CN103547567A - 具有锌结合部分的刺猬蛋白拮抗剂 - Google Patents

具有锌结合部分的刺猬蛋白拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN103547567A
CN103547567A CN201280009736.4A CN201280009736A CN103547567A CN 103547567 A CN103547567 A CN 103547567A CN 201280009736 A CN201280009736 A CN 201280009736A CN 103547567 A CN103547567 A CN 103547567A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
aryl
heteroaryl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201280009736.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103547567B (zh
Inventor
蔡雄
钱长庚
翟海啸
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Curis Inc
Genome Compiler Corp
Original Assignee
Curis Inc
Genome Compiler Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Curis Inc, Genome Compiler Corp filed Critical Curis Inc
Publication of CN103547567A publication Critical patent/CN103547567A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103547567B publication Critical patent/CN103547567B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
    • C07D213/87—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了能够拮抗刺猬蛋白信号并抑制HDAC活性的化合物。所述化合物可以用于治疗增殖性疾病和失调，例如癌症。

Description

具有锌结合部分的刺猬蛋白拮抗剂
相关申请
本申请要求2011年1月3日递交的美国临时申请第61/429,350号和2011年11月29日递交的美国临时申请第61/564,549号的优先权。上述申请的全部教导通过引证在此全部并入本文。
技术背景
刺猬蛋白(Hh)首先在果蝇中作为片段-极性基因被识别，涉及在胚胎定型过程中(参见，Nusslein-Voihard et al.，Roux.Arch.Dev.Biol.，193：267-282(1984))。随后在所有脊椎动物(包括鱼、鸟)和哺乳动物中发现了果蝇刺猬蛋白的三种直系同源物(声音刺猬蛋白、沙漠刺猬蛋白和印度刺猬蛋白)。沙漠刺猬蛋白(DHh)主要在精巢中表达，在老鼠胚胎发育过程中和在成年啮齿动物和人类中表达；印度刺猬蛋白(IHh)被包括在胚胎形成过程中的骨生成过程中，以及在成年的骨形成过程中；以及，声音刺猬蛋白(SHh)在脊椎动物胚胎生长过程的脊索和脚板中高水平表达。体外移植试验以及在转基因动物中的声音刺猬蛋白(SHh)的异源表达显示声音刺猬蛋白(SHh)在神经管定型中起到关键作用(Echelard et al.，Cell，75：1417-1430(1993)；Ericsonet al.，Cell，81：747-56(1995)；Marti et al.，Nature，375：322-5(1995)；Krauss et al.，Cell，75：1432-44(1993)；Riddle et al.，Cell，75：1401-16(1993)；Roelink et al.，Cell，81：445-55(1995)；Hynes et al.，Neuron，19：15-26(1997))。刺猬蛋白(Hh)也在如下几个方面起到重要作用：肢体生长(Krauss et al.，Cell，75：143-144(1993)；Laufer et al.，Cell，79：993-1003(1994))，体节生长(Fan and Tessier-Lavigne，Cell，79：1175-86(1994)；Johnsonet al.，Cell，79：1165-73(1994))，肺部生长(Bellusci et al.，Develop.，124：53-63(1997)和皮肤生长(Oro et al.，Science，276：817-21(1997))。
同样，印度刺猬蛋白(IHh)和沙漠刺猬蛋白(DHh)被包括在骨骼、内脏和生殖细胞的发展中(Apelqvist et al.，Curr.Biol.，7：801-4(1997)；Bellusci et al.，Development，124：53-63(1997)；Bitgood et al.，Curr.Biol.，6：298-304(1996)；Roberts et al.，Development，121：3163-74(1995))。
人类声音刺猬蛋白(SHh)以一种45kDa的前体蛋白质被合成，这种前体蛋白质自身催化裂解产生一种20kDa的N-末端片段，这个片段负责是正常刺猬蛋白信号活性；所述前体蛋白质还自身催化裂解产生一种25KDa的C末端片段，这个片段对自处理活性负责，其中，所述N-末端片段与胆固醇部分共轭(Lee，J.J.，et al.(1994)Science，266：1528-1536；Bumcrot，D.A.，et al.(1995)，Mol.Cell Biol.，15：2294-2303；Porter，J.A.，et al.(1995)Nature，374：363-366).所述N-末端片段由24-197个全长前体序列组成，这些全长前体序列通过其C末端的胆固醇维持其膜关联性(Porter，J.A.，et al.(1996)Science，274：255-258；Porter，J.A.，et al.(1995)Cell，86(2)：1-34).胆固醇共轭引起刺猬蛋白信号的组织定位。
在细胞表面，所述刺猬蛋白(Hh)信号被认为通过插入的12个横跨膜区域结构蛋白质(Ptc)传导(Hooper and Scott，Cell，59：751-65(1989)；Nakano et al.，Nature，341：508-13(1989))以及通过平滑的G-蛋白-耦合样受体(Smo)传导(Alcedo et al.，Cell，86(22)：1-232(1996)；van den Heuvel and Ingham，Nature，382：547-551(1996))。遗传性证据和生物化学证据都支持一种受体模型的成立，在此模型中Ptc和Smo时多组分的受体复合物的一部分。(Chen and Struhl，Cell，87：553-63(1996)；Marigo etal.，Nature，384：176-9(1996)；Stone et al.，Nature，384：129-34(1996)).随着刺猬蛋白(Hh)与Ptc的结合，Ptc对Smo的正常抑制作用被释放，允许Smo传导刺猬蛋白(Hh)信号穿过质膜。但是，Ptc控制Smo活性的确切机制还有待于阐明。
由Smo产生的信号级联导致Gli转录因子的活化，该转录因子移动到核中，并在此控制靶向基因的转录。Gli已经显示能够在负反馈环路中影响刺猬蛋白(Hh)途径抑制剂(例如Ptc和Hip1)的转录，这表明为了实现合适的细胞分化和器官形成需要密切控制刺猬蛋白(Hh)途径活性。
当通过自然突变或者其他机制复活成年组织时，刺猬蛋白途径信号传导已经被证明涉及在肿瘤发生过程中。在癌症中以及被提及涉及三种刺猬蛋白途径机制：I类癌症是由于贴片1(PTCH1)的功能损失突变造成的构成性刺猬蛋白(Hh)途径活化作用产生的，或者是由于光滑(SMOH)的功能获得突变造成的构成性刺猬蛋白(Hh)途径活化作用产生的。2类癌症依赖于一种自分泌模型，其中肿瘤细胞自身产生并应答刺猬蛋白(Hh)配位体。3型是一种副分泌模型，其中肿瘤细胞产生刺猬蛋白(Hh)配位体并且作为响应产生额外的生长因子包裹基质细胞，支持肿瘤生长或者生存，所述额外的生长因子例如IGF(胰岛素样生长因子)和VEGF(血管内皮生长因子)(Rubin，L.L.and de Sauvage，F.J.Nature Rev.Drug Discovery，5：1026-1033(2006)).
功能障碍的Ptc基因突变也与大多数散发性基底细胞癌有关(Chidambaram et al.，Cancer Research，56：4599-601(1996)；Gailani et al.，Nature Genet.，14：78-81(1996)；Haim et al.，Cell，85：841-51(1996)；Jolmson et al.，Science，272：1668-71(1996)；Unden et al.，Cancer Res.，56：4562-5；Wickingetal.，Am.J.Hum.Genet.，60：21-6(1997)).在基底细胞癌中，Ptc功能的损失被认为产生一种不受控制的Smo信号传导。同样，在散发性BCC癌中也发现了Smo突变(Xie et al.，Nature，391：90-2(1998))，强调了Smo作为信号传导亚基在声音刺猬蛋白(SHh)受体复合物中的作用。.
对声音刺猬蛋白(SHh)途径抑制剂的抵抗性研究已经在许多动物癌症模型(Buonamici，S.et al.，Science Trans.Med.，2010，2：51ra70；Osherovich，L.SciBX2010，3(40))和人类癌症模型(Yauch，R.et al，Science，2009)中被观察到。以及识别出一些抵抗机制，包括SMO突变、Gli2扩增和胰岛素样生长因子(IGF)-1R-PI3K信号途径的上调。
已经对各种各样的刺猬蛋白信号传导抑制剂进行了调查。第一个被发现的刺猬蛋白信号传导抑制剂是环巴胺，这是一种天然存在的生物碱，能够在G0-G1细胞周期捕获到并且能够在SCLC中诱导细胞凋亡。目前正在研究许多合成的小分子刺猬蛋白途径抑制剂(Trembley，M.R.et al.，Expert Opin.Ther.Patents，19(8)：1039-56(2009)).尽管在这些以及其他化合物中已经取得了进步，但仍然对有效的刺猬蛋白信号传导途径抑制剂存在需要。
组蛋白乙酰化作用是一种可逆的修饰，可以通过名为组蛋白去乙酰基酶(HDACs)的酶进行去乙酰基化。在人类中，组蛋白去乙酰基酶(HDAC)由18个基因代表，被分成四个不同的种类(J.Mol Biol，2004，338(1)：17-31).在哺乳动物中，I类组蛋白去乙酰基酶(HDAC)(组蛋白去乙酰基酶(HDAC)1-3和组蛋白去乙酰基酶(HDAC)8)与酵母RPD3HDAC有关，2类组蛋白去乙酰基酶(HDAC)(组蛋白去乙酰基酶(HDAC)4-7、组蛋白去乙酰基酶(HDAC)9和组蛋白去乙酰基酶(HDAC)10)与酵母HDAC1有关，4类(组蛋白去乙酰基酶(HDAC)11)和3类组蛋白去乙酰基酶(HDAC)(明确包括sirtuins的类)与酵母Sir2有关。
Csordas于1990年在Biochem.J.(《生物化学杂志》)286：23-38中发表的文章教导了对组蛋白的N末端赖氨酸残基的ε-氨基进行后翻译乙酰化，这是由组蛋白乙酰转移酶(HATl)催化的反应。乙酰化能够中和赖氨酸侧链上的正电荷，并且被认为能够影响染色质结构。实际上，可以通过组蛋白过度乙酰化来提高转录因子进入染色质模板的量，并且其在未脱乙酰化的组蛋白H4中的富集作用已经在基因组的转录间隔区中被发现(参见Tanuton等人于1996年在Science《科学》272：408-411中发表的文章)。对肿瘤抑制基因来讲，由于组蛋白修饰造成的翻译停止会导致致癌变质和癌症。
一些组蛋白去乙酰基酶(HDAC)抑制剂的种类可以在市场上购得或者处于临床试验阶段。实施例包括异羟肟酸衍生物辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)和罗米帝辛(市售的)，和PXD101、LH-589和LAQ824(处于临床研究阶段)。在组蛋白去乙酰基酶(HDAC)抑制剂的苯甲酰胺种类中，MS-275、MGCD0103和CI-994目前处于临床试验阶段。Mourne等人(摘要#_4725，AACR2005)显示对苯甲酰胺进行苯硫基修饰能够显著的提高对HDAC1的组蛋白去乙酰基酶(HDAC)抑制活性。
另外，目前的研究显示Gli蛋白质的乙酰化作用是刺猬蛋白信号传导的关键翻译检查点。据发现，这里存在一种自动调整的环，据此，声音刺猬蛋白(SHh)增加HDAC1水平，HDAC1因此通过对Gli1和Gli2进行去乙酰基化来提高刺猬蛋白(Hh)-诱导信号活化作用。此外，1类组蛋白去乙酰基酶(HDAC)抑制剂抑制Gli1和Gli2的活化作用，从而抑制肿瘤细胞神经前体的刺猬蛋白(Hh)-依赖型生长。(Canettieri，G.et al.，Nature CellBiology，2010，12：132-142).
已经使用靶向多重信号传导途径的试剂有效治疗了多种癌症。近期的研究表明，所述联合靶向组蛋白去乙酰基酶(HDAC)和刺猬蛋白(Hh)信号传导能够提高胰腺腺癌的细胞毒性。(Chun，S.et al.，Cancer Biol.&Therapy，2009,8(14)：1328-1339).然而，使用细胞毒类药物混合物的治疗方案通常受限于剂量限值毒性和药物-药物相互作用。在分子靶向药物研究方面的最新进展提供了一些新的癌症结合治疗方法，允许同时使用不同靶点的试剂，或者将新的治疗剂与标准化学治疗剂或者辐射相结合，从而改善治疗效果并不达到剂量限值毒性。然而，在多数情况下，在药理学有意义的接受水平之前就已经发生了剂量极限毒性，并且目前，这种结合方式仅仅限于有限的显示药代动力学或者药效性质相兼容的药物。另外，调整显示结合治疗剂安全性和效力的必要条件会使结合治疗比单一治疗剂实验更为昂贵且漫长。一旦获批，结合治疗方案还会使病人看病的花费增加，并且减少病人的适应性。
发明内容
本发明涉及具有锌结合部分的刺猬蛋白拮抗剂化合物，以及他们在治疗与刺猬蛋白和组蛋白去乙酰基酶(HDAC)有关的疾病和失调中的应用，所述与刺猬蛋白和组蛋白去乙酰基酶(HDAC)有关的疾病和失调比如癌及其他以不受控制的细胞增殖为特征的疾病和异常。本发明化合物能够结合锌离子，因此可以起到组蛋白去乙酰基酶(HDAC)抑制剂的作用和刺猬蛋白信号传导途径抑制剂的作用。将刺猬蛋白拮抗作用和组蛋白去乙酰基酶(HDAC)抑制作用结合在单个分子中为治疗应用提供一种协同效应，尤其在癌症治疗中。
因此，本发明的一个方面提供了一种式(I)或者式(II)化合物：
Figure BPA0000175360940000071
或者其几何异构体，对映异构体，非对应异构体，外消旋体，药学上可接受的盐或者前体药物；
其中：
环A是一种芳香族、饱和或者部分饱和的碳环；优选是一种单环的、二环的或者多环的C3-C12-碳环；
E是取代或者未被取代的芳基，或者取代或者未被取代的杂芳基，或者取代或者未被取代的饱和或者部分不饱和的杂环基；
L是取代或者未被取代的芳基，或者取代或者未被取代的杂芳基，或者取代或者未被取代的饱和或者部分不饱和的杂环基；
Q是取代或者未被取代的芳基；取代或者未被取代的杂芳基，或者取代或者未被取代的饱和或者部分不饱和的杂环基；
G是取代或者未被取代的芳基，取代或者未被取代的杂芳基，或者取代或者未被取代的饱和或者部分不饱和的杂环基，
K是卤素，优选的是Cl；
X是缺失，-O-，-N(R2)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)N(R2)-，-N(R2)C(O)-，-S(O)2N(R2)-或者-N(R2)S(O)2-；
R2是氢或者脂肪族，优选的是氢或者C1-C6-烷基，并且更优选的，是氢或者甲基；
N是0或者1；
B是键或者一种连接体；并且
D选自：
(a)
Figure BPA0000175360940000081
其中，W是O或者S；J是O，NH或者NCH3；并且R31是氢或者低级烷基；
(b)
Figure BPA0000175360940000091
其中W是O或者是S；Y2是缺失，N，或者CH；Z是N或者CH；R32以及R34各自独立的为氢，OR’，脂肪族基团，假如R32以及R34都是存在，R32或者R34中的一个必须为OR，并且如果Y2是缺失，R34必须为OR’；并且R33是氢或者是脂肪族基团；并且R’是氢，脂肪族或者酰基，优选的，是氢；优选的，Y2和R32是缺失，Z是N，R34是羟基并且R33是氢；
(c)
Figure BPA0000175360940000092
其中W是O或者是S；Y1以及Z1各自独立的为N，C或者CH；并且
(d)其中Z，Y2，以及W是之前所定义的；R11以及R12各自独立的选自氢或者脂肪族；R21，R22以及R23各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，CF3，CN，NO2，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环。
本发明的另一个方面提供了抑制细胞中刺猬蛋白信号传导活性的方法，通过将所述细胞与抑制刺猬蛋白有效剂量的式I或者式II化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或者其药学上可接受的盐或者前体药物相接触。
本发明的另一个方面提供了抑制细胞中组蛋白去乙酰基酶(HDAC)活性的方法，通过将所述细胞与抑制组蛋白去乙酰基酶(HDAC)有效剂量的式I或者式II化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或者其药学上可接受的盐或者前体药物相接触。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明提供了一种由式III或者式IV代表的化合物：
Figure BPA0000175360940000101
其中A，K，G，Q，X，B，D，L和E具有上面所给出的定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种由式V或者式VI所代表的化合物：
Figure BPA0000175360940000102
Figure BPA0000175360940000111
和其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和前体药物，其中E，K，L，X，B，G，Q和D具有上面所给出的定义。
在一个实施方案中，本发明提供了一种由式vII或者式vIII所代表的化合物：
Figure BPA0000175360940000112
和其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和前体药物，其中，E，K，L，X，B，G，Q和D具有上面所给出的定义。优选的，G和L分别独立的为取代的或者未被取代的芳基，或者是取代的或未被取代的杂芳基，并且更为优选的，G和L分别独立的为取代的或未被取代的苯基或取代的或未被取代的吡啶基。优选的，E和Q分别独立地为取代或者未被取代的杂芳基。
在一个实施方案中，本发明提供了一种由式IX或者式X所代表的化合物：
Figure BPA0000175360940000121
和其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和前体药物，其中E，K，L，X，B，G，Q和D具有上面所给出的定义。优选的，G和L分别独立地是杂环基、优选的是杂环烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了一种由式XI代表的化合物：
Figure BPA0000175360940000131
和其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和前体药物；
其中
W1-W5中的一个是C(X-B-D)，并且，其他的分别独立的选自N或者CR3，前体是W1-W5中不超过3个是N；
每个R3独立地选自氢、羟基、氨基、卤素、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、CN、NO2、磺酰、酰基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基，和取代的杂环基；以及
X，B和D具有如上面对这些变量所限定的意义。
在式XI化合物优选的实施方案中，E是取代的或者未被取代的吡啶基，例如取代的或者未被取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基或者吡啶-4-基，或者取代的或者未被取代的苯并咪唑基，比如取代的或者未被取代的苯并咪唑-2-基。在尤其优选的实施方案中，E选自如下所述基团：
Figure BPA0000175360940000141
在式XI化合物的另一个优选的实施方案中，基团
Figure BPA0000175360940000142
选自如下所组成的组中：
在另一个实施方案中，本发明提供了一种由式XII代表的化合物：
Figure BPA0000175360940000151
和其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和前体药物；
其中
X1-X5分别独立的选自N和CR3，前提是X1-X5中的至少两个是CR3；并且
Q，D，B，X和R3具有如上面对这些变量所限定的意义。
在式XII化合物优选的实施方案中，Q是取代的或者未被取代的吡啶基，取代的或者未被取代的嘧啶基或者取代的或者未被取代的苯并咪唑。尤其在优选的实施方案中，Q选自如下所述基团：
其中，与苯环连接的键由
Figure BPA0000175360940000161
表示，与X连接的键由表示。
在式XII化合物的其他优选的实施方案中，基团
Figure BPA0000175360940000163
是取代的或者未被取代的苯基、取代的或者未被取代的吡啶基，例如取代的或者未被取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基或者吡啶-4-基，或者取代的或者未被取代的嘧啶基，例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或者嘧啶-5-基.在尤其优选的实施方案，所述基团选自如下所述的组中。
Figure BPA0000175360940000164
在一种优选的实施方式中，所述的二价的B是一个直接的键或者是直链的或者支链的、被取代的或者未被取代的烷基，取代的或者未被取代的烯基、取代的或者未被取代的炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、烷基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环基烷基、烷基杂环基烯基、烷基杂炔基炔基、烯基杂环基烷基、烯基杂环基烯基、烯基杂环基炔基、炔基杂环基烷基、炔基杂环基烯基、炔基杂环基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基杂芳基、烯基杂芳基、或者炔基杂芳基，其中一个或者多个亚甲基可以被下述基团进行阻断或者终止，所述的基团是：O、S、S(O)、SO2、N(R2)、C(O)、取代的或者未被取代的芳基、取代的或者未被取代的杂芳基、或者取代的或者未被取代的杂环；这样的二价的B连接物包括但不局限于：烷基、烯基、炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基杂环基芳基、烷基杂环基芳基烷基、烷基杂环基杂芳基、烷基杂环基杂芳基烷基、烷氧基芳基、烷基氨基芳基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂芳基烷基、烷基氨基、芳基、杂芳基、杂环基、N(R2)烯基、N(R2)炔基、N(R2)烷氧基烷基、N(R2)烷基氨基烷基、N(R2)烷基氨基羰基、N(R2)烷基芳基、N(R2)烯基芳基、N(R2)炔基芳基、N(R2)烷氧基芳基、N(R2)烷基氨基芳基、N(R2)环烷基、N(R2)芳基、N(R2)杂芳基、N(R2)杂环烷基、N(R2)烷基杂环烷基、烷氧基、O-烯基、O-炔基、O-烷氧基烷基、O-烷基氨基烷基、O-烷基氨基羰基、O-烷基芳基、O-烯基芳基、O-炔基芳基、O-烷氧基芳基、O-烷基氨基芳基、O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-杂环烷基、O-烷基杂环烷基、C(O)烷基、C(O)-烯基、C(O)炔基、C(O)烷基芳基、C(O)烯基芳基、C(O)炔基芳基、C(O)烷氧基烷基、C(O)烷基氨基烷基、C(O)烷基氨基羰基、C(O)环烷基、C(O)芳基、C(O)杂芳基、C(O)杂环烷基、CON(R2)、CON(R2)烷基、CON(R2)烯基、CON(R2)炔基、CON(R2)烷基芳基、CON(R2)烯基芳基、CON(R2)炔基芳基、CON(R2)烷氧基烷基、CON(R2)烷基氨基烷基、CON(R2)烷基氨基羰基、CON(R2)烷氧基芳基、CON(R2)烷基氨基芳基、CON(R2)环烷基、CON(R2)芳基、CON(R2)杂芳基、CON(R2)杂环烷基、CON(R2)烷基杂环烷基、.N(R2)C(O)烷基、N(R2)C(O)烯基、N(R2)C(O)-炔基、N(R2)C(O)烷基芳基、N(R2)C(O)烯基芳基、N(R2)C(O)炔基芳基、N(R2)C(O)烷氧基烷基、N(R2)C(O)烷基氨基烷基、N(R2)C(O)烷基氨基羰基、N(R2)C(O)烷氧基芳基、N(R2)C(O)烷基氨基芳基、N(R2)C(O)环烷基、N(R2)C(O)芳基、N(R2)C(O)杂芳基、N(R2)C(O)杂环烷基、N(R2)C(O)烷基杂环烷基、NHC(O)NH、NHC(O)NH-烷基、NHC(O)NH-烯基、NHC(O)NH-炔基、NHC(O)NH-烷基芳基、NHC(O)NH-烯基芳基、NHC(O)NH-炔基芳基、NHC(O)NH-烷氧基芳基、NHC(O)NH-烷基氨基芳基、NHC(O)NH-环烷基、NHC(O)NH-芳基、NHC(O)NH-杂芳基、NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(O)NH-烷基杂环烷基、S-烷基、S-烯基、S-炔基、S-烷氧基烷基、S-烷基氨基烷基、S-烷基芳基、S-烷基氨基羰基、S-烷基芳基、S-炔基芳基、S-烷氧基芳基、S-烷基氨基芳基、S-环烷基、S-芳基、S-杂芳基、S-杂环烷基、S-烷基杂环烷基、S(O)烷基、S(O)烯基、S(O)炔基、S(O)烷氧基烷基、S(O)烷基氨基烷基、S(O)烷基氨基羰基、S(O)烷基芳基、S(O)烯基芳基、S(O)炔基芳基、S(O)烷氧基芳基、S(O)烷基氨基芳基、S(O)环烷基、S(O)芳基、S(O)杂芳基、S(O)杂环烷基、S(O)烷基杂环烷基、S(O)2烷基、S(O)2烯基、S(O)2炔基、S(O)2烷氧基烷基、S(O)2烷基氨基烷基、S(O)2烷基氨基羰基、S(O)2烷基芳基、S(O)2烯基芳基、S(O)2炔基芳基、S(O)2烷氧基芳基、S(O)2烷基氨基芳基、S(O)2环烷基、S(O)2芳基、S(O)2杂芳基、S(O)2杂环烷基、S(O)2烷基杂环烷基、S(O)2杂环基烷基、S(O)2杂环基烯基、S(O)2杂环基炔基、SO2NH、SO2NH-烷基、SO2NH-烯基、SO2NH-炔基、SO2NH-烷基芳基、SO2NH-烯基芳基、SO2NH-炔基芳基、SO2NH-环烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、SO2NH-杂环烷基、SO2NH-烷基杂环烷基、烷基芳基氧烷氧基、烷基芳基氧烷基氨基、烷基芳基氨基烷氧基、烷基芳基氨基烷基氨基、烷基芳基烷基氨基烷氧基、烷基芳基烷基氨基烷氧基、烯基芳基氧烷氧基、烯基芳基氧烷基氨基、烯基芳基氨基烷氧基、烯基芳基氨基烷基氨基、烯基芳基烷基氨基烷氧基、烯基芳基烷基氨基烷基氨基.
