JP2020533317A - 特異的akt3活性化剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年9月7日に出願された米国仮出願第62/555,141号、2018年4月13日に出願された第62/657,345号、および2018年4月19日に出願された第62/659,870号の利益および優先権を主張し、これらはそれらの全体が参照によって組み込まれる。
2018年8月21日に作成され、10.7キロバイトのサイズを有する「064466.070 sequence listing_ST25.txt」と命名されたテキストファイルとして、2018年9月6日に提出された配列表は、37 C.F.R.§1.52(e)(5)に従って参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、概して、Akt3活性の選択的活性化のための組成物および方法、ならびに制御性T細胞を調節するためのその使用方法を対象とする。
制御性T細胞(Treg)は、免疫応答を抑制するCD4+T細胞のサブセットであり、自己寛容および免疫恒常性に不可欠なメディエータである(Sakaguchi,et al.,Cell,133,775−787(2008))。Tregの枯渇または不活性化は重度の自己免疫の発生を引き起こし(Sakaguchi,et al.,J.Immunol.,155,1151−1164(1995))、それらの蓄積は抗腫瘍免疫を阻害する(Dannull,et al.,The Journal of clinical investigation,115,3623−3633(2005))。Tregは、転写因子のフォークヘッドボックスファミリーに属する転写因子であるFoxp3の発現を特徴とする。Foxp3は、Tregの発達および機能に必要であるため、Tregの主要調節因子である(Hori,Science,299,1057−1061(2003)、Fontenot,et al.,Nat Immunol.,4(4):330−6(2003).Epub 2003 Mar 3、Khattri,et al.,Nat Immunol.,4(4):337−42(2003).Epub 2003 Mar 3))。
による化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物を提供し、式中、
環A、B、およびCは、独立して、0以上のN原子を含有する6員アリールまたはN含有ヘテロアリール単環式もしくは二環式環系、例えば、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、キナゾリン、イソキノリン、ナフタレン、ナフチリジン、インドール、イソインドール、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、プテリジン、プリン、およびベンズイミダゾールであり、
R1は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C1−C30)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−(C6−C20)−アリール、または−(C3−C20)−ヘテロアリール基から選択され、
X、Y、およびZは、独立して、=O、−NH、−S、−N−(C1−C30)−アルキル、または−(C1−C30)−アリールから選択され、
R2は、−(C1−C30)−アルキル、=O、−OH、−SO2、−SO、または−SOCH3から選択され、
R3は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C1−C30)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−(C6−C20)−アリール、または−(C3−C20)−ヘテロアリール基から選択される。
による化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物を提供し、式中、
R1は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C1−C30)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−(C6−C20)−アリール、または−(C3−C20)−ヘテロアリール基から選択され、
X、Y、およびZは、独立して、−O、−NH、−S、−N−(C1−C30)−アルキル、または−(C1−C30)−アリールから選択され、
R2は、−(C1−C30)−アルキル、−O、−OH、−SO2、−SO、または−SOCH3から選択され、
R3は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C1−C30)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−(C6−C20)−アリール、または−(C3−C20)−ヘテロアリール基から選択される。
による化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物を提供し、式中、
R1は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C1−C30)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−(C6−C20)−アリール、または−(C3−C20)−ヘテロアリール基から選択され、
X、Y、およびZは、独立して、−O、−NH、−S、−N−(C1−C30)−アルキル、または−(C1−C30)−アリールから選択され、
R2は、−(C1−C30)−アルキル、=O、−OH、−SO2、−SO、または−SOCH3から選択され、
R4は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される。
I.定義
「〜の発現を刺激する」という用語は、正常で健康な対照の発現に影響を及ぼすこと、例えば、正常で健康な対照に対して、発現もしくは活性を誘導すること、または増加した/より大きい発現もしくは活性を誘導することを意味する。
100×分数W/Z、
式中、Wは、配列アラインメントプログラムによってそのプログラムのCおよびDのアラインメントにおいて完全な一致として評価されるヌクレオチドまたはアミノ酸の数であり、Zは、Dにおけるヌクレオチドまたはアミノ酸の総数である。配列Cの長さが配列Dの長さとは等しくない場合、C対Dの配列同一性%がD対Cの配列同一性%とは等しくならないことが理解されるであろう。
Akt3を選択的に活性化する組成物およびそれらの使用方法が本明細書において提供される。
の化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
環A、B、およびCは、独立して、0以上のN原子を含有する6員アリールまたはN含有ヘテロアリール単環式もしくは二環式環系、例えば、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、キナゾリン、イソキノリン、ナフタレン、ナフチリジン、インドール、イソインドール、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、プテリジン、プリン、およびベンズイミダゾールであり、
R1は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C1−C30)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−(C6−C20)−アリール、または−(C3−C20)−ヘテロアリール基から選択され、
X、Y、およびZは、独立して、=O、−NH、−S、−N−(C1−C30)−アルキル、または−(C1−C30)−アリールから選択され、
R2は、−(C1−C30)−アルキル、=O、−OH、−SO2、−SO、または−SOCH3から選択され、
R3は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C1−C30)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−(C6−C20)−アリール、または−(C3−C20)−ヘテロアリール基から選択される。
の化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
R1は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C1−C30)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−(C6−C20)−アリール、または−(C3−C20)−ヘテロアリール基から選択され、
X、Y、およびZは、独立して、−O、−NH、−S、−N−(C1−C30)−アルキル、または−(C1−C30)−アリールから選択され、
R2は、−(C1−C30)−アルキル、−O、−OH、−SO2、−SO、または−SOCH3から選択され、
R3は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C1−C30)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−(C6−C20)−アリール、または−(C3−C20)−ヘテロアリール基から選択される。
の化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
R1は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C1−C30)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−(C6−C20)−アリール、または−(C3−C20)−ヘテロアリール基から選択され、
X、Y、およびZは、独立して、−O、−NH、−S、−N−(C1−C30)−アルキル、または−(C1−C30)−アリールから選択され、
R2は、−(C1−C30)−アルキル、−O、−OH、−SO2、−SO、または−SOCH3から選択され、
R4は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される。
を提供する。
を提供する。
を有するAkt3の発現または生物学的利用能を直接または間接的に阻害する。
別の実施形態は、式I、II、III、IVによる化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩の製剤、およびそのうちの1つ以上を含む医薬組成物を提供する。一般的に、本明細書で開示される化合物の投与量レベルは、約0.0001mg/体重kg〜約1,000mg/kgであり、より好ましくは0.001〜500mg/kg、より好ましくは0.01〜50mg/体重kgの投与量レベルが哺乳動物に毎日投与される。
