CN103936719A - 苯并咪唑类衍生物制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种结构新颖的如式(I)所示的苯并咪唑类化合物、其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，也涉及所述化合物的制备方法、包含治疗有效剂量的所述化合物的药物组合物，以及其作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为血管内皮生长因子-2(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor2，VEGFR-2，Kinase Domain Receptor，KDR)抑制剂，在制备预防和/或治疗VEGFR-2异常相关疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并咪唑类衍生物制备方法及其抗肿瘤用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见疾病，其发病率有逐年上升的趋势，一旦发病，致死率极高。所以，抗肿瘤药物的研发一直是各大制药企业及研究机构的重点。特异作用靶点的发现对于抗肿瘤药物的研发至关重要，它可以提高药物活性同时降低毒性。随着近年来生物科学的不断进步，发现了肿瘤的生长和转移必须依赖于新血管的形成，因此抑制肿瘤介导的血管生成为抗肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的重要途径。
血管内皮生长因子(VEGF)是目前已知的参与肿瘤血管形成调控的多种细胞因子和生长因子中最关键的刺激因子。而VEGF只能和位于血管内皮细胞膜上的特异性受体(VEGFR)结合后激活其位于胞内的酪氨酸激酶(TyrosineKinase，TK)，VEGFR TK被激活后可分别通过PI3K-Akt，Raf-MEK-Erk和P38-MAPK通路提高血管的渗透性和内皮细胞的活力，促进内皮细胞的增殖和迁移，并最终诱导了肿瘤新血管的形成。因此，以VEGFR TK为靶点的小分子抑制剂的开发成为当前抗癌研究的热点。
直接或间接抑制所述VEGF受体可以用于预防或治疗这些疾病和其它VEGF-诱导的病理性血管发生和血管通透性症状，如肿瘤血管化。例如，已知肿瘤生长可以被可溶性受体和抗VEGF抗体抑制，后者的实例是Avastin，其治疗范围已被引入人癌症治疗中。
WO 00/27820中报道了在以下方面有效的邻氨基苯甲酸酰胺；治疗银屑病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼；肾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管综合征、移植排斥和肾小球病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病、动脉硬化、神经组织损伤，和在球囊导管治疗后、在血管修复术中或在用机械装置保持血管未阻塞如支架后用于抑制血管再闭塞。
WO04/13102中也已报道了在以下方面有效的邻氨基苯甲酸酰胺；治疗肿瘤或转移生长、银屑病、卡波西肉瘤、再狭窄如支架诱导的再狭窄、子宫内膜异位症、克隆病、霍奇金病、白血病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼；肾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞哦增生性疾病、动脉硬化、神经组织损伤，和在球囊导管治疗后、在血管修复术中或在用机械装置保持血管未阻塞如支架后用于抑制血管再闭塞，作为免疫抑制剂，作为无瘢痕愈合、老年性角化症和接触性皮炎中的支持。
鉴于肿瘤治疗的复杂性，本领域仍迫切需要开发有效蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
发明内容
本发明公开了一类苯并咪唑衍生物(I)，药理试验证明，本发明的化合物具有优异的抗肿瘤活性。
在本发明的第一个方面提供了式(I)的化合物及其异构体、非对映异构、对映异构体、互变异构体和盐：
R1代表氢、卤素、硝基、氨基、羟基、芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C12-烷氧基、-NHR4、-NHCOR4、-NHCONHR4、-CONHR4；
R2是芳基或杂芳基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R5、-OR5、-SOR5、-COR5、-CO2R5、-NR6R7或NCOR5取代，其中C1-C12-烷基可以被-OR6、-NR8R9或NCOR5取代；优选为苯基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R5、-OR5、-SOR5、-COR5、-CO2R5、-NR6R7或NCOR5取代，其中C1-C12-烷基可以被-OR5、-NR6R7或NCOR5取代；更优选为苯基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-NR6R7或NCOR5取代；
R3代表C1-C6-烷基；
R4代表C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或杂芳基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R5、-OR5、-SOR5、-COR5、-CO2R5、-NR6R7或NCOR5取代；
R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基；
R6和R7彼此独立的是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R5、-OR5、-SOR5、-COR5、-CO2R5或-NR6R7。
芳基和杂芳基选自：吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、喹啉、嘌呤、苯并五元杂环、五元杂环并六元杂环。
式(I)的具体化合物可以是：
6-氯-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-1)
6-氟-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-2)
2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑(YSY-3)
6-氨基-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-4)
6-环丙甲酰胺基-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-5)
6-(4-氯苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-6)
6-(4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯开[d]咪唑(YSY-7)
46-(4-溴-3-三氟甲基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-8)
6-(3，4-二氯苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-9)
6-(4-氯-3-氟苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-10)
6-(4-氯-3-硝基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-11)
6-(4-氯-3-甲基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-12)
6-(4三氟甲基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-13)
6-(3，4-二亚甲氧基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-14)