在一个更为优选的实施方案中，B是直链的烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、烷基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环基烷基、烷基杂环基烯基、烷基杂炔基炔基、烯基杂环基烷基、烯基杂环基烯基、烯基杂环基炔基、炔基杂环基烷基、炔基杂环基烯基、炔基杂环基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基杂芳基、烯基杂芳基、或炔基杂芳基。在这些连接体中，一个或者多个亚甲基可以被下述基团进行阻断或者终止，所述的基团是：-O-、-N(R2)-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-或者-C(O)O-。
在一种实施方式中，所述的连接物B具有1-24个原子，优选的具有4-24个原子，优选的具有4-18个原子，更为优选的具有4-12个原子，并且最为优选的具有大约4-10个原子。
在一种优选的实施方式中，B选自直链的C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、C1-C10烷氧基、烷氧基C1-C10烷氧基、C1-C10烷基氨基、烷氧基C1-C10烷基氨基、C1-C10烷基羰基氨基、C1-C10烷基氨基羰基、芳基氧基C1-C10烷氧基、芳基氧基C1-C10烷基氨基、芳基氧基C1-C10烷基氨基羰基、C1-C10-烷基氨基烷基氨基羰基、C1-C10烷基(N-烷基)氨基烷基-氨基羰基、烷基氨基烷基氨基、烷基羰基氨基烷基氨基、烷基(N-烷基)氨基烷基氨基、(N-烷基)烷基羰基氨基烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基氨基烷基氨基烷基、烷基哌嗪烷基、哌嗪烷基、烷基哌嗪、烯基芳基氧基C1-C10烷氧基、烯基芳基氨基C1-C10烷氧基、烯基芳基烷基氨基C1-C10烷氧基、烯基芳基氧基C1-C10烷基氨基、烯基芳基氧基C1-C10烷基氨基羰基、哌嗪烷基芳基、杂芳基C1-C10烷基、杂芳基C2-C10烯基、杂芳基C2-C10炔基、杂芳基C1-C10烷基氨基、杂芳基C1-C10烷氧基、杂芳基氧基C1-C10烷基、杂芳基氧基C2-C10烯基、杂芳基氧基C2-C10炔基、杂芳基氧基C1-C10烷基氨基、杂芳基氧基C1-C10烷氧基。在所述的最为优选的实施方式中，所述的D基团经由一个脂肪半族碳链、一个芳基基团或者一个异芳基基团与B进行连接，其中所述的脂肪半族碳链、芳基基团或者异芳基基团是存在于B之中的。
在另一个优选的实施方式中，B是直键、芳基、杂芳基、C2-C10-烷基、C2-C10-烯基、芳基-C2-C10-烷基、芳基-C2-C10-烯基、芳基氧基-C1-C10-烷基、杂环基杂芳基，C1-C10-烷基杂环基杂芳基或者C1-C10-烷基氨基杂芳基。
应当被理解的是，烷基，烯基，炔基，芳基，异芳基，环烷基，杂环以及类似的基团可以被进一步的取代。
在某些实施方案中，式I和式II化合物分别有式XIII和式XIV所表示：
Figure BPA0000175360940000211
其中M1是缺失、O、S、NR2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、SO、SO2或者C＝O；M2是缺失、C1-C6烷基、O、NR2、杂环基、芳基、杂芳基、或者C＝O；M3是缺失、O、NR2、S、SO、SO2、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、或者杂环基；M4是缺失、O、NR2、杂芳基、杂环基或者芳基；并且M5是缺失、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、杂芳基、杂环基或者芳基；并且E、L、Q、G、Z、Y2、R32、R33和R34具有上述变量所给出的定义。优选的，Y2和R32缺失，Z是N，R33是H且R34是羟基。
下表列出了本发明的一些具体化合物：
Figure BPA0000175360940000221
Figure BPA0000175360940000231
Figure BPA0000175360940000241
Figure BPA0000175360940000271
Figure BPA0000175360940000281
Figure BPA0000175360940000291
Figure BPA0000175360940000301
Figure BPA0000175360940000311
Figure BPA0000175360940000331
Figure BPA0000175360940000341
Figure BPA0000175360940000351
Figure BPA0000175360940000361
Figure BPA0000175360940000371
Figure BPA0000175360940000381
Figure BPA0000175360940000401
Figure BPA0000175360940000411
Figure BPA0000175360940000421
Figure BPA0000175360940000431
Figure BPA0000175360940000451
Figure BPA0000175360940000461
Figure BPA0000175360940000481
本发明进一步提供了用于预防或者治疗与刺猬蛋白有关的疾病或者失调的方法，并且尤其是，治疗涉及了异常增殖、分化或者细胞残留的疾病或者失调的方法。在一个实施方案中，本发明进一步提供了一种或者一种以上本发明的化合物在制备用于预防或者减少涉及异常增殖、分化或者细胞残留的疾病的药物中的应用。在优选的实施方案中，所述疾病是癌症。在一个实施方案中，本发明涉及治疗需要治疗的主体所患癌症的方法，包括对所述主体给药治疗有效量的本发明化合物。在另一个实施方案中，本发明进一步提供了用于预防或者治疗非癌症刺猬蛋白相关疾病或者失调的方法，所述疾病或者失调例如牛皮癣。本发明的化合物还可以用于治疗与异常的或者不受控制的血管生成有关的疾病或者失调，包括黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早熟性视网膜病、变形性关节炎和肥胖。此外，本发明的化合物还可以用于下调毛发生长。
根据本发明化合物对组蛋白去乙酰基酶(HDAC)和刺猬蛋白的双重抑制活性，本发明进一步提供了用于治疗某种癌症的方法，所述癌症对单独使用刺猬蛋白途径信号传导抑制剂有抵抗性。这种抵抗性的特点可以是涉及在刺猬蛋白信号传导级联过程中的蛋白质超出Gli转录活化作用水平的一种或者一种以上突变。除此之外，通过抑制Gli1和Gli2转录活化剂的去乙酰基化作用，本发明所述的具有组蛋白去乙酰基酶(HDAC)抑制活性的化合物能够有效的治疗具有增加的刺猬蛋白水平的癌症。
所述的术语“癌症”指的是由恶性新生细胞的增殖作用而引发的任何癌症，例如肿瘤，赘生物，恶瘤，肉瘤，白血病，淋巴瘤以及类似的癌症。例如，癌症包括，但不局限于，间皮瘤、白血病以及淋巴瘤例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T细胞淋巴瘤、淋巴瘤相关性人类T细胞淋巴营养病毒(HTLV)例如成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B细胞淋巴瘤、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤，以及多发性骨髓瘤，非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)，慢性淋巴性白血病(CLL)，霍奇金氏淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，成人T细胞白血病淋巴瘤，急性骨髓性白血病(AML)，慢性骨髓性白血病(CML)，或者肝细胞癌。进一步的例子包括骨髓异常增生综合症，儿童固体肿瘤例如脑瘤，成神经细胞瘤，视网膜母细胞瘤，肾母细胞瘤，骨瘤，以及软组织肉瘤，常见的成人固体肿瘤例如头颈部癌症(例如，口部，喉部，鼻咽部以及食道部)，泌尿生殖器癌症(例如，前列腺，膀胱，肾脏，子宫，卵巢，睾丸)，肺癌(例如，小细胞癌以及非小细胞癌)，乳腺癌，胰腺癌，恶性黑素瘤以及其他皮肤癌，胃癌，脑瘤，涉及到痣样基底细胞癌综合症的肿瘤(例如，成神经管细胞瘤，脑膜瘤，等等)，以及肝癌。可以利用所述的主题化合物进行治疗的癌症的其他范例性的形式包括，但不局限于，骨骼或者平滑肌癌症，胃癌，小肠癌，直肠癌，唾液腺癌，子宫内膜癌，肾上腺癌，肛门癌，直肠癌，副甲状腺癌，以及垂体癌。
在优选的实施方案中，所述癌症与异常的刺猬蛋白信号传导有关，例如，当贴片不能，或者没有适当的抑制平滑段(Ptc功能损失表现型)时，和/或当无论贴片是否抑制平滑段都具有活性(Smo获得性功能表现型)时，和/或当无论贴片或者平滑段突变状态如何，刺猬蛋白配位体被上调时。这类癌症的实施例包括基底细胞癌、神经外胚层肿瘤，比如，成神经管细胞瘤、脑膜瘤、血管瘤、恶性胶质瘤、胰腺腺癌、鳞状肺癌、小细胞性肺癌、非小细胞性肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、软骨肉瘤、乳腺癌、横纹肌肉瘤、食道癌、胃癌、胆道癌、肾癌和甲状腺癌。而且，本发明化合物还能够有效用于治疗血液癌症，例如，上文列出的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
可以使用本发明中所描述的所述化合物对其进行有效的预防、治疗以及研究的其他癌症是，例如，结肠癌，家族性腺瘤性息肉病癌以及遗传性非息肉型结肠直肠癌，或者恶性黑素瘤。进一步的，癌症包括，但不局限于，唇癌，喉癌，喉咽癌，舌癌，唾液腺癌，胃癌，腺癌，甲状腺癌(骨髓性以及乳突状甲状腺癌)，肾癌，肾脏软组织癌，子宫颈癌，子宫体癌，子宫内膜癌，绒毛膜癌，睾丸癌，泌尿器癌，恶性黑素瘤，脑瘤例如胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，脑膜瘤，成神经管细胞瘤，外周神经外胚层肿瘤，胆囊癌，支气管癌，多发性骨髓瘤，基底细胞癌，畸胎瘤，视网膜母细胞瘤，脉络膜恶性黑素瘤，精原细胞瘤，横纹肌肉瘤，脑咽瘤，骨肉瘤，软骨肉瘤，肌肉瘤，脂肪肉瘤，纤维肉瘤，尤文氏(Ewing)肉瘤，以及浆细胞瘤。
在本发明的一个方面，本发明提供了本发明中所述的一种或者多种化合物用于制备治疗癌症的药物制剂的用途。
在一种实施方式中，本发明包括其中所述的一种或者多种化合物用于制备药物制剂的用途，其中所述的药物制剂能够防止细胞发生进一步的异常增殖、分化、或者存活。例如，本发明中所述化合物能够有效的用于防止肿瘤发生尺寸上的增长或者防止肿瘤达到转移性的状态。可以施用所述的主题化合物来终止所述癌症的恶化或者发展，或者诱导肿瘤的细胞凋亡或者抑制肿瘤的血管增生。除此之外，本发明包括所述的主题化合物用于防止癌症的复发的用途。
本发明进一步包含对细胞增殖性障碍的治疗或者预防，其中所述的细胞增殖性障碍是例如增生，发育异常以及癌前损伤。发育异常是病理学者在活组织切片检查中能够识别出来的最早形式的癌前损伤。可以施用所述的主题化合物，其目的在于防止所述的增生，发育异常或者癌前损伤发生持续扩张或者发生癌变。癌前损伤的例子可以发生在皮肤，食管组织，乳房以及子宫颈上皮内组织中。
“组合治疗”包括将所述的主题化合物的施用与其他生物活性成分(例如，但不局限于，另外一种不同的抗肿瘤试剂)以及非药物治疗(例如，但不局限于，外科手术或者放射性治疗)进行进一步的组合。例如，可以将本发明中所述的化合物与其他的药物学活性化合物进行组合使用，优选那些能够增强本发明所述化合物所具有的功效的化合物。本发明中所述的化合物可以与所述的其他药物的治疗同时施用(以一种单一制剂的形式或者以单独的制剂形式)或者依次进行施用。一般而言，一种组合治疗设想的是在一个治疗周期或者治疗的过程中进行两种或者多种药物的施用。
在本发明的一个方面，可以将所述主题化合物与一种或者多种单独的试剂进行组合施用，其中所述单独的试剂能够调节在各种不同的疾病状态中涉及的蛋白质激酶。上述激酶的例子包含，但不限于：丝氨酸/苏氨酸特异性激酶，受体酪氨酸特异性激酶以及非受体酪氨酸特异性激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶包括有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，减数分裂特异性激酶(MEK)，RAF以及极光激酶。受体激酶家族的例子包括表皮生长因子受体(EGFR)(例如，人类表皮生长因子受体2(HER2)/neu，人类表皮生长因子受体3，人类表皮生长因子受体4，ErbB，ErbB2，ErbB3，ErbB4，Xmrk，DER，Let23)；成纤维细胞生长因子(FGF)受体(例如，成纤维细胞生长因子受体1，成纤维细胞生长因子受体2/BEK/CEK3，成纤维细胞生长因子受体3/CEK2，成纤维细胞生长因子受体4/TKF，角质细胞生长因子受体)；肝细胞生长/扩散因子受体(HGFR)(例如，MET，RON，SEA，SEX)；胰岛素受体(例如，胰岛素样生长因子1受体)；Eph(例如，CEK5，CEK8，EBK，ECK，EEK，EHK-1，EHK-2，ELK，EPH，ERK，HEK，MDK2，MDK5，SEK)；Axl(例如，Mer/Nyk，Rse)；RET；以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)(例如，血小板衍生生长因子α受体，血小板衍生生长因子β受体，集落刺激因子(CSF)1受体/FMS，干细胞生长因子(SCF)受体/C-KIT，血管内皮生长因子(VEGF)受体/FLT，NEK/FLK1，FLT3/FLK2/STK-1)。非受体酪氨酸激酶家族包括，但不局限于，BCR-ABL(例如，p43abl，ARG)；BTK(例如，ITK/EMT，TEC)；CSK，FAK，FPS，JAK，SRC，BMX，FER，CDK以及SYK。
本发明的另外一个方面，可以组合施用所述主题化合物与一种或者多种单独的试剂，其中所述的单独的试剂能够调节非激酶的生物学靶向或过程。这样的靶向包括组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)，DNA甲基转移酶(DNMT)，热休克蛋白(例如热休克蛋白90)，以及蛋白体。
在一种优选的实施方式中，可以使主题化合物与抗肿瘤试剂(例如，小分子，单克隆抗体，反义RNA，以及融合蛋白)组合，其中所述的抗肿瘤试剂能够抑制一种或者多种生物学靶向，其例如是伏力诺他(Zolinza)，它赛瓦(Tarceva)，易瑞沙(Iressa)，Tykerb(拉帕替尼)，格列卫(Gleevec)，索坦(Sutent)，扑瑞赛(Sprycel)，多吉美(Nexavar)，索拉非尼(Sorafinib)，CNF2024，RG108，BMS387032，Affinitak，阿瓦斯汀(Avastin)，赫塞汀(Herceptin)，艾比特斯(Erbitux)，AG24322，PD325901，ZD6474，PD184322，Obatodax，ABT737以及AEE788。这样的组合能够增强治疗效应，所得到的治疗效应超过了由所述的任何一种试剂单独取得的效应，并且能够防止或者延缓所述的抗性突变变体的出现。例如，主题化合物可以有效地与BCL-ABL抑制剂结合使用，所述BCL-ABL抑制剂例如Sprycel，用于治疗血液肿瘤，例如白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
在某些优选的实施方式中，将本发明中所述的化合物与一种化学治疗试剂组合施用。化学治疗试剂涵盖了很大范围的肿瘤学领域治疗方法。这些试剂在所述疾病的各种不同的阶段被进行施用，其目的在于缩减肿瘤，摧毁在经过外科手术之后存留下来的剩余的癌细胞，诱导缓解作用，维持缓解作用和/或减轻与所述的癌症及其治疗相关的症状。这样的试剂的例子包括，但不限于，烷基化试剂例如芥子气衍生物(二氯甲基二乙胺，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，美法仑，异环磷酰胺)，乙撑亚胺(噻替派，六甲基三聚氰胺)，烷基磺酸盐(白消安)，肼以及三嗪(六甲基嘧胺，甲基苄肼，达卡巴仁以及替莫唑胺)，亚硝基脲(卡莫司汀，洛莫司汀以及链脲霉素)，异环磷酰胺及其金属盐(卡铂，顺铂，以及奥沙利铂)；植物生物碱例如足叶草毒素(依托泊甙以及Tenisopide)，紫杉烷类(紫杉醇Paclitaxel以及多西他赛)，长春花生物碱(长春新碱，长春碱，长春地辛以及长春瑞滨)，以及喜数碱类似物(伊立替康以及拓扑替康)；抗肿瘤性抗生素例如色霉素(更生霉素以及普卡霉素)，蒽环类(多柔比星，道诺霉素，表柔比星，米托蒽醌，戊柔比星，以及伊达比星)，以及各种混杂的抗生素例如丝裂霉素，放线菌素以及博来霉素；抗代谢物例如叶酸拮抗剂(甲氨蝶呤，培美曲塞，雷替曲塞，氨蝶呤，嘧啶拮抗剂(5-氟尿嘧啶，氟尿苷，阿糖胞苷，卡培他滨，以及吉西他滨)，嘌呤拮抗剂(6-巯基嘌呤以及6-硫鸟嘌呤)以及腺苷脱氨酶抑制剂(克拉利宾，氟达拉滨，巯基嘌呤，氯法拉滨，硫鸟嘌呤，奈拉滨以及喷司他丁)；拓扑异构酶抑制剂例如拓扑异构酶I抑制剂(伊立替康，拓扑替康)以及拓扑异构酶II抑制剂(安吖啶，依托泊甙，磷酸依托泊甙，teniposide)；单克隆抗体(阿仑单抗，吉妥珠单抗奥唑米星，利妥昔单抗，曲妥珠单抗，伊莫替康，西妥昔单抗，帕尼单抗，托西莫单抗，贝伐单抗)；以及各种混杂的抗肿瘤剂例如核糖核苷酸还原酶抑制剂(羟基脲)；肾上腺皮质类固醇抑制剂(米托坦)；酶(天冬酰胺酶以及培门冬酶)；抗微管试剂(雌氮芥)；以及类维生素A(视黄醛，异维A酸，维A酸(ATRA)。例如，主题化合物能够有效的与一种抗嘧啶类药物(例如，吉西他滨)结合，用于治疗实体肿瘤，例如，胰腺癌，比方说胰腺腺癌。
在某些优选的实施方式中，将本发明所述的化合物与一种化学保护试剂进行组合施用。化学保护试剂的作用是用于保护所述的机体或者使所述化学治疗副作用最小化。所述试剂例如包括，但不限于，阿米福汀，美司那，以及右雷佐生。
在本发明中的一个方面，将所述的主题化合物与放射性治疗进行组合施用。放射物通常是从使用光子(x射线或者γ射线)放射或者例子放射的机器中进行内部传递(在癌症位点附近植入放射性原料)或者外部传递的。当所述的组合治疗中进一步包括放射性治疗时，所述的放射性治疗可以在任何适当的时机来执行，只要所述的治疗试剂以及放射性治疗的组合的共同作用能够得到有益的效果即可。例如，在适宜的情形下，当将所述的放射性治疗从所述的治疗剂的施用过程中临时移除时，仍然能够取得所述的有益效果，其中所述的移除或许是几天甚至是几周。
可以预期的是，可以将本发明中所述的化合物与一种免疫治疗试剂进行组合使用。免疫治疗的一种形式是在远离所述肿瘤的位点处施用一种疫苗组合物，从而产生一种起源于宿主的活性系统性肿瘤特异性免疫应答。已经提议使用各种不同类型的疫苗，包括经过分离的肿瘤抗原疫苗以及基因型抗独特型疫苗。另外一种方法是使用来自于需要接受治疗的宿主的肿瘤细胞，或者使用这些细胞的衍生物(在Schirrmacher等人(于1995年)在J.CancerRes.Clin.Oncol.《癌症研究以及临床肿瘤学杂志》121：487中发表的文章中进行了评论)。在Hanna Jr等人的美国专利第5,484,596中请求保护一种治疗可切除性癌从而防止其复发或者转移的方法，包括以外科手术的方法除去所述的肿瘤，使用胶原酶对所述的细胞进行分散，对所述的细胞进行照射，并且以大约107个细胞的至少三个连续剂量对所述的患者进行接种。
可以预期的是，可以将本发明中所述的化合物有利的与一种或者多种附属的治疗试剂进行联合使用。用于进行附属治疗的适合的试剂的例子包括5-羟色胺(HT)1激动剂，例如曲坦类(例如，舒马曲坦或者那拉曲坦)；磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)族抑制剂；雷帕霉素哺乳动物靶点抑制剂(mTOR)；Bcr-Abl抑制剂；腺苷A1激动剂；EP配位体；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)调节剂，例如甘氨酸拮抗剂；钠通道阻滞剂(例如，拉莫三嗪)；P物质拮抗剂(例如，神经激肽(NK)1拮抗剂)；大麻类；对乙酰氨基酚或者非那西汀；5-脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮抗剂；缓解病情抗风湿药(DMARD)(例如，甲氨蝶呤)；加巴喷丁及其相关化合物；三环类抗抑郁药(例如，阿密曲替林)；神经元稳定化抗癫痫药物；单胺能吸收抑制剂(例如，文拉法辛)；基质金属蛋白酶抑制剂；一氧化氮合酶(NOS)抑制剂，例如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂或者神经元型一氧化氮合酶(nNOS)抑制剂；肿瘤坏死因子α的释放抑制剂或者活化抑制剂；抗体治疗，例如单克隆抗体治疗；抗病毒试剂，例如核苷抑制剂(例如，拉米夫定)或者免疫系统调节剂(例如，干扰素)；阿片样止痛剂；局部麻醉剂；刺激物，包括咖啡因；氢拮抗剂(例如，雷尼替丁)；质子泵抑制剂(例如，奥美拉唑)；抗酸剂(例如，氢氧化铝或者氢氧化镁)；排气剂(例如，二甲基硅油)；解充血药(例如，苯肾上腺素，苯丙醇胺，伪麻黄碱，羟甲唑啉，肾上腺素，萘甲唑啉，塞洛唑啉，丙己君，或者左旋脱氧麻黄碱)；止咳药(例如，可待因，氢可酮，卡腊米芬，喷托维林，或者右美沙芬)；利尿剂，或者镇静剂类抗组胺剂或者非镇静剂类抗组胺剂。
所述的化合物还可以被用来对包括、涉及组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的调节异常、或者与组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的调节异常相关的障碍进行治疗。已经已知或者已经暗示了有许多障碍至少在一定程度上受到组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)所具有的活性的调节，在所述的障碍中已知组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)所具有的活性在触发疾病的发作发面发挥了作用，或者已知所述的障碍的症状被组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂进行了缓解，或者已经表现出组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)对所述障碍的症状进行了缓解。预期能够顺应于本发明中所述的化合物的治疗的这种类型的障碍包括但不局限于下述障碍：抗增殖性障碍(例如，癌症)；神经元退行性疾病包括亨丁顿舞蹈症，聚谷氨酰胺疾病，帕金森氏病，阿尔茨海默氏症，癫痫，纹状体黑质变性，进行性核上性麻痹，扭转性肌张力障碍，痉挛性斜颈以及运动功能障碍，家族性震颤，抽动秽语综合症，弥漫性莱维小体病，进行性核上性麻痹，匹克病，颅内出血，原发性脊侧索硬化，脊髓肌肉萎缩，肌萎缩性脊侧索硬化，肥大性间质性多发性神经病，色素性视网膜炎，遗传性视神经萎缩，遗传性痉挛性截瘫，进行性共济失调以及Shy-Drager特发性直立性低血压综合症；代谢性疾病包括2型糖尿病；眼部的退行性病变包括青光眼，与年龄相关的黄斑变性，Rubeotic glaucoma；炎性疾病和/或免疫系统障碍包括风湿性关节炎(RA)，骨关节炎，青少年慢性关节炎，移植物抗宿主疾病，银屑病，哮喘，脊柱关节病，克罗恩氏病，炎性肠疾病溃疡性大肠炎，酒精性肝炎，糖尿病，干燥综合症，多发性硬化症，强直性脊柱炎，膜状肾小球病，椎间盘源性疼痛，系统性红斑狼疮；涉及到血管增生的疾病包括癌症，银屑病，风湿性关节炎；心理性障碍包括双向疾病，精神分裂症，狂躁症，沮丧以及痴呆；心血管疾病包括心力衰竭，再狭窄以及动脉硬化症；纤维化疾病包括肝脏纤维化，囊肿性纤维化以及血管纤维瘤；传染性疾病包括真菌性感染，例如白假丝酵母菌，细菌性感染，病毒性感染，例如单纯疱疹病毒，原生动物性感染，例如疟疾，利什曼原虫性感染，布氏锥虫性感染，弓形体病以及球虫病以及造血性障碍包括地中海贫血症，贫血症以及镰刀细胞贫血症。
本发明化合物能够抑制血管生成并因此能够有效用于治疗由血管生成调解的疾病或者病况，例如，癌症，尤其是实体肿瘤，例如，结肠肿瘤、肺部肿瘤、胰腺肿瘤、卵巢肿瘤乳房肿瘤和神经胶质瘤。而且，本发明化合物能够有效用于治疗黄斑变性，例如湿性年龄-有关的黄斑变性。本发明化合物还能够有效用于治疗炎症性疾病/免疫疾病，例如，克罗氏病、炎症性肠病、舍格伦综合症、哮喘、器官移植排异反应、全身性红斑狼疮、牛皮癣关节炎、牛皮癣和多发性硬化。所述化合物还可以用于下调毛发生长或者用作化妆品用脱毛剂，或者用于治疗多毛症。
本发明涵盖了包括如上所述的本发明中所述化合物的药物学可接受性盐在内的药物组合物。本发明同样涵盖了包括本发明中所述化合物的溶剂化物以及包括这种溶剂化物的药物组合物，例如水合物，甲醇化物或者乙醇化物。所述的术语“溶剂化物”指的是一种固体形式的化合物，优选的是一种晶体形式的化合物，其中所述的化合物中包括所述的溶剂分子的存在，其中所述的溶剂分子存在于所述的晶格结构之中。包括一种给定溶剂的化合物的溶剂化物一般情况下是通过所述化合物从所述溶剂中的结晶作用而制备得到的。溶剂化物可以包括各种不同的溶剂，包括水，甲醇以及乙醇。所述的术语“水合物”指的是这样的一种溶剂化物，其中所述的溶剂是水，并且包括，但不限于，半水合物，一水合物，二水合物，三水合物以及类似的水合物。本发明进一步涵盖了包括本发明中所述化合物的任意固体物理形式或者液体物理形式在内的药物组合物，包括晶体以及晶体溶剂化物的形式。例如，所述的化合物可以是以一种晶体形式存在，以无定形形式存在，并且可以具有任意的颗粒尺寸。所述的颗粒可以是经过微粉化的，或者可以是聚集的，微粒状的颗粒，粉末，油，油状悬浮液或者任何其他类型的固体物理形式或者液体物理形式。
可以将本发明中所述的化合物，以及所述化合物的衍生物，片段，类似物，同系物，药物学可接受性盐或者溶剂化物与药物学可接受性载体或者赋形剂一同导入到适合进行施用的药物组合物中。这样的组合物通常情况下包括治疗有效剂量的上述化合物中的任何一种，以及一种药物学可接受性载体。优选的，当用于治疗癌症时，所述的有效剂量是一种能够有效的选择性的诱导适当的新生细胞发生末端分化的剂量，并且所述的剂量低于能够在患者体内引发毒性的剂量。
本发明中所述的化合物可以以任何适当的方式进行施用，所述的方式包括，但不局限于，肠胃外，静脉内，肌肉内，皮下，灌注，口服，舌下腺，口腔，鼻腔，肺部，透皮，局部，阴道，直肠，以及透黏膜施用或者类似的施用方式。局部施用同样能够包括透皮施用的使用，其中所述的透皮施用是例如透皮贴剂或者离子电渗疗法装置。药物制剂包括含有本发明中所述的化合物作为活性成分的固体制剂，半固体制剂或者液体制剂(片剂，球剂，药片，胶囊剂，栓剂，霜剂，药膏，气雾剂，粉末，液体，乳状液，悬浮液，糖浆，注射剂等等)，所述的制剂能够适合对施用模式所进行的选择。在一种实施方式中，所述的药物组合物是通过口服施用的，并且因此将其配制成一种适合口服施用的形式，即，成为一种固体制剂或者一种液体制剂。适当的固体口服制剂包括片剂，胶囊剂，丸剂，颗粒剂，球剂，袋装剂以及泡腾剂，粉末，以及类似的制剂。适当的液体口服制剂包括溶液，悬浮液，分散液，乳状液，油以及类似的制剂。在本发明的一种实施方式中，所述的组合物被配制成为胶囊剂。根据这种实施方式，本发明所述的组合物中除了包括所述的活性化合物以及所述的惰性载体或者稀释剂之外，还包括一种硬凝胶胶囊。
通常作为载体或者稀释剂进行使用的任意惰性的赋形剂可以被用在本发明所述的制剂中，所述的惰性赋形剂是例如胶体，淀粉，糖，纤维物质，丙烯酸盐，或者是上述物质的混合物。一种优选的稀释剂是微晶纤维素。所述的组合物中可以进一步的包括一种裂解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)以及一种润滑剂(例如硬脂酸镁)，并且可以另外的包括一种或者多种选自下述物质中的添加剂：粘合剂，缓冲剂，蛋白酶抑制剂，表面活性剂，增溶剂，增塑剂，乳化剂，稳定剂，粘性增强剂，甜味剂，成膜剂，或者是上述物质的任意组合。进一步的，本发明中所述的组合物可以是以所述的控释制剂的形式或者立即释放的制剂形式存在的。
对于液体制剂而言，药物学可接受性的载体可以是水性溶液或者非水性溶液，悬浮液，乳状液或者油。非水性溶剂的例子是丙二醇，聚乙二醇，以及注射型有机酯例如油酸乙酯。水性载体包括水，乙醇/水溶液，乳状液或者悬浮液，包括生理盐水以及缓冲介质。油的例子是那些来源于石油，动物，植物，或者人造来源的油，例如，花生油，大豆油，矿物油，橄榄油，向日葵油，以及鱼肝油。溶液或者悬浮液中同样可以包括下述的组分：无菌稀释剂例如注射用水，生理盐水溶液，不挥发性油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或者其他的合成性溶剂；抗细菌试剂例如苯甲醇或者二十六烷酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或者亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂例如醋酸盐，柠檬酸盐或者磷酸盐，以及用于对所述的紧张度(tonicity)进行调整的试剂例如氯化钠或者葡萄糖。可以使用酸或者碱对所述的pH进行调整，其中所述的酸或者碱是例如盐酸或者氢氧化钠。
