JP2008521917A - Ａｋｔ活性のインヒビター - Google Patents

Abstract

本発明はＡｋｔ活性を阻害するカンチン類似体を提供する。特に、開示された化合物は１種または２種のＡｋｔイソ型を選択的に阻害する。また、本発明はかかる阻害化合物を含有してなる組成物および該化合物を癌の処置を必要とする患者に投与することにより、Ａｋｔ活性を阻害する方法を提供する。

Description

本発明は、セリン／スレオニンキナーゼ、Ａｋｔ（ＰＫＢとしても知られる；本明細書では“Ａｋｔ”という）のイソ型の１種以上の活性のインヒビターであるカンチン（ｃａｎｔｈｉｎｅ）類似体に関する。また、本発明はかかる化合物を含有してなる医薬組成物および当該化合物を癌の処置に使用する方法に関する。

アポトーシス（プログラムされた細胞死）は胎児の発育および種々の疾患（例えば、変性神経細胞性疾患、心臓血管系疾患および癌など）の病因において本質的な役割を果たしている。最近の研究ではプログラムされた細胞死の調節または遂行に関与する種々のプロ−または抗−アポトーシス遺伝子産物が同定されている。抗−アポトーシス遺伝子（Ｂｃｌ２またはＢｃｌ−ｘ_Ｌなど）の発現は、様々な刺激により誘発されたアポトーシス細胞死を阻害する。他方、プロ−アポトーシス遺伝子（例えば、ＢａｘまたはＢａｄなど）の発現は、プログラムされた細胞死に導く（Adams et al. Science, 281:1322-1326 (1998)）。プログラムされた細胞死の遂行にはカスパーゼ−１関連プロティナーゼ（例えば、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８およびカスパーゼ−９など）が介在する（Thornberry et al. Science, 281:1312-1316 (1998)）。

ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（Ｐ１３Ｋ）／Ａｋｔ経路は、細胞生存／細胞死の調節にとって重要と思われる（Kulik et al. Mol. Cell. Biol. 17:1595-1606 (1997); Franke et al, Cell, 88:435-437 (1997); Kauffmann-Zeh et al. Nature 385:544-548 (1997) Hemmings Science, 275:628-630 (1997); Dudek et al., Science, 275:661-665 (1997)）。血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）およびインスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１）などの生存因子は、Ｐ１３Ｋの活性を誘発することにより、種々の条件下で細胞の生存を促進する（Kulik et al. 1997, Hemmings 1997）。活性化されたＰ１３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の産生を誘導し、それが次いでプレックストリン（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ）同族体（ＰＨ）ドメインを含むセリン／スレオニンキナーゼＡｋｔに結合し、その活性化を促進する（Franke et al Cell, 81:727-736 (1995); Hemmings Science, 277:534 (1997); Downward, Curr. Opin. Cell Biol. 10:262-267 (1998), Alessi et al., EMBO J. 15: 6541-6551 (1996)）。Ｐ１３Ｋの特異的インヒビターまたはドミナント（優性）ネガティブＡｋｔ変異体（ｄｏｍｉｎａｎｔ ｎｅｇａｔｉｖｅ Ａｋｔ ｍｕｔａｎｔ）は、これらの増殖因子またはサイトカインの生存促進活性を無効としてしまう。Ｐ１３Ｋのインヒビター（ＬＹ２９４００２またはウオートマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ））が、上流キナーゼによりＡｋｔの活性化をブロックすることがすでに開示されている。さらに、構成的に活性なＰ１３ＫまたはＡｋｔ変異体の導入は、細胞が正常にアポトーシス性細胞死を受ける条件下で細胞の生存を促進する（Kulik et al. 1997, Dudek et al. 1997）。

第二メッセンジャー調節セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのＡｋｔサブファミリーの３種のメンバーが同定されており、それぞれ、Ａｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβおよびＡｋｔ３／ＰＫＢγ（以下、“Ａｋｔ１”、“Ａｋｔ２”および“Ａｋｔ３”という）と命名されている。これらのイソ型は、特に触媒ドメインをエンコードする領域において相同性である。ＡｋｔはＰ１３Ｋシグナル伝達に応答して生じるリン酸化事象により活性化される。Ｐ１３Ｋは膜イノシトールホスホリピドをリン酸化して、第二メッセンジャー・ホスファチジル−イノシトール３，４，５−三リン酸およびホスファチジルイノシトール３，４−二リン酸を生成させるが、これらはＡｋｔのＰＨドメインに結合することが示されている。Ａｋｔ活性化の現在のモデルでは、３’−リン酸化ホスホイノシチドにより酵素が膜に送達されるとし、そこで、上流キナーゼによるＡｋｔ調節部位のリン酸化が起こると提案している（B.A. Hemmings, Science 275:628-630 (1997); B.A. Hemmings, Science 276:534 (1997); J. Downward, Science 279:673-674 (1998)）。

Ａｋｔ１のリン酸化は２つの調節部位、すなわち、触媒ドメイン活性化ループのＴｈｒ^３０８およびカルボキシ末端近傍のＳｅｒ^４７３で起こる（D. R. Alessi et al. EMBO J. 15:6541-6551 (1996) and R. Meier et al. J. Biol. Chem. 272:30491-30497 (1997)）。等価の調節リン酸化部位がＡｋｔ２およびＡｋｔ３に存在する。活性化ループ部位でＡｋｔをリン酸化する上流キナーゼがクローン化されており、３’−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１（ＰＤＫ１）と命名されている。ＰＤＫ１はＡｋｔだけでなく、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ、ｐ９０ＲＳＫ、血清とグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）、およびタンパク質キナーゼＣをもリン酸化する。カルボキシ末端近傍のＡｋｔの調節部位をリン酸化する上流キナーゼは未だ同定されていないが、最近の報告ではインテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ−１）、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ、または自己リン酸化に対しての役割を示唆している。

ヒトの腫瘍でのＡｋｔレベルの分析は、有意な数の卵巣癌（J. Q. Cheng et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271(1992)）とすい臓癌（J. Q. Cheng et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641 (1996)）においてＡｋｔ２が過剰に発現されることを示した。同様に、Ａｋｔ３は乳癌と前立腺癌の細胞株に過剰発現されることが判明した（Nakatani et al. J. Biol. Chem. 274:21528-21532 (1999)）。

ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’−リン酸を特異的に除去するタンパク質脂質ホスファターゼである腫瘍サプレッサーＰＴＥＮは、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ経路のネガティブ調節因子である（Li et al. Science 275:1943-1947 (1997), Stambolic et al. Cell 95:29-39 (1998), Sun et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204 (1999)）。ＰＴＥＮの生殖細胞系列突然変異はカウデン（Ｃｏｗｄｅｎ）病などのヒト癌症候群の原因である（Liaw et al. Nature Genetics 16:64-67 (1997)）。ＰＴＥＮはかなりの割合のヒト腫瘍で欠失しており、機能的なＰＴＥＮをもたない腫瘍細胞株は活性化したＡｋｔのレベルが上昇していることを示す（Li et al. supra, Guldberg et al. Cancer Research 57:3660-3663 (1997), Risinger et al. Cancer Research 57:4736-4738 (1997））。

これらの観察はＰ１３Ｋ／Ａｋｔ経路が腫瘍形成における細胞生存またはアポトーシスの調節に重要な役割を果たしていることを物語っている。
Ａｋｔ活性化および活性の阻害は、ＬＹ２９４００２およびウオートマンニンなどのインヒビターによりＰ１３Ｋを阻害することにより達成し得る。しかし、Ｐ１３Ｋの阻害は、３種すべてのＡｋｔアイソザイムのみならず、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーなどのＰｄｔＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３に依存する他のＰＨドメイン含有シグナル伝達分子にも無差別に影響する能力を有している。さらに、ＡｋｔはＰ１３Ｋとは独立している増殖シグナルによって活性化され得ることが開示されている。

あるいは、Ａｋｔ活性は上流キナーゼＰＤＫ１の活性を遮断することによって阻害し得る。特異的なＰＤＫ１インヒビターは開示されていない。再び、ＰＤＫ１の阻害は、異型ＰＫＣイソ型、ＳＧＫ、およびＳ６キナーゼなどのその活性がＰＤＫ１に依存する多数のタンパク質キナーゼを阻害することとなる（Williams et al. Curr. Biol. 10:439-448 (2000)）。

本発明の目的はＡｋｔのインヒビターである新規化合物を提供することにある。
また、本発明の目的はＡｋｔのインヒビターである新規化合物を含有してなる医薬組成物を提供することにある。
さらに、本発明の目的は、かかるＡｋｔ活性のインヒビターを投与することを特徴とする癌の処置方法を提供することにある。

本発明の要約
本発明はＡｋｔ活性を阻害するカンチン類似体を提供する。特に、開示された化合物は１種または２種のＡｋｔイソ型を選択的に阻害する。また、本発明はかかる阻害化合物を含有してなる組成物および該化合物を癌の処置を必要とする患者に投与することにより、Ａｋｔ活性を阻害する方法を提供する。

本発明の詳細な記載
本発明化合物はセリン／スレオニンキナーゼＡｋｔの活性の阻害に有用である。本発明の第一の態様において、Ａｋｔ活性のインヒビターは式Ａ：

〔式中、
ａは０または１である；ｂは０または１である；ｍは０、１または２である；ｎは独立して０、１、２、３または４である；ｐは独立して０、１、２、３、４または５である；ｒは０または１である；ｓは０または１である；また、ｔは２、３、４、５または６である；

はＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール、へテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される；
Ｒ^１は独立して（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ａ，Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）ｍＲ^ａ、オキソ、ＣＨＯ、ＮＯ_２、ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、およびＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−ヘテロシクリルから選択される；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはＲ^ｚから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；

Ｒ^２は独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^５Ｒ^６、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ａ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）ｍＲ^ａ、オキソ、ＣＨＯ、ＮＯ_２、ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、およびＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−ヘテロシクリルから選択される；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはＲ^ｚから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されてもよい；

Ｒ^５およびＲ^６は独立してＨ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、へテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^ａ、および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２から選択される（当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはＲ^ｚから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい）か、またはＲ^５およびＲ^６がそれらの結合する窒素と一緒になって単環式または二環式のヘテロ環（各環が５員〜７員）を形成してもよい；該へテロ環は窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい；当該単環式または二環式のヘテロ環はＲ^ｚから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；

Ｒ^ｚは（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｏ_ｒ（Ｃ_１−Ｃ_３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）_２ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、およびＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−ヘテロシクリルから選択される；当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルはＲ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、アリール、へテロシクリル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択される３個までの置換基で置換されてもよく、ここで、、当該へテロシクリルはオキソ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、および−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい；

Ｒ^ａは置換もしくは未置換の（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、置換もしくは未置換の（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、置換もしくは未置換の（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、置換もしくは未置換の（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、置換もしくは未置換のアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）ペルフルオロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリルである；
Ｒ^ｂはＨ、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のベンジル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａである；

Ｒ^ｃはＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、へテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキルから選択される；当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはＲ^ｚから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；および
Ｒ^ｄは独立してＨおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される〕
によって示されるか、またはその医薬的に許容される塩または立体異性体である。

本発明の第二の態様において、Ａｋｔ活性のインヒビターは式Ａ１：

〔式中、
Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ａ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ａ、オキソ、ＣＨＯ、ＮＯ_２、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、およびＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルから選択される（当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、およびシクロアルキルはＲ^Ｚから選択される１個ないし３個の置換基で置換されてもよい）か、またはＲ’およびＲ”がそれらの結合する窒素と一緒になって単環式または二環式のヘテロ環（各環が５員〜７員）を形成してもよい；該へテロ環は窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい；当該単環式または二環式のヘテロ環はＲ^ｚから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；

Ｒ^８およびＲ^９は独立してＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）ペルフルオロアルキルから選択されるか、またはＲ^８およびＲ^９が一緒になって（ＣＨ_２）ｔ−を形成する；ここで、その炭素原子の１個はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ^ａ）−から選択される部分で置換されてもよい；
また、他の置換基および変数はすべて第一の態様に定義したとおりである〕
によって示されるか、またはその医薬的に許容される塩または立体異性体である。

本発明の第三の態様において、Ａｋｔ活性のインヒビターは式Ａ３：

〔式中、
ｑは０、１、２、３または４である：
Ｒ^７は独立して（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ａ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ａ、オキソ、ＣＨＯ、ＮＯ_２、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、およびＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルから選択される；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはＲ^ｚから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；
また、他の置換基および変数はすべて第二の態様に定義したとおりである〕
によって示されるか、またはその医薬的に許容される塩または立体異性体である。

第四の態様において、本発明のインヒビターは式Ａ４：

〔式中、
他の置換基および変数はすべて第三の態様に定義したとおりである〕
によって示されるか、またはその医薬的に許容される塩または立体異性体である。

第五の態様において、本発明のインヒビターは式Ａ５：

〔式中、
Ｑはへテロシクリルから選択される；当該へテロシクリルはＲ^ｚから選択される１個ないし３個の置換基で置換されてもよい；
他の置換基および変数はすべて第四の態様に定義したとおりである〕
によって示されるか、またはその医薬的に許容される塩または立体異性体である。

本発明の第六の態様において、Ａｋｔ活性のインヒビターは式Ａ６：

〔式中、
他の置換基および変数はすべて第二の態様に定義したとおりである〕
によって示されるか、またはその医薬的に許容される塩または立体異性体である。

本発明の第七の態様において、Ａｋｔ活性のインヒビターは式Ａ７：

〔式中、
他の置換基および変数はすべて第三の態様に定義したとおりである〕
によって示されるか、またはその医薬的に許容される塩または立体異性体である。

第八の態様において、本発明のインヒビターは式Ａ８：

〔式中、
他の置換基および変数はすべて第四の態様に定義したとおりである〕
によって示されるか、またはその医薬的に許容される塩または立体異性体である。

第九の態様において、本発明のインヒビターは式Ａ９：

〔式中、
他の置換基および変数はすべて第五の態様に定義したとおりである〕
によって示されるか、またはその医薬的に許容される塩または立体異性体である。

本発明の具体的化合物は：
１−｛１−［４−（１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−インドロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−５）；および
１−｛１−［４−（２−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−インドロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−６）；
またはその医薬的に許容される塩または立体異性体を包含する。

本発明化合物の例は、以下の化合物のＴＦＡ塩を包含する：
１−｛１−［４−（１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−インドロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−５）；および
１−｛１−［４−（２−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−インドロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−６）；
またはその立体異性体。

本発明化合物は不斉中心、キラル軸、およびキラル平面を有し得るものであり（E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds(炭素化合物の立体化学), John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190に記載されている）、また光学異性体を含むすべての可能な異性体およびその混合物と共に、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして存在し得、かかる立体異性体のすべてが本発明に包含される。

さらに、本明細書に開示されている化合物は互変異性体として存在可能であり、一方の互変異性体構造のみが描出されていたとしても、その両方の互変異性体形状が本発明の範囲に包含されるものとする。例えば、下記化合物Ａを請求している場合には、互変異性体構造Ｂをも含むと理解され、またその逆もあり、さらにその混合物をも含む。

テトラゾールは１Ｈ／２Ｈ互変異性体の混合物として存在する。テトラゾール部分の互変異性体も本発明の範囲内にある。

いずれかの変数（例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^Ｚなど）がいずれかの構成体に１度ならず存在する場合、その存在ごとの定義はどの存在もそれぞれで独立している。また、置換基と変数の組合わせも、かかる組合せが安定な化合物に至る場合にのみ許される。置換基から環系に引かれた線は、表示した結合が置換可能な環原子のいずれに接合してもよいことを意味する。環系が多環系である場合、近位環上のみの適当な炭素または窒素原子のいずれかに接合しているものとする。

本発明化合物上の置換基および置換パターンは、当業者が選定して、化学的に安定であり、かつ技術上既知の方法ならびに以下に示す方法により、容易に入手し得る出発原料から容易に合成し得る化合物とすることが可能なものと理解される。もし置換基それ自体が１つを超える基により置換されているならば、これらの複数基は安定な構造が得られる限り、同じ炭素上にあっても、異なる炭素上にあってもよいと理解される。「１個以上の置換基で置換されてもよい」という文言は、「少なくとも１個の置換基で置換されてもよい」という文言と等価であると解釈すべきであり、そのような場合、好適な態様は０ないし４個の置換基を有し、より好適な態様では０ないし３個の置換基を有する。

本明細書にて使用する場合、「アルキル」は特定数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル」におけるＣ_１−Ｃ_１０は、直線または分枝状の１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を有する基を包含すると定義する。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどである。用語「シクロアルキル」は特定数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」はシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。

「アルコキシ」とは酸素架橋を介して接合する表示数の炭素原子の環状または非環状アルキル基を表す。従って、「アルコキシ」とは上記のアルキルとシクロアルキルの定義を包含する。

「アルケニル」という用語は、炭素原子数が特定されていない場合、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖、分枝もしくは環状の非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在し、また４個までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。従って、「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」とは２ないし６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルを包含する。アルケニル基の直鎖、分枝もしくは環状の部分は二重結合を含み得るし、また置換アルケニル基が示されるならば、置換基を有し得る。

「アルキニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖、分枝もしくは環状の炭化水素基をいう。３個までの炭素−炭素三重結合が存在し得る。従って、「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル」とは２ないし６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基はエチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを包含する。アルキニル基の直鎖、分枝もしくは環状の部分は三重結合を含み得るし、また置換アルキニル基が示されるならば、置換基を有し得る。

一部の例において、置換基は例えば（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリールなどのように、ゼロを含む炭素範囲で定義し得る。もしアリールがフェニルであるとするならば、この定義にはフェニルそれ自体、ならびに−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｐｈなどを包含する。

本明細書にて使用する場合、「アリール」は安定な単環式または二環式の炭素環であって、各環７個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である環を意味するものとする。かかるアリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルなどである。アリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族である場合、その接合は芳香環を介するものと理解される。

ヘテロアリールという用語は、本明細書にて使用する場合、安定な単環式または二環式の環であって、各環７個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定されるものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンなどである。下記へテロ環の定義に従うと、「ヘテロアリール」とはまた含窒素へテロアリールのＮ−オキシド誘導体も包含すると理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、環の１つが非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、その接合はそれぞれ芳香環またはヘテロ原子含有環を介するものと理解される。置換基Ｑのかかるヘテロアリール部分は、限定されるものではないが、２−ベンズイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、および４−イソキノリニルなどである。

用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」（”ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ”又は”ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ”）」とは、本明細書にて使用する場合、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む３員ないし１０員の芳香族または非芳香族へテロ環を意味するものとし、二環式基を包含する。従って、「ヘテロシクリル」は上記のヘテロアリール、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を包含する。さらに、「ヘテロシクリル」の例は、限定されるものではないが、以下のものを包含する：ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の接合は炭素原子を介して、またはヘテロ原子を介して起こり得る。

本明細書にて使用する場合、用語の「置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル」、「置換Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル」、および「置換Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル」は特定した炭素原子数の分枝鎖または直鎖のアルキル基を包含するものとし、ここで、その炭素原子は、限定されるものではないが、以下からなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい：ハロ、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル、ＣＦ_３、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、ＮＯ_２、オキソ、ＣＮ、Ｎ_３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_０−２−、（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_０−２（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）、（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）ＣＦ_３、（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）_１−２（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−、（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、へテロ環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキル。

本明細書にて使用する場合、用語の「置換Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル」、「置換アリール」、および「置換へテロ環」とは、化合物の残りの部分に対する接合点に加えて、１ないし３個の置換基を含む環状基を包含するものとする。好ましくは、該置換基は以下から選択されるが、限定されるものではない：ハロ、Ｃ_１−Ｃ_２０アルキル、ＣＦ_３、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、ＮＯ_２、オキソ、ＣＮ、Ｎ_３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_０−２−、（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_０−２（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−、（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）ＣＦ_３、（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−、（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）_１−２（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）−、（Ｃ_０−Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、へテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロ環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロ環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキル。

当業者も認識するように、「ハロ」または「ハロゲン」とは、本明細書にて使用する場合、クロロ（Ｃｈ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を包含するものとする。
一態様において、ｎは独立して０、１または２である。
別の態様において、ｎは０である。
一態様において、ｐは独立して０、１または２である。
別の態様において、ｐは０である。
一態様において、

はフェニルから選択される。
一態様において、Ｑは２−アゼピノン、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択され、これらは１〜３個のＲ^Ｚで置換されてもよい。
別の態様において、Ｑは以下から選択される：

これらはＲ^Ｚから選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい。
別の態様において、Ｑは：

から選択される。
一態様において、Ｒ^１はＨ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＲ^ｂ _２、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＦ_３、アリール、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される；当該アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＲ^ｂ _２、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＦ_３、アリール、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されてもよい。

別の態様において、Ｒ^１はＨ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＦ_３、フェニルおよび（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルから選択される；当該アルキル、フェニルおよびシクロアルキルは、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＲ^ｂ _２、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＦ_３、アリール、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されてもよい。

一態様において、Ｒ^２は独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^５Ｒ^６、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ａ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）ｍＲ^ａ、ＣＨＯ、ＮＯ_２、ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、およびＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−ヘテロシクリルから選択される；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルは、Ｒ^Ｚから選択される１、２または３個の置換基で置換されてもよい。

別の態様において、Ｒ^２は独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^５Ｒ^６から選択される；当該ヘテロシクリルはＲ^Ｚから選択される１、２または３個の置換基で置換されてもよい。
別の態様において、Ｒ^２はＣＨ_３−ＮＲ^５Ｒ^６から選択される。
さらに別の態様において、Ｒ^２はハロ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、オキソおよびＯ_ａ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される。

一態様において、Ｒ^５およびＲ^６はＨ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＲ^ｂ _２、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＦ_３、アリール、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される；当該アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＲ^ｂ _２、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＦ_３、アリール、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルから選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい。

一態様において、Ｒ^７はＨ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＲ^ｂ _２、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＦ_３、アリール、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される；当該アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ^Ｚから選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい。
一態様において、Ｒ^８およびＲ^９はＨおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される。
別の態様において、Ｒ^８およびＲ^９はＨである。

一態様において、Ｒ^ＺはＨ、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＲ^ｂ _２、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ_、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＦ_３、アリール、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される；当該アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＲ^ｂ _２、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＦ_３、アリール、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよく、ここで、当該へテロシクリルはオキソ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、およびＯ_ａ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい。

本発明には式（Ａ）で示される化合物の遊離型のもの、ならびにその医薬的に許容される塩および立体異性体が包含される。本明細書に例示されている単離された具体的化合物のあるものは、アミン化合物のプロトン化塩である。「遊離型」という用語は、非塩型のアミン化合物をいう。包含される医薬的に許容される塩とは、本明細書に記載された具体的化合物について例示された単離塩のみならず、式（Ａ）で示される化合物の遊離型のものの代表的な医薬的に許容される塩をすべて包含する。記載された具体的塩化合物の遊離型は当該技術分野における技術上既知の方法により単離し得る。例えば、遊離型はその塩を適当な希釈塩基性水溶液（例えば、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムなどの希釈水溶液）で処理することにより再生し得る。遊離型はそのそれぞれの塩の形状とは、一部の物性（例えば、極性溶媒における溶解度など）で幾分異なるが、本発明の目的において、酸性塩および塩基塩はその他の点ではそれぞれの遊離型と医薬的に等価である。

当該化合物の医薬的に許容される塩は、常套の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む本発明化合物から合成し得る。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、または該遊離塩基を化学当量もしくは過剰の所望とする塩形成無機もしくは有機酸と適当な溶媒中または様々な溶媒の組合わせ中で反応させることにより調製する。同様に、酸性化合物の塩は適切な無機またな有機の塩基と反応させることにより形成される。

本発明化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性の当該化合物と無機または有機酸とを反応させることにより形成される本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩、ならびに有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など）から調製される塩を包含する。

本発明化合物が酸性である場合、適当な「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性塩基から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、一級、二級および三級のアミンの塩； 天然産置換アミンなどの置換アミンの塩； 環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ^１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。

上記の医薬的に許容される塩およびその他の典型的な医薬的に許容される塩の調製については、文献（Berg et al., "Pharmaceutical Salts(医薬用塩)," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19）により詳しい記載がある。
本発明化合物が潜在的に内部塩または両性イオンであることも銘記される；その理由はその場合、生理条件下での該化合物の脱プロトンされた酸性部分（例えば、カルボキシル基）がアニオン性であり得るし、そしてこの電荷がプロトン化もしくはアルキル化された塩基性部分（例えば、四級窒素原子など）のカチオン性電荷に対して内部的に平衡を保つ可能性があるからである。

用途
本発明化合物はＡｋｔ活性のインヒビターであり、従って、癌の処置、とりわけＡｋｔ活性およびＡｋｔの下流細胞性標的における異常と関連する癌の処置に有用である。かかる癌は、限定されるものではないが、卵巣、膵臓、乳房および前立腺の癌、ならびに腫瘍抑制因子ＰＴＥＮが突然変異している場合の癌（グリア芽細胞腫を含む）である（Cheng et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1992) 89:9267-9271; Cheng et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1996) 93:3636-3641; Bellacosa et al., Int. J. Cancer (1995) 64:280-285; Nakatani et al., J. Biol. Chem. (1999) 274:21528-21532; Graff, Expert. Opin. Ther. Targets (2002) 6(1):103-113; and Yamada and Araki, J. Cell Science. (2001) 114:2375-2382; Mischel and Cloughesy, Brain Pathol. (2003) 13(1):52-61)。

本明細書に示される化合物、組成物および方法は、皮膚、乳房、脳、子宮頸癌、睾丸癌などの固形腫瘍を含む癌の処置に特に有用であると考えられる。より詳しくは、本発明化合物、組成物および方法によって処置し得る癌は、限定されるものではないが、以下のとおりである： 心臓系：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫； 肺：気管支腫（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫； 胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（線種、管状線種、絨毛線種、過誤腫、平滑筋腫）； 泌尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウイルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維線種、線種様腫瘍、脂肪腫）； 肝臓：肝癌（肝細胞癌）、肝胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺癌、血管腫； 骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨大細胞腫瘍； 神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性グリア細胞芽腫、希突起グリオーマ、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）； 婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頚部癌、前腫瘍子宮頚部異形性）、卵巣（卵巣癌［漿膜性のう胞腺癌、ムチン性のう胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜−卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞肉腫、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児横紋筋肉腫））、卵管（癌腫）； 血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］； 皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および 副腎：神経芽細胞腫。従って、本明細書にて提示される用語の「癌性細胞」は、上記の症状のいずれか一つに罹患する細胞である。

Ａｋｔシグナル伝達は血管形成において多数の重要なステップを調節する。Shiojima and Walsh, Circ. Res. (2002) 90:1243-1250。癌の処置における血管形成インヒビターの用途は文献上既知である；参照例：J. Rak et al. Cancer Research, 55:4575-4580, 1995およびDredge et al., Expert Opin. Biol. Ther. (2002) 2(8):953-966。癌における血管新生の役割は、多くのタイプの癌と組織において示されている：乳癌（G. Gasparini and A.L. Harris, J. Clin. Oncol., 1995, 13:765-782; M. Toi et al., Japan. J. Cancer Res., 1994, 85:1045-1049）；膀胱癌（A.J. Dickinson et al., Br. J. Urol., 1994, 74:762-766）；大腸癌（L.M. Ellis et al., Surgery, 1996, 120(5):871-878）：および口腔腫瘍（J.K. Williams et al., Am. J. Surg., 1994, 168:373-380）。その他の癌としては、進行性腫瘍、毛髪細胞白血病、メラノーマ、進行性頭頚部、転移性腎細胞、非ホジキンリンパ腫、転移性乳房、乳房腺癌、進行性メラノーマ、膵臓、胃、グリア芽細胞腫、肺、卵巣、非小細胞肺、前立腺、小細胞肺、腎細胞癌、種々の固形腫瘍、多発性骨髄腫、転移前立腺、悪性グリオーマ、腎癌、リンパ腫、難治性転移性疾患、難治性多発性骨髄腫、子宮頸癌、カポジ肉腫、再発性退生グリオーマ、および転移大腸癌を包含する（Dredge et al., Expert Opin. Biol. Ther. (2002) 2(8):953-966）。従って、本出願に開示されたＡｋｔインヒビターは、これらの血管新生関連癌の処置にも有用である。

新血管形成を受ける腫瘍は転移能力が増大していることを示す。実際に、血管新生は腫瘍の成長と転移にとって必須である。（S.P. Cunningham, et al., Can. Research, 61: 3206-3211 (2001)）。本出願に開示されたＡｋｔインヒビターは、従って、腫瘍細胞転移の予防または低減にも有用である。

さらに本発明の範囲には、血管新生が関与している疾患の処置または予防方法であって、本発明化合物の治療有効量をかかる処置の必要な哺乳動物に投与することからなる方法が包含される。眼の血管新生疾患はその一例であり、その場合、得られる組織損傷の多くが眼における血管の異常な浸潤に帰される（参照：ＷＯ００／３０６５１；２０００年６月２日公開）。望ましくない浸潤は虚血性網膜症（例えば、これは、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜血管閉塞から生じる）が引き金となるか、；あるいは望ましくない浸潤は変性疾患（例えば、加齢関連黄斑変性において観察される脈絡膜血管化など）によっても惹き起こされる。本発明化合物の投与による血管成長の阻害は、従って、血管の浸潤を予防することになり、また血管新生が関与する疾患、例えば、網膜血管化、糖尿病網膜症、加齢関連黄斑変性などの眼の疾患を予防または処置することとなる。

さらに本発明の範囲には、血管新生が関与している非悪性疾患、例えば、限定されるものではないが、眼の疾患（網膜血管化、糖尿病網膜症および加齢関連黄斑変性など）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾癬、肥満およびアルツハイマー病などの疾患を処置または予防する方法が包含される（Dredge et al., Expert Opin. Biol. Ther. (2002) 2(8):953-966）。もう一つの態様において、血管新生が関与している疾患の処置または予防方法は、眼の疾患（網膜血管化、糖尿病網膜症および加齢関連黄斑変性など）、アテローム性動脈硬化症、関節炎および乾癬を包含する。

さらに本発明の範囲には、再狭窄、炎症、自己免疫疾患およびアレルギー／喘息などの高増殖性疾患を処置する方法が包含される。
さらに本発明の範囲には、ステントを被覆するために本発明化合物を使用すること、従って、再狭窄の処置および／または予防するために被覆ステント上で本発明化合物を使用することが包含される（ＷＯ０３／０３２８０９）。
さらに本発明の範囲には、骨関節症の処置および／または予防のために本発明化合物を使用することが包含される（ＷＯ０３／０３５０４８）。
さらに本発明の範囲には、高インスリン症を処置する方法が包含される。

本発明化合物は、上記の疾患、とりわけ癌の処置に有用な医薬の調製においても有用である。
本発明の一態様において、当該化合物は選択的インヒビターであり、その阻害の有効性はＰＨドメインに依存する。この態様において、該化合物はＰＨドメインを欠失する末端切除Ａｋｔタンパク質に対して、インビトロの阻害活性が低下しているか、またはインビトロの阻害活性が消失している。

さらなる態様において、本発明化合物はＡｋｔ１の選択的インヒビター、Ａｋｔ２の選択的インヒビターおよびＡｋｔ１とＡｋｔ２両方の選択的インヒビターの群から選択される。
別の態様において、本発明化合物はＡｋｔ１の選択的インヒビター、Ａｋｔ２の選択的インヒビター、Ａｋｔ３の選択的インヒビターおよび３種のＡｋｔイソ型の中の２種の選択的インヒビターの群から選択される。

別の態様において、本発明化合物は３種すべてのＡｋｔイソ型の選択的インヒビターであるが、ＰＨドメイン、そのヒンジ領域、またはＰＨドメインとヒンジ領域の双方を欠損するように修飾したＡｋｔイソ型の１種、２種または全部のインヒビターではない。
本発明はさらにＡｋｔ活性を阻害する方法であって、当該化合物の医薬的有効量をそれの必要な哺乳動物に投与することからなる方法を目的とする。

本発明化合物は、ヒトを含む哺乳動物に、単独で、または医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と医薬組成物中で組合わせて、標準的投薬プラクティスに従って投与し得る。本化合物は経口的に、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所の投与経路など非経口的に投与することができる。

有効成分を含有する医薬組成物は経口使用に適した形状、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしてもよい。経口用組成物は医薬組成物の製造上、当該技術分野で既知の方法に従って調製し得る；また、かかる組成物は製剤上形のよい口に違和感のない製剤とするために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含有し得る。錠剤は有効成分と、錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される賦形剤とを混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース、ナトリウム・クロスカルメロース、コーンスターチ、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアラビアゴム）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）などである。該錠剤は未被覆であってもよいし、または薬物の不快な味をマスクするために、もしくは胃腸管での分解と吸収を遅延させて、それによって長時間作用を持続させるために、既知方法により被覆してもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味遮蔽物質、またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を用いることができる。

経口使用の剤形はハードゼラチンカプセルとしても提供し得るが、ここで、有効成分は不活性の固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなど）と混合する；あるいはソフトゼラチンカプセルとして提供し得るが、ここで、有効成分はポリエチレングリコールなどの水溶性担体、または油性媒体（例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油）と混合する。

水性懸濁液の製造に適する賦形剤と一緒に、水性懸濁液は活性物質を含有する。かかる賦形剤は懸濁化剤、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなどである；分散剤または湿潤剤は天然産のホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であってもよい。水性懸濁液はさらに１種以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の芳香剤、および１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリンもしくはアスパルテームなどを含有してもよい。

油性懸濁液は有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィンなど）に懸濁することにより製剤化することができる。この油性懸濁液は増粘剤、例えば、ミツロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどを含有してもよい。上記のような甘味剤および芳香剤を添加して口当たりのよい経口製剤とすることができる。これらの組成物はブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールなどの抗酸化剤の添加によって保存してもよい。

水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤と混合した有効成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤はすでに上記したものにより例示される。さらなる添加剤、例えば、甘味剤、芳香剤および着色剤も含んでいてもよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存してもよい。

本発明の医薬組成物は水中油型のエマルジョンの形状でもよい。油相は植物油（例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）、またはそれらの混合物でもよい。適当な乳化剤は天然産のホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、および脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、および当該部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であってもよい。該エマルジョンは甘味剤、芳香剤、保存剤および抗酸化剤をも含んでもよい。

シロップおよびエリキシルは甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）とともに製剤化してもよい。かかる製剤は粘滑剤、保存剤、芳香および着色剤および抗酸化剤をも含んでもよい。
該医薬組成物は無菌の注射用水性溶液の形状であってもよい。使用してもよい媒体と溶媒は、とりわけ水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。

無菌の注射用製剤は、有効成分を油相に溶かした無菌の注射用水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、有効成分を先ずダイズ油とレシチンの混合物に溶かす。次いで、その油溶液を水とグリセロールの混合物中に入れ、加工処理してマイクロエマルジョンとする。

注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所のボーラス注射により患者の血流中に導入し得る。あるいは、当該化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で、該溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利であるかもしれない。かかる一定濃度を維持するためには、連続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）のカッド−プラス（ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ；商標）モデル５４００静脈内用ポンプである。

該医薬組成物は筋肉内および皮下投与用の無菌注射用水性または油脂性懸濁液の形状であってもよい。この懸濁液は既知の技術に従い、上記のこれらの適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化してもよい。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口投与可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液でもよい。さらに、無菌の不揮発性油が溶剤または懸濁媒体として従来用いられる。この目的のためには、合成のモノ−またはジグリセリドを含むいずれの刺激のない不揮発性油も採用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤に使用し得る。

式Ａで示される化合物は薬物の直腸投与用の坐剤の形状でも投与してもよい。これらの組成物は、適当な非刺激性の賦形剤であって、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、その結果、直腸内で融解して薬物を放出するような賦形物と薬物を混合することにより調製し得る。かかる物質はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物を包含する。
局所での使用には、式Ａで示される化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、溶液または懸濁液などが用いられる。（この適用の目的には、局所適用剤としてうがい薬および含嗽剤も包含するものとする）。

本発明化合物は鼻腔内用の形状として、適当な鼻腔内媒体と送達装置を局所的に使用するか、または当業者周知の皮膚透過性皮膚パッチの形状で、皮膚透過経路により投与し得る。皮膚透過送達システムの形状で投与するには、勿論、一定用量の投与を薬剤投与計画全般で断続的であるよりもむしろ継続的であるようにする。本発明化合物はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物などの基剤を用いる坐剤としても送達してもよい。

本発明による組成物をヒトの対象に投与する場合、通常、日用量はそれを処方する医師が決定するが、その用量は個々の患者の年齢、体重、および反応、ならびに患者症状の重症度によって一般には変わり得る。

一態様においては、Ａｋｔのインヒビターの適当な量を癌の処置を受ける哺乳動物に投与する。投与はインヒビターの量として、１日体重１ｋｇあたり、約０．１ｍｇないし約６０ｍｇ、または１日体重１ｋｇあたり、０．５ｍｇないし約４０ｍｇで行う。もう一つの治療用量は、当該組成物を含んでなり、Ａｋｔインヒビターとして約０．０１ｍｇないし約１０００ｍｇである。もう一つの態様において、用量はＡｋｔインヒビターとして約１ｍｇないし約１０００ｍｇからなる。

当該化合物はまた既知の治療薬および抗癌剤との組合わせにおいても有用である。例えば、当該化合物は既知の抗癌剤との組合わせにおいて有用である。ここに開示した化合物と他の抗癌剤または化学療法薬との組合わせは本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は文献（Cancer Principles and Practice of Oncology(癌の原理と腫瘍学の実際)V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers）に見出し得る。当業者はどの薬剤との組合せが有用であるかについて、関係する薬物と癌の特性に基づいて、明確に認識し得よう。かかる抗癌剤は以下のとおりである：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害剤／細胞成長抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターと他の血管形成インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、および細胞周期チェックポイント干渉薬剤。当該化合物は放射線療法と同時投与の場合に特に有用である。

「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するエストロゲンの結合を干渉または阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６などである。

「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するアンドロゲンの結合を干渉または阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドと他の５α−リダクターゼ・インヒビター、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）および酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）などである。

「レチノイド受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するレチノイドの結合を干渉または阻害する化合物をいう。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドなどである。

「細胞障害剤／細胞成長抑制剤」とは、細胞死を惹き起こすか、または細胞の機能化に直接干渉して細胞増殖を主として阻害するか、または細胞の減数分裂を阻害または干渉する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート剤、低酸素症活性化化合物、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンインヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、増殖因子およびサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗剤、生物応答修飾因子、ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼインヒビター、プロテオソームインヒビター、ユビキチンリガーゼインヒビター、およびオーロラキナーゼインヒビターを包含する。

細胞障害剤／細胞成長抑制剤の例は、限定されるものではないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イムプロスルファン・トシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（参照ＷＯ００／５００３２）、Ｒａｆキナーゼインヒビター（Ｂａｙ４３−９００６など）およびｍＴＯＲインヒビター（ワイスＣＣＩ−７７９など）などである。

低酸素症活性化化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
プロテオソームインヒビターの例は、限定されるものではないが、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）およびＭＬＮ−３４１（ベルケード；Ｖｅｌｃａｄｅ）である。
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例はパクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（参照例：ＵＳＰ６，２８４，７８１および６，２８８，２３７）およびＢＭＳ１８８７９７などである。一態様において、エポチロン類は微小管インヒビター／微小管安定化剤には含まれない。

トポイソメラーゼインヒビターの一部の例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラートテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）などである。

有糸分裂キネシン、とりわけヒトの有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターの例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９６７８およびＷＯ０３／０３９４６０に記載されている。一態様において、有糸分裂キネシンのインヒビターは、限定されるものではないが、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＣＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビターおよびＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターである。

「ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビター」の例は、限定されるものではないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８およびスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）である。その他のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターに関しては、さらに、以下の文献：Miller, T.A. et al. J. Med. Chem. 46(24):5097-5116 (2003)に見出し得る。
「有糸分裂の進行に関わるキナーゼのインヒビター」は、限定されるものではないが、オーロラ・キナーゼのインヒビター、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ；とりわけＰＬＫ−１）のインヒビター、バブ−１（ｂｕｂ−１）のインヒビターおよびバブ−Ｒ１（ｂｕｂ−Ｒ１）のインヒビターを包含する。「オーロラ・キナーゼ・インヒビター」の例は、ＶＸ−６８０である。

「抗増殖剤」の例は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、および代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン・オクホスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド・チオセミカルバゾンおよびトラスツズマブなどである。

モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に付着させた細胞毒性剤または放射性同位体を有する治療薬である。その例はベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）である。

「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡリダクターゼのインヒビターをいう。使用し得るＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，２３１，９３８，４，２９４，９２６および４，３１９，０３９）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，４４４，７８４，４，８２０，８５０および４，９１６，２３９）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，３４６，２２７，４，５３７，８５９，４，４１０，６２９，５，０３０，４４７および５，１８０，５８９）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，３５４，７７２，４，９１１，１６５，４，９２９，４３７，５，１８９，１６４，５，１１８，８５３，５，２９０，９４６および５，３５６，８９６）、アトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，２７３，９９５，４，６８１，８９３，５，４８９，６９１および５，３４２，９５２）およびセリバスタチン（リバスタチンおよびベイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ；登録商標）としても知られる）；参照ＵＳＰ５，１７７，０８０））を包含する。本方法に使用し得るこれらのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターおよびさらなるインヒビターの構造式については、文献（M. Yalpani, “Cholesterol Lowering Drugs(コレステロール低下剤)”, Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 February 1996)）の８７ページおよびＵＳＰ４，７８２，０８４および４，８８５，３１４に記載がある。本明細書にて使用する場合の用語ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターとは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物の医薬的に許容されるラクトンおよび開環酸型（すなわち、ラクトン環が開いて遊離の酸を形成する場合）のものならびに塩およびエステル型のものを包含し、従って、かかる塩、エステル、開環酸およびラクトン型のものの使用が本発明の範囲に包含される。

「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター」は１種類のまたは組合わせたプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物をいい、該酵素はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニル−ゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニル−ゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、ラブＧＧＰＴアーゼともいう）などである。

プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は、以下の公開出願および特許に見出し得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、ＵＳＰ５，４２０，２４５、ＵＳＰ５，５２３，４３０、ＵＳＰ５，５３２，３５９、ＵＳＰ５，５１０，５１０、ＵＳＰ５，５８９，４８５、ＵＳＰ５，６０２，０９８、欧州特許公開０ ６１８ ２２１、欧州特許公開０ ６７５ １１２、欧州特許公開０ ６０４ １８１、欧州特許公開０ ６９６ ５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、ＵＳＰ５，６６１，１５２、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、ＵＳＰ５，５７１，７９２、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、およびＵＳＰ５，５３２，３５９。血管形成に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例については、文献（European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999)）を参照されたい。

「血管形成インヒビター」とは、メカニズムに関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物をいう。血管形成インヒビターの例は、限定されるものではないが、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来もしくは血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、サイクロオキシゲナーゼインヒビター（アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択的サイクロオキシゲナーゼ−２インヒビター（PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)）、ステロイド系抗炎症剤（コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレッド、ベタメサゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（参照Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)）、およびＶＥＧＦに対する抗体（参照Ｎａｔｕｒｅ Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993)；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６）である。

血管形成を調節するか、または阻害し、本発明化合物と組合わせて使用し得る他の治療薬は、凝固系および繊維素溶解系を調節するか、または阻害する薬剤である（参照概説：Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)）。凝固および繊維素溶解経路を変調または阻害するかかる薬剤の例は、限定されるものではないが、ヘパリン（参照：Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性トロンビンを活性化し得る繊維素溶解インヒビター（ＴＡＦＩａ）のインヒビターとしても知られる）（参照：Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)）などを包含する。ＴＡＦＩａインヒビターはＷＯ０３／１３５２６に記載されている。

「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害し、それによってＤＮＡ傷害剤に対し癌細胞を増感する化合物をいう。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼのインヒビター、およびｃｄｋとｃｄｃキナーゼインヒビターであり、具体的には７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（シクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））およびＢＭＳ−３８７０３２などである。

「細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター」とは、細胞表面受容体の下流にあるシグナル伝達カスケードを阻害する化合物をいう。かかる薬剤はセリン／スレオニンキナーゼのインヒビター（限定されるものではないが、下記に記載されているＡｋｔインヒビターを含む：ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＷＯ０２／０８３１３８、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６４０４およびＷＯ０４／０４１１６２）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫのインヒビター（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲのインヒビター（例えば、ワイスＣＣＩ−７７９）、およびＰＩ３Ｋのインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２）を含む。

上記のように、ＮＳＡＩＤと組み合わせは強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に関する。本明細書の目的上、ＮＳＡＩＤは細胞またはミクロソームアッセイにより測定した場合に、ＣＯＸ−２阻害に対するＩＣ_５０が１μＭ以下であるならば強力である。

また本発明は選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組合わせをも包含する。本明細書の目的上、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−２のＩＣ_５０とＣＯＸ−１のＩＣ_５０との比で測定して、ＣＯＸ−１の少なくとも１００倍ＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものと定義される。かかる化合物は、限定されるものではないが、ＵＳＰ５，４７４，９９５、ＵＳＰ５，８６１，４１９、ＵＳＰ６，００１，８４３、ＵＳＰ６，０２０，３４３、ＵＳＰ５，４０９，９４４、ＵＳＰ５，４３６，２６５、ＵＳＰ５，５３６，７５２、ＵＳＰ５，５５０，１４２、ＵＳＰ５，６０４，２６０、ＵＳＰ５，６９８，５８４、ＵＳＰ５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、ＵＳＰ５，３４４，９９１、ＵＳＰ５，１３４，１４２、ＵＳＰ５，３８０，７３８、ＵＳＰ５，３９３，７９０、ＵＳＰ５，４６６，８２３、ＵＳＰ５，６３３，２７２およびＵＳＰ５，９３２，５９８（これらはすべて参照により本明細書の一部とする）に開示された化合物である。

本処置方法において特に有用なＣＯＸ−２インヒビターは：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；またはその医薬的に許容される塩；である。
ＣＯＸ−２の特異的インヒビターとして記載されており、従って、本発明において有用である化合物は、限定されるものではないが、以下のものである：パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ；登録商標）およびセレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ；登録商標）または医薬的に許容されるその塩。

血管形成インヒビターのその他の例は、限定されるものではないが、エンドスタチン、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）である。

すでに使用した「インテグリン・ブロッカー」とは、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害または反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ５インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害または反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方に結合するのを選択的に拮抗、阻害または反作用する化合物、および毛細血管内皮細胞で発現される特定インテグリンの活性を拮抗、阻害または反作用する化合物をいう。この用語はまたαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのアンタゴニストをいう。この用語はまたαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのいずれかの組合わせのアンタゴニストをいう。

チロシン・キナーゼインヒビターの一部の具体例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジナミン、およびＥＭＤ１２１９７４である。

抗癌化合物以外の化合物との組合わせもまた本方法に包含される。例えば、本出願の請求項に記載した化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合わせは、ある種悪性腫瘍の処置に有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。血管形成における内皮細胞およびその周辺でのＰＰＡＲ−γの発現は文献（参照：J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31:909-913; J. Biol. Chem. 1999;274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41:2309-2317）に報告されている。つい最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストがインビトロでＶＥＧＦに対する血管形成応答を阻害することが示されている；トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびマレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｍａｌｅａｔｅ）両方がマウスにおいて網膜新生血管形成の進展を阻害する（Arch. Ophthamol. 2001; 119:709-717）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、限定されるものではないが、チアゾリジンジオン類（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＷＯ０１／６０８０７）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＷＯ０２／０２６７２９）などを包含する。

本発明のもう一つの態様は、癌処置のための遺伝子療法と組合わせて、本明細書に開示した化合物を使用することである。癌処置の遺伝子戦略の概観については：Hall et al (Am. J. Hum. Genet. 61:785-789, 1997) および Kufe et al (Cancer Medicine, 5th Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000)を参照。遺伝子療法は腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。かかる遺伝子の例は、限定されるものではないが、ｐ５３（この遺伝子は組換えウイルス仲介遺伝子伝達を介して送達される）（例えば、ＵＳＰ６，０６９，１３４参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス仲介送達は、マウスにおいて血管形成依存性腫瘍増殖および拡散を抑制する”Gene Therapy, August 1998;5(8):1105-13）、およびインターフェロン−ガンマ（J. Immunol. 2000;164:217-222）などを包含する。

本発明化合物はまた本来多剤耐性（ＭＤＲ）であるインヒビター、とりわけ輸送体タンパク質の高レベル発現と関係するＭＤＲのインヒビターと組合わせて投与し得る。かかるＭＤＲインヒビターはｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））を包含する。

本発明化合物は、本発明化合物の単独使用または放射線療法との併用から生じ得る急性、遅延型、後期、および予測性嘔吐などの悪心または嘔吐を処置するために、抗嘔吐剤とともに使用し得る。嘔吐の予防または処置のために、本発明化合物は他の抗嘔吐剤、とりわけ、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、およびザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（例えば、バクロフェンなど）、コルチコステロイド（例えば、デカドロン（デキサメタゾンなど）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコルト（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、またはＵＳＰ２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６および３，７４９，７１２に開示されたその他のもの、抗ドーパミン作動性薬（例えば、フェノチアジン類（例：プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールなど）と共に使用し得る。もう一つの態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、およびコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤との連結療法が、本発明化合物の投与により生じ得る嘔吐の処置または予防のために開示される。

本発明化合物と連結して使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストについては、例えば、以下に詳しく記載されている：米国特許ＵＳＰ５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７；欧州特許公開番号ＥＰ０ ３６０ ３９０、０ ３９４ ９８９、０ ４２８ ４３４、０ ４２９ ３６６、０ ４３０ ７７１、０ ４３６ ３３４、０ ４４３ １３２、０ ４８２ ５３９、０ ４９８ ０６９、０ ４９９ ３１３、０ ５１２ ９０１、０ ５１２ ９０２、０ ５１４ ２７３、０ ５１４ ２７４、０ ５１４ ２７５、０ ５１４ ２７６、０ ５１５ ６８１、０ ５１７ ５８９、０ ５２０ ５５５、０ ５２２ ８０８、０ ５２８ ４９５、０ ５３２ ４５６、０ ５３３ ２８０、０ ５３６ ８１７、０ ５４５ ４７８、０ ５５８ １５６、０ ５７７ ３９４，０ ５８５ ９１３，０ ５９０ １５２、０ ５９９ ５３８、０ ６１０ ７９３、０ ６３４ ４０２、０ ６８６ ６２９、０ ６９３ ４８９、０ ６９４ ５３５、０ ６９９ ６５５、０ ６９９ ６７４、０ ７０７ ００６、０ ７０８ １０１、０ ７０９ ３７５、０ ７０９ ３７６、０ ７１４ ８９１、０ ７２３ ９５９、０ ７３３ ６３２および０ ７７６ ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２および９７／２１７０２；および英国特許公開２ ２６６ ５２９、２ ２６８ ９３１、２ ２６９ １７０、２ ２６９ ５９０、２ ２７１ ７７４、２ ２９２ １４４、２ ２９３ １６８、２ ２９３ １６９、および２ ３０２ ６８９。かかる化合物の調製については、上記の特許および出願公開に詳しく記載されている；これらを参照により本明細書の一部とする。

一態様において、本発明化合物と一緒に使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、ＵＳＰ５，７１９，１４７に開示されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、またはその医薬的に許容される塩から選択される。

本発明化合物は貧血の処置に有用な薬剤と共にも投与し得る。かかる貧血処置の薬剤は、例えば、連続的赤血球形成受容体活性化因子（エポエチンアルファなど）である。
本発明化合物は好中球減少症の処置に有用な薬剤と共にも投与し得る。かかる好中球減少症処置の薬剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生と機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）である。
本発明化合物はまた免疫増強剤、例えば、レバミゾール、イソプリノシン（ｉｓｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ）およびザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）などと共にも投与し得る。

本発明化合物はまたビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸などを含むと理解される）と組合わせて、骨癌などの癌の処置または予防に有用であり得る。ビスホスホネートの例は、限定されるものではないが、エチドロネート（ジドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレジア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（ホサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）もしくはシマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）および チルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）ならびにその医薬的に許容される塩、誘導体、水和物およびその混合物である。

従って、本発明の範囲は本出願請求項に記載の化合物を、第二の化合物、すなわち、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、本来多剤耐性であるインヒビター、抗嘔吐剤、貧血の処置に有用な薬剤、好中球減少症の処置に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネートおよび細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される化合物と組合わせて使用することを包含する。

本発明化合物に関連する用語「投与」およびその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、該化合物または該化合物のプロドラッグを、処置を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明化合物またはそのプロドラッグが１種以上の他の活性薬剤（例えば、細胞障害剤など）と組合わせて提供される場合、「投与」およびその変形はそれぞれ該化合物またはそのプロドラッグおよび他の薬剤を同時に、および連続的に導入することを包含すると理解される。

本明細書にて使用する場合、用語「組成物」とは、特定量の特定成分を含む製品、ならびに直接または間接に、特定量の特定成分の組合わせから生じる製品を包含するものとする。
本明細書にて使用する場合、用語「治療有効量」とは、組織、系、動物またはヒトにおいて、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床家が求める、生物学的または医薬的応答を生じる活性化合物または薬剤の量を意味する。
用語「癌を処置する」または「癌の処置」とは、癌の症状に侵された哺乳動物に投与することをいい、また癌細胞を殺すことにより癌の症状を軽減する作用をいうが、さらに癌の増殖および／または転移を阻害する作用をもいう。

一態様において、第二の化合物として使用するべき血管形成インヒビターは、チロシンキナーゼインヒビター、上皮由来増殖因子のインヒビター、線維芽細胞由来増殖因子のインヒビター、血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン・ポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ・インヒビター、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一態様において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。

請求の範囲には、式Ａで示される化合物の治療有効量を、放射線療法との組合わせおよび／またはエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、本来多剤耐性であるインヒビター、抗嘔吐剤、貧血の処置に有用な薬剤、好中球減少症の処置に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネートおよび細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される第二化合物とを組み合わせて投与することからなる癌の処置方法が包含される。

また本発明のなお別の態様は、式Ａで示される化合物の治療有効量を、パクリタキセルまたはトラスツズマブと組合わせて投与することからなる癌の処置方法である。
本発明はさらに式Ａで示される化合物の治療有効量をＣＯＸ−２インヒビターと組合わせて投与することからなる癌の処置または予防方法を包含する。

本発明はまた式Ａで示される化合物の治療有効量と、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞障害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖および生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネートおよび細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤から選択される第二化合物とを含有してなる癌の処置または予防のための医薬組成物を包含する。

ここに示したすべての特許、公開出願、および係属中の特許出願は参照により本明細書の一部とする。
以下の化学上の記載および実施例に使用する略号は以下のとおりである：ＡＥＢＳＦ（フッ化ｐ−アミノエチルベンゼンスルホニル）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＣＤＣｌ_３（クロロホルム−ｄ）；ＣｕＩ（ヨウ化銅）；ＣｕＳＯ_４（硫酸銅）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＨＲＭＳ（高分解能質量分析）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフ−質量分析計）；ＬＨＭＤＳ（リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド）；ＬＲＭＳ（低分解能質量分析）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＰ−Ｂ（ＣＮ）Ｈ_３（多孔性水素化シアノホウ素）；ＮａＨＣＯ_３（重炭酸ナトリウム）；Ｎａ_２ＳＯ_４（硫酸ナトリウム）；Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）；ＮＨ_４ＯＡｃ（酢酸アンモニウム）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸アミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）；ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム）；Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４（パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン）；ＰＯＣｌ_３（オキシ塩化リン）；ＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン）；ＰＳ−ＰＰｈ_３（ポリスチレン−トリフェニルホスフィン）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；およびＴＭＳＣＨ_２Ｎ_２（トリメチルシリルジアゾメタン）；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）。

本発明化合物の製造法の幾つかを以下の概略反応工程図および反応工程図１にて説明する。出発原料および必要な中間体は一部の事例では市販品として入手するか、または文献記載の手法または本明細書に説明するように調製することができる。

本発明化合物は、文献上既知であるか、または実験手法に例示した標準的な手技に加えて、概略反応工程図に示した反応を採用することにより調製し得る。概略反応工程図に示した置換基の番号は請求項に用いたものとは必ずしも対応するものではなく、しばしば、明瞭とするために、上記の定義のもとで複数の置換基が可能である場合、一つの置換基をその化合物に付して示す。本発明化合物を生成させるために使用した反応は、本明細書の概略反応工程図および反応工程図１に示した反応を採用することにより実施し、それにさらに他の標準的な操作手技、例えば、エステル加水分解、保護基の切断など、文献上既知であるか、または実験手法に例示した方法を採用する。

一部の事例において、最終産物はさらに、例えば、置換基の操作により修飾してもよい。これらの操作は、限定されるものではないが、一般的に当業者に慣用されている還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応である。一部の事例においては、反応を容易にするため、または不所望の反応産物を回避するために、上記の反応工程図実施の順番を変更することもできる。以下の概略反応工程図および反応工程図１は、より詳しく反応を理解してもらうために提供するものである。これらの例は説明のためのみのものであり、いかなる方法でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。

概略反応工程図に説明するように、本発明化合物については、市販品として入手し得るｐ−ブロモベンジル１−１を一級または二級アミンで処理して１−２を生成させる。（１−２の別途合成法はＰＣＴ国際公開ＷＯ２００３／０８６３９４にも見出し得る）。この物質を既知のインドール−連接アシルヒドラジド１−３および過剰の酢酸アンモニウムと ＨＯＡｃ中、２２０℃、マイクロ波照射下に処理すると、１，２４−トリアジンの形成および引き続くディールス−アルダー反応を経て、２つの位置異性体である非天然カンチンアルカロイド、１−４および１−５を１：１の比で生じる。

１−｛１−［４−（１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−インドロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−５）および１−｛１−［４−（２−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−インドロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−６）
１−（４−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（１−３）
攪拌バーを備え、窒素を充満させた１００ｍＬ容量の丸底フラスコに、乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｐ−ブロモメチルベンジル（１−１）（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。これに室温で、ＤＩＥＡ（２ｍＬ）と１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−２）（７１６ｍｇ、３．３ｍｏｌ）を加え、一夜攪拌した。朝、この溶液をＤＣＭで希釈し、水および１Ｎ ＨＣｌで洗った。有機相を濃縮して、１．３ｇの明黄色固体を得た。分析用ＬＣＭＳは単一ピークを与えた。ｍ／ｚ４４０．１。

１−｛１−［４−（１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−インドロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−５）および１−｛１−［４−（２−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−インドロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１−６）
５ｍＬマイクロ波用バイアルに、氷酢酸（２．５ｍＬ）中の（１−３）（１３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ブタノヒドラジド（１−４）［１−４の調製に関する文献：Lindsley, C.W.; Wisnoski, D.D.; Leister, W.H., Wang, Y.; Zhao, Z.「A ’One Pot’Microwave-Mediated Synthesis of the Basic Canthine Skeleton: Expedient Access to Unnatural β-Carboline Alkaloids」（塩基性カンチン骨格のワンポット・マイクロ波介在合成：非天然ベータカルボリンアルカロイドへの便法）Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4495］（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２３１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応容器をシングル−モード・マイクロ波合成機にて２２０℃に４０分間加熱した（圧力は略１６バール）。４０分後に反応容器が４０℃となるまで装置を急速に冷却した。粗製のサンプルを直ちに質量誘導分取ＨＰＬＣシステムに注入し、純位置異性体カンチン１−５および１−６を分離精製した。（１−５）についての分析データ：分析用ＬＣＭＳは２．１７６分（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ；４分勾配）に単一ピーク、純度＞９９％を示した；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ），δ９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，７．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．８９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．８９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｏｂｓ ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，６．９８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｍ，３Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，５．６２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ ｔ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ ｄ，２Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，６．７９Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，２５℃）ｄ１５４．５，１４３．８，１３９．６，１３８．８，１３４．７，１３４．１，１３２．５，１３１．８，１３１．５，１３１．２，１３１．１，１３０．１，１２９．７，１２９．４，１２９．２，１２８．４，１２７．８，１２５．１，１２２．２，１２２．０，１２１．９，１２０．９，１１０．４，１１０．３，１０９．９，６０．０，５１．７，４７．３，４１．２，２６．０，２３．７，２１．８；ＨＲＭＳ計算値Ｃ_３９Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）として、５９０．２９１４；測定値５９０．２９２６；（１−６）についての分析データ：分析用ＬＣＭＳは２．３８９分（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ；４分勾配）に単一ピーク、純度＞９９％を示した；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ），ｄ８．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，７．３５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｏｂｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，８．９７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｏｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝１３．３６Ｈｚ，１２．６５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０３，（ｄ，Ｊ＝１３．１７Ｈｚ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，２５℃）ｄ１５３．２，１４２．０，１４０．７，１４０．５，１３７．０，１３１．５，１３１．３，１３０．２，１２９．４，１２８．４，１２８．０，１２７．９，１２７．８，１２７．５，１２５．６，１２２．９，１２０．６，１２０．２，１１９．９，１１９．５，１１０．８，１０８．８，１０８．２，５８．５，５０．８，４６．５，４０．３，２５．２，２４．７，２１．１；ＨＲＭＳ計算値Ｃ_３９Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）として、５９０．２９１４；測定値５９０．２９２１。２つの位置異性体はさらにＲＯＥ相関により確認した。

ヒトＡｋｔイソ型とΔＰＨ−Ａｋｔ１のクローニング
ｐＳ２ｎｅｏ ベクター（２００１年４月３日ＡＴＣＣに寄託；ＡＴＣＣ ＰＴＡ−３２５３）は以下のように調製した：ｐＲｍＨＡ３ベクター（Nucl. Acid Res. 16:1043-1061 (1988)の記載に従って調製）をＢｇｌＩＩで切断し、２７３４ｂｐのフラグメントを単離した。ｐＵＣｈｓｎｅｏベクター（EMBO J. 4:167-171 (1985)の記載に従って調製）もまたＢｇｌＩＩで切断し、４０２９ｂｐのバンドを単離した。これら２つの単離したフラグメントをつなぎ合わせ、ｐＳ２ｎｅｏ−１と命名するベクターを生成させた。このプラスミドはメタロチオニンプロモーターとアルコールデヒドロゲナーゼ・ポリＡ付加部位との間にポリリンカーを含む。このものはまた熱ショックプロモーターにより駆動するｎｅｏ耐性遺伝子を有する。ｐＳ２ｎｅｏ−１ベクターをＰｓｐ５ＩＩおよびＢｓｉＷＩで切断した。２つの相補性オリゴヌクレオチドを合成し、アニールした（ＣＴＧＣＧＧＣＣＧＣ（配列番号：１）およびＧＴＡＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＧ（配列番号：２））。切断したｐＳ２ｎｅｏ−１とアニールしたオリゴヌクレオチドを連結し、第二のベクターｐＳ２ｎｅｏを生成させた。この変換に、Ｓ２細胞に形質移入する前に、線形化を助けるためにＮｏｔＩ部位を加えた。

ヒトＡｋｔ１遺伝子はヒト膵臓ｃＤＮＡ（クロンテック）から５’プライマー（５’ＣＧＣＧＡＡＴＴＣＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＧＣＴＡＴＴＧＴＧ３’（配列番号：３））と３’プライマー（５’ＣＧＣＴＣＴＡＧＡＧＧＡＴＣＣＴＣＡＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＣ３’（配列番号：４））を用いてＰＣＲ（クロンテック）により増幅した。５’プライマーはＥｃｏＲＩとＢｇｌＩＩ部位を含んでいた。３’プライマーはクローニング目的のＸｂａＩおよびＢａｍＨＩ部位を含んでいた。得られるＰＣＲ産物をＥｃｏＲＩ／ＸｂａＩフラグメントとしてｐＧＥＭ３Ｚ（プロメガ）にサブクローンした。発現／精製を目的として、全長Ａｋｔ１遺伝子の５’末端に、ＰＣＲプライマー：５’ＧＴＡＣＧＡＴＧＣＴＧＡＡＣＧＡＴＡＴＣＴＴＣＧ３’（配列番号：５）を用いて、中鎖Ｔタグを付加した。得られるＰＣＲ産物は５’ＫｐｎＩ部位と３’ＢａｍＨＩ部位とを包含しており、これらは昆虫細胞発現ベクターｐＳ２ｎｅｏを含むビオチンタグによりフレーム中の該フラグメントをサブクローンするために使用した。

Ａｋｔ１のプレックストリン相同ドメイン（ＰＨ）欠失（Δａａ４−１２９；このものはＡｋｔ１ヒンジ領域の一部の欠失を含む）型の発現のために、ｐＳ２ｎｅｏベクターの全長Ａｋｔ１遺伝子を鋳型として用い、ＰＣＲ欠失突然変異を実施した。該ＰＣＲは重複内部プライマー（５’ＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＣＧＧＧＧＣＴＧＡＡＧＡＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧ３’（配列番号：６）、および５’ＣＣＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＣＡＧＣＣＣＣＧＴＣＧＣＴＴＴＣＣＡＴＣＧＧＣＡＴＧＴＡＴＴＣ３’（配列番号：７））を用いて２工程で実施した；該プライマーは５’末端にＫｐｎＩ部位と中鎖Ｔタグを包含する欠失と５’および３’フランキングプライマーを包含していた。最終ＰＣＲの産物はＫｐｎＩとＳｍａＩとで消化し、ｐＳ２ｎｅｏ全長Ａｋｔ１ＫｐｎＩ／ＳｍａＩ切断ベクターに連結し、効果的に該クローンの５’末端を欠失型と置き換えた。

ヒトＡｋｔ３遺伝子はアミノ末端オリゴプライマー（５’ＧＡＡＴＴＣＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＴＧＴＴＡＣＣＡＴＴＧＴＧ３’（配列番号：８））およびカルボキシ末端オリゴプライマー（５’ＴＣＴＡＧＡＴＣＴＴＡＴＴＣＴＣＧＴＣＣＡＣＴＴＧＣＡＧＡＧ３’（配列番号：９））を用いて成人脳ｃＤＮＡ（クロンテック）のＰＣＲにより増幅した。これらのプライマーはクローニング目的の５’ＥｃｏＲＩ／ＢｇｌＩＩ部位および３’ＸｂａＩ／ＢｇｌＩＩ部位を含んでいた。得られるＰＣＲ産物はｐＧＥＭ４Ｚ（プロメガ）のＥｃｏＲＩおよびＸｂａＩ部位にクローン化した。発現／精製を目的として、全長Ａｋｔ３クローンの５’末端に、ＰＣＲプライマー：５’ＧＧＴＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＧＣＧＡＴＧＴＴＡＣＣＡＴＴＧＴＧＡＡＧ３’（配列番号：１０）を用いて、中鎖Ｔタグを付加した。得られるＰＣＲ産物は５’ＫｐｎＩ部位を包含しており、昆虫細胞発現ベクターｐＳ２ｎｅｏを含むビオチンタグによるフレームへのクローニングを可能とした。

ヒトＡｋｔ２遺伝子はヒト胸腺ｃＤＮＡ（クロンテック）から、アミノ末端オリゴプライマー（５’ＡＡＧＣＴＴＡＧＡＴＣＴＡＣＣＡＴＧＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＣＴＧＴＣ３’（配列番号：１１））およびカルボキシ末端オリゴプライマー（５’ＧＡＡＴＴＣＧＧＡＴＣＣＴＣＡＣＴＣＧＣＧＧＡＴＧＣＴＧＧＣ３’（配列番号：１２））を用いてＰＣＲにより増幅した。これらのプライマーはクローニング目的の５’ＨｉｎｄＩＩＩ／ＢｇｌＩＩ部位および３’ＥｃｏＲＩ／ＢａｍＨＩ部位を含んでいた。得られるＰＣＲ産物はｐＧｅｍ３Ｚ（プロメガ）のＨｉｎｄＩＩＩ／ＥｃｏＲＩ部位にサブクローン化した。発現／精製を目的として、全長Ａｋｔ２の５’末端に、ＰＣＲプライマー：５’ＧＧＴＡＣＣＡＴＧＧＡＡＴＡＣＡＴＧＣＣＧＡＴＧＧＡＡＡＡＴＧＡＧＧＴＧＴＣＴＧＴＣＡＴＣＡＡＡＧ３’（配列番号：１３）を用いて、中鎖Ｔタグを付加した。得られるＰＣＲ産物は上記のようにｐＳ２ｎｅｏベクターにサブクローン化した。

ヒトＡｋｔイソ型およびΔＰＨ−Ａｋｔ１の発現
ｐＳ２ｎｅｏ発現ベクターにクローン化したＡｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３およびΔＰＨ−Ａｋｔ１遺伝子を含むＤＮＡを精製し、ショウジョウバエＳ２細胞（ＡＴＣＣ）にリン酸カルシウム法により形質移入するために使用した。抗生物質（Ｇ４１８、５００μｇ／ｍｌ）耐性細胞のプールを選択した。細胞を１．０Ｌ容量（〜７．０×１０^６／ｍｌ）まで拡張し、ビオチンおよびＣｕＳＯ_４をそれぞれ最終濃度５０μＭおよび５０ｍＭとなるように加えた。細胞を２７℃で７２時間増殖させ、遠心分離により取得した。細胞ペーストは必要時まで−７０℃に凍結した。

ヒトＡｋｔイソ型およびΔＰＨ−Ａｋｔ１の精製
実施例２に記載したＳ２細胞１リットルからの細胞ペーストは、５０ｍｌの１％ＣＨＡＰＳ／バッファーＡ（５０ｍＭトリスｐＨ７．４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．２ｍＭ ＡＥＢＳＦ、１０μｇ／ｍｌベンズアミジン、それぞれ５μｇ／ｍｌのロイペプチン、アプロチニンおよびペプスタチン；１０％グリセロールおよび１ｍＭ ＤＴＴ）による音波処理により細胞溶解した。可溶性のフラクションは、９ｍｇ／ｍｌの抗ミドルＴモノクローナル抗体を負荷したプロテインＧセファロース・ファストフロー（ファルマシア）カラム上で精製し、７５μＭのＥＹＭＰＭＥ（配列番号：１４）ペプチド／２５％グリセロール含有バッファーＡで溶出した。Ａｋｔ／ＰＫＢ含有フラクションをプールし、タンパク質の純度をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価した。精製したタンパク質について標準のブランドフォード・プロトコールに従い定量した。精製したタンパク質は液体窒素により瞬間的に凍結し、−７０℃で保存した。

Ｓ２細胞から精製したＡｋｔおよびＡｋｔプレックストリン相同ドメイン欠失体は、活性化を必要とした。ＡｋｔおよびＡｋｔプレックストリン相同ドメイン欠失体は、１０ｎＭ ＰＤＫ１（アップステート・バイオテクノロジー・インク（Upstate Biotechnology, Inc.））、脂質小胞（１０μＭホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（メトレヤ・インク(Metreya, Inc)）、１００μＭホスファチジルコリンおよび１００μＭホスファチジルセリン（アバンチ・ポーラー・リピド・インク（Avanti Polar lipids, Inc.）））、および活性化バッファー（５０ｍＭトリスｐＨ７．４、１．０ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ、１．０μＭミクロシスチン−ＬＲ、０．１ｍＭ ＡＴＰ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、３３３μｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび０．１ｍＭ ＥＤＴＡ）を含有する反応液中で活性化した（Alessi et al. Current Biology 7:261-269）。反応は２２℃で４時間インキュベートした。一部を液体窒素で瞬時に凍結した。

Ａｋｔキナーゼアッセイ
活性化したＡｋｔイソ型およびＡｋｔプレックストリン相同ドメイン欠失構築物は、ＧＳＫ由来ビオチニル化ペプチド基質を利用してアッセイした。ペプチドリン酸化の程度は、ホスホペプチドに特異的なランタニドキレート（ランス）カップル結合モノクローナル抗体を用い、該ペプチド上のビオチン部分に結合するストレプトアビジン結合アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）発蛍光団と組合わせて、均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）により定量した。ランスとＡＰＣが近位にある場合（すなわち、同じホスホペプチド分子に結合している場合）、非放射性エネルギー転移がランスからＡＰＣに起こり、その結果、ＡＰＣから６６５ｎｍの発光が起こる。

アッセイに必要な材料：
Ａ．活性化Ａｋｔアイソザイムまたはプレックストリン相同ドメイン欠失構築物
Ｂ．Ａｋｔペプチド基質：ＧＳＫ３α（Ｓ２１）ペプチド＃３９２８ビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号：１５）；マクロモレキュラー・リソース。
Ｃ．ランス標識抗ホスホＧＳＫ３αモノクローナル抗体（セル・シグナリング・テクノロジー、クローン＃２７）。
Ｄ．ＳＡ−ＡＰＣ（プロザイム・カタログｎｏ．ＰＪ２５Ｓロット＃８９６０６７）。
Ｅ．ミクロフルオル（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ；登録商標）ＢＵボトム・マイクロタイター・プレート（ダイネックス・テクノロジー、カタログｎｏ．７２０５）。
Ｆ．ディスカバリー（登録商標）ＨＴＲＦマイクロプレート・アナライザー、パッカード・インスツルーメント・カンパニー。
Ｇ．１００Ｘプロテアーゼインヒビター・カクテル（ＰＩＣ）：１ｍｇ／ｍｌベンズアミジン、０．５ｍｇ／ｍｌペプスタチン、０．５ｍｇ／ｍｌロイペプチン、０．５ｍｇ／ｍｌアプロチニン。
Ｈ．１０Ｘアッセイバッファー：５００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１％ＰＥＧ、ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％ＢＳＡ、２０ｍＭ β−グリセロールリン酸。
Ｉ．失活バッファー：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３、１６．６ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、０．１％トリトンＸ−１００、０．１７ｎＭランス標識モノクローナル抗体クローン＃２７、０．００６７ｍｇ／ｍｌ ＳＡ−ＡＰＣ
Ｊ．ＡＴＰ／ＭｇＣｌ_２作業溶液：１Ｘアッセイバッファー、１ｍＭ ＤＴＴ、１ＸＰＩＣ、１２５ｍＭ ＫＣｌ、５％グリセロール、２５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、３７５ΤＭ ＡＴＰ
Ｋ．酵素作業溶液：１Ｘアッセイバッファー、１ｍＭ ＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣ、５％グリセロール、活性Ａｋｔ。最終酵素濃度はアッセイが直線応答範囲にあるように選択した。
Ｌ．ペプチド作業溶液：１Ｘアッセイバッファー、１ｍＭ ＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣ、５％グリセロール、２ΤＭ ＧＳＫ３ビオチニル化ペプチド＃３９２８

反応は１６ＴＬのＡＴＰ／ＭｇＣｌ_２作業溶液を９６穴マイクロタイタープレートの適切なウエルに加えることにより組み立てる。インヒビターまたは媒体（１．０Ｔｌ）を加え、次いで１０Ｔｌのペプチド作業溶液を加える。１３Ｔｌの酵素作業溶液を加え、混合することにより反応を開始させる。反応は５０分間進行させ、次いで６０ＴｌのＨＴＲＦ失活バッファーを加えて反応停止する。停止した反応液は少なくとも３０分間室温でインキュベートし、次いでディスカバリー装置上で読み取る。

ストレプトアビジン・フラッシュプレート・アッセイの手法：
工程１：
１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物溶液１μｌを、２０μｌの２Ｘ基質溶液（２０ｕＭ ＧＳＫ３ペプチド、３００μＭ ＡＴＰ、２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２０μＣｉ／ｍｌ［γ^３３Ｐ］ＡＴＰ、１Ｘアッセイバッファー、５％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣ、０．１％ＢＳＡおよび１００ｍＭ ＫＣｌ）に加えた。リン酸化反応は１９μｌの２Ｘ酵素溶液（６．４ｎＭ活性Ａｋｔ／ＰＫＢ、１Ｘアッセイバッファー、５％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ、１Ｘ ＰＩＣおよび０．１％ＢＳＡ）を加えることにより開始した。次いで、反応液を４５分間室温でインキュベートした。

工程２：
１７０μｌの１２５ｍＭ ＥＤＴＡを加えることにより反応を停止した。停止反応液２００μｌをストレプトアビジン・フラッシュプレート（登録商標）プラス（ＮＥＮライフサイエンス、カタログｎｏ．ＳＭＰ１０３）に移した。プレートはプレートシェーカー上で室温、≧１０分間インキュベートした。各ウエルの内容物を吸入し、ウエルを２００μｌのＴＢＳ／ウエルで２回すすいだ。次いで、室温でインキュベートしたプレートを用いて２００μｌ／ウエルのＴＢＳで、洗浄工程のみプラットホームシェーカー上、そのウェルを５分間３回洗浄した。
プレートをシーリングテープで被い、フラッシュプレート内の［^３３Ｐ］を計測するように適切に設定したパッカード・トップカウントにより計数した。

ストレプトアビジン・フィルタープレート・アッセイの手法：
工程１：
上記ストレプトアビジン・フラッシュプレート・アッセイの手法の工程１に記載した反応と同じ酵素反応を実施した。
工程２：
７．５Ｍグアニジン塩酸塩２０μｌを加えることにより反応を停止した。停止反応液５０μｌをストレプトアビジン・フィルタープレート（ＳＡＭ^２（商標）ビオチン捕捉プレート、プロメガ、カタログｎｏ．Ｖ７５４２）に移し、反応液を１〜２分間フィルター上でインキュベートし、次いで吸引した。

次いで、プレートは真空マニホルドで以下のように洗浄した：１）４ｘ２００μｌ／ウエルの２ＭＮａＣｌ；２）６ｘ２００μｌ／ウエルの２ＭＮａＣｌ（１％Ｈ_３ＰＯ_４含有）；３）２ｘ２００μｌ／ウエルの２Ｈ_２０；および４）２ｘ１００μｌ／ウエルの９５％エタノール。次いで、膜を完全に空気乾燥し、シンチラントを加えた。
プレートの底を白色裏張りテープでシールし、３０μｌ／ウエルのマイクロシンチ２０（パッカード・インスツルーメント、カタログｎｏ．６０１３６２１）を加えた。プレートの上部を透明なシーリングテープでシールし、次いでプレートを液状シンチラントによる［^３３Ｐ］を計測するように適切に設定したパッカード・トップカウントにより計数した。

ホスホセルロース・フィルタープレート・アッセイの手法：
工程１：
ストレプトアビジン・フラッシュプレート・アッセイの手法（上記）の工程１に記載した反応と同じ酵素反応を実施した；ビオチン−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧの代わりに、基質としてＫＫＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ（配列番号：１６）を利用した。
工程２：
０．７５％Ｈ_３ＰＯ_４２０μｌを加えて反応を停止した。停止反応液５０μｌをフィルタープレート（ユニフィルター（商標）ワットマンＰ８１ストロングカチオン交換体、ホワイトポリスチレン９６穴プレート、ポリフィルトロニックス、カタログｎｏ．７７００−３３１２）に移し、反応液を１〜２分間フィルター上でインキュベートし、次いで吸引処理した。

次いで、プレートは真空マニホルドで以下のように洗浄した：１）９ｘ２００μｌ／ウエルの０．７５％Ｈ_３ＰＯ_４；および２）２ｘ２００μｌ／ウエルのジＨ_２０。プレートの底を白色裏張りテープでシールし、３０μｌ／ウエルのマイクロシンチ２０を加えた。プレートの上部を透明なシーリングテープでシールし、次いでプレートを液状シンチラントおよび［^３３Ｐ］を計測するように適切に設定したパッカード・トップカウントにより計数した。

ＰＫＡアッセイ：
それぞれ個々のＰＫＡアッセイは以下の成分からなる：
Ａ．５ＸＰＫＡアッセイバッファー（２００ｍＭトリスｐＨ７．５、１００ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５ｍＭ β−メルカプトエタノール、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ）
Ｂ．水で希釈したケンプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ）（シグマ）の５０μＭストック
Ｃ．非標識ＡＴＰの５０μＭストック２００Ｔｌに１．０μｌの^３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍｌ］を希釈することにより調製した^３３Ｐ−ＡＴＰ
Ｄ．０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ中に希釈したＰＫＡ触媒サブユニット（ＵＢＩカタログ＃１４−１１４）の７０ｎＭストック１０μｌ
Ｅ．ＰＫＡ／ケンプチド作業溶液：等容量の５Ｘ ＰＫＡアッセイバッファー、ケンプチド溶液およびＰＫＡ触媒サブユニット。

反応液は深底９６穴アッセイプレートに集められる。インヒビターまたは媒体（１０Ｔｌ）を１０Ｔｌの^３３Ｐ−ＡＴＰ溶液に加える。３０ＴｌのＰＫＡ／ケンプチド作業溶液を各ウエルに加えて反応を開始する。反応液を混合し、室温で２０分間インキュベートした。５０Ｔｌの１００ｍＭ ＥＤＴＡおよび１００ｍＭピロリン酸ナトリウムを加え、混合して反応を停止した。

酵素反応産物（リン酸化ケンプチド）をｐ８１ホスホセルロース９６穴フィルタープレート（ミリポア）上に集めた。プレートを調製するために、ｐ８１フィルタープレートの各ウエルに７５ｍＭリン酸を満たした。プレートの底から吸引してフィルターを通してウエルを空にした。リン酸（７５ｍＭ、１７０μｌ）を各ウエルに加えた。各停止したＰＫＡ反応液からの一定分量３０μｌを、リン酸を含むフィルタープレート上の対応するウエルに加えた。ペプチドは吸引後にフィルター上にトラップされ、そのフィルターを７５ｍＭリン酸で５回洗浄した。最終洗浄の後、フィルターを空気乾燥した。シンチレーション液（３０μｌ）を各ウエルに加え、フィルターをトップカウント（パッカード）で計数した。

ＰＫＣアッセイ：
各ＰＫＣアッセイは以下の成分からなる：
Ａ．１０ＸＰＫＣ同時活性化バッファー：２．５ｍＭ ＥＧＴＡ、４ｍＭ ＣａＣｌ_２
Ｂ．５Ｘ ＰＫＣ活性化バッファー：１．６ｍｇ／ｍｌホスファチジルセリン、０．１６ｍｇ／ｍｌジアシルグリセロール、１００ｍＭトリスｐＨ７．５、５０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５ｍＭ β−メルカプトエタノール
Ｃ．非標識ＡＴＰの１００μＭストック１００μｌに１．０μｌの^３３Ｐ−ＡＴＰ［１０ｍＣｉ／ｍｌ］を希釈することにより調製した^３３Ｐ−ＡＴＰ
Ｄ．水に希釈したミエリン塩基性タンパク質（３５０μｇ／ｍｌ、ＵＢＩ）
Ｅ．０．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡに希釈したＰＫＣ（５０ｎｇ／ｍｌ、ＵＢＩカタログ＃１４−１１５）
Ｆ．ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質作業溶液：各５容量部のＰＫＣ同時活性化バッファーおよびミエリン塩基性タンパク質と各１０容量部のＰＫＣ活性化バッファーおよびＰＫＣとを混合することにより調製。

アッセイ液は深底９６穴アッセイプレートに集められた。インヒビターまたは媒体（１０Ｔｌ）を５．０μｌの^３３Ｐ−ＡＴＰに加える。ＰＫＣ／ミエリン塩基性タンパク質作業溶液を加え、攪拌して反応を開始する。反応液を３０℃で２０分間インキュベートした。５０Ｔｌの１００ｍＭ ＥＤＴＡおよび１００ｍＭピロリン酸ナトリウムを加え、混合して反応停止した。リン酸化ミエリン塩基性タンパク質を９６穴フィルタープレートのＰＶＤＦメンブランに集め、シンチレーション計数により定量した。
本発明の具体的化合物を上記のアッセイ法により試験し、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３の１種以上に対して、ＩＣ_５０≦５０μＭを有することが判明した。

Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害を定量する細胞に基づくアッセイ
細胞（例えば、活性化Ａｋｔ／ＰＫＢを含むＬｎＣａＰまたはＰＴＥＮ^{（−／−）}腫瘍細胞株）を１００ｍＭの皿に塗布した。細胞が大よそ７０〜８０％の周密となったとき、細胞に５ｍｌのあらたな培地を供給し、試験化合物を溶液に加えた。対照は未処理細胞、媒体処理細胞、およびＬＹ２９４００２（シグマ）もしくはウオーツマニン（ｗｏｒｔｍａｎｉｎ）（シグマ）により、それぞれ２０μＭもしくは２００ｎＭで処理した細胞とした。該細胞は２、４または６時間インキュベートし、培地を除去した。細胞をＰＢＳで洗い、掻きとって遠心管に移した。それをペレットにし、ＰＢＳにて再洗浄した。最後に、細胞ペレットを溶菌バッファー（２０ｍＭトリスｐＨ８、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１％トリトン、１ｍＭ Ｎａピロホスフェート、１０ｍＭ β−グリセロールリン酸、１０ｍＭ ＮａＦ、０．５ｍｍ ＮａＶＯ_４、１μＭミクロシスチン、および１ｘプロテアーゼインヒビター・カクテル）に再懸濁し、氷上に１５分間置き、ゆるやかにボルテックスして細胞を溶解した。溶解液をベックマン卓上超遠心機で、４℃、１００，０００ｘｇで２０分間回転した。上清のタンパク質を標準ブラッドフォードプロトコール（バイオラッド）により定量し、必要時まで−７０℃に保存した。

澄明な溶解液からタンパク質を以下のように免疫沈降（ＩＰ）させた：Ａｋｔ１／ＰＫＢΙについては、溶解液をサンタ・クルズ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）ｓｃ−７１２６（Ｄ−１７）／ＮＥＴＮ（１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭトリスｐＨ８．０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ＮＰ−４０）と混合し、タンパク質Ａ／Ｇアガロース（サンタ・クルズｓｃ−２００３）を加えた。Ａｋｔ２／ＰＫＢβについては、溶解液をＮＥＴＮ中で抗−Ａｋｔ２アガロース（アップステート・バイオテクノロジー＃１６−１７４）と混合し、Ａｋｔ３／ＰＫＢΚについては、溶解液をＮＥＴＮ中、抗−Ａｋｔ３アガロース（アップステート・バイオテクノロジー＃１６−１７５）と混合した。ＩＰを４℃で一夜インキュベートし、洗浄して、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した。

ウエスタン・ブロット法を用いて、総量のＡｋｔ、ｐＴｈｒ３０８ Ａｋｔ１、ｐＳｅｒ４７３ Ａｋｔ１、およびＡｋｔ２およびＡｋｔ３上の対応するリン酸化部位、およびＡｋｔの下流標的を、特異的抗体（セル・シグナリング・テクノロジー）、すなわち、抗−総量Ａｋｔ（カタログｎｏ．９２７２）、抗−ホスホＡｋｔセリン４７３（カタログｎｏ．９２７１）、および抗−ホスホＡｋｔスレオニン３０８（カタログｎｏ．９２７５）により分析した。適切な一次抗体をＰＢＳ＋０．５％非脂肪ドライミルク（ＮＦＤＭ）希釈し、４℃で一夜インキュベートした後、ブロットを洗い、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識した二次抗体と、ＰＢＳ＋０．５％ＮＦＤＭ中、室温で１時間インキュベートした。タンパク質はＥＣＬ試薬（アマシャム／ファルマシア・バイオテクＲＰＮ２１３４）で検出した。

ヘレグリン（Ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）刺激Ａｋｔ活性化
ＭＣＦ７細胞（ＰＴＥＮ^＋／＋であるヒト乳癌株）を１００ｍＭプレートあたり１×１０^６細胞で平板培養した。細胞が７０〜８０％周密となったとき、それらに５ｍｌの無血清培地を再供給し、一夜インキュベートした。翌朝、化合物を加え、細胞を１〜２時間インキュベートした後、ヘレグリンを３０分間加え（Ａｋｔの活性化を誘発するため）、上記同様に細胞を分析した。

腫瘍増殖阻害
癌細胞の増殖を阻害するインビボでの有効性を技術上周知のいくつかのプロトコールにより確認し得る。
Ｐ１３Ｋ経路の規制解除を示すヒト腫瘍細胞株（ＬｎＣａＰ、ＰＣ３、Ｃ３３ａ、ＯＶＣＡＲ−３、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８など）を６〜１０週令のメスヌードマウス（ハーラン；Ｈａｒｌａｎ）の左側腹部に皮下注射し、０日とする。マウスは無作為に媒体群、化合物群または組合わせ処置群に割り振る。毎日の皮下投与を１日目に開始し、実験期間中継続する。あるいは、インヒビター試験化合物を連続注入ポンプにより投与してもよい。化合物、化合物組合わせ、または媒体は総容量０．２ｍｌで送達する。媒体処置した動物のすべてが直径０．５〜１．０ｃｍの病巣を示したときに、典型的には細胞注射後４ないし５．５週後に腫瘍を切り出し、秤量する。各細胞株について、各処置群の腫瘍の平均重量を計算する。

Claims (7)

1. 式Ａ：
   

   

   〔式中、
   ａは０または１である；ｂは０または１である；ｍは０、１または２である；ｎは独立して０、１、２、３または４である；ｐは独立して０、１、２、３、４または５である；ｒは０または１である；ｓは０または１である；また、ｔは２、３、４、５または６である；
   

   

   はＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール、へテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される；
   Ｒ^１は（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ａ，Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）ｍＲ^ａ、オキソ、ＣＨＯ、ＮＯ_２、ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、およびＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−ヘテロシクリルから独立して選択される；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルはＲ^ｚから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；
   Ｒ^２は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ヘテロシクリル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＲ^５Ｒ^６、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂアリール、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）_ａＯ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ＣＯ_２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキル、Ｏ_ａ（Ｃ＝Ｏ）_ｂＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ａ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）ｍＲ^ａ、オキソ、ＣＨＯ、ＮＯ_２、ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、およびＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−ヘテロシクリルから独立して選択される；当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、およびシクロアルキルにはＲ^ｚから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されてもよい；
   Ｒ^５およびＲ^６は独立してＨ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、へテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^ａ、および（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｂ _２から選択される（当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはＲ^ｚから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい）か、またはＲ^５およびＲ^６がそれらの結合する窒素と一緒になって単環式または二環式のヘテロ環（各環が５員〜７員）を形成してもよい；該へテロ環は窒素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい；当該単環式または二環式のヘテロ環はＲ^ｚから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；
   Ｒ^ｚは（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、Ｏ_ｒ（Ｃ_１−Ｃ_３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）_ｒＯ_ｓ（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂ）_２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ^ａ、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂ）_２ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＲ^ａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂアリール、およびＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ_ｂ−ヘテロシクリルから選択される；当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルはＲ^ｂ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロゲン、アリール、へテロシクリル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、オキソ、およびＮ（Ｒ^ｂ）_２から選択される３個までの置換基で置換されてもよく、ここで、、当該へテロシクリルはオキソ、ＯＨ、Ｎ（Ｒ^ｄ）_２、および−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい；
   Ｒ^ａは置換もしくは未置換の（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、置換もしくは未置換の（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、置換もしくは未置換の（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、置換もしくは未置換の（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、置換もしくは未置換のアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）ペルフルオロアルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、または置換もしくは未置換のヘテロシクリルである；
   Ｒ^ｂはＨ、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、置換もしくは未置換のアリール、置換もしくは未置換のベンジル、置換もしくは未置換のヘテロシクリル、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ^ａである；
   Ｒ^ｃはＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、へテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ペルフルオロアルキルから選択される；当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、およびアルキニルはＲ^ｚから選択される１個以上の置換基で置換されてもよい；および
   Ｒ^ｄは独立してＨおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される〕
   で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または立体異性体。
2. 式Ａ５：
   

   

   〔式中、
   Ｑはへテロシクリルから選択される；当該へテロシクリルはＲ^Ｚから選択される１個ないし３個の置換基で置換されてもよい；
   また、他の置換基および変数はすべて請求項１に定義したとおりである〕
   で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または立体異性体。
3. 式Ａ９：
   

   

   〔式中、
   Ｑはへテロシクリルから選択される；当該へテロシクリルにはＲ^Ｚから選択される１個ないし３個の置換基で置換されてもよい；
   また、他の置換基および変数はすべて請求項１に定義したとおりである〕
   で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または立体異性体。
4. １−｛１−［４−（１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−インドロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；および
   １−｛１−［４−（２−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−インドロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
   から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩または立体異性体。
5. １−｛１−［４−（１−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−インドロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；および
   １−｛１−［４−（２−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−インドロ［３，２，１−ｄｅ］−１，５−ナフチリジン−１−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン；
   から選択される請求項１記載の化合物のＴＦＡ塩またはその立体異性体。
6. 医薬担体、およびそこに分散された治療有効量の請求項１記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
7. 癌の処置を必要とする哺乳動物における癌の処置または予防に有用な医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。