N-(4-氯苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-15)
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-16)
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-17)
N-(3，4-二氯苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-18)
N-(4-甲氧基苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-19)
N-(4-三氟甲氧基苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-20)
N-(4-三氟甲基苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-21)
N-(4-氯-3-氟苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-22)
N-(3-氟苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-23)
及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐。
在本发明第二方面，提供了包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物。
在本发明的第三方面，提供了包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐和至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物。
在本发明的第四方面，提供了包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用于预防或治疗与持续血管发生相关的疾病和/或与过度淋巴管发生相关的疾病。
在本发明的第五方面，提供了包含至少种式(I)的化合物或其异构件、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用于预防或治疗肿瘤生长或转移生长；银屑病；卡波西肉瘤：包括支架诱导的再狭窄在内的再狭窄；克隆病；霍奇金病；白血病；包括娄风湿性关节炎在内的关节炎、血管瘤、血管纤维瘤子寓内膜异位症；包括糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼在内的眼病；角膜移植：包括肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病在内的肾病；包括肝硬化在内的纤维化病：肾小球膜细胞增生血塞；在血管修复术中或在用机械装置保持血管未阻塞后，用作支持无瘢痕愈合的免疫抑制剂：老年性角化症：接触性皮炎；和哮喘。
在本发明的第六方面，提供了包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用作淋巴管发生的VEGF受体激酶-3抑制剂。
在本发明的第七方面，提供了包含至少一种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用于治疗人体或动物体的方法中。
在本发明的第八方面，提供了包含至少种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用于制备治疗疾病的药品，对于所述疾病而言，抑制血管发生和/或淋巴管发生和/或VEGF受体激酶是有益的。
在本发明的第九方面，提供了包含至少种式(I)的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构件、互变异构体或盐的药物，其用作酪氨酸激酶VEGFR-1和VEGFR-2的抑制剂。
本发明的部分化合物制备方法如下：
本发明化合物都可以用上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
药理测试结果表明，通式I的化合物及其药学上可接受的盐对与VEGFR-2相关的肿瘤细胞具有优良的抑制活性，因此，通式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与VEGFR-2有关的临床病症。所述与VEGFR-2有关的疾病可以是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。
下面是部分药理学试验及结果：
目标化合物对VEGF刺激后的人脐静脉血管内皮细胞的增殖抑制实验
1)实验方法
人脐静脉内皮细胞HUVEC，细胞于含10％胎血清的RPMI1640培养基中培养。取活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用EnoGeneCellTM Counting Kit-8(CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为3×104个/ml的细胞悬液，96孔板中每孔加入100ul细胞悬液(每孔3×103个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；受试药物加入前加入VEGF25ng/ml进行刺激10min，用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药物的培养基，同时设立阴性对照组，VEGF对照组，每组5个复孔；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；每孔加入10ul CCK-8溶液，将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的OD值，计算各受试药物与阴性对照组比较的抑制率。
2)初筛结果
3)复筛结果
1、阳性药Sorafenib IC50：20.81uM
2、YSY-1IC50：10.58uM
3、YSY-3IC50：0.3020uM
4、YSY-23IC50：8.533uM
5、YSY-21IC50：11.87uM
6、YSY-19IC50：9.592uM
7、YSY-15IC50：11.52uM
本发明的化合物制备
以下实施例解释本发明的化合物制备，而请求保护的化合物的范围并不限于这些实施例。
具体实施方式
熔点用b形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；IR谱用NicoletImpact 410型红外光谱仪测定，KBr压片；1HNMR用JEOL FX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKER ACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；MS用Nicolet 2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定；微波反应用CEM Discover单模微波仪。
实施例1
5-硝基-2-(2-氯吡啶)-1H-苯并[d]咪唑(2)的合成
将2-氯-3-吡啶甲醛(0.5g，3.55mmol)，4-硝基-1，2-苯二胺(0.36g，2.35mmol)，焦亚硫酸钠(1.3g，7.1mmol)溶于20mlDMF中，氩气保护下加热回流6h。柱层析分离(二氯甲烷)，得0.39g，收率60.9％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.54(s，1H，-NH)，8.61(d，J＝12.5Hz，2H，-ArH)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H，-ArH)，8.19(d，J=9.1Hz，1H，-ArH)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H，-ArH)，7.77-7.54(m，1H，-ArH).