除此之外，所述的组合物中可以进一步的包括粘合剂(例如，阿拉伯树胶，玉米淀粉，凝胶，卡波姆，乙基纤维素，瓜尔胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚维酮)，裂解剂(例如，玉米淀粉，马铃薯淀粉，褐藻酸，二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，瓜尔胶，羟基乙酸淀粉钠，羧甲基淀粉钠)，具有各种不同的pH以及离子强度的缓冲剂(例如，tris盐酸，醋酸盐，磷酸盐)，能够防止被吸收至表面的添加剂例如白蛋白或者凝胶，去垢剂(例如，吐温20，吐温80，Pluronic(聚丙二醇与环氧乙烷共聚物)F68，胆汁酸盐)，蛋白酶抑制剂，表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠)，渗透促进剂，增溶剂(例如，甘油，聚乙二醇)，助流剂(例如，胶体二氧化硅)，抗氧化剂(例如，抗坏血酸，偏亚硫酸氢钠，丁基化羟基苯甲醚)，稳定剂(例如，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素)，粘性增强剂(例如，卡波姆，胶体二氧化硅，乙基纤维素，瓜尔胶)，甜味剂(例如，蔗糖，阿斯巴甜，柠檬酸)，风味剂(例如，薄荷油，甲基水杨酸盐，或者橙味香精)，防腐剂(例如，硫柳汞，苯甲醇，对羟基苯甲酸酯)，润滑剂(例如，硬脂酸，硬脂酸镁，聚乙二醇，十二烷基硫酸钠)，流动助剂(例如，胶体二氧化硅)，增塑剂(例如，酞酸二乙酯，柠檬酸三乙酯)，乳化剂(例如，卡波姆，羟丙基纤维素，十二烷基硫酸钠)，聚合物涂层(例如，泊洛沙姆或者泊洛沙胺)，成涂层以及成膜剂(例如，乙基纤维素，丙烯酸盐，聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。
在一种实施方式中，将所述的活性化合物与载体一同进行制备，其中所述的载体能够避免所述的化合物从所述的机体中迅速的消除，制成例如一种控释制剂，包括植入以及微胶囊递送系统。可以使用生物可降解性、生物可兼容性的聚合物，其中所述的聚合物是例如乙烯醋酸乙烯酯，聚酸酐，聚乙二醇酸，胶原，聚原酸酯，以及聚乳酸。用于制备这样的制剂的方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。所述的原料同样可以从Alza公司以及Nova(诺华)制药公司处购买获得。同样可以利用脂质体悬浮液(包括以被感染细胞作为靶向的脂质体，其中所述的被感染细胞带有针对病毒抗原的单克隆抗体)作为药物可接受性载体来使用。这样的脂质体悬浮液可以依照本领域技术人员已知的方法来制备，所述的已知方法是例如，按照美国专利第4522811号中所描述的方法。
为了便于施用并且为了保持剂量的均一，以剂量单元的形式配制口服组合物是及其有利的。在本发明中所使用的剂量单元形式指的是适合于向接受治疗的宿主以整体剂量的形式提供的物理上不连续的单元；每个单元中含有预先确定的量的活性化合物，所述的量是经过计算能够与所述的需要的药物载体一同生成所期望的治疗效果的量。本发明所述的剂量单元形式的具体规格由下列的因素决定并且直接依赖于下列因素：所述的活性化合物所具有的独特性质以及所要达到的所述特定的治疗效果，以及将这样一种活性化合物用于组成对所述个体的治疗本身所固有的限制。
可以将所述的药物组合物与施用说明书一起放置于容器、包裹、或者分配器中
可以连续性的重复进行每日的施用，并持续几天至几年的时间。口服治疗可以持续一周至所述患者的一生。优选的是，所述的施用可以连续进行五天，在此之后可以对所述的患者进行评估，从而确定是否需要接受进一步的施用。所述的施用可以是连续性的或者是间歇性的，例如，进行一段时间的连续治疗，在此之后进行一段时间的停歇。本发明中所述的化合物可以在所述治疗的第一天时通过静脉内的方式被进行施用，在所述的第二天以及其后的全部连续作业日被进行口服施用。
含有活性组分的药物组合物的制备是所述领域中很了解的，例如，通过混合，造粒，或者形成片剂的过程。所述的活性治疗成分通常与药物学可接受性的以及与所述的活性成分具有相容性的赋形剂进行混合。为了进行口服施用，将所述的活性试剂与惯常用于实现所述目的的添加剂进行混合，其中所述的添加剂是例如溶媒，稳定剂，或者惰性稀释剂，并且利用惯常的方法将其转化成适合进行施用的形式，例如片剂，包衣片剂，硬凝胶胶囊或者软凝胶胶囊，水溶液，酒精溶液或者油溶液以及在上文中详细描述的类似形式。
给所述的患者施用的所述化合物的剂量低于能够在所述的患者体内引发毒性的剂量。在某些实施方式中，给所述的患者施用的所述化合物的剂量低于能够使得在所述患者血浆中的所述化合物的浓度等于或者高于所述化合物的毒性水平的剂量。优选的，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约10纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约25纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约50纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约100纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约500纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约1000纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约2500纳摩。在一种实施方式中，将存在于所述患者的血浆中的所述化合物的浓度维持在大约5000纳摩。在本发明的实践中，应当给所述的患者施用的所述化合物的最佳剂量将取决于所使用的特定化合物以及需要治疗的癌症的类型。
定义
下文中列出的是用于描述本发明的各种不同术语所具有的定义。除非在具体的情形中进行另外的限定，这些定义将应用于在整个说明书以及权利要求中所使用的术语中，无论所述的术语是单独使用还是作为更大的词组中的一部分来进行使用的。
“脂肪族基团”或者“脂肪族”是一种非芳香性的半族，它可以是饱和的(例如，单键)或者含有一个或者多个不饱和单元，例如，双键和/或三键。一个脂肪族基团可以是直链的，支链的或者环状的，含有碳，氢或者任选的，含有一个或者多个杂原子并且其可以是被取代的或者未被取代的。当被用来作为一种连接物时，一个脂肪族基团优选的具有大约1个至大约24个原子，更加优选的具有大约4个至大约24个原子，更加优选的具有大约4-12个原子，更加典型的具有大约4个至大约8个原子。当被用来作为一种取代基时，一个脂肪族基团优选的具有大约1个至大约24个原子，更加优选的具有大约1个至大约10个原子，更加优选的具有大约1-8个原子，更加典型的具有大约1个至大约6个原子。除了脂肪族烃基团之外，脂肪族基团包括，例如，聚烷氧基烷基，例如聚亚烷基乙二醇，聚胺类，以及聚亚胺类，例如。这样的脂肪族基团可以是进一步被取代的。应当被理解的是，脂肪族基团可以包括在本发明中所描述的烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基基团。
所述的术语“被取代的羰基”包括这样的化合物以及半族，所述的化合物以及半族中含有一个碳，所述的碳通过一个双键与一个氧原子进行了连接，以及上述半族的互变异构的形式。含有一个被取代的羰基的半族的例子包括醛类，酮类，羧酸，酰胺类，酯类，酐类，等等。所述的术语“羰基半族”指的是例如“烷基羰基”基团这样的基团，其中一个烷基基团以共价的方式结合在一个羰基基团上，“烯基羰基”基团，其中一个烯基基团以共价的方式结合在一个羰基基团上，“炔基羰基”基团，其中一个炔基基团以共价的方式结合在一个羰基基团上，“芳基羰基”基团，其中一个芳基基团以共价的方式结合在所述的羰基基团上。进一步的，所述的术语同样指的是这样的基团，其中一个或者多个杂原子以共价的方式结合在所述的羰基半族上。例如，所述的术语包括这样的半族，例如，氨基羰基半族(其中一个氮原子结合在所述的羰基基团所具有的碳上，例如，一种酰胺)。
所述的术语“酰基”指的是被下述基团所取代的羰基基团：氢，烷基，部分饱和的或者完全饱和的环烷基，部分饱和的或者完全饱和的杂环，芳基，以及异芳基。例如，酰基包括例如下述的基团：(C1-C6)烷醇基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，叔丁基乙酰基，等等)，(C3-C6)环烷基羰基(例如，环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基，等等)，杂环羰基(例如，吡咯烷基羰基，2-吡咯烷酮-5-羰基，哌啶基羰基，哌嗪基羰基，四氢呋喃基羰基，等等)，芳酰基(例如，苯甲酰基)以及异芳酰基(例如，硫基苯基-2-羰基，硫基苯基-3-羰基，呋喃基-2-羰基，呋喃基-3-羰基，1H-吡咯基-2-羰基，1H-吡咯基-3-羰基，苯并[b]硫基苯基-2-羰基，等等)。除此之外，所述的酰基基团中的烷基，环烷基，杂环，芳基以及异芳基部分可以是在上述基团的各自定义中所描述的任何一种基团。当被表示为“任选被取代的”时，所述的酰基基团可以是未被取代的或者是任选的被一个或者多个取代基(典型的，一个至三个取代基)进行取代的，其中所述的取代基各自独立的选自下述对于“被取代的”的定义中所列出的取代基基团，或者所述的酰基基团中的烷基，环烷基，杂环，芳基以及异芳基部分可以是被取代的，其中所述的取代依照上文中分别在取代基的优选列表以及更优选列表中所描述的。
所述的术语“烷基”包含了具有一个至大约二十个碳原子的线性自由基或者支链自由基，或者优选的，具有一个至大约十二个碳原子的线性自由基或者支链自由基。更加优选的烷基自由基是“低级烷基“自由基，所述的自由基具有一个至大约十个碳原子。最为优选的是具有一个至大约八个碳原子的低级烷基自由基。这样的自由基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基以及类似的自由基。
所述的术语“烯基”包含了具有至少一个碳-碳双键的两个至大约二十个碳原子的线性自由基或者支链自由基，或者优选的，具有两个至大约十二个碳原子的线性自由基或者支链自由基。更加优选的烯基自由基是“低级烯基”自由基，所述的自由基具有两个至大约十个碳原子并且更加优选的具有大约两个至大约八个碳原子。烯基自由基的例子包括乙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基以及4-甲基丁烯基。所述的术语“烯基”以及“低级烯基”包含具有“顺式”以及“反式”方向、或者“E”以及“Z”方向的自由基。
所述的术语“炔基”包含了具有至少一个碳-碳三键的两个至大约二十个碳原子的线性自由基或者支链自由基，或者优选的，具有两个至大约十二个碳原子的线性自由基或者支链自由基。更加优选的炔基自由基是“低级炔基”自由基，所述的自由基具有两个至大约十个碳原子并且更加优选的具有大约两个至大约八个碳原子。炔基自由基的例子包括炔丙基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔，2-丁炔基以及1-戊炔基。
所述的术语“环烷基”包含了具有三个至大约十二个碳原子的饱和的碳环自由基。所述的术语“环烷基”包含了具有三个至大约十二个碳原子的饱和的碳环自由基。更加优选的环烷基自由基是“低级环烷基”自由基，所述的自由基具有三个至大约八个碳原子。这样的自由基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基以及环己基。
所述的术语“环烯基”包含了具有三个至十二个碳原子的部分不饱和的碳环自由基。含有两个双键(可以是或者不是共轭的)的部分不饱和的碳环自由基，这样的环烯基自由基可以被叫做“环亚烷基”。更加优选的环烯基自由基是“低级环烯基”自由基，所述的自由基具有四个至大约八个碳原子。这样的自由基的例子包括环丁烯基，环戊烯基以及环己烯基。
所述的术语“烷氧基”包含了具有一个至大约二十个碳原子的线性或者支链的含有氧的自由基，其中每个含有氧的自由基中都含有烷基部分，或者优选的，其具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的烷氧基自由基是“低级烷氧基”自由基，所述的自由基具有一个至大约十个碳原子并且更加优选的具有一个至大约八个碳原子。这样的自由基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基以及叔丁氧基。
所述的术语“烷氧基烷基”包含了具有一个或者多个烷氧基自由基的烷基自由基，其中所述的烷氧基自由基与所述的烷基自由基发生了连接，这样一来，形成了单烷氧基烷基自由基以及二烷氧基烷基自由基。
单独使用或者组合使用的所述术语“芳基”，指的是含有一个，两个或者三个环的碳环芳香族体系，其中所述的环可以以一种未定的方式连接在一起，或者可以是稠和的。所述的术语“芳基”包含了芳香族自由基，例如苯基，萘基，四氢萘基，茚满基以及二苯基。
所述的术语“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环(heterocycle)”“杂环的(heterocyclic)”或者“杂环并(heterocyclo)”包含了含有杂原子的饱和的、部分不饱和的以及不饱和的环形自由基，其也可以相应的被叫做“杂环烷基”，“杂环烯基”以及“异芳基”，其中所述的杂原子可以选自氮，硫以及氧。饱和的杂环烷基自由基的例子包括饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至4个氮原子(例如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，等等)；饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至2个氧原子以及1至3个氮原子(例如，吗啉基，等等)；饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至2个硫原子以及1至3个氮原子(例如，噻唑基，等等)。部分不饱和的杂环烷基自由基的例子包括二氢噻吩，二氢吡喃，二氢呋喃以及二氢噻唑。杂环烷基自由基可以包括一个五价的氮，例如在四唑以及吡啶自由基中。所述的术语“杂环”同样包含那些与芳基自由基或者环烷基自由基发生稠和的杂环烷基自由基。这样的稠和的双环自由基的例子包括苯并呋喃，苯并噻吩，以及类似的自由基。
所述的术语“异芳基”包含了不饱和的杂环自由基。异芳基自由基的例子包括不饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至4个氮原子，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基，等等)，四唑基(例如，1H-四唑基，2H-四唑基，等等)，等等；不饱和的、稠和的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至5个氮原子，例如，吲哚基，异吲哚基，吲哚啉基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，四唑基哒嗪基(例如，四唑基[1，5-b]哒嗪基，等等)，等等；不饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1个氧原子，例如，吡喃基，呋喃基，等等；不饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1个硫原子，例如，噻吩基，等等；不饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至2个氧原子以及1至3个氮原子，例如，恶唑基，异恶唑基，恶二唑基(例如，1，2，4-恶二唑基，1，3，4-恶二唑基，1，2，5-恶二唑基，等等)等等；不饱和的、稠和的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至2个氧原子以及1至3个氮原子(例如，苯并恶唑基，苯并恶二唑基，等等)；不饱和的、含有3至6个成员的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至2个硫原子以及1至3个氮原子，例如，噻唑基，噻二唑基(例如，l，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，等等)等等；不饱和的、稠和的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至2个硫原子以及1至3个氮原子(例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，等等)以及类似的基团。
所述的术语“杂环烷基”包含了具有杂环取代的烷基自由基。更加优选的杂环烷基自由基是“低级杂环烷基”自由基，其中在所述的杂环自由基中具有一个至六个碳原子。
所述的术语“烷基硫基”包含了具有一个至大约十个碳原子的、含有一个线性或者支链的烷基自由基的自由基，其中所述的烷基自由基与一个二价的硫原子发生连接。优选的烷基硫基自由基中所含有的烷基自由基是具有一个至大约二十个碳原子的，或者优选的，其具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的含有烷基自由基的烷基硫基自由基是“低级烷基硫基”自由基，所述的自由基具有一个至大约十个碳原子。最优选的烷基硫基自由基是具有一个至大约八个碳原子的低级烷基自由基的烷基硫基自由基。这样的低级烷基硫基自由基的例子是甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，丁基硫基以及己基硫基。
所述的术语“芳烷基”或者“芳基烷基”包含了具有芳基取代基的烷基自由基，例如苯甲基，二苯基甲基，三苯基甲基，苯基乙基，以及二苯基乙基。
所述的术语“芳氧基”包含了通过一个氧原子与其他的自由基发生连接的芳基自由基。
所述的术语“芳烷氧基”或者“芳基烷氧基”包含了通过一个氧原子与其他的自由基发生连接的芳烷基自由基。
所述的术语“氨基烷基”包含了具有氨基自由基取代的烷基自由基。优选的氨基烷基自由基中所含有的烷基自由基具有大约一个至大约二十个碳原子，或者优选的，具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的氨基烷基自由基是“低级氨基烷基”，所述的自由基所含有的烷基自由基具有一个至大约十个碳原子。最优选的是含有低级烷基自由基的氨基烷基自由基，其中所述的低级烷基自由基具有一个至八个碳原子。这样的自由基的例子包括氨基甲基，氨基乙基，以及类似的自由基。
所述的术语“烷基氨基”表示的是具有一个或者两个烷基自由基取代的氨基基团。优选的烷基氨基自由基中所含有的烷基自由基具有大约一个至大约二十个碳原子，或者优选的，具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的烷基氨基自由基是“低级烷基氨基”，所述的自由基中所含有的烷基自由基具有一个至大约十个碳原子。最优选的是含有低级烷基自由基的烷基氨基自由基，其中所述的低级烷基自由基具有一个至大约八个碳原子。适当的低级烷基氨基可以是发生单取代的N-烷基氨基或者发生二取代的N，N-烷基氨基，例如N-甲基氨基，N-乙基氨基，N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基或者类似的自由基。
所述的术语“连接体(linker)”指的是连接一个化合物的两部分的有机半族。连接物通常情况下包括一个直接的键或者一个原子例如氧原子或者硫原子，一个单元例如NR2，C(O)，C(O)NH，SO，SO2，SO2NH或者一连串的原子，例如例如被取代的或者未被取代的烷基，被取代的或者未被取代的烯基，被取代的或者未被取代的炔基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基，异芳基烷基，异芳基烯基，异芳基炔基，杂环烷基，杂环烯基，杂环炔基，芳基，异芳基，杂环，环烷基，环烯基，烷基芳基烷基，烷基芳基烯基，烷基芳基炔基，烯基芳基烷基，烯基芳基烯基，烯基芳基炔基，炔基芳基烷基，炔基芳基烯基，炔基芳基炔基，烷基异芳基烷基，烷基异芳基烯基，烷基异芳基炔基，烯基异芳基烷基，烯基异芳基烯基，烯基异芳基炔基，炔基异芳基烷基，炔基异芳基烯基，炔基异芳基炔基，烷基杂环烷基，烷基杂环烯基，烷基杂环炔基，烯基杂环烷基，烯基杂环烯基，烯基杂环炔基，炔基杂环烷基，炔基杂环烯基，炔基杂环炔基，烷基芳基，烯基芳基，炔基芳基，烷基异芳基，烯基异芳基，炔基异芳基，其中一个或者多个亚甲基可以被下述基团进行阻断或者终止：O，S，S(O)，SO2，N(R2)，C(O)，取代的或者未被取代的芳基，取代的或者未被取代的杂芳基，取代的或者未被取代的杂环基；其中，R2是氢，酰基，脂肪族或者被取代的脂肪族。在一种实施方式中，所述的连接体B具有1-24个原子，优选的具有4-24个原子，优选的具有4-18个原子，更加优选的具有4-12个原子，并且最为优选的具有大约4-10个原子。在一些实施方式中，所述的连接体是一个C(O)NH(烷基)链或者是一个烷氧基链。应当被理解的是，一种不对称的连接体，例如一种烷基芳基，能够以其可能具有的两种方位的形式将两个结构上截然不同的半族进行连接。
所述的术语“被取代的”指的是使用指定的取代基自由基对一个给定结构中的一个或者多个氢自由基进行替代，其中所述的指定的取代基自由基包括，但不局限于：卤素，烷基，烯基，炔基，芳基，杂环，硫基，烷基硫基，芳基硫基，烷基硫基烷基，芳基硫基芳基，烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基羰基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，卤素烷基，氨基，三氟甲基，氰基，硝基，烷基氨基，芳基氨基，烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，氨基烷基氨基，羟基，烷氧基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，氨基羰基烷基，酰基，芳基烷氧基羰基，羧酸，磺酸，磺酰基，膦酸，芳基，异芳基，杂环，以及脂肪族。可以被理解的是，所述的取代基可以发生进一步的取代。
出于简便的目的，在适宜的结构情况中被定义的以及所指的化学半族可以是单价的化学半族(例如，烷基，芳基，等等)或者是多价的半族，其中所述的适宜的结构情况是本领域技术人员所明了的。例如，“烷基”半族可以指的是一个单价的自由基(例如，CH3-CH2-)，或者在其他的情形中，“烷基”可以是一个二价的连接半族，在这种情况下本领域技术人员将能够理解所述的烷基是一种二价的自由基(例如，-CH2-CH2-)，其等价于所述的术语“烯基”。类似的，在某些需要出现二价半族并且所述的二价半族被称为“烷氧基”，“烷基氨基”，“芳氧基”，“烷基硫基”，“芳基”，“异芳基”，“杂环”，“烷基”，“烯基”，“炔基”，“脂肪族”，或者“环烷基”的情形中，本领域技术人员将能够理解所述的术语“烷氧基”，“烷基氨基”，“芳氧基”，“烷基硫基”，“芳基”，“异芳基”，“杂环”，“烷基”，“烯基”，“炔基”，“脂肪族”，或者“环烷基”指的是相应的所述的二价半族。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“卤素”指的是选自氟，氯，溴以及碘的原子。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“异常增殖”指的是异常的细胞生长。
所述的术语“附属的治疗”包含了使用试剂对宿主进行的治疗，其中所述的试剂能够减轻或者避免与本发明中所述的组合治疗相关的副作用，所述的试剂包括，但不局限于，例如那些能够减轻所述的抗癌症药物所具有的毒性作用的试剂，例如，骨再吸收抑制剂，心脏保护试剂；能够预防或者减轻与化学治疗、放射性治疗或者手术相关的恶心以及呕吐的发生率的试剂；或者能够减轻与骨髓抑制性抗癌症药物的施用相关的感染的发生率的试剂。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“血管增生”指的是所述血管的形成。具体的，血管增生是一种多步骤的过程，在所述的过程中内皮细胞发生集中的降解并且侵袭进入它们自身的基底膜，穿过间质基质向血管生成刺激因子处迁移，在距离所述迁移末梢(migrating tip)的最接近段进行增殖，编组(organize)进血管内，并且与新合成的基底膜进行重新连接(参见Folkman等人(于1985年)在Adv.Cancer Res.《癌症研究进展》第43卷第175-203页中发表的文章)。抗血管增生试剂对这个过程进行干扰。能够对这些步骤中的几个产生干扰的试剂的例子包括血小板反应素-1，血管抑素，内皮抑素，干扰素α以及能够阻滞所述的酶发挥作用的化合物，例如基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，其中所述的酶的作用是能够为新形成的血管清除并且创建途径；能够对血管细胞用来在母本血管以及肿瘤之间建立桥接的分子进行干扰的化合物，例如，αv.β3抑制剂；能够防止所述的细胞生长直至形成新血管的试剂，例如特异性的环氧化物酶-2(COX-2)抑制剂；以及能够同时对这些靶向中的几种同时产生干扰的基于蛋白质的化合物。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“细胞凋亡”指的是程序细胞的死亡，其中所述的死亡是由具有正常机能的人类细胞以及动物细胞的细胞核发出信号的，所述的信号的发出是由细胞的年龄或者细胞的健康以及病症状况所指定的。“细胞凋亡诱导试剂”能够触发所述的程序细胞的死亡过程。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“癌症”表示的是一种类型的疾病或者障碍，其特征在于细胞分化的失控以及这些细胞侵袭其他组织的能力，所述的侵袭指的是这些细胞通过侵袭作用直接在邻近的组织内进行生长，或者这些细胞通过转移作用在远端的位点处植入。
所述的术语“化合物”在本发明中被定义为包括具有本发明中所列出的结构式的化合物的药物学可接受性盐，溶剂化物，水合物，多形体，对映异构体，非对映异构体，外消旋混合物以及类似的形式。
所述的术语“装置”指的是被设计用来完成一种特定的功能的任意的器具，所述的器具通常是机械性的或者是电的。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“发育异常”指的是异常的细胞生长，并且通常情况下指的是病理学者在活组织切片检查中能够识别出来的最早形式的癌前损伤。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“所述主题化合物的有效剂量”当被用于所述的主题治疗方法时，指的是所述的主题化合物所具有的这样的剂量：当将其作为期望的剂量方案中的一部分进行递送时，其能够为例如所述的细胞增殖速率和/或细胞的分化状态和/或细胞的存活速率带来改变，使其达到临床可接受性的标准。这种剂量可能进一步的在一定程度上对所述的瘤形成障碍中的一种或者多种症状进行缓解，所述的缓解包括，但不局限于：1)减少所述癌细胞的数量；2)减小肿瘤的大小；3)抑制(即，在一定程度上减慢，优选停止)癌细胞向外周器官中的渗透；4)抑制(即，在一定程度上减慢，优选停止)肿瘤的转移；5)在一定程度上抑制肿瘤的生长；6)在一定程度上缓解或者减轻与所述的障碍相关的一种或者多种症状；和/或7)缓解或者减轻与所述的抗癌症试剂的施用相关的副作用。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“过度增殖”指的是过度的细胞分化或者生长。
所述的术语“免疫治疗试剂”指的是通过接种作用将免疫供体的免疫性转移至宿主所使用的试剂，其中所述的免疫供体是例如，另外一个人或者动物。所述的术语包含了下述物质的使用：含有执行抗体的血清或者γ球蛋白，其中所述的执行抗体是由另外一个个体或者动物生成的；非特异性系统性刺激；佐剂；活性特异性免疫治疗；以及被动的(adoptive)免疫治疗。被动的免疫治疗指的是通过治疗方法或者试剂对疾病进行的治疗，所述的治疗包括致敏淋巴细胞、转移因子、免疫RNA、或者存在于血清或者γ球蛋白中的抗体的宿主接种。