式I、II、III、およびIVの化合物は、対象、好ましくはヒト対象に投与することができ、そこで送達ビヒクルの補助により、または補助なしで、対象の細胞内に取り込まれる。本開示の活性剤に適した送達ビヒクルは、当該技術分野で知られており、特定の活性剤に適するように選択され得る。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、ナノ粒子、微粒子、ミセル、合成リポタンパク質粒子、またはカーボンナノチューブに組み込まれるか、またはそれにより封入される。例えば、組成物は、活性剤(複数可)の制御放出をもたらすポリマー微粒子などのビヒクルに組み込まれ得る。いくつかの実施形態では、薬物(複数可)の放出は、活性剤(複数可)の微粒子の外への拡散、ならびに/または加水分解によるポリマー粒子の分解および/もしくは酵素分解により制御される。適切なポリマーには、エチルセルロースおよび他の天然または合成セルロース誘導体が含まれる。ゆっくり溶解し、水性環境でゲルを形成するポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリエチレンオキシドも微粒子を含有する薬物の材料として好適であり得る。他のポリマーとしては、限定されないが、ポリ無水物、ポリ(エステル無水物)、ポリヒドロキシ酸、例えば、ポリラクチド(PLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)、ポリ−3−ヒドロキシブチレート(PHB)およびそのコポリマー、ポリ−4−ヒドロキシブチレート(P4HB)およびそのコポリマー、ポリカプロラクトンおよびそのコポリマー、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
送達ビヒクルを伴うまたは伴わない式I、式II、式III、もしくは式IVによる化合物を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、非経口(筋肉内、腹腔内、静脈内(IV)、または皮下注射)、経腸、経粘膜(鼻腔、膣、直腸、または舌下)、または経皮(受動的、またはイオン導入もしくは電気穿孔を使用するかのいずれか)投与経路による、または生体内分解性挿入物を使用する投与用に製剤化され得、各投与経路に適切な剤形に製剤化され得る。
式I、式II、式III、もしくは式IVによる化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物は、非経口注射により水溶液において投与され得る。製剤はまた、懸濁剤または乳剤の形態であり得る。一般的には、有効量の活性剤(複数可)を含む医薬組成物が提供され、任意選択で薬学的に許容される希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、補助剤、および/または担体を含む。そのような組成物は、希釈剤、滅菌水、様々な緩衝剤含有量(例えば、トリス−HCl、アセテート、ホスフェート)、pH、およびイオン強度の緩衝生理食塩水;ならびに任意選択で添加剤、例えば、洗浄剤および可溶化剤(例えば、ポリソルベート20または80とも称されるTWEEN(登録商標)20、TWEEN(登録商標)80)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、ならびに防腐剤(例えば、チメルソール、ベンジルアルコール)およびバルク化物質(例えば、ラクトース、マンニトール)を含む。非水性溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびコーン油などの植物油、ゼラチン、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。製剤は、凍結乾燥され、使用直前に再溶解/再懸濁され得る。製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、滅菌剤を組成物に組み込むことによって、組成物を照射することによって、または組成物を加熱することによって、減菌され得る。
式I、式II、式III、もしくは式IVによる化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩は、経腸投与のために製剤化され得る。式I、式II、式III、もしくは式IVによる化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩の適切な経口剤形には、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、シロップ、およびロゼンジ剤が含まれる。錠剤は、当該技術分野で周知の圧縮または成形技術を使用して作製され得る。ゼラチンまたは非ゼラチンカプセルは、硬カプセルシェルまたは軟カプセルシェルとして調製することができ、当該技術分野で周知の技術を使用して、液体、固体、および半固体充填材料を封入することができる。
持続放出製剤は、一般的に、当該技術分野で知られている拡散または浸透圧系として調製される。拡散系は、典型的には、リザーバおよびマトリックスの2種類のデバイスからなり、当該技術分野で周知であり、説明されている。マトリックスデバイスは、一般的に、ゆっくり溶解するポリマー担体を有する薬物を錠剤形態に圧縮することにより調製される。マトリックスデバイスの調製に使用される主な3つの種類の材料は、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、および脂肪族化合物である。プラスチック材料としては、限定されないが、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレンが挙げられる。親水性ポリマーとしては、限定されないが、セルロースポリマー、例えば、メチルおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびCarbopol(登録商標)934、ポリエチレンオキシド、ならびにそれらの混合物が挙げられる。脂肪族化合物としては、限定されないが、様々なワックス、例えば、カルナウバ蝋およびトリステアリン酸グリセリル、ならびに水素化ヒマシ油または水素化植物油を含むワックスタイプの物質、またはそれらの混合物が挙げられる。
遅延放出製剤は、胃の酸性環境で不溶性であり、小腸の中性環境で可溶性であるポリマーフィルムを有する固形剤形をコーティングすることにより作製され得る。
活性剤(複数可)およびその組成物は、肺または粘膜投与のために適用され製剤化され得る。投与は、組成物の、肺、鼻腔、経口(舌下、頬側)、膣、または直腸粘膜への送達を含み得る。
経皮用製剤を調製することもできる。これらは、典型的には、全て標準技術を用いて調製することができる、軟膏、ローション、噴霧剤、またはパッチであろう。経皮用製剤は透過促進剤を含み得る。
Akt3を選択的に活性化するための本開示の組成物は、nTregの抑制機能を減少させることによって免疫応答を調節するために使用され得る。いくつかの実施形態では、式I、式II、式III、もしくは式IVによる化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩は、全身投与され得る。他の実施形態では、式I、式II、式III、もしくは式IVによる化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩は、局所または局部投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、式I、式II、式III、もしくは式IVによる化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を含有する組成物は、調節を必要とする組織または臓器に送達されるか、またはそれを特異的に標的とする。Tregは、組成物をリンパ節に標的化または送達することにより調節することができる。nTregは、組成物を胸腺または脾臓に標的化するかまたは特異的に送達することにより調節することができる。iTregは、組成物を胸腺外の従来型T細胞に標的化するかまたは特異的に送達することにより調節することができる。
1.治療方法
本開示の化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩は、治療薬として有用である。免疫細胞、好ましくはT細胞を、式I、式II、式III、もしくは式IVによる化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩とインビボまたはエクスビボで接触させて、限定されないが、炎症を含む免疫応答を減少させるかまたは阻害することができる。式I、式II、式III、もしくは式IVによる化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩と接触させたT細胞は、Akt3を発現するかまたはAkt3活性を有し、Foxp3+になる能力を有する任意の免疫細胞であり得る。式I、式II、式III、もしくは式IVによる化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩で治療することができる例示的な免疫細胞には、限定されないが、制御性細胞、例えば、ThI、TcI、Th25 Tc2、Th3、ThI7、Th22、Treg、nTreg、iTreg、およびTrI細胞、ならびに限定されないが、IL−Iβ、TNF−α、TGF−ベータ、IFN−γ、IL−17、IL−ο、IL−23、IL−22、IL−21、およびMMPを含む、炎症分子を分泌するか、または他の細胞にそれらを分泌させる細胞が含まれる。本開示の化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を使用して、Tregの活性もしくは産生を増加させるもしくは促進するか、TregからIL−10などのサイトカインの産生を増加させるか、Tregの分化を増加させるか、Tregの数を増加させるか、またはTregの生存を増加させることもできる。
一実施形態は、炎症の1つ以上の症状を治療または軽減するための方法を提供する。より好ましい実施形態では、式I、式II、式III、もしくは式IVによる組成物、および本開示の方法は、慢性または持続性炎症の治療に有用である。炎症は一般的に、式I、式II、式III、もしくは式IVによる化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を使用して治療され得る。
Akt3活性または発現を選択的に増加させる本開示の化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を含有する組成物を使用して、対象における免疫刺激応答を減少させることができる。いくつかの実施形態では、対象は、限定されないが、自己免疫疾患を含む炎症性疾患を有する。