实施例2
3-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(4-吡啶甲基)吡啶-2-胺(3)的合成
将化合物2(0.16g，0.58mmol)、4-甲氨基吡啶(0.12g，1.1mmol)、DIPEA(0.3ml，1.7mmol)溶解于正丁醇(0.5ml)。加热至160℃反应8h。加入甲苯(10ml)，过滤，旋干。柱层析分离(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得产物82mg，收率41％。mp：272-273℃1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.65(s，1H，-NH)，9.84(t，J＝5.9Hz，1H，-NH)，8.48(d，J＝5.7Hz，3H，-ArH)，8.32(d，J＝7.7Hz，1H，-ArH)，8.23-8.11(m，2H，-ArH)，7.79(d，J＝8.9Hz，1H，-ArH)，7.33(d，J＝5.0Hz，2H，-ArH)，6.82(m，1H，-ArH)，4.88(d，J＝5.8Hz，2H，-CH2-).MS[m/z]347.1(M+)
实施例3
6-氨基-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-4)的合成
将化合物3(1.7g，5mmol)，10％钯碳(170mg)溶于乙醇(100ml)，在氢气体系下室温搅拌5h。滤去沉淀，旋干溶剂，得产物1.4g，产率90％。mp：191-193℃1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.37(s，1H，-NH)，10.05(t，J=5.8Hz，1H，-NH)，8.47(d，J=5.0Hz，2H，-ArH)，8.15(d，J=7.7Hz，1H，.ArH)，8.04(d，J=3.7Hz，1H，-ArH)，7.35-7.20(m，3H，-ArH)，6.76-6.62(m，2H，-ArH)，6.54(d，J=9.8Hz，1H，-ArH)，5.06(s，2H，-NH2)，4.85(d，J=5.8Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3462，3414，3350，3104，3028，2922，1636，1599，1584，1520，1472，1418，1256，1132，800，768，617；MS[M+H]+：317.2。
实施例4
6-氯-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-1)的合成
按照实施例1和实施例2中所述的相同步骤，所用的胺为4-氯-1，2-苯二胺，得产物62mg，收率47.24％。mp：265-269℃。1H-NMR[300MHz，DMSO-d6]δ13.19(s，1H，-NH)，9.90(t，J=5.8Hz，1H，-NH)，8.47(d，J=5.7Hz，2H，-ArH)，8.28(d，J=7.7Hz，1H，-ArH)，8.14(d，J=4.7Hz，1H，-ArH)，7.82-7.47(m，2H，-ArH)，7.30(m，3H，-ArH)，6.78(m，1H，-NH)，4.86(d，J=5.9Hz，2H，-CH2)；IR(KBr，cm-1)：3539，3466，3416，3237，3024，2909，1638，1597，1584，1520，1478，1422，1408，1256，1136，1051，768，621，600；MS[M+H]+：336.2。
实施例5
6-氟-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-2)的合成
按照实施例4中所述的相同步骤，所用的胺为4-氟-1，2-苯二胺，得产物47mg，收率53.4％。mp：205-207℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.13(s，1H，-NH)，9.92(t，J=5.3Hz，1H，-NH)，8.47(s，1H，-ArH)，8.28(d，J=6.2Hz，1H，-ArH)，8.14(d，J=4.7Hz，1H，-ArH)，7.73-7.50(m，3H，-ArH)，7.36-7.31(m，2H，-ArH)，7.16-7.04(m，1H，-ArH)，6.80-6.76(m，1H，-ArH)，4.86(d，J=5.8Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3359，3264，2360，1653，1602，1555，1488，1140，957，864，806，767，680；MS[M+H]+：320.1。
实施例6
2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑(YSY-3)的合成
按照实施例4中所述的相同步骤，所用的胺为4-甲基-1，2-苯二胺，得产物44mg，收率52.9％。mp：200-203℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H，-NH)，10.05(t，J=6.8Hz，1H，-NH)，8.61(d，J=5.7Hz，1H，-ArH)，8.46(d，J=4.5Hz，1H，-ArH)，8.10(d，J=4.4Hz，1H，-ArH)，7.58-7.42(m，3H，-ArH)，7.31(d，J=5.2Hz，2H，-ArH)，7.10-7.02(m，1H，-ArH)，6.78-6.74(m，1H，-ArH)，4.85(d，J=6.0Hz，2H，-CH2-)2.49(s，3H，-CH3)；IR(KBr，cm-1)：3421，3229，3023，2906，2360，1772，1698，1598，1521，1477，1132，951，859，797，618；MS[M+H]+：316.1。
实施例7
6-环丙甲酰胺基-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-5)的合成
将化合物4(100mg，0.32mmol)，环丙基甲酸(54mg，0.64mmol)，HATU(240mg，0.64mmol)和三乙胺(96mg，0.94mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加热回流10h。柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1)得产物110mg，收率91％。mp：237-239℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H，-NH)，10.26(s，1H，-NHCO-)，10.01(t，J=6.1Hz，1H，-NH)，8.46(d，J=5.8Hz，2H，-ArH)，8.21(d，J=7.5Hz，1H，-ArH)，8.13-8.06(m，2H，-ArH)，7.58(d，J=8.7Hz，1H，-ArH)7.32(d，J=4.7Hz，2H，-ArH)，7.23(d，J=7.9Hz，1H，-ArH)，6.78-6.74(m，1H，-ArH)，4.85(d，J=5.7Hz，2H，-CH2-)1.81(s，1H，-CH-)，0.81(s，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3420，3284，2360，2341，1733，1635，1546，1526，1488，1287，1135，1110，951，888，762；MS[M+H]+：385.2。