在瘤形成、肿瘤的生长或者肿瘤细胞的生长的情形中，可以通过下述的方面对所述的术语“抑制”进行评价：除了其他情形以外，原发性肿瘤或者次生性肿瘤的出现的延迟，原发性肿瘤或者次生性肿瘤的形成的减慢，原发性肿瘤或者次生性肿瘤的发病率的降低，疾病的次生效应的严重性的减慢或者减轻，肿瘤生长的停止以及肿瘤的衰退。在极端的情况下，完全抑制，在本发明中指的是预防或者化学保护。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“转移”指的是所述的癌细胞从所述的原始肿瘤位点处经由血液以及淋巴导管发生的迁移，从而在其他的组织中形成癌症。转移也被用于描述次生性癌症在一个远端位点处的生长。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“赘生物”指的是由过度的细胞分化所产生的组织的异常肿块。赘生物可以是良性的(不属于癌性的)或者是恶性的(癌性的)并且还可以被叫做肿瘤。所述的术语“瘤形成”是导致肿瘤形成的病理学过程。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“癌前”指的是这样的一种状况：所述的状况不是恶性的，但如果不对其进行治疗，其有成为恶性的可能性。
所述的术语“增殖”指的是经历有丝分裂的细胞。
术语“与刺猬蛋白有关的疾病或者失调”指的是一种以不合适的刺猬蛋白信号传导活性为特征的疾病或者失调。当贴片不能或者没有适当的抑制平滑段(Ptc功能表现型损失)时，和/或当无论贴片是否抑制，平滑段都具有活性(Smo获得性功能表现型)时，会发生这种不合适的刺猬蛋白信号传导活性。
所述的术语“放射性治疗试剂”指的是在瘤形成的治疗中所使用的电磁放射物或者微粒放射物。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“复发”指的是所述的癌症在经过一段时间的康复之后的还原。这可能归因于没有完全除去来自于所述的初始癌症中的细胞，并且作为转移的结果可能在局部(与初始癌症相同的位点处)、区域内(在初始癌症的附近，可能存在于所述的淋巴结或者组织中)、和/或远端发生。
所述的术语“治疗”指的是任何的过程，作用，应用，治疗，或者类似的行为，其中在偶数的行为中使哺乳动物接受医疗救助，其目的在于直接或者间接的改善所述哺乳动物的病症，其中所述的哺乳动物包括人类。
所述的术语“疫苗”包括能够诱导所述的患者的免疫系统产生针对所述肿瘤的免疫应答的试剂，其中所述的试剂是通过对表达肿瘤相关性抗原(Teas)的细胞进行攻击来实现诱导的。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性盐”指的是那样的盐类，它们存在于合理的医学判断的范围之内，适合与所述的人类组织以及低等动物的组织进行接触使用而不会产生不适当的毒性，刺激性，过敏性应答以及类似现象，并且具有相称的利益/风险比。药物学可接受性盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人(于1977年)在J.Pharmaceutical Sciences《药物科学杂志》66：1-19发表的文章中对药物学可接受性盐进行了详细的描述。可以在本发明中所述的化合物的最终分离以及纯化的过程中在原位制备所述的盐，或者通过将所述的自由基官能团单独与一种适当的有机酸或者无机酸发生反应来制备所述的盐。药物学可接受性的无毒酸加成盐的例子包括，但不局限于，由氨基基团与无机酸形成的盐或者与有机酸形成的盐或者通过本领域中所使用的其他方法形成的盐，例如离子交换的方法，其中所述的无机酸是例如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸以及高氯酸，所述的有机酸是例如醋酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，乳糖酸或者丙二酸。其他的药物学可接受性盐包括，但不局限于，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，安息香酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，甲酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙烷磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂醇硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘基磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，三甲基乙酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，以及类似的盐。代表性的碱金属盐或者碱土金属盐包括钠盐，锂盐，钾盐，钙盐，镁盐，以及类似的盐。进一步的药物可接受性盐包括，当适当时，无毒铵盐，季铵盐，以及使用抗衡离子形成的胺阳离子盐，例如卤化物，氢氧化物，羧酸盐，硫酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐，具有1至6个碳原子的烷基，磺酸盐以及芳基磺酸盐。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性酯”指的是在体内进行水解的酯，并且包括那些在所述的人类机体内能够容易的被分解从而离开所述的母本化合物或其盐的酯。适合的酯基团包括，例如，那些来自于药物学可接受性的脂肪酸羧酸的酯，特别是链烷酸，链烯酸，环链烷酸以及链烷双酸，其中每个烷基半族或者烯基半族有利的具有不超过6个碳原子。具体的酯的例子包括，但不局限于，甲酸酯，醋酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯以及乙基琥珀酸酯。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性的前体药物”指的是本发明中所述的化合物所具有的前体药物，所述的前体药物存在于合理的医学判断的范围之内，适合与所述的人类组织以及低等动物的组织进行接触使用而不会产生不适当的毒性，刺激性，过敏性应答以及类似的现象，具有合理的利益/风险比，并且能够有效的用于它们既定的用途中，在可能的情形下，所述的前体药物同样包括本发明中所述化合物的两性离子形式。当在本发明中被进行使用时，“前体药物”指的是这样一种化合物，所述的化合物能够通过代谢的方式(例如，通过水解作用)在体内转化为本发明中所述的化合物。前体药物所具有的各种不同的形式是本领域已知的，例如，在下述文章中所讨论的：Bundgaard(于1985年)(编辑)的Design of Prodrugs《前体药物设计》，Elsevier；Widder等人(于1985年)(编辑)的Methodsin Enzymology《酶学方法》第4卷，Academic Press(学术出版社)；Krogsgaard-Larsen等人(于1991年)(编辑)的“Design andApplication of Prodrugs《前体药物的设计以及应用》”，Textbook ofDrug Design and Development《药物设计以及研发手册》第5章，113-191；Bundgaard等人(于1992年)在Journal of Drug DeliverReviews《药物递送评论杂志》8：1-38中发表的文章；Bundgaard(于1988年)在J.of Pharmaceutical Sciences《药物科学杂志》77：285及其后(et seq)中发表的文章；Higuchi以及Stella(于1975年)(编辑)的Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems《作为新的药物递送系统的前体药物》，American Chemical Society(美国化学学会)；以及Bernard Testa&Joachim Mayer(于2002年)发表的“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology《化学，生物化学以及酶学上的药物水解以及前体药物的代谢》”，John Wiley and Sons，Ltd。
当在本发明中被进行使用时，“药物学可接受性载体”意在包括任意的以及全部的溶剂，分散介质，涂层，抗细菌试剂以及抗真菌试剂，等压以及吸收延迟试剂，以及类似的与药物的施用具有相容性的载体，例如无菌的不含致热源的水。在最新版本的《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)中对适合的载体进行了描述，《雷明顿药物科学》是所属领域的标准参考手册，上述手册在本发明中被引入作为参考。这样的载体或者稀释剂的优选的例子包括，但不局限于，水，生理盐水，罗格氏溶液(Ringer’s solution)，右旋糖溶液，以及5％的人类血清白蛋白。脂质体以及非水性溶媒例如不挥发性油同样是可以使用的。这样的介质以及试剂在药物学活性物质中的用途是本领域熟知的。除了与所述的活性化合物不相容的介质或者试剂的范围之外，任何常规的介质或者试剂在所述的组合物中的用途都是可以预期的。附属的活性化合物同样可以被导入到所述的组合物之中。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“癌前”指的是这样的一种状况：所述的状况并不是恶性的，但如果不对其进行治疗，其具有变成恶性的可能性。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“主体”指的是一种动物。优选的，所述的动物是一种哺乳动物。更加优选的，所述的哺乳动物是人类。宿主同样指的是，例如，狗，猫，马，母牛，猪，豚鼠，鱼，鸟以及类似的宿主。
可以通过添加适当的官能团的方式对本发明中所述的化合物进行修饰，从而增强所述化合物的选择性生物学性质。这样的修饰作用是本领域已知的并且可能包括那些能够增加向一个给定的生物学系统(例如，血液，淋巴系统，中枢神经系统)的生物学渗透性，增加口服的可利用率，增加使能够允许进行注射施用的溶解性，改变代谢以及改变排泄速率的修饰作用。
可以将所述被合成的化合物从一种反应混合物中被分离出来并且通过例如柱层析，高效液相色谱或者重结晶的方法对其进行进一步的纯化。正如熟练的技术人员所能够认知的，用于合成具有本发明中所述结构式的化合物的进一步的方法对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。除此之外，可以以一种交替的次序或者顺序完成所述的各种合成步骤，从而获得所期望的化合物。用于合成在本发明中所描述的化合物的合成化学转化以及保护基团的方法(保护以及去保护)是本领域已知的并且包括，例如，在下述文章中所描述的那些：R.Larock(于1989年)发表的Comprehensive Organic Transformations《广泛的有机官能团 转换》，VCH出版社；T.W.Greene以及P.G.M.Wuts(于1991年)发表的Protective Groups in Organic Synthesis《有机合成中的保护 性基团》，第二版，John Wiley and Sons；L.Fieser以及M.Fieser(于1994年)发表的Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Svnthesis《费兆以及费兆的有机合成试剂》，John Wiley and Sons；以及L.Paquette(于1995年)编辑的Encvclopedia of Reagents for Organic Synthesis《有机合成试剂百科全书》，John Wiley and Sons，及其随后的版本。
在本发明中所描述的化合物含有一个或者多个对称中心并且因此出现了对映异构体，非对映异构体，以及其他的立体异构形式，上述形式可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或者(S)-，或者被定义为(D)-氨基酸或者(L)-氨基酸。本发明意在包括全部这样的可能的异构体，以及它们所具有的外消旋混合物以及任选的纯化形式。可以通过上文中所描述的步骤或者通过所述的外消旋混合物的分解作用从它们各自的光学活性前体中制备光学异构体。可以在存在分解试剂的情况下进行所述的分解，其中所述的分解是通过色谱技术或者通过重结晶或者通过这些技术的某种组合来进行的，这些技术是本领域技术人员已知的。关于分解作用的进一步的细节可以在Jacques等人发表的Enantiomers，Racemates，and Resolutions《对映异构体，外消旋 体以及分解作用》(John Wiley&Sons，1981年)中找到。当在本发明描述的所述化合物中含有烯烃双键，其他的不饱和键，或者其他的几何对称中心时，并且除非另外指明，其意在表明所述的化合物同时包括E几何异构体以及Z几何异构体和/或顺式异构体以及反式异构体。同样的，所有的互变异构形式同样被意在包括在内。对于本发明中出现的任何碳-碳双键的构型的选择仅仅是为了方便，并且并不意在指定一种特定的构型，除非文中是这样声明的；因此在本发明中被随意的描述为反式的碳-碳双键或者碳-杂原子双键可能是顺式的，反式的，或者是上述两种形式的任意比例的混合物。
药物组合物
本发明中所述的药物组合物包括治疗有效剂量的本发明中所述的化合物，以及与所述的化合物配制在一起的一种或者多种药物学可接受性载体或者赋形剂。
当在本发明中被进行使用时，所述的术语“药物学可接受性载体或者赋形剂”指的是一种任意类型的无毒的，惰性的固体，半固体或者液体填充剂，稀释剂，胶囊材料或者配制助剂。可以作为药物学可接受性载体的材料的某些例子是糖例如乳糖，葡萄糖以及蔗糖；环糊精例如α环糊精，β环糊精以及γ环糊精；淀粉例如玉米淀粉以及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素以及醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石；赋形剂例如可可黄油以及栓剂蜡；油例如花生油，棉花籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油以及大豆油；二醇类(glycols)例如丙二醇；酯类例如油酸乙酯以及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲试剂例如氢氧化镁以及氢氧化铝；褐藻酸；不含致热源的水；等压生理盐水；罗格氏溶液；酒精，以及磷酸缓冲液，以及其他无毒的可相容性的润滑剂例如月桂醇硫酸钠以及硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，涂覆剂，甜味剂，风味剂以及香味剂，防腐剂以及抗氧化剂也同样能够存在于所述的组合物中，这可以依照所述配方设计师的判断。
本发明中所述的药物组合物可以通过下列方式进行施用：口服，肠胃外，通过吸入喷雾，局部，直肠内，鼻内，口腔内，阴道内或者经由植入泵的方式进行施用，优选的通过口服施用或者通过注射施用。本发明中所述的药物组合物中可以含有任何的常规的无毒的药物学可接受性载体，佐剂或者溶媒。在某些情况中，可以使用药物学可接受性酸，碱或者缓冲剂对所述制剂的pH进行调整，从而增强所述的配制化合物或其递送形式的稳定性。当在本发明中被进行使用时，所述的术语肠胃外包括皮下，皮内，静脉内，肌肉内，关节内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病灶内以及颅骨内的注射技术或者融合技术。
用于进行口服施用的液体剂量形式包括药物学可接受性的乳状液，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆以及酏剂。除了所述的活性化合物之外，所述的液体剂量形式可以含有在所述领域中普遍使用的惰性稀释剂，例如，水或者其他溶剂，增溶剂以及乳化剂例如酒精，异丙醇，乙基碳酸，乙基醋酸，苯甲醇，苯甲酸苯甲酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(具体的，棉花籽油，落花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油，以及芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇以及山梨糖醇脂肪酸酯，以及上述物质的混合物。除了惰性稀释剂之外，所述的口服组合物中还可以包括佐剂例如润湿剂，乳化剂以及悬浮剂，甜味剂，风味剂，以及香味剂。
注射型制剂，例如，无菌注射型水溶液或者油质悬浮液，可以根据已知的方法利用适当的分散剂或者润湿剂以及悬浮剂来进行配制。所述的无菌注射型制剂还可以是一种无菌的注射型溶液，悬浮液或者乳状液，其中所述的溶液，悬浮液或者乳状液存在于一种无毒的肠胃外可接受性的稀释剂或者溶剂之中，例如，作为一种1，3-丁二醇的溶液。在所述的可接受性的溶媒以及溶剂之中，可以使用的是水，罗格氏溶液，U.S.P.以及等压氯化钠溶液。除此之外，无菌的不挥发性油通常作为一种溶剂或者悬浮介质被进行使用。为了达到这一目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或者甘油二酯。除此之外，在所述的注射型制剂中使用脂肪酸例如油酸。
所述的注射型制剂可以是灭菌的，例如，通过经由细菌截留性过滤器的过滤作用，或者通过导入灭菌试剂的方式，其中所述的灭菌试剂是以无菌固体组合物的形式存在的，可以在使用之前将其溶解或者分散在无菌水中或者其他的无菌注射型介质中。
为了延长所述药物所具有的作用，通常期望减慢来自于皮下注射或者肌肉注射的药物的吸收。这可以通过晶体的液体悬浮液或者无定形材料的液体悬浮液的使用来实现，其中所述的晶体的液体悬浮液或者无定形材料的液体悬浮液具有差的水溶解性。那么，所述药物的吸收速率取决于它的溶解速率，这继而可能取决于晶体的大小以及结晶的类型。或者可供选择的，通过将所述的药物溶解在或者分散在一种油溶媒中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。注射型存储形式是通过在生物可降解性聚合物中生成所述药物的微胶囊基质来制备的，其中所述的生物可降解性聚合物是例如聚乳酸-聚甘醇酸。可以对所述药物的释放速率进行控制，其中所述的释放速率取决于药物与聚合物的比例以及所使用的所述具体聚合物的性质。其他的生物可降解性聚合物的例子包括聚原酸酯以及聚酸酐。存储注射型制剂还可以通过将所述的药物包埋在脂质体或者微乳液中的方式来制备，其中所述的脂质体或者微乳液与机体组织具有相容性。
用于进行直肠内施用或者阴道内施用的组合物优选的是栓剂，所述的栓剂可以通过将本发明中所述的化合物与适当的无刺激性的赋形剂或者载体进行混合的方式来制备，其中所述的赋形剂或者载体是例如可可黄油，聚乙二醇或者栓剂蜡，它们在环境温度下是固体但是在机体温度下为液体，并且因此在所述的直肠腔或者阴道腔内发生融化并且释放所述的活性化合物。
用于进行口服施用的固体剂量形式包括胶囊，片剂，丸剂，粉末，以及颗粒。在这样的固体剂量形式中，所述的活性化合物与至少一种惰性的，药物学可接受性赋形剂或者载体例如柠檬酸钠或者磷酸二钙和/或下述物质进行了混合：a)填充剂或者膨胀剂例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，以及硅酸，b)粘合剂例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，凝胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，以及阿拉伯树胶，c)湿润剂例如甘油，d)裂解剂例如琼脂，碳酸钙，马铃薯淀粉或者木薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸盐，以及碳酸钠，e)溶液阻滞剂例如石蜡，f)吸收促进剂例如季铵化合物，g)润湿剂例如，十六烷醇以及单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂例如高岭土以及斑脱土，以及i)润滑剂例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂醇硫酸钠，以及上述物质的混合物。在胶囊，片剂以及丸剂的情况中，所述的剂量形式中还可以包括缓冲试剂。
相似类型的固体组合物还可以作为填充剂被用于软填充以及硬填充的凝胶胶囊中，其中使用这样的赋形剂：乳糖以及高分子量的聚乙二醇以及类似的试剂。
所述的片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂，以及颗粒剂这样的固体剂量形式可以与涂层以及壳一起进行制备，其中所述的涂层以及壳是例如肠衣涂层以及所述的药物配制领域中熟知的其他涂层。它们可以任选的含有乳浊剂并且它也可能是这样的一种组合物，所述的组合物仅仅、或者优先在所述的肠道内的某一部分中释放所述的活性成分，任选的，以一种延迟的方式进行所述的释放。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质以及蜡。
用于进行局部施用或者透皮施用的本发明中所述化合物所具有的剂量形式包括药膏，贴剂，霜剂，乳液，凝胶，粉末，溶液，喷雾，吸入剂或者贴片剂(patch)。在无菌条件下将所述的活性组分与药物学可接受性载体以及可能需要的任意必需的防腐剂或者缓冲剂进行混合。同样可以预期的是，眼科制剂，耳滴液，眼药膏，粉末以及溶液也被包含在本发明所述的范围之内。
除了本发明中所述的活性化合物之外，所述的药膏，贴剂，霜剂以及凝胶中可以含有赋形剂例如动物脂肪以及植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄芪胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅树脂，斑脱土，硅酸，滑石以及氧化锌，或者是上述物质的混合物。
除了本发明中所述的化合物之外，粉末以及喷雾剂中可以含有赋形剂例如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙以及聚酰胺粉末，或者是这些物质的混合物。喷雾剂中还可以额外含有常规的推进剂例如氯氟代烃。
透皮贴剂具有额外的优点：以受控递送的方式向所述的机体提供化合物。这样的剂量形式可以通过将所述的化合物溶解于或者分散于适当的介质中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加所述的化合物穿越所述皮肤的通量。可以通过提供一种速率控制膜的方式或者将所述的化合物分散于一种聚合物基质或者凝胶中的方式来控制所述的速率。
为了进行肺部递送，对本发明中所述的治疗性组合物进行配制并且通过直接施用的方式将固体或者液体微粒形式的组合物施用至所述的患者，所述的直接施用的方式是例如吸入至所述的呼吸系统中。为实践本发明而制备的所述活性化合物的固体或者液体微粒形式包括具有可吸入的大小的微粒：即，微粒的尺寸足够小，能够经由吸入作用穿过嘴以及喉咙并且进入到所述的支气管以及肺泡中。气雾剂化的治疗剂的递送，特别是气雾剂化的抗生素的递送，是本领域已知的(参见，例如VanDevanter等人的美国专利第5767068号，Smith等人的美国专利第5508269号以及Montgomery的WO98/43650，上述文献全部在本发明中被引入作为参考)。对于抗生素的肺部递送的讨论同样能够在美国专利第6014969号中找到，上述文献在本发明中被引入作为参考。
优选的，化合物或者化合物的结合的治疗有效剂量指的是所述化合物的这样一种剂量：所述的剂量能够为所述的接受治疗的宿主提供一种治疗功效，以合理的利益/风险比被应用于任何的医学治疗之中。所述的治疗功效可以是客观的(即，由某种测试或者标记来测定的)或者是主观的(即，由宿主提供对于效果的指示或者感觉)。上文中所描述的所述化合物所具有的有效剂量可以在大约0.1毫克/千克至大约500毫克/千克的范围之内，优选的在大约1至大约50毫克/千克的范围之内。有效剂量同样将依据施用途径，以及与其他试剂的共同使用的可能性而发生变化。然而，应当被理解的是，本发明中所述的化合物以及组合物所具有的每日总使用量将由所述的主治医师在合理的医学判断的范围内进行决定。对于任意的具体患者而言，所述的具体的治疗有效剂量水平将取决于各种不同的因素，包括接受治疗的所述障碍以及所述障碍的严重程度；所使用的具体化合物所具有的活性；所使用的具体组合物；所述患者的年龄，体重，一般健康，性别以及饮食；所使用的具体化合物的施用时间，施用途径，以及排泄速率；所述的治疗持续时间；与所使用的具体化合物组合使用或者同时期使用的药物；以及在所述的医学领域中熟知的类似因素。
以单一的剂量形式或者分开的剂量形式向人类或者其他动物进行施用的本发明中所述化合物所具有的每日总剂量可以是，例如，从0.01至50毫克/千克体重的量，或者更加通常是从0.1至25毫克/千克体重的量。单一剂量形式的组合物中可以含有这样的剂量或者这种剂量的约数，从而组成所述的每日剂量。一般而言，依照本发明的治疗方案包括每天以单一的剂量形式或者多重的剂量形式向需要进行这种治疗的患者施用大约10毫克至大约1000毫克本发明中所述的化合物。
具有本发明中所描述的结构式的所述化合物可以，例如，通过下述的形式被进行施用：注射，静脉内，动脉内，真皮下，腹膜内，肌肉内，或者皮下；或者口服，口腔内，鼻内，透黏膜，局部，以眼科制剂的形式，或者通过吸入进行施用，施用的剂量为每4至120小时在大约0.1至大约500毫克/千克体重的范围之内，或者剂量在1毫克至1000毫克/剂量之间，或者依据所述的具体药物的要求选择剂量。在本发明中所述的方法能够预期的是，施用有效剂量的化合物或者化合物的组合物，能够取得所期望的或者所声称的效果。通常情况下，本发明中所述的药物组合物将以每天大约1次至大约6次的频率进行施用，或者可以选择的，以一种持续灌输的方式。这样的施用方式可以用来作为慢性治疗或者急性治疗。能够与所述的药物学赋形剂或者载体进行组合以制备一种单一的剂量形式的所述活性成分的剂量将根据接受治疗的宿主以及所述的具体施用形式而发生变化。一种典型的制剂中将含有大约5％至大约95％的活性化合物(重量/重量)。或者可供选择的，这样的制剂中可以含有大约20％至大约80％的活性化合物。
可能会需要到比上文中阐述的那些剂量更低或者更高的剂量。对于任意特定的患者而言，具体的剂量以及治疗方案将取决于各种不同的因素，包括所使用的所述具体化合物所具有的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，施用时间，排泄速率，药物的组合，所述的疾病、病症或者症状的严重程度以及过程，所述的患者对于所述的疾病、病症或者症状的处理，以及所述的治疗医师的判断。
为了对患者的病症进行改善，如果需要的话，可以施用维持剂量的本发明中所述的化合物、组合物或者组合。随后，当所述的症状已经被缓解到一种期望的水平时，可以将所述的施用剂量或者施用频率，或者两者同时，作为一种症状的函数，降低到能够保持所述的经过改善的状态的水平上。然而，当所述的疾病症状出现任何程度的复发时，患者可能需要在一段长的时期内接受间断性的治疗。
合成方法
结合下述的合成方案，将能够对本发明中所述的化合物以及方法进行更好的理解，所述的合成方案描述了可以用来制备本发明中所述的化合物的方法，所述的方法仅仅意在进行描述，并且并不构成对本发明所具有的范围的限制。
合成关键中间产物的一般方法
方案1
Figure BPA0000175360940000912
方案2
Figure BPA0000175360940000921
方案3
Figure BPA0000175360940000922
方案4
Figure BPA0000175360940000931
方案5
Figure BPA0000175360940000941
方案6
Figure BPA0000175360940000942
方案7
方案8
方案9
Figure BPA0000175360940000971
方案10
Figure BPA0000175360940000972
方案11
Figure BPA0000175360940000981
方案12
Figure BPA0000175360940000991
方案13
Figure BPA0000175360940001001
中间产物的合成
1)1-氯-2-碘-4-硝基苯(化合物1-3)的制备
将2-氯代-5-硝基苯胺(40克，232.0毫摩尔)加入浓缩的硫磺酸(32毫升)在水中(320毫升)的溶液中，同时进行机械搅拌。将溶液冷却到-5℃，然后缓慢的加入亚硝酸钠(18.2克，0.26摩尔)在水中的溶液。在冰浴条件下搅拌混合物半小时，然后逐滴加入碘化钾(69.3克，0.41摩尔)在水(277毫升)中的溶液，同时保持内部温度低于5℃。在0℃下搅拌溶液3小时，然后使用乙酸乙酯提取。用饱和过硫酸钠洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。从iPrOH/己烷(300毫升/100毫升)中从结晶残基，从而产生淡棕褐色结晶固体状的化合物1-3(38克，产率为58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，8.70(d，J＝2.8Hz，1H).