本開示の化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩およびその組成物は、単独で、または追加の治療薬と組み合わせて使用することができる。本開示の化合物は、追加の治療薬と一緒に、またはそれと交互に投与され得る。追加の治療薬には、限定されないが、免疫抑制剤(例えば、他のリンパ球表面マーカー(例えば、CD40、アルファ−4インテグリン)またはサイトカインに対する抗体)、他の融合タンパク質(例えば、CTLA−4−Ig、アバタセプト(Orencia(登録商標))、TNF−α遮断薬、例えば、TNFR−Ig、エタネルセプト(Enbrel(登録商標)))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、セルトリズマブ(Cimzia(登録商標))、およびアダリムマブ(Humira(登録商標))、シクロホスファミド(CTX)(すなわち、Endoxan(登録商標)、Cytoxan(登録商標)、Neosar(登録商標)、Procytox(登録商標)、Revimmune(商標))、メトトレキサート(MTX)(すなわち、Rheumatrex(登録商標)、Trexall(登録商標))、ベリムマブ(すなわち、Benlysta(登録商標))、または他の免疫抑制薬(例えば、シクロスポリンA、FK506様化合物、ラパマイシン化合物、またはステロイド)、抗増殖薬、細胞毒性薬、または免疫抑制を補助し得る他の化合物が含まれる。
医療キットも開示される。医療キットは、例えば、本開示の化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩、またはその組成物の投与量供給を含み得る。本開示の化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩、またはその組成物は、単独で、または医薬組成物で供給され得る(例えば、凍結乾燥される)。本開示の化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩、またはその組成物は、単位投与量で、または投与前に希釈されなければならないストックであり得る。いくつかの実施形態では、キットは、薬学的に許容される担体の供給を含む。キットは、活性剤(複数可)または組成物(複数可)の投与のためのデバイス、例えば、注射器および針も含み得る。キットは、上述の使用において本開示の化合物を投与するための印刷された説明書を含み得る。
結果
データは、mJJ64AがiTregでのFoxP3の発現を著しく増加させ、iTregの増殖をわずかに増加させたことを示す(図2A〜2H)。
結果
データは、mJJ64AがiTregの誘導中に添加される場合、FoxP3の発現を増加させたことを示す(図3Aおよび3B)。
結果
データは、Akt3がnTregの主要調節因子であることを示す(図4A〜4F)。Akt3 KOマウスからのTregの抑制活性は、阻害性サイトカインIL−10およびTGFβのレベルの減少によるものであった(図4Eおよび4F)。データは、他のアイソフォームではなくAkt3の不在下において、Tregの抑制活性がインビボで損なわれたことも示す(図5A〜5B)。Akt3 KOマウスからのTregは、RAG大腸炎モデルにおいて抑制活性障害を示した(図5A)。加えて、Akt3 KOマウスからのTregのTreg枯渇腫瘍保有マウスへの養子移植は、抗腫瘍免疫の抑制障害を示す(図5B)。
結果
データは、mJJ64Aがヒト卵巣がん細胞においてAkt3のリン酸化を著しく増加させたが、Akt1またはAkt2のリン酸化を増加させなかったことを示す(図8)。
結果
データは、iTregの誘導中、mJJ64A処置がTconv細胞においてFoxP3およびAkt3の発現を増加させたことを示す(図9A〜9B)。
結果
mJJ64A処置は、iTreg(図10A〜10C)およびnTreg(図10D〜10F)の増殖を増加させたが、非Treg CD4(図10G〜10I)およびCD8(図 10J〜10L)T細胞の増殖を増加させなかった。
結果
図11A〜11Dは、mJJ64A処置がインビトロでマウスiTreg細胞の抑制機能を増加させたことを示す。mJJ64A処置は、インビトロでマウスnTreg細胞の抑制機能も増加させ、その結合力に影響を及ぼすことなくnTregの増殖を増加させた(図12A〜12H)。
結果
データは、mJJ64A処置がnTregによるIL−10の産生増加させたことを示す(図13A〜13B)。
結果
データは、mJJ64Aで処置されたTC−1腫瘍保有マウスが未処置対照と比較して著しく増加した腫瘍成長を示したことを示す(図14Aおよび14B)。mJJ64Aは、未処置対照と比較して処置マウスの腫瘍および脾臓においてTregの数も増加させた(図15Dおよび15E)。CD8+およびFoxP3NEG CD4 T細胞の腫瘍浸潤はmJJ64A処置の影響を受けなかった(図15A〜15C)。
結果
データは、mJJ64A処置が実験大腸炎を防いだことを示す(図16A〜16Iおよび図17A〜17J)。加えて、エクスビボでmJJ64Aで処置されたiTregを有するマウスの処置も、実験大腸炎に対する保護をもたらした(図16A〜16Iおよび図17A〜17J)。
結果
データは、Rag−/−マウスをmJJ64Aで処置することにより、未処置Rag−/−マウスと比較したとき、脾臓および腸間膜リンパ節においてTregのパーセントが増加したことを示す(図18A〜F)。
結果
mJJ64Aは、マウスの実験自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデルにおいて、疾患の進行を低減し、生存率を増加させた(図19A〜19F)。加えて、mJJ64A誘導iTregは、未処置対照と比較して、EAEモデルにおいて、疾患の進行を低減し、生存率も増加させた(図19)。
結果
データは、mJJ64AがヒトiTregを誘導した(図21B)が、細胞生存能に影響を及ぼさなかったことを示す(図21A)。
[本発明1001]
式I:
による化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
環A、B、およびCは、独立して、0以上のN原子を含有する6員アリールまたはN含有ヘテロアリール単環式もしくは二環式環系、例えば、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、キナゾリン、イソキノリン、ナフタレン、ナフチリジン、インドール、イソインドール、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、プテリジン、プリン、およびベンズイミダゾールであり、
R 1 は、−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−(C 3 −C 12 )−ヘテロシクロアルキル、−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−O−(C 1 −C 12 )−アルキル−(C 6 −C 20 )−アリール、−O−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−S−(C 1 −C 12 )−アルキル、−S−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−COO−(C 1 −C 12 )−アルキル、−COO−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−CONH−(C 1 −C 12 )−アルキル、−CONH−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−CO−(C 1 −C 12 )−アルキル、−CO−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−N−[(C 1 −C 12 )−アルキル] 2 、−(C 6 −C 20 )−アリール、−(C 6 −C 20 )−アリール−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 6 −C 20 )−アリール−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO 3 H、−CN、−NH 2 、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C 1 −C 30 )−アルキル、−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−(C 3 −C 12 )−ヘテロシクロアルキル、−(C 6 −C 20 )−アリール、または−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール基から選択され、
X、Y、およびZは、独立して、=O、−NH、−S、−N−(C 1 −C 30 )−アルキル、または−(C 1 −C 30 )−アリールから選択され、
R 2 は、−(C 1 −C 30 )−アルキル、=O、−OH、−SO 2 、−SO、または−SOCH 3 から選択され、
R 3 は、−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−(C 3 −C 12 )−ヘテロシクロアルキル、−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−O−(C 1 −C 12 )−アルキル−(C 6 −C 20 )−アリール、−O−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−S−(C 1 −C 12 )−アルキル、−S−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−COO−(C 1 −C 12 )−アルキル、−COO−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−CONH−(C 1 −C 12 )−アルキル、−CONH−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−CO−(C 1 −C 12 )−アルキル、−CO−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−N−[(C 1 −C 12 )−アルキル] 2 、−(C 6 −C 20 )−アリール、−(C 6 −C 20 )−アリール−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 6 −C 20 )−アリール−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO 3 H、−CN、−NH 2 、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C 1 −C 30 )−アルキル、−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−(C 3 −C 12 )−ヘテロシクロアルキル、−(C 6 −C 20 )−アリール、または−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール基から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1002]
式II:
による化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