实施例8
6-(4-氯苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-6)的合成
按照实施例7中所述的相同步骤，所用的酸为4-氯苯甲酸，得产物110mg，产率97.3％。mp：195-197℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.98(s，1H，-NH)，10.42(s，1H，-NHCO-)，10.02(s，1H，-NH)，8.62(d，J=4.1Hz，1H，-ArH)，8.47(d，J＝5.7Hz，2H，-ArH)，8.41(d，J＝8.4Hz，1H，-ArH)，8.25(m，2H，-ArH)，8.11(d，J＝4.2Hz，1H，-ArH)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H，-ArH)7.61(d，J＝8.4Hz，2H，-ArH)，7.53-7.39(m，2H，-ArH)，7.33(d，J＝4.4Hz，2H，-ArH)，6.80-6.75(m，1H，-ArH)，4.87(d，J＝5.7Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3439，3361，2360，2341，1653，1634，1598，1541，1488，1469，1207，1133，846，797，766；MS[M+H]+：455.1。
实施例9
6-(4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-7)的合成
按照实施例7中所述的相同步骤，所用的酸为4-氯-3-三氟甲基苯甲酸，得产物40mg，产率40.4％。mp：155-158℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H，-NH)，10.63(s，1H，-NHCO-)，10.01(s，1H，-NH)，8.47(d，J＝5.8Hz，2H，-ArH)，8.42(s，1H，-ArH)，8.31-8.22(m，3H，-ArH)，8.12(d，J＝4.7Hz，1H，-ArH)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H，-ArH)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H，-ArH)7.56(s，1H，-ArH)，7.32(d，J＝5.1Hz，2H，-ArH)，6.80-6.76(m，1H，-ArH)，4.87(d，J＝5.7Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3419，3252，2360，2341，1651，1602，1541，1475，1178，1035，957，843，767，723；MS[M+H]+：523.2。
实施例10
6-(4-溴-3-三氟甲基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-8)的合成
按照实施例7中所述的相同步骤，所用的酸为4-溴-3-三氟甲基苯甲酸，得产物100mg，产率93.4％。mp：203-207℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(s，1H，-NH)，10.61(s，1H，-NHCO-)，10.02(s，1H，-NH)，8.47(d，J＝5.7Hz，2H，-ArH)，8.38(s，1H，-ArH)，8.29-8.09(m，5H，-ArH)，7.67(d，J＝8.4Hz1H，-ArH)7.56(s，1H，-ArH)，7.33(d，J＝3.7Hz，2H，-ArH)，6.80-6.76(m，1H，-ArH)，4.87(d，J＝5.8Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3396，1664，1627，1602，1521，1471，1429，1246，1181，1097，930，847，711；MS[M+H]+：567.1。
实施例11
6-(3，4-二氯苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-9)的合成
按照实施例7中所述的相同步骤，所用的酸3，4-二氯苯甲酸，得产物100mg，产率92.5％。mp：215-218℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H，-NH)，10.61(s，1H，-NHCO-)，10.02(s，1H，-NH)，8.72(d，J=3.9Hz，1H，-ArH)，8.47(d，J=5.5Hz，2H，-ArH)，8.24-8.21(m，2H，-ArH)，8.11(d，J=4.8Hz，1H，-ArH)7.96(d，J=8.1Hz，1H，-ArH)，7.82(d，J=8.3Hz，1H，-ArH)，7.66(d，J=8.7Hz，1H，-ArH)，7.55-7.44(m，1H，-ArH)，7.33(d，J=4.5Hz，2H，-ArH)，4.87(d，J=5.8Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3422，3251，2923，2360，2341，1652，1635，1603，1555，1488，1469，1430，1237，1135，1058，848，798，759；MS[M+H]+：489.1。
实施例12
6-(4-氯-3-氟苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-10)的合成
按照实施例7中所述的相同步骤，所用的酸4-氯-3-氟苯甲酸，得产物56mg，产率53.8％。mp：198-202℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H，-NH)，10.45(s，1H，-NHCO-)，10.04(s，1H，-NH)，8.53(d，J=6.1Hz，2H，-ArH)，8.28(s，1H，-ArH)，8.25(s，1H，-ArH)，8.12(d，J=3.3Hz，1H，-ArH)7.95(d，J=6.6Hz，1H，-ArH)，7.89～7.77(m，5H，-ArH)，7.44(d，J=5.9Hz，1H，-ArH)，6.77(m，1H，-ArH)，4.92(d，J=4.8Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3443，2359，2340，1733，1635，1541，1507，1486，1309，1140，1033，842，769，751，668；MS[M+H]+：473.2。