2)4-氯代-3-碘苯胺(化合物1-4)的制备
在75℃下搅拌化合物1-3(37克，0.13摩尔)、铁粉(29.3克，0.52摩尔)和NH4Cl(7克，0.13摩尔)在EtOH/水(200毫升/100毫升)中的混合物过滤反应混合物并浓缩，产生大部分乙醇。用乙酸乙酯提取剩余混合物，用水和盐水洗涤、硫酸钠干燥。在浓缩后产生黄色固体状的标题化合物1-4(32克，产量为97％)。LCMS：m/z254.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.65(br，2H)，6.58(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.15-7.17(m，2H).
3)4-氯代-3-(4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)苯胺(化合物1-5)的制备
在105℃条件下，在氮气中搅拌化合物1-4(10克，39.5毫摩尔)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-十甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧硼烷)(20.0克，79.0毫摩尔)、KOAc(11.6克，118.5毫摩尔)和PdCl2(dppf)(960毫克、1毫摩尔)在1，4-二氧六环(60毫升)中的混合物。在真空中浓缩反应混合物，使用柱型色层分离法(己烷/二氯甲烷：3/1到1/1)纯化所述残基，产生淡黄色固体状的化合物1-5(6.0克，产量为60％)。LCMS：m/z295.1[M+42]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.36(s，12H)，3.61(br，2H)，6.65(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.00(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H).
4)4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯胺(化合物1-8)的制备
化合物1-5(1.50克，5.9毫摩尔)、2-溴代吡啶(1.87克，11.8毫摩尔)、重碳酸钠(1.49克，17.8毫摩尔)，PdCl2(Ph3P)2(双(三苯基膦)二氯化)(100毫克，0.09毫摩尔)在1，4-二氧六环/水(20毫升/10毫升)中的混合物被加热到110℃整夜。在冷却到室温之后，用水使混合物淬火并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤结合的有机相，使用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发。用柱型色层分离法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化粗产品，产生淡黄色固体状的化合物1-8(1.38克，～100％)。LCMS：m/z205.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.32(s，2H)，6.61(dd，J＝8.4Hz，2.8Hz，1H)，6.77(d，J＝2.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83-7.87(m，1H)，8.63-8.65(m，1H).
5)2-氯代-N-(4-氯代-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)苯)-4-(甲基磺酰)苯甲酰胺(化合物1-9)的制备
在室温下整夜搅拌化合物1-5(1克，3.9毫摩尔)、2-氯代-4-(甲基磺酰)苯甲酸(1.1克，4.7毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(1克，7.8毫摩尔)和O-(苯并三唑-1-)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(2.6克，7.8毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物。用水淬火反应混合物并过滤。收集固体并在真空中干燥从而产生白色固体状的化合物1-9(1.2克，产率为65％)。LCMS：m/z470.1[M+1]+.°1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ1.32(s，12H)，3.35(s，3H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98-8.01(m，2H)，8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，10.82(s，1H).
6)2-氯代-5-硝基-N-(2-硝基苯)苯甲酰胺(化合物2-2)的制备
向2-硝基苯胺(5.0克，0.036摩尔)在CH3CN(50毫升)中的溶液中逐滴的加入2-氯代-5硝基苯甲基氯(8.0克，0.037摩尔)在CH3CN(10毫升)中的溶液，同时在氮气环境中维持内部温度低于25℃。当完全加入时，在75℃下加热反应混合物1小时。将反应混合物冷却到0℃并过滤。使用冷却的CH3CN冲洗固体，从而产生淡黄色固体状的2-2(5.3克，50％)。
7)3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯代苯胺(化合物2-3)的制备
将化合物2-2(5.3克，0.017摩尔)倒入乙醇(100毫升)中，然后加热到40℃。当内部温度达到40℃时，加入第一部分SnCl2/HCl(分别为3个体积，被分成3个部分)。然后将反应混合物加热到60℃，加入第二部分的SnCl2/HCl。再将反应混合物加热到80℃，加入第三部分SnCl2/HCl，然后继续回流2小时。将反应混合物冷却到0℃然后在10℃条件下加入NaOH(1N水溶液)将pH值调整到12-13.使用乙酸乙酯和水稀释混合物。用盐水洗涤有机层并浓缩。在柱型色层中使用二氯甲烷/甲醇(60：1)洗提纯化粗产品，产生淡黄色固体状的化合物2-3(2.7克，产率为68％)。LCMS：m/z244.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.48(s，2H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.21-7.24(m，3H)，7.57(br，1H)，7.64(br，1H)，12.52(s，1H).
实施例1：(E)-2-氯代-N-(4-氯代-3-(5-(3-(氢氧基氨基) -3-氧代丙-1-烯基)吡啶-2-基)苯)-4-(甲基磺酰)苯甲酰胺(化 合物1)的制备
步骤1a.(E)-甲基3-(6-溴代吡啶-3-基)丙烯酸酯(化合物1001-1)
在室温下搅拌6-溴代烟碱醛(500毫克，2.7毫摩尔)和甲基(三苯基膦)(1克，3.2毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液1小时。在真空中浓缩所得混合物并过滤。使用己烷洗涤所得固体产生白色固体状的粗品化合物1001-1(1.5克)。
步骤1b.(E)-甲基-3-(6-(2-氯代-5-(2-氯代-4-(甲基磺酰)苯甲酰胺基)苯)吡啶-3-基)丙烯酸酯(1002-1)
在110℃条件下，在氮气环境中搅拌1001(121毫克，0.5毫摩尔)、1-9(200毫克，0.4毫摩尔)、Pd(PPh3)2Cl2(30毫克)在1，4-二氧六环(6毫升)中的混合物以及碳酸氢钠水溶液(2毫升)3小时。在冷却到室温之后，用水使混合物淬火、用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤结合的有机相，使用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发。所得粗产物经过柱型色层分离法(甲醇/二氯甲烷：1/20)的纯化产生淡黄色固体状的化合物1002(160毫克，产率为74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：83.09(s，3H)，3.85(s，3H)，6.57(d，J＝16.0Hz，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.73(d，J＝16.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81-7.86(m，2H)，7.89(s，1H)，7.89-7.95(m，2H)，8.03(d，J＝1.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.80(d，J＝2.0Hz，1H).
步骤1c.(E)-2-氯代-N-(4-氯代-3-(5-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)吡啶-2-基)苯)-4-(甲基磺酰)苯甲酰胺(化合物1)
在60-65℃条件下加热NH2OH.HCl(80克，1.15摩尔)在甲醇(400毫升)中的混合物，同时搅拌形成澄清的溶液。在继续回流1小时后，将其冷却至0-10℃。.向反应混合物中逐滴加入一种预先形成的KOH(96克，纯度＞85％)在甲醇(237毫升)中的溶液(通过在0-10℃条件下分部分将KOH加入到甲醇中的方式来制备)，同时维持内部温度小于10℃。在0-10℃下继续搅拌反应混合物30分钟。将悬浮液注入均压加漏斗(1升)中，该漏斗中已经预先装满无水硫酸钠(700克)并方式半小时。收集澄清滤液，制成NH2OH甲醇溶液。
在室温下搅拌1002(150毫克，0.3毫摩尔)在NH2OH甲醇溶液(5毫升，1.79M)中的混合物3-4小时。使用1.2M HCl调节反应混合物pH值＝6-7并浓缩。与水一起研磨残余物并过滤，在真空中干燥，产生灰白色固体状的化合物1(90毫克，产率为60％)。M.p：185～187℃.LCMS：m/z506.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.35(s，3H)，6.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.55-7.61(m，2H)，7.74-7.78(m，2H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11-8.13(m，2H)，8.90(s，1H)，10.90(br，1H)，10.96(s，1H).
实施例2：6-(2-氯代-5-(2-氯代-4-(甲基磺酰)苯甲酰胺基) 苯)-N-羟基烟酰胺(化合物5)的制备
步骤2a.甲基6-溴代烟酸酯(化合物1001-5)
向6-溴代烟酸(500毫克，mg，2.5毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)和四氢呋喃(5毫升)中的溶液中加入草酰氯(1.4毫升，0.016摩尔)，随后加入一滴二甲基甲酰胺。在室温下搅拌所述反应混合物1小时。在除去溶剂之后，将残余物溶解在无水甲醇(5毫升)中，然后继续搅拌10分钟。用冰水淬火反应混合物并过滤，产生浅黄色固体状的1001-5(212毫克，40％)。LCMS：m/z213.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.96(s，3H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，9.00(d，J＝2.0Hz，1H).
步骤2b.甲基6-(2-氯代-5-(2-氯代-4-(甲基磺酰)苯甲酰胺基)苯)烟酸酯(化合物1002-5)
在100℃条件下搅拌化合物1001-5(200毫克，0.9毫摩尔)、1-9(367毫克，0.8毫摩尔)、Pd(PPh3)4(21毫克，0.018毫摩尔)在饱和NaHCO3(2毫升)和1，4-二氧六环(6毫升)中的混合物3小时。向反应混合物中加入氢氧化钠(37毫克，0.9毫摩尔)并搅拌0.5小时。使用1.2mM HCl调节反应混合物pH值＝6并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在上述反应条件下甲酯水解，获得粗品酸产物(365毫克)(LCMS：m/z465.1[M+1]+)，不经过进一步提纯就在下一个步骤中使用。在85℃下搅拌粗品酸性产物(365毫克，0.8毫摩尔)在甲醇(15毫升)和硫酸(0.25毫升)中的混合物1小时。浓缩反应混合物。将残余物分部分放入水和乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。所得粗产物经过柱型色层分离法(二氯甲烷/甲醇：20/1)的纯化产生白色固体状的1002-5(176毫克，两个步骤的产率为39％)。LCMS：m/z479.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.07(s，3H)，3.99(s，3H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81-7.86(m，4H)，7.88(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.97(d，J＝1.2Hz，1H)，8.37(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，8.62(s，1H)，9.17(d，J＝1.2Hz，1H).
步骤2c.6-(2-氯代-5-(2-氯代-4-(甲基磺酰)苯甲酰胺基)苯)-N-羟基烟酰胺(化合物5)
在室温下搅拌1002-5(176毫克，0.4毫摩尔)在NH2OH甲醇溶液(5毫升，1.79M)中的混合物1小时。使用1.2M HCl调节反应混合物pH值＝6～7。过滤所得反应混合物，用水洗涤，在真空中干燥，产生灰白色固体状的化合物5(120毫克，产率为70％)。M.p.：190～193℃.LCMS：m/z480.2[M+1]+.HNMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ3.35(s，3H)，δ7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，9.02(d，J＝1.6Hz，1H)，9.28(s，1H)，10.96(s，1H)，11.48(s，1H).
实施例3：2-[2-氯代-5-(2-氯代-4-甲烷磺酰-苯甲酰氨基)- 苯]-嘧啶-5-羧酸羟胺(化合物7)的制备
步骤3a.2-氯代-嘧啶-5-羧酸甲基酯(化合物1001-7)
NaH(27克，在矿物油中的浓度为60％，0.675摩尔)在无水1，2二甲氧基乙烷(300毫升)中的混合物被加热到40-50℃逐滴加入甲基3，3-二甲氧基丙酸盐(100克，0.675摩尔)。搅拌所得混合物0.5小时，并且在40-50℃下逐滴加入无水甲酸甲酯(81克，1.35摩尔)。在40-50℃(内部温度)下搅拌所得混合物2小时，之后冷却至0℃。让反应混合物缓慢的回暖至25℃并搅拌整夜。加入Et2O(150毫升)并搅拌30分钟。过滤所得混悬液。用Et2O(100毫升)洗涤固体，收集并干燥，产生(z)-2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧-丙-1-烯-1-酸钠LCMS：m/z130.8[M+1]+.1HNMR(400MHz，CD3OD)：3.36(s，6H)，3.60(s，3H)，5.34(s，1H)，8.92(s，1H).
向盐酸胍(42.2克，0.44摩尔)在二甲基甲酰胺(300毫升)中的混合物中加入上述灰白色固体(80克，0.40摩尔)。在100℃下加热所得混合物1小时。在冷却前过滤反应混合物。用50毫升二甲基甲酰胺洗涤滤饼，然后将结合的滤液浓缩，除去悬浮在冷却的乙醇中的残基，然后用冷却的乙醇(50毫升)洗涤，产生黄色固体状的中间产物2-氨基-嘧啶-5-羧酸甲酯(38克，61.5％)。LCMS：m/z154.2[M+1]+，195.1[M+42]+.1HNMR(400MHz，CD3OD)：3.88(s，3H)，8.77(s，2H).
向浓缩的盐酸(15.2毫升)和二氯乙烷(60毫升)混合物中加入上述中间产物(7克，0.046摩尔)。冷却之后，在15-20℃下加入二氯化锌(18.6克，0.138摩尔)。在15-20℃下搅拌混合物0.5小时并冷却至5-10℃。分部分加入NaNO2(9.5克，0.138摩尔)，同时保持内部温度在5-10℃。所述反应继续进行大约2小时。向反应混合物中注入冰水(50毫升)。分离有机层并使用二氯甲烷提取水相(30毫升x2)。结合的有机提取物被浓缩，产生粗制品(4.2克)。将粗品混合物悬浮在己烷(20毫升)中，在60℃下加热30分钟并过滤。将滤液浓缩，产生灰白色固体状的标题化合物1001-7(3.5克，44.4％)。LCMS：m/z214.1[M+42]+.1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.00(s，3H)，9.15(s，2H).
步骤3b.2-[2-氯代-5-(2-氯代-4-甲烷磺酰-苯甲酰氨基)-苯]-嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物1002-7)
在100℃条件下搅拌1001-7(200毫克，1.1毫摩尔)、1-9(756毫克，1.6毫摩尔)和Pd(PPh3)4(60毫克，0.05毫摩尔)在饱和NaHCO3(2毫升)和二甲亚砜(6毫升)中的混合物3小时。在冷却至室温之后，向反应溶液中加入氢氧化钠(43毫克，1.1毫摩尔)。用乙酸乙酯提取反应混合物。使用1.2M HCl调节水层pH值＝6并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤结合的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩不需要进一步提纯就产生粗品酸(300毫克)。
在85℃下搅拌粗品酸性产物(300毫克)在甲醇(15毫升)和硫酸(0.25毫升)中的混合物1小时。在除去的溶剂以后，所述残基是分部分放入水和乙酸乙酯之间。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。所得粗产物经过柱型色层分离法(己烷/乙酸乙酯：1/1)的纯化产生白色固体状的化合物1002-7(160毫克，两个步骤的产率为78％)。LCMS：m/z480.2[M+1]+.1H NMR：(400MHz，CDCl3)：δ3.36(s，3H)，3.96(s，3H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.14(d，J＝1.2Hz，1H)，8.30(d，J＝2.4Hz，1H)，9.40(s，2H)，11.02(s，1H).
步骤3c.2-[2-氯代-5-(2-氯代-4-甲烷磺酰-苯甲酰氨基)-苯]-嘧啶-5-羧酸羟胺(化合物7)
在室温下搅拌化合物1002-7(160毫克，0.3毫摩尔)在NH2OH甲醇溶液(5毫升，1.79M)中的混合物1小时。使用1.2M HCl调节反应混合物pH值＝6～7并浓缩。将残余物与水一起研磨然后过滤。使用预备-HPLC净化粗制品物从而产生灰白色固体状的化合物7(28毫克，产率为18％)。M.p.：170～172℃.LCMS：m/z481.1[M+1]+.1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ3.35(s，3H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.14(d，J＝1.6Hz，1H)，8.26(d，J＝2.4Hz，1H)，9.23(s，2H)，11.01(s，1H).
实施例4：2-氯代-N-{4-氯代-3-[5-(6-羟基氨甲酰基-己氧基) -吡啶-2-基]-苯}-4-甲烷磺酰-苯甲酰胺(化合物23)
步骤4a.6-溴代-吡啶-3-醇(化合物2002)
将3-氨基-6-溴代吡啶(1克，5.8毫摩尔)溶于HBF4(3.6毫升，40％水溶液)和水(3毫升)中。在冰浴中，向冷却的褐色溶液中逐滴加入NaNO2(441毫克，6.4毫摩尔)水溶液(3毫升)。在此温度下搅拌所得混合物1小时。随后加入水(3毫升)，在100℃下搅拌混合物3.5小时。使用饱和碳酸氢钠(5％)水溶液中和反应混合物并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤结合的有机相，使用无水Na2SO4干燥并在真空中蒸发。所得残基经过柱型色层分离法(己烷/乙酸乙酯：9/1)的纯化产生白色固体状的化合物2002(270毫克，产率为27％)。LCMS：m/z174.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.65(br，1H)，7.13(dd，J＝8.4Hz，3.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(d，J＝3.2Hz，1H).
步骤4b.7-(吡啶-3-基氧基)-庚酸乙酯(化合物2003-23)
在75℃条件下搅拌2002(270毫克，1.5毫摩尔)、乙基5-溴代庚盐(736毫克，3.1毫摩尔)和K2CO3(430毫克，3.1毫摩尔)在二甲基甲酰胺(10毫升)中的混合物1小时。将溶液分部分放入水和乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤结合的有机相，使用无水Na2SO4干燥并在真空中蒸发。所得残基经过柱型色层分离法(己烷/乙酸乙酯：20/1)的纯化产生白色固体状的化合物2003-23(440毫克，产率为86％)。LCMS：m/z330.1[M+1]+.1HNMR：(400MHz，CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.36-1.52(m，4H)，1.62-1.68(m，2H)，1.76-1.83(m，2H)，2.31(t，J＝7.2Hz，2H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.8Hz，3.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04(d，J＝2.8Hz，1H).
步骤4c.7-{6-[2-氯代-5-(2-氯代-4-甲烷磺酰-苯甲酰氨基)-苯]-吡啶-3-基氧基}-庚酸乙酯(化合物2004-23)
在100℃条件下搅拌2003-23(168毫克，0.51毫摩尔)、1-9(200毫克，0.43毫摩尔)和Pd(PPh3)4(24.6毫克，0.03毫摩尔)在饱和NaHCO3(2毫升)和1，4-二氧六环(6毫升)中的混合物3小时。将溶液分部分放入水和乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤结合的有机相，使用无水Na2SO4干燥并在真空中蒸发。所得残基经过柱型色层分离法(二氯甲烷/甲醇：100/1)的纯化产生白色固体状的2004-23(130毫克，产率为43％)。LCMS：m/z593.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.37-1.54(m，4H)，1.63-1.71(m，2H)，1.78-1.85(m，2H)，2.32(t，J＝7.2Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.98(t，J＝6.4Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，7.19(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.58(d，J＝1.2Hz，1H)，7.61(d，J＝1.2Hz，1H)，7.63(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.86(d，J＝1.6Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，8.05(d，J＝2.8Hz，1H)，9.88(s，1H).
步骤4d.2-氯代-N-{4-氯代-3-[5-(6-羟基氨甲酰基-己氧基)-吡啶-2-基]-苯}-4-甲烷磺酰-苯甲酰胺(化合物23)
在室温下搅拌2004-23(130毫克，0.22毫摩尔)在NH2OH甲醇溶液(5毫升，1.79M)中的混合物1小时。使用1.2M HCl调节反应混合物pH值＝6-7。过滤所得混合物。使用制备型-高效液相色谱纯化收集的固体，从而得到白色固体状的化合物23(27毫克，21％)。M.p.：140-145℃.LCMS：m/z580.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.29-1.35(m，2H)，1.40-1.47(m，2H)，1.49-1.56(m，2H)，1.72-1.78(m，2H)，1.96(t，J＝7.2Hz，2H)，3.35(s，3H)，4.10(t，J＝6.4Hz，2H)，7.50(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99-8.02(m，2H)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.40(d，J＝2.8Hz，1H)，8.66(s，1H)，10.34(s，1H)，10.90(s，1H).
实施例5：2-氯代-N-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯)-4-(N-(7- (羟基氨基)-7-氢庚基)磺胺酰)苯甲酰胺(化合物59)
步骤5a.4-氨基-2-氯代苯甲酸(化合物3002)
将2-氯代-4-硝基苯甲酸(5.0克，24.8毫摩尔)、铁粉(8.0克，142.9毫摩尔)和NH4Cl(7.6克，142.9毫摩尔)在乙醇/水(50/50毫升)中的混合物加热回流2小时。使用硅藻土过滤热混合物，并用乙酸乙酯洗涤。分离混合物并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。使用柱型色层分离法(己烷/乙酸乙酯：5/1，3/1，1/1)纯化粗产品，产生白色固体状的化合物3002(1.0克，产量为24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.04(s，2H)，6.49(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.61(d，J＝2.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.8Hz，1H)，12.21(br，1H).
步骤5b.2-氯代-4-(氯代磺酰)苯甲酸(化合物3003)
在0℃下，向3002(1.00克，5.4毫摩尔)在乙酸(20毫升)的溶液中加入浓缩的盐酸(5毫升)。15分钟之后，在5-10℃下逐滴加入NaNO2水溶液(1.10克，在4.5毫升水中有16.2毫摩尔)并在此温度下持续搅拌45分钟。
在0℃下，将上述反应混合物逐滴加入到氯化亚铜(0.14克，1.4毫摩尔)和饱和二氧化硫在乙酸(40毫升)中的溶液中。当完成加入之后，将所得混合物回暖至10℃并搅拌30分钟。使用冰水退火反应混合物并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。用柱型色层分离法(二氯甲烷/甲醇：100/2，100/5，100/10)纯化粗产品得到灰白色固体状的化合物3003(500毫克，产率为34％)。
步骤5c.2-氯代-4-(N-(7-乙氧基-7-氧庚基)磺胺酰)苯甲酸(化合物3004-59)
向乙基-7-氨基庚酸酯盐酸盐(777毫克，3.7毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(4.0克，31.2毫摩尔)在二氯甲烷(80毫升)中的混合物中加入化合物3003(1.0克，3.9毫摩尔)。在室温下搅拌所得混合物整夜。使用2M HCl调节反应混合物pH值＝6-7并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。用柱型色层分离法(二氯甲烷/甲醇：100/2，100/5，100/10)纯化粗产品得到白色固体状的化合物3004-59(520毫克，产率为44％)。LCMS：m/z392.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25-1.33(m，7H)，1.44-1.62(m，4H)，2.28(t，J＝7.2Hz，2H)，2.98-3.02(m，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，5.07(t，J＝5.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H).