R 1 は、−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−(C 3 −C 12 )−ヘテロシクロアルキル、−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−O−(C 1 −C 12 )−アルキル−(C 6 −C 20 )−アリール、−O−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−S−(C 1 −C 12 )−アルキル、−S−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−COO−(C 1 −C 12 )−アルキル、−COO−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−CONH−(C 1 −C 12 )−アルキル、−CONH−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−CO−(C 1 −C 12 )−アルキル、−CO−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−N−[(C 1 −C 12 )−アルキル] 2 、−(C 6 −C 20 )−アリール、−(C 6 −C 20 )−アリール−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 6 −C 20 )−アリール−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO 3 H、−CN、−NH 2 、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C 1 −C 30 )−アルキル、−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−(C 3 −C 12 )−ヘテロシクロアルキル、−(C 6 −C 20 )−アリール、または−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール基から選択され、
X、Y、およびZは、独立して、−O、−NH、−S、−N−(C 1 −C 30 )−アルキル、または−(C 1 −C 30 )−アリールから選択され、
R 2 は、−(C 1 −C 30 )−アルキル、=O、−OH、−SO 2 、−SO、または−SOCH 3 から選択され、
R 3 は、−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−(C 3 −C 12 )−ヘテロシクロアルキル、−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−O−(C 1 −C 12 )−アルキル−(C 6 −C 20 )−アリール、−O−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−S−(C 1 −C 12 )−アルキル、−S−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−COO−(C 1 −C 12 )−アルキル、−COO−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−CONH−(C 1 −C 12 )−アルキル、−CONH−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−CO−(C 1 −C 12 )−アルキル、−CO−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−N−[(C 1 −C 12 )−アルキル] 2 、−(C 6 −C 20 )−アリール、−(C 6 −C 20 )−アリール−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 6 −C 20 )−アリール−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO 3 H、−CN、−NH 2 、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C 1 −C 30 )−アルキル、−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−(C 3 −C 12 )−ヘテロシクロアルキル、−(C 6 −C 20 )−アリール、または−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール基から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1003]
式III:
による化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
R 1 は、−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−(C 3 −C 12 )−ヘテロシクロアルキル、−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−O−(C 1 −C 12 )−アルキル−(C 6 −C 20 )−アリール、−O−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−S−(C 1 −C 12 )−アルキル、−S−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−COO−(C 1 −C 12 )−アルキル、−COO−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−CONH−(C 1 −C 12 )−アルキル、−CONH−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−CO−(C 1 −C 12 )−アルキル、−CO−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−N−[(C 1 −C 12 )−アルキル] 2 、−(C 6 −C 20 )−アリール、−(C 6 −C 20 )−アリール−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 6 −C 20 )−アリール−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO 3 H、−CN、−NH 2 、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C 1 −C 30 )−アルキル、−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−(C 3 −C 12 )−ヘテロシクロアルキル、−(C 6 −C 20 )−アリール、または−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール基から選択され、
X、Y、およびZは、独立して、−O、−NH、−S、−N−(C 1 −C 30 )−アルキル、または−(C 1 −C 30 )−アリールから選択され、
R 2 は、−(C 1 −C 30 )−アルキル、=O、−OH、−SO 2 、−SO、または−SOCH 3 から選択され、
R 4 は、−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−(C 3 −C 12 )−ヘテロシクロアルキル、−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−O−(C 1 −C 12 )−アルキル−(C 6 −C 20 )−アリール、−O−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−S−(C 1 −C 12 )−アルキル、−S−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−COO−(C 1 −C 12 )−アルキル、−COO−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−CONH−(C 1 −C 12 )−アルキル、−CONH−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−CO−(C 1 −C 12 )−アルキル、−CO−(C 3 −C 12 )−シクロアルキル、−N−[(C 1 −C 12 )−アルキル] 2 、−(C 6 −C 20 )−アリール、−(C 6 −C 20 )−アリール−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 6 −C 20 )−アリール−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール−(C 1 −C 12 )−アルキル、−(C 3 −C 20 )−ヘテロアリール−O−(C 1 −C 12 )−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO 3 H、−CN、−NH 2 、またはハロゲンから選択される、
化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1004]
式IV:
による化合物、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩。
[本発明1005]
その必要がある対象において免疫抑制応答を増加させる方法であって、前記対象における前記免疫抑制応答を増加させるのに有効な量でAkt3を選択的に活性化する本発明1001〜1004の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を、前記対象に投与することを含む、方法。
[本発明1006]
前記対象が、炎症性障害または疾患を有する、本発明1005の方法。
[本発明1007]
炎症性障害を治療する方法であって、その必要がある対象に、前記対象における免疫抑制応答を誘導、増加、または促進するのに有効な量でAkt3を選択的に活性化する本発明1001〜1004の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む、方法。
[本発明1008]
前記炎症性障害または疾患が、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労症候群免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、クレスト症候群、クローン病、デゴス病、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー、ハシモト甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、Iga腎症、インスリン依存性糖尿病(I型)、若年性関節炎、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、肥満、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群(polyglancular syndromes)、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、タカヤス動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、ならびにウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、本発明1005〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
自己免疫疾患を治療する方法であって、その必要がある対象に、前記対象における免疫抑制応答を誘導、促進、または増強するのに有効な量でAkt3を選択的に阻害する本発明1001〜1004の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む、方法。
[本発明1010]
前記自己免疫疾患が、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、円形脱毛症、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、クローン病、多発性硬化症、および重症筋無力症からなる群から選択される、本発明1009の方法。
[本発明1011]
増加される前記免疫抑制応答が、天然のTreg(nTreg)の免疫抑制機能および通常型T細胞の誘導されたTreg(iTreg)への誘導からなる群から選択される、本発明1005〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
nTregの前記免疫抑制機能が、1つ以上の抗炎症性サイトカインの分泌である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記抗炎症性サイトカインが、IL10、TGFβ、またはそれらの組み合わせである、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記対象に第2の免疫抑制剤を投与することをさらに含む、本発明1005〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記第2の活性剤が、プレドニゾン、ブデソニド、プレドニゾロン、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、レフルノミド、ミコフェノレート、アバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、およびムロモナブからなる群から選択される化合物である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
本発明1001〜1004の化合物のうちのいずれか1つが、免疫細胞でのFoxP3の発現を増加させる量で投与される、本発明1005〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記免疫細胞が、iTregを含む、本発明1016の方法。
[本発明1018]
本発明1001〜1004の化合物のうちのいずれか1つが、iTregの増殖を増加させるのに有効な量で投与される、本発明1005〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
本発明1001〜1004の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩と、賦形剤とを含む、医薬組成物。
[本発明1020]
本発明1001〜1004の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩が、その必要がある対象に投与される場合、抑制性免疫応答を増加させるのに有効な量である、本発明1019の組成物。
[本発明1021]
その必要がある対象において免疫抑制応答を増加させる方法であって、
免疫細胞を、エクスビボで、前記免疫細胞でのFoxP3の発現を増加させるのに有効な量で、本発明1001〜1004の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩と接触させることと、
前記接触させた免疫細胞を前記対象に投与することと
を含む、方法。
[本発明1022]
前記免疫細胞が、自己免疫細胞を含む、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記免疫細胞が、T細胞を含む、本発明1021または1022の方法。
[本発明1024]
前記T細胞が、Tregを含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記Treg細胞が、iTregを含む、本発明1024の方法。
[本発明1026]
対象の免疫細胞でのFoxP3の発現を増加させるために、有効量の本発明1001〜1004の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を投与することにより、必要とする対象において移植拒絶を阻害または低減するための方法。
[本発明1027]
対象の免疫細胞でのFoxP3の発現を増加させるために、有効量の本発明1001〜1004の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与することにより、必要とする対象において移植片対宿主病を治療するための方法。
[本発明1028]
対象の免疫細胞でのFoxP3の発現を増加させるために、有効量の本発明1001〜1004の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与することにより、必要とする対象において慢性感染症を治療するための方法。
[本発明1029]
有効量の本発明1001〜1004の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を対象に投与することにより、必要とする対象において肥満を治療するための方法。
Claims (29)
- 式I:
による化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
環A、B、およびCは、独立して、0以上のN原子を含有する6員アリールまたはN含有ヘテロアリール単環式もしくは二環式環系、例えば、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、キナゾリン、イソキノリン、ナフタレン、ナフチリジン、インドール、イソインドール、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、プテリジン、プリン、およびベンズイミダゾールであり、
R1は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C1−C30)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−(C6−C20)−アリール、または−(C3−C20)−ヘテロアリール基から選択され、
X、Y、およびZは、独立して、=O、−NH、−S、−N−(C1−C30)−アルキル、または−(C1−C30)−アリールから選択され、
R2は、−(C1−C30)−アルキル、=O、−OH、−SO2、−SO、または−SOCH3から選択され、
R3は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C1−C30)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−(C6−C20)−アリール、または−(C3−C20)−ヘテロアリール基から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物。 - 式II:
による化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
R1は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C1−C30)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−(C6−C20)−アリール、または−(C3−C20)−ヘテロアリール基から選択され、
X、Y、およびZは、独立して、−O、−NH、−S、−N−(C1−C30)−アルキル、または−(C1−C30)−アリールから選択され、
R2は、−(C1−C30)−アルキル、=O、−OH、−SO2、−SO、または−SOCH3から選択され、
R3は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C1−C30)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−(C6−C20)−アリール、または−(C3−C20)−ヘテロアリール基から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物。 - 式III:
による化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物であって、式中、
R1は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基によって置換されていてもよい、−(C1−C30)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−(C6−C20)−アリール、または−(C3−C20)−ヘテロアリール基から選択され、
X、Y、およびZは、独立して、−O、−NH、−S、−N−(C1−C30)−アルキル、または−(C1−C30)−アリールから選択され、
R2は、−(C1−C30)−アルキル、=O、−OH、−SO2、−SO、または−SOCH3から選択され、
R4は、−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C12)−シクロアルキル、−(C3−C12)−ヘテロシクロアルキル、−O−(C1−C12)−アルキル、−O−(C1−C12)−アルキル−(C6−C20)−アリール、−O−(C3−C12)−シクロアルキル、−S−(C1−C12)−アルキル、−S−(C3−C12)−シクロアルキル、−COO−(C1−C12)−アルキル、−COO−(C3−C12)−シクロアルキル、−CONH−(C1−C12)−アルキル、−CONH−(C3−C12)−シクロアルキル、−CO−(C1−C12)−アルキル、−CO−(C3−C12)−シクロアルキル、−N−[(C1−C12)−アルキル]2、−(C6−C20)−アリール、−(C6−C20)−アリール−(C1−C12)−アルキル、−(C6−C20)−アリール−O−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール、−(C3−C20)−ヘテロアリール−(C1−C12)−アルキル、−(C3−C20)−ヘテロアリール−O−(C1−C12)−アルキル、−COOH、−OH、−SH、−SO3H、−CN、−NH2、またはハロゲンから選択される、
化合物、またはその薬学的に許容されるエナンチオマー、塩、もしくは溶媒和物。 - その必要がある対象において免疫抑制応答を増加させる方法であって、前記対象における前記免疫抑制応答を増加させるのに有効な量でAkt3を選択的に活性化する請求項1〜4に記載の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を、前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記対象が、炎症性障害または疾患を有する、請求項5に記載の方法。
- 炎症性障害を治療する方法であって、その必要がある対象に、前記対象における免疫抑制応答を誘導、増加、または促進するのに有効な量でAkt3を選択的に活性化する請求項1〜4に記載の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む、方法。
- 前記炎症性障害または疾患が、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労症候群免疫不全症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、クレスト症候群、クローン病、デゴス病、皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、グレーブス病、ギラン・バレー、ハシモト甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、Iga腎症、インスリン依存性糖尿病(I型)、若年性関節炎、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、肥満、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群(polyglancular syndromes)、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、タカヤス動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、ならびにウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 自己免疫疾患を治療する方法であって、その必要がある対象に、前記対象における免疫抑制応答を誘導、促進、または増強するのに有効な量でAkt3を選択的に阻害する請求項1〜4に記載の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む、方法。
- 前記自己免疫疾患が、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、円形脱毛症、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、クローン病、多発性硬化症、および重症筋無力症からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 増加される前記免疫抑制応答が、天然のTreg(nTreg)の免疫抑制機能および通常型T細胞の誘導されたTreg(iTreg)への誘導からなる群から選択される、請求項5〜10のいずれか1項に記載の方法。
- nTregの前記免疫抑制機能が、1つ以上の抗炎症性サイトカインの分泌である、請求項11に記載の方法。
- 前記抗炎症性サイトカインが、IL10、TGFβ、またはそれらの組み合わせである、請求項12に記載の方法。
- 前記対象に第2の免疫抑制剤を投与することをさらに含む、請求項5〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の活性剤が、プレドニゾン、ブデソニド、プレドニゾロン、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムス、アザチオプリン、レフルノミド、ミコフェノレート、アバタセプト、アダリムマブ、アナキンラ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、イキセキズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、およびムロモナブからなる群から選択される化合物である、請求項14に記載の方法。
- 請求項1〜4の化合物のうちのいずれか1つが、免疫細胞でのFoxP3の発現を増加させる量で投与される、請求項5〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫細胞が、iTregを含む、請求項16に記載の方法。
- 請求項1〜4の化合物のうちのいずれか1つが、iTregの増殖を増加させるのに有効な量で投与される、請求項5〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜4の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩と、賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜4の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩が、その必要がある対象に投与される場合、抑制性免疫応答を増加させるのに有効な量である、請求項19に記載の組成物。
- その必要がある対象において免疫抑制応答を増加させる方法であって、
免疫細胞を、エクスビボで、前記免疫細胞でのFoxP3の発現を増加させるのに有効な量で、請求項1〜4の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩と接触させることと、
前記接触させた免疫細胞を前記対象に投与することと
を含む、方法。 - 前記免疫細胞が、自己免疫細胞を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記免疫細胞が、T細胞を含む、請求項21または22に記載の方法。
- 前記T細胞が、Tregを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記Treg細胞が、iTregを含む、請求項24に記載の方法。
- 対象の免疫細胞でのFoxP3の発現を増加させるために、有効量の請求項1〜4の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を投与することにより、必要とする対象において移植拒絶を阻害または低減するための方法。
- 対象の免疫細胞でのFoxP3の発現を増加させるために、有効量の請求項1〜4の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与することにより、必要とする対象において移植片対宿主病を治療するための方法。
- 対象の免疫細胞でのFoxP3の発現を増加させるために、有効量の請求項1〜4の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与することにより、必要とする対象において慢性感染症を治療するための方法。
- 有効量の請求項1〜4の化合物のうちのいずれか1つ、またはそのエナンチオマー、多形、もしくは薬学的に許容される塩を対象に投与することにより、必要とする対象において肥満を治療するための方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10342868B2 (en) | 2016-01-15 | 2019-07-09 | Augusta University Research Institute, Inc. | Methods and compositions for inhibiting Akt3 |
US10292978B2 (en) | 2016-01-15 | 2019-05-21 | Augusta University Research Institute, Inc. | Specific Akt3 inhibitor and uses thereof |
US11291719B2 (en) | 2016-01-15 | 2022-04-05 | Augusta University Research Institute, Inc. | Methods and compositions for modulating Akt3 |
WO2020232247A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for preventing type 1 diabetes |
CN115956078A (zh) * | 2020-05-08 | 2023-04-11 | 乔治穆内有限责任公司 | Akt3调节剂及其使用方法 |
BR112022025381A2 (pt) | 2020-06-11 | 2023-01-24 | Provention Bio Inc | Métodos e composições para prevenir diabetes tipo 1 |
WO2022035692A1 (en) * | 2020-08-10 | 2022-02-17 | Augusta University Research Institute, Inc. | Methods and compositions for modulating akt3 |
CN112725378B (zh) * | 2021-01-17 | 2022-10-04 | 昆明医科大学 | 一种人工改造的akt3环状rna及其在新冠疫苗中的应用 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5018628A (ja) * | 1973-04-18 | 1975-02-27 | ||
JPH01113369A (ja) * | 1987-10-23 | 1989-05-02 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | ニコチン酸アミド系化合物 |
JP2006521394A (ja) * | 2003-03-24 | 2006-09-21 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | Jnkを阻害することにより、炎症または代謝性症状を治療または予防する方法 |
JP2007536280A (ja) * | 2004-05-07 | 2007-12-13 | アムジエン・インコーポレーテツド | タンパク質キナーゼ調節剤および使用方法 |
US20090099106A1 (en) * | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Supergen, Inc. | Quinoline derivatives for modulating dna methylation |
JP2010506856A (ja) * | 2006-10-12 | 2010-03-04 | スーパージェン, インコーポレイテッド | Dnaメチル化を調整するためのキノリン誘導体 |
JP2010521487A (ja) * | 2007-03-14 | 2010-06-24 | エクセリクシス, インク. | ヘッジホッグ経路の阻害剤 |
JP2016535755A (ja) * | 2013-11-06 | 2016-11-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Gsk−3阻害剤 |
US20170202956A1 (en) * | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Augusta University Research Institute, Inc. | Methods and Compositions for Inhibiting Akt3 |
US20170202829A1 (en) * | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Augusta University Research Institute, Inc. | Specific Akt3 Inhibitor and Uses Thereof Cross-Reference to Related Applications |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5190929A (en) | 1988-05-25 | 1993-03-02 | Research Corporation Technologies, Inc. | Cyclophosphamide analogs useful as anti-tumor agents |
WO1999029310A2 (en) | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Regulation of t cell-mediated immunity by tryptophan and its analogs |
US6387051B1 (en) | 1999-09-15 | 2002-05-14 | Uab Vittamed | Method and apparatus for non-invasively deriving and indicating of dynamic characteristics of the human and animal intracranial media |
US6667300B2 (en) | 2000-04-25 | 2003-12-23 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
US6809194B1 (en) | 2000-05-10 | 2004-10-26 | Chiron Corporation | Akt3 inhibitors |
EP1496981A2 (en) | 2002-04-08 | 2005-01-19 | Merck & Co., Inc. | Method of treating cancer |
US7534423B2 (en) | 2003-03-28 | 2009-05-19 | Faron Pharmaceuticals Oy | Method for inducing an elevated level of adenosine in an individual |
US8546082B2 (en) | 2003-09-11 | 2013-10-01 | Ibis Biosciences, Inc. | Methods for identification of sepsis-causing bacteria |
DE102004009238A1 (de) | 2004-02-26 | 2005-09-08 | Merck Patent Gmbh | Arylamid-Derivate |
LT2612862T (lt) | 2004-05-13 | 2017-01-25 | Icos Corporation | Chinazolinonai kaip žmogaus fosfatidilinozitol-3-kinazės delta inhibitoriai |
US8168222B2 (en) | 2004-09-07 | 2012-05-01 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Amphiphilic polymer-protein conjugates and methods of use thereof |
ES2348246T3 (es) | 2004-11-01 | 2010-12-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinolinas como activadores alostéricos de receptores gaba-b. |
CA2610888C (en) | 2005-06-10 | 2011-02-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
ATE552837T1 (de) | 2005-12-02 | 2012-04-15 | Univ Johns Hopkins | Verwendung von hochdosierten oxazaphosphorin- arzneimitteln zur behandlung von immunstörungen |
US9018245B2 (en) | 2006-12-26 | 2015-04-28 | Japan Science And Technology | Method for promoting immune response comprising inhibiting CD22 function in B cells |
WO2008147482A2 (en) | 2007-02-13 | 2008-12-04 | Northeastern University | Methods and compositions for improving immune responses |
US7939546B2 (en) | 2007-10-12 | 2011-05-10 | Supergen, Inc. | Quinoline derivatives for modulating DNA methylation |
WO2010057047A1 (en) | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Trubion Pharmaceutics, Inc. | Cd37 immunotherapeutic combination therapies and uses thereof |
US20110135655A1 (en) | 2009-01-13 | 2011-06-09 | PHILADELPHIA HEALTH AND EDUCATION CORPORATION d/b/a Drexel University College of Medicine; | Role of PI3K p110 delta Signaling in Retroviral Infection and Replication |
CA2765823A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Amgen Inc. | Tricyclic heterocyclic compounds as mediators of p13k activity |
US9398861B2 (en) | 2009-12-04 | 2016-07-26 | Third Eye Diagnostics, Inc. | Methods and devices for assessing intracranial pressure |
GB0922589D0 (en) | 2009-12-23 | 2010-02-10 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds |
US9101573B2 (en) | 2010-05-04 | 2015-08-11 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Lanthionine synthetase component C-like proteins as molecular targets for preventing and treating diseases and disorders |
US20120010229A1 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Macdougall John R | Therapeutic regimens for hedgehog-associated cancers |
EP2616442B8 (en) | 2010-09-14 | 2018-10-17 | Exelixis, Inc. | Inhibitors of pi3k-delta and methods of their use and manufacture |
US20130150684A1 (en) | 2011-08-27 | 2013-06-13 | Jason Ryan Cooner | System and Method for Detecting, Recording, and Treating Persons with Traumatic Brain Injury |
US11109835B2 (en) | 2011-12-18 | 2021-09-07 | Metritrack Llc | Three dimensional mapping display system for diagnostic ultrasound machines |
FR2987836A1 (fr) | 2012-03-09 | 2013-09-13 | Biomerieux Sa | Peptides d'interference et procede de detection de microorganismes |
US8672851B1 (en) | 2012-11-13 | 2014-03-18 | dBMEDx INC | Ocular ultrasound based assessment device and related methods |
US9707278B2 (en) | 2014-04-17 | 2017-07-18 | Augusta University Research Institute, Inc. | Methods of modulating immune responses by modifying Akt3 bioactivity |
DK3151672T3 (da) | 2014-06-06 | 2021-02-01 | Bluebird Bio Inc | Forbedrede t-celle-sammensætninger |
US10987088B2 (en) | 2014-07-01 | 2021-04-27 | Augusta University Research Institute, Inc. | Systems and methods for detecting intracranial pressure and volume |
US20160051669A1 (en) | 2014-08-21 | 2016-02-25 | Georgia Regents University Research Institute, Inc. | Compositions and methods for selectively modulating tregs |
WO2016109665A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Compositions and methods for immune therapy |
US11291719B2 (en) | 2016-01-15 | 2022-04-05 | Augusta University Research Institute, Inc. | Methods and compositions for modulating Akt3 |
US20170216355A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-03 | Augusta University Research Institute, Inc. | Methods and Compositions for Enhancing T Cell Function and Survival |
CL2020000127A1 (es) | 2017-07-13 | 2020-04-24 | Michael David Forrest | Moduladores terapéuticos del modo inverso de la atp sintasa. |
CA3073112A1 (en) | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Abbvie Inc. | Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use |
CN109467538A (zh) | 2017-09-07 | 2019-03-15 | 和记黄埔医药(上海)有限公司 | 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途 |
IL272909B2 (en) | 2017-09-07 | 2024-01-01 | Univ Res Inst Inc Augusta | A specific AKT3 activator and its uses |
AU2018330578B2 (en) | 2017-09-07 | 2022-11-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pentacyclic compound |
TWI812673B (zh) | 2018-02-12 | 2023-08-21 | 美商富曼西公司 | 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物 |
PL3752501T3 (pl) | 2018-02-13 | 2023-08-21 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitory pd-1/pd-l1 |
US11211983B2 (en) | 2018-04-19 | 2021-12-28 | Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) | Resource allocation for beam sweep |
US20200077906A1 (en) | 2018-09-07 | 2020-03-12 | Augusta University Research Institute, Inc. | Method and System for Monitoring Brain Function and Intracranial Pressure |
CA3175801A1 (en) | 2020-04-17 | 2021-10-21 | Samir N. Khleif | Compositions and methods for treating leukemia |
-
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-
2020
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-
2023
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Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5018628A (ja) * | 1973-04-18 | 1975-02-27 | ||
JPH01113369A (ja) * | 1987-10-23 | 1989-05-02 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | ニコチン酸アミド系化合物 |
JP2006521394A (ja) * | 2003-03-24 | 2006-09-21 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | Jnkを阻害することにより、炎症または代謝性症状を治療または予防する方法 |
JP2007536280A (ja) * | 2004-05-07 | 2007-12-13 | アムジエン・インコーポレーテツド | タンパク質キナーゼ調節剤および使用方法 |
JP2010506856A (ja) * | 2006-10-12 | 2010-03-04 | スーパージェン, インコーポレイテッド | Dnaメチル化を調整するためのキノリン誘導体 |
JP2010521487A (ja) * | 2007-03-14 | 2010-06-24 | エクセリクシス, インク. | ヘッジホッグ経路の阻害剤 |
US20090099106A1 (en) * | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Supergen, Inc. | Quinoline derivatives for modulating dna methylation |
JP2016535755A (ja) * | 2013-11-06 | 2016-11-17 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Gsk−3阻害剤 |
US20170202956A1 (en) * | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Augusta University Research Institute, Inc. | Methods and Compositions for Inhibiting Akt3 |
US20170202829A1 (en) * | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Augusta University Research Institute, Inc. | Specific Akt3 Inhibitor and Uses Thereof Cross-Reference to Related Applications |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
ALI, AKBAR ET AL.: "Synthesis and Structure-Activity Relationship Studies of HIV-1 Virion Infectivity Factor (Vif) Inhib", CHEMMEDCHEM, vol. (2012), 7(7), 1217-1229, JPN6022030982, 2012, ISSN: 0004836542 * |
ATWELL, G. J. ET AL.,: "Potential antitumor agents. 13. Bisquaternary salts", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. (1973), 16(6), 673-8, JPN6022030993, 1973, ISSN: 0005015545 * |
GAMAGE, SWARNA A. ET AL.: "Structure-activity relationships for 4-anilinoquinoline derivatives as inhibitors of the DNA methylt", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. (2013), 21(11), 3147-3153, JPN6022030991, 2013, ISSN: 0005015546 * |
ONNIS, VALENTINA ET AL.: "Synthesis and evaluation of paracetamol esters as novel fatty acid amide hydrolase inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. (2010), 53(5), 2286-2298, JPN6022030987, 2010, ISSN: 0004836540 * |
SASAKI, SHINOBU ET AL.: "Design, synthesis, and biological activity of potent and orally available G protein-coupled receptor", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. (2011), 54(5), 1365-1378, JPN6022030984, 2011, ISSN: 0004836541 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11957673B2 (en) | 2017-09-07 | 2024-04-16 | Augusta University Research Institute, Inc. | Specific AKT3 activator and uses thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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