实施例13
6-(4-氯-3-硝基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-11)的合成
按照实施例7中所述的相同步骤，所用的酸4-氯-3-硝基苯甲酸，得产物80mg，产率72.7％。mp：＞300℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.01(s，1H，-NH)，10.56(s，1H，-NHCO-)，10.00(s，1H，-NH)，8.66(s，1H，-ArH)，8.47(d，J=5.2Hz，2H，-ArH)，8.31-8.25(m，2H，-ArH)，8.12(d，J=4.7Hz，1H，-ArH)7.98(d，J=8.3Hz，1H，-ArH)，7.68(d，J=8.6Hz，1H，-ArH)，7.56-7.48(m，2H，-ArH)，7.34(s，2H，-ArH)，4.87(d，J=5.7Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3418，2359，2340，1671，1652，1605，1557，1534，1478，1419，1180，1143，968，848，799，739；MS[M+H]+：500.1。
实施例14
6-(4-氯-3-甲基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-12)的合成
按照实施例7中所述的相同步骤，所用的酸4-氯-3-甲基苯甲酸，得产物100mg，产率97.0％。mp：198-200℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.96(s，1H，-NH)，10.37(s，1H，-NHCO-)，10.01(s，1H，-NH)，8.62(s，1H，-ArH)，8.47(d，J=5.7Hz，2H，-ArH)，8.26-8.21(m，2H，-ArH)，8.11(d，J=4.8Hz，1H，-ArH)7.97(s，1H，-ArH)，7.81(d，J=8.7Hz，1H，-ArH)，7.68-7.49(m，2H，-ArH)，7.32(d，J=4.8Hz，2H，-ArH)，6.80-6.76(m，1H，-ArH)，4.87(d，J=6Hz，2H，-CH2-)，2.43(s，3H，-CH3)；IR(KBr，cm-1)：3421，3241，2360，1646，1600，1541，1522，1431，1207，1114，956，847，800，768；MS[M+H]+：469.2。
实施例15
6-(4三氟甲基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-13)的合成
按照实施例7中所述的相同步骤，所用的酸为4-三氟甲基苯甲酸，得产物82mg，产率75.9％。mp：287-192℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H，-NH)，10.56(s，1H，-NHCO-)，10.00(s，1H，-NH)，8.47(d，J=5.9Hz，2H，-ArH)，8.27-8.12(m，5H，-ArH)，7.92(d，J=8.2Hz，2H，-ArH)，7.69-7.50(m，2H，-ArH)，7.32(d，J=5.6Hz，2H，-ArH)，6.80-6.78(m，1H，-ArH)，4.87(d，J=6.0Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3364，3248，2908，2358，1655，1631，1599，1542，1490，1468，1415，1252，1161，848，767，704；MS[M+H]+：489.2。
实施例16
6-(3，4-二亚甲氧基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-14)的合成
按照实施例7中所述的相同步骤，所用的酸为3，4-亚甲二氧基苯甲酸，得产物80mg，产率78.4％。mp：227-230℃。1HNMR(300MHz，DMSO-dd)δ12.94(s，1H，-NH)，10.16(s，1H，-NHCO-)，10.09(s，1H，-NH)，8.48(d，J=5.6Hz，2H，-ArH)，8.34-8.24(m，2H，-ArH)，8.11(d，J=4.5Hz，1H，-ArH)7.61-7.52(m，4H，-ArH)，7.36(d，J=4.8Hz，2H，-ArH)，7.06(d，J=8.1Hz，1H，-ArH)，6.77(m，1H，-ArH)，6.05(s，2H，-OCH2O-)，4.87(d，J=5.4Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3441，2360，2341，1636，1603，1541，1522，1486，1256，1179，1037，837；MS[M+H]+：465.2。
实施例17
N-(4-氯苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-15)的合成
将化合物4(60mg，0.19mmol)，4-氯苯异氰酸酯(30mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷，室温反应12h。抽滤得固体粗品，乙醇重结晶得产物80mg，产率89.8％。mp：260-265℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.84(s，1H，-NH)，10.02(s，1H，-NH)，8.94-8.81(m，4H，-NHCO-，-ArH)，8.47(d，J=5.7Hz，2H，-ArH)，8.48(d，J=5.7Hz，2H，-ArH)，8.21(d，J=7.6Hz，1H，-ArH)，8.10(d，J=4.2Hz，1H，-ArH)，7.97(s，1H，-ArH)，7.52-7.43(m，3H，-ArH)，7.33-7.30(m，3H，-ArH)，6.78-6.69(m，1H，-ArH)，4.86(d，J=5.7Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3282，2360，1637，1599，1552，1418，1398，1174，1137，1011，955，812，765；MS[M+H]+：470.1。
实施例18
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-16)的合成
按照实施例17中所述的相同步骤，所用的苯异腈酸酯为4-三氟甲基苯异腈酸酯，得产物76mg，产率74.5％。mp：175-179℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.84(s，1H，-NH)，10.02(s，1H，-NH)，9.18(s，1H，-NHCO-)，8.94(s，1H，-NHCO-)，8.48(d，J=5.6Hz，2H，-ArH)，8.23(d，J=7.3Hz，1H，-ArH)，8.12-8.10(m，2H，-ArH)，7.93(s，1H，-ArH)，7.67-7.59(m，3H，-ArH)，7.35(d，J=5.5Hz，2H，-ArH)，7.14(s，1H，-ArH)，6.79-6.75(m，1H，-ArH)，4.87(d，J=5.6Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3254，3101，1644，1602，1554，1481，1417，1219，1131，1032，799，764；MS[M+H]+：538.1。
实施例19
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-17)的合成
按照实施例17中所述的相同步骤，所用的苯异腈酸酯为3-三氟甲基苯异腈酸酯，得产物60mg，产率63.2％。mp：185-187℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.84(s，1H，-NH)，10.02(s，1H，-NH)，9.08(s，1H，-NHCO-)，8.91(s，1H，-NHCO-)，8.46(d，J=5.9Hz，2H，-ArH)，8.22(d，J=7.3Hz，1H，-ArH)，8.10(d，J=4.7Hz，1H，-ArH)，8.02(s，1H，-ArH)，7.96-7.92(m，1H，-ArH)，7.66-7.41(m，3H，-ArH)，7.32(m，3H，-ArH)，7.09(d，J=8.6Hz，1H，-ArH)，6.79-6.72(m，1H，-ArH)，4.86(d，J=5.9Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3291，2360，1637，1602，1558，1522，1489，1447，1222，1166，924，891，765，698；MS[M+H]+：504.2。
实施例20
N-(3，4-二氯苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-18)的合成
按照实施例17中所述的相同步骤，所用的苯异腈酸酯为3，4-二氯苯异腈酸酯，得产物87mg，产率91.6％。mp：179-184℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.84(s，1H，-NH)，10.04(s，1H，-NH)，9.14(s，1H，-NHCO-)，8.93(s，1H，-NHCO-)，8.51(d，J=5.1Hz，2H，-ArH)，8.23(d，J=7.6Hz，1H，-ArH)，8.09(d，J=4.2Hz，1H，-ArH)，7.96(s，1H，-ArH)，7.70-7.56(m，4H，-ArH)，7.41(d，J=5.3Hz，2H，-ArH)，7.14(s，1H，-ArH)，6.79-6.75(m，1H，-ArH)，4.90(d，J=4.8Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3274，3097，2360，2341，1637，1602，1 541，1474，1312，1257，1130，952，864，798，764：MS[M+H]+：504.2。
实施例21
N-(4-甲氧基苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-19)的合成
按照实施例17中所述的相同步骤，所用的苯异腈酸酯为4-甲氧基苯异腈酸酯，得产物60mg，产率68.2％。mp：＞300℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H，-NH)，10.03(s，1H，-NH)，8.69(s，1H，-NHCO-)，8.54-8.46(m，3H，-NHCO-，-ArH)，8.35-7.94(m，3H，-ArH)，7.59-7.54(m，1H，-ArH)，7.39-7.31(m，4H，-ArH)，6.89-6.83(m，3H，-ArH)，7.70-7.56(m，4H，-ArH)，6.78-6.74(m，1H，-ArH)，4.86(d，J=5.8Hz，2H，-CH2-)，4.08(s，3H，-CH3)；IR(KBr，cm-1)：3356，3289，2360，1868，1771，1646，1602，1557，1509，1465，1243，1180，825，766，687；MS[M+H]+：466.2。
实施例22
N-(4-三氟甲氧基苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-20)的合成
按照实施例17中所述的相同步骤，所用的苯异腈酸酯为4-三氟甲氧基苯异腈酸酯，得产物61mg，产率62.2％。mp：191-195℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.85(s，1H，-NH)，10.02(s，1H，-NH)，8.88(s，1H，-NHCO-)，8.76(s，1H，-NHCO-)，8.48(d，J=5.8Hz，2H，-ArH)，8.22(d，J=7.6Hz，1H，-ArH)，8.10(d，J=3.7Hz，1H，-ArH)，7.96(s，1H，-ArH)，7.56(d，J＝8.9Hz，2H，-ArH)，7.36(d，J=5.5Hz，2H，-ArH)，7.27(d，J=8.7Hz，2H，-ArH)，7.09(m，2H，-ArH)，6.79-6.74(m，1H，-ArH)，4.87(d，J=5.6Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3264，3101，2361，1868，1645，1603，1557，1508，1490，1417，1161，1002，963，921，802，763，669；MS[M+H]+：520.2。
实施例23
N-(4-三氟甲基苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-21)的合成
按照实施例17中所述的相同步骤，所用的苯异腈酸酯为4-三氟甲基苯异腈酸酯，得产物70mg，产率73.7％。mp：265-268℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.85(s，1H，-NH)，10.02(s，1H，-NH)，8.99(s，1H，-NHCO-)，8.91(s，1H，-NHCO-)，8.48(d，J=5.7Hz，2H，-ArH)，8.23(d，J=7.2Hz，1H，-ArH)，8.10(d，J=4.3Hz，1H，-ArH)，7.92-7.85(m，3H，-ArH)，7.50(d，J=8.8Hz，2H，-ArH)，7.36-7.11(m，4H，-ArH)，6.79-6.75(m，1H，-ArH)，4.87(d，J=5.7Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3263，1648，1602，1551，1489，1411，1256，1162，1003，843，797，764；MS[M+H]+：504.1。
实施例24
N-(4-氯-3-氟苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-22)的合成
按照实施例17中所述的相同步骤，所用的苯异腈酸酯为4-氯-3-氟苯异腈酸酯，得产物75mg，产率75.8％。mp：199-202℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.85(s，1H，-NH)，10.02(s，1H，-NH)，8.87(s，1H，-NHCO-)，8.47(d，J=5.7Hz，2H，-ArH)，8.22(d，J=7.0Hz，1H，-ArH)，8.10(d，J=4.9Hz，1H，-ArH)，7.94(s，1H，-ArH)，7.80(d，J=6.6Hz，1H，-ArH)，7.58(d，J=9.1Hz，1H，-ArH)，7.35-7.33(m，4H，-ArH)，6.82-6.75(m，1H，-ArH)，4.87(d，J=4.2Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3264，2360，2341，1868，1771，1733，1602，1557，1521，1497，1418，1212，1003，865，765；MS[M+H]+：488.2。
实施例25
N-(3-氟苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-23)的合成
按照实施例17中所述的相同步骤，所用的苯异腈酸酯为3-氟苯异腈酸酯，得产物80mg，产率80.8％。mp：203-205℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.86(s，1H，-NH)，10.01(s，1H，-NH)，8.90(s，1H，-NHCO-)，8.47(d，J=5.7Hz，2H，-ArH)，8.22(d，J=5.8Hz，1H，-ArH)，8.10(d，J=3.6Hz，1H，-ArH)，7.98(s，1H，-ArH)，7.78(d，J=6.4Hz，1H，-ArH)，7.69(d，J=9.6Hz，1H，-ArH)，7.34-7.27(m，3H，-ArH)，7.12(d，J=7.9Hz，1H，-ArH)，7.05(d，J=7.4Hz，1H，-ArH)，6.79-6.75(m，2H，-ArH)，4.86(d，J=5.3Hz，2H，-CH2-)；IR(KBr，cm-1)：3421，3172，3102，2911，2359，1698，1633，1602，1559，1470，1456，1414，1281，1052，999，950，829，767，726；MS[M+H]+：454.2。
Claims (6)
1.一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
R1代表氢、卤素、硝基、氨基、羟基、芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C12-烷氧基、-NHR4、-NHCOR4、-NHCONHR4、-CONHR4；
R2是芳基或杂芳基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R5、-OR5、-SOR5、-COR5、-CO2R5、-NR6R7或NCOR5取代，其中C1-C12-烷基可以被-OR6、-NR8R9或NCOR5取代；优选为苯基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R5、-OR5、-SOR5、-COR5、-CO2R5、-NR6R7或NCOR5取代，其中C1-C12-烷基可以被-OR5、-NR6R7或NCOR5取代；更优选为苯基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-NR6R7或NCOR5取代；
R3代表C1-C6-烷基；
R4代表C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、芳基或杂芳基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R5、-OR5、-SOR5、-COR5、-CO2R5、-NR6R7或NCOR5取代；
R5是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、卤代-C1-C6-烷基；
R6和R7彼此独立的是氢、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R5、-OR5、-SOR5、-COR5、-CO2R5或-NR6R7。
芳基和杂芳基选自：吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、喹啉、嘌呤、苯并五元杂环、五元杂环并六元杂环。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是苯基或吡啶基，其可以任选在一 个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、-SO2R3、-OR4、-SOR5、-COR3、-CO2R3、-NR6R7或NCOR3取代，其中C1-C12-烷基可以被-OR4、-NR6R7或NCOR3取代。
3.权利要求1-2之任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1代表氢、卤素、硝基、氨基、羟基、芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基、C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、芳烷氧基、C1-C12-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基、氰基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C12-烷氧基、-NHR4、-NHCOR4、-NHCONHR4、-CONHR4。
4.权利要求1-3的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
6-氯-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-1)
6-氟-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-2)
2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑(YSY-3)
6-氨基-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-4)
6-环丙甲酰胺基-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-5)
6-(4-氯苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-6)
6-(4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-7)
46-(4-溴-3-三氟甲基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-8)
6-(3，4-二氯苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-9)
6-(4-氯-3-氟苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-10)
6-(4-氯-3-硝基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-11)
6-(4-氯-3-甲基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-12)
6-(4三氟甲基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-13)
6-(3，4-二亚甲氧基苯甲酰胺基)-2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑(YSY-14)
N-(4-氯苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-15)
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-16)
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-17)
N-(3，4-二氯苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-18)
N-(4-甲氧基苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-19)
N-(4-三氟甲氧基苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-20)
N-(4-三氟甲基苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-21)
N-(4-氯-3-氟苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-22)
N-(3-氟苯基)-N’-[2-[2-(4-吡啶甲胺基)吡啶-3-基]-1H-苯并[d]咪唑-6-基]脲(YSY-23)
及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐。
5.权利要求1-4的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
6.权利要求1-5的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。
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|---|---|---|---|---|
| CN1353695A (zh) * | 1999-05-07 | 2002-06-12 | 巴斯福股份公司 | 杂环取代的苯并咪唑、它们的制备及其用途 |
| CN1514833A (zh) * | 2001-03-28 | 2004-07-21 | ����˹�ж�-����˹˹������˾ | 新型酪氨酸激酶抑制剂 |
| CN101052634A (zh) * | 2004-11-03 | 2007-10-10 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 作为vegf受体激酶抑制剂的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲 |
| WO2009051705A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted 1,2,4-oxadiazoles and analogs thereof as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases |
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2014
- 2014-05-14 CN CN201410201416.XA patent/CN103936719A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1353695A (zh) * | 1999-05-07 | 2002-06-12 | 巴斯福股份公司 | 杂环取代的苯并咪唑、它们的制备及其用途 |
| CN1514833A (zh) * | 2001-03-28 | 2004-07-21 | ����˹�ж�-����˹˹������˾ | 新型酪氨酸激酶抑制剂 |
| CN101052634A (zh) * | 2004-11-03 | 2007-10-10 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 作为vegf受体激酶抑制剂的邻氨基苯甲酰胺吡啶脲 |
| WO2009051705A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted 1,2,4-oxadiazoles and analogs thereof as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases |
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