步骤5d.7-(3-氯代-4-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯氨甲酰基)苯磺胺)庚酸乙酯(3005-59)
在室温下搅拌3004-59(520毫克，1.3毫摩尔)、草酰氯(1.59克，12.5毫摩尔)和DMF(0.05毫升)在二氯甲烷中的混合物2小时。在蒸发之后，将残余物溶于二氯甲烷中，加入化合物1-8(244毫克，1.2毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(325毫克，2.5毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物整夜。使用水退火反应混合物并用二氯甲烷提取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。使用柱型色层分离法(己烷/乙酸乙酯：5/1，3/1，1/1)纯化粗产品，产生白色固体状的化合物3005-59(250毫克，产量为33％)。LCMS：m/z578.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.13-1.22(m，7H)，1.38-1.49(m，4H)，2.22-2.27(m，2H)，2.76(t，J＝6.8Hz，2H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，7.44-7.47(m，1H)，7.59(dd，J＝8.4Hz，3.2Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74-7.79(m，1H)，7.85(s，2H)，7.91-7.95(m，3H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，8.71(d，J＝4.8Hz，1H)，10.93(s，1H).
步骤5e.2-氯代-N-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯)-4-(N-(7-(羟基氨基)-7-氧庚基)磺酰胺)苯甲酰胺(化合物59)
在室温下搅拌3005-59(150毫克，0.2毫摩尔)在NH2OH甲醇溶液(2.50ml，2.5.79M)中的混合物2.5小时。薄层色谱显示反应完成。使用2M HCl调节反应混合物pH值＝5～6，并浓缩。与水一起研磨残余物并过滤，并使用制备型高效液相色谱纯化，产生白色固体状的化合物59(46毫克，产率为32％)。M.p.：158.7～159.3℃.LCMS：m/z565.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.14-1.23(m，2H)，1.36-1.46(m，4H)，1.91(t，J＝7.2Hz，2H)，2.77(q，J＝6.4Hz，2H)，3.40-3.47(m，2H)，7.44-7.47(m，1H)，7.58(d，J＝8.8H，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.83-7.85(m，3H)，7.91-7.95(m，2H)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H)，8.71(d，J＝4.8Hz，1H)，10.32(s，1H)，10.89(s，1H).
实施例6：2-{4-[2-氯代-4-(4-氯代-3-吡啶-2-基-苯氨甲酰基) -苯磺酰]-哌嗪-1-基}-嘧啶-5-羧酸羟胺(化合物86)
步骤6a.(z)-乙基-2-(乙氧基甲基)-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物4002)
将钠(27.6克，1.2摩尔)加入己烷(400毫升)中并在室温下逐滴加入乙醇(27克，1.17摩尔)。在室温下搅拌所述反应混合物1小时。然后在0℃下逐滴加入3-乙氧基丙酸乙酯(88.0克，602毫摩尔)，随后加入甲酸乙酯(90克，1.22摩尔)。在0℃下搅拌所述反应混合物2小时。并在相同的温度下逐滴加入二甲基硫酸盐(160克，1.27摩尔)。在50℃条件下加热所得混合物整夜，过滤，并用己烷洗涤(300-500毫升)。向结合的滤液中加入三乙铵氯化物(80克，0.58摩尔)和氢氧化钠(14.00克，0.35摩尔)。在室温下搅拌所述反应混合物4小时并过滤。用水洗涤滤液，用硫酸钠干燥，并浓缩。蒸馏纯化残余物，产生需要的无色油状的化合物4002(63.5克，56％)。LCMS：m/z211[M+23]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，3.50(q，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.20(m，4H)，7.45(s，1H).
步骤6b.2-氧-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物4003)
加热回流化合物4002(63.5克，337毫摩尔)、尿素(18.7克，312毫摩尔)和浓缩的盐酸(16毫升)在乙醇(300毫升)中的混合物整夜。在蒸发掉大多数乙醇(约250毫升)之后，过滤所得混悬液，用少量乙醇洗涤并干燥，产生白色固体状的化合物4003(23.5克，44％)。LCMS：m/z171[M+1]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，4.19(m，4H)，5.28(s，1H)，7.21(d，J＝5.6Hz，1H)，7.40(s，1H).
步骤6c.2-氧-1，2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物4004)
向化合物4003(23.5克，138毫摩尔)在乙酸(300毫升)中的溶液中加入溴(22.7克，142毫摩尔)。对混合物加热回流3小时并在真空条件下浓缩，产生黄色固体状的粗品化合物4004氢溴酸盐。所得产物不需要进一步纯化就可在下一步骤中直接使用。LCMS：m/z169[M+1]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，8.85(s，2H)，12.19(br，s，2H).
步骤6d.2-氯代嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物4005)
粗品化合物4004和三氯磷酰(300毫升)的混合物被加热回流3小时，冷却至室温并浓缩。将所得残余物冷却至室温并溶于乙酸乙酯(500毫升)中。用冰水(300毫升)小心地处理乙酸乙酯溶液，并用冰水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥、蒸发、使用柱型色层分离法(用乙酸乙酯/己烷：10％)纯化产生白色固体状的化合物4005(14克，54％，两步)。LCMS：m/z187[M+1]+.1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42(t，J＝7.5Hz，3H)，4.48(q，J＝7.5Hz，2H)，9.15(s，2H).
步骤6e.2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物4006)
在室温下搅拌叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(1.1克，5.9毫摩尔)和4005(1克，5.4毫摩尔)、Et3N(1.1克，10.8毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液2小时。用水洗涤反应混合物。浓缩有机层。使用己烷/乙酸乙酯＝250：10然后250：20洗提通过色谱法纯化残余物，得到白色固体状的化合物2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(900毫克，45.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(t，3H，J＝6.8Hz)，1.49(s，9H)，3.51(t，4H，J＝4.8Hz)，3.92(t，4H，J＝5.2Hz)，4.35(q，2H，J＝7.2Hz)，8.85(s，2H).
在室温下搅拌上述产物(500毫克，1.49毫摩尔)和HCl/二氧六环(10毫升)的混合物2小时。浓缩反应混合物。将残余物分部分放入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。用盐水洗涤结合的有机物，用硫酸镁干燥，用浓缩，产生白色固体状的标题化合物4006(370毫克，88.2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.39(t，3H，J＝6.8Hz)，2.96(t，4H，J＝4.8Hz)，3.95(t，4H，J＝5.2Hz)，4.36(q，2H，J＝7.2Hz)，8.86(s，2H).
步骤6f.2-[4-(4-羧基-3-氯代-苯磺酰)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-羧酸甲酯(化合物4007)
向4006(1.04克，4.7毫摩尔)和二异丙基乙胺(DIPEA)(4.0克，31.2毫摩尔)在二氯甲烷(80毫升)中的混合物中加入化合物3003(1.0克，3.9毫摩尔)。在室温下搅拌混合物溶液整夜。使用2M HCl调节反应混合物pH值＝6-7并用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤结合的有机相，使用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发。所得粗产物经过柱型色层分离法(甲烷/二氯甲烷：1/20)的纯化产生白色固体状的化合物4007(520毫克，产率为30％)。LCMS：m/z455.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，3.08(br，4H)，3.96(br，4H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，7.72(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，8.76(s，2H).
步骤6g.2-{4-[2-氯代-4-(4-氯代-3-吡啶-2-基-苯氨甲酰基)-苯磺酰]-哌嗪-1-基}-嘧啶-5-羧酸甲基酯(化合物4008)
在室温下搅拌4007(500毫克，1.1毫摩尔)、草酰氯(1.59克，12.5毫摩尔)和DMF(0.05毫升)在二氯甲烷(10毫升)中的混合物2小时。浓缩所述反应混合物并将残余物溶于二氯甲烷(15ml)中。加入化合物1-8(278毫克，1.2毫摩尔)和二异丙基乙胺(DIPEA)(325毫克，2.5毫摩尔)。在室温下搅拌所得混合物整夜。使用水退火反应混合物并用二氯甲烷提取。用水和盐水洗涤结合的有机相，使用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发。所得粗产物经过柱型色层分离法(甲醇/二氯甲烷：1/20)的纯化产生白色固体状的化合物4008(180毫克，产率为25％)。LCMS：m/z641.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，3.11(br，4H)，3.99(br，4H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.88-7.91(m，2H)，7.93(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，8.71(d，J＝4.4Hz，1H)，8.78(s，2H)，10.84(s，1H).
步骤6h.2-{4-[2-氯代-4-(4-氯代-3-吡啶-2-基-苯氨甲酰基)-苯磺酰]-哌嗪-1-基}-嘧啶-5-羧酸羟胺(化合物86)
在室温下搅拌4008(180毫克，0.3毫摩尔)和NH2OH(15毫升，1.79M)甲醇溶液的混合物2.5小时。使用2M HCl调节反应混合物pH值＝5-6并蒸发。过滤所得混合物。使用制备型-高效液相色谱纯化粗制品，从而得到白色固体状的化合物86(50毫克，26％产率)。M.p.：158.7-159.3℃LCMS：m/z628.2[M+1]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.09(br，4H)，3.93(br，4H)，7.43-7.46(m，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69-7.73(m，2H)，7.83(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.87-7.90(m，2H)，7.93(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)，8.66(s，2H)，8.70(d，J＝4.0Hz，1H)，9.02(s，1H)，10.84(s，1H)，11.09(s，1H).
实施例7：N-(4-氯代-3-(5-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑 -2-基)苯)-3-(7-(羟基氨基)-7-氧庚氧基)苯甲酰胺(化合 物111)
步骤7a.3-(4-氯代-3-(5-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯氨甲酰基)苯乙酸酯(化合物5001-111)
向化合物2-3(3.5克，0.012摩尔)，HATU(6.9克，0.018摩尔)和Et3N(2.5毫升，0.018摩尔)在二氯甲烷(30毫升)中的混合物中加入3-乙酰氧基苯甲酸(2.6克，0.015摩尔)。在室温下搅拌反应混合物整夜。使用水退火反应混合物并用二氯甲烷提取。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥。所得粗制品经过柱型色层分离法(己烷/乙酸乙酯：20/1)的纯化产生白色固体状的化合物5001-111(2.6克，产率为49％)。LCMS：m/z449.2[M+1]+.
步骤7b.N-(4-氯代-3-(5-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯)-3-羟基苯甲酰胺(化合物5002-111)
向化合物5001-111(1.0克，0.002摩尔)在甲醇(15毫升)中的溶液中加入NaOH(0.89克，0.02摩尔)在水(15毫升)中的溶液。将反应混合物加热回流整夜。在冰浴中冷却后使用1MHCl调节反应混合物pH值＝7-8并用乙酸乙酯提取。用盐水和水洗涤结合的有机物，用无水硫酸镁干燥，在真空中蒸发，产生黄色固体状的粗品化合物5002-111(0.81克，产率100％)。LCMS：m/z407.2[M+1]+.
步骤7c.7-(3-(4-氯代-3-(5-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯氨甲酰基)苯氧基)庚酸乙酯(化合物5003-111)
在0℃下，在氮气环境中，向化合物5002-111(1.40克，0.0034摩尔)、7-羟庚酸乙酯(0.89克，0.0052摩尔)和PPh3(1.8克，0.0069摩尔)在无水四氢呋喃(20毫升)中的混合物中加入DIAD(1.39克，0.0069摩尔)。在65℃下将合成溶液加热整夜。随后冷却至室温，然后在真空中浓缩反应混合物。所得粗制品经过柱型色层分离法(二氯甲烷/乙酸乙酯：1：1)的纯化产生白色固体状的化合物5003-111(0.9克，产率为47％)。LCMS：m/z563.3[M+1]+.
步骤7d.N-(4-氯代-3-(5-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯)-3-(7-(羟基氨基)-7-氧庚氧基)苯甲酰胺(化合物111)
将化合物5003-111(120毫克，0.21毫摩尔)倒入NH2OH甲醇溶液(10毫升，1.79M)中。在室温下搅拌所述反应混合物40分钟。使用乙酸调整反应混合物的pH值至8-9，并在真空中浓缩。使用制备型-高效液相色谱纯化残基，从而得到白色固体状的化合物111(30毫克，26％产率)。M.p：140～142℃.LCMS：m/z550.3[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.28-1.35(m，2H)，1.40-1.56(m，4H)，1.72-1.76(m，2H)，1.96(t，J＝3.2Hz，2H)，2.93(s，6H)，4.05(t，J＝6.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16-7.18(m，1H)，7.43-7.61(m，5H)，7.97(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，10.36(s，1H)，10.47(s，1H)，12.23(br，1H).
实施例8：2-((3-氯代-4-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯氨甲酰 基)苯甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物263)
步骤8a.1-溴代-4-(溴代甲基)-2-氯代苯(化合物6002)
将1-溴代-2-氯代-4-甲基苯(5克，24毫摩尔)、NBS(5.19克，29毫摩尔)、AIBN(0.39克)2.0毫摩尔)在CCl4(50毫升)中的混合物加热回流整夜。过滤热的反应混合物并用四氯化碳冲洗。用盐水和水洗涤结合的有机物，用NaSO4干燥，在真空中蒸发，产生白色固体状的化合物6002(5.6克，产率82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.39(s，2H)，7.14(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H).
步骤8b.叔丁基4-溴代-3-氯代苯甲(甲基)氨基甲酸盐(化合物6003)
向已经被冷却至0℃的、MeNHOC在二甲基甲酰胺(10毫升)中的搅拌中的溶液中加入氢化钠(590毫克，24.6毫摩尔)。搅拌所得混合物10分钟，随后加入6002(4.67克，16.0毫摩尔)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液。将反应混合物回暖至室温，并搅拌8小时。使用冰水退火反应混合物并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤结合的有机相，使用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发。所得粗制品经过柱型色层分离法(乙酸乙酯/己烷：1/10)的纯化产生白色固体状的6003(1.8克，产率为34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.47(s，9H)，2.83(d，J＝18.4Hz，3H)，4.35(s，2H)，6.99(s，1H)，7.32(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H).
步骤8c.叔丁基3-氯代-4-甲酸苯甲(甲基)氨基甲酸盐(化合物6004)
在-78℃下，向6003(2.15克，6.4毫摩尔)在无水四氢呋喃(20毫升)的溶液中逐滴加入n-BuLi(3.8毫升，2.5M，9.5毫摩尔)。继续搅拌所得混合物2小时，随后在-78℃下加入N-甲酰基吗啉(884毫克，7.7毫摩尔)。将所得混合物回暖至室温，并搅拌整夜。使用水退火反应混合物并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤结合的有机相，使用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发。所得粗制品经过柱型色层分离法(乙酸乙酯/己烷：1/10)的纯化产生红色油状的化合物6004(570毫克，产率为25％)。LCMS：m/z282.1[M-1]-.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.45，1.50(两个单峰，9H)，2.85，2.90(两个单峰，3H)，4.46(br，2H)，7.23(d，J＝6.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，10.45(s，1H).
步骤8d.2-((3-氯代-4-甲酰苯甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物6005)
在室温下搅拌6004(570毫克，2.0毫摩尔)在三氟乙酸(10毫升)中的混合物2小时。浓缩反应混合物。将所得残余物与4005(560毫克，3.0毫摩尔)和TEA(10毫升)混合，并在室温条件下搅拌所得混合物整夜。使用水退火反应混合物并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。所得粗制品经过柱型色层分离法(乙酸乙酯/己烷：1/5)的纯化产生黄色固体状的化合物6005(425毫克，产率为65％)。LCMS：m/z334.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.22(s，3H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，5.02(s，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.79，8.86(两个单峰，2H)，10.29(s，1H).
步骤8e.2-氯代-4-(((5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(benzc acid)(化合物6006)
在室温下搅拌化合物6005(425毫克，1.27毫摩尔)、NaIO4(408毫克，1.9毫摩尔)、RuCl3(40毫克，0.2毫摩尔)在CH3CN(15毫升)中的混合物16小时。使用水退火反应混合物并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。得到白色固体状的粗品化合物6006(188毫克)，可以再下一步骤中直接使用。LCMS：m/z350.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.21(s，3H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，4.98(s，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.80，8.86(两个单峰，2H).
步骤8f.2-((3-氯代-4-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯氨甲酰基)苯甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物6007)
在室温下搅拌在二甲基甲酰胺(0.10毫升)中的6006(118毫克，0.3毫摩尔)、亚硫酰氯(2毫升、27.5毫摩尔)的混合物整夜。浓缩反应混合物并将残余物溶于无水二氯甲烷(5毫升)并在冰浴中冷却。向上述混合物中加入二异丙基乙胺(DIPEA)(1.0毫升，6.0毫摩尔)和化合物1-8(83毫克，0.4毫摩尔)，加热所得混合物至室温并搅拌整夜。使用水退火反应混合物并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。所得粗制品经过柱型色层分离法(乙酸乙酯/二氯甲烷：5/1)的纯化产生白色固体状的化合物6007(100毫克，产率为50％)。LCMS：m/z536.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.22(s，3H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，4.99(s，2H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.45(m，2H)，7.54-7.58(m，2H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.90-7.94(m，1H)，8.02(d，J＝2.8Hz，1H)，8.70(d，J＝4.4Hz，1H)，8.82-8.86(m，2H)，10.71(s，1H).
步骤8g.2-((3-氯代-4-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯氨甲酰基)苯甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物263)
将化合物6007(100毫克，0.2毫摩尔)倒入NH2OH甲醇溶液(10毫升，1.79M)中。在室温下搅拌所述反应混合物2小时。使用乙酸调整反应混合物的pH值至7-8，并浓缩。与水一起研磨残余物并过滤从而得到白色固体状的化合物263(60毫克，60％产率)。LCMS：m/z523.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.19(s，3H)，4.96(s，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.54-7.57(m，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.90-7.94(m，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，8.70(d，J＝4.4Hz，1H)，8.74(s，2H)，9.03(s，1H)，10.75(s，1H)，11.21(s，1H).
实施例9：2-(3-氯代-4-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯氨甲酰基) 苯磺酰胺)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物265)
步骤9a.甲基2-氯代-4-磺酰胺苯钾酸酯(化合物7001)
将化合物3003(200毫克，0.7毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，随后在0℃下加入饱和NH3甲醇溶液(0.5毫升)。当加入完成之后，将所得反应混合物回暖至室温并搅拌5分钟。在蒸发后，所得残基经过柱型色层分离法(己烷/二氯甲烷：3/1)的纯化产生白色固体状的化合物7001(160毫克，产率为86％)。LCMS：m/z248.0[M-1]-.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.91(s，3H)，7.69(s，2H)，7.88(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.97(d，J＝1.2Hz，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H).
步骤9b.4-(N-(叔丁氧基羰基)磺酰)-2-氯代苯甲酸(化合物7002)
将7001(1.44克，5.8毫摩尔)，BOC2O(2.51克，11.5毫摩尔)和DMAP(71毫克)在二氯甲烷(30毫升)中的混合物加热回流整夜。在冷却到室温之后，用水使混合物淬火、用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥。所得粗制品经过柱型色层分离法(己烷/乙酸乙酯：2/1)的纯化产生白色固体状的化合物甲基4-(N-(叔丁氧基羰基)磺酰胺)-2-氯代苯甲酸盐(1.20克，产率为60％)。LCMS：m/z350.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.32(s，9H)，3.91(s，3H)，7.94(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.97(d，J＝1.6Hz，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，12.03(br，1H).
在室温下搅拌上述产物(1.22克，3.5毫摩尔)、LiOH(1.46g，34.9毫摩尔)在四氢呋喃/H2O(10mL/10毫升)中的混合物整夜。在冰浴中冷却后使用1M HCl调节反应混合物pH值＝1-2并用乙酸乙酯提取。用盐水和水洗涤结合的有机物，在真空中蒸发，产生白色固体状的化合物7002(1.00克，产率85％)。LCMS：m/z334.0[M-1]-.
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.32(s，1H)，7.90(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.94(d，J＝1.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，11.99(br，1H).
步骤9c.叔丁基3-氯代-4-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯氨甲酰基)苯磺酰氨基甲酸盐(化合物7003)
在室温下搅拌化合物7002(328毫克，1.0毫摩尔)、1-8(100毫克，1.5毫摩尔)、HATU(559毫克，1.5毫摩尔)、二异丙基乙胺(DIPEA)(253毫克，2.0毫摩尔)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的混合物整夜。使用饱和重碳酸钠退火混合物并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥。所得粗制品经过柱型色层分离法(二氯甲烷/乙酸乙酯：2/1)的纯化产生白色固体状的化合物7003(270毫克，产率为约100％)。LCMS：m/z522.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.36(s，9H)，7.44-7.47(m，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.91-7.98(m，4H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，8.71(d，J＝4.4Hz，1H)，10.93(s，1H)，11.98(br，1H).
步骤9d.2-氯代-N-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯)-4-磺酰胺苯甲酰胺(化合物7004)
在室温下搅拌7003(270毫克，0.5毫摩尔)在三氟乙酸(5毫升)中的混合物2小时。在蒸发之后，使用饱和NaHCO3退火混合物并用乙酸乙酯提取。用盐水和水洗涤结合的有机物，用无水NaSO4干燥，在真空中蒸发，产生白色固体状的化合物7004(180毫克，产率84％)。LCMS：m/z422.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.43-7.47(m，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(s，2H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.82-7.88(m，2H)，7.91-7.96(m，2H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，8.71(d，J＝4.8Hz，1H)，10.88(s，1H).
步骤9e.2-(3-氯代-4-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯氨甲酰基)苯磺胺)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物7005)
化合物7004(460毫克，1.1毫摩尔)、4005(203毫克，1.1毫摩尔)、碳酸铯(533毫克、1.6毫摩尔)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(20毫克，0.03毫摩尔)、Pd2(dba)3(20毫克、0.02毫摩尔)在1，4-二氧六环(15毫升)中的混合物被加热到85℃整夜。在冷却到室温之后，用水使反应混合物淬火并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥。所得粗制品经过柱型色层分离法(二氯甲烷/乙酸乙酯：2/1)的纯化产生浅黄固体状的化合物7005(300毫克，产率为48％)。LCMS：m/z572.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90-7.94(m，1H)，7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.10(d，J＝1.6Hz，1H)，8.69-8.71(m，1H)，8.96(s，2H)，9.05(s，1H).
步骤9f.2-(3-氯代-4-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯氨甲酰基)苯磺胺)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物265)
将化合物7005(300毫克，0.5毫摩尔)倒入NH2OH甲醇溶液(10毫升，1.79M)中。在室温下搅拌所述反应混合物1小时。使用乙酸调整反应混合物的pH值至7-8，并浓缩。与水一起研磨残余物然后过滤。将固体悬浮在二氯甲烷中并在室温下搅拌整夜并过滤。在真空中干燥收集的固体从而得到白色固体状的化合物265(60毫克，21％产率)。M.p：215～220℃.
LCMS：m/z559.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.42-7.46(m，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90-7.94(m，2H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，8.53(s，2H)，8.70(d，J＝4.4Hz，1H)，8.93(s，1H)，10.79(s，1H)，10.96(br，1H).
实施例10：(E)-2-氯代-N-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯)-4- (N-(3-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯)磺酰胺)苯甲 酰胺(化合物254)
步骤10a.2-(3-硝基苯)-1，3-二氧戊环(化合物8002)
将3-硝基苯甲醛(7.0克，46.3毫摩尔)、乙二醇(14.4克，231.5毫摩尔)、对甲苯磺酸(0.79克，4.6毫摩尔)在甲苯(80毫升)中的混合物加热回流整夜。在冷却到室温之后，用重碳酸钠水溶液使反应混合物淬火并用乙酸乙酯提取。用盐水和水洗涤结合的有机物和用无水NaSO4干燥和在真空中蒸发并产生黄色油状的化合物8002(8.6克和产率95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.05-4.11(m，2H)，4.12-4.16(m，2H)，5.89(s，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，8.21-8.24(m，1H)，8.35-8.36(m，1H).
步骤10b.3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯胺(化合物8003)
在室温条件下将8002(215毫克、1.1毫摩尔)、Pd/C(100毫克、50％)在乙醇(10毫升)中的混合物搅拌整夜。过滤混合物并在真空中蒸发。所得粗制品经过柱型色层分离法(己烷/乙酸乙酯：8/1)的纯化产生黄色固体状的化合物8003(100毫克，产率为55％)。LCMS：m/z166.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.86-4.03(m，4H)，5.10(s，1H)，5.55(s，1H)，6.54(d，J＝7.6Hz，2H)，6.63(s，1H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H).
步骤10c.甲基4-(N-(3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯)磺酰胺)-2-氯代苯甲酸盐(化合物8004)
加热回流8003(1.12克、6.8毫摩尔)、3003(2.21克、8.2毫摩尔)、无水吡啶(1.3克、16.4毫摩尔)在无水CH2Cl2(10毫升)中的混合物30分钟。用水退火反应混合物并用盐酸(1.0M)将pH值调整到2-3。分离所得混合物并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤结合的有机相，使用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发。所得粗制品经过柱型色层分离法(己烷/乙酸乙酯：10/1)的纯化产生黄色油状的化合物8004(2.16克，产率为80％)。LCMS：m/z398.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.87(s，3H)，3.91-3.93(m，2H)，3.94-3.96(m，2H)，5.66(s，1H)，7.10-7.17(m，3H)，7.29(t，J＝8Hz，1H).7.77(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，10.58(s，1H).
步骤10d.4-(N-(3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯)磺酰胺)-2-氯代苯甲酸(化合物8005)
向8004(500毫克、1.25毫摩尔)在四氢呋喃/H2O(5毫升/5毫升)中的溶液中加入LiOH(264毫克、6.25毫摩尔)。在室温下搅拌混合物整夜。用HCl(1M)退火反应混合物并用将pH值调整到1-2。分离所得混合物并用乙酸乙酯提取。用盐水和水洗涤结合的有机物、用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发，产生红色固体状的化合物8005(450毫克，产率94％)。LCMS：m/z384.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.91-3.93(m，2H)，3.95-3.97(m，2H)，5.67(s，1H)，7.11-7.18(m，3H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H).7.74(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.83(d，J＝1.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，10.57(s，1H).
步骤10e.4-(N-(3-(1，3-二氧戊烷-2-基)苯)磺酰胺)-2-氯代-N-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯)苯甲酰胺(化合物8006)
搅拌8005(284毫克，0.74毫摩尔)、1-8(100毫克，0.49毫摩尔)、HATU(373毫克，0.98毫摩尔)、二异丙基乙胺(DIPEA)(159毫克，1.23毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(5毫升)中的混合物整夜。使用水退火混合物并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤结合的有机相，使用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发。所得粗制品经过柱型色层分离法(己烷/乙酸乙酯：5/1)的纯化产生黄色固体状的化合物8006(248克，产率为88％)。LCMS：m/z570.2[M+1]+.
步骤10f.2-氯代-N-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯)-4-(N-(3-甲酰苯)磺酰胺)苯甲酰胺(化合物8007)
回流8006(120毫克，0.18毫摩尔)和HCl(5毫升)在四氢呋喃/H2O(5毫升/5毫升)中的混合物1小时。使用水退火混合物并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，直到pH为7。用无水Na2SO4洗涤有机层，在真空中蒸发。所得粗制品经过柱型色层分离法(己烷/乙酸乙酯：5/1)的纯化产生黄色固体状的化合物8007(90毫克，产率为82％)。LCMS：m/z526.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.42-7.50(m，2H)，7.53-7.57(m，2H)，7.60-7.72(m，5H)，7.81-7.86(m，2H)，7.91(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.94(br，1H)，7.96(d，J＝2.4Hz，1H)，8.70(d，J＝4.8Hz，2H)，9.94(s，1H)，10.84(s，1H)，10.91(s，1H).
步骤10g.(E)-甲基3-(3-(3-氯代-4-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯氨甲酰基)苯磺酰胺)苯)丙烯酸酯(化合物8008)
在室温下搅拌8007(110毫克、0.21毫摩尔)、(二甲氧基磷酸)醋酸盐(58毫克、0.32毫摩尔)和甲醇钠(34毫克、0.63毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺中的混合物整夜。用盐酸(1M)退火混合并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤结合的有机相，使用无水硫酸钠干燥并在真空中蒸发。所得粗制品经过柱型色层分离法(CH2C12/乙酸乙酯：6/1)的纯化产生黄色固体状的化合物8008(45毫克，产率为37％)。LCMS：m/z582.2[M+1]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：3.72(s，3H)，6.52(d，J＝16.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，7.41-7.49(m，3H)，7.55-7.61(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，7.80-7.86(m，2H)，7.90(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.93-7.96(m，2H)，8.70(d，J＝4.4Hz，1H)，10.71(s，1H)，10.83(s，1H).
步骤10h.(E)-2-氯代-N-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯)-4-(N-(3-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯基)苯)磺酰胺)苯甲酰胺(化合物254)
将化合物8008(45毫克，0.077毫摩尔)倒入NH2OH甲醇溶液(10毫升，1.79M)中。在室温下搅拌所述反应混合物1小时。使用乙酸调整反应混合物的pH值至7-8，并浓缩。与水一起研磨残余物然后过滤。使制备型-高效液相色谱纯化收集的残基，从而得到灰白色固体状的化合物254(13毫克，31％产率)。M.p.：217～221℃ LCMS：m/z583.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.41(d，J＝15.6Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6，1H)，7.18(s，1H)，7.25-7.38(m，4H)，7.42-7.45(m，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.80-7.90(m，1H)，7.90-7.97(m，3H)，8.70(d，J＝4.4Hz，1H)，10.71(s，1H)，10.80(br，1H)，10.84(s，1H).
实施例11：2-(4-((3-氯代-4-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯氨 甲酰基)苯磺酰胺)甲基)哌啶-1-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化 合物90)
步骤11a.叔丁基4-((3-氯代-4-(甲氧基羰基)苯磺酰胺)甲基)哌啶-1-羧酸盐(化合物9001)
向叔丁基4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸盐(570毫克，2.6毫摩尔)和3003(600毫克，2.2毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)的混合物中加入三乙胺(0.6毫升，4.4毫摩尔)。在室温下搅拌混合物整夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用1N HCl洗涤。在真空中浓缩乙酸乙酯层，并用柱型色层分离法(己烷：乙酸乙酯＝5：1)纯化，产生白色固体状的化合物9001(610毫克，62％产率)。LCMS：m/z445.1[M-1]-.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.87-0.98(m，2H)，1.37(s，9H)，1.49-1.60(m，3H)，2.62-2.70(m，4H)，3.86(br，2H)，3.90(s，3H)，7.84(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝1.6Hz，1H)，7.94(t，J＝5.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H).
步骤11b.4-(N-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺)-2-氯代苯甲酸(化合物9002)
向9001(610毫克，1.4毫摩尔)在四氢呋喃(16毫升)和H2O(8毫升)中的溶液中加入LiOH(286毫克，12.0毫摩尔)。在室温下搅拌所述反应混合物1小时。使用1N HCl酸化反应混合物并调节反应混合物pH值＝5，并用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤并在真空中浓缩，产生白色固体状的化合物9002(530毫克，产率为90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.89-0.98(m，2H)，1.37(s，9H)，1.52-1.61(m，3H)，2.65-2.69(m，4H)，3.89(d，J＝12.0Hz，2H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.91(t，J＝6.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H).
步骤11c.叔丁基4-((3-氯代-4-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯氨甲酰基)苯磺酰胺)甲基)哌啶-1-羧酸盐(化合物9003)
向9002(530毫克，1.2毫摩尔)和1-8(200毫克，1.0毫摩尔)在二甲基甲酰胺(2.0毫升)中的混合物中加入二异丙基乙胺(DIPEA)(300毫克，2.3毫摩尔)，随后加入HATU(733毫克，1.9毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液整夜。向反应混合物中注入水并用乙酸乙酯提取。用NH4Cl溶液、水和盐水洗涤有机相，使用无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过乙酸乙酯：二氯甲烷＝3：1洗提，使用柱型色层分离法纯化粗品固体，产生黄色固体状的化合物9003(120毫克，16％)。
LCMS：m/z619.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.90-1.09(m，2H)，1.38(s，9H)，1.52-1.63(m，3H)，2.66-2.69(m，4H)，3.90(d，J＝10.8Hz，2H)，7.40-7.47(m，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.84(s，2H)，7.90-7.92(m，3H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，8.65，8.70(2doublet peaks，J＝5.2Hz，1H)，10.87(s，1H).
步骤11d.2-氯代-N-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯)-4-(N-(哌啶-4-基甲基)磺酰胺)苯甲酰胺(化合物9004)
向9003(120毫克，毫摩尔)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(1毫升)。在室温下搅拌所述反应混合物1小时。浓缩反应溶液。将所得残余物溶解到乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液洗涤。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤并在真空中浓缩，产生黄色固体状的化合物9004(100毫克，产率为99％)。
LCMS：m/z519.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.10-1.15(m，2H)，1.57(br，1H)，1.69(d，J＝13.2Hz，2H)，2.60-2.69(m，4H)，3.10(d，J＝12.0Hz，2H)，7.43(t，J＝6.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(s，2H)，7.91-7.94(m，2H)，8.01(s，1H)，8.71(d，J＝4.4Hz，1H)，10.88(s，1H).
步骤11e.2-(4-((3-氯代-4-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯氨甲酰基)苯磺酰胺)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物9005)
向9004(100毫克，0.2毫摩尔)和Et3N(0.2毫升，1.4毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液中加入4005(39毫克，0.2毫摩尔)。在室温下搅拌所述反应混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用1N HCl洗涤。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤并浓缩，产生黄色固体状的化合物9005(135毫克，产率为96％)。LCMS：m/z669.3[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.10-1.18(m，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.76(d，J-6.0Hz，2H)，2.68-2.72(m，2H)，2.94-3.00(m，2H)，4.27(q，J＝6.8Hz，2H)，4.72(d，J＝12.8Hz，2H)，7.45(t，J＝6.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(s，2H)，7.92-8.01(m，3H)，8.71(d，J＝4.8Hz，1H)，8.77(s，2H)，9.28(br，1H)，10.89(s，1H).
步骤11f.2-(4-((3-氯代-4-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯氨甲酰基)苯磺酰胺)甲基)哌啶-1-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物90)
将化合物9005(135毫克，0.2毫摩尔)倒入NH2OH甲醇溶液(10ml，1.79M)中。在室温下在封闭管中搅拌所述反应混合物3小时。薄层色谱显示反应完成。加入醋酸将pH值调整到6-7，随后加入冰水。用水淬火反应混合物并用水洗涤。使用制备型制备高效液相色谱纯化粗制品，从而得到白色固体状的化合物90(30毫克，22％产率)。M.p.：172-173℃.LCMS：m/z656.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.04-1.07(m，2H)，1.73-1.76(m，3H)，2.70-2.72(m，2H)，2.89-2.95(m，2H)，4.69(d，J＝12.8Hz，2H)，7.45(t，J＝6.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(s，2H)，7.91-7.95(m，2H)，8.02(s，1H)，8.65(s，2H)，8.71(d，J＝4.4Hz，1H)，8.99(br，1H)，10.88(s，1H)，10.99(br，1H).
实施例12：2-氯代-N-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯)-4-(N- (2-(4-(羟基氨甲酰基)苯氧基)乙基)磺酰胺)苯甲酰胺(化 合物266)
步骤12a.2-氯代-4-(N-(2-(4-(乙氧基羰基)苯氧基)乙基)磺酰胺)苯甲酸(化合物1001)
向乙基4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸盐(330毫克，1.6毫摩尔)和3003(400毫克，1.6毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)的混合物中加入三乙胺(0.6毫升，4.4毫摩尔)。在室温下搅拌混合物整夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用1N HCl洗涤。在真空中浓缩乙酸乙酯层，并用柱型色层分离法(二氯甲烷：甲醇＝50：1)纯化，产生黄色固体状的化合物1001(270毫克，40％产率)。LCMS：m/z428.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，3.20-3.22(m，2H)，4.04(t，J＝4.8Hz，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，8.12(br，1H).
步骤12b.乙基4-(2-(3-氯代-4-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯氨甲酰基)苯磺酰胺)乙氧基)苯甲酸盐(化合物1002)
向化合物1001(270毫克，0.6毫摩尔)和1-8(108毫克，0.5毫摩尔)在二甲基甲酰胺(2.0毫升)中的混合物中加入二异丙基乙胺(DIPEA)(164毫克，1.3毫摩尔)，随后加入HATU(289毫克，0.8毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液整夜。向反应混合物中注入水并用乙酸乙酯提取。用1N HCl溶液、水和盐水洗涤有机相，使用Na2SO4干燥。通过二氯甲烷/甲醇＝100/1洗提，使用柱型色层分离法纯化粗品固体，产生黄色固体状的化合物1002(130毫克，33％)。LCMS：m/z614.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.28(t，J＝6.8Hz，3H)，3.24-3.26(m，2H)，4.06-4.09(m，2H)，4.25(q，J＝6.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43-7.47(m，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80-7.95(m，7H)，8.01(s，1H)，8.24-8.27(m，1H)，8.70-8.72(d，J＝4.0Hz，1H)，10.86(s，1H).
步骤12c.2-氯代-N-(4-氯代-3-(吡啶-2-基)苯)-4-(N-(2-(4-(羟基氨甲酰基)苯氧基)乙基)磺酰胺)苯甲酰胺(化合物266)
将化合物1002(130毫克，0.2毫摩尔)倒入NH2OH甲醇溶液(10ml，1.79M)中。在室温下在封闭管中搅拌所述反应混合物3小时。薄层色谱显示反应完成。加入1N HCl将pH值调整到6-7，随后加入冰水。用水淬火反应混合物并用水洗涤。使用制备型-高效液相色谱纯化粗制品，从而得到黄色固体状的化合物266(41mg，32％产率)。mp：138-139℃.LCMS：m/z601.2[M+1]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.23(t，J＝4.0Hz，2H)，4.06(t，J＝4.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(t，J＝6.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68-7.76(m，4H)，7.86-7.96(m，4H)，8.02(s，1H)，8.19(d，J＝4.0Hz，1H)，8.71(d，J＝4.4Hz，1H)，8.89(br，1H)，10.88(s，1H)，11.05(s，1H).
实施例13：2-(4-((5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯代 苯氨甲酰基)-6-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-羟基 嘧啶-5-甲酰胺(化合物91)
步骤13a.6-溴代-2-甲基烟碱醛(化合物1102)
在-78℃下向3，6-二溴代-2-甲基吡啶(2.0克，8.0毫摩尔)在干四氢呋喃(20毫升)中搅拌后的溶液中逐滴加入n-BuLi(1.6M，6.0毫升)。当完全加入后，继续反应1小时。在78℃下加入二氯代甲烷(642.4毫克，8.8毫摩尔)并继续搅拌1小时。将反应回暖至室温，随后加入HCl(1M，10毫升)。用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤有机层并浓缩。在柱型色层分离法中使用二氯甲烷/甲醇(30：1)洗提纯化粗产品，产生白色固体状的化合物1102(1.4克，产率为90％)。
步骤13b.6-溴代-2-甲基烟酸(化合物1103)
在0℃下，向化合物1102(1.4克的话，6.7毫摩尔)在丙酮(20毫升)中搅拌后的溶液中加入琼斯试剂(2.67M，5.2毫升)。将反应混合物回暖至室温，并搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液调整pH值＝5-6.用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤有机层并浓缩。在柱型色层分离法中使用乙酸乙酯/己烷(1：8)洗提纯化粗产品，产生白色固体状的化合物1103(1.0克，产率为66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.87(s，3H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H).
步骤13c.N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯代苯)-6-溴代-2-甲基烟酰胺(化合物1104)
向化合物2-3(1.2克，4.6毫摩尔)，HATU(3.5克，5.5毫摩尔)和Et3N(19毫升，13.8毫摩尔)在二氯甲烷(30毫升)中的混合物中加入化合物1103(1.0克，4.6毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物整夜。使用水退火反应混合物，用二氯甲烷提取，并浓缩。在柱型色层分离法中使用己烷/乙酸乙酯(1：1)洗提纯化粗产品，产生白色固体状的化合物1104(1.0克，产率为50％)。LCMS：m/z443.1[M+1]+.
步骤13d.叔丁基4-((5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯代苯氨甲酰基)-6-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-羧酸盐(化合物1105)
向化合物1104(500毫克，1.13毫摩尔)在i-PiOH(10毫升)中的搅拌后的溶液中加入叔丁基4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸盐(930毫克，4.4毫摩尔)和K2CO3(1.2克，8.7毫摩尔)。所述混合物在100℃下搅拌48小时。使用水退火反应混合物并用二氯甲烷提取。在柱型色层分离法中使用己烷/乙酸乙酯(1：1)洗提纯化粗产品，产生黄色固体状的化合物1105(250毫克，产率为38％)。LCMS：m/z575.4[M+1]+1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.06-1.12(m，2H)，1.45(s，9H)，1.73-1.76(m，3H)，2.50(s，3H)，2.73-2.75(m，2H)，3.25(s，2H)，3.98-4.02(m，2H)，6.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02-7.05(m，1H)，7.25-7.34(m，2H)，7.63-7.66(m，3H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，8.41(s，1H)，10.28(s，1H)，12.72(s，1H).
步骤13e.甲基2-(4-((5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯代苯氨甲酰基)-6-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-羧酸盐(化合物1106)
向化合物1105(70毫克，0.12毫摩尔)在二氯甲烷中的搅拌后的溶液中加入三氟乙酸(3毫升)。搅拌所得混合物30分钟。浓缩所述反应溶液并将残余物溶于二氯甲烷(10毫升)中。向所得溶液中加入4005(31毫克，0.14毫摩尔)和Et3N(1毫升)。在室温下搅拌所得混合物30分钟并浓缩。在柱型色层分离法中使用己烷/乙酸乙酯(1：1)洗提纯化残余物，产生黄色固体状的化合物1106(70毫克，产率为94％)。LCMS：m/z611.3[M+1]+1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.08-1.14(m，2H)，1.72-2.02(m，4H)，2.45(s，3H)，2.94-3.05(m，3H)，3.80(s，3H)，4.77(d，J＝13.2Hz，2H)，6.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝5.2Hz，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.58-7.60(m，2H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，2H)，8.35(s，1H)，8.77(s，2H)，10.23(s，1H)，12.69(s，1H).
步骤13f.2-(4-((5-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯代苯氨甲酰基)-6-甲基吡啶-2-基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物91)
将化合物1106(70毫克，0.11毫摩尔)倒入NH2OH甲醇溶液(10毫升，1.79M)中。在室温下搅拌所述反应混合物40分钟。使用乙酸调整反应混合物的pH值至8-9，并浓缩。使用制备型-高效液相色谱纯化残基，从而得到白色固体状的标题化合物91(37毫克，53％)。
M.p.：194-196℃.LCMS：m/z612.3[M+1]+1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.13-1.18(m，2H)，1.78-2.00(m，3H)，2.45(s，3H)，2.91-2.98(m，2H)，3.22(s，2H)，4.73(d，J＝12.4Hz，2H)，6.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00-7.02(m，1H)，7.24-7.26(m，2H)，7.57-7.60(m，3H)，7.69-7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.65(s，2H)，8.97(br，1H)，10.23(s，1H)，10.98(br，1H)，12.68(s，1H).
实施例14：2-(3-(4-氯代-3-(5-(二甲基氨基)-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)苯氨甲酰基)-5-甲氧基苯甲氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲 酰胺(化合物258)
步骤14a.甲基3-(羟基甲基)-5-甲氧基苯甲酸(化合物1202)
向5-甲氧基间苯二甲酸二甲酯(1.0克，4.5毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的搅拌后的溶液汇总加入DIBAL-H(6.6毫升，6.6毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物整夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相并浓缩。在柱型色层分离法中使用己烷/EA(2：1)洗提纯化粗产品，产生黄色固体状的化合物1202(600毫克，产率为68％)。
LCMS：m/z197.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.80(s，3H)，3.85(s，3H)，4.53(d，J＝6.0Hz，2H)，5.35(t，J＝5.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.31(s，1H)，7.54(s，1H).
步骤14b.3-(溴代甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物1203)
向化合物1202(800毫克，4.0毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的搅拌后的溶液中加入PBr3(0.4毫升，4.3毫摩尔)。在室温下搅拌所述反应混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相并浓缩。通过用己烷/乙酸乙酯(5：1)洗提，用柱型色层分离法纯化粗产品，获得黄色油状的化合物1203(640毫克，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.85(s，3H)，3.92(s，3H)，7.12(br，1H)，7.49(br，1H)，7.65(br，1H).
步骤14c.3-(氮杂甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物1204)
向化合物1203(640毫克，2.5毫摩尔)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的搅拌后的溶液中加入NaN3(1.1克，16.9毫摩尔)。在室温下搅拌所述反应混合物2小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液并用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相并浓缩。在柱型色层分离法中使用己烷/乙酸乙酯(5：1)洗提纯化粗产品，产生黄色油状的化合物1204(500毫克，产率为91％)。LCMS：m/z263.2[M+1+41]+.
步骤14d.3-(氨基甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物1205)
向化合物1204(500毫克，2.3毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的搅拌后的溶液中加入PPh3(650毫克，2.5毫摩尔)并搅拌30分钟。加入水(100毫克，5.5毫摩尔)。将反应混合物回暖至60℃，并搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相并浓缩。在柱型色层分离法中使用二氯甲烷/甲醇(50：1)洗提纯化粗产品，产生黄色油状的化合物1205(300毫克，产率为68％)。LCMS：m/z196.1[M+1]+.
步骤14e.3-(氨甲基)-5-甲氧基苯甲酸(化合物1206)
向LiOH(180毫克，7.5毫摩尔)在EtOH(2毫升)和水(2mL)中的混合物中加入化合物1205(300毫克，1.5毫摩尔)。在室温下搅拌所述反应混合物3小时。使用2N HCl调节反应混合物pH值＝6。所得混合物被浓缩并不需要进一步纯化就在下一步骤中直接使用。
步骤14f.3-甲氧基-5-((5-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基氨基)甲基)苯甲酸(化合物1207)
向1206(200毫克，1.0毫摩尔)和Et3N(300毫升，3.0毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的搅拌后的溶液中加入4005(176毫克，1.0毫摩尔)。在室温下搅拌所述反应混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液并用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，然后浓缩。在柱型色层分离法中使用二氯甲烷/甲醇(50：1)洗提纯化粗产品，产生黄色固体状的化合物1207(110毫克，产率为31％)。LCMS：m/z318.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，4.60(d，J＝6.4Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.31(s，1H)，7.49(s，1H)，8.67(t，J＝6.0Hz，1H)，8.75(s，2H).
步骤14g.甲基2-(3-(4-氯代-3-(5-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯氨甲酰基)-5-甲氧基苯甲氨基)嘧啶-5-羧酸盐(化合物1208)
向化合物1207(110毫克、0.3毫摩尔)、2-3(90毫克、0.3毫摩尔)和二异丙基乙胺(DIPEA)(90毫克、0.7毫摩尔)在二甲基甲酰胺中的搅拌后的溶液中加入HATU(160毫克，0.4毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物整夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相并浓缩。在柱型色层分离法中使用己烷/乙酸乙酯(1：1)洗提纯化粗产品，产生黄色固体状的化合物1208(60毫克，产率为30％)。LCMS：m/z586.3[M+1]+.
步骤14h.2-(3-(4-氯代-3-(5-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯氨甲酰基)-5-甲氧基苯甲氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物258)
将化合物1208(70毫克，0.1毫摩尔)倒入NH2OH甲醇溶液(10毫升，1.79M)中。在室温下搅拌所述反应混合物40分钟。使用乙酸调整反应混合物的pH值至8-9，并浓缩。使用制备型-高效液相色谱纯化剩余物，从而得到黄色固体状的标题化合物258(35毫克。50％)。M.p.：158-159℃.LCMS：m/z587.3[M+1]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.93(s，6H)，3.82(s，3H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，6.78-6.97(m，2H)，7.10(s，1H)，7.41(s，1H)，7.49-7.52(m，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，8.30(t，J＝6.2Hz，1H)，8.37(br，1H)，8.61(s，2H)，8.94(br，1H)，10.42(s，1H)，10.98(br，1H)，12.17，12.30(两个单峰，1H).
实施例15：2-((3-(4-氯代-3-(5-(二甲基氨基)-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)苯氨甲酰基)-5-甲氧基苯甲基)(甲基)氨基)-N- 羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物259)
步骤15a.3-甲氧基-5-((甲基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物1301)
向1203(130毫克，0.6毫摩尔)在二甲基甲酰胺(3毫升)中的溶液中加入甲胺甲醇溶液(2.5毫升)。在室温下搅拌所述反应混合物10分钟。向所述反应混合物中加入水(10毫升)并用乙酸乙酯提取所得反应混合物(10毫升x2)。用盐水洗涤结合的有机层。用硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发产生淡黄色油状的产品1301(100毫克，83％)。LCMS：m/z210.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.45(s，3H)，3.77(s，2H)，3.85(s，3H)，3.92(s，3H)，7.10(s，1H)，7.45(s，1H)，7.59(s，1H).
步骤15b.3-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物1302)
向化合物1301(100毫克，0.5毫摩尔)在无水二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入(BOC)2O(154毫克，0.7毫摩尔)、NEt3(101毫克，1.0毫摩尔)和DMAP(6毫克，0.05毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物2小时直到薄层色谱显示化合物1301已经被消耗。浓缩反应混合物并在使用柱型色层分离法，使用二氯甲烷：甲醇(10：1)洗提纯化剩余物，从而产生淡黄色油状的标题化合物1302(110毫克，75％)。
步骤15c.3-((叔丁氧基羰基(甲基)氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酸(化合物1303)
向化合物1302(160毫克，0.5毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液中加入NaOH水溶液(4.0M，10毫升)。在室温下搅拌所述溶液2小时。使用浓缩的盐酸溶液酸化反应混合物直到pH值为3-4，并用乙酸乙酯(10毫升x2)提取，并用硫酸钠干燥。在浓缩后获得黄色固体状的标题化合物1303(100毫克，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.42(s，9H)，2.78(s，3H)，3.78(s，3H)，4.37(s，2H)，6.96(s，1H)，7.44(s，1H)，7.50(s，1H).
步骤15d.叔丁基3-(4-氯代-3-(5-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯氨甲酰基)-5-甲氧基苯甲基(甲基)氨基甲酸盐(化合物1304)
向化合物1303(100毫克、0.3毫摩尔)、HATU(137毫克、0.4毫摩尔)和二异丙基乙胺(DIPEA)(78毫克、0.6毫摩尔)在二甲基甲酰胺(4毫升)中的溶液中加入化合物2-3(97毫克，0.3毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物整夜。用水(10毫升)稀释混合物并用乙酸乙酯提取(10毫升x2)。用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。在浓缩后获得黄色固体状的标题化合物1304(150毫克，89％)。LCMS：m/z564.3[M+1]+.
步骤15e.N-(4-氯代-3-(5-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯)-3-甲氧基-5-((甲基氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物1305)
将化合物1304(150毫克)溶于三氟乙酸(10毫升)中。在室温下搅拌所述反应混合物1小时。然后浓缩所得混合物从而除去大部分三氟乙酸。使用饱和碳酸氢钠水溶液将残余物的pH值调节到7-8，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。在柱型色层分离法中使用二氯甲烷：甲醇(20：1)洗提纯化粗产品，产生淡黄色固体状的标题化合物1305(50毫克，产率为40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.69(s，3H)，3.00(s，6H)，3.76(s，3H)，3.91(s，2H)，6.85(s，2H)，6.90(dd，J＝9.2Hz，2.4Hz，1H)，7.33～7.38(m，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，8.06～8.11(m，2H)，9.03(br，1H).
步骤15f.2-((3-(4-氯代-3-(5-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯氨甲酰基)-5-甲氧基苯甲基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物1306)
向化合物1305(50毫克，0.1毫摩尔)在二氯甲烷中的溶液中加入化合物4005(19毫克，0.1毫摩尔)和NEt3(30毫克，0.3毫摩尔)。在室温下搅拌所述反应混合物2小时。用水洗涤反应混合物并浓缩，产生标题化合物1306(90毫克)。LCMS：614.3[M+1]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，3.00(s，6H)，3.24(s，3H)，3.85(s，3H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，4.99(s，2H)，6.87～6.92(m，2H)，6.98(s，1H)，7.32(s，2H)，7.47(d，J＝9.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，8.23～8.24(m，3H)，8.90(s，2H).
步骤15g.2-((3-(4-氯代-3-(5-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯氨甲酰基)-5-甲氧基苯甲基)(甲基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺(化合物259)
化合物1306(90毫克，毫摩尔)被溶于NH2OH甲醇溶液(20毫升，1.79M)中。在室温下搅拌所述反应混合物1小时。使用2N HCl调整反应混合物的pH值至8-9，并蒸发在真空中。将所得残余物与水一起研磨产生粗产品。进一步使用制备型-高效液相色谱纯化粗制品，从而得到黄色固体状的化合物259(18毫克，20％)。M.p.：207-208℃.LCMS：m/z601.3[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.93(s，6H)，3.18(s，3H)，3.82(s，3H)，4.96(s，2H)，6.78～6.88(m，2H)，7.00(s，1H)，7.41～7.51(m，3H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.37(s，1H)，8.71(s，2H)，8.98(br，1H)，10.42(s，1H)，11.03(s，1H)，12.15(s，1H).
实施例16：用以确定受试化合物抑制组蛋白脱乙酰基酶 (HDAC)的酶学活性的能力的体外检测
使用Biomol Color de Lys system(组蛋白去乙酰化酶荧光光度检测试剂盒)(AK-500，Biomol，Plymouth Meeting，PA)对组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制性活性进行筛选。简要的说，试验用增殖的表皮性癌细胞(Hela cell)核提取物被用来作为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的来源。利用二甲基亚砜(DMSO)对不同浓度的受试化合物进行梯度稀释并且在存在有一种比色性的人造底物的条件下，向其中添加试验用增殖的表皮性癌细胞(Hela cell)核提取物。在最终的检测条件中含有50毫摩的Tris/Cl，pH8.0，137毫摩的氯化钠，2.7毫摩的氯化钾以及1毫摩的氯化镁。在室温下(25℃)进行1小时的反应，在此之后添加显影剂用以进行终止。利用WALLAC Victor II1420微培养板阅读器对所述的相对酶活性进行测定，其中利用荧光强度对所述的相对酶活性进行表示(激发波长：350-380纳米；发射波长：440-460纳米)。使用GraphPad Prism(版本4.0a)对数据进行分析，并且使用S形剂量应答曲线拟合运算法则对IC50值进行计算。
实施例17：用以确定待检测化合物抑制刺猬蛋白信号传导活 性的体外实验
将待检测化合物溶解于二甲亚砜直到浓度为10mM并在20℃下储藏。使用以辛基化的(脂质修饰的)形式存在的刺猬蛋白N-末端片段(OCT-SHH)活化试验细胞中的刺猬蛋白途径。由细菌生产N-末端SHH片段。参见，例如：Taylor FR等人2001年在《生物化学》第40期4359-71页的文献(Taylor FR，et al.，Biochemistry，2001，40：4359-71.)
在下面的“Gli-Luc”试验中对化合物进行检测，使用10T1/2细胞系(s12)，其中该细胞含有刺猬蛋白反应报道子，所述报道子是利用荧光素酶作为报道子基因构造的。通过这种方式，使用Gli-Lue反应测定刺猬蛋白途径信号传导活性。
将10T1/2(s12)细胞涂布在96孔微滴定平板(MTP)上，每孔20,000个细胞并且具有足够的培养基(含有10％FBS的DMEM)。将平板放入培养器并在37℃和5％的二氧化碳中培养整夜(O/N)。在24小时之后，将培养基替换为荧光素酶试验培养基(具有0.5％FBS的DMEM)。将待测化合物解冻并在试验培养基中以3：1000的比例(大约300倍)稀释，得到的起始浓度为大约0.0003uM到30uM。随后向第一个孔中加入150微升的每种样品(一式三份)。然后在总共七个孔中以三倍的稀释比例稀释MTP样品，最终获得7份每种化合物的稀释物，一式三份。其次，在荧光素酶-试验培养基中稀释蛋白质配位体OCT-SHH，并以终浓度为3微克/毫升的浓度加入到各个小孔中。然后将平板放回培养器在37℃和5％的二氧化碳中进一步培养O/N。大约24小时之后，将平板从培养器中拿出，然后吸出/丢弃培养基。
使用试验缓冲剂(PBS+1mM Mg2+和1mM Ca2+)洗涤小孔一次。然后向各个孔中加入50微升的试验缓冲液。按照vendor(购自Packard的LucLite试剂盒)的说明制备荧光素酶试验试剂，并向每个小孔中加入50微升。在室温条件(RT)下培养平板大约30分钟，随后同样在室温条件下在Topcount(购自Packard)上读取信号。
使用人细胞系(明确的说，使用Gil-Luc构建物修饰的人胚胎腭间充质细胞，如上所述)在MEM/丙酮酸钠和10％FBS的生长培养基中和MEM/丙酮酸钠和0.5％FBS试验培养基中进行相似的试验。添加OCT-SHH至其最终浓度为1微克/毫升。
实施例16和17的HDAC抑制作用和刺猬蛋白抑制作用实验结果分别显示在下面的表格中，该表格显示了每个实验中确定的IC50值：I＞1000nM；1000nM≥II＞100nM；100nM≥III＞10nM；10nM≥IV≥1nM；1nM≥V.
化合物编号. HDAC Hh报道子实验
1 II II
5 II II
7 II I
23 III II
59 II III
86 III III
90 III IV
91 III III
111 III II
254 II III
258 III III
259 III III
263 III II
265 I
266 II IV
SAHA ～40nM 477nM
化合物A 17/24/13.1nM
LBH589 7nM
Figure BPA0000175360940001491
化合物A
实施例18用于确定待检测化合物抑制刺猬蛋白与平滑端相 结合的能力的体外试验
Smo在293T细胞中短暂的过表达，收获薄膜并在含有2nM[3H]-Hh-Ag1.5的96孔板中进行过滤膜-竞争性-结合试验。按照如下方式制备薄膜。简单地说，使用Fugene6(购自罗氏化学)将大约108个细胞转染进入含有人类平滑端(OriGene)的pCMV6-XL5构建物中。48小时之后，通过在磷酸缓冲液中打碎收集细胞，在1,000×g下离心10分钟，然后轻轻的悬浮在大约10毫升50mM的Tris(pH值为7.5)、包括不含有乙二胺四乙酸的蛋白酶抑制剂混合物的250mM蔗糖缓冲剂(罗氏化学)中。然后，将这种细胞悬浮液放入氮气空化装置(购自Parr仪器有限公司，莫林，美国)中并在氮气(230psi)中暴露10分钟.从装置中除去裂解的细胞然后4℃下，在SS34滚筒中以20,000转/分的速度离心20分钟。丢弃上清液并使用Polytron(购自Brinkman公司；维斯伯格，美国)将动力设置为12，产生三个10秒脉冲，将小球重新悬浮在10％蔗糖、50mM Tris(pH为7.5)、5mM MgCl2、1mM乙二胺四乙酸溶液中。根据标准手册，使用这些薄膜进行过滤结合试验。简单地说，在室温条件下，在包含细胞膜溶解产物、[3H]-Hh-Ag1.5和蛋白酶抑制剂的如下结合缓冲液(50mM Tris(pH为7.5)、5mM MgCl2、1mM乙二胺四乙酸、0.1％牛血清白蛋白)中培养待检测化合物1小时。培养之后，将反应转移到96孔过滤板上，使用真空摧毁反应缓冲剂，洗涤小孔2次并加入闪烁液。在顶端微板计数器上读取反应，确定所制备的薄膜中与平滑端结合的[3H]-Hh-Ag1.5的百分率。
Figure BPA0000175360940001501
尽管本发明已经通过结合优选的实施方案进行了具体的显示和描述，但是本领域普通技术人员可以理解，在形式和细节方面可以进行多种变化，只要不脱离本发明权利要求书所定义的本发明要求保护的范围即可。

Claims (26)

1.一种式(I)或者式(II)化合物：
Figure FPA0000175360930000011
或者其几何异构体，对映异构体，非对应异构体，外消旋体，药学上可接受的盐或者前体药物；
其中：
N是0或者1；
环A是一种芳香族、饱和或者部分饱和的碳环；优选是一种单环的、二环的或者多环的C3-C12-碳环；
E是取代或者未被取代的芳基，或者是取代或者未被取代的杂芳基，或者是取代或者未被取代的饱和或者部分不饱和的杂环基；
L是取代或者未被取代的芳基，或者是取代或者未被取代的杂芳基，或者是取代或者未被取代的饱和或者部分不饱和的杂环基；
Q是取代或者未被取代的芳基；取代或者未被取代的杂芳基，或者是取代或者未被取代的饱和或者部分不饱和的杂环基；
G是取代或者未被取代的芳基，取代或者未被取代的杂芳基，或者是取代或者未被取代的饱和或者部分不饱和的杂环基，
K是卤素，
X是缺失，-O-，-N(R2)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)N(R2)-，-N(R2)C(O)-，-S(O)2N(R2)-或者-N(R2)S(O)2-；
R2是氢或者脂肪族；
B是键或者一种连接体；并且
D选自：
(a)
Figure FPA0000175360930000021
其中，W是O或者S；J是O，NH或者NCH3；并且R31是氢或者低级烷基；
(b)其中W是O或者是S；Y2是空键，N，或者CH；Z是N或者CH；R32以及R34各自独立的为氢，羟基，脂肪族基团，假如R32以及R34都是存在，R32或者R34中的一个必须为羟基并且如果Y2是空键，R34必须为羟基；并且R33是氢或者是脂肪族基团；
(c)
Figure FPA0000175360930000023
其中W是O或者是S；Y1以及Z1各自独立的为N，C或者CH；并且
(d)
Figure FPA0000175360930000031
其中Z，Y2，以及W是之前所定义的；R11以及R12各自独立的选自氢或者脂肪族；R21，R22以及R23各自独立的选自氢，羟基，氨基，卤素，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，CF3，CN，NO2，磺酰基，酰基，脂肪族，被取代的脂肪族，芳基，被取代的芳基，异芳基，被取代的异芳基，杂环，以及被取代的杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，由式III或者式IV所表示：
或者其几何异构体，对映异构体，非对应异构体，外消旋体，药学上可接受的盐或者前体药物；
其中A，K，E，L，X，B，D，G和Q具有权利要求1所给出的定义。
3.根据权利要求1所述的化合物，由式V或者式VI所表示
Figure FPA0000175360930000041
或者其几何异构体，对映异构体，非对应异构体，外消旋体，药学上可接受的盐或者前体药物；
其中，E，K，L，G，Q，X，B，和D具有权利要求1对这些变量所给出的定义。
4.根据权利要求1所述的化合物，由式XI所表示：
或者其几何异构体，对映异构体，非对应异构体，外消旋体，药学上可接受的盐或者前体药物；
其中，
W1-W5中的一个是C(X-B-D)，并且，其他的分别独立的选自N或者CR3，前提是W1-W5中不超过3个是N；
每个R3独立地选自氢、羟基、氨基、卤素、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、CN、NO2、磺酰、酰基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基，和取代的杂环基；以及
E，X，B和D具有权利要求1对这些变量所给出的定义。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，E是取代的或者未被取代的吡啶基，或者取代的或者未被取代的苯并咪唑基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，E选自如下所述基团：
Figure FPA0000175360930000051
7.根据权利要求5所述的化合物，其中基团
Figure FPA0000175360930000052
选自如下所组成的组中：
8.根据权利要求1所述的化合物，由式XII所表示：
Figure FPA0000175360930000062
或者其几何异构体，对映异构体，非对应异构体，外消旋体，药学上可接受的盐或者前体药物；
其中
X1-X5分别独立的选自N和CR3，前提是X1-X5中的至少两个是CR3；
每个R3独立地选自氢、羟基、氨基、卤素、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、CN、NO2、磺酰、酰基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基，和取代的杂环基；以及
Q，D，B和X具有如上面对这些变量所限定的意义。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，Q是取代的或者未被取代的吡啶基，取代的或者未被取代的嘧啶基或者取代的或者未被取代的苯并咪唑。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，Q选自如下所述基团：
Figure FPA0000175360930000071
其中，与苯环连接的键由
Figure FPA0000175360930000072
表示，与X连接的键由
Figure FPA0000175360930000073
表示。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中，
是取代的或者未被取代的苯基、取代的或者未被取代的吡啶基，或者取代的或者未被取代的嘧啶基。
12.根据权利要求1所述的化合物1，其中，
Figure FPA0000175360930000081
选自如下所述的组中
Figure FPA0000175360930000082
和
Figure FPA0000175360930000083
13.根据权利要求1所述的化合物，其中B是一个直接的键或者是直链的C1-C10烷基，C1-C10烯基，C1-C10炔基，C1-C10烷氧基，烷氧基C1-C10烷氧基，C1-C10烷基氨基，烷氧基C1-C10烷基氨基，C1-C10烷基羰基氨基，C1-C10烷基氨基羰基，芳氧基C1-C10烷氧基，芳氧基C1-C10烷基氨基，芳氧基C1-C10烷基氨基羰基，C1-C10-烷基氨基烷基氨基羰基，C1-C10烷基(N-烷基)氨基烷基-氨基羰基，烷基氨基烷基氨基，烷基羰基氨基烷基氨基，烷基(N-烷基)氨基烷基氨基，(N-烷基)烷基羰基氨基烷基氨基，烷基氨基烷基，烷基氨基烷基氨基烷基，烷基哌嗪烷基，哌嗪烷基，烷基哌嗪，烯基芳氧基C1-C10烷氧基，烯基芳基氨基C1-C10烷氧基，烯基芳基1烷基氨基C1-C10烷氧基，烯基芳氧基C1-C10烷基氨基，烯基芳氧基C1-C10烷基氨基羰基，哌嗪烷基芳基，杂芳基C1-C10烷基，杂芳基C2-C10烯基，杂芳基C2-C10炔基，杂芳基C1-C10烷基氨基，杂芳基C1-C10烷氧基，杂芳氧基C1-C10烷基，杂芳氧基C2-C10烯基，杂芳氧基C2-C10炔基，杂芳氧基C1-C10烷基氨基和杂芳氧基C1-C10烷氧基，在这些连接体中，一个或者多个亚甲基可以被下述基团进行阻断或者终止，所述的基团是：-O-、-N(R2)-、-C(O)-、-C(O)N(R2)-或者-C(O)O-。
14.根据权利要求1-13任意一项所述的化合物，其中，D是
Figure FPA0000175360930000091
15.根据权利要求14所述的化合物，其中Y2和R32是缺失，Z是N，W是O，R33是H并且R34是羟基。
16.根据权利要求1所述的化合物，由式XIII所表示：
Figure FPA0000175360930000092
或者其几何异构体，对映异构体，非对应异构体，外消旋体，药学上可接受的盐或者前体药物；；
其中，
M1是缺失、O、S、NR2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、杂环基、SO、SO2或者C＝O；
M2是缺失、C1-C6烷基、O、NR2、杂环基、芳基、杂芳基、或者C＝O；
M3是缺失、O、NR2、S、SO、SO2、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、或者杂环基；
M4是缺失、O、NR2、杂芳基、杂环基或者芳基；
M5是缺失、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、杂芳基、杂环基或者芳基；并且E、L、Z、Y2、R32、R33和R34具有权利要求1对上述变量所给出的定义。
17.根据权利要求1所述的化合物，由式XIV所表示：
Figure FPA0000175360930000101
或者其几何异构体，对映异构体，非对应异构体，外消旋体，药学上可接受的盐或者前体药物；；
其中，
M1是缺失、O、S、NR2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基杂芳基、杂环基、SO、SO2或者C＝O；
M2是缺失、C1-C6烷基、O、NR2杂环基、芳基、杂芳基、或者C＝O；
M3是缺失、O、NR2、S、SO、SO2、CO、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基杂芳基、或者杂环基；
M4是缺失、O、NR2、杂芳基、杂环基或者芳基；
M5是缺失、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、杂芳基、杂环基或者芳基；并且G，Q，Z，Y2，R2，R32，R33和R34具有权利要求1对上述变量所给出的定义。
18.根据权利要求16或者17所述的化合物，其中，Y2和R32是空键，Z是N，R33是H并且R34是羟基。
19.一种药物组合物，包括权利要求1-18任意一项所述的化合物和一种药学上可接受的载体。
20.一种治疗需要的患者与刺猬蛋白有关的疾病或者失调的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的权利要求19所述的药物组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述与刺猬蛋白有关的疾病或者失调是细胞增殖性疾病。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述细胞增殖性疾病选自由下列所组成的组中：基底细胞癌、神经外胚层肿瘤，比如，成神经管细胞瘤、脑膜瘤、血管瘤、恶性胶质瘤、胰腺腺癌、鳞状肺癌、软骨肉瘤、乳腺癌、横纹肌肉瘤、食道癌、胃癌、胆道癌、肾癌、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤和甲状腺癌。
23.一种选自炎症性疾病、与血管生成有关的疾病和脱毛症状的疾病或者失调的治疗方法，包括对患者给药治疗有效剂量的权利要求19所述的药物组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述疾病或者失调选自银屑病或者黄斑变性。
25.一种治疗HDAC-介导的疾病的方法，包括对需要的患者给药权利要求19所述的药物组合物。
26.一种治疗与刺猬蛋白和HDAC都有关的疾病的方法，包括对需要的患者给药权利要求19所述的药物组合物。
CN201280009736.4A 2011-01-03 2012-01-03 具有锌结合部分的刺猬蛋白拮抗剂 Active CN103547567B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161429350P 2011-01-03 2011-01-03
US61/429,350 2011-01-03
US201161564549P 2011-11-29 2011-11-29
US61/564,549 2011-11-29
PCT/US2012/020092 WO2012094328A2 (en) 2011-01-03 2012-01-03 Hedgehog antagonists having zinc binding moieties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103547567A true CN103547567A (zh) 2014-01-29
CN103547567B CN103547567B (zh) 2016-09-14

Family

ID=46457938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280009736.4A Active CN103547567B (zh) 2011-01-03 2012-01-03 具有锌结合部分的刺猬蛋白拮抗剂

Country Status (15)

Country Link
EP (2) EP3321261B1 (zh)
JP (2) JP5796087B2 (zh)
KR (2) KR101884940B1 (zh)
CN (1) CN103547567B (zh)
AU (1) AU2012204508B2 (zh)
BR (1) BR112013017148A2 (zh)
CA (1) CA2823385C (zh)
DK (2) DK2661425T3 (zh)
ES (2) ES2815561T3 (zh)
HK (1) HK1255551A1 (zh)
IL (3) IL227255A (zh)
MX (1) MX348040B (zh)
SG (2) SG10201510723WA (zh)
TW (1) TWI574687B (zh)
WO (1) WO2012094328A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114292226A (zh) * 2021-11-29 2022-04-08 沈阳药科大学 具有异羟肟酸结构的化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI574687B (zh) * 2011-01-03 2017-03-21 古利斯股份有限公司 具有鋅結合部份之刺蝟拮抗劑
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物
US11834441B2 (en) 2019-12-06 2023-12-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
EP4347031A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
KR20240035820A (ko) 2021-07-09 2024-03-18 플렉시움 인코포레이티드 Ikzf2를 조절하는 아릴 화합물 및 약학 조성물

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060063779A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-23 Gunzner Janet L Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
WO2009099625A2 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Cyclopamine tartrate salt and uses thereof
WO2010037715A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Novartis Ag Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
CN101820950A (zh) * 2007-06-07 2010-09-01 Irm责任有限公司 作为刺猬蛋白信号通路调节剂的联苯基甲酰胺类化合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4828991A (en) 1984-01-31 1989-05-09 Akzo N.V. Tumor specific monoclonal antibodies
US5497763A (en) 1993-05-21 1996-03-12 Aradigm Corporation Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
US5508269A (en) 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
US6083922A (en) 1996-04-02 2000-07-04 Pathogenesis, Corp. Method and a tobramycin aerosol formulation for treatment prevention and containment of tuberculosis
US5767068A (en) 1997-02-13 1998-06-16 Pathogenesis Corporation Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections
AU2003215112A1 (en) * 2002-02-07 2003-09-02 Axys Pharmaceuticals Novel bicyclic hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
CN101018783B (zh) * 2004-04-30 2012-11-21 遗传技术研究公司 Hedgehog信号传导途径的喹喔啉抑制剂
NZ555419A (en) * 2004-11-03 2009-07-31 Curis Inc Mediators of the hedgehog gene signaling pathways, compositions and uses related thereto
US20090281089A1 (en) * 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
BRPI1011247A2 (pt) * 2009-06-09 2016-06-21 California Capital Equity Llc derivados de isoquinolina, quinolina e quinazolina como inibidores de sinalização de hedgehog
TWI574687B (zh) * 2011-01-03 2017-03-21 古利斯股份有限公司 具有鋅結合部份之刺蝟拮抗劑

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060063779A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-23 Gunzner Janet L Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101820950A (zh) * 2007-06-07 2010-09-01 Irm责任有限公司 作为刺猬蛋白信号通路调节剂的联苯基甲酰胺类化合物
WO2009099625A2 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Cyclopamine tartrate salt and uses thereof
WO2010037715A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Novartis Ag Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114292226A (zh) * 2021-11-29 2022-04-08 沈阳药科大学 具有异羟肟酸结构的化合物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
HK1255551A1 (zh) 2019-08-23
WO2012094328A3 (en) 2012-10-04
AU2012204508B2 (en) 2015-05-07
EP3321261B1 (en) 2020-06-17
KR101884940B1 (ko) 2018-08-02
MX2013007603A (es) 2013-12-06
MX348040B (es) 2017-05-24
IL238886A0 (en) 2015-06-30
SG191851A1 (en) 2013-08-30
CN103547567B (zh) 2016-09-14
TW201233387A (en) 2012-08-16
IL227255A0 (en) 2013-09-30
DK3321261T3 (da) 2020-08-24
JP5796087B2 (ja) 2015-10-21
JP2015221825A (ja) 2015-12-10
TWI574687B (zh) 2017-03-21
IL251599A0 (en) 2017-06-29
IL238886A (en) 2017-04-30
CA2823385C (en) 2018-01-16
KR20160025042A (ko) 2016-03-07
BR112013017148A2 (pt) 2016-07-12
JP2014502622A (ja) 2014-02-03
EP3321261A1 (en) 2018-05-16
NZ612477A (en) 2015-06-26
WO2012094328A2 (en) 2012-07-12
KR20130105905A (ko) 2013-09-26
EP2661425A2 (en) 2013-11-13
NZ708390A (en) 2016-03-31
SG10201510723WA (en) 2016-01-28
DK2661425T3 (en) 2018-04-16
CA2823385A1 (en) 2012-07-12
ES2663378T3 (es) 2018-04-12
IL227255A (en) 2015-06-30
ES2815561T3 (es) 2021-03-30
EP2661425A4 (en) 2014-07-02
AU2012204508A1 (en) 2013-04-18
EP2661425B1 (en) 2018-02-28
KR101599000B1 (ko) 2016-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101018783B (zh) Hedgehog信号传导途径的喹喔啉抑制剂
AU2007284562B2 (en) Using PI3K and MEK modulators in treatments of cancer
CN103547567A (zh) 具有锌结合部分的刺猬蛋白拮抗剂
EP1831198B1 (en) Pyridine carboxamide derivatives for use as anticancer agents
CN101072755A (zh) Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂
CN101568529A (zh) 作为cdk抑制剂、用于治疗癌症、炎症和病毒感染的杂芳基-杂芳基化合物
CZ300293B6 (cs) Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
KR20110031318A (ko) Ｉａ 심부전 및 암 치료에 유용한 단백질 키나제 ｄ 억제제로서의 2,4'-비피리디닐 화합물
KR20170045748A (ko) 증식성 질병의 치료를 위한 조성물 및 방법
TW201028394A (en) Pyrazolylaminopyridines as inhibitors of FAK
CN102300847A (zh) Ppar激动剂组合物及其使用方法
US10214514B2 (en) Hedgehog antagonists having zinc binding moieties
WO2017097215A1 (zh) 内嵌脲类结构的wnt通路抑制剂
AU2015203842A1 (en) Hedgehog antagonists having zinc binding moieties
NZ612477B2 (en) Hedgehog antagonists having zinc binding moieties
CN103936719A (zh) 苯并咪唑类衍生物制备方法及用途
NZ708390B2 (en) Hedgehog antagonists having zinc binding moieties

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant