニル、３−イソキノリニル、４−イソキノリニルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。
本明細書では「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む、３から１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味するものとし、二環式基を含む。したがって、「ヘテロシクリル」は、上記ヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ（ｔｅｔｒａｔｈｙｄｒｏ）類似体を含む。「ヘテロシクリル」の更なる例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル並びにこれらのＮ酸化物が挙げられるが、これらだけに限定されない。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子を介して起こり得る。
本明細書では「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を含むことを当業者は理解されたい。
式Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤの一実施形態においては、次式の部分は、
Figure 2009501698
 以下の構造を含む。以下の構造は、単なる説明のためのものに過ぎず、限定的なものではない。
Figure 2009501698
 式Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤの別の実施形態においては、次式の部分
Figure 2009501698
 は、
Figure 2009501698
 である。
一実施形態においては、環Ｚは、フェニル及びヘテロシクリルから選択される。
別の実施形態においては、環Ｚは、以下から選択される。
Figure 2009501698
 更に別の実施形態においては、環Ｚはフェニルである。
一実施形態においては、ｐは独立に０、１、２又は３である。
更なる実施形態においては、ｐは独立に０、１又は２である。
別の実施形態においては、ｐは独立に１である。
一実施形態においては、ｒは、０、１、２又は３である。
更なる実施形態においては、ｒは、０、１又は２である。
別の実施形態においては、ｒは１である。
一実施形態においては、Ｑは、Ｒ６ａから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル並びにこれらのＮ酸化物から選択される。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子を介して起こり得る。
更なる実施形態においては、Ｑは、Ｒ６ａから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、２−アゼピノン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、２−ジアザピノン（ｄｉａｚａｐｉｎｏｎｅ）、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｏｎｅ）、キノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択される。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子を介して起こり得る。
更なる実施形態においては、Ｑがヘテロシクリルであるときには、Ｑは、Ｒ６ａから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、次式から選択される。
Figure 2009501698
 更なる実施形態においては、Ｑがヘテロシクリルであるときには、Ｑは、Ｒ６ａから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、次式から選択される。
Figure 2009501698
 一実施形態においては、Ｒ１は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはＲ６ａで置換されていてもよい。
別の実施形態においては、Ｒ１は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルはＲ６ａで置換されていてもよい。
別の実施形態においては、Ｒ１は、オキソ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキルは、Ｒ６ａで置換されていてもよい。
一実施形態においては、Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルはＲ６ａで置換されていてもよい。
別の実施形態においては、Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＮ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルはＲ６ａで置換されていてもよい。
別の実施形態においては、Ｒ１は、Ｈ、オキソ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキルは、Ｒ６ａで置換されていてもよい。
一実施形態においては、Ｒ２は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２で置換されていてもよい。
別の実施形態においては、Ｒ２は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル及びＮ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２で置換されていてもよい。
一実施形態においては、Ｒ３は、Ｈ、オキソ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏｂ−アリール、Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、Ｏｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態においては、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ハロ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態においては、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルから選択され、前記アルキルは、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ及びハロから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。
別の実施形態においては、Ｒ４及びＲ５はＨである。
一実施形態においては、ＱがＲ６ａで置換されているときには、前記Ｒ６ａは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルである。
別の実施形態においては、ＱがＲ６ａで置換されているときには、前記Ｒ６ａは、オキソ、ＯＨ、Ｎ（Ｒｂ）２、ハロゲン及びＯａ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、
Figure 2009501698
 から選択される。
一実施形態においては、ＲｂはＨ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
式Ｊの一実施形態においては、Ｒ４及びＲ５は独立にＨ及びＣＨ３であり、又はＲ４とＲ５は一緒にシクロプロピルを形成し得る。
式Ａの化合物の遊離型、並びに薬剤として許容されるその塩及び立体異性体は、本発明に含まれる。本明細書に例示する特定の単離化合物の一部は、アミン化合物のプロトン化された塩である。「遊離型」という用語は、非塩型のアミン化合物を指す。包含される、薬剤として許容される塩としては、本明細書に記載の特定の化合物に対して例示される単離塩だけでなく、薬剤として許容される、式Ａの化合物の遊離型の典型的なすべての塩が挙げられる。記載した特定の塩化合物の遊離型は、当分野で公知の技術によって単離することができる。例えば、遊離型は、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、炭酸水素ナトリウムの希薄水溶液などの適切な希薄塩基水溶液で塩を処理することによって再生することができる。遊離型は、そのそれぞれの塩型とは極性溶媒溶解性などのある種の物性がやや異なり得るが、酸性塩及び塩基性塩は、本発明では、そのそれぞれの遊離型とその他の点では薬剤的に等価である。
本発明の化合物の薬剤として許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含む本発明の化合物から従来の化学方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって、又は遊離塩基を化学量論的量若しくは過剰の所望の塩形成性無機酸若しくは有機酸と適切な溶媒若しくは溶媒の種々の組合せの中で反応させることによって、調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機塩基又は有機塩基との反応によって形成される。
したがって、本発明の化合物の薬剤として許容される塩は、塩基性化合物を無機酸又は有機酸と反応させることによって形成される、本発明の化合物の従来の無毒の塩を含む。例えば、従来の無毒の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの有機酸から調製される塩が挙げられる。
本発明の化合物が酸性であるときには、適切な「薬剤として許容される塩」とは、無機塩基及び有機塩基を含めて、薬剤として許容される無毒の塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬剤として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩などが挙げられる。
薬剤として許容される上記塩、及び薬剤として許容される他の典型的な塩の調製は、Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７：６６：１−１９に更に詳細に記述されている。
本発明の化合物は、生理条件下では、化合物中のカルボキシル基などの脱プロトン酸性部分は陰イオン性であり得るものであり、次いで、この電子電荷は、第四級窒素原子など、プロトン化又はアルキル化された塩基性部分の陽イオン電荷と内部で相殺し得るので、潜在的に内部塩又は双性イオンであることにも留意されたい。
有用性
本発明の化合物は、Ａｋｔ活性阻害剤であり、したがって、癌、特にＡｋｔ及びＡｋｔ下流の細胞標的の活性の不規則性に関連する癌の治療に有用である。かかる癌としては、卵巣癌、すい臓癌、乳癌及び前立腺癌、並びに（グリア芽細胞腫を含めて）腫よう抑制因子ＰＴＥＮが変異した癌が挙げられるが、これらだけに限定されない（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． （１９９２） ８９：９２６７−９２７１； Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． （１９９６） ９３：３６３６−３６４１； Ｂｅｌｌａｃｏｓａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ （１９９５） ６４：２８０−２８５； Ｎａｋａｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． （１９９９） ２７４：２１５２８−２１５３２； Ｇｒａｆｆ， Ｅｘｐｅｒｔ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｔａｒｇｅｔｓ （２００２） ６（１）：１０３−１１３及びＹａｍａｄａ ａｎｄ Ａｒａｋｉ， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ． （２００１） １１４：２３７５−２３８２； Ｍｉｓｃｈｅｌ ａｎｄ Ｃｌｏｕｇｈｅｓｙ， Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ． （２００３） １３（１）：５２−６１）。
本明細書に記載の化合物、組成物及び方法は、特に癌の治療に有用であると考えられる。本発明の化合物、組成物及び方法によって治療し得る癌としては、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（へん平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）上皮癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（へん平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、すい臓（腺管癌、すい島細胞腺腫、グルカゴン産生腫よう、ガストリノーマ、カルチノイド腫よう、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫よう、カポジ（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ）肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、じゅう毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫よう［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、ぼうこう及び尿道（へん平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌腫、じゅう毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫よう、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫 脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経こう腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経こう腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性こう芽腫、乏突起こう腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫よう）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経こう腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頚部（頚癌、腫よう前（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ）子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［しょう液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜−きょう膜細胞腫よう、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（へん平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、へん平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（上皮癌）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、へん平上皮癌、カポジ（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ）肉腫、異形成母斑（ほくろ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾せん；及び副腎：神経芽細胞腫が挙げられるが、これらだけに限定されない。したがって、本明細書では「癌細胞」という用語は、上記症状のいずれか１つに罹った細胞を含む。
本発明の化合物、組成物及び方法によって治療し得る癌は、乳房、前立腺、結腸、結腸直腸、肺、脳、精巣、胃、すい臓、皮膚、小腸、大腸、咽頭、頭頚部、口腔、骨、肝臓、ぼうこう、腎臓、甲状腺及び血液を含むが、これらだけに限定されない。
本発明の化合物、組成物及び方法によって治療し得る癌は、乳房、前立腺、結腸、卵巣、結腸直腸及び肺を含む。
本発明の化合物、組成物及び方法によって治療し得る癌は、乳房、結腸、（結腸直腸）及び肺を含む。
本発明の化合物、組成物及び方法によって治療し得る癌としては、リンパ腫、白血病などが挙げられる。
Ａｋｔシグナル伝達は、血管新生における複数の重要な段階を調節する。Ｓｈｉｏｊｉｍａ ａｎｄ Ｗａｌｓｈ， Ｃｉｒｃ． Ｒｅｓ． （２００２） ９０： １２４３−１２５０。癌治療における血管新生阻害剤の有用性は、文献によって知られている。例えば、Ｊ． Ｒａｋ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５５：４５７５−４５８０， １９９５及びＤｒｅｄｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｌ． Ｔｈｅｒ． （２００２） ２（８）：９５３−９６６を参照されたい。癌における血管新生の役割は、多数のタイプの癌及び組織において示されている：乳癌（Ｇ． Ｇａｓｐａｒｉｎｉ ａｎｄ Ａ．Ｌ． Ｈａｒｒｉｓ， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．， １９９５， １３：７６５−７８２； Ｍ． Ｔｏｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊａｐａｎ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １９９４， ８５：１０４５−１０４９）、ぼうこう癌（Ａ．Ｊ． Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｕｒｏｌ．， １９９４， ７４：７６２−７６６）；結腸癌（Ｌ．Ｍ． Ｅｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｓｕｒｇｅｒｙ， １９９６， １２０（５）：８７１−８７８）及び口腔腫よう（Ｊ．Ｋ． Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｓｕｒｇ．， １９９４， １６８：３７３−３８０）。他の癌としては、進行腫よう、有毛細胞白血病、黒色腫、進行頭頚部、転移性腎細胞、非ホジキンリンパ腫、転移性乳房、乳房腺癌、進行黒色腫、すい臓、胃、グリア芽細胞腫、肺、卵巣、非小細胞肺、前立腺、小細胞肺、腎細胞癌、種々の固形腫よう、多発性骨髄腫、転移性前立腺、悪性神経こう腫、腎臓癌、リンパ腫、難治性転移性疾患、難治性多発性骨髄腫、子宮頚癌、カポジ肉腫、再発性異型性グリオーマ、転移性結腸癌などが挙げられる（Ｄｒｅｄｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｌ． Ｔｈｅｒ． （２００２） ２（８）：９５３−９６６）。したがって、本願に開示したＡｋｔ阻害剤は、これらの血管新生に関係する癌の治療にも有用である。
新血管新生を起こす腫ようは、転移能力が高い。実際に、血管新生は、腫ようの成長及び転移に不可欠である。（Ｓ．Ｐ． Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎ． Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ６１：３２０６−３２１１（２００１））。したがって、本願に開示したＡｋｔ阻害剤は、腫よう細胞の転移の防止又は抑制にも有用である。
血管新生が関係する疾患の治療を必要とするほ乳動物に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、血管新生が関係する疾患を治療又は予防する方法も本発明の範囲に含まれる。眼球の血管新生疾患は、生じた組織損傷の大部分が、眼における血管の異常な浸潤に起因し得る症状の例である（２０００年６月２日に公開された国際公開第００／３０６５１号参照）。望ましくない浸潤は、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉鎖症などに起因する虚血性網膜症によって、又は加齢黄斑変性症において認められる脈絡膜血管新生などの変性疾患によって、誘発され得る。したがって、本発明の化合物を投与して血管の成長を阻害することによって、血管の浸潤が防止され、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症などのような眼球疾患など、血管新生が関係する疾患が予防又は治療される。
（網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症などの）眼球疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾せん、肥満及びアルツハイマー病を含めて、ただしこれらだけに限定されない、血管新生が関係する非悪性疾患を治療又は予防する方法も本発明の範囲に含まれる（Ｄｒｅｄｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｌ． Ｔｈｅｒ． （２００２） ２（８）：９５３−９６６）。別の実施形態においては、血管新生が関係する疾患を治療又は予防する方法としては、（網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症などの）眼球疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾せんなどが挙げられる。
再狭窄、炎症、自己免疫疾患、アレルギー／ぜん息などの過剰増殖障害（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を治療する方法も本発明の範囲に含まれる。
ステントを被覆するための本発明の化合物の使用、したがって再狭窄の治療及び／又は予防のための被覆ステント上の本発明の化合物の使用も本発明の範囲に含まれる（国際公開第０３／０３２８０９号）。
骨関節炎の治療及び／又は予防のための本発明の化合物の使用も本発明の範囲に含まれる（国際公開第０３／０３５０４８号）。
インスリン過剰症を治療する方法も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、上記疾患、特に癌の治療に有用である医薬品の調製にも有用である。
本発明の一実施形態においては、本化合物は、抑制効力がＰＨドメインに依存する選択的阻害剤である。この実施形態においては、化合物は、ＰＨドメインを欠く切断型Ａｋｔタンパク質に対して、インビトロでの阻害活性が低く、又はインビトロでの阻害活性を示さない。
更なる実施形態においては、本化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害剤、Ａｋｔ２の選択的阻害剤、及びＡｋｔ１とＡｋｔ２の両方の選択的阻害剤の群から選択される。
別の実施形態においては、本化合物は、Ａｋｔ１の選択的阻害剤、Ａｋｔ２の選択的阻害剤、Ａｋｔ３の選択的阻害剤、及び３種類のＡｋｔアイソフォームのうち２種類の選択的阻害剤の群から選択される。
別の実施形態においては、本化合物は、全３種類のＡｋｔアイソフォームの選択的阻害剤であるが、ＰＨドメイン、ヒンジ領域、又はＰＨドメインとヒンジ領域の両方を除去するように改変されたＡｋｔアイソフォームの１種類、２種類及び全部の阻害剤ではない。
本発明は、さらに、Ａｋｔ活性を阻害する必要があるほ乳動物に本発明の化合物の薬剤的有効量を投与することを含む、Ａｋｔ活性を阻害する方法を対象とする。
本発明の化合物は、標準の薬務に従って、単体で、又は薬剤組成物中で薬剤として許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、ヒトを含めた哺乳動物に投与することができる。本化合物は、経口投与することができ、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与経路を含めて、非経口投与することができる。
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤又はシロップ剤若しくはエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で公知の任意の方法によって調製することができる。かかる組成物は、薬剤的に優れた口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴム及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は被覆されていなくてもよく、又は公知の技術によって被覆して、薬物の不快な食味を遮断し、若しくは消化管中での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用を得ることもできる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性食味遮断材料、又はエチルセルロース、酢酸酪酸（ｂｕｒｙｒａｔｅ）セルロースなどの遅延材料を使用することができる。
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬カプセル剤とすることもでき、活性成分がポリエチレングリコールなどの水溶性担体、又は油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合された軟カプセル剤とすることもできる。
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤、及びスクロース、サッカリン、アスパルテームなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブオイル、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述した甘味剤などの甘味剤、及び香味剤を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、ブチルヒドロキシアニソール、アルファトコフェロールなどの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上述のものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然リン脂質、例えば、ダイズレシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は、甘味剤、香味剤、防腐剤及び抗酸化剤を含むこともできる。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと一緒に処方することができる。かかる製剤は、粘滑剤、防腐剤、香味剤、着色剤及び抗酸化剤を含むこともできる。
薬剤組成物は、注射用無菌水溶液の形とすることができる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。
注射用無菌製剤は、活性成分が油相に溶解した注射用無菌水中油型マイクロエマルジョンとすることもできる。例えば、活性成分をダイズ油とレシチンの混合物にまず溶解させることができる。次いで、油剤を水とグリセリンの混合物に導入し、加工してマイクロエマルション（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌａｔｉｏｎ）を形成する。
注射液又はマイクロエマルジョンは、患者の血流中に局所的大量瞬時投与によって導入することができる。或いは、本発明の化合物の循環濃度を一定に維持するように、溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利な場合もある。かかる一定濃度を維持するために、連続静脈送達装置を利用することができる。かかる装置の一例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈ポンプである。
薬剤組成物は、筋肉内投与及び皮下投与用の無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術によって処方することができる。注射用無菌製剤は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。さらに、無菌不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。この目的で、合成モノ又はジグリセリドを含めて、あらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用することができる。
式Ａの化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料としては、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどが挙げられる。
局所に使用する場合は、式Ａの化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などを使用する。（本願では、局所適用は、洗口剤及び含嗽剤を含むものとする。）
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクル及び送達装置の局所的使用によって、又は当業者に周知の経皮皮膚貼付薬の剤形を用いた経皮経路によって、鼻腔内形式で投与することができる。経皮送達システムの形で投与するために、投与は投与計画を通して間欠的ではなく連続的であることは言うまでもない。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を使用した坐剤として送達することもできる。
本発明の組成物をヒト対象に投与するときには、１日の用量は、通常、処方医師によって決定され、投与量は、一般に、個々の患者の年齢、体重及び応答並びに患者の症候の重症度に応じて変わる。
本発明の化合物を利用する投与計画は、タイプ、種、年齢、体重、性別、及び治療する癌のタイプ、治療する癌の重症度（すなわち、病期）、投与経路、患者の腎及び肝機能、並びに使用する特定の化合物又はその塩を含めて、種々の要因に応じて選択することができる。通常の熟練した医師又は獣医師は、疾患の治療、例えば、予防、（完全又は部分的な）抑制、又は進行の抑止に必要な薬物の有効量を容易に決定することができ、処方することができる。
例えば、本発明の化合物は、最高１０，０００ｍｇの１日量で投与することができる。本発明の化合物は、毎日１回（ＱＤ）投与することができ、又は毎日２回（ＢＩＤ）、毎日３回（ＴＩＤ）など複数回に分割することができる。本発明の化合物は、上述したように、最高１０，０００ｍｇ、例えば、２，０００ｍｇ、３，０００ｍｇ、４，０００ｍｇ、６，０００ｍｇ、８，０００ｍｇ又は１０，０００ｍｇの１日量で投与することができ、それを１回で投与することができ、又は複数回に分割することができる。
例えば、本発明の化合物は、最高１，０００ｍｇの１日量で投与することができる。本発明の化合物は、毎日１回（ＱＤ）投与することができ、又は毎日２回（ＢＩＤ）、毎日３回（ＴＩＤ）など複数回に分割することができる。本発明の化合物は、上述したように、最高１，０００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１，０００ｍｇの１日量で投与することができ、それを１回で投与することができ、又は複数回に分割することができる。
また、投与を連続することができ、すなわち、毎日とすることができ、又は断続的とすることができる。本明細書では「間欠的」又は「断続的」という用語は、規則的又は不規則的な間隔で中止及び開始することを意味する。例えば、本発明の化合物の間欠的な投与は、１週間当たり１から６日の投与であり得る。或いは、間欠的な投与は、サイクル投与（例えば、連続２から８週間の連日投与、次いで最高１週間投与しない休止期間）、又は隔日投与を意味し得る。
また、本発明の化合物は、上記スケジュールのいずれかに従って、数週間連続して投与し、続いて休止することができる。例えば、本発明の化合物は、上記スケジュールのいずれか１つに従って、２から８週間投与し、続いて１週間休止することができ、又は１週間に３から５日１００−５００ｍｇの用量で毎日２回投与することができる。別の特定の実施形態においては、本発明の化合物を連続２週間毎日３回投与し、続いて１週間休止することができる。
本発明の化合物の特定の投与量及び投与計画の任意の１つ以上を、併用療法に使用する治療薬（以下、「第２の治療薬」と記述する。）の任意の１種類以上に適用することもできる。
さらに、この第２の治療薬の特定の投与量及び投与計画は、更に変わり得るものであり、最適な用量、投薬計画及び投与経路は、使用する特定の第２の治療薬に基づいて決定される。
本発明の化合物の投与経路が、第２の治療薬の投与経路と無関係であることは言うまでもない。一実施形態においては、本発明の化合物の投与は経口投与である。別の実施形態においては、本発明の化合物の投与は静脈内投与である。したがって、これらの実施形態によれば、本発明の化合物を経口又は静脈内投与し、第２の治療薬を、経口的に、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸に、口腔に、鼻腔内に、リポソームによって、吸入によって、膣に、眼内に、カテーテル又はステントによる局所送達によって、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、関節内に、鞘内に、又は徐放性剤形で、投与することができる。
また、本発明の化合物と第２の治療薬を同じ投与方法によって投与することができる。すなわち、両方の薬剤を例えば経口、ＩＶ投与することができる。しかし、本発明の化合物を１つの投与方法、例えば経口的に投与し、第２の治療薬を別の投与方法、例えばＩＶ又は上記投与方法の別の１つによって投与することも本発明の範囲内である。
本発明の化合物の第１の治療手順、投与は、第２の治療手順、すなわち、第２の治療薬の前に、第２の治療薬を用いた治療の後に、第２の治療薬を用いた治療と同時に、又はこれらの組合せで行うことができる。例えば、全治療期間を本発明の化合物に対して決定することができる。第２の治療薬は、本発明の化合物を用いた治療の開始前に、又は本発明の化合物を用いた治療後に、投与することができる。また、抗癌治療は、本発明の化合物の投与期間中に投与することができるが、本発明の化合物の全治療期間にわたって行う必要はない。
本発明の化合物は、治療薬、化学療法剤及び抗癌剤と併用しても有用である。本開示化合物と治療薬、化学療法剤及び抗癌剤との併用は本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ． Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ． Ｈｅｌｌｍａｎ （ｅｄｉｔｏｒｓ）， ６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５， ２００１）， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに記載されている。当業者は、関係する薬物及び癌に特有な特性に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを識別することができるはずである。かかる薬剤としては、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害／細胞分裂阻害剤、増殖抑制薬、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及び他の血管新生阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホナート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と干渉する薬剤、細胞周期チェックポイントと干渉する薬剤などが挙げられる。本発明の化合物は、放射線療法と同時投与したときに特に有用である。
「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、機序にかかわらず、受容体へのエストロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が挙げられるが、これらだけに限定されない。
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、機序にかかわらず、受容体へのアンドロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としては、フィナステリド及び他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及びアビラテロンアセタートが挙げられる。
「レチノイド受容体モジュレーター」とは、機序にかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害又は阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
「細胞傷害／細胞分裂阻害剤」とは、アルキル化剤、腫よう壊死因子、インターカレーター、低酸素部位作用性（ｈｙｐｏｘｉａ ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ）化合物、微小管阻害剤／微小管安定剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、成長因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗剤、生体応答調節物質、ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血成長因子、モノクローナル抗体標的治療薬、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤を含めて、主に細胞の機能を直接妨害することによって、細胞死を起こす化合物、若しくは細胞増殖を阻害する化合物、又は細胞縮瞳（ｍｙｏｓｉｓ）を阻害若しくは妨害する化合物を指す。
細胞傷害／細胞分裂阻害剤としては、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモズルシット、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、ポルフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化二ひ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、Ａｎｎａｍｙｃｉｎ、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（国際公開第００／５００３２号参照）、（Ｂａｙ４３−９００６などの）Ｒａｆキナーゼ阻害剤及び（Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９などの）ｍＴＯＲ阻害剤が挙げられるが、これらだけに限定されない。
低酸素部位作用性化合物の例はチラパザミンである。
プロテオソーム阻害剤の例としてはラクタシスチン及びＭＬＮ−３４１（Ｖｅｌｃａｄｅ）が挙げられるが、これらだけに限定されない。
微小管阻害剤／微小管安定剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｄｏｃｅｔａｘｏｌ、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポシロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１号及び同６，２８８，２３７号参照）及びＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。一実施形態においては、エポシロンは、微小管阻害剤／微小管安定剤に含まれない。
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトセシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ（ｈｅｘｏｈｙｄｒｏｆｕｒｏ）（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソル−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン（ｉｓｏｇｕｉｎｏｌｉｎｅ）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，ｌ−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナである。
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤は、国際公開第０３／０３９４６０号、同０３／０５００６４号、同０３／０５０１２２号、同０３／０４９５２７号、同０３／０４９６７９号、同０３／０４９６７８号、同０４／０３９７７４号、同０３／０７９９７３号、同０３／０９９２１１号、同０３／１０５８５５号、同０３／１０６４１７号、同０４／０３７１７１号、同０４／０５８１４８号、同０４／０５８７００号、同０４／１２６６９９号、同０５／０１８６３８号、同０５／０１９２０６号、同０５／０１９２０５号、同０５／０１８５４７号、同０５／０１７１９０号、米国特許出願公開第２００５／０１７６７７６号に記載されている。一実施形態においては、有糸分裂キネシン阻害剤としては、ＫＳＰ阻害剤、ＭＫＬＰ１阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅ阻害剤、ＭＣＡＫ阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬ阻害剤が挙げられるが、これらだけに限定されない。
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例としては、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０ｌ、ＭＧ９８及びスクリプタイドが挙げられるが、これらだけに限定されない。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤については、以下の文書、すなわち、Ｍｉｌｌｅｒ， Ｔ．Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）を参照されたい。
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」としては、オーロラキナーゼ阻害剤、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１阻害剤）阻害剤、ｂｕｂ−１阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１阻害剤が挙げられるが、これらだけに限定されない。「オーロラキナーゼ阻害剤」の例はＶＸ−６８０である。
「増殖抑制薬」としては、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＭＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、並びにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル（ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン及びトラスツヅマブなどの代謝拮抗剤などが挙げられる。
モノクローナル抗体標的治療薬の例としては、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞毒性薬又は放射性同位体を含む治療薬が挙げられる。例としては、Ｂｅｘｘａｒが挙げられる。
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤を指す。使用することができるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同４，２９４，９２６号及び同４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同４，８２０，８５０号及び同４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同４，５３７，８５９号、同４，４１０，６２９号、同５，０３０，４４７号及び同５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同４，９１１，１６５号、同４，９２９，４３７号、同５，１８９，１６４号、同５，１１８，８５３号、同５，２９０，９４６号及び同５，３５６，８９６号参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同４，６８１，８９３号、同５、４８９，６９１号及び同５，３４２，９５２号参照）及びセリバスタチン（リバスタチン及びＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても知られる。米国特許第５，１７７，０８０号参照）が挙げられるが、これらだけに限定されない。本発明の方法に使用することができるこれらのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及び更に別のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の構造式は、Ｍ． Ｙａｌｐａｎｉ， ”Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ”， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ， ｐｐ． ８５−８９ （５ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９６）並びに米国特許第４，７８２，０８４号及び同４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書ではＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤という用語は、薬剤として許容されるすべてのラクトン及び開いた酸（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ）の形（すなわち、ラクトン環が開いて遊離酸を形成している。）並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制活性を有する化合物の塩及びエステル型を含み、そのために、かかる塩、エステル、開いた酸及びラクトン型の使用は本発明の範囲に含まれる。
「プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤」とは、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素タイプＩ（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素タイプＩＩ（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅとも称される。）を含めて、プレニル−タンパク質転移酵素の１種類又は任意の組合せを阻害する化合物を指す。
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の例は、以下の刊行物及び特許に記載されている：国際公開第９６／３０３４３号、同９７／１８８１３号、同９７／２１７０１号、同９７／２３４７８号、同９７／３８６６５号、同９８／２８９８０号、同９８／２９１１９号、同９５／３２９８７号、米国特許第５，４２０，２４５号、同５，５２３，４３０号、同５，５３２，３５９号、同５，５１０，５１０号、同５，５８９，４８５号、同５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０ ６１８ ２２１号、同０ ６７５ １１２号、同０ ６０４ １８１号、同０ ６９６ ５９３号、国際公開第９４／１９３５７号、同９５／０８５４２号、同９５／１１９１７号、同９５／１２６１２号、同９５／１２５７２号、同９５／１０５１４号、米国特許第５，６６１，１５２号、国際公開第９５／１０５１５号、同９５／１０５１６号、同９５／２４６１２号、同９５／３４５３５号、同９５／２５０８６号、同９６／０５５２９号、同９６／０６１３８号、同９６／０６１９３号、同９６／１６４４３号、同９６／２１７０１号、同９６／２１４５６号、同９６／２２２７８号、同９６／２４６１１号、同９６／２４６１２号、同９６／０５１６８号、同９６／０５１６９号、同９６／００７３６号、米国特許第５，５７１，７９２号、国際公開第９６／１７８６１号、同９６／３３１５９号、同９６／３４８５０号、同９６／３４８５１号、同９６／３００１７号、同９６／３００１８号、同９６／３０３６２号、同９６／３０３６３号、同９６／３１１１１号、同９６／３１４７７号、同９６／３１４７８号、同９６／３１５０１号、同９７／００２５２号、同９７／０３０４７号、同９７／０３０５０号、同９７／０４７８５号、同９７／０２９２０号、同９７／１７０７０号、同９７／２３４７８号、同９７／２６２４６号、同９７／３００５３号、同９７／４４３５０号、同９８／０２４３６号及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の役割の例は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ． ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ， Ｖｏｌ．３５， Ｎｏ．９， ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照されたい。
「血管新生阻害剤」とは、機序にかかわらず、新しい血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例としては、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来又は血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルファート、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含めたシクロオキシゲナーゼ阻害剤、セレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤（ＰＮＡＳ， Ｖｏｌ．８９， ｐ．７３８４（１９９２）； ＪＮＣＩ， Ｖｏｌ．６９， ｐ．４７５（１９８２）； Ａｒｃｈ． Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．， Ｖｏｌ．１０８， ｐ．５７３（１９９０）； Ａｎａｔ． Ｒｅｃ， Ｖｏｌ．２３８， ｐ．６８（１９９４）； ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ．３７２， ｐ．８３（１９９５）； Ｃｌｉｎ， Ｏｒｔｈｏｐ． Ｖｏｌ．３１３， ｐ．７６（１９９５）； Ｊ． Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ， Ｖｏｌ．１６， ｐ．１０７（１９９６）； Ｊｐｎ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， Ｖｏｌ．７５， ｐ．１０５（１９９７）； Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， Ｖｏｌ．５７， ｐ．１６２５（１９９７）； Ｃｅｌｌ， Ｖｏｌ．９３， ｐ．７０５（１９９８）； Ｉｎｔｌ． Ｊ． Ｍｏｌ． Ｍｅｄ．， Ｖｏｌ．２， ｐ．７１５（１９９８）； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．２７４， ｐ．９１１６（１９９９））、（コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄ）、ベタメタゾンなどの）ステロイド性抗炎症薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩ拮抗物質（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ． １０５：１４１−１４５（１９８５）参照）並びにＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．１７， ｐｐ．９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）； Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３６２， ８４１−８４４（１９９３）；国際公開第００／４４７７７号及び同００／６１１８６号参照）が挙げられるが、これらだけに限定されない。
血管新生を調節又は阻害し、本発明の化合物と併用することもできる他の治療薬としては、凝固系及び線維素溶解系を調節又は阻害する薬剤などが挙げられる（Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｌａ． Ｍｅｄ． ３８：６７９−６９２（２０００）の総説を参照されたい。）。凝固経路及び線維素溶解経路を調節又は阻害する薬剤の例としては、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔ． ８０：１０−２３（１９９８）参照）、低分子量ヘパリン及び（トロンビンによって活性化される活性な線維素溶解阻害因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られる）カルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ． １０１：３２９−３５４（２００１）参照）が挙げられるが、これらだけに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、（２００１年８月８日に出願された）米国特許出願第６０／３１０，９２７号及び（２００２年１月１８日に出願された）同６０／３４９，９２５号に記載されている。
「細胞周期チェックポイントと干渉する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するプロテインキナーゼを阻害し、それによってＤＮＡを損傷する薬剤に対する癌細胞の感受性を高める化合物を指す。かかる薬剤としては、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１及びＣＨＫ１２キナーゼの阻害剤、ｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤などが挙げられ、具体的には、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２が例示される。
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と干渉する薬剤」とは、ＲＴＫを阻害し、したがって発癌及び腫よう進行に関与する機序を阻害する化合物を指す。かかる薬剤としては、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤などが挙げられる。更なる薬剤としては、Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ ａｎｄ Ｈｕｎｔｅｒ， Ｎａｔｕｒｅ， ４１１：３５５−３６５， ２００１に記載のＲＴＫ阻害剤などが挙げられる。
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を指す。かかる薬剤としては、（国際公開第０２／０８３０６４号、同０２／０８３１３９号、同０２／０８３１４０号、米国特許出願公開第２００４−０１１６４３２号、国際公開第０２／０８３１３８号、米国特許出願公開第２００４−０１０２３６０号、国際公開第０３／０８６４０４号、同０３／０８６２７９号、同０３／０８６３９４号、同０３／０８４４７３号、同０３／０８６４０３号、同２００４／０４１１６２号、同２００４／０９６１３１号、同２００４／０９６１２９号、同２００４／０９６１３５号、同２００４／０９６１３０号、同２００５／１００３５６号、同２００５／１００３４４号、米国特許出願公開第２００５／０２９９４１号、同２００５／４４２９４号、同２００５／４３３６１号、米国特許出願第６０／７３４１８８号、同６０／６５２７３７号、同６０／６７０４６９号に記載のＡｋｔ阻害剤などを含めて、ただしこれらだけに限定されない）セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばＬＹ２９４００２）などが挙げられる。
上述したように、ＮＳＡＩＤとの組合せは、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用を対象とする。本明細書では、ＮＳＡＩＤは、細胞アッセイ又はミクロソームアッセイによって測定して、ＣＯＸ−２阻害に対するＩＣ５０が１μＭ以下である場合に、強力である。
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組合せも包含する。本明細書では、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞アッセイ又はミクロソームアッセイによって評価した、ＣＯＸ−２に対するＩＣ５０とＣＯＸ−１に対するＩＣ５０との比によって測定して、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を少なくとも１００倍阻害する特異性を有するＮＳＡＩＤと定義される。かかる化合物としては、参照により本明細書に組込まれる、米国特許第５，４７４，９９５号、同５，８６１，４１９号、同６，００１，８４３号、同６，０２０，３４３号、同５，４０９，９４４号、同５，４３６，２６５号、同５，５３６，７５２号、同５，５５０，１４２号、同５，６０４，２６０号、同５，６９８，５８４号、同５，７１０，１４０号、国際公開第９４／１５９３２号、米国特許第５，３４４，９９１号、同５，１３４，１４２号、同５，３８０，７３８号、同５，３９３，７９０号、同５，４６６，８２３号、同５，６３３，２７２号及び同５，９３２，５９８号に開示された化合物などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
本発明の治療方法に特に有用であるＣＯＸ−２阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン又は薬剤として許容されるその塩である。
特異的ＣＯＸ−２阻害剤として記述され、したがって本発明に有用である化合物としては、パレコキシブ、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）及びＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）又は薬剤として許容されるその塩が挙げられるが、これらだけに限定されない。
血管新生阻害剤の他の例としては、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバマート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスファート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）及び３−［（２，４−ジメチルピロル−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられるが、これらだけに限定されない。
上で使用した「インテグリン遮断薬」とは、αｖβ３インテグリンに対する生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗する化合物、それを阻害する化合物、又はそれに対抗する化合物、αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗する化合物、それを阻害する化合物、又はそれに対抗する化合物、αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合に拮抗する化合物、それを阻害する化合物、又はそれに対抗する化合物、及び毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性に拮抗する化合物、それを阻害する化合物、又はそれに対抗する化合物を指す。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの拮抗物質も指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びａ６β４インテグリンの任意の組合せの拮抗物質も指す。
チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾル−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロル−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン及びＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
抗癌化合物以外の化合物との組合せも本方法に包含される。例えば、特許請求の化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）作動物質及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）作動物質との組合せは、ある種の悪性腫ようの治療に有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現、及び血管新生におけるその関与は、文献に報告されている（Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９８； ３１：９０９−９１３； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９９；２７４：９１１６−９１２１； Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ２０００；４１：２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γ作動物質が、インビトロでのＶＥＧＦに対する血管新生反応を阻害し、トログリタゾンとマレイン酸ロシグリタゾンの両方がマウスにおける網膜血管新生の発生を阻害することが判明した。（Ａｒｃｈ． Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ． ２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γ作動物質及びＰＰＡＲ−γ／α作動物質の例としては、（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなどの）チアゾリジンジオン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示された）２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾル−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸及び（米国特許出願第６０／２３５，７０８号及び同６０／２４４，６９７号に開示された）２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸が挙げられるが、これらだけに限定されない。
本発明の別の実施形態は、癌の遺伝子療法と組み合わせた開示化合物の使用である。癌治療の遺伝子戦略の概要については、Ｈａｌｌ等（Ａｍ． Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． ６１：７８５−７８９， １９９７）及びＫｕｆｅ等（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ５ｔｈ Ｅｄ， ｐｐ ８７６−８８９， ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｈａｍｉｌｔｏｎ ２０００）を参照されたい。遺伝子療法を用いて、任意の腫よう抑制遺伝子を送達することができる。かかる遺伝子の例としては、組み換えウイルスによって媒介される遺伝子移入によって送達することができるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗物質（”Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ，” Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ａｕｇｕｓｔ １９９８；５（８）：１１０５−１３）及びインターフェロンガンマ（Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０００；１６４：２１７−２２２）が挙げられるが、これらだけに限定されない。
本発明の化合物は、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に輸送タンパク質の高い発現レベルに関連するＭＤＲの阻害剤と組み合わせて投与することもできる。かかるＭＤＲ阻害剤としては、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、ＰＳＣ８３３（バルスポダール）などのｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤などが挙げられる。
本発明の化合物は、本発明の化合物の単独使用、又は放射線療法との併用に起因し得る、急性、遅延性、晩期（ｌａｔｅ−ｐｈａｓｅ）及び予測性おう吐を含めて、悪心又はおう吐を治療するために、制吐剤と併用することができる。おう吐の予防又は治療のために、本発明の化合物を他の制吐剤、特にニューロキニン−１受容体拮抗物質、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、ザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）などの５ＨＴ３受容体拮抗物質、バクロフェンなどのＧＡＢＡＢ受容体作動物質、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ、米国特許第２，７８９，１１８号、同２，９９０，４０１号、同３，０４８，５８１号、同３，１２６，３７５号、同３，９２９，７６８号、同３，９９６，３５９号、同３，９２８，３２６号及び同３，７４９，７１２号に開示された他のコルチコステロイドなどのコルチコステロイド、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）などの抗ドパミン作動薬、メトクロプラミド又はドロナビノールと併用することができる。別の実施形態においては、ニューロキニン−１受容体拮抗物質、５ＨＴ３受容体拮抗物質及びコルチコステロイドから選択される制吐剤との共同（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｅ）療法を、本発明の化合物の投与に起因し得るおう吐の治療又は予防用に開示する。
本発明の化合物と併用されるニューロキニン−１受容体拮抗物質は、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同５，２３２，９２９号、同５，２４２，９３０号、同５，３７３，００３号、同５，３８７，５９５号、同５，４５９，２７０号、同５，４９４，９２６号、同５，４９６，８３３号、同５，６３７，６９９号、同５，７１９，１４７号；欧州特許公開ＥＰ ０ ３６０ ３９０号、同０ ３９４ ９８９号、同０ ４２８ ４３４号、同０ ４２９ ３６６号、同０ ４３０ ７７１号、同０ ４３６ ３３４号、同０ ４４３ １３２号、同０ ４８２ ５３９号、同０ ４９８ ０６９号、同０ ４９９ ３１３号、同０ ５１２ ９０１号、同０ ５１２ ９０２号、同０ ５１４ ２７３号、同０ ５１４ ２７４号、同０ ５１４ ２７５号、同０ ５１４ ２７６号、同０ ５１５ ６８１号、同０ ５１７ ５８９号、同０ ５２０ ５５５号、同０ ５２２ ８０８号、同０５２８ ４９５号、同０ ５３２ ４５６号、同０ ５３３ ２８０号、同０ ５３６ ８１７号、同０ ５４５ ４７８号、同０ ５５８ １５６号、同０ ５７７ ３９４号、同０ ５８５ ９１３号、同０ ５９０ １５２号、同０ ５９９ ５３８号、同０ ６１０ ７９３号、同０ ６３４ ４０２号、同０ ６８６ ６２９号、同０ ６９３ ４８９号、同０ ６９４ ５３５号、同０ ６９９ ６５５号、同０ ６９９ ６７４号、同０ ７０７ ００６号、同０ ７０８ １０１号、同０ ７０９ ３７５号、同０ ７０９ ３７６号、同０ ７１４ ８９１号、同０ ７２３ ９５９号、同０ ７３３ ６３２号及び同０ ７７６ ８９３；国際公開第９０／０５５２５号、同９０／０５７２９号、同９１／０９８４４号、同９１／１８８９９号、同９２／０１６８８号、同９２／０６０７９号、同９２／１２１５１号、同９２／１５５８５号、同９２／１７４４９号、同９２／２０６６１号、同９２／２０６７６号、同９２／２１６７７号、同９２／２２５６９号、同９３／００３３０号、同９３／００３３１号、同９３／０１１５９号、同９３／０１１６５号、同９３／０１１６９号、同９３／０１１７０号、同９３／０６０９９号、同９３／０９１１６号、同９３／１００７３号、同９３／１４０８４号、同９３／１４１１３号、同９３／１８０２３号、同９３／１９０６４号、同９３／２１１５５号、同９３／２１１８１号、同９３／２３３８０号、同９３／２４４６５号、同９４／００４４０号、同９４／０１４０２号、同９４／０２４６１号、同９４／０２５９５号、同９４／０３４２９号、同９４／０３４４５号、同９４／０４４９４号、同９４／０４４９６号、同９４／０５６２５号、同９４／０７８４３号、同９４／０８９９７号、同９４／１０１６５号、同９４／１０１６７号、同９４／１０１６８号、同９４／１０１７０号、同９４／１１３６８号、同９４／１３６３９号、同９４／１３６６３号、同９４／１４７６７号、同９４／１５９０３号、同９４／１９３２０号、同９４／１９３２３号、同９４／２０５００号、同９４／２６７３５号、同９４／２６７４０号、同９４／２９３０９号、同９５／０２５９５号、同９５／０４０４０号、同９５／０４０４２号、同９５／０６６４５号、同９５／０７８８６号、同９５／０７９０８号、同９５／０８５４９号、同９５／１１８８０号、同９５／１４０１７号、同９５／１５３１１号、同９５／１６６７９号、同９５／１７３８２号、同９５／１８１２４号、同９５／１８１２９号、同９５／１９３４４号、同９５／２０５７５号、同９５／２１８１９号、同９５／２２５２５号、同９５／２３７９８号、同９５／２６３３８号、同９５／２８４１８号、同９５／３０６７４号、同９５／３０６８７号、同９５／３３７４４号、同９６／０５１８１号、同９６／０５１９３号、同９６／０５２０３号、同９６／０６０９４号、同９６／０７６４９号、同９６／１０５６２号、同９６／１６９３９号、同９６／１８６４３号、同９６／２０１９７号、同９６／２１６６１号、同９６／２９３０４号、同９６／２９３１７号、同９６／２９３２６号、同９６／２９３２８号、同９６／３１２１４号、同９６／３２３８５号、同９６／３７４８９号、同９７／０１５５３号、同９７／０１５５４号、同９７／０３０６６号、同９７／０８１４４号、同９７／１４６７１号、同９７／１７３６２号、同９７／１８２０６号、同９７／１９０８４号、同９７／１９９４２号及び同９７／２１７０２号並びに英国特許公報第２ ２６６ ５２９号、同２ ２６８ ９３１号、同２ ２６９ １７０号、同２ ２６９ ５９０号、同２ ２７１ ７７４号、同２ ２９２ １４４号、同２ ２９３ １６８号、同２ ２９３ １６９号及び同２ ３０２ ６８９号に詳細に記載されている。かかる化合物の調製は、参照により本明細書に組込まれる、上記特許及び刊行物に詳細に記載されている。
一実施形態においては、本発明の化合物と併用されるニューロキニン−１受容体拮抗物質は、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は薬剤として許容されるその塩から選択される。
本発明の化合物は、貧血の治療に有用である薬剤と一緒に投与することもできる。かかる貧血治療薬は、例えば、（エポエチンアルファなどの）連続赤血球形成（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性化物質である。
本発明の化合物は、好中球減少の治療に有用である薬剤と一緒に投与することもできる。かかる好中球減少治療薬は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例としてはフィルグラスチムが挙げられる。
本発明の化合物は、レバミソール、Ｉｓｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ、Ｚａｄａｘｉｎなどの免疫増強薬と一緒に投与することもできる。
本発明の化合物は、生体異物、キニジン、チラミン、ケトコナゾール、テストステロン、キニーネ、メチラポン、カフェイン、フェネルジン、ドキソルビシン、トロレアンドマイシン、シクロベンザプリン、エリスロマイシン、コカイン、フラフィリン、シメチジン、デキストロメトルファン、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ジルチアゼム、テルフェナジン、ベラパミル、コルチゾル、イトラコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドン及びネルフィナビルを含めたＰ４５０阻害剤と組み合わせて、癌の治療又は予防にも有用であり得る。
本発明の化合物は、シクロスポリンＡ、ＰＳＣ８３３、ＧＦ１２０９１８、クレモフォールＥＬ、フミトレモルジンＣ、Ｋｏ１３２、Ｋｏ１３４、Ｉｒｅｓｓａ、イマトニブ（Ｉｍａｔｎｉｂ）メシラート、ＥＫＩ−７８５、Ｃｌ１０３３、ノボビオシン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、レスペルピン（ｒｅｓｐｅｒｐｉｎｅ）、ＶＸ−７１０、トリプロスタチンＡ、フラボノイド、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、オメプラゾール、キニジン、ベラパミル、テルフェナジン、ケトコナゾール、ニフェジピン（ｎｉｆｉｄｅｐｉｎｅ）、ＦＫ５０６、アミオダロン、ＸＲ９５７６、インジナビル、アンプレナビル、コルチゾル、テストステロン、ＬＹ３３５９７９、ＯＣ１４４−０９３、エリスロマイシン、ビンクリスチン、ジゴキシン及びタリノロールを含めたＰｇｐ及び／又はＢＣＲＰ阻害剤と組み合わせて、癌の治療又は予防にも有用であり得る。
本発明の化合物は、ビスホスホナート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むと理解される。）と組み合わせて、骨癌を含めた癌の治療又は予防にも有用であり得る。ビスホスホナートの例としては、薬剤として許容される以下の塩、誘導体、水和物及び混合物のいずれか及び全部を含めて、エチドロナート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロナート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロナート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロナート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロナート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロナート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロナート又はシマドロナート、クロドロナート、ＥＢ−１０５３、ミノドロナート、ネリドロナート、ピリドロナート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）及びチルドロナートが挙げられるが、これらだけに限定されない。
本発明の化合物は、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて、乳癌の治療又は予防にも有用であり得る。アロマターゼ阻害剤の例としては、アナストロゾール、レトロゾール及びエキセメスタンが挙げられるが、これらだけに限定されない。
本発明の化合物は、ｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて、癌の治療又は予防にも有用であり得る。
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ阻害剤及び／又はＮＯＴＣＨシグナル伝達阻害剤と組み合わせて投与することもできる。かかる阻害剤としては、（ＬＹ−４５０１３９を含めて）国際公開第０１／９００８４号、同０２／３０９１２号、同０１／７０６７７号、同０３／０１３５０６号、同０２／３６５５５号、同０３／０９３２５２号、同０３／０９３２６４号、同０３／０９３２５１号、同０３／０９３２５３号、同２００４／０３９８００号、同２００４／０３９３７０号、同２００５／０３０７３１号、同２００５／０１４５５３号、米国特許出願第１０／９５７，２５１号、国際公開第２００４／０８９９１１号、同０２／０８１４３５号、同０２／０８１４３３号、同０３／０１８５４３号、同２００４／０３１１３７号、同２００４／０３１１３９号、同２００４／０３１１３８号、同２００４／１０１５３８号、同２００４／１０１５３９号及び同０２／４７６７１号に記載の化合物などが挙げられる。
本発明の化合物を含めて、以下の刊行物；国際公開第０２／０８３０６４号、同０２／０８３１３９号、同０２／０８３１４０号、米国特許出願公開第２００４−０１１６４３２号、国際公開第０２／０８３１３８号、米国特許出願公開第２００４−０１０２３６０号、国際公開第０３／０８６４０４号、同０３／０８６２７９号、同０３／０８６３９４号、同０３／０８４４７３号、同０３／０８６４０３号、同２００４／０４１１６２号、同２００４／０９６１３１号、同２００４／０９６１２９号、同２００４／０９６１３５号、同２００４／０９６１３０号、同２００５／１００３５６号、同２００５／１００３４４号、米国特許出願公開第２００５／０２９９４１号、同２００５／４４２９４号、同２００５／４３３６１号、米国特許出願第６０／７３４１８８号、同６０／６５２７３７号、同６０／６７０４６９号に開示されているＡｋｔ阻害剤は、心血管のホメオスタシスを維持することを目的に、カリウム塩、マグネシウム塩、（アテノロールなどの）ベータ遮断薬及びエンドセリン−ａ（ＥＴａ）拮抗物質と組み合わせても有用である。
本発明の化合物を含めて、以下の刊行物；国際公開第０２／０８３０６４号、同０２／０８３１３９号、同０２／０８３１４０号、米国特許出願公開第２００４−０１１６４３２号、国際公開第０２／０８３１３８号、米国特許出願公開第２００４−０１０２３６０号、国際公開第０３／０８６４０４号、同０３／０８６２７９号、同０３／０８６３９４号、同０３／０８４４７３号、同０３／０８６４０３号、同２００４／０４１１６２号、同２００４／０９６１３１号、同２００４／０９６１２９号、同２００４／０９６１３５号、同２００４／０９６１３０号、同２００５／１００３５６号、同２００５／１００３４４号、米国特許出願公開第２００５／０２９９４１号、同２００５／４４２９４号、同２００５／４３３６１号、米国特許出願第６０／７３４１８８号、同６０／６５２７３７号、同６０／６７０４６９号に開示されているＡｋｔ阻害剤は、インスリン、インスリン分泌促進物質、ＰＰＡＲ−ガンマ作動物質、メトホルミン、オクトレオチドなどのソマトスタチン受容体作動物質、ＤＰＰ４阻害剤、スルホニル尿素及びアルファ−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせても有用である。
本発明の化合物は、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて、癌の治療又は予防にも有用であり得る。
本発明の化合物は、以下の治療薬と組み合わせて癌の治療にも有用であり得る：アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））、アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、三酸化二ひ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンカプセル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンゲル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブスルファン静脈内（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、ブスルファン経口（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、カルムスチンとポリフェプロサン２０移植剤（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、クロランブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ダーベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））、ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、デニロイキン・ジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ［商標］（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ゲムツズマブ・オゾガミシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））、酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））、メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ（登録商標））、メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））、マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ナンドロロンフェンプロピオナート（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））、オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））、パミドロナート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ペグアデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））、ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、ペメトレキセドジナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））、ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トラスツヅマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、ウラシルマスタード（ウラシルマスタードカプセル剤（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））及びゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））。
したがって、本発明の範囲は、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害／細胞分裂阻害剤、増殖抑制薬、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作動物質、ＰＰＡＲ−δ作動物質、固有の多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホナート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と干渉する薬剤、細胞周期チェックポイントと干渉する薬剤、及び上記治療薬のいずれかから選択される第２の化合物と組み合わせた、特許請求の化合物の使用を包含する。
本発明の化合物に関する「投与」という用語、及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療を必要とする動物系に化合物又は化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種類以上の他の活性薬剤（例えば、細胞毒性薬など）と組み合わせて提供するときには、「投与」及びその変形は、化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤との同時及び逐次導入を含むと各々理解される。
本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、及び各指定成分を各指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
本明細書では「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
「癌を治療すること」又は「癌の治療」という用語は、癌の症状を有するほ乳動物への投与を指し、癌性細胞を死滅させることによって癌の症状を軽減する効果、並びに癌の増殖及び／又は転移を阻害する効果を指す。
一実施形態においては、第２の化合物として使用される血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来成長因子阻害剤、線維芽細胞由来成長因子阻害剤、血小板由来成長因子阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルファート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施形態においては、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
放射線療法と組み合わせて、及び／又は以下から選択される第２の化合物と組み合わせて、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む癌治療方法も特許請求の範囲に含まれる：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害細胞分裂阻害剤、増殖抑制薬、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作動物質、ＰＰＡＲ−δ作動物質、固有の多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホナート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と干渉する薬剤、細胞周期チェックポイントと干渉する薬剤及び上記治療薬のいずれか。
また、本発明の更に別の実施形態は、パクリタキセル又はトラスツヅマブと組み合わせて、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む癌治療方法である。
本発明は、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法を更に包含する。
本発明は、本発明の化合物の治療有効量と、以下から選択される第２の化合物とを含む、癌の治療又は予防に有用である薬剤組成物も含む：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害／細胞分裂阻害剤、増殖抑制薬、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γ作動物質、ＰＰＡＲ−δ作動物質、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホナート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と干渉する薬剤、細胞周期チェックポイントと干渉する薬剤、及び上記治療薬のいずれか。
明示したすべての特許、刊行物、及び係属中の特許出願は参照により本明細書に組込まれる。
化学反応及び以下の実施例の記述に使用する略語は以下の通りである：ＡＥＢＳＦ（ｐ−アミノエチルベンゼンスルホニルフルオリド）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）、ＣＤＣｌ３（クロロホルム−ｄ）、ＣｕＩ（ヨウ化銅）、ＣｕＳＯ４（硫酸銅）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＨＲＭＳ（高分解能質量スペクトル）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフ−質量分析計）、ＬＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ＬＲＭＳ（低分解能質量スペクトル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＰ−Ｂ（ＣＮ）Ｈ３（マクロ孔質シアノ水素化ホウ素）、ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＨ４ＯＡＣ（酢酸アンモニウム）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンアミド）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応法）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（パラジウム（Ｏ）テトラキス−トリフェニルホスフィン）、ＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）、ＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン）、ＰＳ−ＰＰｈ３（ポリスチレン−トリフェニルホスフィン）、ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（トリメチルシリルジアゾメタン）及びＡｃ（アセチル）、ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）、Ｂｕ（ブチル）、Ｃａｌ（計算された）、Ｃａｌｃ’ｄ（計算された）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＥＤＣ（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、Ｅｑ（当量）、Ｅｔ（エチル）、ＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Ｐａ（イソプロパノール）、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフ−質量分析計）、Ｍｅ（メチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）、Ｐｒ（プロピル）、Ｐｙｒ（ピリジン）、Ｓａｔ（飽和）及びＴｏｓｉｃ（ｐ−トルエンスルホン酸）。
本発明の化合物は、文献公知の他の標準操作、又は実験手順において例示する他の標準操作に加えて、以下の反応スキームに示す反応を使用することによって、調製することができる。したがって、説明のための下記反応スキームは、説明のために示した化合物に限定されず、説明のために用いた特定の置換基にも限定されない。反応スキームに示した置換基の付番は、特許請求の範囲において用いる付番と必ずしも相関せず、上記式Ａの定義のもとで複数の置換基が許容される場合でも、理解しやすいように、単一の置換基が化合物に結合していることが多い。
本発明の化合物の初期の合成を反応スキームＩ−ＩＸに示す。本発明の化合物の生成に使用することができる最終の反応を反応スキームＸ−ＸＩＶに示す。
反応スキームの概要
以下の反応スキーム、反応スキームＩ−ＩＸによって、本発明の化合物の二環部分を調製するために有用である詳細を示す。
必要な中間体は、市販されている場合もあれば、文献の手順に従って調製することができる場合もある。反応スキームＩに示すように、適切に置換されたフェニルアセチリドをヨウ化銅と反応させて、対応する銅アセチリドＩ−１を生成することができる（例えば、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ， Ｋ．；Ｔｏｄａ， Ｙ．；Ｈａｇｉｈａｒａ， Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７５， ４４６７参照）。次いで、中間体Ｉ−１を、適切に置換された求電子性部分と反応させて、非対称的に置換されたＩ−２を得ることができる。ＮＢＳとの反応とそれに続く加水分解によって、Ｉ−３が得られる（例えば、Ｙｕｓｙｂｏｖ， Ｍ．Ｓ．；Ｆｉｌｉｍｏｎｏｖ， Ｖ．Ｄ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９１， ２， １３１参照）。種々の置換及び非置換アリール及びヘテロシクリルを商業的に入手することもできる。
反応スキームＩＩに、適切に置換されたＩＩ−１から出発した、化合物の調製を示す。この中間体を、適切に置換されたアミンと反応させて、中間体ＩＩ−２を得ることができる。中間体ＩＩ−２を、適切なアリール又はヘテロアリールジアミンと反応させて、本発明の化合物の位置異性体混合物を得ることができる。位置異性体混合物は、通常、クロマトグラフィによって分離することができる。
反応スキームＩＩＩに、別の二環式ヘテロシクリルの合成を示す。
反応スキームＩＶに、適切に置換された４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリルＩＶ−Ｉから出発した、化合物の調製を示す。次いで、この中間体を、マイクロ波によって促進される［３＋２］環付加反応に供して、テトラゾールＩＶ−ＩＩを得ることができる。酸性テトラゾールをヨウ化メチルなどの求電子試薬を用いてアルキル化すると、アルキル化テトラゾールの２−メチル（ＩＶ−ＩＩＩ）／１−メチル（ＩＶ−ＩＶ）混合物が生成する。この混合物は、カラムクロマトグラフィーによって分離可能である。ＩＶ−ＩＩＩをＲａ−Ｎｉによって水素化すると、ジアミンＩＶ−Ｖが生成する。その後の合成は、上記反応スキームに記載したとおりである。
反応スキームＶは、化合物の合成を説明するものである。適切に置換されたアリール又はヘテロアリールアミノアルデヒドと、適切に置換されたケトンとのＦｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ縮合環化によって式Ｖ−１の中間体が生成する。カルボン酸官能基をアルデヒド官能基に転化すると、中間体Ｖ−２が生成する。この転化は、当業者に周知の方法によって実施される。適切に置換されたアミンを用いた還元的アルキル化によって、式Ｖ−３の化合物が生成する。
反応スキームＶＩに、中間体Ｖ−２の代わりの合成を示す。
反応スキームＶＩＩに、文献（Ｒｅｎａｕｌｔ， Ｏ．；Ｄａｌｌｅｍａｇｎｅ， Ｐ．；ａｎｄ Ｒａｕｌｔ， Ｓ． Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃｅｄ． Ｉｎｔ．， １９９９， ３１， ３２４）に従って調製したケトンＶＩＩ−１から出発した、化合物の合成を示す。ＶＩＩ−１とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの縮合によって、ケト−エナミンＶＩＩ−２が生成する。ＶＩＩ−２は、２−シアノアセトアミドと環化して、ピリドンＶＩＩ−３を生成する。オキシ塩化リンを用いてＶＩＩ−３を処理すると、クロロピリジンＶＩＩ−４が生成する。ラジカル臭素化とそれに続く適切に置換されたアミンによる置換によって、アミンＶＩＩ−５が生成する。続いて、クロロニコチノニトリルＶＩＩ−５と種々のビス求核剤（ｂｉｓｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）との反応によって、環化構造ＶＩＩ−６が生成する。
反応スキームＶＩＩＩに、１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン化合物の調製を示す。合成は、市販カルボン酸（ＶＩＩＩ−１）から出発し、これをワインレブアミド（ＶＩＩＩ−２）に転化する。臭化アリールとｎ−ブチルリチウムのリチウム−ハロゲン交換反応によって生成したアリールリチウム試薬と、アミドとの反応によって、ケトン（ＶＩＩＩ−３）が生成する。塩基、例えば、水酸化ナトリウム又はナトリウムメトキシドの存在下で、この置換ケトンと４−アミノニコチンアルデヒドの縮合によって、１，６−ナフチリジン（ＶＩＩＩ−４）が生成する。フェニル上のＲ置換基は、（シリル）保護されたヒドロキシメチル、マスクされたアルデヒド（すなわちアセタール）、カルボン酸などの官能基であり得る。１，６−ナフチリジン（ＶＩＩＩ−４）は、必要なアルデヒドＶＩＩＩ−４に転化することができる。Ｒ基がヒドロキシメチルであるときには、活性化二酸化マンガンなどの試薬を用いて酸化すると、アルデヒドＶＩＩＩ−４が生成する。Ｒがアセタールであるときには、弱酸加水分解によってアルデヒドが生成する。ホウ化水素を用いた混合無水物の還元によってカルボン酸基を還元しても、アルデヒドＶＩＩＩ−４が生成する。次いで、このアルデヒドは、多種多様なアミン、例えば、４−置換ピペリジン及びホウ化水素を用いた還元的アミノ化によって、１，６−ナフチリジン−５（Ｈ）−オン（ＶＩＩＩ−５）を生成する。ピリジニウム塩酸塩を用いて（ＶＩＩＩ−５）を１５０℃で処理して、最終生成物（ＶＩＩＩ−６）を得る。
反応スキームＩＸに、Ｃ３位に複素環を導入する代わりの戦略を示す。この戦略は、市販ジクロロベンゾピラジンから出発する。ジクロロベンゾピラジンは、パラジウム触媒の存在下でアリールボロン酸と結合し得る（鈴木反応）。次いで、この反応を別の複素環式ボロン酸を用いて繰り返して、同じ反応条件下で最終生成物を得る。
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
反応スキームの最終概要
以下の反応スキーム、反応スキームＸ−ＸＩＶによって、本発明の化合物の三環部分を調製するために有用である詳細を示す。
必要な中間体は、市販されている場合もあれば、文献の手順に従って調製することができる場合もある。適切に置換されたアリール又はヘテロアリール中間体Ｘ−１をＰＯＣｌ３によって処理すると、式Ｘ−２の中間体が生成する。塩化物官能基をヒドラジド官能基に転化すると、中間体Ｘ−３が生成する。この転化は、当業者に周知の方法によって実施される。適切なジイミダゾール前駆体を用いた環化によって式Ｘ−４の化合物が生成する。
反応スキームＸＩに、式Ｘ−４の化合物の代わりの合成を示す。
反応スキームＸＩＩに、式ＸＩＩ−２の化合物の合成を示す。Ｘ−３と適切なトリメトキシクロロアセタートとの縮合によって、クロロメチル中間体ＸＩＩ−１が生成する。ＸＩＩ−１は、求核置換によって、構造ＸＩＩ−２を生成する。
反応スキームＸＩＩＩにトリアゾロナフチリジン化合物の調製を示す。合成は、文献／特許で公知であるナフチリドン（ＸＩＩＩ−１）から出発し、これを、還流条件下でＰＯＣｌ３の処理後、塩化ナフチリジン（ＸＩＩＩ−２）に転化する。還流条件下で塩化ナフチリジン（ＸＩＩＩ−２）と純粋なヒドラジンとの反応によって、ヒドラジド（ＸＩＩＩ−３）が生成する。（ＸＩＩＩ−３）は、トリアゾロナフチリジン化合物の合成の重要な中間体として役立つ。このヒドラジド（ＸＩＩＩ−４）を、示した条件下で、必要なトリアゾロナフチリジン化合物に転化して、予定の合成を完結する。トリアゾロ部分のＲ置換基は、アミノ基、オキソ基、チオール基などの官能基であり得る。
反応スキームＸＩＶに、分子の左側の部分にトリアゾロ部分を導入する代わりの戦略を示す。この戦略は、前に合成した中間体ヒドラジド（ＸＩＩＩ−３）から出発する。オルト酢酸トリメトキシを用いてＸＩＩＩ−３を処理して、所望の最終生成物トリアゾロナフチリジン（ｔｉａｚｏｌｏｎａｐｈｔｈｒｉｄｉｎｅ）化合物（ＸＩＶ−１）を得ることができる。トリアゾロ部分のＲ置換基は、水素（ｐｒｏｔｏｎ）、単純なアルキル基、クロロメチル基、官能性を持たせたアルキル基などの官能基であり得る。
反応スキームＸＶに、第一級アミンをベンジル位に導入する３通りの異なる還元的アミノ化方法を用いた、式ＸＶ−１の化合物の合成を示す。これらの方法は、式ＸＶＩＩ−１の化合物などの他のアルデヒドにも適用可能である。
反応スキームＸＶＩに、反応スキームＶＩＩＩに示した環化縮合の条件を変形して用いた、式ＸＶＩ−２の化合物の合成を示す。非プロトン溶媒及び塩基を使用して、構造ＸＶＩ−２のクロロナフチリジンが得られる。
反応スキームＸＶＩＩに、式ＸＶＩＩ−４の化合物の合成を示す。この場合、スルホンアミドＸＶＩＩ−２を介して、メチル置換基をベンジル位に導入する。グリニャール試薬などの有機金属試薬を用いて他の置換基を導入することもできる。ＨＣｌなどの酸を用いてｔ−ブチルスルフィンイミドを開裂させて、アミンを得ることができる。
反応スキームＸＶＩＩＩに、反応スキームＸＩに記載のトリアゾール合成の変形として、式ＸＶＩＩＩ−２の化合物の合成を示す。この場合、ヒドラジンＸＶＩＩＩ−１をカルボン酸と結合させ、酸触媒下で中間体アシルヒドラジンを縮合トリアゾールに環化する。
反応スキームＸＩＸに、シクロプロピルアミンをニトリルＸＩＸ−１から合成する、式ＸＩＸ−２の化合物の合成を示す。
反応スキームＸＸに、標準還元的アミノ化条件下での式ＸＸ−１のアミンからの式ＸＸ−２の化合物の合成を示す。
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
（実施例）
記載した実施例及びスキームは、本発明のさらなる理解を助けるものである。使用する特定の材料、種及び条件は、本発明を更に説明するものであるが、その妥当な範囲を限定するものではない。
Figure 2009501698
 ９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（１−４）
５−クロロ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（ｎａｐｈｔｈｙｌｒｉｄｉｎｅ）（１−２）
撹拌子付き２５ｍＬ ＲＢフラスコに、３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（０．８６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、続いて無水ＰＯＣｌ３（８ｍＬ）を充填した。混合物を１２０℃に加熱し、還流させながら４時間撹拌した。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を室温に冷却した後、反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物に慎重に添加した。クエンチ工程を通して、水層のＰＨを約ＰＨ８−９に維持した。水溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で更に２回抽出し、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を混合し、減圧濃縮して、５−クロロ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（ｎａｐｈｔｈｙｌｒｉｄｉｎｅ）（１−２）（９００ｍｇ）を得た。粗製材料を更に精製せずに次の段階に直接使用した。
５−ヒドラジノ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（１−３）
撹拌子付き２５ｍｌ ＲＢフラスコに、５−クロロ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（ｎａｐｈｔｈｙｌｒｉｄｉｎｅ）（１−２）（９００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、続いて無水ＮＨ２ＮＨ２（８ｍＬ）を充填した。懸濁液を１１０℃に加熱し、還流させながら５時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮して、黄色がかった粉末（９００ｍｇ）を得た。粗生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（１−４）
５−ヒドラジノ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（Ｉ−３）（７０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、文献公知の１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾル−１−イルメタンイミン（１０２ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で４時間撹拌し、減圧濃縮し、クロマトグラフィー法で分離して、所望の９−フェニル−８−（４−｛［４０（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル（ｅｍｔｈｙｌ）｝フェニル｝［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（１−４）（４６ｍｇ）をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９−８．２７（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ、５Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．２７−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０６（ｍ、２Ｈ）。
以下の表１の化合物を、スキーム１及び上記反応スキームに示したのと同様にして調製した。
Figure 2009501698
Figure 2009501698
 ３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−２）
５−ヒドラジノ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（２−１）（５５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、オルト酢酸トリメチル（０．６３ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで減圧濃縮し、クロマトグラフィー法で分離して、所望の３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２−２）（２８ｍｇ）をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、８Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．０２−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。
以下の表１の化合物を、スキーム２及び上記反応スキームに示したのと同様にして調製した。
Figure 2009501698
Figure 2009501698
 ８−（４−アミノメチル−フェニル）−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３−オール（３−８）
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）カルバマート（３−１）
４−アミノ−２−クロロピリジン（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．２１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、温度を０℃未満に維持しながら徐々に添加した。反応物を室温に１時間加温し、次いで１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を添加してクエンチした。数時間撹拌後、反応物を酢酸エチルに抽出し、塩水で洗浄し、有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いてすりつぶして、純粋なｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロピリジン−４−イル）カルバマートを得た。母液をシリカゲルクロマトグラフィー法で分離し、２５−４５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて、さらに生成物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロピリジン−４−イル）カルバマート（１．１４ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を不活性雰囲気下で−７０℃に冷却し、１．７Ｍ ｔ−ブチルリチウム／ペンタン（８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間かけて徐々に室温に加温した。反応混合物を、３Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。エーテル層を、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を冷ジエチルエーテルを用いてすりつぶして、純粋なｔ−ブチル（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）カルバマートを得た。母液をシリカゲルクロマトグラフィー法で分離し、１５−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて、さらに生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．５２（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５４（９Ｈ、ｓ）；ｍ／ｅ（ｍ＋１）：２５７．２。
段階Ｂ：１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２−フェニルエタノン（３−２）
４−シアノベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１５２．５ｍｍｏｌ）とエチレングリコール（２５．５ｍＬ、４５７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ）を添加した。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを装着し、混合物を加熱還流させた。５時間後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルにとり、飽和ＮａＨＣＯ３、水（２回）及び塩水で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリルを透明なオイルとして得た。このオイルを減圧下で固化させた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、５．８５（１Ｈ、ｓ）、４．１３−４．０５（４Ｈ、ｍ）。
４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に塩化ベンジルマグネシウム（３６ｍＬ、２０重量％ＴＨＦ溶液、４３ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。１時間後、混合物を室温に加温した。４時間後、混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を室温に加温し、酢酸エチルで（３回）抽出した。混合有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２−フェニルエタノンを淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ，）、７．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ，）、７．３８−７．２４（％Ｈ、ｍ）、５．８６（１Ｈ、ｓ）、４．２９（２Ｈ、ｓ）、４．２８−４．０９（４Ｈ、ｍ）。
段階Ｃ：５−クロロ−２−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−３−フェニル−［１，６］ナフチリジン（３−３）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）カルバマート（３−１、３０．５ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）と１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２−フェニルエタノン（３−２、２９．０ｇ、１０８．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液にＬＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、２４８ｍＬ）を室温で連続（ｉｎ ａ ｓｔｒｅａｍ）添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで２４時間還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮してシロップとし、ＮａＨＣＯ３（飽和、５０ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で処理すると、固体が形成された。この固体をろ過によって回収した。固体を脱水し、エーテルで洗浄し、トルエンと共沸させて更に脱水して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）計算値：３８９．１、実測値３８９．１。
段階Ｄ：［２−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−３−フェニル−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−ヒドラジン（３−４）
５−クロロ−２−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−３−フェニル−［１，６］ナフチリジン（３−３、５．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）と無水ヒドラジン（５ｍＬ）の無水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）懸濁液をマイクロ波反応器中で１００℃で５分間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、トルエンと共沸脱水して、標記化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）計算値：３８５．２、実測値３８５．３。
段階Ｅ：８−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３−オール（３−５）
［２−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−３−フェニル−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−ヒドラジン（３−４、５．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（無水、４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（９．７ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてホスゲンのトルエン溶液（２Ｍ、７．６ｍＬ）を素早く添加した。室温で１０分間撹拌後、混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加した。固体を収集し、トルエンと共沸脱水して、標記化合物を得た。これを、更に精製せずに次の段階に使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）計算値：４１１．１、実測値４１１．２。
段階Ｆ：４−（３−ヒドロキシ−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）−ベンズアルデヒド（３−６）
８−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３−オール（３−５、２．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）の懸濁液を室温で２０分間撹拌した。この懸濁液を２５℃で濃縮して、大部分のジオキサンを除去した。残渣を氷冷水に注ぐと、褐色固体が生成した。この固体をろ過によって収集し、トルエンと共沸脱水して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）計算値：３６７．１、実測値３６７．１。
段階Ｇ：８−（４−アミノメチル−フェニル）−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３−オール（３−８）
４−（３−ヒドロキシ−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）−ベンズアルデヒド（３−６、２．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）と２−アミノ−２，４−ジメチルペンタン酸（３−７、１．９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）懸濁液を１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、ジオキサン（５０ｍＬ）及び２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、１００℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、逆相ＨＰＬＣ（０−６０％アセトニトリル／水）によって精製し、溶媒蒸発後、標記化合物を黄色固体として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）計算値：３６８．１５０６、実測値３６８．１５０４。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．２４−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）。
Figure 2009501698
 １−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（４−３）
段階Ａ：８−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（４−１）
［２−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−３−フェニル−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−ヒドラジン（３−４、１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とトルエンスルホン酸一水和物（７９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の３：１トルエン：ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）溶液にオルトギ酸トリメチル（０．５８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で１００℃に１時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。固体を収集し、トルエンと共沸脱水して、標記化合物を得た。これを、更に精製せずに次の段階に使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）計算値：３９５．１、実測値３９５．２。
段階Ｂ：４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンズアルデヒド（４−２）
８−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（４−１、０．８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）と３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）の懸濁液を室温で１５分間撹拌した。混合物を２５℃で濃縮して、ジオキサンの大部分を除去した。残渣を氷冷水に注ぐと、褐色固体が生成した。この固体をろ過によって収集し、トルエンと（２回）共沸脱水して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）計算値：３５１．１、実測値３５１．２
段階Ｃ：１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（４−３）
４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンズアルデヒド（４−２、０．８０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と２−アミノ−２，４−ジメチルペンタン酸（３−７、０．３４０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液を１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。粗製残渣を３Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、逆相ＨＰＬＣ（５−６５％アセトニトリル／水 １５分間）によって精製し、溶媒蒸発後、標記化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、５Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）。
Figure 2009501698
 ４−（３−メチル−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）−ベンジルアミン（５−３）
段階Ａ：８−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（５−１）
［２−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−３−フェニル−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−ヒドラジン（３−４、０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とトルエンスルホン酸一水和物（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の３：１トルエン：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液にオルト酢酸トリメチル（０．１５７ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で１００℃に７５分間加熱した。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。固体を収集し、トルエンと共沸脱水して、標記化合物を得た。これを、更に精製せずに次の段階に使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）計算値：４０９．２、実測値４０９．２。
段階Ｂ：４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンズアルデヒド（５−２）
８−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（５−１、０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）と３Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）の懸濁液を室温で１５分間撹拌した。混合物を２５℃で濃縮して、ジオキサンの大部分を除去した。残渣を氷冷水に注ぐと、褐色固体が生成した。この固体をろ過によって収集し、トルエンと（２回）共沸脱水して、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）計算値：３６５．１、実測値３６５．２。
段階Ｃ：４−（３−メチル−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）−ベンジルアミン（５−３）
４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンズアルデヒド（１３、０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と２−アミノ−２，４−ジメチルペンタン酸（３−７、０．１０１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液を１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。粗製残渣を３Ｎ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、逆相ＨＰＬＣ（５−６５％アセトニトリル／水 １５分間）によって精製し、溶媒蒸発後、標記化合物を黄色固体として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）計算値：３６６．１７１３、実測値３６６．１７１５。
Figure 2009501698
 ４−（３−メチル−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）−ベンジルアミン（５−３）
段階Ａ：４−（５−クロロ−３−フェニル−［１，６］ナフチリジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（Ａ）
３−３（５．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に３Ｎ ＨＣｌ ８．５ｍＬ（２５．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、１．３時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）によってｐＨ＝７−８までクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、黄色固体を所望の生成物Ａとして得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：Ｍ＋１＝３４５．１
段階Ｂ：［４−（５−クロロ−３−フェニル−［１，６］ナフチリジン−２−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ）
Ａ（２．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）とＢ（１．１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ無水ＭｅＣＮ溶液にトリエチルシラン（８．５ｇ、７３ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸（３．７ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。混合有機層を塩水によって洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。溶媒除去後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、所望の生成物Ｃを得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：Ｍ＋１＝４４６．１
段階Ｃ：［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−［１，６］ナフチリジン−２−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ）
Ｃ（３．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の２２ｍＬ １，４−ジオキサン溶液にヒドラジン（６．１ｇ、１８９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をマイクロ波反応器中で１００℃で５分間加熱した。溶媒除去後、残渣をＥｔＯＡｃにとり、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を塩水によって洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、所望の生成物Ｄを得た。これを更に精製せずに次の段階に使用した。ＬＣ／ＭＳ実測値：Ｍ＋１＝４４２．２
段階Ｄ：［４−（３−メチル−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ）
Ｄ（３．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のトルエン／メタノール（３：１）２０ｍＬ溶液にオルト酢酸トリメチル（１．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波反応器中で１００℃で３５分間加熱した。反応をＮａＨＣＯ３（０．５ｇ）固体によってクエンチした。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフ（１００％ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／９０％ＥｔＯＡｃまで３５分間）によって精製して、所望の生成物Ｅを得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：Ｍ＋１＝４６６．２
段階Ｅ：４−（３−メチル−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）−ベンジルアミン（５−３）
Ｅ（４．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の８０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２溶液にＴＦＡ ４０ｍＬを滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ＝９まで処理した。混合物をＥｔＯＡｃで（６回）抽出した。混合有機層を濃縮し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。溶媒除去後、所望の生成物５−６を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値：Ｍ＋１＝３６６．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、５Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）。
Figure 2009501698
 ８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（６−２）
段階Ａ：８−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（６−１）
無水ＥｔＯＨ（１ｍＬ）に臭化シアン（０．１０４ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、５Ｍ ＭｅＣＮ溶液）、続いて炭酸ナトリウム（９６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。［２−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−３−フェニル−［１，６］ナフチリジン−５−イル］−ヒドラジン（３−４、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、生成した固体を更に精製せずに使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）計算値：４１０．２、実測値４１０．１。
段階Ｂ：８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（６−２）
標記化合物を、スキーム５（５−１から５−３）に記載の手順によって、８−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン（６−１）から調製した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）計算値：３６７．２、実測値３６７．１。
Figure 2009501698
 １−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン（７−４）
段階Ａ：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メチリデン｝プロパン−２−スルフィンアミド（７−２）
ラセミ２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（７−１、６４７ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、硫酸第二銅（１．７０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）及びアルデヒド４−２（５１１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中で５０℃で５日間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトに通してろ過し、最小体積に濃縮し、自動シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液 ３０分間）によって精製して、標記化合物を褐色発泡体として得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）計算値：４５４．２、実測値４５４．２
段階Ｂ：２−メチル−Ｎ−｛１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エチル｝プロパン−２−スルフィンアミド（７−３）
臭化メチルマグネシウム溶液（１．４Ｍ ３：１トルエン／ＴＨＦ溶液１３．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メチリデン｝プロパン−２−スルフィンアミド（７−２、２９８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）撹拌溶液に−７８℃で添加し、溶液を室温に加温した。１８時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、こはく色の発泡体を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ３０分間）によって精製して、標記化合物を黄色発泡体として得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）計算値：４７０．２、実測値４７０．３
段階Ｃ：１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン（７−４）
２−メチル−Ｎ−｛１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エチル｝プロパン−２−スルフィンアミド（７−３、１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）撹拌溶液に濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加した。１時間後、水を添加し、混合物を塩化メチレンで洗浄した。水溶液部分を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を有機層に添加し、混合物を最小体積に濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）計算値：３６６．２、実測値３６６．３。
Figure 2009501698
 ９−フェニル−８−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン（８−１０）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）カルバマート（８−１）
４−アミノ−２−クロロピリジン（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．２１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、温度を０℃未満に維持しながら徐々に添加した。反応物を室温に１時間加温し、次いで１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を添加してクエンチした。混合物を酢酸エチルに抽出し、塩水で洗浄し、有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いてすりつぶして、純粋なｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロピリジン−４−イル）カルバマートを得た。母液をシリカゲルクロマトグラフィー法で分離し、２５−４５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて、さらなる生成物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロピリジン−４−イル）カルバマート（１．１４ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を不活性雰囲気下で−７０℃に冷却し、１．７Ｍ ｔ−ブチルリチウム／ペンタン（８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで無水ＤＭＦ（１．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間かけて徐々に室温に加温した。反応混合物を、３Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。エーテル層を、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を冷ジエチルエーテルを用いてすりつぶして、純粋なｔ−ブチル（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）カルバマートを得た。母液をシリカゲルクロマトグラフィー法で分離し、１５−２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて、さらなる生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １１．０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．５２（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５４（９Ｈ、ｓ）；ｍ／ｅ（ｍ＋１）：２５７．２。
１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２−フェニルエタノン（８−２）
４−シアノベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１５２．５ｍｍｏｌ）とエチレングリコール（２５．５ｍＬ、４５７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ）を添加した。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを装着し、混合物を加熱還流させた。５時間後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルにとり、飽和ＮａＨＣＯ３、水（２回）及び塩水で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリルを透明なオイルとして得た。このオイルを減圧下で固化させた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、５．８５（１Ｈ、ｓ）、４．１３−４．０５（４Ｈ、ｍ）。
４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に塩化ベンジルマグネシウム（３６ｍＬ、２０重量％ＴＨＦ溶液、４３ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。１時間後、混合物を室温に加温した。４時間後、混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を室温に加温し、酢酸エチルで（３回）抽出した。混合有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２−フェニルエタノンを淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ，）、７．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ，）、７．３８−７．２４（５Ｈ、ｍ）、５．８６（１Ｈ、ｓ）、４．２９（２Ｈ、ｓ）、４．２８−４．０９（４Ｈ、ｍ）。
２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（８−３）
１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２−フェニルエタノン（９９７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−３−ホルミルピリジン−４−イル）カルバマート（９２４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１４ｍＬ）部分溶液（ｐａｒｔｉａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に２５重量％ナトリウムメトキシド／メタノール（２．５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で４時間加温した。冷却した反応物を濃縮してメタノールを除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を冷エーテルを用いてすりつぶして、純粋な２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジンを得た。母液をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２０−４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製して、追加の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．５４（１Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２９−７．３０（３Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２５（２Ｈ、ｍ）、４．１６（３Ｈ、ｓ）、４．０２−４１１（４Ｈ、２ｍ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３８５．１。
４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（８−４）
２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン（７６０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に１Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）を添加し、溶液を３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液によって塩基性にした。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルを用いてすりつぶして、純粋な生成物を得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、１０−３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製して、追加の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １０．１０（１Ｈ、ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．３０−７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．２１−７．２３（２Ｈ、ｍ）、４．１７（３Ｈ、ｓ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３４１．１。
２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ピリジン二塩酸塩（８−５）
カルボニルジイミダゾール（３．５７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４．５９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に添加し、ガスの発生が終わるまで２時間撹拌した。次いで、ヒドラジン（０．８ｍＬ、約２６ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、室温で更に２時間撹拌した。反応物を更に塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、粘ちゅう性残渣を得た。ジエチルエーテルを用いてすりつぶして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）−ピペリジン−１−カルボキシラートをオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ６．７７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．９０（２Ｈ、ｖ ｂｒ ｓ），２．７５（２Ｈ、ｂ ｓ）、２．２２（１Ｈ、ｍ）、１．７８（２Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、１．６６（２Ｈ、ｂｒ ｑ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、Ｊ＝２７．５Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）。
この材料（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水２−エトキシエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、２−シアノピリジン（１．１４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。２５重量％ナトリウムメトキシド／メタノール（１．１ｍＬ、約５ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を１３０℃に１６時間加熱した。冷却した反応物を酢酸で中和し、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、塩をろ過除去し、溶媒を減圧蒸発させた。この残渣をジエチルエーテルを用いてすりつぶして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄ ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｍ）、４．２０（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．０３（１Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．０９（２Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、１．８６（２Ｈ、ｂｒ ｑ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、１．４９（９Ｈ、ｓ）；ｍ／ｅ（ｍ＋１）：３３０．２
この材料（２．６８ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンに懸濁させた。栓をした反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈した。固体をろ過によって単離し、吸湿性固体をアセトニトリルに温浸した。この固体をろ過によって単離し、高温メタノールにある程度溶解させた。冷却し、幾らかのエチルエーテルを溶液に添加すると、２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ピリジンが二塩酸塩として徐々に沈殿した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．１０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．９２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．１０−８．２０（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．３３（２Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ、ｍ）、３．０５（２Ｈ、ｂｒ ｑ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、Ｊ＝２１．８Ｈｚ）、２．１８（２Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、１．９９（２Ｈ、ｂｒ ｑ、ｊ＝１１．０Ｈｚ、Ｊ＝２２．２Ｈｚ）：ｍ／ｅ（ｍ＋１）：２３０．３。
５−メトキシ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎ）−１−イル］メチル｝フェニル−１，６−ナフチリジン（８−６）
２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ピリジン二塩酸塩（５４２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）と４−（５−メトキシ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（５６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．８３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、酢酸（１．０３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を一括添加し、６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによってモニタリングして、反応が完結していないことを確認した後、追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２×９０ｍｇ）を更に数時間かけて添加すると、その間に反応が完結した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。有機層を分離し、水で２回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルに温浸し、冷却後、固体生成物をろ過によって単離した。この固体を高温の酢酸エチルに懸濁させ、完全に溶解するまでメタノールを徐々に添加した。次いで、溶媒を沸騰させて減量し、冷却すると、純粋な生成物の結晶が析出した。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、１−７％メタノール／酢酸エチルで溶出させて精製して、追加の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ）、７．２８−７．３０（３Ｈ、ｍ）、７．２３−７．２５（２Ｈ、ｍ）、４．１６（３Ｈ、ｓ）、３．５４（２Ｈ、ｓ）、２．９６（２Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、２．０６−２．１７（４Ｈ、ｍ）、１．９２−２．０１（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：５５４．３、２７７．９［（ｍ＋２）／２］。
３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（８−７）
５−メトキシ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎ）−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（７２５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とピリジン塩酸塩（６．９ｇ、約６０ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で１０分間加熱した。冷却した残渣を最小限の水に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。沈殿した固体をろ過によって収集し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、１−１４％メタノール／酢酸エチル（飽和ＮＨ４ＯＨ）で溶出させて精製した。単離した生成物をメタノール／アセトニトリルに温浸して、純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）、８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．３１−７−３３（５Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２５（４Ｈ、ｍ）、６．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ、ｓ）、２．８４（２Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ、ｍ）、２．０８（２Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、１．９５（２Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１．７７（２Ｈ、ｍ）。ｍ／ｅ（ｍ＋１）：５４０．３、２７０．９［（ｍ＋２）／２］。
５−クロロ−３−フェニル−２−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル］−［１，６］ナフチリジン（８−８）
８−７（５．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（５０．０ｇ、３２６．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で３時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮して、ＰＯＣｌ３を除去した。トルエン４０ｍＬを添加し、濃縮して、固体を得た。この固体にＨ２Ｏ ５０ｍＬ、ＮａＨＣＯ３（飽和）４０ｍＬ及び１Ｎ ＮａＯＨ ２０ｍＬをｐＨ＝９まで添加した。混合物を撹拌して、固体を沈殿させた。固体を所望の生成物８−８としてろ過収集した。固体を水及びＣＨ３ＣＮで洗浄し、減圧乾燥させた。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５５９．０９
（３−フェニル−２−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，６］ナフチリジン−５−イル）−ヒドラジン（８−９）
８−８（４．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン３０ｍＬとヒドラジン（７．４ｇ、２３１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液をマイクロ波反応器中で１００℃で５分間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して、溶媒を除去した。トルエン４０ｍＬ（×３）を添加し、減圧除去して残留ヒドラジンを除去した。所望の生成物８−９を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１＝５５４．４
９−フェニル−８−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン（８−１０）
８−９（４．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍＬとトルエン６０ｍＬの溶液に、オルトギ酸トリメトキシ（３．５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及びトルエンスルホン酸（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０時間還流させた。溶媒除去後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨＣｌ３から５０％ＣＨＣｌ３と５０％メタノールまで）によって精製して、所望の生成物８−１０を得た。ＨＲＭＳ：Ｍ＋１（計算値）＝５６４．２６１９、実測値＝５６４．２５８９
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．３５（１Ｈ、ｓ）、８．９６（１Ｈ、ｓ）、８．７２（１Ｈ、ｄ）、８．５９（１Ｈ、ｄ）、８．２８−８．１０（２Ｈ、ｍ）、７．６８−７．４８（６Ｈ、ｍ）、７．４０−７．３０（５Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｓ）、３．６８−３．２０（５Ｈ、ｍ）、２．５０−２．１０（４Ｈ、ｍ）。
Figure 2009501698
 ９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−４）
４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（９−１）
３−３（１６ｇ、４１．１ｍＭｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）撹拌溶液に３Ｎ ＨＣｌ（２７ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温に加温し、約３時間撹拌した。終了後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチして、ｐＨ＞７にした。生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４及びＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド９−１を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）計算値：３４５．８、実測値：３４５．０
５−クロロ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（９−２）
９−１（４．９ｇ、１４．２ｍＭｏｌ）と８−５（４．２ｇ、１５．６ｍＭｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（６ｍＬ、４２．６ｍＭｏｌ）、続いて酢酸（１．６ｍＬ、２８．４ｍＭｏｌ）を添加した。周囲温度で終夜撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｇ、１７ｍＭｏｌ）を分割添加した。終了後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて水、次いで塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４及びＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％から１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液 ２５分間）によって精製して、９−２をオレンジ色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）計算値：５５９．１、実測値：５５９．２
５−ヒドラジノ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（９−３）
９−２（５ｇ、８．９ｍＭｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）撹拌溶液にヒドラジン（５．９ｍＬ、１８８．１ｍＭｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波反応器中で１００℃に５分間加熱した。溶媒を減圧除去し、トルエンと共沸させて３回脱水した。粗製固体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて２０分間すりつぶした。懸濁液をろ過し、多量の水で洗浄した。固体をトルエンと共沸させて３回脱水して、９−３を黄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）計算値：５５４．６、実測値：５５４．２
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（９−４）
９−３（２．０ｇ、３．６ｍＭｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５ｇ、３．９ｍＭｏｌ）及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．４ｇ、３．９ｍＭｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１．２ｍＬ、７．２ｍＭｏｌ）、続いてＥＤＣ（０．７６ｇ、３．９ｍＭｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、溶液を酢酸２ｍＬで処理し、８０℃に３時間加熱した。室温に冷却後、溶液をシリンジフィルターに通してろ過し、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して９−４を固体として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）計算値：６３１．２７８９ 実測値：６３１．２７７８
以下の表（表３）は、スキーム９の手順を用い、８−９の代わりに適切なアミンを使用し、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の代わりに適切なカルボン酸を使用して、調製した化合物を含む。化合物９−５から９−８及び９−１３から９−２５はＨＣｌ塩として単離された。化合物９−９から９−１２はＴＦＡ塩として単離された。
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
 ９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１０−４）
２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ピラジン（１０−１）
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２０ｇ、５２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（９６ｇ、５９０ｍｍｏｌ）を室温で分割添加した。３０分後、反応混合物を、新たに調製したヒドラジン（２７ｇ、８４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に添加した。３０分後、反応物を炭酸ナトリウム飽和溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。生成した固体をエーテルに懸濁させ、ろ過して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．００（ｓ、１Ｈ）、４．１５−４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．９５−３．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
ピラジンカルボニトリル（２．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５重量％、１．３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）で室温で処理した。３０分後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を添加し、反応物を１９時間加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、エトキシエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、２２時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、酢酸（０．３８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）でクエンチし、濃縮した。残渣をエーテルに懸濁させ、ろ過して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：実測値＝３３１．１８７６、計算値＝３３１．１８７７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．２９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。１時間後、反応物を濃縮した。生成した固体を酢酸エチルとメタノールに懸濁させ、ろ過して１０−１をＴＦＡ塩として得た。塩を１：１アセトニトリル：水に溶解させ、ＳＣＸイオン交換樹脂に充填し、アセトニトリルでリンスし、１０％ＮＨ３のエタノール溶液で溶出させて、１０−１を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．２８−９．２６（ｍ、１Ｈ）、８．７０−８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．６０−８．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ、２Ｈ）。
５−クロロ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル）フェニル）−１，６−ナフチリジン（１０−２）
９−１（１ｇ、２．９ｍＭｏｌ）と１０−１（１．０９ｇ、３．２ｍＭｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍＬｍＬ、５．８ｍＭｏｌ）、続いて酢酸（０．３ｍＬ、５．８ｍＭｏｌ）を添加した。周囲温度で終夜撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ、２．９ｍＭｏｌ）を分割添加した。終了後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて水、次いで塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４及びＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％から１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液 ２５分間）によって精製して、１０−２を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）計算値：５６０．１、実測値：５６０．２
５−ヒドラジノ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（１０−３）
１０−２（０．５ｇ、０．９ｍＭｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）撹拌溶液にヒドラジン（０．５６ｍＬ、１７．８ｍＭｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波反応器中で１００℃に２０分間加熱した。溶媒を減圧除去し、トルエンと共沸させて３回脱水した。粗製固体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて２０分間すりつぶした。懸濁液をろ過し、多量の水で洗浄した。固体をトルエンと共沸させて３回脱水して、１０−３を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）計算値：５５５．６、実測値：５５５．２
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１０−４）
１０−３（０．５ｇ、０．９ｍＭｏｌ）の３：１トルエン：メタノール１６ｍＬ撹拌溶液に、オルトギ酸トリメチル（０．３ｇ、２．７ｍＭｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０１７ｇ、０．０９ｍＭｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中で１００℃に１時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去した。生成物をＣ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して、１０−４を固体として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）計算値：５６５．２５７１ 実測値：５６５．２５２３
Figure 2009501698
 ９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１１−４）
２−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）ピリミジン（１１−１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０．１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）と２−シアノピリミジン（４．３６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の混合物の１−ブタノール（２０ｍＬ）溶液を４８時間加熱還流させた。混合物を濃縮し、エーテルに懸濁させ、ろ過して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３１．２ 実測値；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．９２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．０７−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１３．６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に無水ＨＣｌの酢酸エチル（６０ｍＬ）飽和溶液を添加した。２時間後、反応物を濃縮した。生成した固体を酢酸エチルとメタノールに懸濁させ、ろ過して１１−１をＨＣｌ塩として得た。塩を１：１アセトニトリル：水に溶解させ、ＳＣＸイオン交換樹脂に充填し、アセトニトリルでリンスし、１０％ＮＨ３のエタノール溶液で溶出させて、１１−１を固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３１．２
５−クロロ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（１１−２）
９−１（０．２５ｇ、０．７３ｍＭｏｌ）と１１−１（０．２３ｇ、０．８７ｍＭｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２ｍＭｏｌ）、続いて酢酸（０．０８２ｍＬ、１．５ｍＭｏｌ）を添加した。周囲温度で終夜撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ、０．８７ｍＭｏｌ）を添加した。終了後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて水、次いで塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４及びＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、１１−２を得た。ＬＣ／ＭＳ 計算値：５５９．１、実測値：５５９．３
５−ヒドラジノ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（１１−３）
１１−２（０．４ｇ、０．７ｍＭｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）撹拌溶液にヒドラジン（０．４５ｍＬ、１４．５ｍＭｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波反応器中で１００℃に５分間加熱した。溶媒を減圧除去し、トルエンと共沸させて３回脱水して、１１−３を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） 計算値：５５５．６、実測値：５５５．４
９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１１−４）
１１−３（０．２ｇ、０．３６ｍＭｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０５ｇ、０．４ｍＭｏｌ）及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．０５ｇ、０．４ｍＭｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液にＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．１ｍＭｏｌ）、続いてＥＤＣ（０．０８ｇ、０．４ｍＭｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波反応器中で８０℃で３０分間加熱した。次いで、溶液を酢酸０．５ｍＬで処理し、マイクロ波反応器中で８０℃に１０分間加熱した。室温に冷却後、溶液をシリンジフィルターに通し、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して１１−４を固体として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）計算値：６３２．２７４２ 実測値：６３２．２７４
Figure 2009501698
 ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１２−１）
１１−３（０．２３ｇ、０．４ｍＭｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６ｇ、０．４５ｍＭｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．０６ｇ、０．４５ｍＭｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．８ｍＭｏｌ）、続いてＥＤＣ（０．０９ｇ、０．５ｍＭｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波反応器中で８０℃で１５分間加熱した。次いで、溶液を酢酸０．２ｍＬで処理し、マイクロ波反応器中で８０℃に２０分間加熱した。室温に冷却後、溶液をシリンジフィルターに通し、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して１２−１を固体として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）計算値：６３２．２７４２ 実測値：６３２．２７４
Figure 2009501698
 ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１３−３）
８−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１３−１）
３−４（５ｇ、１３ｍＭｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．９ｇ、１４．３ｍＭｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２ｇ、１５．６ｍＭｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液にＥＤＣ（２．７ｇ、１４．３ｍＭｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、溶液を酢酸２４ｍＬで処理し、油浴中で８０℃に５時間加熱した。室温に冷却後、等体積の水を添加し、生成した懸濁液をろ過し、多量の水で洗浄した。収集した固体をトルエンと共沸させて３回脱水して、１３−１を黄褐色固体として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）計算値：４７５．１８７７ 実測値：４７５．１８７１
４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンズアルデヒド（１３−２）
１３−１（２ｇ、４．２ｍＭｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）撹拌溶液に１Ｎ ＨＣｌ（３２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌すると、懸濁液が生成した。次いで、反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液１００ｍＬでクエンチした。懸濁液をろ過し、水で洗浄した。収集した固体をトルエンと共沸させて３回脱水して、１３−２を黄褐色固体として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋１） 計算値：４３１．１６１５ 実測値：４３１．１６１６
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１３−３）
１３−２（０．５ｇ、１．２ｍＭｏｌ）と８−５（０．３４ｇ、１．３ｍＭｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３ｍＭｏｌ）、続いて酢酸（０．１３ｍＬ、２．３ｍＭｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ、１．３ｍＭｏｌ）を分割添加した。６時間撹拌後、溶液をシリンジフィルターを通してろ過し、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して、１３−３を固体として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋１） 計算値：６４４．２９９３ 実測値：６４４．２９８８
以下の表（表４）は、スキーム１３の手順を用い、８−５の代わりに適切なアミンを使用して調製した化合物を含む。化合物１３−４から１３−７、１３−１０から１３−１９及び１３−２１はＨＣｌ塩として単離された。化合物１３−８及び１３−９はＴＦＡ塩として単離された。
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
化合物１３−４
３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（１３−４）
１３−２（１．５ｇ、３．５ｍＭｏｌ）と１０−１（１．４ｇ、４．０ｍＭｏｌ）のＮＭＰ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ、７ｍＭｏｌ）、続いて酢酸（０．４ｍＬ、７ｍＭｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９ｇ、４．２ｍＭｏｌ）を分割添加した。６時間撹拌後、ｐＨが７を超えるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。生成した懸濁液をろ過し、水で洗浄した。固体をトルエンと共沸させて３回脱水し、順相フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ＣＨＣｌ３から１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３溶液まで４０分間）によって精製して、１３−４を白色固体として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋１） 計算値：６４５．２９４６ 実測値：６４５．２９４６
Figure 2009501698
 ［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メタノール（１４−３）
｛８−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メタノール（１４−１）
３−４（５ｇ、１３ｍＭｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．９ｇ、１４．３ｍＭｏｌ）及びグリコール酸（１．２ｇ、１５．６ｍＭｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液にＥＤＣ（２．７ｇ、１４．３ｍＭｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、溶液を氷酢酸５ｍＬで処理し、油浴中で８０℃に２時間加熱した。室温に冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）、水及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、１４−１を赤色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） 計算値：４２５．５、実測値：４２５．６
４−［３−（ヒドロキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンズアルデヒド（１４−２）
１４−１（２．１ｇ、４．９ｍＭｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、続いて塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４及びＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、１４−２を赤色固体として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋１） 計算値：３８１．１３４６ 実測値：３８１．１３４６。
［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メタノール（１４−３）
１４−２（０．０５ｇ、０．１ｍＭｏｌ）と１０−１（０．０５ｇ、０．１５ｍＭｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２６ｍＭｏｌ）、続いて酢酸（０．０１ｍＬ、０．２６ｍＭｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｇ、０．２ｍＭｏｌ）を添加した。６時間撹拌後、溶液をシリンジフィルターを通してろ過し、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して、１４−３を固体として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋１） 計算値：５９５．２６７７ 実測値：５９５．２６７９
以下の表（表５）は、スキーム１４の手順を用い、１０−１の代わりに適切なアミンを使用して調製した化合物を含む。化合物１４−４、１４−５、１４−７及び１４−８はＨＣｌ塩として単離された。化合物１４−６はＴＦＡ塩として単離された。
Figure 2009501698
Figure 2009501698
 ｛８−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メタノール（１５−２）
４−［３−（ヒドロキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンゾニトリル（１５−１）
１４−２（０．４ｇ、１．１ｍＭｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌懸濁液に濃ＮＨ４ＯＨ ３ｍＬを添加した。次いで、溶液をヨウ素（０．４ｇ、１．６ｍＭｏｌ）で処理し、続いて室温で終夜撹拌した。反応を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、１５−１を黄褐色固体として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋１） 計算値：３７８．１３５ 実測値：３７８．１３４５
｛８−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メタノール（１５−２）
臭化エチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（０．４ｍＬ、１．２ｍＭｏｌ、３Ｍ）を、１５−１（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）とチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１７ｇ、０．６ｍＭｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に−７０℃で添加した。１０分後、冷浴を除去し、反応物を室温に加温した。１時間撹拌後、更に臭化エチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（０．１８ｍＬ、０．５ｍＭｏｌ、３Ｍ）を添加し、反応物を氷浴で０℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテラート（０．１８ｇ、１．２ｍＭｏｌ）で処理した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に１時間加温した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、続いて３時間撹拌した。溶液を１Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、クロロホルムで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製残渣をメタノールにとり、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して、１５−２を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） 計算値：４０８．４、実測値：４０８．０
Figure 2009501698
 １−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジルカルバマート（１６−１）
９−１（７ｇ、２０．２ｍＭｏｌ）とｔ−ブチルカルバマート（２．６ｇ、２２．３ｍＭｏｌ）の無水アセトニトリル（３５ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルシラン（２９．１ｍＬ、１８２ｍＭｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸（６ｍＬ、８１ｍＭｏｌ）を添加した。３時間撹拌後、溶液をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層を水、続いて塩水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） 計算値：４４６．９、実測値：４４６．１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンジルカルバマート（１６−２）
１６−１（６．８ｇ、１５．２ｍＭｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）撹拌溶液にヒドラジン（１０．８ｍＬ、３４３ｍＭｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波反応器中で１００℃に５分間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣を酢酸エチルにとり、ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、１６−２をオレンジ色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） 計算値：４４２．５、実測値：４４２．２
１−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（１６−３）
１６−２（０．０８ｇ、０．２ｍＭｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０３ｇ、０．２ｍＭｏｌ）及びイソニコチン酸（０．０２ｇ、０．２ｍＭｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５ｍＭｏｌ）、続いてＥＤＣ（０．０４ｇ、０．２ｍＭｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波反応器中で８０℃で１２分間加熱した。次いで、溶液を酢酸０．５ｍＬで処理し、マイクロ波反応器中で８０℃で３０分間加熱した。室温に冷却後、揮発性物質を減圧蒸発させ、溶液をシリンジフィルターを通してろ過し、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して、１６−３を固体として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋１） 計算値：４２９．１８２２ 実測値：４２９．１８１１
以下の表（表６）は、スキーム１６の手順を用い、イソニコチン酸の代わりに適切なカルボン酸を使用して調製した化合物を含む。
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
 ５−（｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−オール（１７−３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジルカルバマート（１７−１）
１６−２（５ｇ、１１．３ｍＭｏｌ）の３：１トルエン：メタノール２０ｍＬ撹拌溶液に、オルト酢酸トリメチル（１．８ｇ、１５．３ｍＭｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１ｇ、０．６ｍＭｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中で１００℃に３５分間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去した。残渣を順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１７−１を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） 計算値：４６６．６ 実測値：４６６．２
１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン（５−３）
ＨＣｌ（ガス）をメタノール（７５ｍＬ）に５分間通気させた。この溶液に、１７−１（７．５ｇ、１６ｍｍＭｏｌ）を添加し、溶液を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去後、生成した固体を酢酸エチルとメタノールの１０：１溶液でそれぞれ３０分間すりつぶした。懸濁液をろ過し、脱水して、５−３をＨＣｌ塩として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋１） 計算値：３６６．１７１３ 実測値：３６６．１６９４
６−ヒドロキシニコチンアルデヒド（１７−２）
６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．４５ｇ、３．３ｍＭｏｌ）の３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）撹拌溶液を１００℃に３０分間加熱した。冷却すると、針状結晶が生成した。結晶をろ過収集して、１７−２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ９．６４（ｓ、１Ｈ）、δ ８．１７−８．１６（ｍ、１Ｈ）、δ ７．９６−７．９４（ｍ、１Ｈ）、δ ６．５８（ｄ、１Ｈ）。
５−（｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−オール（１７−３）
５−３（０．１ｇ、０．３ｍＭｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５ｍＭｏｌ）のＮＭＲ（１ｍＬ）撹拌溶液に、１７−２（０．０３ｇ、０．３ｍＭｏｌ）及び酢酸（０．０３ｍＬ、０．５ｍＭｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ、０．５ｍＭｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌後、反応物をシリンジフィルターを通してろ過し、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して、１７−３をＨＣｌ塩として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋１） 計算値：４７３．２０８５ 実測値：４７３．２０９２。
以下の表（表７）は、スキーム１７の手順を用い、１７−２の代わりに適切なアルデヒドを使用して調製した化合物を含む。化合物１７−４及び１７−５はＨＣｌ塩として単離された。化合物１７−６及び１７−７はＴＦＡ塩として単離された。
Figure 2009501698
Figure 2009501698
 Ｎ−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド（１８−１）
４−３（０．０２ｇ、０．０６ｍＭｏｌ）とトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．２ｍＭｏｌ）の無水エタノール（０．５ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．０２ｍＬ、０．２ｍＭｏｌ）を添加した。反応は１０分後に終了した。反応物をＣ１８逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、１８−１を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） 計算値：３９４．５、実測値：３９４．２
Figure 2009501698
 ４−（｛［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェノール（１９−１）
４−２（０．０５ｇ、０．１４ｍＭｏｌ）と４−（アミノメチル）フェノール（０．０４、０．３５ｍＭｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．０４ｍＬ、０．７ｍＭｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ、０．３ｍＭｏｌ）を添加した。終夜撹拌後、反応物をシリンジフィルターを通してろ過し、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して、１９−１を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） 計算値：４５８．５、実測値：４５８．３。
Figure 2009501698
 １−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メタンアミン（２０−１）
３０％ＴＦＡジクロロメタン溶液（１ｍＬ、３０体積％）中の９−６（０．０３ｇ、０．０４ｍＭｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をメタノールにとり、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して、２０−１を固体として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋１） 計算値：５９３．２８８４、実測値：５９３．２８６７。
Figure 2009501698
 ９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）−８−（４−｛［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２１−４）
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン（２１−１）
ベンジル４−シアノピペリジン−１−カルボキシラート（２０ｇ、８２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５重量％、５．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分後、ギ酸ヒドラジド（４．９ｇ、８２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を添加し、反応物を２４時間加熱還流させた。この時点で、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５重量％、５．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）及びギ酸ヒドラジド（４．９ｇ、８２ｍｍｏｌ）を追加した。７２時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸（３．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）でクエンチし、濃縮した。生成した残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、１−３５％ＩＰＡ／ＤＣＭで溶出させて精製した。適切な画分を混合し、溶媒を減圧除去して、ベンジル４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８７．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １１．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７８（ｍ、２Ｈ）。
ベンジル４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、炭素担持１０％パラジウム（５００ｍｇ）を添加し、反応器を水素パージし、水素雰囲気で３時間撹拌した。反応物をろ過し、濃縮して、２１−１を固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１５３．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９９（ｓ、１Ｈ）、２．９８−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ、２Ｈ）。
５−クロロ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（２１−２）
９−１（０．２５ｇ、０．７３ｍＭｏｌ）と２１−１（０．１３ｇ、０．８７ｍＭｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２ｍＭｏｌ）、続いて酢酸（０．０８２ｍＬ、１．５ｍＭｏｌ）を添加した。周囲温度で終夜撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ、０．８７ｍＭｏｌ）を添加した。終了後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて水、次いで塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４及びＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、２１−２を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） 計算値：４８２．０、実測値：４８２．２
５−ヒドラジノ−３−フェニル−２−（４−｛［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，６−ナフチリジン（２１−３）
２１−２（０．４ｇ、０．８ｍＭｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）撹拌溶液にヒドラジン（０．４５ｍＬ、１４．５ｍＭｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波反応器中で１００℃に５分間加熱した。溶媒を減圧除去し、トルエンと共沸させて３回脱水して、２１−３を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） 計算値：４７７．６、実測値：４７７．３
９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）−８−（４−｛［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２１−４）
２１−３（０．２ｇ、０．３６ｍＭｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０５ｇ、０．４ｍＭｏｌ）及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．０５ｇ、０．４ｍＭｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液にＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．１ｍＭｏｌ）、続いてＥＤＣ（０．０８ｇ、０．４ｍＭｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波反応器中で８０℃で１２分間加熱した。次いで、溶液を酢酸０．５ｍＬで処理し、マイクロ波反応器中で８０℃に更に１０分間加熱した。室温に冷却後、溶液をシリンジフィルターに通し、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して２１−４をＨＣｌ塩として得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋１） 計算値：実測値：ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１） 計算値：５５４．６、実測値：５５４．３。
Figure 2009501698
 １−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（２２−３）
８−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン（２２−１）
３−４（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．０６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液にＥＤＣ（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４５分間撹拌し、次いで８０℃で１５分間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣をＤＭＦ（０．５ｍｌ）にとり、氷ＡｃＯＨ（２．０ｍｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で４５分間加熱した。次いで、反応物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。混合有機層を減圧濃縮して、２２−１を褐色残渣として得た。
ＭＳ Ｍ＋Ｈ計算値：４６１．５、実測値４６１．２
４−［３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンズアルデヒドオキシム（２２−２）
２２−１（０．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）溶液に３Ｎ ＨＣｌ（１．１ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分間撹拌後、溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）水（０．５ｍｌ）溶液で処理した。混合物を１時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（固体）でｐＨ＝８までクエンチした。溶媒除去後、残渣を水にとり、ろ過し、トルエンと共沸脱水して、２２−２を固体として得た。
ＭＳ Ｍ＋Ｈ計算値：４３２．５、実測値４３２．２
１−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン（２２−３）
２２−２（０．０６、０．１ｍｍｏｌ）とＺｎ（固体）（０．０２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水氷ＡｃＯＨ溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液に更にＺｎ（固体）４当量（０．０４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を更に１時間撹拌した。ろ過し、溶媒を除去した後、残渣をＭｅＯＨにとり、水酸化アンモニウムで処理した。溶媒除去後、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２２−３を固体として得た。ＭＳ Ｍ＋Ｈ計算値：４１８．５、実測値４０１．１（Ｍ−ＮＨ２）
以下の表（表８）は、スキーム２２の手順を用い、イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに適切な酸を使用して調製した化合物を含む。表８の化合物は、ＨＣｌ塩として単離された。
Figure 2009501698
Figure 2009501698
 ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（２３−２）
乾燥フラスコ中の２３−１（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）溶液にＰｔ２Ｏ（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気に置き、続いて排気した。これを３回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に置いた。３時間後、反応混合物をセライトに通してろ過した。溶媒除去後、所望の生成物２３−２をオフホワイト粉末として得た。ＭＳ Ｍ＋Ｈ計算値：１６７．２、実測値１６７．１
Figure 2009501698
 ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２４−２）
２４−１（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液に３Ｎ ＬｉＯＨ（２．２ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。加熱を４０℃に下げ、混合物を終夜撹拌した。次いで、混合物を８０℃で更に５．５時間加熱した。反応物を１２Ｎ ＨＣｌで中和し、減圧濃縮した。残渣をトルエンと共沸脱水して、所望の生成物２４−２を固体として得た。ＭＳ Ｍ＋Ｈ計算値：１２７．１、実測値１２７．１
Figure 2009501698
 メチル１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（２５−２）
乾燥フラスコ中の２５−１（０．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液にＮａＨ（０．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を分割添加した。発泡が収まった後、ヨードプロパン（０．８ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に更にＮａＨ ０．５当量をヨードプロパン３当量と一緒に添加した。５０時間撹拌後、更にＮａＨ ０．５当量をヨードプロパン２当量と一緒に添加した。反応混合物を更に２０時間撹拌し、エタノール（５ｍｌ）でクエンチした。溶媒を除去して、所望の生成物２５−２を固体として得た。
ＭＳ Ｍ＋Ｈ計算値：１６９．２、実測値１５５．１（Ｍ−ＣＨ２）。
１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２５−３）
２５−２（０．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に３Ｎ ＬｉＯＨ（２．６ｍｌ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。降温し、混合物を４０℃で終夜撹拌した。次いで、反応物を１２Ｎ ＨＣｌで中和し、続いて減圧濃縮した。残渣をトルエンと共沸脱水して、所望の生成物２５−３を固体として得た。ＭＳ Ｍ＋Ｈ計算値：１５５．２、実測値１５５．１
以下の表（表９）は、スキーム２５の手順を用い、適切なハロゲン化アルキルを代わりに使用して調製した化合物を含む。
Figure 2009501698
Figure 2009501698
 ４−［９−フェニル−３−（ピロリジン−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（２６−２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（クロロメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルカルバマート（２６−１）
１６−２（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）懸濁液に、ＤＭＡＰ（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）、続いて無水クロロ酢酸（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、無水クロロ酢酸（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を追加した。更に１０分間撹拌後、溶媒を減圧除去した。残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した（３×３０ｍｌ）。混合有機層を水、塩水で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去して、所望の生成物２６−１を赤色粉末として得た。ＭＳ 計算値：５００．２、実測値５００．１
４−［９−フェニル−３−（ピロリジン−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン（２６−２）
２６−１（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液にピロリジンを添加した。溶液を１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。残渣をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（０．４ｍｌ）で処理した。反応混合物を３５℃で１日撹拌した。溶媒を除去して、所望の生成物２６−２を固体として得た。ＭＳ計算値：５３５．７、４３５．５
以下の表（表１０）は、スキーム２６の手順を用い、ピロリジンの代わりに適切なアミンを使用して調製した化合物を含む。表１０の化合物は、ＨＣｌ塩として単離された。
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
 ［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタノール（２８−１）
４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンズアルデヒド（５−２、０．３１７ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３３ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させた。逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ＭＳＣ１８、１％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水→９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）によって精製して、標記化合物を固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３６７．１５５４、実測値＝３６７．１５４７。
Figure 2009501698
 ｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタノール（２８−２）
標記化合物をスキーム２８の手順に従って１３−２から調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝４３３．１７７２、実測値＝４３３．１７６１。
Figure 2009501698
 １−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタノール（２９−２）
１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エタノール（２９−１）
４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（９−１、０．５００ｇ、１．４５０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（ｍｅｔｈｙｍａｇｎｅｓｉｕｍ）（２．０７２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、１．４Ｍトルエン／テトラヒドロフラン（７５：２５）溶液）を０℃で添加した。１５分後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させて、標記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３６１．８５、実測値＝３６１．１。
１−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタノール（２９−２）
標記化合物をスキーム９の手順に従って調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝４８５．１８３３、実測値＝４８５．１８１２。
以下の表１１の化合物を、ピペリジン２１−１及び示したアルデヒドからスキーム１３の手順に従って調製した。
Figure 2009501698
Figure 2009501698
 １−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロプロパンアミニウムトリフルオロアセタート（３３−５）
４−（２−ベンジル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリル（３３−１）
１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルエタノン（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３．０ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて１５時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製２−ベンジル−２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソランを白色固体として得た。この粗製材料に、シアン化亜鉛（２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）及びジオキサン（２０ｍＬ）を添加し、生成した懸濁液を１５分間窒素パージした後、１００℃で１５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、エーテルに注ぎ、ろ過した。有機ろ液を水、飽和炭酸水素塩、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２６５．３１、実測値＝２６６．１。
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（フェニルアセチル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（３３−２）
４−（２−ベンジル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリル（３３−１、１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ｍＬ）溶液に、チタンイソプロポキシド（１．８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）、続いて臭化エチルマグネシウム（４．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、３Ｍエーテル溶液）を−７８℃で添加した。１０分後、反応物を室温に６０分間加温した。反応物を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテラート錯体（１．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、反応物を室温に１時間加温した。この時点で、反応物をクエンチし、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。懸濁液を室温で更に３時間撹拌した。この時点で、混合物を１Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、クロロホルムで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製材料に、アセトニトリル（１５ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を室温ですぐに添加した。１２時間後、反応物を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン→６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３５１．４４、実測値＝３５２．１。
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（３３−３）
３３−２（０．６４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３−１（０．８８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液を１２０℃に４．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／ヘキサン→７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物を発泡体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝４７１．９８、実測値＝４７２．１。
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロプロピル｝カルバマート（３３−４）
標記化合物をスキーム２７の手順に従って３３−３から調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝４９１．５８、実測値＝４９２．１。
１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロプロパンアミニウムトリフルオロアセタート（３３−５）
標記化合物をスキーム２７の手順に従って調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３９２．１８７０、実測値＝３９２．１８９３。
以下の表１２の化合物をスキーム３３の手順に従って調製した。化合物３３−８から３３−１０は、ＨＣｌ塩として単離された。化合物３３−６はＴＦＡ塩として単離された。
Figure 2009501698
Figure 2009501698
 （１Ｒ）−１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミニウムクロリド（３４−５）
Ｎ−｛（１Ｅ）−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４−１）
４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（９−１、４．２４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、Ｓ−（−）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．４３ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）及び硫酸第二銅（４．４９ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で加熱還流させた。１８時間後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→４５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物をオレンジ色の発泡体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝４４７．９９、実測値＝４４８．２
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４−２）
Ｎ−｛（１Ｅ）−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４−１、４．５３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（３０ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ、１．４Ｍ ７５：２５トルエン：ＴＨＦ溶液）を−１０℃で添加した。３０分後、（温度を０℃未満に維持しながら）飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応物をクエンチし、塩化メチレンで抽出した。混合有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝４６４．０３、実測値＝４６４．２
ｔｅｒｔ−ブチル（｛（１Ｒ）−１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エチル｝アミノ）スルホニウムオラート（ｓｕｌｆｏｎｉｕｍｏｌａｔｅ）（３４−３）
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４−２、０．７０７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と無水ヒドラジン（１５ｍｌ）の溶液を１１５℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固させて、粗製ヒドラジン付加体をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝４５９．６２、実測値＝４６０．４。
ｔｅｒｔ−ブチル（｛（１Ｒ）−１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エチル｝アミノ）スルホニウムオラート（３４−４）
粗製ｔｅｒｔ−ブチル（｛（１Ｒ）−１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エチル｝アミノ）スルホニウムオラート（３４−３、１．０６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びオルト酢酸トリメチル（１．０ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）に、無水トルエン（１０ｍＬ）を添加し、１１０℃に４８時間加熱した。反応混合物を加圧下で還元し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、オレンジ色の発泡体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝４８３．６４、実測値＝４８４．２。
（１Ｒ）−１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミニウムクロリド（３４−５）
ｔｅｒｔ−ブチル（｛（１Ｒ）−１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エチル｝アミノ）スルホニウムオラート（３４−４）を４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液で室温で１５分間処理した。反応混合物を加圧下で還元し、逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ＭＳＣ１８、１％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水→９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）によって精製し、（ＨＣｌの酢酸エチル飽和溶液（約４Ｎ）を添加し、濃縮して）ＨＣｌ塩に転化して、標記化合物を固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３７９．４７、実測値＝３８０．２。
Figure 2009501698
 （１Ｒ）−１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン（３４−６）
標記化合物をスキーム３４の手順に従って調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３６５．４３、実測値＝３６６．２。化合物３４−６をＨＣｌ塩として単離した。
Figure 2009501698
 （１Ｒ）−１−｛４−［９−フェニル−３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝エタンアミン二塩酸塩（３５−１）
ｔｅｒｔ−ブチル（｛（１Ｒ）−１−［４−（５−ヒドラジノ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］エチル｝アミノ）スルホニウムオラート（３４−３、０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、無水ＨＯＢＴ（０．０６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）及び５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．０８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、室温で終夜撹拌した。ＨＣｌ／エーテル（１ｍＬ、２Ｎ）を反応混合物に添加し、室温で２０分間撹拌し、次いで１００℃で３０分間マイクロ波を照射した。溶媒を減圧除去し、逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ＭＳＣ１８、１％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水→９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）によって精製し、（ＨＣｌの酢酸エチル飽和溶液（約４Ｎ）を添加し、濃縮して）ＨＣｌ塩に転化して、標記化合物を固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝５０８．５８、実測値＝５０９．１。
以下の表１３の化合物をスキーム３５の手順に従って調製した。表１３の化合物は、ＨＣｌ塩として単離された。
Figure 2009501698
Figure 2009501698
 （１Ｒ）−１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］プロパン−１−アミン（３６−１）
標記化合物をスキーム３４の手順に従って調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝３７９．４７、実測値＝３８０．２化合物３６−１をＨＣｌ塩として単離した。
Figure 2009501698
 ２−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］プロパン−２−アミン（３７−４）
Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（フェニルアセチル）フェニル］エチル｝アセトアミド（３７−１）
Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）アセトアミド（２１．３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、塩化フェニルアセチル（１９．５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（１９ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１４０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で室温で終夜撹拌した。反応物を氷上に注ぎ、氷が溶けるまで撹拌し、次いで層分離させ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２９５．３８、実測値＝２９６．１
Ｎ−｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド（３７−２）
標記化合物をスキーム３の手順に従って３７−１から調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝４１５．９１、実測値＝４１６．１
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−１−メチルエチル｝カルバマート（３７−３）
Ｎ−｛１−［４−（５−クロロ−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−２−イル）フェニル］−１−メチルエチル｝アセトアミド（３７−２、４．７３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ジフェニルシラン（１０．５ｍｌ、５６．９ｍｍｏｌ）及びチタンイソプロポキシド（１６．６ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）を４０℃で１時間添加した。反応混合物の加熱を停止し、飽和炭酸水素塩溶液を添加してクエンチした。塩化メチレンを添加し、セライトパッドを通してろ過し、硫酸マグネシウム。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．０８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加した後、最小体積に濃縮（ｒｏｔａｖａｐｉｎｇ）した。無水塩化メチレン（１４０ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４．１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．０ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ ３０分間）によって精製して、標記化合物を白色発泡体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝４７３．９９、実測値＝４７４．１
２−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］プロパン−２−アミン塩酸塩（３７−４）
標記化合物をスキーム５の手順に従って３７−３から調製した。ＭＳ（Ｍ＋ＨＴ）：計算値＝３９３．４８、実測値＝３９４．１。
Figure 2009501698
 ２−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］プロパン−２−アミン（３８−１）
標記化合物をスキーム３７の手順に従って調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝４２１．５１、実測値＝４２２．３。化合物３８−１をＨＣｌ塩として単離した。
Figure 2009501698
 ３−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリジニウム塩化物（３９−１）
１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン塩酸塩（５−３、２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ））、ＥＤＣ（１２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０ｍｇ、０．０６５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍｌ、０．１９９ｍｍｏｌ）及びピリジン−３−イル酢酸塩酸塩（１１ｍｇ、０．０６５０ｍｍｏｌ）に、無水ジメチルホルムアミド０．６ｍＬを添加した。次いで、反応混合物をマイクロ波照射によって１００℃で５分間加熱した。粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ＭＳＣ１８、１％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水→９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸／水）によって精製し、（ＨＣｌの酢酸エチル飽和溶液（約４Ｎ）を添加し、濃縮して）ＨＣｌ塩に転化して、標記化合物を黄色固体として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値＝２４３．１０７９、実測値＝２４３．１０８３。
以下の表１４の化合物を、スキーム３９の手順に従って、示したアミン（Ｃｍｐの列の括弧内参照）から調製した。
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
 ２−［｛４−［３−（アンモニオメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−オキソエタンアミン（３９−５２）
標記化合物をスキーム２７の手順に従って３９−４２から調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：計算値：５２４．２７６９、実測値：５２４．２７７７。化合物３９−５２をＨＣｌ塩として単離した。
ヒトＡｋｔアイソフォーム及びΔＰＨ−Ａｋｔ１のクローニング
（ＡＴＣＣ ＰＴＡ−３２５３として２００１年４月３日にＡＴＣＣに寄託された）ｐＳ２ｎｅｏベクターを以下のとおり調製した：（Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄ Ｒｅｓ． １６：１０４３−１０６１（１９８８）に記載のように調製した）ｐＲｍＨＡ３ベクターをＢｇｌＩＩによって切断し、２７３４ｂｐ断片を単離した。（ＥＭＢＯ Ｊ． ４：１６７−１７１（１９８５）に記載のように調製した）ｐＵＣｈｓｎｅｏベクターもＢｇｌＩＩを用いて切断し、４０２９ｂｐバンドを単離した。これら２つの単離断片を連結して、ｐＳ２ｎｅｏ−１と称するベクターを作製した。このプラスミドは、メタロチオネイン（ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｉｎｅ）プロモーターとアルコールデヒドロゲナーゼポリＡ付加部位とのポリリンカーを含む。このプラスミドは、熱ショックプロモーターによって駆動されるｎｅｏ耐性遺伝子も含む。ｐＳ２ｎｅｏ−１ベクターをＰｓｐ５ＩＩ及びＢｓｉＷＩによって切断した。２種類の相補的オリゴヌクレオチドを合成し、次いでアニールした（ＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣ（配列番号１）及びＧＴＡＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＧ（配列番号２））。切断したｐＳ２ｎｅｏ−１とアニールしたオリゴヌクレオチドとを連結して、第２のベクターｐＳ２ｎｅｏを作製した。この変換にＮｏｔＩ部位を加えて線形化を助けた後、Ｓ２細胞に形質移入した。
ヒトＡｋｔ１遺伝子をヒトひ臓ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からＰＣＲ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）によって増幅した。以下の５’プライマー：
５’ＣＧＣＧＡＡＴＴＣＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＧＣＴＡＴＴＧＴＧ３’（配列番号３）及び３’プライマー：５’ＣＧＣＴＣＴＡＧＡＧＧＡＴＣＣＴＣＡＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣ３’（配列番号４）を用いた。５’プライマーはＥｃｏＲＩ及びＢｇｌＩＩ部位を含んだ。３’プライマーは、クローニングのためのＸｂａＩ及びＢａｍＨＩ部位を含んだ。得られたＰＣＲ産物をｐＧＥＭ３Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にＥｃｏＲＩ／Ｘｂａ Ｉ断片としてサブクローニングした。発現／精製目的で、中間Ｔ（ｍｉｄｄｌｅ Ｔ）タグを、ＰＣＲプライマー：５’ＧＴＡＣＧＡＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＴＣＴＴＣＧ３’（配列番号５）を用いて、完全長Ａｋｔ１遺伝子の５’末端に付加した。生成したＰＣＲ産物は、５’ＫｐｎＩ部位及び３’ＢａｍＨＩ部位を含んだ。これらの部位を用い、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクターｐＳ２ｎｅｏを用いて、インフレームの断片をサブクローニングした。
Ａｋｔ１のプレクストリン相同ドメイン（ＰＨ）が欠失した遺伝子（Ａｋｔ１ヒンジ領域部分の欠失を含むΔａａ ４−１２９）の発現の場合、ｐＳ２ｎｅｏベクター中の完全長Ａｋｔ１遺伝子をテンプレートとして用いて、ＰＣＲ欠失突然変異誘発を実施した。欠失を含む重複内部プライマー（５’ＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＣＧＧＧＧＣＴＧＡＡＧＡＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧ３’（配列番号６）及び５’ＣＣＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＣＡＧＣＣＣＣＧＴＣＧＣＴＴＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＴＧＴＡＴＴＣ３’（配列番号７））と、ＫｐｎＩ部位と５’末端の中間Ｔタグとを含む５’と３’のフランキングプライマーとを用いて、ＰＣＲを２段階で実施した。最終ＰＣＲ産物をＫｐｎＩ及びＳｍａＩで消化し、ｐＳ２ｎｅｏ完全長Ａｋｔ１ ＫｐｎＩ／ＳｍａＩ切断ベクターに連結して、欠失を含むプライマーでクローンの５’末端を効果的に置換した。
アミノ末端オリゴプライマー：
５’ＧＡＡＴＴＣＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＴＧＴＴＡＣＣＡＴＴＧＴＧ３’（配列番号８）及びカルボキシ末端オリゴプライマー：
５’ＴＣＴＡＧＡＴＣＴＴＡＴＴＣＴＣＧＴＣＣＡＣＴＴＧＣＡＧＡＧ３’（配列番号９）
を用いて、ヒトＡｋｔ３遺伝子を、成体脳ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）のＰＣＲによって増幅した。
これらのプライマーは、クローニング用の５’ＥｃｏＲＩ／ＢｇｌＩＩ部位及び３’ＸｂａＩ／ＢｇｌＩＩ部位を含んだ。得られたＰＣＲ産物をｐＧＥＭ４Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ）のＥｃｏＲＩ及びＸｂａＩ部位にクローン化した。発現／精製目的で、中間Ｔタグを、ＰＣＲプライマー：５’ＧＧＴＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＴＧＴＴＡＣＣＡＴＴＧＴＧＡＡＧ３’（配列番号１０）を用いて、完全長Ａｋｔ３クローンの５’末端に付加した。
得られたＰＣＲ産物は、５’ＫｐｎＩ部位を含んだ。この部位によって、ビオチンタグ含有昆虫細胞発現ベクターｐＳ２ｎｅｏを用いたインフレームでのクローニングが可能であった。
アミノ末端オリゴプライマー：５’ＡＡＧＣＴＴＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＣＴＧＴＣ３’（配列番号１１）及びカルボキシ末端オリゴプライマー：５’ＧＡＡＴＴＣＧＧＡＴＣＣＴＣＡＣＴＣＧＣＧＧＡＴＧＣＴＧＧＣ３’（配列番号１２）を用いて、ヒト胸腺ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からＰＣＲによってヒトＡｋｔ２遺伝子を増幅した。これらのプライマーは、クローニング用の５’ＨｉｎｄＩＩＩ／ＢｇｌＩＩ部位及び３’ＥｃｏＲＩ／ＢａｍＨＩ部位を含んだ。得られたＰＣＲ産物をｐＧｅｍ３Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ）のＨｉｎｄＩＩＩ／ＥｃｏＲＩ部位にサブクローニングした。発現／精製目的で、中間Ｔタグを、ＰＣＲプライマー：５’ＧＧＴＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＣＴＧＴＣＡＴＣＡＡＡＧ３’（配列番号１３）を用いて、完全長Ａｋｔ２の５’末端に付加した。得られたＰＣＲ産物を上記ｐＳ２ｎｅｏベクターにサブクローニングした。
ヒトＡｋｔアイソフォーム及びΔＰＨ−Ａｋｔ１の発現
ｐＳ２ｎｅｏ発現ベクター中のクローン化Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３及びΔＰＨ−Ａｋｔ１遺伝子を含むＤＮＡを精製し、ショウジョウバエＳ２細胞（ＡＴＣＣ）にリン酸カルシウム法によって移入した。抗生物質（Ｇ４１８、５００μｇ／ｍｌ）耐性細胞のプールを選択した。細胞を体積１．０Ｌ（約７．０×１０６／ｍｌ）に増殖させ、ビオチン及びＣｕＳＯ４をそれぞれ最終濃度５０μＭ及び５０ｍＭまで添加した。細胞を２７℃で７２時間増殖させ、遠心分離によって収集した。細胞ペーストを、必要になるまで−７０℃で凍結した。
ヒトＡｋｔアイソフォーム及びΔＰＨ−Ａｋｔ１の精製
実施例２に記載した、Ｓ２細胞１リットルから得られた細胞ペーストを超音波処理によって１％ＣＨＡＰＳの緩衝剤Ａ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．２ｍＭ ＡＥＢＳＦ、１０μｇ／ｍｌベンズアミジン、ロイペプチン、アプロチニン及びペプスタチン各５μｇ／ｍｌ、１０％グリセリン及び１ｍＭ ＤＴＴ）溶液５０ｍｌに溶解させた。可溶画分を、９ｍｇ／ｍｌ抗中間Ｔモノクローナル抗体を充填したＰｒｏｔｅｉｎ Ｇ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ｆａｓｔ ｆｌｏｗ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムにかけ、２５％グリセリンを含む７５μＭ ＥＹＭＰＭＥ（配列番号１４）ペプチドの緩衝剤Ａ溶液で溶出させて精製した。Ａｋｔ／ＰＫＢ含有画分をプールし、タンパク質純度をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって評価した。精製タンパク質を標準Ｂｒａｄｆｏｒｄプロトコルによって定量した。精製タンパク質を液体窒素で瞬間凍結させ、−７０℃で保存した。
Ｓ２細胞から精製したＡｋｔ及びＡｋｔプレクストリン相同ドメイン欠失体（ｄｅｌｅｔｉｏｎ）は、活性化する必要があった。Ａｋｔ及びＡｋｔプレクストリン相同ドメイン欠失体を、１０ｎＭ ＰＤＫ１（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ．）、脂質小胞（１０μＭホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸エステル − Ｍｅｔｒｅｙａ， Ｉｎｃ、１００μＭホスファチジルコリン及び１００μＭホスファチジルセリン − Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ ｌｉｐｉｄｓ， Ｉｎｃ．）及び活性化緩衝剤（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、１．０ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、１．０μＭ Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎ−ＬＲ、０．１ｍＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、３３３μｇ／ｍｌ ＢＳＡ及び０．１ｍＭ ＥＤＴＡ）を含む反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）中で活性化した（Ａｌｅｓｓｉ ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ７：２６１−２６９）。反応物を２２℃で４時間インキュベートした。一定分量を液体窒素で瞬間凍結させた。
Ａｋｔキナーゼアッセイ
活性化Ａｋｔアイソフォーム及びプレクストリン相同ドメイン欠失構築体を、ＧＳＫ製ビオチン化ペプチド基質を利用して分析した。ペプチドのビオチン部分に結合するストレプトアビジン連結アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）蛍光団と組み合わせて、リンペプチドに特異的なランタニドキレート（Ｌａｎｃｅ）結合モノクローナル抗体を用いた均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって、ペプチドのリン酸化度を測定した。ＬａｎｃｅとＡＰＣが近接する（すなわち、同じリンペプチド分子に結合している）ときには、ＬａｎｃｅからＡＰＣへの非放射エネルギー移動が起こり、続いてＡＰＣから６６５ｎｍの光が放出される。
アッセイに必要な材料：
Ａ． 活性化Ａｋｔアイソザイム又はプレクストリン相同ドメイン欠失構築体
Ｂ． Ａｋｔペプチド基質：ＧＳＫ３α（Ｓ２１）ペプチド＃３９２８ ビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号１５）、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ。
Ｃ． Ｌａｎｃｅ標識抗ホスホＧＳＫ３αモノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、クローン＃２７）。
Ｄ． ＳＡ−ＡＰＣ（Ｐｒｏｚｙｍｅカタログ番号ＰＪ２５Ｓ ロット＃８９６０６７）。
Ｅ． Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｂ Ｕ Ｂｏｔｔｏｍ Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ Ｐｌａｔｅ（Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号７２０５）。
Ｆ． Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ。
Ｇ． １００×プロテアーゼ阻害剤カクテル（ＰＩＣ）： １ｍｇ／ｍｌベンズアミジン、０．５ｍｇ／ｍｌペプスタチン、０．５ｍｇ／ｍｌロイペプチン、０．５ｍｇ／ｍｌアプロチニン。
Ｈ． １０×アッセイ緩衝剤： ５００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１％ＰＥＧ、ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％ＢＳＡ、２０ｍＭ θ（ｖａｒｔｈｅｔａ）−グリセリンリン酸。
Ｉ． クエンチ緩衝剤： ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３、１６．６ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．１７ｎＭ Ｌａｎｃｅ標識モノクローナル抗体クローン＃２７、０．００６７ｍｇ／ｍｌ ＳＡ−ＡＰＣ
Ｊ． ＡＴＰ／ＭｇＣｌ２使用溶液（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）： １×アッセイ緩衝剤、１ｍＭ ＤＴＴ、１×ＰＩＣ、１２５ｍＭ ＫＣｌ、５％グリセリン、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、３７５ＴＭ ＡＴＰ
Ｋ． 酵素使用溶液： １×アッセイ緩衝剤、１ｍＭ ＤＴＴ、１×ＰＩＣ、５％グリセリン、活性Ａｋｔ。アッセイが線形応答範囲にあるように最終酵素濃度を選択した。
Ｌ． ペプチド使用溶液： １×アッセイ緩衝剤、１ｍＭ ＤＴＴ、１×ＰＩＣ、５％グリセリン、２ＴＭ ＧＳＫ３ ビオチン化ペプチド＃３９２８
９６ウェルマイクロタイタープレートの適切なウェルにＡＴＰ／ＭｇＣｌ２使用溶液１６ＴＬを添加することによって反応物を構築する。阻害剤又はビヒクル（１．０Ｔｌ）、続いてペプチド使用溶液１０Ｔｌを添加する。酵素使用溶液１３Ｔｌを添加し、混合することによって、反応を開始する。反応を５０分間進め、次いでＨＴＲＦクエンチ緩衝剤６０Ｔｌを添加することによって停止させる。停止した反応物を室温で少なくとも３０分間インキュベートし、次いでＤｉｓｃｏｖｅｒｙ装置によって読み取った。
ストレプトアビジンＦｌａｓｈ Ｐｌａｔｅアッセイ手順：
段階１：
試験化合物の１００％ＤＭＳＯ溶液１μｌを２×基質溶液（２０ｕＭ ＧＳＫ３ペプチド、３００μＭ ＡＴＰ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０μＣｉ／ｍｌ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ、１×アッセイ緩衝剤、５％グリセリン、１ｍＭ ＤＴＴ、１×ＰＩＣ、０．１％ＢＳＡ及び１００ｍＭ ＫＣｌ）２０μｌに添加した。２×酵素溶液（６．４ｎＭ活性Ａｋｔ／ＰＫＢ、１×アッセイ緩衝剤、５％グリセリン、１ｍＭ ＤＴＴ、１×ＰＩＣ及び０．１％ＢＳＡ）１９μｌを添加することによってリン酸化反応を開始した。次いで、反応物を室温で４５分間インキュベートした。
段階２：
１２５ｍＭ ＥＤＴＡ １７０μｌを添加して反応を停止させた。停止した反応物２００μｌをＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ（登録商標）ＰＬＵＳ（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＳＭＰ１０３）に移した。プレートをプレート振とう機上で室温で１０分間以上インキュベートした。各ウェルの内容物を吸引し、ウェルをＴＢＳ ２００μｌ／ウェルで２回リンスした。次いで、プレートを洗浄工程中にプラットフォーム振とう機上で室温でインキュベートしながら、ウェルをＴＢＳ ２００μｌ／ウェルで３回５分間洗浄した。
プレートをシールテープで覆い、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いて、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ中の［３３Ｐ］を計数するための適切な設定で計数した。
ストレプトアビジンろ板アッセイ手順：
段階１：
上記ストレプトアビジンＦｌａｓｈ Ｐｌａｔｅアッセイの段階１に記載のように、酵素反応を実施した。
段階２：
７．５Ｍ塩酸グアニジン２０μｌを添加して、反応を停止させた。停止した反応物５０μｌをストレプトアビジンろ板（ＳＡＭ２（商標）Ｂｉｏｔｉｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｐｌａｔｅ、Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ７５４２）に移し、フィルター上で１−２分間インキュベートした後、減圧した。
次いで、プレートを吸引マニフォールドを用いて以下の通り洗浄した：１）２Ｍ ＮａＣｌ ４×２００μｌ／ウェル、２）１％Ｈ３ＰＯ４を含む２Ｍ ＮａＣｌ ６×２００μｌ／ウェル、３）ｄｉＨ２Ｏ ２×２００μｌ／ウェル及び４）９５％エタノール２×１００μｌ／ウェル。次いで、膜を十分に風乾した後、発光物質（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を添加した。
プレートの底を白色バッキングテープで密封し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、カタログ番号６０１３６２１）３０μｌ／ウェルを添加した。プレート上部を透明なシールテープで密封し、次いでＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いて、液体発光物質を用いた［３３Ｐ］に適切な設定で計数した。
ホスホセルロースろ板アッセイ手順：
段階１：
酵素反応を（上記）ストレプトアビジンＦｌａｓｈ Ｐｌａｔｅアッセイの段階１に記載のように、ただしビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧの代わりにＫＫＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号１６）を基質として用いて、実施した。
段階２：
０．７５％Ｈ３ＰＯ４ ２０μｌを添加して、反応を停止させた。停止した反応物５０μｌをろ板（ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ（商標）、Ｗｈａｔｍａｎ Ｐ８１ Ｓｔｒｏｎｇ Ｃａｔｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅｒ、Ｗｈｉｔｅ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ９６ Ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅｓ、Ｐｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ、カタログ番号７７００−３３１２）に移し、フィルター上で１−２分間インキュベートした後、減圧した。
次いで、プレートを吸引マニホールドを用いて以下の通り洗浄した：１）０．７５％Ｈ３ＰＯ４ ９×２００μｌ／ウェル及び２）ｄｉＨ２Ｏ ２×２００μｌ／ウェル。プレートの底を白色バッキングテープで密封し、次いでＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０ ３０μｌ／ウェルを添加した。プレート上部を透明なシールテープで密封し、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いて、［３３Ｐ］及び液体発光物質に適切な設定で計数した。
ＰＫＡアッセイ：
個々のＰＫＡアッセイは以下の構成要素からなる。
Ａ． ５×ＰＫＡアッセイ緩衝剤（２００ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、１００ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ θ（ｖａｒｔｈｅｔａ）−メルカプトエタノール、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ）
Ｂ． 水で希釈したＫｅｍｐｔｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ）の５０μＭ貯蔵液
Ｃ． １．０μｌ ３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍｌ］を非標識ＡＴＰの５０μＭ貯蔵液２００Ｔｌに希釈して調製した３３Ｐ−ＡＴＰ
Ｄ． ０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡに希釈したＰＫＡ触媒サブユニット（ＵＢＩカタログ＃１４−１１４）の７０ｎＭ貯蔵液１０μｌ
Ｅ． ＰＫＡ／Ｋｅｍｐｔｉｄｅ使用溶液： 等体積の５×ＰＫＡアッセイ緩衝剤、Ｋｅｍｐｔｉｄｅ溶液及びＰＫＡ触媒サブユニット。
反応物を９６ディープウェルアッセイプレート中で構築する。阻害剤又はビヒクル（１０Ｔｌ）を３３Ｐ−ＡＴＰ溶液１０Ｔｌに添加する。ＰＫＡ／Ｋｅｍｐｔｉｄｅ使用溶液３０Ｔｌを各ウェルに添加することによって反応を開始する。反応物を混合し、室温で２０分間インキュベートした。１００ｍＭ ＥＤＴＡ及び１００ｍＭピロリン酸ナトリウム５０Ｔｌを添加し、混合することによって、反応を停止させた。
酵素反応生成物（リン酸化Ｋｅｍｐｔｉｄｅ）をｐ８１ホスホセルロース９６ウェルろ板（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて収集した。プレートを調製するために、ｐ８１ろ板の各ウェルに７５ｍＭリン酸を充填した。プレートの底部を減圧することによって、ウェルをフィルターを介して空にした。リン酸（７５ｍＭ、１７０μｌ）を各ウェルに添加した。各停止ＰＫＡ反応物の３０μｌ一定分量を、ろ板上のリン酸を含む対応するウェルに添加した。減圧後、ペプチドをフィルターによって捕捉し、フィルターを７５ｍＭリン酸によって５回洗浄した。最後の洗浄後、フィルターを風乾した。シンチレーション流体（３０μｌ）を各ウェルに添加し、フィルターをＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）によって計数した。
ＰＫＣアッセイ：
各ＰＫＡアッセイは以下の構成要素からなる。
Ａ． １０×ＰＫＣ同時活性化緩衝剤： ２．５ｍＭ ＥＧＴＡ、４ｍＭ ＣａＣｌ２
Ｂ． ５×ＰＫＣ活性化緩衝剤： １．６ｍｇ／ｍｌホスファチジルセリン、０．１６ｍｇ／ｍｌジアシルグリセロール、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ θ（ｖａｒｔｈｅｔａ）−メルカプトエタノール
Ｃ． １．０μｌ ３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍｌ］を非標識ＡＴＰの１００μＭ貯蔵液１００μｌに希釈して調製した３３Ｐ−ＡＴＰ
Ｄ． 水で希釈したミエリン塩基性タンパク質（３５０μｇ／ｍｌ、ＵＢＩ）
Ｅ． ０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡで希釈したＰＫＣ（５０ｎｇ／ｍｌ、ＵＢＩカタログ＃１４−１１５）
Ｆ． ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質使用溶液： ＰＫＣ同時活性化緩衝剤及びミエリン塩基性タンパク質の各々５体積をＰＫＣ活性化緩衝剤及びＰＫＣの各々１０体積と混合することによって調製した。
アッセイを９６ディープウェルアッセイプレート中で構築した。阻害剤又はビヒクル（１０Ｔｌ）を３３Ｐ−ＡＴＰ ５．０ｕｌに添加した。ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質使用溶液を添加し、混合することによって反応を開始した。反応物を３０℃で２０分間インキュベートした。１００ｍＭ ＥＤＴＡ及び１００ｍＭピロリン酸ナトリウム５０Ｔｌを添加し、混合することによって、反応を停止させた。リン酸化ミエリン塩基性タンパク質を９６ウェルろ板中でＰＶＤＦ膜によって収集し、シンチレーション計数によって定量した。
スキーム及び表に記載の本発明の化合物を上記アッセイで試験した。本発明の化合物は、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３の１種類以上に対して５０μＭ以下のＩＣ５０を有することが判明した。
Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害を判定するための細胞アッセイ
細胞（例えば、ＬｎＣａＰ又はＰＴＥＮ（−／−）腫よう細胞系と活性化Ａｋｔ／ＰＫＢ）を１００ｍＭ皿に蒔いた。細胞が約７０から８０％コンフルエントに達したときに、細胞に新しい培地５ｍｌを補充し、試験化合物を溶液状態で添加した。対照は、未処理の細胞、ビヒクル処理した細胞、及びそれぞれ２０μＭ又は２００ｎＭのＬＹ２９４００２（Ｓｉｇｍａ）又はワートマニン（ｗｏｒｔｍａｎｉｎ）（Ｓｉｇｍａ）で処理した細胞であった。細胞を２、４又は６時間インキュベートし、培地を取り出し、細胞をＰＢＳで洗浄し、こすり取り、遠心管に移した。細胞をペレット化し、ＰＢＳで再度洗浄した。最後に、細胞ペレットを溶解緩衝剤（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１％Ｔｒｉｔｏｎ、１ｍＭピロリン酸Ｎａ、１０ｍＭ θ（ｖａｒｔｈｅｔａ）−グリセリンリン酸、１０ｍＭ ＮａＦ、０．５ｍｍ ＮａＶＯ４、１μＭミクロシスチン（Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｉｎｅ）及び１×プロテアーゼ阻害剤カクテル）に再懸濁させ、氷上に１５分間置き、静かにボルテックス撹拌して、細胞を溶解させた。溶解物をＢｅｃｋｍａｎ卓上超遠心分離機によって１００，０００×ｇで４℃で２０分間遠心分離した。上清タンパク質を標準Ｂｒａｄｆｏｒｄプロトコル（ＢｉｏＲａｄ）によって定量し、必要になるまで−７０℃で保存した。
タンパク質を透明溶解物から以下の通り免疫沈降（ＩＰ）させた。Ａｋｔ１／ＰＫＢＩの場合、溶解物をＮＥＴＮ（１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ＮＰ−４０）中でＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ ｓｃ−７１２６（Ｄ−１７）と混合し、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ／Ｇ Ａｇａｒｏｓｅ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ ｓｃ−２００３）を添加した。Ａｋｔ２／ＰＫＢの場合、溶解物をＮＥＴＮ中で抗Ａｋｔ２アガロース（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＃１６−１７４）と混合した。Ａｋｔ３／ＰＫＢＫの場合、溶解物をＮＥＴＮ中で抗Ａｋｔ３アガロース（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＃１６−１７５）と混合した。ＩＰを４℃で終夜インキュベートし、洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離させた。
ウエスタンブロットによって、特異抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）：Ａｎｔｉ−Ｔｏｔａｌ Ａｋｔ（カタログ番号９２７２）、Ａｎｔｉ−Ｐｈｏｐｈｏ Ａｋｔ Ｓｅｒｉｎｅ ４７３（カタログ番号９２７１）及びＡｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏ Ａｋｔ Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ３０８（カタログ番号９２７５）を用いて、全Ａｋｔ、ｐＴｈｒ３０８ Ａｋｔ１、ｐＳｅｒ４７３ Ａｋｔ１、並びにＡｋｔ２及びＡｋｔ３上の対応するリン酸化部位、並びにＡｋｔの下流の標的を分析した。ＰＢＳで希釈した適切な一次抗体＋０．５％脱脂粉乳（ＮＦＤＭ）と一緒に４℃で終夜インキュベートした後、ブロットを洗浄し、ＰＢＳで希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識二次抗体＋０．５％ＮＦＤＭと一緒に室温で１時間インキュベートした。タンパク質をＥＣＬ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＲＰＮ２１３４）を用いて検出した。
ヘレグリン刺激Ａｋｔ活性化
ＭＣＦ７細胞（ＰＴＥＮ＋／＋であるヒト乳癌系）を１×１０６細胞／１００ｍＭプレートで蒔いた。細胞が７０−８０％コンフルエントに達したときに、細胞に新しい無血清培地５ｍｌを補充し、終夜インキュベートした。翌朝、化合物を添加し、細胞を１−２時間インキュベートし、その後、ヘレグリンを３０分間添加し（Ａｋｔの活性化を誘導し）、細胞を上述したように分析した。
腫よう成長の阻止
癌細胞の増殖阻害剤のインビボでの効力は、当分野で周知の幾つかのプロトコルによって確認することができる。
（ＬｎＣａＰ、ＰＣ３、Ｃ３３ａ、ＯＶＣＡＲ−３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、Ａ２７８０などの）ＰＩ３Ｋ経路の調節を解除するヒト腫よう細胞系を６−１０週齢のメスのヌード（オスのマウス［１０−１４週齢］も前立腺腫よう異種移植剤［ＬｎＣａＰ及びＰＣ３］に使用する。）マウス（Ｈａｒｌａｎ）の左側腹部に０日目に皮下注射する。マウスをビヒクル群、化合物群又は併用投与群に無作為に割り当てる。毎日の皮下投与を１日目に開始し、実験期間継続する。或いは、阻害剤試験化合物を連続注入ポンプを用いて投与する。化合物、化合物の組合せ、又はビヒクルを総体積０．２ｍｌで送達する。ビヒクル処理動物の全部が直径０．５−１．０ｃｍの病変部を示したとき、典型的には細胞注射後４から５．５週に、腫ようを切除し、計量する。各細胞系に対する各投与群の腫ようの平均重量を計算する。
スポットマルチプレックスアッセイ
この手順は、９６ウェル形式プレートの同じウェル中の複数のリン酸化タンパク質を検出するのに使用するサンドイッチ免疫測定法を記述する。細胞溶解物を、同じウェル中の空間的に異なるスポットに異なる捕捉抗体が配置された９６ウェルプレート中でインキュベートする。リン酸化特異的ウサギポリクローナル抗体を添加し、電気化学発光タグを有する抗ウサギ抗体標識によって複合体を検出する。
９６ウェルＬＮＣａＰプレート＋／−化合物：
Ｂｅｃｋｍａｎ Ｊ６を用いて１２００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、培地を吸引する。ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ ＃２８３７６−２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）＋１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００＋プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤の５０μｌ／ウェルを添加する。プラスチックラップに包み、完全に凍結するまで−７０℃で冷凍庫に保存する。Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ｐｌａｔｅ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を３％Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａの１×Ｔｒｉｓ Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ溶液１５０μｌ／ウェルでブロックする。プレート密封剤で覆い、Ｍｉｃｒｏｍｉｘ振とう機上で室温で（最低）２時間インキュベートする。１×ＲＣＭ ５１（ＴＴＢＳ）で洗浄する。細胞溶解物プレートを氷上で解凍し、ブロックされたプレートに溶解物４０μｌ／ウェルを添加する。プレート密封剤で覆い、Ｍｉｃｒｏｍｉｘ振とう機上で４℃ Ｏ／Ｎでインキュベートする。１×ＲＣＭ ５１で洗浄する。１％Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａの１×Ｔｒｉｓ Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ溶液： Ａｎｔｉ ｐｈｏｓｐｈｏ ＡＫＴ（Ｔ３Ｏ８）、Ａｎｔｉ ｐｈｏｓｐｈｏ Ｔｕｂｅｒｉｎ（Ｔ１４６２）単独で、又は組み合わせて、二次抗体を希釈する。２５μｌ／ウェルを添加し、プレート密封剤で覆い、Ｍｉｃｒｏｍｉｘ振とう機上で室温で３時間インキュベートする。１×ＲＣＭ ５１で洗浄する。Ｒｕ−ＧＡＲを１％Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａの１×Ｔｒｉｓ Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ溶液で希釈する。２５μｌ／ウェルを添加し、プレート密封剤で覆い、Ｍｉｃｒｏｍｉｘ振とう機上で室温で１時間インキュベートする。１×ＲＣＭ ５１で洗浄する。４×Ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒ Ｔを水で１×に希釈し、希釈Ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒ ２００μｌ／ウェルを添加する。
Ｓｅｃｔｏｒ ６０００ Ｉｍａｇｅｒを用いて読み取る。
プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤：
Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎ−ＬＲ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃４７５８１５ 最終濃度１μＭ（貯蔵液＝５００μＭ）
Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃５２４６２４、１００×Ｓｅｔ Ｉ
Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃５２４６２５、１００×Ｓｅｔ ＩＩ
Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃５３９１３４、１００×Ｓｅｔ ＩＩＩ
Ａｎｔｉ Ｐｈｏｓｐｈｏ ＡＫＴ（Ｔ３０８）：
Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃９２７５
Ａｎｔｉ Ｐｈｏｓｐｈｏ Ｔｕｂｅｒｉｎ（Ｔ１４６２）：
Ｃｏｖａｎｃｅ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｐｕｒｉｆｉｅｄ（Ｒａｂｂｉｔｓ ＭＳ ２７３１／２７３２）
Ｒｕ−ＧＡＲ＝ルテニウム標識ヤギ抗ウサギ
１０×Ｔｒｉｓ Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ、Ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ及び４×Ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒ Ｔ
１０×ＲＣＭ ５１（１０×ＴＴＢＳ、ＲＣＭ ５１）
１×＝２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０
細胞（インビボ）アッセイ
この手順は、Ａｋｔセリン／トレオニンキナーゼに対する細胞（インビボ）活性アッセイを記述する。活性化内因性Ａｋｔは、ビオチン化された特異的Ａｋｔ基質（ＧＳＫ３β）ペプチドをリン酸化することができる。検出は、リンペプチドに特異的なユウロピウムクリプタート（Ｋｒｙｐｔａｔｅ）［Ｅｕ（Ｋ）］結合抗体と、ペプチド上のビオチン部分に結合するストレプトアビジン連結ＸＬ６６５蛍光団とを用いた均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって行う。［Ｅｕ（Ｋ）］とＸＬ６６５が近接する（すなわち、同じリンペプチド分子に結合している）ときには、［Ｅｕ（Ｋ）］からＸＬ６６５への非放射エネルギー移動が起こり、続いてＸＬ６６５から６６５ｎｍの光が放出される。
アッセイは、複数の異なる種から得られる全３個のＡｋｔアイソザイム（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３）に対する特異抗体が存在する場合には、各Ａｋｔアイソザイムの阻害剤を検出するのに使用することができる。
材料及び試薬
Ａ． Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ Ｆｌａｔ Ｂｏｔｔｏｍ ９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３５９８
Ｂ． Ｒｅａｃｔｉ−Ｂｉｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ Ｃｏａｔｅｄ ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ、Ｐｉｅｒｃｅ、カタログ番号１５１３０。
Ｃ． Ｒｅａｃｔｉ−Ｂｉｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇ Ｃｏａｔｅｄ ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ、Ｐｉｅｒｃｅ、カタログ番号１５１３１。
Ｄ． Ｍｉｃｒｏｍｉｘ ５振とう機。
Ｅ． Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｂ Ｕ Ｂｏｔｔｏｍ Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ Ｐｌａｔｅ、Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号７２０５。
Ｆ． ９６ Ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ Ｗａｓｈｅｒ、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、カタログ番号ＥＬ ４０４。
Ｇ． Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ。
緩衝液
Ａ． ＩＰキナーゼ細胞溶解緩衝剤：１×ＴＢＳ；０．２％Ｔｗｅｅｎ ２０；１×プロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ（貯蔵液は１００×、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、５３９１３４）；１×ホスファターゼ阻害剤カクテルＩ（貯蔵液は１００×、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、５２４６２４）及び１×ホスファターゼ阻害剤カクテルＩＩ（貯蔵液は１００×、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、５２４６２５）。
Ｂ． １０×アッセイ緩衝剤：５００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５；１％ＰＥＧ；１ｍＭ ＥＤＴＡ；１ｍＭ ＥＧＴＡ及び２０ｍＭ β−グリセロリン酸。
Ｃ． ＩＰキナーゼアッセイ緩衝剤：１×アッセイ緩衝剤；５０ｍＭ ＫＣｌ；１５０μＭ ＡＴＰ；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２；５％グリセリン；１ｍＭ ＤＴＴ；プロテアーゼ阻害剤カクテル１錠／アッセイ緩衝剤５０ｍｌ；及び０．１％ＢＳＡ
Ｄ． ＧＳＫ３β基質溶液：ＩＰキナーゼアッセイ緩衝剤及び５００ｎＭビオチン化ＧＳＫ３βペプチド。
Ｅ． Ｌａｎｃｅ緩衝剤：５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、０．１％ＢＳＡ及び０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００。
Ｆ． Ｌａｎｃｅ停止緩衝剤：Ｌａｎｃｅ緩衝剤及び３３．３ｍＭ ＥＤＴＡ。
Ｇ． Ｌａｎｃｅ検出緩衝剤：Ｌａｎｃｅ緩衝剤、１３．３μｇ／ｍｌ ＳＡ−ＡＰＣ及び０．６６５ｎＭ ＥｕＫ Ａｂ ａ−ｐｈｏｓｐｈｏ（Ｓｅｒ−２１）ＧＳＫ３β
多段階免疫沈降Ａｋｔキナーゼアッセイ
１日目
Ａ． Ｃ３３ａ細胞接種工程：９６ウェルマイクロタイタープレート中にＣ３３ａ細胞６０，０００／ウェルを蒔く。
Ｂ． 細胞を３７℃で終夜インキュベートする。
２日目
Ｄ． 化合物添加工程：新しい培地（アルファ−ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、室温）中の化合物を９６ウェルプレートに上から添加し、組織培養インキュベーター中で５時間インキュベートする。
Ｅ． 細胞溶解工程：培地を吸引し、ＩＰキナーゼ細胞溶解緩衝剤１００μｌを添加する。
Ｆ． ９６ウェルマイクロタイタープレートを−７０℃で凍結させる（注：この工程は、最低１時間又は終夜実施することができる。）。
３日目
Ｇ． タンパク質Ａ／Ｇ９６ウェルプレート被覆工程：適切な濃度のα−Ａｋｔ抗体（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２又はＡｋｔ３）の１００μｌ ＰＢＳ溶液を以下のウェルに添加する。
α−Ａｋｔ１（２０ｎｇ／ウェル／１００ｕｌ） Ｂ２＞＞＞＞＞＞Ｂ１０／列Ｂ−Ｇ／Ａｋｔ１プレート
α−Ａｋｔ２（５０ｎｇ／ウェル／１００ｕｌ） Ｂ２＞＞＞＞＞＞Ｂ１０／列Ｂ−Ｇ／Ａｋｔ２プレート
ウサギ−ＩｇＧ（１５０ｎｇ／ウェル／１００ｕｌ）： プレートごとにＢ１１−Ｇ１１（Ａｋｔ１及びＡｋｔ２）
Ｈ． 低温室（＋４℃）のＭｉｃｒｏｍｉｘ ５（Ｆｏｒｍ ２０；Ａｔｔｉｔｕｄｅ ２）上で４時間インキュベートする（注：Ａｔｔｉｔｕｄｅは、Ｍｉｃｒｏｍｉｘ ５の機種に応じて決まる。）。
Ｉ． α−Ａｋｔ抗体溶液を吸引除去し、ＰＢＳ １００μｌを各ウェルに添加する。
Ｊ． Ａｋｔ免疫沈降工程：工程（Ｉ）のＰＢＳ １００μｌに、解凍した細胞溶解物を、Ａｋｔ１プレートの場合は５μｌ及びＡｋｔ２プレートの場合は１０μｌ添加する。注：細胞溶解物は氷上で解凍する。解凍した溶解物をピペット中で１０回上下させて混合した後、抗体プレートに移す。細胞溶解物プレートを氷上に維持する。細胞溶解物を抗体プレートに移した後、細胞溶解物プレートを−７０℃で再凍結させる。
Ｋ． 低温室（＋４℃）のＭｉｃｒｏｍｉｘ ５振とう機（Ｆｏｒｍ ２０；Ａｔｔｉｔｕｄｅ ３）上で終夜インキュベートする。
４日目
Ｌ． 免疫沈降プレート洗浄工程：９６ウェルプレート洗浄機を用いて、９６ウェルプレートをＴＴＢＳ（ＲＣＭ ５１、１×＝２サイクル）で１回洗浄する。ウェルにＴＴＢＳを充填し、１０分間インキュベートする。９６ウェルプレートをＴＴＢＳで２回洗浄する。（注：使用前にプレート洗浄機に呼び水をする。１．緩衝剤槽を検査し、満杯であることを確認し、２．廃液容器を空にする。
Ｍ． 手動プレート洗浄工程：ＩＰキナーゼアッセイ緩衝剤１８０μｌを添加する。
Ｎ． Ａｋｔ酵素反応を開始する。上清を吸引する。ＧＳＫ３β基質溶液６０μｌを添加する。
Ｏ． Ｍｉｃｒｏｍｉｘ ５振とう機上で室温で２．５時間インキュベートする。注：インキュベーション時間は、カラム１０／カラム１１の比が１０を超えないように調節すべきである。
Ｐ． Ｌａｎｃｅ検出緩衝剤３０μｌとＬａｎｃｅ停止緩衝剤３０μｌを混合し（合計６０μｌ／ウェル）、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ Ｕ ｂｏｔｔｏｍ ９６ウェル黒色プレートに添加する。
Ｑ． Ａｋｔ酵素反応を停止させる：Ａｋｔ酵素反応混合物４０μｌを、工程（Ｏ）のタンパク質Ａ／Ｇ９６ウェルプレートから工程（Ｐ）のＭｉｃｒｏｆｌｕｏｒ Ｕ ｂｏｔｔｏｍ ９６ウェル黒色プレートに移す。
Ｕ． Ｍｉｃｒｏｍｉｘ ５振とう機（ｆｏｒｍ ２０、ａｔｔｉｔｕｄｅ ３）上で室温で１−２時間インキュベートし、次いでＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＴＲＦマイクロプレート分析計を用いてＡｋｔプログラムによって読み取る。
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698
Figure 2009501698

Claims (7)

  1. 式Ａの化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体
    Figure 2009501698
     （式中、
    Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ及びＭは、Ｃ又はＮから独立に選択され、各Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ及びＭは、Ｒ１で置換されていてもよく、
    ａは０又は１であり、ｂは０又は１であり、ｍは０、１又は２であり、ｐは独立に０、１、２、３、４又は５であり、
    環Ｚは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され、
    Ｒ１は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ２は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから独立に選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ３は、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから独立に選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであって、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ ２から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、又はＲ７とＲ８は、これらが結合している窒素と一緒に、各環が３−７員である単環式若しくは二環式複素環を形成し得るものであって、ならびに窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、及び
    Ｒｂは独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＳ（Ｏ）ｍＲａである。）。
  2. 式Ｂの化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体
    Figure 2009501698
     （式中、
    Figure 2009501698
     は、
    Figure 2009501698
     から選択され、
    Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    他のすべての置換基及び変数は、請求項１に記載されたとおりである。）。
  3. 式Ｅの化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体。
    Figure 2009501698
     （式中、
    ａは０又は１であり、ｂは０又は１であり、ｍは０、１又は２であり、
    Ｒ１は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ３は、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであって、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ ２から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、又はＲ７とＲ８は、これらが結合している窒素と一緒に、各環が３−７員である単環式若しくは二環式複素環を形成し得るものであって、及び窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ６ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、及び
    Ｒｂは独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＳ（Ｏ）ｍＲａである。）。
  4. 式Ｊの化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体
    Figure 2009501698
     （式中、
    ａは０又は１であり、ｂは０又は１であり、ｍは０、１又は２であり、
    Ｒ１は、ＣＦ３、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１から６個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ３’及びＲ３”は、ＣＦ３、Ｈ、オキソ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ６）パーフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロシクリル及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリルから独立に選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１から５個の置換基で置換されていてもよく、又はＲ３’とＲ３”は、これらが結合している窒素と一緒に、Ｒ６から選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい、ピペリジン又はピロリジンを形成し得るものであり、
    Ｒ４及びＲ５は独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルであって、前記アルキルは、ＯＨ及びハロから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく、及びＲ４とＲ５は一緒に（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを形成し得るものであって、前記シクロアルキルは、Ｒ６から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ６は、ＣＦ３、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであって、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１から５個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ６ａは、ＣＦ３、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）パーフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、ＳＨ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ７及びＲ８は、ＣＦ３、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ−ヘテロシクリル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ＳＨ、ＳＯ２Ｒａ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ ２から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１から５個の置換基で置換されていてもよく、又はＲ７とＲ８は、これらが結合している窒素と一緒に、各環が３−７員である単環式若しくは二環式複素環を形成し得るものであって、及び窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記単環式又は二環式複素環は、Ｒ６ａから選択される１から６個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲｂ ２、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、及び
    Ｒｂは独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＳ（Ｏ）ｍＲａである。）。
  5. ９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン、
    ９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール、
    ９−フェニル−８−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン、
    ９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−チオール、
    ３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ３−（クロロメチル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ２−（｛［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メチル｝アミノ）エタノール、
    ８−（４−アミノメチル−フェニル）−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３−オール、
    １−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン、
    ４−（３−メチル−９−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）−ベンジルアミン、
    ８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−アミン、
    １−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン、
    ９−フェニル−８−｛４−［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン、
    ９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ｔｅｒｔ−ブチル［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メチルカルバマート、
    ［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メタノール、
    ５−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オン、
    ３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ３−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾル−６−イル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−６−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ５−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］ピリジン−２−アミン、
    ９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ３−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］ピリジン−２−アミン、
    ４−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］フェノール、
    ３−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］フェノール、
    ２−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］フェノール、
    １−｛４−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、
    １−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］ピペリジン−４−カルボキサミド、
    ９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリミジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    Ｎ−［２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）エチル］−Ｎ−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝アミン、
    Ｎ１−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝−ベータ−アラニンアミド、
    １−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、
    ５−［（｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝アミノ）メチル］ピリジン−２−オール、
    Ｎ１，Ｎ１，２，２−テトラメチル−Ｎ３−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝プロパン−１，３−ジアミン、
    ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン、
    ２−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン、
    ２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン、
    ２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン、
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］シクロヘキサンアミン、
    ４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］シクロヘキサンアミン、
    ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝プロパン−１−アミン、
    ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン、
    ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−［４−（９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン、
    ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝プロパン−１−アミン、
    ｔｅｒｔ−ブチル｛［８−（４−｛［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メチル｝カルバマート、
    Ｎ−｛４−［３−（アンモニオメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン、
    ［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピラジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メタノール、
    Ｎ３−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝−Ｎ１−（２−ヒドロキシフェニル）−ベータ−アラニンアミド、
    （８−｛４−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］フェニル｝−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル）メタノール、
    Ｎ３−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝−Ｎ１−（４−ヒドロキシフェニル）−ベータ−アラニンアミド、
    ［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メタノール、
    １−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボキサミド、
    ｛８−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メタノール、
    １−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン、
    １−｛４−［３−（１−オキシドピリジン−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−［４−（３，９−ジフェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン、
    １−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    ４−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ベンゾニトリル、
    ４−（９−フェニル−３−ピリミジン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジルアミン、
    １−｛４−［３−（１−オキシドピリジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    ５−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝イリジン（ｙｒｉｄｉｎｅ）−２−オール、
    １−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン、
    ４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジルアミン、
    １−［４−（９−フェニル−３−ピリジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン、
    １−［４−（９−フェニル−３−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（１，３−チアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（１，２，５−チアジアゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（１，２，３−チアジアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−［４−（９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン、
    ｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メタンアミン、
    ｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メタノール、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−テトラアゾル−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    ８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド、
    １−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−（４−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）メタンアミン、
    ｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝アセトニトリル、
    ２−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝エタノール、
    Ｎ−（｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アセトアミド、
    ４−［３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン、
    １−［４−（９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン、
    １−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンゾイソオキサゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−［４−（３−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾル−６−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン、
    １−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    ４−［３−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−（４−｛９−フェニル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）メタンアミン、
    ４−［３−（１−アミノエチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン、
    １−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−［４−（３−シクロプロピル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    ４−［３−（１Ｈ−インドル−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン、
    １−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［３−（３−メチル−２Ｈ−３ラムダ５−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    ４−［３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン、
    １−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    ４−［３−（５−シクロプロピル−４Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    ４−［９−フェニル−３−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン、
    １−（４−｛９−フェニル−３−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）メタンアミン、
    １−［４−（９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン、
    １−｛４−［３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン、
    ４−［９−フェニル−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２−ベンゾチエン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    ２−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝プロパン−２−アミン、
    １−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝エタン−１，２−ジオール、
    ４−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝イミダゾリジン−２−オン、
    （２Ｒ）−２−アミノ−２−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝エタノール、
    （２Ｒ）−２−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−２−（メチルアミノ）エタノール、
    １−｛４−［３−（５−エチルイソオキサゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    ５−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オン、
    ６−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    ６−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    Ｎ−（４−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝フェニル）アセトアミド、
    １−｛４−［３−（４−フェノキシフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    （４−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝フェニル）メタノール、
    ４−［３−（４−シクロヘキシルフェニル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン、
    ４−｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾル−２−オン、
    １−｛４−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    ４−［９−フェニル−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン、
    １−｛４−［３−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［３−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−［４−（３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン、
    ５−（｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−オール、
    １−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］メタンアミン、
    Ｎ−［（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル］−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミン、
    １−［４−（３−エチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン、
    １−［４−（９−フェニル−３−プロピル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタンアミン、
    Ｎ−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド、
    ４−（｛［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝メチル）フェノール、
    １−［９−フェニル−８−（４−｛［４−（５−ピリジン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル］メタンアミン、
    ９−フェニル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）−８−（４−｛［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    １−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（３Ｈ−１ラムダ４，３−チアゾル−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２Ｈ−４ラムダ５−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（１，３−チアゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    ４−［９−フェニル−３−（ピロリジン−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン、
    １−｛４−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    １−（｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
    １−｛４−［３−（モルホリン−４−イルメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタンアミン、
    ２−［（｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エタノール、
    １−（４−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル｝フェニル）メタンアミン、
    ４−［９−フェニル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジルアミン、
    Ｎ−（｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−メチルアミン、
    Ｎ−（｛８−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、
    ［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］メタノール、
    ｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝メタノール、
    １−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタノール、
    ９−フェニル−８−（４−｛［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ９−フェニル−８−（４−｛［４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３−オール、
    １−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロプロパンアミン、
    １−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロプロパンアミン、
    １−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロプロパンアミン、
    １−｛４−［９−フェニル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロプロパンアミン、
    １−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロプロパンアミン、
    １−｛４−［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝シクロプロパンアミン、
    （１Ｒ）−１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン、
    （１Ｒ）−１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン、
    （１Ｒ）−１−｛４−［９−フェニル−３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝エタンアミン、
    （１Ｒ）−１−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝エタンアミン、
    （１Ｒ）−１−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝エタンアミン、
    （１Ｒ）−１−［４−（９−フェニル−３−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン、
    （１Ｒ）−１−［４−（３−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾル−６−イル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン、
    （１Ｒ）−１−［４−（９−フェニル−３−ピリミジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エタンアミン、
    （１Ｒ）−１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］プロパン−１−アミン、
    ２−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］プロパン−２−アミン、
    ２−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］プロパン−２−アミン、
    ３−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリジン、
    Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−５−ピリジン−４−イル−２−フルアミド、
    Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−５−ピリジン−３−イル−２−フルアミド、
    Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバマート、
    ４−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）モルホリン、
    ２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエタンアミン、
    ４−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリジン、
    ２，４−ジヒドロキシ−６−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリミジン、
    ２−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリジン、
    ３−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピリジン、
    Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−２−ピラジン−２−イルアセトアミド、
    ３−メチル−９−フェニル−８−［４−（｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド、
    ２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド、
    ２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド、
    ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド、
    Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−２−フェニルアセトアミド、
    ３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］ベンズアミド、
    ２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパンアミド、
    メチル４−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−４−オキソブタノアート、
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−｛［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド、
    Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−２−（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）アセトアミド、
    ３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［（キノリン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド、
    Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］−２−（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
    ８−（４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イルアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ８−（４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾル−３−イル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド、
    ２−（１Ｈ−インダゾル−１−イル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド、
    ２−（５，６−ジメチル−４−オキソチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド、
    ３−メチル−８−［４−（｛［（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ２−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド、
    ３−シアノ−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］プロパンアミド、
    ３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛［（３−ピリジン−３−イル プロパノイル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ９−フェニル−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル−８−（４−｛［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］メチル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］アセトアミド、
    Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］ベンジル｝−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［［４−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）ベンジル］（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバマート、
    ３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛１−［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］シクロプロピル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    ３−メチル−９−フェニル−８−（４−｛１−［（キノリン−３−イル カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    Ｎ−｛１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−（４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド、
    ３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−９−フェニル−８−（４−｛１−［（ピリジン−３−イルアセチル）アミノ］シクロプロピル｝フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン、
    Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エチル｝−２−ピリジン−３−イルアセトアミド、
    Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド、
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［３−（ヒドロキシメチル）−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル］フェニル｝エチル）−２−ピリジン−３−イルアセトアミド、
    Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド、及び
    Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（３−メチル−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−８−イル）フェニル］エチル｝アセトアミド
    から選択される化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは立体異性体。
  6. 薬剤担体と、その中に分散された、請求項１の化合物の治療有効量とを含む、薬剤組成物。
  7. 癌治療を必要とするほ乳動物における癌の治療又は予防に有用である医薬品を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
JP2008515861A 2005-06-10 2006-06-07 Ａｋｔ活性阻害剤 Expired - Fee Related JP5055494B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68972605P 2005-06-10 2005-06-10
US60/689,726 2005-06-10
US73418805P 2005-11-07 2005-11-07
US60/734,188 2005-11-07
PCT/US2006/022079 WO2006135627A2 (en) 2005-06-10 2006-06-07 Inhibitors of akt activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009501698A true JP2009501698A (ja) 2009-01-22
JP5055494B2 JP5055494B2 (ja) 2012-10-24

Family

ID=37532789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008515861A Expired - Fee Related JP5055494B2 (ja) 2005-06-10 2006-06-07 Ａｋｔ活性阻害剤

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8008317B2 (ja)
EP (1) EP1898903B8 (ja)
JP (1) JP5055494B2 (ja)
KR (1) KR100959771B1 (ja)
AU (1) AU2006258124B8 (ja)
BR (1) BRPI0611717A2 (ja)
CA (1) CA2610888C (ja)
CR (1) CR9580A (ja)
DK (1) DK1898903T3 (ja)
EC (1) ECSP077980A (ja)
ES (1) ES2409168T3 (ja)
HR (1) HRP20130429T1 (ja)
IL (1) IL187690A (ja)
MX (1) MX2007015578A (ja)
NI (1) NI200700320A (ja)
NO (1) NO20080150L (ja)
NZ (1) NZ563423A (ja)
PL (1) PL1898903T3 (ja)
PT (1) PT1898903E (ja)
RU (1) RU2421454C2 (ja)
TW (1) TW200800166A (ja)
WO (1) WO2006135627A2 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012516847A (ja) * 2009-02-02 2012-07-26 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｋｔ活性の阻害剤
JP2013515710A (ja) * 2009-12-23 2013-05-09 アルマック・ディスカバリー・リミテッド Ａｋｔ活性の阻害剤
JP2013531684A (ja) * 2010-07-12 2013-08-08 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンおよび−ピリジン
JP2013535434A (ja) * 2010-07-15 2013-09-12 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー 有害生物防除剤としての新規複素環式化合物
JP2018535270A (ja) * 2015-12-07 2018-11-29 蘇州信諾維医薬科技有限公司Ｓｕｚｈｏｕ Ｓｉｎｏｖｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ５員複素環式アミド系ｗｎｔ経路阻害剤

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006036395A2 (en) 2004-08-23 2006-04-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
US8008317B2 (en) 2005-06-10 2011-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activtiy
TW200806670A (en) * 2006-04-25 2008-02-01 Merck & Co Inc Inhibitors of checkpoint kinases
AR064010A1 (es) 2006-12-06 2009-03-04 Merck & Co Inc Inhibidores de la actividad de la akt
US20100022573A1 (en) * 2006-12-06 2010-01-28 Layton Mark E Inhibitors of akt activity
EP2139333A4 (en) * 2007-03-28 2010-11-10 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED PYRIDO [3,2-E] [1,2,4] TRIAZOLO [4,3-C] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE CANNABINOID-1 RECEPTOR
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
RU2486181C2 (ru) 2007-07-05 2013-06-27 Эррэй Биофарма Инк. Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт-протеинкиназ
ES2396177T3 (es) 2007-08-14 2013-02-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Pirimidinas bicíclicas fusionadas
US20100048913A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
CA2726358A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
JP2011522048A (ja) * 2008-06-03 2011-07-28 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｋｔ活性の阻害剤
CN104642337B (zh) 2008-07-17 2017-08-01 拜耳知识产权有限责任公司 用作杀虫剂的杂环化合物
US20110312916A1 (en) 2009-02-05 2011-12-22 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
EP2396330B1 (en) 2009-02-13 2016-04-06 Bayer Intellectual Property GmbH Fused pyrimidines
ES2435804T3 (es) 2009-02-13 2013-12-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Pirimidinas condensadas como inhibidores de Akt
US8481503B2 (en) * 2009-03-06 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an AKT inhibitor and other anticancer agents
US8614221B2 (en) 2009-03-11 2013-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
EP2405756B1 (en) 2009-03-12 2013-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
EP2266985A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Tricyclic Pyrimidine Derivatives as Wnt antagonists
WO2011033265A1 (en) * 2009-09-18 2011-03-24 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
EP2513059A4 (en) * 2009-12-17 2013-06-05 Merck Sharp & Dohme HAMMER OF ACT ACTIVITY
JO3068B1 (ar) 2011-04-07 2017-03-15 Bayer Ip Gmbh إيميدازوبيريميدينات كمثبطات كيناز akt
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CN104471070B (zh) * 2012-05-17 2018-09-25 基因泰克公司 制备羟基化环戊并嘧啶化合物和其盐的方法
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
JP6307096B2 (ja) 2013-01-23 2018-04-04 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
US9884067B2 (en) 2013-03-14 2018-02-06 University Of Maryland, Baltimore Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
WO2015023710A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies
EP3091016A1 (en) 2015-05-05 2016-11-09 Technische Universität Dortmund Kinase inhibitors and their use in cancer therapy
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
JP2020533317A (ja) 2017-09-07 2020-11-19 オーガスタ ユニバーシティ リサーチ インスティテュート，インコーポレーテッド 特異的ａｋｔ３活性化剤およびその使用
CA3236906A1 (en) * 2021-11-05 2023-05-11 Georgiamune Inc. Akt3 modulators

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999006404A1 (en) * 1997-07-29 1999-02-11 Almirall Prodesfarma S.A. 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2003051366A2 (en) * 2001-12-13 2003-06-26 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2003086394A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2004096135A2 (en) * 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2004096130A2 (en) * 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2004096131A2 (en) * 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4831013A (en) * 1986-03-20 1989-05-16 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted-e-fused-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB9824897D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
JP4361276B2 (ja) 2001-04-10 2009-11-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性の阻害物質
WO2003086279A2 (en) 2002-04-08 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
US7273869B2 (en) 2002-04-08 2007-09-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
WO2003086403A1 (en) 2002-04-08 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
EP1539754A4 (en) * 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF
DE60336576D1 (de) 2002-10-30 2011-05-12 Merck Sharp & Dohme Hemmer der akt aktivität
US7304063B2 (en) 2003-04-24 2007-12-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
WO2005007099A2 (en) 2003-07-10 2005-01-27 Imclone Systems Incorporated Pkb inhibitors as anti-tumor agents
US7563906B2 (en) 2003-10-15 2009-07-21 Ube Industries, Ltd. Indazole derivatives
EP1737861A4 (en) 2004-04-09 2010-04-28 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
WO2006036395A2 (en) 2004-08-23 2006-04-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
JP2008521917A (ja) 2004-12-02 2008-06-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性のインヒビター
US7910561B2 (en) 2004-12-15 2011-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
JP2008530111A (ja) 2005-02-14 2008-08-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性の阻害剤
JP2008535915A (ja) 2005-04-12 2008-09-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性の阻害剤
US8008317B2 (en) 2005-06-10 2011-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activtiy
AR064010A1 (es) 2006-12-06 2009-03-04 Merck & Co Inc Inhibidores de la actividad de la akt

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999006404A1 (en) * 1997-07-29 1999-02-11 Almirall Prodesfarma S.A. 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2003051366A2 (en) * 2001-12-13 2003-06-26 Abbott Laboratories 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2003086394A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2004096135A2 (en) * 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2004096130A2 (en) * 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
WO2004096131A2 (en) * 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012516847A (ja) * 2009-02-02 2012-07-26 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｋｔ活性の阻害剤
JP2013515710A (ja) * 2009-12-23 2013-05-09 アルマック・ディスカバリー・リミテッド Ａｋｔ活性の阻害剤
JP2013531684A (ja) * 2010-07-12 2013-08-08 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンおよび−ピリジン
JP2013535434A (ja) * 2010-07-15 2013-09-12 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー 有害生物防除剤としての新規複素環式化合物
JP2018535270A (ja) * 2015-12-07 2018-11-29 蘇州信諾維医薬科技有限公司Ｓｕｚｈｏｕ Ｓｉｎｏｖｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ５員複素環式アミド系ｗｎｔ経路阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0611717A2 (pt) 2009-01-13
MX2007015578A (es) 2008-03-06
NI200700320A (es) 2008-06-17
CA2610888C (en) 2011-02-08
PT1898903E (pt) 2013-06-28
EP1898903B8 (en) 2013-05-15
AU2006258124B8 (en) 2010-01-07
RU2008100045A (ru) 2009-07-20
AU2006258124A1 (en) 2006-12-21
AU2006258124B2 (en) 2009-09-03
IL187690A (en) 2012-06-28
NO20080150L (no) 2008-03-10
WO2006135627A2 (en) 2006-12-21
EP1898903B1 (en) 2013-03-27
ES2409168T3 (es) 2013-06-25
IL187690A0 (en) 2008-11-03
US8008317B2 (en) 2011-08-30
EP1898903A2 (en) 2008-03-19
NZ563423A (en) 2010-05-28
PL1898903T3 (pl) 2013-08-30
RU2421454C2 (ru) 2011-06-20
US20100222321A1 (en) 2010-09-02
CA2610888A1 (en) 2006-12-21
ECSP077980A (es) 2008-01-23
KR20080016627A (ko) 2008-02-21
EP1898903A4 (en) 2010-07-21
WO2006135627A3 (en) 2008-07-31
CR9580A (es) 2008-09-23
JP5055494B2 (ja) 2012-10-24
DK1898903T3 (da) 2013-07-01
TW200800166A (en) 2008-01-01
KR100959771B1 (ko) 2010-05-28
HRP20130429T1 (en) 2013-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5055494B2 (ja) Ａｋｔ活性阻害剤
JP4431636B1 (ja) Ａｋｔ活性の阻害剤
US20110288090A1 (en) Inhibitors of AKT Activity
US8536193B2 (en) Inhibitors of AKT activity
JP2011522048A (ja) Ａｋｔ活性の阻害剤
JP2008535915A (ja) Ａｋｔ活性の阻害剤
JP2010512312A (ja) Ａｋｔ活性の阻害剤
CN101374515B (zh) Akt活性抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20081222

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110927

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20110928

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20111226

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120515

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20120524

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120611

RD07 Notification of extinguishment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7427

Effective date: 20120618

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150810

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150810

Year of fee payment: 3

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees