KR101599000B1 - 아연 결합 모이어티를 갖는 헷지호그 길항제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 헷지호그 신호전달을 길항시키고, HDAC 활성을 억제하는 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 증식 질병 및 장애, 예를 들어, 암을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다.

Description

아연 결합 모이어티를 갖는 헷지호그 길항제{HEDGEHOG ANTAGONISTS HAVING ZINC BINDING MOIETIES}
관련 출원들
본 출원은 2011년 1월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 61/429,350호, 및 2011년 11월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 61/564,549호의 이익을 주장한다. 상기 출원들의 전체 교시내용은 참조로서 본원에 포함된다.
발명의 배경
헷지호그(Hedgehog, Hh) 단백질은 배아 패터닝(embryo patterning)과 관련된 세그먼트-극성 유전자로서 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster)에서 처음 확인되었다(Nusslein-Voihard et al., Roux. Arch. Dev. Biol., 193: 267-282 (1984)). 드로소필라 헷지호그의 3개의 오쏠로그(ortholog)(소닉(Sonic), 데저트(Desert) 및 인디안(Indian))는 어류, 조류 및 포유동물을 포함하는 모든 척추동물에서 발생하는 것으로 이후에 밝혀졌다. 데저트 헷지호그(Desert hedgehog, DHh)는 마우스 배아 발달 및 성체 설치류 및 인간 모두에서 주로 고환에서 발현되고; 인디안 헷지호그(Indian hedgehog, IHh)는 배아발생 동안의 골 발달 및 성체에서의 골 형성과 관련되고; 소닉 헷지호그(Sonic hedgehog, SHh)는 발달하는 척추동물 배아의 척삭 및 바닥판(floor plate)에서 높은 수준으로 발현된다. 트랜스제닉 동물에서의 SHh의 시험관내 체외이식편 검정 뿐만 아니라 딴곳 발현(ectopic expression)에서 SHh가 신경관 패터닝에서 중요한 역할을 하는 것이 밝혀졌다(Echelard et al., Cell, 75: 1417-1430 (1993); Ericson et al., Cell, 81: 747-56 (1995); Marti et al., Nature, 375: 322-5 (1995); Krauss et al., Cell, 75: 1432-44 (1993); Riddle et al., Cell, 75: 1401-16 (1993); Roelink et al., Cell, 81: 445-55 (1995); Hynes et al., Neuron, 19: 15-26 (1997)). Hh는 또한 사지(limb)(Krauss et al., Cell, 75: 143-144 (1993); Laufer et al., Cell, 79: 993-1003 (1994)), 체절(Fan and Tessier-Lavigne, Cell, 79: 1175-86 (1994); Johnson et al., Cell, 79: 1165-73 (1994)), 폐(Bellusci et al., Develop., 124: 53-63 (1997)) 및 피부(Oro et al., Science, 276: 817-21 (1997))의 발달에서 일정 역할을 한다.
마찬가지로, IHh 및 DHh는 뼈, 장 및 종자 세포 발달과 관련된다(Apelqvist et al., Curr. Biol., 7: 80 1-4 (1997); Bellusci et al., Development, 124: 53-63 (1997); Bitgood et al., Curr. Biol, 6: 298-304 (1996); Roberts et al., Development, 121: 3163-74 (1995)).
인간 SHh는 자가촉매적으로 분해되어 정상 헷지호그 신호전달 활성을 담당하는 20 kDa의 N-말단 단편, 및 N-말단 단편이 콜레스테롤 모이어티(moiety)에 컨쥬게이션되는 자가처리 활성을 담당하는 25 kDa의 C-말단 단편을 생성시키는 45 kDa의 전구체 단백질로 합성된다(Lee, J.J., et al. (1994) Science, 266: 1528-1536; Bumcrot, D.A., et al. (1995), Mol. Cell Biol, 15: 2294-2303; Porter, J.A., et al. (1995) Nature, 374: 363-366). N-말단 단편은 C-말단에서 콜레스테롤을 통해 막-결합된 채로 남아있는 전장 전구체 서열의 아미노산 잔기 24-197로 구성된다(Porter, J.A., et al. (1996) Science, 274: 255-258; Porter, J.A., et al. (1995) Cell, 86(2): 1-34). 콜레스테롤 컨쥬게이션은 헷지호그 신호의 조직 국소화를 담당한다.
세포 표면에서, Hh 신호는 12개의 막횡단 도메인 단백질 Patched(Ptc)(Hooper and Scott, Cell, 59: 751-65 (1989); Nakano et al., Nature, 341: 508-13 (1989)) 및 G-단백질-결합-유사 수용체 Smoothened(Smo)(Alcedo et al., Cell, 86(22): 1-232 (1996); van den Heuvel and Ingham, Nature, 382: 547-551 (1996))에 의해 중계되는 것으로 생각된다. 유전학적 및 생화학적 증거 둘 모두는 Ptc 및 Smo가 다성분 수용체 복합체의 일부인 수용체 모델을 뒷받침한다(Chen and Struhl, Cell, 87: 553-63 (1996); Marigo et al., Nature, 384: 176-9 (1996); Stone et al., Nature, 384: 129-34 (1996)). Ptc로의 Hh의 결합 후, Smo에 대한 Ptc의 정상 억제 효과가 경감되어, Smo가 형질막을 가로질러 Hh 신호를 전달하는 것을 가능케 한다. 그러나, Ptc가 Smo 활성을 조절하는 정확한 메커니즘은 아직 해명되지 않았다.
Smo에 의해 개시되는 신호전달 캐스케이드는 핵으로 전위되는 Gli 전사 인자의 활성화를 발생시키고, 상기 핵에서 상기 Gli 전사 인자는 표적 유전자의 전사를 조절한다. Gli는 음성 피드백 루프에서 Ptc 및 Hip 1과 같은 Hh 경로 억제제의 전사에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌으며, 이는 Hh 경로 활성의 엄격한 조절이 적절한 세포 분화 및 기관 형성에 요구됨을 나타낸다.
헷지호그 경로 신호전달은 산발적 돌연변이 또는 다른 메커니즘을 통해 성체 조직에서 재활성화되는 경우 종양발생과 연관되었다. 암에서의 헷지호그 경로 관련에 대해 3개의 메커니즘이 제안되었다: 타입 1 암은 항시적 헷지호그(Hh) 경로 활성화를 초래하는 Patched 1(PTCH1)에서의 기능 상실 돌연변이 또는 Smoothened(SMOH)에서의 기능 획득 돌연변이에 의해 야기된다. 타입 2 암은 종양 세포 자체가 Hh 리간드를 생성하고 이에 반응하는 자가분비 모델에 의지한다. 타입 3는 종양 세포가 Hh 리간드를 생성하고, 주위 기질 세포가 종양 성장 또는 생존을 지지하는 추가 성장 인자, 예를 들어, IGF(인슐린-유사 성장 인자) 및 VEGF(혈관 내피 성장 인자)(Rubin, L.L. and de Sauvage, F.J. Nature Rev. Drug Discovery, 5: 1026-1033 (2006))를 생성함으로써 반응하는 주변분비 모델이다.
기능장애 Ptc 유전자 돌연변이가 또한 높은 백분율의 산발적 기저세포 암종 종양과 관련되었다(Chidambaram et al., Cancer Research, 56: 4599-601 (1996); Gailani et al., Nature Genet., 14: 78-81 (1996); Haim et al., Cell, 85: 841-51 (1996); Jolmson et al., Science, 272: 1668-71 (1996); Unden et al., Cancer Res., 56: 4562-5; Wickingetal, Am. J. Hum. Genet., 60: 21-6 (1997)). Ptc 기능의 상실이 기저세포 암종에서 조절되지 않는 Smo 신호전달을 야기시키는 것으로 생각된다. 유사하게, Smo 돌연변이 활성화가 산발적 BCC 종양에서 확인되었으며(Xie et al., Nature, 391: 90-2 (1998)), 이는 SHh에 대한 수용체 복합체에서 신호전달 서브유닛으로서의 Smo의 역할을 강조한다.
Shh 경로 억제제에 대한 내성의 발달이 동물 종양 모델(Buonamici, S. et al., Science Trans. Med., 2010, 2: 51ra70; Osherovich, L. SciBX 2010, 3(40)) 및 인간(Yauch, R. et al., Science, 2009)에서 관찰되었다. SMO 돌연변이, Gli2 증폭 및 IGF-1R-PI3K 신호전달 경로의 상향조절을 포함하는 내성에 대한 여러 메커니즘이 확인되었다.
헷지호그 신호전달의 다양한 억제제가 연구되어 왔다. 발견된 첫번째 헷지호그 신호전달 억제제는 G0-G1에서 세포 주기를 정지시키고, SCLC에서 아폽토시스를 유도하는 것으로 밝혀진 자연 알칼로이드인 사이클로파민(cyclopamine)이었다. 다수의 합성 소분자 헷지호그 경로 억제제가 현재 개발중이다(Trembley, M.R. et al., Expert Opin. Ther. Patents, 19(8): 1039-56 (2009)). 상기 및 다른 화합물의 진전에도 불구하고, 헷지호그 신호전달 경로의 효능있는 억제제가 여전히 필요하다.
히스톤 아세틸화는 가역적 변형이며, 탈아세틸화는 히스톤 데아세틸라제(HDAC)로 언급되는 효소 패밀리에 의해 촉매된다. HDAC는 인간에서 18개의 유전자에 의해 표현되며, 4개의 별개의 부류로 나뉘어진다(J. Mol Biol, 2004, 338(1): 17-31). 포유동물에서, 클래스 I HDAC(HDAC1-3, 및 HDAC8)는 효모 RPD3 HDAC와 관련되고, 클래스 2 HDAC(HDAC4-7, HDAC9 및 HDAC10)는 효모 HDAC1과 관련되고, 클래스 4(HDAC11), 및 클래스 3 HDAC(시르투인(sirtuins)을 포함하는 별개의 클래스)는 효모 Sir2와 관련된다.
문헌[Csordas (Biochem. J., 1990, 286: 23-38)]에는 히스톤이 히스톤 아세틸 트랜스퍼라제(HAT1)에 의해 촉매되는 반응인 N-말단 리신 잔기의 ε-아미노기의 번역후 아세틸화에 적용되는 것이 교시되어 있다. 아세틸화는 리신 측쇄의 양성 전하를 중화시키고, 염색질 구조에 영향을 미치는 것으로 생각된다. 또한, 염색질 주형으로의 전사 인자의 접근은 히스톤 과아세틸화(hyperacetylation)에 의해 향상되고, 유전체의 전사적 무반응 영역에서 저아세틸화된(underacetylated) 히스톤 H4의 부화(enrichment)가 발견되었다(Taunton et al., Science, 1996, 272:408-411). 종양 억제인자 유전자의 경우에서, 히스톤 변형으로 인한 전사 무반응은 종양발생 형질전환 및 암을 야기시킬 수 있다.
여러 부류의 HDAC 억제제가 현재 시판되거나, 임상 시험 평가 중이다. 상기 예는 시판되는 하이드록삼산 유도체 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA) 및 로미뎁신(Romidepsin), 및 현재 임상 개발 중인 PXD101, LH-589 및 LAQ824를 포함한다. HDAC 억제제의 벤즈아미드 부류에서, MS-275, MGCD0103 및 CI-994가 현재 임상 시험 연구 중이다. 문헌[Mourne et al. (Abstract #4725, AACR 2005)]에서 벤즈아미드의 티오페닐 변형이 HDAC1에 대한 HDAC 억제 활성을 유의하게 향상시키는 것이 입증되었다.
또한, 최근의 연구에서 Gli 단백질의 아세틸화가 헷지호그 신호전달의 중요 전사 체크포인트로 작용하는 것으로 밝혀졌다. 자가조절성 루프가 존재하여, 이에 의해 Shh가 HDAC1 수준을 증가시키고, 차례로 HDAC1이 Gli1 및 Gli2의 탈아세틸화에 의해 Hh-유도된 신호 활성화를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, 클래스 1 HDAC의 억제제는 Glil 및 Gli2 활성화를 억제하고, 이에 따라 신경 전구세포 및 종양 세포의 Hh-의존성 성장을 억제한다(Canettieri, G. et al., Nature Cell Biology, 2010, 12: 132-142).
특정 암이 다수의 신호전달 경로를 표적으로 하는 작용제로 효과적으로 치료되었다. 최근의 연구에서 HDAC 및 Hh 신호전달의 조합된 표적화가 췌장 샘암종에서 세포독성을 향상시킨 것이 입증되었다(Chun, S. et al., Cancer Biol. & Therapy, 2009, 8(14): 1328-1339). 그러나, 세포독성 약물의 칵테일을 이용한 치료 요법은 종종 용량 제한 독성 및 약물-약물 상호작용에 의해 제한된다. 분자적으로 표적화된 약물을 이용한 보다 최근의 진전은 암에 대한 조합 치료의 일부 새로운 방법을 제공하여, 다수의 표적화된 작용제가 동시에 사용되거나, 용량 제한 독성에 도달함이 없이 결과를 개선시키기 위해 상기 새로운 요법과 표준 화학요법 또는 방사선을 조합시키는 것을 가능케 하였다. 그러나, 많은 경우에서, 약리학적으로 유의한 수준의 노출이 달성되기 전에 용량-제한 독성에 도달되며, 상기 조합을 이용하는 능력은 현재 양립가능한 약동학 및 약역학 특성을 나타내는 약물로 제한된다. 또한, 조합 요법의 안전성 및 효능을 입증하기 위한 조절 필요조건은 해당 단일 작용제 시험에 비해 더욱 고비용이고 더 길 수 있다. 승인된 후, 조합 방법은 또한 환자에 대해 증가된 비용 뿐만 아니라 감소된 환자 순응도와 관련될 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 아연-결합 모이어티를 갖는 헷지호그 길항제 화합물, 및 헷지호그 및 HDAC 관련 질병 및 장애, 예를 들어, 암 및 조절되지 않는 세포 증식을 특징으로 하는 다른 질병 및 장애의 치료에서의 상기 헷지호그 길항제 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 아연 이온에 결합하는 이들의 능력에 의해 HDAC 억제제 및 헷지호그 신호전달 경로의 억제제로 작용한다. 헷지호그 길항작용 및 HDAC 억제를 단일한 분자로 조합시키는 것은 치료 적용, 특히 암의 치료에서 상승작용적 효과를 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 하기 화학식 (I) 또는 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112013069922994-pct00001
Figure 112013069922994-pct00002
상기 식에서,
고리 A는 방향족, 포화되거나 부분적으로 불포화된 카르보사이클; 바람직하게는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 C3-C12-카르보사이클이고;
E는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환되고, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴이고;
L은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환되고, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴이고;
Q는 치환되거나 비치환된 아릴; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환되고, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴이고;
G는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환되고, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴이고;
K는 할로겐, 바람직하게는 Cl이고;
X는 부재하거나, -O-, -N(R2)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-,-C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -S(O)2N(R2)-, 또는 -N(R2)S(O)2-이고;
R2는 수소 또는 지방족, 바람직하게는 수소 또는 C1-C6-알킬, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸이고;
n은 0 또는 1이고;
B는 결합 또는 링커이고;
D는 하기로부터 선택되고:
(a)
Figure 112013069922994-pct00003
, 여기서, W는 O 또는 S이고; J는 O, NH 또는 NCH3이고; R31은 수소 또는 저급 알킬이고;
(b)
Figure 112013069922994-pct00004
, 여기서, W는 O 또는 S이고; Y2는 부재하거나, N, 또는 CH이고; Z는 N 또는 CH이고; R32 및 R34는 독립적으로 수소, OR', 지방족 기이고, 단, R32 및 R34 둘 모두가 존재하는 경우, R32 또는 R34 중 하나는 OR'이어야 하고, Y2가 부재하는 경우, R34는 OR'이어야 하고; R33은 수소 또는 지방족 기이고; R'은 수소, 지방족 또는 아실, 바람직하게는 수소이고; 바람직하게는, Y2 및 R32는 부재하고, Z는 N이고, R34는 하이드록시이고, R33은 수소이고;
(c)
Figure 112013069922994-pct00005
, 여기서, W는 O 또는 S이고; Y1 및 Z1은 독립적으로 N, C 또는 CH이고;
(d)
Figure 112013069922994-pct00006
, 여기서, Z, Y2, 및 W는 상기 정의된 바와 같고; R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 지방족으로부터 선택되고; R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 설포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 세포와 유효 헷지호그 억제량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 토토머(tautomer), 용매화물, 대사물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그를 접촉시킴으로써 세포에서의 헷지호그 신호전달 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는 세포와 유효 HDAC 억제량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 토토머, 용매화물, 대사물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그를 접촉시킴으로써 세포에서의 HDAC 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 III 또는 하기 화학식 IV로 표현되는 화합물을 제공한다:
Figure 112013069922994-pct00007
Figure 112013069922994-pct00008
상기 식에서, 고리 A, K, G, Q, X, B, D, L 및 E는 상기 제공된 의미를 갖는다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 V 또는 하기 화학식 VI로 표현되는 화합물 및 이들의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 토토머, 약학적으로 허용되는 염 및 프로드러그이다:
Figure 112013069922994-pct00009
Figure 112013069922994-pct00010
상기 식에서, E, K, L, X, B, G, Q 및 D는 상기 제공된 의미를 갖는다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VII 또는 하기 화학식 VIII로 표현되는 화합물 및 이들의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 토토머, 약학적으로 허용되는 염 및 프로드러그이다:
Figure 112013069922994-pct00011
Figure 112013069922994-pct00012
상기 식에서, E, K, L, X, B, G, Q 및 D는 상기 제공된 의미를 갖는다. 바람직하게는, G 및 L은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 G 및 L은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 피리딜이다. 바람직하게는, E 및 Q는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IX 또는 하기 화학식 X로 표현되는 화합물 및 이들의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 토토머, 약학적으로 허용되는 염 및 프로드러그이다:
Figure 112013069922994-pct00013
Figure 112013069922994-pct00014
상기 식에서, E, K, L, X, B, G, Q 및 D는 상기 제공된 의미를 갖는다. 바람직하게는, G 및 L은 각각 독립적으로 헤테로사이클릴, 바람직하게는 헤테로사이클로알킬이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XI로 표현되는 화합물 및 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 토토머, 약학적으로 허용되는 염 및 프로드러그를 제공한다:
Figure 112013069922994-pct00015
상기 식에서,
W1-W5 중 하나는 C(X-B-D)이고, 나머지는 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고, 단, W1-W5 중 3개 이하는 N이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 설포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택되고;
X, B 및 D는 이들 변수에 대해 상기 제공된 의미를 갖는다.
화학식 XI의 화합물의 바람직한 구체예에서, E는 치환되거나 비치환된 피리딜, 예를 들어, 치환되거나 비치환된 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일, 또는 치환되거나 비치환된 벤즈이미다졸릴, 예를 들어, 치환되거나 비치환된 벤즈이미다졸-2-일이다. 특히 바람직한 구체예에서, E는 하기 나열되는 기들로부터 선택된다:
Figure 112013069922994-pct00016
화학식 XI의 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, 기
Figure 112013069922994-pct00017
는 하기 제시되는 기들로부터 선택된다:
Figure 112013069922994-pct00018
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 XII로 표현되는 화합물 및 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 토토머, 약학적으로 허용되는 염 및 프로드러그를 제공한다:
Figure 112013069922994-pct00019
상기 식에서,
X1-X5는 각각 독립적으로 N 및 CR3로부터 선택되고, 단, X1-X5 중 적어도 2개는 CR3이고;
Q, D, B, X 및 R3는 이들 변수에 대해 상기 제공된 의미를 갖는다.
화학식 XII의 화합물의 바람직한 구체예에서, Q는 치환되거나 비치환된 피리딜, 치환되거나 비치환된 피리미딜 또는 치환되거나 비치환된 벤즈이미다졸릴이다. 특히 바람직한 구체예에서, Q는 하기 기들로부터 선택된다:
Figure 112013069922994-pct00020
상기 식에서, 벤젠 고리에 대한 결합은
Figure 112013069922994-pct00021
로 표시되고, X에 대한 결합은
Figure 112013069922994-pct00022
로 표시된다.
화학식 XII의 화합물의 다른 바람직한 구체예에서, 기
Figure 112013069922994-pct00023
는 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 피리딜, 예를 들어, 치환되거나 비치환된 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일, 또는 치환되거나 비치환된 피리미딜, 예를 들어, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일 또는 피리미드-5-일이다. 특히 바람직한 구체예에서, 상기 기는 하기 나열되는 기들로부터 선택된다:
Figure 112013069922994-pct00024
한 바람직한 구체예에서, 2가 B는 직접 결합 또는 선형- 또는 분지형-, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알케닐, 알킬헤테로사이클릴알키닐, 알케닐헤테로사이클릴알킬, 알케닐헤테로사이클릴알케닐, 알케닐헤테로사이클릴알키닐, 알키닐헤테로사이클릴알킬, 알키닐헤테로사이클릴알케닐, 알키닐헤테로사이클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 또는 알키닐헤테로아릴이고, 이들 기들에서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R2), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭에 의해 중단되거나 종결될 수 있고; 이러한 2가 B 링커는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로사이클릴아릴, 알킬헤테로사이클릴아릴알킬, 알킬헤테로사이클릴헤테로아릴, 알킬헤테로사이클릴헤테로아릴알킬, 알콕시아릴, 알킬아미노아릴, 알콕시알킬, 알킬아미노알킬, 알킬헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, N(R2)알케닐, N(R2)알키닐, N(R2)알콕시알킬, N(R2)알킬아미노알킬, N(R2)알킬아미노카르보닐, N(R2)알킬아릴, N(R2)알케닐아릴, N(R2)알키닐아릴, N(R2)알콕시아릴, N(R2)알킬아미노아릴, N(R2)사이클로알킬, N(R2)아릴, N(R2)헤테로아릴, N(R2)헤테로사이클로알킬, N(R2)알킬헤테로사이클로알킬, 알콕시, O-알케닐, O-알키닐, O-알콕시알킬, O-알킬아미노알킬, O-알킬아미노카르보닐, O-알킬아릴, O-알케닐아릴, O-알키닐아릴, O-알콕시아릴, O-알킬아미노아릴, O-사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-헤테로사이클로알킬, O-알킬헤테로사이클로알킬, C(O)알킬, C(O)-알케닐, C(O)알키닐, C(O)알킬아릴, C(O)알케닐아릴, C(O)알키닐아릴, C(O)알콕시알킬, C(O)알킬아미노알킬, C(O)알킬아미노카르보닐, C(O)사이클로알킬, C(O)아릴, C(O)헤테로아릴, C(O)헤테로사이클로알킬, CON(R2), CON(R2)알킬, CON(R2)알케닐, CON(R2)알키닐, CON(R2)알킬아릴, CON(R2)알케닐아릴, CON(R2)알키닐아릴, CON(R2)알콕시알킬, CON(R2)알킬아미노알킬, CON(R2)알킬아미노카르보닐, CON(R2)알콕시아릴, CON(R2)알킬아미노아릴, CON(R2)사이클로알킬, CON(R2)아릴, CON(R2)헤테로아릴, CON(R2)헤테로사이클로알킬, CON(R2)알킬헤테로사이클로알킬, N(R2)C(O)알킬, N(R2)C(O)알케닐, N(R2)C(O)-알키닐, N(R2)C(O)알킬아릴, N(R2)C(O)알케닐아릴, N(R2)C(O)알키닐아릴, N(R2)C(O)알콕시알킬, N(R2)C(O)알킬아미노알킬, N(R2)C(O)알킬아미노카르보닐, N(R2)C(O)알콕시아릴, N(R2)C(O)알킬아미노아릴, N(R2)C(O)사이클로알킬, N(R2)C(O)아릴, N(R2)C(O)헤테로아릴, N(R2)C(O)헤테로사이클로알킬, N(R2)C(O)알킬헤테로사이클로알킬, NHC(O)NH, NHC(O)NH-알킬, NHC(O)NH-알케닐, NHC(O)NH-알키닐, NHC(O)NH-알킬아릴, NHC(O)NH-알케닐아릴, NHC(O)NH-알키닐아릴, NHC(O)NH-알콕시아릴, NHC(O)NH-알킬아미노아릴, NHC(O)NH-사이클로알킬, NHC(O)NH-아릴, NHC(O)NH-헤테로아릴, NHC(O)NH-헤테로사이클로알킬, NHC(O)NH-알킬헤테로사이클로알킬, S-알킬, S-알케닐, S-알키닐, S-알콕시알킬, S-알킬아미노알킬, S-알킬아릴, S-알킬아미노카르보닐, S-알킬아릴, S-알키닐아릴, S-알콕시아릴, S-알킬아미노아릴, S-사이클로알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, S-헤테로사이클로알킬, S-알킬헤테로사이클로알킬, S(O)알킬, S(O)알케닐, S(O)알키닐, S(O)알콕시알킬, S(O)알킬아미노알킬, S(O)알킬아미노카르보닐, S(O)알킬아릴, S(O)알케닐아릴, S(O)알키닐아릴, S(O)알콕시아릴, S(O)알킬아미노아릴, S(O)사이클로알킬, S(O)아릴, S(O)헤테로아릴, S(O)헤테로사이클로알킬, S(O)알킬헤테로사이클로알킬, S(O)2알킬, S(O)2알케닐, S(O)2알키닐, S(O)2알콕시알킬, S(O)2알킬아미노알킬, S(O)2알킬아미노카르보닐, S(O)2알킬아릴, S(O)2알케닐아릴, S(O)2알키닐아릴, S(O)2알콕시아릴, S(O)2알킬아미노아릴, S(O)2사이클로알킬, S(O)2아릴, S(O)2헤테로아릴, S(O)2헤테로사이클로알킬, S(O)2알킬헤테로사이클로알킬, S(O)2헤테로사이클릴알킬, S(O)2헤테로사이클릴알케닐, S(O)2헤테로사이클릴알키닐, SO2NH, SO2NH-알킬, SO2NH-알케닐, SO2NH-알키닐, SO2NH-알킬아릴, SO2NH-알케닐아릴, SO2NH-알키닐아릴, SO2NH-사이클로알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO2NH-헤테로사이클로알킬, SO2NH-알킬헤테로사이클로알킬, 알킬아릴옥시알콕시, 알킬아릴옥시알킬아미노, 알킬아릴아미노알콕시, 알킬아릴아미노알킬아미노, 알킬아릴알킬아미노알콕시, 알킬아릴알킬아미노알콕시, 알케닐아릴옥시알콕시, 알케닐아릴옥시알킬아미노, 알케닐아릴아미노알콕시, 알케닐아릴아미노알킬아미노, 알케닐아릴알킬아미노알콕시, 알케닐아릴알킬아미노알킬아미노를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
더욱 바람직한 구체예에서, B는 직쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알케닐, 알킬헤테로사이클릴알키닐, 알케닐헤테로사이클릴알킬, 알케닐헤테로사이클릴알케닐, 알케닐헤테로사이클릴알키닐, 알키닐헤테로사이클릴알킬, 알키닐헤테로사이클릴알케닐, 알키닐헤테로사이클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 또는 알키닐헤테로아릴이다. 이들 링커에서, 하나 이상의 메틸렌은 -O-, -N(R2)-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, 또는 -C(O)O-에 의해 중단되거나 종결될 수 있다.
한 구체예에서, 링커 B는 1-24개의 탄소 원자, 바람직하게는 4-24개의 탄소 원자, 바람직하게는 4-18개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 4-12개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 약 4-10개의 탄소 원자를 갖는다.
한 바람직한 구체예에서, B는 직쇄 C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, C1-C10 알키닐, C1-C10 알콕시, 알콕시C1-C10알콕시, C1-C10 알킬아미노, 알콕시C1-C10알킬아미노, C1-C10알킬카르보닐아미노, C1-C10 알킬아미노카르보닐, 아릴옥시C1-C10알콕시, 아릴옥시C1-C10알킬아미노, 아릴옥시C1-C10알킬아미노카르보닐, C1-C10-알킬아미노알킬아미노카르보닐, C1-C10 알킬(N-알킬)아미노알킬-아미노카르보닐, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카르보닐아미노알킬아미노, 알킬(N-알킬)아미노알킬아미노, (N-알킬)알킬카르보닐아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬아미노알킬, 알킬피페라지노알킬, 피페라지노알킬, 알킬피페라지노, 알케닐아릴옥시C1-C10알콕시, 알케닐아릴아미노C1-C10알콕시, 알케닐아릴알킬아미노C1-C10알콕시, 알케닐아릴옥시C1-C10알킬아미노, 알케닐아릴옥시C1-C10알킬아미노카르보닐, 피페라지노알킬아릴, 헤테로아릴C1-C10알킬, 헤테로아릴C2-C10알케닐, 헤테로아릴C2-C10알키닐, 헤테로아릴C1-C10알킬아미노, 헤테로아릴C1-C10알콕시, 헤테로아릴옥시C1-C10알킬, 헤테로아릴옥시C2-C10알케닐, 헤테로아릴옥시C2-C10알키닐, 헤테로아릴옥시C1-C10알킬아미노, 헤테로아릴옥시C1-C10알콕시로부터 선택된다. 가장 바람직한 구체예에서, D기는 B 내의 지방족 모이어티 탄소 사슬, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 통해 B에 부착된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, B는 직접 결합, 아릴, 헤테로아릴, C2-C10-알킬, C2-C10-알케닐, 아릴-C2-C10-알킬, 아릴-C2-C10-알케닐, 아릴옥시-C1-C10-알킬, 헤테로사이클릴헤테로아릴, C1-C10-알킬헤테로사이클릴헤테로아릴, 또는 C1-C10-알킬아미노헤테로아릴이다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 등이 추가로 치환될 수 있음이 이해된다.
특정 구체예에서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 XIII 및 하기 화학식 XIV로 각각 표현된다:
Figure 112013069922994-pct00025
Figure 112013069922994-pct00026
상기 식에서, M1은 부재하거나, O, S, NR2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, SO, SO2 또는 C=O이고; M2는 부재하거나, C1-C6 알킬, O, NR2, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C=O이고; M3는 부재하거나, O, NR2, S, SO, SO2, CO, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릭이고; M4는 부재하거나, O, NR2, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 아릴이고; M5는 부재하거나, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 또는 아릴이고; E, L, Q, G, Z, Y2, R32, R33 및 R34는 이들 변수에 대해 상기 제공된 정의를 갖는다. 바람직하게는, Y2 및 R32는 부재하고, Z는 N이고, R33은 H이고, R34는 하이드록시이다.
본 발명의 특정 화합물이 하기 표에 나열된다.
Figure 112013069922994-pct00027
Figure 112013069922994-pct00028
Figure 112013069922994-pct00029
Figure 112013069922994-pct00030
Figure 112013069922994-pct00031
Figure 112013069922994-pct00032
Figure 112013069922994-pct00033
Figure 112013069922994-pct00034
Figure 112013069922994-pct00035
Figure 112013069922994-pct00036
Figure 112013069922994-pct00037
Figure 112013069922994-pct00038
Figure 112013069922994-pct00039
Figure 112013069922994-pct00040
Figure 112013069922994-pct00041
Figure 112013069922994-pct00042
Figure 112013069922994-pct00043
Figure 112013069922994-pct00044
Figure 112013069922994-pct00045
Figure 112013069922994-pct00046
Figure 112013069922994-pct00047
Figure 112013069922994-pct00048
Figure 112013069922994-pct00049
Figure 112013069922994-pct00050
Figure 112013069922994-pct00051
Figure 112013069922994-pct00052
Figure 112013069922994-pct00053
Figure 112013069922994-pct00054
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본 발명은 추가로 헷지호그-관련 질병 또는 장애, 특히, 세포의 이상 증식, 분화 또는 생존을 수반하는 질병 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 추가로 세포의 이상 증식, 분화, 또는 생존을 수반하는 질병을 정지시키거나 감소시키기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 질병은 암이다. 한 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 암의 치료를 필요로 하는 피검체에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 피검체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 추가로 비-암 헷지호그-관련 질병 또는 장애, 예를 들어, 건선의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 황반 변성, 당뇨 망막병증, 미숙 망막병증, 류머티스 관절염 및 비만을 포함하는 이상 또는 조절되지 않는 혈관생성과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 모발 성장을 하향 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 이중 HDAC 및 헷지호그 억제 활성에 의해, 본 발명은 추가로 헷지호그 경로 신호전달 억제제 단독의 작용에 내성인 특정 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 내성은 Gli 전사 활성화의 수준을 초과하는 헷지호그 신호전달 캐스케이드와 관련된 단백질에서의 하나 이상의 돌연변이를 특징으로 할 수 있다. 그럼에도 불구하고, HDAC 억제 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 Gli1 및 Gli2 전사 활성제의 탈아세틸화를 억제함으로써 증가된 헷지호그 수준을 갖는 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
용어 "암"은 악성 신생물 세포, 예를 들어, 종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등의 증식에 의해 야기되는 임의의 암을 나타낸다. 예를 들어, 암은 중피종, 백혈병 및 림프종, 예를 들어, 피부 T-세포 림프종(CTCL), 비피부 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 림프구 친화성 바이러스(HTLV)와 관련된 림프종, 예를 들어, 성인 T-세포 백혈병/림프종(ATLL), B-세포 림프종, 급성 비림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 및 다발골수종, 비-호지킨 림프종, 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 성인 T-세포 백혈병 림프종, 급성-골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 또는 간세포 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가 예는 골수형성이상 증후군, 소아 고형 종양, 예를 들어, 뇌종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 윌름스 종양, 골 종양, 및 연성-조직 육종, 성인의 흔한 고형 종양, 예를 들어, 두경부암(예를 들어, 구강암, 후두암, 비인두암 및 식도암), 비뇨생식암(예를 들어, 전립선암, 방광암, 신장암, 자궁암, 난소암, 고환암), 폐암(예를 들어, 소세포암 및 비소세포암), 유방암, 췌장암, 흑색종 및 다른 피부암, 위암, 뇌종양, 골린 증후군(Gorlin's syndrome)과 관련된 종양(예를 들어, 수모세포종, 수막종 등), 및 간암을 포함한다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 암의 추가의 예시적 형태는 골격근 또는 평활근의 암, 위암, 소장의 암, 직장 암종, 타액선의 암, 자궁내막암, 부신암, 항문암, 직장암, 부갑상샘암, 및 뇌하수체암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 구체예에서, 암은, 예를 들어, Patched가 Smoothened를 억제하는데 실패하거나 부적절하게 억제하는 경우(기능적 표현형의 Ptc 상실), 및/또는 Patched 억제와 상관 없이 Smoothened가 활성인 경우(기능적 표현형의 Smo 획득), 및/또는 patched 또는 smoothened 돌연변이 상태와 상관 없이 헷지호그 리간드가 상향조절되는 경우에 이상 헷지호그 신호전달과 관련된다. 상기 암 유형의 예는 기저세포 암종, 신경외배엽 종양, 예를 들어, 수모세포종, 수막종, 혈관종, 교모세포종, 췌장 샘암종, 편평세포 폐 암종, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 난소암, 전립선암, 간암, 연골육종, 유방 암종, 횡문근육종, 식도암, 위암, 담도암, 신장 암종 및 갑상샘 암종을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 혈액 종양, 예를 들어, 상기 나열된 바와 같은 백혈병, 림프종 및 골수종의 치료에서 유용할 수 있다.
본원에 기재된 화합물이 치료에 유용할 수 있는 추가 암은, 예를 들어, 결장 암종, 가족성 샘종 폴립증 암종 및 유전성 비-폴립증 결장직장암, 또는 흑색종이다. 추가로, 암은 입술 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 혀 암종, 타액선 암종, 위 암종, 샘암종, 갑상샘암(수질 및 유두 갑상샘 암종), 신장 암종, 신장 실질 암종, 자궁경부 암종, 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 고환 암종, 비뇨 암종, 흑색종, 뇌종양, 예를 들어, 교모세포종, 별아교세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 쓸개 담낭 암종, 기관지 암종, 다발골수종, 기저세포암, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 고환종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종, 및 형질세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 세포의 이상 증식, 분화, 또는 생존을 추가로 예방하는 약제의 제조에서의 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 종양의 크기가 증가하거나 전이 상태에 도달하는 것을 예방하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 암의 진행 또는 진전을 정지시키거나, 종양 아폽토시스를 유도하거나, 종양 혈관형성을 억제하기 위해 투여될 수 있다. 또한, 본 발명은 암의 재발을 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 세포 증식 장애, 예를 들어, 과다형성, 형성이상 및 전암성 병변의 치료 또는 예방을 추가로 포함한다. 형성이상은 병리학자에 의해 생검에서 인지가능한 전암성 병변의 가장 이른 형태이다. 본 발명의 화합물은 상기 과다형성, 형성이상 또는 전암성 병변이 지속적으로 확장되거나 암성이 되는 것을 예방하기 위해 투여될 수 있다. 전암성 병변의 예는 피부, 식도 조직, 유방 및 자궁경부 상피내 조직에서 발생할 수 있다.
"조합 요법"은 다른 생물학적 활성 성분(비제한적인 예로, 제 2 작용제 및 다양한 항신생물제) 및 비-약물 요법(비제한적인 예로, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 조합된 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다른 약학적으로 활성인 화합물, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 효과를 향상시킬 수 있는 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 약물 요법과 동시에(단일 제조물 또는 별개의 제조물로서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 조합 요법은 단일 주기 또는 요법의 과정 동안 2개 이상의 약물의 투여를 예견한다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은 다양한 질병 상태 또는 이의 표적 다운스트림과 관련된 단백질 키나제를 조절하는 하나 이상의 별개의 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 상기 키나제의 예는 세린/트레오닌 특이적 키나제, 수용체 티로신 특이적 키나제 및 비-수용체 티로신 특이적 키나제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 세린/트레오닌 키나제는 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK), 감수분열 특이적 키나제(MEK), RAF 및 오로라 키나제(aurora kinase)를 포함한다. 수용체 키나제 패밀리의 예는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)(예를 들어, HER2/neu, HER3, HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Xmrk, DER, Let23); 섬유모세포 성장 인자(FGF) 수용체(예를 들어, FGF-R1,GFF-R2/BEK/CEK3, FGF-R3/CEK2, FGF-R4/TKF, KGF-R); 간세포 성장/산란 인자 수용체(HGFR)(예를 들어, MET, RON, SEA, SEX); 인슐린 수용체(예를 들어, IGFI-R, PI3K, AKT, mTor); Eph(예를 들어, CEK5, CEK8, EBK, ECK, EEK, EHK-1, EHK-2, ELK, EPH, ERK, HEK, MDK2, MDK5, SEK); Axl(예를 들어, Mer/Nyk, Rse); RET; 및 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGFR)(예를 들어, PDGFα-R, PDGβ-R, CSF1-R/FMS, SCF-R/C-KIT, VEGF-R/FLT, NEK/FLK1, FLT3/FLK2/STK-1)를 포함한다. 비-수용체 티로신 키나제 패밀리는 BCR-ABL(예를 들어, p43abl, ARG); BTK(예를 들어, ITK/EMT, TEC); CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK 및 SYK를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 비-키나제 생물학적 표적 또는 과정을 조절하는 하나 이상의 별개의 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 표적은 히스톤 데아세틸라제(HDAC), DNA 메틸트랜스퍼라제(DNMT), 열 충격 단백질(예를 들어, HSP90), 및 프로테오솜을 포함한다.
한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 생물학적 표적을 억제하는 항신생물제(예를 들어, 소분자, 모노클로날 항체, 안티센스 RNA, 및 융합 단백질), 예를 들어, 졸린자(Zolinza), 타르세바(Tarceva), 이레싸(Iressa), 타이커브(Tykerb), 글리벡(Gleevec), 수텐트(Sutent), 스프리셀(Sprycel), 넥사바르(Nexavar), CNF2024, RG108, BMS387032, 아피니탁(Affinitak), 아바스틴(Avastin), 허셉틴(Herceptin), 에르비툭스(Erbitux), AG24322, PD325901, ZD6474, PD184322, 오바토닥스(Obatodax), ABT737 및 AEE788과 조합될 수 있다. 이러한 조합은 상기 작용제들 중 임의의 작용제 단독에 의해 달성되는 효능에 비해 치료 효능을 향상시킬 수 있고, 내성 돌연변이 변이체의 출현을 예방할 수 있거나 지연시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 유리하게는 혈액 종양, 예를 들어, 백혈병, 림프종 및 골수종의 치료를 위한 스프리셀과 같은 BCL-ABL 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.
특정한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학요법제와 조합하여 투여된다. 화학요법제는 종양학의 분야에서의 광범위한 치료적 치료제를 포함한다. 이들 작용제는 종양을 축소시키고/시키거나, 수술 후 경과에 걸쳐 남아있는 암세포를 파괴시키고/시키거나, 완화를 유도하고/하거나, 완화를 유지시키고/시키거나, 암 또는 이의 치료와 관련된 증상을 경감시키기 위해 질병의 다양한 단계에서 투여된다. 상기 작용제의 예는 알킬화제, 예를 들어, 머스타드(mustard) 가스 유도체(메클로르에타민(Mechlorethamine), 사일로포스파미드(cylophosphamide), 클로람부실(chlorambucil), 멜팔란(melphalan), 이포스파미드(ifosfamide)), 에틸렌이민(티오테파(thiotepa), 헥사메틸멜라닌), 알킬설포네이트(부술판(Busulfan)), 하이드라진(Hydrazine) 및 트리아진(Triazine)(알트레타민(Altretamine), 프로카르바진(Procarbazine), 다카르바진(Dacarbazine) 및 테모졸로미드(Temozolomide)), 나이트로소우레아(Nitrosourea)(카르무스틴(Carmustine), 로무스틴(Lomustine) 및 스트렙토조신(Streptozocin)), 이포스파미드(Ifosfamide) 및 금속 염(카르보플라틴(Carboplatin), 시스플라틴(Cisplatin), 및 옥살리플라틴(Oxaliplatin)); 식물 알칼로이드, 예를 들어, 포도필로톡신(Podophyllotoxin)(에토포시드(Etoposide) 및 테니소피드(Tenisopide)), 탁산(Taxane)(파클리탁셀(Paclitaxel) 및 도세탁셀(Docetaxel)), 빈카 알칼로이드(Vinca alkaloid)(빈크리스틴(Vincristine), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈데신(Vindesine) 및 비노렐빈(Vinorelbine)), 및 캄프토테칸(Camptothecan) 유사체(이리노테칸(Irinotecan) 및 토포테칸(Topotecan)); 항-종양 항생제, 예를 들어, 크로모마이신(Chromomycin)(닥티노마이신(Dactinomycin) 및 플리카마이신(Plicamycin)), 안트라사이클린(Anthracycline)(독소루비신(Doxorubicin), 다우노루비신(Daunorubicin), 에피루비신(Epirubicin), 미톡산트론(Mitoxantrone), 발루비신(Valrubicin) 및 이다루비신(Idarubicin)), 및 기타 항생제, 예를 들어, 미토마이신(Mitomycin), 악티노마이신(Actinomycin) 및 블레오마이신(Bleomycin); 항-대사물질, 예를 들어, 폴산 길항제(메토트렉세이트(Methotrexate), 페메트렉세드(Pemetrexed), 랄티트렉세드(Raltitrexed), 아미놉테린(amonopterin), 피리미딘 길항제(5-플루오로우라실(5-Fluorouracil), 플록스우리딘(Floxuridine), 사이타라빈(Cytarabine), 카페시타빈(Capecitabine), 및 젬시타빈(Gemcitabine)), 퓨린 길항제(6-머캅토퓨린(6-Mercaptopurine) 및 6-티오구아닌(6-Thioguanine)) 및 아데노신 데아미나제 억제제(클라드리빈(Cladribine), 플루다라빈(Fludarabine), 머캅토퓨린(Mercaptopurine), 클로파라빈(Clofarabine), 티오구아닌(Thioguanine), 넬라라빈(Nelarabine) 및 펜토스타틴(Pentostatin)); 국소이성화효소 억제제, 예를 들어, 국소이성화효소 I 억제제(이로노테칸(Ironotecan), 토포테칸(topotecan)) 및 국소이성화효소 II 억제제(암사크린(Amsacrine), 에토포시드(etoposide), 에토포시드 포스페이트, 테니포시드(teniposide)); 모노클로날 항체(알렘투주맙(Alemtuzumab), 젬투주맙(Gemtuzumab), 오조가마이신(ozogamicin), 리툭시맙(Rituximab), 트라스투주맙(Trastuzumab), 이브리투모맙 티옥세탄(Ibritumomab Tioxetan), 세툭시맙(Cetuximab), 파니투무맙(Panitumumab), 토시투모맙(Tositumomab), 베바시주맙(Bevacizumab)); 및 기타 항신생물제, 예를 들어, 리보누클레오티드 환원효소 억제제(하이드록시우레아(Hydroxyurea)); 부신피질 스테로이드 억제제(마이토탄(Mitotane)); 효소(아스파라기나제(Asparaginase) 및 페가스파르가제(Pegaspargase)); 항-미세관 작용제(에스트라무스틴(Estramustine)); 및 레티노이드(retinoid)(벡사로텐(Bexarotene), 이소트레티노인(Isotretinoin), 트레티노인(Tretinoin)(ATRA))을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 유리하게는 췌장 샘암종과 같은 췌장암과 같은 고형 종양의 치료를 위한 젬시타빈과 같은 피리미딘 길항제와 조합하여 사용될 수 있다.
특정한 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학보호제와 조합하여 투여된다. 화학보호제는 신체를 보호하거나 화학요법의 부작용을 최소화시키는 작용을 한다. 상기 작용제의 예는 암포스틴(amfostine), 메스나(mesna), 및 덱스트라족산(dexrazoxane)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은 방사선 요법과 조합하여 투여된다. 방사선은 보통 내부적(암 부위 근처의 방사성 물질의 이식)으로 전달되거나, 광자(x-선 또는 감마-선) 또는 입자 방사선을 이용하는 기계로부터 외부적으로 전달된다. 조합 요법이 방사선 치료를 추가로 포함하는 경우, 방사선 치료는 치료제와 방사선 치료의 조합의 공동-작용으로부터 이로운 효과가 달성되는 한 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우, 방사선 치료가 형편에 따라 수일 또는 심지어 수주까지 치료제의 투여로부터 일시적으로 분리되는 경우에도 여전히 이로운 효과가 달성된다.
본 발명의 화합물이 면역요법제와 조합하여 사용될 수 있음이 인지될 것이다. 면역요법의 한 형태는 종양으로부터 원위의 위치에 백신 조성물을 투여함에 의한 숙주 기원의 활성의 전신성 종양-특이적 면역 반응의 생성이다. 분리된 종양-항원 백신 및 항-이디오타입(anti-idiotype) 백신을 포함하는 다양한 유형의 백신이 제안되었다. 또 다른 방법은 치료되는 피검체로부터의 종양 세포, 또는 이러한 세포의 유도체를 사용하는 것이다(Schirrmacher et al. (1995) J. Cancer Res. Clin. Oncol, 121:487에 의해 개관됨). 미국 특허 번호 5,484,596호에서, 한나 주니어 등(Hanna Jr. et al.)은 종양을 외과적으로 제거하고, 세포에 아교질분해효소를 분산시키고, 세포를 방사선 조사하고, 약 107개 세포의 적어도 3회 연속 용량으로 환자를 예방접종하는 것을 포함하는, 재발 또는 전이를 예방하기 위해 절제가능한 암종을 치료하는 방법을 청구하고 있다.
본 발명의 화합물은 유리하게는 하나 이상의 보조 치료제와 함께 사용될 수 있음이 인지될 것이다. 보조 요법에 적합한 작용제의 예는 5HT1 효능제, 예를 들어, 트립탄(triptan)(예를 들어, 수마트립탄(sumatriptan) 또는 나라트립탄(naratriptan)); 포스포이노시톨-3-키나제(PI3K) 패밀리의 억제제; 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR)의 억제제; Bcr-Abl의 억제제; 아데노신 A1 효능제; EP 리간드; NMDA 조정자, 예를 들어, 글리신 길항제; 소듐 채널 차단제(예를 들어, 라모트리진(lamotrigine)); 물질 P 길항제(예를 들어, NK1 길항제); 카나비노이드(cannabinoid); 아세트아미노펜 또는 페나세틴(phenacetin); 5-리폭시게나제 억제제; 류코트리엔 수용체 길항제; DMARD(예를 들어, 메토트렉세이트); 가바펜틴(gabapentin) 및 관련 화합물; 트리사이클릭 항우울제(예를 들어, 아미트립틸린(amitryptilline)); 뉴런 안정화 항간질 약물; 모노-아민성 흡수 억제제(mono-aminergic uptake inhibitor)(예를 들어, 벤라팍신(venlafaxine)); 기질 금속단백분해효소(matrix metalloproteinase) 억제제; 산화질소 신타제(nitric oxide synthase, NOS) 억제제, 예를 들어, iNOS 또는 nNOS 억제제; 종양 괴사 인자 알파의 방출 또는 작용의 억제제; 항체 요법, 예를 들어, 모노클로날 항체 요법; 항바이러스제, 예를 들어, 누클레오시드 억제제(예를 들어, 라미부딘(lamivudine)) 또는 면역계 조정제(예를 들어, 인터페론); 아편유사 진통제; 국소 마취제; 자극제, 예를 들어, 카페인; H2-길항제(예를 들어, 라니티딘(ranitidine)); 양성자 펌프 억제제(예를 들어, 오메프라졸(omeprazole)); 제산제(예를 들어, 알루미늄 또는 마그네슘 하이드록사이드; 항팽만제(antiflatulent)(예를 들어, 시메티콘(simethicone)); 충혈제거제(예를 들어, 페닐에프린(phenylephrine), 페닐프로파놀아민(phenylpropanolamine), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 에피네프린(epinephrine), 나파졸린(naphazoline), 자일로메타졸린(xylometazoline), 프로필헥세드린(propylhexedrine), 또는 레보-데스옥시에페드린(levo-desoxyephedrine)); 진해제(예를 들어, 코데인(codeine), 하이드로코돈(hydrocodone), 카르미펜(carmiphen), 카르베타펜탄(carbetapentane), 또는 덱스트라메토르판(dextramethorphan)); 이뇨제; 또는 진정성 또는 비-진정성 항히스타민제를 포함한다.
화합물은 또한 히스톤 데아세틸라제(HDAC)의 조절곤란을 수반하거나, 이에 관한 것이거나, 이와 관련된 장애의 치료에 사용될 수 있다. HDAC 활성과 연관되거나 적어도 부분적으로 이에 의해 매개되는 것으로 공지된 다수의 장애가 존재하며, 여기서 HDAC 활성은 질병 발병을 촉발시키는데 일정 역할을 하는 것으로 공지되어 있거나, 상기 질병의 증상은 HDAC 억제제에 의해 경감되는 것으로 공지되어 있거나 밝혀졌다. 본 발명의 화합물을 이용한 치료에 적용될 수 있는 것으로 예상되는 상기 유형의 장애는 항-증식 장애(예를 들어, 암); 신경변성 질병, 예를 들어, 헌팅턴병, 폴리글루타민병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 발작, 줄무늬체 흑색질변성(Striatonigral degeneration), 진행핵상마비(Progressive supranuclear palsy), 염전근이긴장증(Torsion dystonia), 연축 기운목 및 운동장애(Spasmodic torticollis and dyskinesis), 가족성 진전(Familial tremor), 질 드 라 뚜렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome), 광범위레비소체병(Diffuse Lewy body disease), 진행성 핵상 마비(Progressive supranuclear palsy), 픽병(Pick's disease), 뇌내 출혈, 원발 가쪽 경화증(Primary lateral sclerosis), 척수 근육 위축증(Spinal muscular atrophy), 근육위축 가쪽 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis), 비대 간질 다발신경병증(Hypertrophic interstitial polyneuropathy), 망막색소변성(Retinitis pigmentosa), 유전성 시신경위축(Hereditary optic atrophy), 유전성 연축성 대마비(Hereditary spastic paraplegia), 진행성 실조증(Progressive ataxia) 및 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome); 대사성 질병, 예를 들어, 타입 2 당뇨병; 안구의 퇴행성 질병, 예를 들어, 녹내장, 연령-관련 황반 변성, 신생혈관 녹내장(Rubeotic glaucoma); 염증성 질병 및/또는 면역계 장애, 예를 들어, 류머티스 관절염(RA), 골관절염, 소아 만성 관절염, 이식편대숙주병(Graft versus Host disease), 건선, 천식, 척추관절병증(Spondyloarthropathy), 크론병, 염증성 장질병, 대장염, 궤양(Ulcerosa), 알콜성 간염, 당뇨병, 쇼그렌 증후군(Sjoegrens's syndrome), 다발경화증, 강직성 척추염, 막성 사구체병증(Membranous glomerulopathy), 추간판 동통(Discogenic pain), 전신 홍반 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus); 혈관형성을 수반하는 질병, 예를 들어, 암, 건선, 류머티스 관절염; 심리적 장애, 예를 들어, 양극성 장애(bipolar disease), 정신분열병, 조증, 우울증 및 치매; 심장혈관 질병, 예를 들어, 허혈-관련 또는 재관류-관련 혈관 및 심근 조직 손상, 심부전, 재협착 및 동맥경화증의 예방 및 치료; 섬유성 질병, 예를 들어, 간 섬유증, 낭성 섬유증 및 혈관섬유종; 감염성 질병, 예를 들어, 진균 감염, 예를 들어, 칸디다증 또는 칸디다 알비칸스(Candida Albicans), 박테리아 감염, 바이러스 감염, 예를 들어, 단순헤르페스, 폴리오바이러스, 리노바이러스 및 콕사키바이러스(coxsackievirus), 원생동물 감염, 예를 들어, 말라리아, 리슈만편모충 감염, 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei) 감염, 톡소포자충증(Toxoplasmosis) 및 콕시디아증(coccidlosis) 및 조혈 장애, 예를 들어, 지중해빈혈증(thalassemia), 빈혈 및 낫 적혈구 빈혈(sickle cell anemia)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 혈관형성을 억제하고, 이에 따라 혈관형성에 의해 매개되는 질병 또는 질환, 예를 들어, 종양, 특히, 고형 종양, 예를 들어, 결장암, 폐암, 췌장암, 난소암, 유방암 및 신경아교종의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 황반 변성, 예를 들어, 습식 연령-관련 황반 변성을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 염증/면역 질병, 예를 들어, 크론병, 염증성 장질병, 쇼그렌 증후군, 천식, 기관 이식 거부, 전신 홍반 루푸스, 건선성 관절염, 건선 및 다발경화증을 치료하는데 유용하다. 상기 화합물은 또한 모발 성장의 하향 조절에 대해 사용될 수 있거나, 미용 목적을 위해 탈모제로서 또는 다모증의 치료에서 사용될 수 있다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 용매화물, 및 상기 용매화물, 예를 들어, 수화물, 메타놀레이트 또는 에타놀레이트를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 용어 "용매화물"은 결정 격자 내의 용매 분자의 존재를 포함하는 화합물의 고체, 바람직하게는 결정 형태를 나타낸다. 제공된 용매를 포함하는 화합물의 용매화물은 통상적으로 상기 용매로부터 화합물의 결정화에 의해 제조된다. 용매화물은 물, 메탄올 및 에탄올을 포함하는 다양한 용매를 포함할 수 있다. 용어 "수화물"은 용매가 물인 용매화물을 나타내며, 이는 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명은 결정성 및 결정성 용매화물 형태를 포함하는 본 발명의 화합물의 임의의 고체 또는 액체 물리 형태를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 포함한다. 예를 들어, 화합물은 결정성 형태, 무정형 형태일 수 있고, 임의의 입자 크기를 가질 수 있다. 입자는 미분화될 수 있거나, 응집될 수 있고, 미립자 과립, 분말, 오일, 오일 현탁액 또는 임의의 다른 고체 또는 액체 물리 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 이의 유도체, 단편, 유사체, 동족체, 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 투여에 적합한 약학적 조성물로 통합될 수 있다. 이러한 조성물은 통상적으로 치료적 유효량의 상기 화합물 중 임의의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 바람직하게는, 암을 치료하는 경우의 유효량은 적합한 신생물 세포의 최종 분화를 선택적으로 유도하는데 효과적인 양, 및 환자에서 독성을 야기시키는 양보다 적은 양이다.
본 발명의 화합물은 비경구, 정맥내, 근내, 피하, 이식, 경구, 설하, 협측, 비내, 폐, 경피, 국소, 질내, 직장내, 및 경점막 투여 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온이동법(iontophoresis) 장치와 같은 경피 투여의 사용을 포함할 수 있다. 약학적 제조물은 선택된 투여 방식에 적합한, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 고체, 반고체 또는 액체 제조물(정제, 펠렛(pellet), 트로키(troche), 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 에어로졸, 분말, 액체, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 주사액 등)을 포함한다. 한 구체예에서, 약학적 조성물은 경구 투여되고, 이에 따라 경구 투여에 적합한 형태, 즉, 고체 또는 액체 제조물로 제형화된다. 적합한 고체 경구 제형은 정제, 캡슐, 환약, 과립, 펠렛, 샤세(sachet) 및 기포제(effervescent), 분말 등을 포함한다. 적합한 액체 경구 제형은 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 등을 포함한다. 본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 캡슐 내에서 제형화된다. 이러한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 활성 화합물 및 비활성 담체 또는 희석제에 더하여 경성 젤라틴 캡슐을 포함한다.
담체 또는 희석제로 일반적으로 사용되는 임의의 비활성 부형제, 예를 들어, 검(gum), 녹말, 당, 셀룰로스 물질, 아크릴레이트, 또는 이들의 혼합물이 본 발명의 제형에서 사용될 수 있다. 바람직한 희석제는 미정질 셀룰로스이다. 조성물은 붕해제(예를 들어, 크로스카르멜로스 소듐) 및 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 추가로 포함할 수 있고, 결합제, 완충제, 프로테아제 억제제, 계면활성제, 가용화제, 가소제, 유화제, 안정화제, 점성 증가제, 감미제, 필름 형성제, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 조절 방출 또는 즉시 방출 제형의 형태로 존재할 수 있다.
액체 제형에 대해, 약학적으로 허용되는 담체는 수용액 또는 비-수용액, 현탁액, 에멀젼 또는 오일일 수 있다. 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트이다. 수성 담체는 염수 및 완충된 매질을 포함하는 물, 알콜 용액/수용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 오일의 예는 석유, 동물, 식물, 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두유, 광유, 올리브유, 해바라기유, 및 어류 간유이다. 용액 또는 현탁액은 또한 멸균 희석액, 예를 들어, 주사용수, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예를 들어, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 소듐 비설파이트; 킬레이트제, 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 완충제, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 긴장성 조정제, 예를 들어, 염화나트륨 또는 덱스트로스의 성분을 포함할 수 있다. pH는 산 또는 염기, 예를 들어, 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다.
또한, 조성물은 결합제(예를 들어, 아카시아, 옥수수 녹말, 젤라틴, 카르보머(carbomer), 에틸 셀룰로스, 구아 검, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 포비돈), 붕해제(예를 들어, 옥수수 녹말, 감자 녹말, 알긴산, 실리콘 다이옥사이드, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 구아 검, 소듐 녹말 글리콜레이트, 프리모겔(Primogel)), 다양한 pH 및 이온 강도의 완충제(예를 들어, 트리스-HCI., 아세테이트, 포스페이트), 첨가제, 예를 들어, 표면으로의 흡수를 방지하기 위한 알부민 또는 젤라틴, 세제(예를 들어, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, 담즙산 염), 프로테아제 억제제, 계면활성제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트), 투과 향상제, 가용화제(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 활택제(glidant)(예를 들어, 콜로이드 실리콘 다이옥사이드), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산, 소듐 메타비설파이트, 부틸화된 하이드록시아니솔), 안정화제(예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 점도 증가제(예를 들어, 카르보머, 콜로이드 실리콘 다이옥사이드, 에틸 셀룰로스, 구아 검), 감미제(예를 들어, 수크로스, 아스파탐, 시트르산), 착향제(예를 들어, 박하, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 착향제), 보존제(예를 들어, 티메로살(Thimerosal), 벤질 알콜, 파라벤), 윤활제(예를 들어, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트), 유동-보조제(flow-aid)(예를 들어, 콜로이드 실리콘 다이옥사이드), 가소제(예를 들어, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 유화제(예를 들어, 카르보머, 하이드록시프로필 셀룰로스, 소듐 라우릴 설페이트), 중합체 코팅(예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 필름 형성제(예를 들어, 에틸 셀룰로스, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트) 및/또는 애쥬번트를 추가로 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 활성 화합물은, 이식물 및 미세피막화된 전달 시스템을 포함하는 조절 방출 제형과 같이, 신체로부터의 신속한 제거에 대해 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조된다. 생물분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 상기 제형의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 상기 물질은 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 구입될 수 있다. 리포솜 현탁액(바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체를 이용하여 감염된 세포에 표적화된 리포솜을 포함함)이 또한 약학적으로 허용되는 담체로 사용될 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,522,811호에 기재된 바와 같은 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 투여 단위 형태는 치료되는 피검체에 대해 단일 투여량으로 적합화된 물리적으로 분리된 단위를 나타내며; 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 결합된, 요망되는 치료 효과를 발생시키도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 명세는 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성되는 특정 치료 효과, 및 개체의 치료를 위해 상기 활성 화합물을 배합하는 당 분야 고유의 제한에 의해 지정되며, 이들에 직접적으로 좌우된다.
약학적 조성물은 투여 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
매일 투여가 수일 내지 수년의 기간 동안 지속적으로 반복될 수 있다. 경구 치료는 1주 내지 환자의 생애 동안 지속될 수 있다. 바람직하게는, 투여는 연속 5일 동안 수행될 수 있고, 이 기간 후 환자는 추가 투여가 필요한지 결정하기 위해 평가될 수 있다. 투여는 지속적이거나, 예를 들어, 다수의 연속적 일수 동안의 치료 후 휴지 기간과 같이 간헐적일 수 있다. 본 발명의 화합물은 치료 첫째 일에 정맥내 투여될 수 있고, 둘째일 및 이후의 모든 연속적 일수에 경구 투여될 수 있다.
활성 성분을 함유하는 약학적 조성물의 제조, 예를 들어, 혼합, 과립화, 또는 정제-형성 과정에 의한 제조는 당 분야에서 충분히 이해되어 있다. 활성 치료 성분은 종종 약학적으로 허용되고, 활성 성분과 양립되는 부형제와 혼합된다. 경구 투여를 위해, 활성제는 이러한 목적에 통상적인 첨가제, 예를 들어, 비히클, 안정화제, 또는 비활성 희석제와 혼합되고, 통상적 방법에 의해 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 상기 상술된 바와 같은 정제, 코팅된 정제, 경성 또는 연성 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 오일 용액 등으로 전환된다.
환자에게 투여되는 화합물의 양은 환자에서 독성을 야기시키는 양보다 적은 양이다. 특정 구체예에서, 환자에게 투여되는 화합물의 양은 환자의 혈장에서의 화합물의 농도가 화합물의 독성 수준과 동등하거나 이를 초과하도록 하는 양보다 적은 양이다. 바람직하게는, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 10 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 25 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 50 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 100 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 500 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 1000 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 2500 nM로 유지된다. 한 구체예에서, 환자의 혈장에서의 화합물의 농도는 약 5000 nM로 유지된다. 본 발명의 실시에서 환자에게 투여되어야 하는 화합물의 최적량은 사용되는 특정 화합물 및 치료되는 암의 유형에 좌우될 것이다.
정의
본 발명을 기재하기 위해 사용되는 다양한 용어의 정의가 하기에 나열된다. 이들 정의는 특정 예로 달리 제한하지 않는 한, 이들이 개별적으로 또는 보다 큰 그룹의 일부로서 본 발명의 명세서 및 청구항 전체에 걸쳐 사용되는 것과 같이 용어에 적용된다.
"지방족 기" 또는 "지방족"은 포화(예를 들어, 단일 결합)될 수 있거나, 하나 이상의 불포화 단위, 예를 들어, 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 비-방향족 모이어티이다. 지방족 기는 직쇄, 분지쇄 또는 고리쇄일 수 있고, 탄소, 수소 또는, 임의로, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 치환되거나 비치환될 수 있다. 링커로 사용되는 경우 지방족 기는 바람직하게는 약 1 내지 약 24개의 원자, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 24개의 원자, 더욱 바람직하게는 약 4-12개의 원자, 더욱 통상적으로 약 4 내지 약 8개의 원자를 함유한다. 치환기로 사용되는 경우 지방족 기는 바람직하게는 약 1 내지 약 24개의 원자, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 10개의 원자, 더욱 바람직하게는 약 1-8개의 원자, 더욱 통상적으로 약 1 내지 약 6개의 원자를 함유한다. 지방족 탄화수소기에 더하여, 지방족 기는, 예를 들어, 폴리알콕시알킬, 예를 들어, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민, 및 폴리이민을 포함한다. 이러한 지방족 기는 추가로 치환될 수 있다. 지방족 기는 본원에 기재된 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐기를 포함할 수 있음이 이해된다.
용어 "치환된 카르보닐"은 이중 결합을 이용하여 산소 원자에 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티, 및 이들의 토토머 형태를 포함한다. 치환된 카르보닐을 함유하는 모이어티의 예는 알데하이드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 포함한다. 용어 "카르보닐 모이어티"는 알킬기가 카르보닐기에 공유적으로 결합된 "알킬카르보닐"기, 알케닐기가 카르보닐기에 공유적으로 결합된 "알케닐카르보닐"기, 알키닐기가 카르보닐기에 공유적으로 결합된 "알키닐카르보닐"기, 아릴기가 카르보닐기에 공유적으로 결합된 "아릴카르보닐"기와 같은 기를 나타낸다. 또한, 상기 용어는 하나 이상의 헤테로원자가 카르보닐 모이어티에 공유적으로 결합된 기를 또한 나타낸다. 예를 들어, 상기 용어는 모이어티, 예를 들어, 아미노카르보닐 모이어티(질소 원자가 카르보닐기의 탄소에 결합됨, 예를 들어, 아미드)를 포함한다.
용어 "아실"은 수소, 알킬, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 사이클로알킬, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴 치환된 카르보닐기를 나타낸다. 예를 들어, 아실은 (C1-C6)알카노일(예를 들어, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 카프로일, t-부틸아세틸 등), (C3-C6)사이클로알킬카르보닐(예를 들어, 사이클로프로필카르보닐, 사이클로부틸카르보닐, 사이클로펜틸카르보닐, 사이클로헥실카르보닐 등), 헤테로사이클릭 카르보닐(예를 들어, 피롤리디닐카르보닐, 피롤리드-2-온-5-카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 테트라하이드로푸라닐카르보닐 등), 아로일(예를 들어, 벤조일) 및 헤테로아로일(예를 들어, 티오페닐-2-카르보닐, 티오페닐-3-카르보닐, 푸라닐-2-카르보닐, 푸라닐-3-카르보닐, 1H-피로일-2-카르보닐, 1H-피로일-3-카르보닐, 벤조[b]티오페닐-2-카르보닐 등)과 같은 기를 포함한다. 또한, 아실기의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 각각의 정의에 기재된 기 중 어느 하나일 수 있다. "임의로 치환된"으로 표시되는 경우, 아실기는 비치환되거나, "치환된"에 대한 정의에서 하기 나열되는 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(통상적으로, 1 내지 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있거나, 아실기의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 부분은 치환기의 바람직한 목록 및 더욱 바람직한 목록 각각에서 상기 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "알킬"은 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 가장 바람직한 것은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이다. 상기 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 2 내지 약 12개의 탄소 원자의 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알케닐 라디칼은 2 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알케닐" 라디칼이다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함한다. 용어 "알케닐", 및 "저급 알케닐"은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "알키닐"은 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 2 내지 약 12개의 탄소 원자의 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알키닐 라디칼은 2 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알키닐" 라디칼이다. 알키닐 라디칼의 예는 프로파길, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부틴, 2-부티닐 및 1-펜티닐을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 카르보사이클릭 라디칼을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 카르보사이클릭 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 사이클로알킬 라디칼은 3 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 사이클로알킬" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "사이클로알케닐"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 부분적으로 불포화된 카르보사이클릭 라디칼을 포함한다. 2개의 이중 결합을 함유하는 부분적으로 불포화된 카르보사이클릭 라디칼인 사이클로알케닐 라디칼(컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않을 수 있음)은 "사이클로알킬디에닐"로 언급될 수 있다. 더욱 바람직한 사이클로알케닐 라디칼은 4 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 사이클로알케닐" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다.
용어 "알콕시"는 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자의 알킬 부분을 각각 갖는 선형 또는 분지형의 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖고, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 3차-부톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬 라디칼에 부착된 하나 이상의 알콕시 라디칼을 갖는, 즉, 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성시키는 알킬 라디칼을 포함한다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 카르보사이클릭 방향족 시스템을 의미하며, 상기 고리는 펜던트(pendent) 방식으로 함께 부착될 수 있거나 융합될 수 있다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단 및 바이페닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클로"는 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알케닐" 및 "헤테로아릴"로 또한 상응하게 언급될 수 있는 포화된, 부분적으로 불포화된 및 불포화된 헤테로원자-함유 고리-형태 라디칼을 포함하며, 상기 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 포화된 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기(예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 등); 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기(예를 들어, 모르폴리닐 등); 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기(예를 들어, 티아졸리디닐 등)를 포함한다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디하이드로티오펜, 디하이드로피란, 디하이드로푸란 및 디하이드로티아졸을 포함한다. 헤테로사이클릴 라디칼은 테트라졸륨 및 피리디늄 라디칼에서와 같이 5가 질소를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 또한 헤테로사이클릴 라디칼이 아릴 또는 사이클로알킬 라디칼과 융합된 라디칼을 포함한다. 상기 융합된 바이사이클릭 라디칼의 예는 벤조푸란, 벤조티오펜 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 불포화된 헤테로사이클릴 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등) 테트라졸릴(예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등; 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합된 헤테로사이클릴기, 예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐(예를 들어, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등) 등; 하나의 산소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 피라닐, 푸릴 등; 하나의 황 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 티에닐 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합된 헤테로사이클릴기(예를 들어, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등); 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 티아졸릴, 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등) 등; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합된 헤테로사이클릴기(예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등) 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 헤테로사이클로-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 헤테로사이클로알킬 라디칼은 헤테로사이클로 라디칼 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 헤테로사이클로알킬" 라디칼이다.
용어 "알킬티오"는 2가 황 원자에 부착된 1 내지 약 10개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 바람직한 알킬티오 라디칼은 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 알킬티오 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬티오" 라디칼인 알킬 라디칼을 갖는다. 가장 바람직한 것은 1 내지 약 8개의 탄소 원자의 저급 알킬 라디칼을 갖는 알킬티오 라디칼이다. 상기 저급 알킬티오 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오이다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼, 예를 들어, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸, 및 디페닐에틸을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 포함한다.
용어 "아르알콕시" 또는 "아릴알콕시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 아르알킬 라디칼을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아미노알킬 라디칼은 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 "저급 아미노알킬"이다. 가장 바람직한 것은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 갖는 아미노알킬 라디칼이다. 상기 라디칼의 예는 아미노메틸, 아미노에틸 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 1개 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 표시한다. 바람직한 알킬아미노 라디칼은 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 또는 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는다. 더욱 바람직한 알킬아미노 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬아미노"이다. 가장 바람직한 것은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 라디칼을 갖는 알킬아미노 라디칼이다. 적합한 저급 알킬아미노는 일치환된 N-알킬아미노 또는 이치환된 N,N-알킬아미노, 예를 들어, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등일 수 있다.
용어 "링커"는 화합물의 2개의 부분을 연결시키는 유기 모이어티를 의미한다. 링커는 통상적으로 직접 결합 또는 원자, 예를 들어, 산소 또는 황, 단위, 예를 들어, NR2, C(O), C(O)NH, SO, SO2, SO2NH 또는 원자의 사슬, 예를 들어, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알케닐, 알킬헤테로사이클릴알키닐, 알케닐헤테로사이클릴알킬, 알케닐헤테로사이클릴알케닐, 알케닐헤테로사이클릴알키닐, 알키닐헤테로사이클릴알킬, 알키닐헤테로사이클릴알케닐, 알키닐헤테로사이클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 알키닐헤테로아릴을 포함하고, 여기서, 이들의 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R2), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭에 의해 중단되거나 종결될 수 있고; 여기서, R2는 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다. 한 구체예에서, 링커 B는 1-24개 원자 길이, 바람직하게는 4-24개 원자 길이, 바람직하게는 4-18개 원자 길이, 더욱 바람직하게는 4-12개 원자 길이, 가장 바람직하게는 약 4-10개 원자 길이이다. 일부 구체예에서, 링커는 C(O)NH(알킬) 사슬 또는 알콕시 사슬이다. 비대칭 링커, 예를 들어, 알킬아릴이 이의 2개의 가능한 배향 중 어느 하나로 2개의 구조적으로 다른 모이어티를 연결시킬 수 있다.
용어 "치환된"은 제공된 구조 내의 하나 이상의 수소 라디칼의 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬아미노, 하이드록시, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아실, 아르알콕시카르보닐, 카르복실산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 지방족을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 특정된 치환기의 라디칼로의 대체를 나타낸다. 치환기가 추가로 치환될 수 있음이 이해된다.
간결함을 위해, 전체에 걸쳐 규정되고 언급되는 화학적 모이어티는 당업자에게 명백한 적절한 구조적 상황에서 1가 화학 모이어티(예를 들어, 알킬, 아릴 등) 또는 다가 모이어티일 수 있다. 예를 들어, "알킬" 모이어티는 1가 라디칼(예를 들어, CH3-CH2-)로 언급될 수 있거나, 다른 경우에, 2가 결합 모이어티는 "알킬"일 수 있고, 이러한 경우, 당업자는 알킬이 용어 "알킬렌"과 동등한 2가 라디칼(예를 들어, -CH2-CH2-)인 것을 이해할 것이다. 유사하게, 2가 모이어티가 요구되고, "알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클릭", "알킬" "알케닐", "알키닐", "지방족", 또는 "사이클로알킬"인 것으로 언급되는 상황에서, 당업자는 상기 용어 "알콕시", "알킬아미노", "아릴옥시", "알킬티오", "아릴", "헤테로아릴", "헤테로사이클릭", "알킬", "알케닐", "알키닐", "지방족", 또는 "사이클로알킬"이 상응하는 2가 모이어티를 나타내는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "이상 증식"은 비정상적 세포 성장을 나타낸다.
구 "보조 요법"은, 예를 들어, 항암 약물, 예를 들어, 골 흡수 억제제, 심장보호 작용제의 독성 효과를 감소시키거나; 화학요법, 방사선요법 또는 수술과 관련된 구역 및 구토의 발생을 예방하거나 감소시키거나; 골수억제 항암 약물의 투여와 관련된 감염의 발생을 감소시키는 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 본 발명의 조합 요법과 관련된 부작용을 감소시키거나 회피시키는 작용제를 이용한 피검체의 치료를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "혈관형성"은 혈관의 형성을 나타낸다. 특히, 혈관형성은, 내피 세포가 집중적으로 붕괴되고 이들 자신의 기저막을 통해 침범하고, 간질 기질을 통해 혈관형성 자극으로 이동하고, 이동 첨단 가까이에서 증식하고, 혈관으로 편성되고, 새로이 합성된 기저막에 재유착되는 다단계 과정이다(Folkman et al., Adv. Cancer Res., Vol. 43, pp. 175-203 (1985) 참조). 항-혈관형성제는 상기 과정을 방해한다. 상기 단계들 중 여러 단계를 방해하는 작용제의 예는 트롬보스폰딘-1(thrombospondin-1), 안지오스타틴(angiostatin), 엔도스타틴(endostatin), 인터페론 알파 및 이후에 새로이 형성되는 혈관에 대한 경로를 개척하고 생성시키는 효소의 작용을 차단하는 기질 금속단백분해효소(MMP) 억제제와 같은 화합물; 혈관 세포가 모 혈관과 종양 사이를 연결시키는데 사용하는 분자를 방해하는 .알파.v.베타.3 억제제와 같은 화합물; 새로운 혈관을 형성시키는 세포의 성장을 방해하는 특정 COX-2 억제제와 같은 작용제; 및 상기 표적들 중 여러 표적을 동시에 방해하는 단백질-기반 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아폽토시스"는 수명 또는 세포 건강 및 상황의 상태를 기술하는 경우에 정상적으로 작용하는 인간 및 동물 세포에서 핵에 의해 신호전달됨에 따른 프로그램화된 세포 사멸을 나타낸다. "아폽토시스 유도 작용제"가 프로그램화된 세포 사멸의 과정을 촉발시킨다.
본원에서 사용되는 용어 "암"은 세포의 조절되지 않은 분열, 및 침범을 통한 인접 조직으로의 직접 성장 또는 전이에 의한 원위 부위로의 이식에 의해 다른 조직을 침범하는 상기 세포의 능력을 특징으로 하는 질병 또는 장애의 한 부류를 나타낸다.
용어 "화합물"은 본원에 나열된 바와 같은 화학식을 갖는 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형태, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 등을 포함하는 것으로 본원에서 정의된다.
용어 "장치"는 특정 기능을 수행하기 위해 설계된 임의의 기구, 보통 기계적 또는 전기적 기구를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "형성이상"은 비정상적인 세포 성장을 나타내고, 통상적으로 병리학자에 의해 생검에서 인지가능한 전암성 병변의 가장 이른 형태를 나타낸다.
본 발명의 치료 방법과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "유효량의 본 발명의 화합물"은 요망되는 투여 요법의 일부로서 전달되는 경우, 예를 들어, 세포 증식 속도 및/또는 분화의 상태 및/또는 임상적으로 허용되는 표준까지의 세포의 생존률에서의 변화를 발생시키는 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 이러한 양은 추가로 1) 암세포 수의 감소; 2) 종양 크기의 감소; 3) 말초 기관으로의 암세포 침윤의 억제(즉, 다소의 둔화, 바람직하게는 정지); 4) 종양 전이의 억제(즉, 다소의 둔화, 바람직하게는 정지); 5) 종양 성장의 다소의 억제; 6) 장애와 관련된 증상 중 하나 이상의 증상의 다소의 경감 또는 감소; 및/또는 7) 항암제의 투여와 관련된 부작용의 경감 또는 감소를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 신생물 장애의 증상 중 하나 이상의 증상을 다소 경감시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "과다형성"은 과도한 세포 분열 또는 성장을 나타낸다.
구 "면역요법제"는 접종에 의해 면역 공여자, 예를 들어, 또 다른 사람 또는 동물의 면역을 숙주에 전달하는데 사용되는 작용제를 나타낸다. 상기 용어는 또 다른 개체 또는 동물에 의해 생성된 퍼폼드 항체(performed antibody)를 함유하는 혈청 또는 감마 글로불린; 비특이적 전신 자극; 애쥬번트; 활성 특이적 면역요법; 및 입양 면역요법의 사용을 포함한다. 입양 면역요법은 민감화 림프구, 전달 인자, 면역 RNA, 또는 혈청 또는 감마 글로불린 내 항체의 숙주 접종을 포함하는 요법 또는 작용제에 의한 질병의 치료를 나타낸다.
신생물, 종양 성장 또는 종양 세포 성장의 상황에서 용어 "억제"는 특히 원발성 또는 속발성 종양의 지연된 출현, 원발성 또는 속발성 종양의 둔화된 발달, 원발성 또는 속발성 종양의 감소된 발생, 질병의 속발성 결과의 둔화되거나 감소된 중증도, 정지된 종양 성장 및 종양의 회귀에 의해 평가될 수 있다. 극단적으로, 완전한 억제는 본원에서 예방 또는 화학예방으로 언급된다.
본원에서 사용되는 용어 "전이"는 다른 조직에서 암을 발생시키는, 혈관 및 림프관을 통해 본래의 종양 부위로부터의 암 세포의 이동을 나타낸다. 전이는 또한 윈위 부위에서의 속발성 암 성장에 대해 사용되는 용어이다.
본원에서 사용되는 용어 "신생물"은 과도한 세포 분열로부터 발생하는 조직의 비정상적 덩어리를 나타낸다. 신생물은 양성(암성이 아님) 또는 악성(암성)일 수 있고, 종양으로도 언급될 수 있다. 용어 "신생물"은 종양 형성을 발생시키는 병리 과정이다.
본원에서 사용되는 용어 "전암성"은 악성이 아니지만, 치료되지 않고 방치되는 경우 악성이 될 가능성이 높은 상태를 나타낸다.
용어 "증식"은 유사분열을 겪는 세포를 나타낸다.
구 "헷지호그 관련 질병 또는 장애"는 부적절한 헷지호그 신호전달 활성을 특징으로 하는 질병 또는 장애를 나타낸다. 상기 부적절한 헷지호그 신호전달 활성은 Patched가 Smoothened를 억제하는데 실패하거나 부적절하게 억제하는 경우(기능적 표현형의 Ptc 상실), 및/또는 Smoothened가 Patched 억제와 상관 없이 활성인 경우(기능적 표현형의 Smo 획득)에 발생할 수 있다.
구 "방사성 요법제"는 신생물의 치료에서의 전자기 또는 미립자 방사선의 사용을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "재발"은 일정 기간의 완화 후 암의 복귀를 나타낸다. 이는 최초 암으로부터의 세포의 불완전한 제거로 인한 것일 수 있으며, 국소적(최초 암과 동일 부위), 국부적(최초 암 인접, 가능하게는 림프절 또는 조직 내), 및/또는 전이의 결과로서 원위로 발생할 수 있다.
용어 "치료"는 임의의 과정, 작용, 적용, 요법 등을 나타내며, 여기서 인간을 포함하는 포유동물은 포유동물의 상태를 직접적 또는 간접적으로 개선시키기 위해 의학적 보조물에 적용된다.
용어 "백신"은 환자의 면역계가 종양 관련 항원(Teas)을 발현하는 세포를 공격함으로써 종양에 대한 면역 반응을 개시하도록 유도하는 작용제를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 철저한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 해당되는 염을 나타낸다. 약학적으로 허용되는 염은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠. 베르제 등(S. M. Berge, et al.)은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에서 약학적으로 허용되는 염을 상세히 기재하고 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 원 위치(in situ)에서 제조될 수 있거나, 유리 염기 작용기와 적합한 유기산 또는 무기산을 반응시킴으로써 개별적으로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 이온 교환과 같은 당 분야에서 사용되는 다른 방법을 이용함으로써 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 락토바이오산 또는 말론산을 이용하여 형성된 아미노기의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대표적 알칼리 또는 알칼리토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약학적으로 허용되는 염은 적절한 경우 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 반대이온을 이용하여 형성된 아민 양이온, 예를 들어, 할라이드, 하이드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 나타내며, 이는 인체 내에서 용이하게 파괴되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 것을 포함한다. 적합한 에스테르기는, 예를 들어, 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티가 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는, 약학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸이산으로부터 유래된 것을 포함한다. 특정 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 프로드러그"는 철저한 의학적 판단의 범위 내에 속하고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 해당하고, 소기의 사용에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드러그, 뿐만 아니라 가능한 경우 본 발명의 화합물의 양성이온 형태를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "프로드러그"는 대사 수단(예를 들어, 가수분해)에 의해 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 프로드러그의 다양한 형태가 당 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8: 1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에 논의되어 있다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는 담체"는 약학적 투여와 양립되는 임의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등, 예를 들어, 멸균 발열원-비함유 물을 포함한다. 적합한 담체는 참조로서 본원에 포함되는 당 분야의 표준 참고서인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]의 가장 최신판에 기재되어 있다. 상기 담체 또는 희석제의 바람직한 예는 물, 염수, 핑거액(finger's solution), 덱스트로스 용액, 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 리포솜 및 비-수성 비히클, 예를 들어, 고정유가 또한 사용될 수 있다. 약학적 활성 물질에 대한 상기 배지 및 작용제의 사용은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 양립되지 않는 것을 제외하고는, 조성물 내에서의 이들의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 통합될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "전암성"은 악성이 아니지만, 치료되지 않고 방치되는 경우 악성이 될 가능성이 높은 상태를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "피검체"는 동물을 나타낸다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 더욱 바람직하게는, 동물은 인간이다. 피검체는 또한, 예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니아 피그, 어류, 조류 등을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 선택적 생물학적 특성을 향상시키기 위해 적절한 작용기를 첨부함으로써 변형될 수 있다. 이러한 변형은 당 분야에 공지되어 있고, 제공된 생물학적 시스템(예를 들어, 혈액, 림프계통, 중추신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 가용성을 증가시키고, 주사에 의한 투여를 가능케 하는 용해도를 증가시키고, 대사를 변경시키고, 분비 속도를 변경시키는 것들을 포함할 수 있다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정화와 같은 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다. 당업자에 의해 인지될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 추가 방법이 당업자에게 명백할 것이다. 추가로, 다양한 합성 단계가 대안적 순서 또는 요망되는 화합물을 제공하는 순서로 수행될 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은 당 분야에 공지되어 있고, 이는, 예를 들어, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이들의 이후의 판에 기재된 것들을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 절대 입체화학에 의해 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-로 규정될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 다른 입체 이성질체 형태를 발생시킬 수 있다. 본 발명은 상기 모든 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 이성질체는 상기 기재된 절차에 의하거나, 라세미 혼합물을 분해시킴으로써 이의 각각의 광학 활성 전구체로부터 제조될 수 있다. 분해는 크로마토그래피 또는 반복된 결정화 또는 당업자에게 공지된 상기 기술들의 일부 조합에 의해 분해제의 존재하에서 수행될 수 있다. 분해에 관한 추가 세부사항은 문헌[Jacques, et al., Enantiomers , Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 발견될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합, 다른 불포화, 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 특정되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 및/또는 시스- 및 트랜스- 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 토토머 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 본원에서 보여지는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 형태는 단지 편의를 위해 선택되며, 본문이 그렇게 기재하지 않는 한 특정 형태를 지정하고자 하는 것이 아니고, 따라서, 트랜스로 본원에 임의로 도시된 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합은 시스, 트랜스, 또는 임의의 비율의 이 둘의 혼합일 수 있다.
약학적 조성물
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제형화된 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 비독성의 비활성 고체, 반-고체 또는 액체 충전제, 희석제, 피막형성 물질 또는 임의의 유형의 제형화 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 사이클로덱스트린, 예를 들어, 알파- (α), 베타- (β) 및 감마- (γ) 사이클로덱스트린; 녹말, 예를 들어, 옥수수 녹말 및 감자 녹말; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트래거캔쓰(powdered tragacanth); 맥아; 젤라틴; 탤크(talc); 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가(agar); 완충제, 예를 들어, 마그네슘 하이드록시드 및 알루미늄 하이드록시드; 알긴산; 발열원 비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충 용액, 뿐만 아니라 다른 비-독성의 양립되는 윤활제, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트이며, 이 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 포뮬레이터의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 흡입 스프레이에 의한 투여, 국소 투여, 직장내 투여, 비내 투여, 협측 투여, 질내 투여될 수 있거나, 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있고, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 임의의 통상적인 비-독성의 약학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 제형화되는 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근내, 관절내, 동맥내, 활막내, 수조내, 수막강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서(elixir)를 포함한다. 활성 화합물에 더하여, 액체 투여 형태는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 비활성 희석제 외에, 경구용 조성물은 또한 애쥬번트, 예를 들어, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 착향제, 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사용 제조물, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액이 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당 분야에 공지된 바에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제조물은 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균의 고정유가 용매 또는 현탁 매질로 편리하게 사용된다. 상기 목적 상, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 순한 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어, 올레산이 주사용의 제조물에서 사용된다.
주사용 제형은, 예를 들어, 박테리아-보전 필터를 통한 여과에 의하거나, 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균 작용제를 통합시킴으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 요망된다. 이는 불량한 수 용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후, 약물의 흡수 속도는 이의 분해 속도에 좌우되며, 이는 차례로 결정 크기 및 결정 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구적으로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생물분해성 중합체 내에 약물의 미세피막 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생물분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(언하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 양립되는 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 엔트랩핑(entrapping)시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물과 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체를 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 좌약, 또는 주위 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체여서, 직장 또는 질내 공동에서 용해되어, 활성 화합물을 방출하는 좌약 왁스이다.
경구 투여용의 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환약, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 비활성의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는, a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 녹말, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카르보네이트, e) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들어, 탤크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사 유형의 고체 조성물이 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용하여 연성 및 경성-충전된 젤라틴 캡슐 내에서 충전제로 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘(shell), 예를 들어, 장용 코팅 및 약학적 제형화 분야에 널리 공지된 다른 코팅과 함께 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수 있고, 이들은 또한 임의로 지연 방식으로 장관의 특정 부분에서 단독으로 또는 우선적으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매(embedding) 조성물의 예는 중합 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용의 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치(patch)를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약학적으로 허용되는 담체 및 요구될 수 있는 바와 같은 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 귀 점적액, 안구 연고, 분말 및 용액이 또한 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물에 더하여 부형제, 예를 들어, 동물 및 식물 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 녹말, 트래거캔쓰, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탤크 및 아연 옥사이드, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물에 더하여 부형제, 예를 들어, 락토스, 탤크, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상적인 추진제, 예를 들어, 클로로플루오로하이드로카본을 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체로의 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가 장점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질에 화합물을 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 유동을 증가시키는데 사용될 수 있다. 상기 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
폐 전달을 위해, 본 발명의 치료 조성물은 직접 투여, 예를 들어, 호흡계로의 흡입에 의해 고체 또는 액체 미립자 형태로 제형화되고 환자에게 투여된다. 본 발명을 실시하기 위해 제조된 활성 화합물의 고체 또는 액체 미립자 형태는 호흡가능한 크기의 입자, 즉, 흡입 후 구강 및 후두를 통해 폐의 기관지 및 폐포로 통과하기에 충분히 작은 크기의 입자를 포함한다. 분무화된 치료제, 특히 분무화된 항생제의 전달은 당 분야에 공지되어 있다(예를 들어, 모두가 참조로서 본원에 포함되는, 미국 특허 번호 5,767,068호(VanDevanter et al.), 미국 특허 번호 5,508,269호(Smith et al.), 및 WO 98/43650호(Montgomery) 참조). 항생제의 폐 전달의 논의는 또한 참조로서 본원에 포함되는 미국 특허 번호 6,014,969호에서 발견된다.
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비로 치료되는 피검체에 치료 효과를 부여하는 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능함)이거나 주관적(즉, 피검체가 효과의 지표를 제공하거나 효과를 느낌)일 수 있다. 상기 기재된 화합물의 유효량은 약 0.1 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/Kg의 범위일 수 있다. 유효 용량은 또한 투여 경로 뿐만 아니라 다른 작용제와의 공동-사용의 가능성에 따라 다양할 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 일일 사용은 철저한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정한 치료적 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합하여 사용되거나 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 널리 공지된 유사한 요인을 포함하는 다양한 요인에 좌우될 것이다.
단일 또는 나뉘어진 용량으로 인간 또는 다른 동물에 투여되는 본 발명의 화합물의 전체 일일 용량은, 예를 들어, 0.01 내지 50 mg/kg 체중 또는 더욱 일반적으로 0.1 내지 25 mg/kg 체중의 양일 수 있다. 단일 용량 조성물은 상기 양 또는 일일 용량을 구성하는 이의 약수(submultiple)를 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 요법은 이러한 치료가 필요한 환자에게 1일 당 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물(들)을 단일 용량 또는 다수 용량으로 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화학식의 화합물은, 예를 들어, 4 내지 120시간 마다, 또는 특정 약물의 필요조건에 따라 약 0.1 내지 약 500 mg/kg의 체중 범위의 투여량, 대안적으로 1 mg 내지 1000 mg/용량의 투여량으로 주사, 정맥내, 동맥내, 진피하, 복막내, 근내, 또는 피하; 또는 경구, 협측내, 비내, 경점막, 국소적, 안과용 제조물, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 본원의 방법은 요망되거나 언급된 효과를 달성하기 위한 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 고려한다. 통상적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 하루 당 약 1 내지 약 6회, 또는 대안적으로 연속 주입으로 투여될 것이다. 상기 투여는 만성 또는 급성 요법으로 이용될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성시키기 위해 약학적 부형제 또는 담체와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 통상적 제조물은 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로, 상기 제조물은 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
상기 언급된 용량보다 적거나 많은 용량이 요구될 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 질병, 질환 또는 증상의 중증도 및 경과, 질병, 질환 또는 증상에 대한 환자의 소인, 및 치료 의사의 판단을 포함하는 다양한 요인에 좌우될 것이다.
환자의 질환의 개선 후, 필요시, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지 용량이 투여될 수 있다. 이후, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는 증상이 요망되는 수준으로 경감되는 경우 증상의 함수에 따라 개선된 질환이 보전되는 수준으로 감소될 수 있다. 그러나, 환자는 질병 증상의 임의의 재발 후 장기간을 기초로 하여 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
합성 방법
본 발명의 화합물 및 방법은 단지 예시로 의도되며 본 발명의 범위를 제한하지 않는, 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 예시하는 하기 합성 반응식 및 실시예와 관련하여 더 잘 이해될 것이다.
주요 중간체의 합성을 위한 일반적 방법
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중간체의 합성
1) 1- 클로로 -2- 아이오도 -4-니트로벤젠(화합물 1-3)의 제조
2-클로로-5-니트로아닐린(40 g, 232.0 mmol)을 기계적 교반과 함께 물(320 mL) 중 농축된 황산(32 mL)의 용액에 첨가하였다. 용액을 -5℃로 냉각시키고, 물(69 mL) 중 소듐 니트라이트(18.2 g, 0.26 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 0.5시간 동안 교반한 후, 내부 온도를 5℃ 아래로 유지하면서 물(277 mL) 중 포타슘 아이오다이드(69.3 g, 0.41 mol)의 용액을 적가하였다. 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화 Na2S2O3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 iPrOH/헥산(300 mL/100 mL)으로부터 재결정화시켜, 밝은 황갈색 결정성 고체로서 화합물 1-3(38 g, 58% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.8 Hz, 1H).
2) 4- 클로로 -3- 아이오도아닐린(화합물 1-4)의 제조
EtOH/H2O(200 mL/100 mL) 중 화합물 1-3(37 g, 0.13 mol), 철 분말(29.3 g, 0.52 mol), 및 NH4Cl(7g, 0.13 mol)의 혼합물을 3시간 동안 75℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 대부분의 EtOH를 제거하였다. 잔여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 표제 화합물 1-4(32 g, 97% 수율)를 농축 후 황색 고체로 수득하였다. LCMS: m/z 254.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.65 (br, 2H), 6.58 (dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H).
3) 4- 클로로 -3-(4,4,5,5,- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)아닐린(화합물 1-5)의 제조
1,4-디옥산(60 mL) 중 화합물 1-4(10 g, 39.5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(20.0 g, 79.0 mmol), KOAc(11.6 g, 118.5 mmol), 및 PdCl2(dppf)(960 mg, 1 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 8시간 동안 105℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/디클로로메탄: 3/1 내지 1/1)에 의해 정제하여, 밝은 황색 고체로서 화합물 1-5(6.0 g, 60% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 295.1 [M+42]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (s, 12H), 3.61 (br, 2H), 6.65 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H).
4) 4- 클로로 -3-(피리딘-2-일)아닐린(화합물 1-8)의 제조
1,4-디옥산/물(20 mL/10 mL) 중 화합물 1-5(1.50 g, 5.9 mmol), 2-브로모피리딘(1.87 g, 11.8 mmol), 소듐 바이카르보네이트(1.49 g, 17.8 mmol), PdCl2(Ph3P)2(100 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트:3/1)로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 1-8(1.38 g, ~100%)을 생성시켰다. LCMS: m/z 205.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.32 (s, 2H), 6.61 (dd, J=8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.63-8.65 (m, 1H).
5) 2- 클로로 -N-(4- 클로로 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)-4-( 메틸설포닐 ) 벤즈아미드 (화합물 1-9)의 제조
디클로로메탄(20 mL) 중 화합물 1-5(1 g, 3.9 mmol), 2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조산(1.1 g, 4.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1 g, 7.8 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(2.6 g, 7.8 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 여과시켰다. 고체를 수거하고, 진공에서 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 1-9(1.2 g, 65% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 470.1 [M+1]+ . °1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (s, 12H), 3.35 (s, 3H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 2H), 8.12 (d, J=1.6 Hz, 1H), 10.82 (s, 1H).
6) 2- 클로로 -5-니트로-N-(2- 니트로페닐 ) 벤즈아미드 (화합물 2-2)의 제조
N2 하에서 내부 온도를 25℃ 아래로 유지시키면서 CH3CN(50 mL) 중 2-니트로아닐린(5.0 g, 0.036 mol)의 용액에 CH3CN(10 mL) 중 2-클로로-5-니트로벤조일 클로라이드(8.0 g, 0.037 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 경우, 반응 혼합물을 1시간 동안 75℃에서 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과시켰다. 고체를 저온 CH3CN으로 헹구어, 밝은 황색 고체로 화합물 2-2(5.3 g, 50%)를 생성시켰다.
7) 3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)-4- 클로로아닐린(화합물 2-3)의 제조
화합물 2-2(5.3 g, 0.017 mol)를 EtOH(100 mL)에 용해시키고, 40℃로 가열하였다. 내부 온도가 40℃에 도달한 경우, 첫번째 분취량의 SnCl2/HCl(3개의 부분으로 나뉘어진 각각 3 vol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 두번째 분취량의 SnCl2/HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 세번째 분취량의 SnCl2/HCl을 첨가하고, 2시간 동안 환류를 지속시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10℃ 아래에서 NaOH(1N 수용액)를 첨가하여, pH를 12-13으로 조정하였다. 혼합물을 EA 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올(60:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 2-3(2.7 g, 68% 수율)을 생성시켰다. LCMS: m/z 244.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.48 (s, 2H), 6.71 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.21-7.24 (m, 3H), 7.57 (br, 1H), 7.64 (br, 1H), 12.52 (s, 1H).
실시예 1: (E)-2- 클로로 -N-(4- 클로로 -3-(5-(3-( 하이드록시아미노 )-3- 옥소프로프 -1- 에닐 )피리딘-2-일) 페닐 )-4-( 메틸설포닐 ) 벤즈아미드 (화합물 1)의 제조
단계 1a. (E)-메틸 3-(6-브로모피리딘-3-일)아크릴레이트(화합물 1001-1)
디클로로메탄(10 mL) 중 6-브로모니코틴알데하이드(500 mg, 2.7 mmol) 및 메틸(트리페닐포스포르아닐리덴)(1 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 여과시켰다. 고체를 헥산으로 세척하여, 백색 고체로서 미정제 화합물 1001-1(1.5 g)을 생성시켰다.
단계 1b. (E)-메틸-3-(6-(2-클로로-5-(2-클로로-4-(메틸설포닐)벤즈아미도)페닐)피리딘-3-일)아크릴레이트(1002-1)
1,4-디옥산(6 mL) 및 aq NaHCO3(2 mL) 중 화합물 1001(121 mg, 0.5 mmol), 화합물 1-9(200 mg, 0.4 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(30 mg)의 혼합물을 N2 하에서 3시간 동안 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄:1/20)로 정제하여, 담황색 고체로서 화합물 1002(160 mg, 74% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.09 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.57 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.73 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.03 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.80 (d, J=2.0 Hz, 1H).
단계 1c. (E)-2-클로로-N-(4-클로로-3-(5-(3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)피리딘-2-일)페닐)-4-(메틸설포닐)벤즈아미드(화합물 1)
MeOH(400 mL) 중 NH2OH.HCl(80g, 1.15 mol)의 혼합물을 교반시키면서 60-65℃에서 가열하여, 투명한 용액을 형성시켰다. 환류하에서 추가 1시간 후, 이를 0-10℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 <10℃로 유지시키면서 반응 혼합물에 MeOH(237 mL) 중 KOH(96 g, 순도 >85%)의 미리 형성된 용액(0-10℃에서 메탄올에 KOH를 나누어 첨가함으로써 제조됨)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 0-10℃에서 교반을 지속시켰다. 현탁액을 무수 Na2SO4(700g)로 미리 패킹된 압력 평형 투입 깔때기(pressure equalizing addition funnel)(1L)에 붓고, 0.5시간 동안 그대로 방치시켰다. 투명한 여과액을 NH2OH 메탄올 용액으로서 수거하였다.
NH2OH 메탄올 용액(5 mL, 1.79M) 중 화합물 1002(150 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 3~4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1.2M HCl을 이용하여 6-7로 pH 조정하고, 농축시켰다. 잔여물을 물로 분쇄시키고, 여과시키고, 진공에서 건조시켜, 오프 화이트(off white) 고체로서 화합물 1(90 mg, 60% 수율)을 생성시켰다. M.p: 185~187℃. LCMS: m/z 506.1 [M+1]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.35 (s, 3H), 6.65 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11-8.13 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 10.90 (br, 1H), 10.96 (s, 1H).
실시예 2: 6-(2- 클로로 -5-(2- 클로로 -4-( 메틸설포닐 ) 벤즈아미도 ) 페닐 )-N- 하이드록시니코틴아미드(화합물 5)의 제조
단계 2a. 메틸 6-브로모니코티네이트(화합물 1001-5)
디클로로메탄(10 mL) 및 THF(5 mL) 중 6-브로모니코틴산(500 mg, 2.5 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.4 mL, 0.016 mol)를 첨가한 후, 1 점적의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매의 제거 후, 잔여물을 무수 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 10분 동안 교반을 지속시켰다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭시키고, 여과시켜, 담황색 고체로서 화합물 1001-5(212 mg, 40%)를 생성시켰다. LCMS : m/z 213.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.96 (s, 3H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 9.00 (d, J=2.0 Hz, 1H).
단계 2b. 메틸 6-(2-클로로-5-(2-클로로-4-(메틸설포닐)벤즈아미도)페닐)니코티네이트(화합물 1002-5)
포화 NaHCO3(2 mL) 및 1,4-디옥산(6 mL) 중 화합물 1001-5(200 mg, 0.9 mmol), 화합물 1-9(367 mg, 0.8 mmol) 및 Pd(PPh3)4(21 mg, 0.018 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 NaOH(37 mg, 0.9 mmol)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.2M HCl을 이용하여 6으로 pH 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 상기 반응 상황 동안 메틸 에스테르가 가수분해되었고, 수득된 미정제 산 생성물(365 mg)(LCMS: m/z 465.1 [M+1]+)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MeOH(15 mL) 및 H2SO4(0.25 mL) 중 미정제 산 생성물(365 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올:20/1)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 1002-5(176 mg, 2 단계를 통해 39% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 479.1 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 3.07 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.52 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 4H), 7.88 (dd, J=8.8 Hz, 2.8Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.17 (d, J=1.2Hz, 1H).
단계 2c. 6-(2-클로로-5-(2-클로로-4-(메틸설포닐)벤즈아미도)페닐)-N-하이드록시니코틴아미드(화합물 5)
NH2OH 메탄올 용액(5 mL, 1.79 M) 중 화합물 1002-5(176 mg, 0.4mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1.2M HCl을 이용하여 6~7로 pH 조정하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 오프-화이트 고체로서 화합물 5(120 mg 70% 수율)를 생성시켰다. M.p.: 190~193℃. LCMS: m/z 480.2 [M+1]+. HNMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.35 (s, 3H), δ 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=8.0Hz, 1.6Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J=1.6 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 11.48 (s, 1H).
실시예 3: 2-[2- 클로로 -5-(2- 클로로 -4- 메탄설포닐 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]-피리미딘-5- 카르복실산 하이드록시아미드(화합물 7)의 제조
단계 3a. 2-클로로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 1001-7)
무수 1,2-디메톡시에탄(300 mL) 중 NaH(27 g, 광유 중 60%, 0.675mol)의 혼합물을 40-50℃로 가열하였다. 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(100 g, 0.675 mol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 무수 메틸 포르메이트(81 g, 1.35 mol)를 40-50℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 40-50℃(내부 온도)에서 교반한 후, 이를 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 천천히 가온시키고, 밤새 교반시켰다. Et2O(150 mL)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과시켰다. 고체를 Et2O(100mL)로 세척하고, 수거하고, 건조시켜, 오프-화이트 고체로서 소듐 (Z)-2-(디메톡시메틸)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트(82 g, 61%)를 생성시켰다. LCMS: m/z 130.8 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.36 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 5.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
DMF(300 mL) 중 구아니딘 하이드로클로라이드(42.2 g, 0.44 mol)의 혼합물에 상기 오프-화이트 고체(80 g, 0.40 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시킨 후, 냉각시켰다. 필터 케이크를 50 mL의 DMF로 세척하고, 결합된 여과액을 농축시켜, 잔여물을 남기고, 이를 저온 EtOH에 현탁시키고, 저온 EtOH(50 mL)로 세척하여, 황색 고체로서 중간체 2-아미노-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르(38 g, 61.5%)를 생성시켰다. LCMS: m/z 154.2 [M+1]+, 195.1 [M+42]+. 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.88 (s, 3H), 8.77 (s, 2H).
상기 중간체(7 g, 0.046 mol)를 농축된 염산(15.2 mL) 및 CH2Cl2(60 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 냉각 후, ZnCl2(18.6 g, 0.138 mol)를 15-20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 15-20℃에서 교반하고, 5-10℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 5-10℃로 유지하면서 NaNO2(9.5 g, 0.138 mol)를 나누어 첨가하였다. 반응을 ~ 2시간 동안 지속시켰다. 반응 혼합물을 얼음물(50 mL)에 부었다. 유기층을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2(30 mL x 2)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 농축시켜, 미정제 생성물(4.2 g)을 생성시켰다. 미정제 화합물을 헥산(20 mL)에 현탁시키고, 30분 동안 60℃에서 가열하고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜, 오프-화이트 고체로서 표제 화합물 1001-7(3.5 g, 44.4%)을 생성시켰다. LCMS: m/z 214.1 [M+42]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.00 (s, 3H), 9.15 (s, 2H).
단계 3b. 2-[2-클로로-5-(2-클로로-4-메탄설포닐-벤조일아미노)-페닐]-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 1002-7)
포화 NaHCO3(2 mL) 및 DMSO(6 mL) 중 화합물 1001-7(200 mg, 1.1 mmol), 화합물 1-9(756 mg, 1.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4(60 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, NaOH(43 mg, 1.1 mmol)를 반응 용액에 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 1.2 M HCl을 이용하여 6으로 pH 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 추가 정제 없이 미정제 산(300 mg)을 생성시켰다.
MeOH(15 mL) 및 H2SO4(0.25 mL) 중 미정제 산(300 mg)의 혼합물을 1시간 동안 85℃에서 교반하였다. 용매의 제거 후, 잔여물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트:1/1)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 1002-7(160 mg, 2 단계를 통해 78% 수율)을 생성시켰다. LCMS: m/z 480.2[M+1]+. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 3.36 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.8 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.40 (s, 2H), 11.02 (s, 1H).
단계 3c. 2-[2-클로로-5-(2-클로로-4-메탄설포닐-벤조일아미노)-페닐]-피리미딘-5-카르복실산 하이드록시아미드(화합물 7)
NH2OH 메탄올 용액(5 mL, 1.79 M) 중 화합물 1002-7(160 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1.2M HCl을 이용하여 6~7로 pH 조정하고, 농축시켰다. 잔여물을 물로 분쇄시키고, 여과시켰다. 미정제 생성물을 prep-HPLC로 정제하여, 오프-화이트 고체로서 화합물 7(28 mg, 18% 수율)을 생성시켰다. M.p.: 170~172℃. LCMS: m/z 481.1 [M+1]+. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.35 (s, 3H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.23 (s, 2H), 11.01 (s, 1H).
실시예 4: 2- 클로로 -N-{4- 클로로 -3-[5-(6- 하이드록시카르바모일 - 헥실옥시 )-피리딘-2-일]- 페닐 }-4- 메탄설포닐 - 벤즈아미드 (화합물 23)
단계 4a. 6-브로모-피리딘-3-올(화합물 2002)
3-아미노-6-브로모피리딘(1 g, 5.8 mmol)을 HBF4(3.6 mL, 40% aq) 및 물(3 mL)에 용해시켰다. 얼음-배쓰 하에서 냉각된 갈색을 띤 용액에 물(3 mL) 중 NaNO2(441 mg, 6.4 mmol) 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물(3 mL)의 첨가 후, 혼합물을 3.5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3(5%)로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트:9/1)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 2002(270 mg, 27% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 174.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.65 (br, 1H), 7.13 (dd, J=8.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=3.2 Hz, 1H).
단계 4b. 7-(피리딘-3-일옥시)-헵탄산 에틸 에스테르(화합물 2003-23)
DMF(10 mL) 중 화합물 2002(270 mg, 1.5 mmol), 에틸 7-브로모헵타노에이트(736 mg, 3.1 mmol) 및 K2CO3(430 mg, 3.1 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 75℃에서 교반하였다. 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트:20/1)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 2003-23(440 mg, 86% 수율)을 생성시켰다. LCMS: m/z 330.1 [M+1]+. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.36-1.52 (m, 4H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 2.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.08 (dd, J=8.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.8 Hz, 1H).
단계 4c. 7-{6-[2-클로로-5-(2-클로로-4-메탄설포닐-벤조일아미노)-페닐]-피리딘-3-일옥시}-헵탄산 에틸 에스테르(화합물 2004-23)
포화 NaHCO3(2 mL) 및 1,4-디옥산(6 mL) 중 화합물 2003-23(168 mg, 0.51 mmol), 화합물 1-9(200 mg, 0.43 mmol) 및 Pd(PPh3)4(24.6 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올:100/1)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 2004-23(130 mg, 43% 수율)을 생성시켰다. LCMS: m/z 593.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.37-1.54 (m, 4H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.32 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.98 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.19 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H).
단계 4d. 2-클로로-N-{4-클로로-3-[5-(6-하이드록시카르바모일-헥실옥시)-피리딘-2-일]-페닐}-4-메탄설포닐-벤즈아미드(화합물 23)
NH2OH 메탄올 용액(5 mL, 1.79M) 중 화합물 2004-23(130 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1.2M HCl을 이용하여 6-7로 pH 조정하였다. 생성된 혼합물을 여과시켰다. 수거된 고체를 prep-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 23(27 mg, 21% 수율)을 생성시켰다. M.p.: 140-145℃. LCMS: m/z 580.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29-1.35 (m, 2H), 1.40-1.47 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.96 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 4.10 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.13 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.34(s, 1 H), 10.90 (s, 1H).
실시예 5: 2- 클로로 -N-(4- 클로로 -3-(피리딘-2-일) 페닐 )-4-(N-(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸 ) 설파모일 ) 벤즈아미드 (화합물 59)
단계 5a. 4-아미노-2-클로로벤조산(화합물 3002)
EtOH/물(50/50 mL) 중 2-클로로-4-니트로벤조산(5.0 g, 24.8 mmol), 철 분말(8.0 g, 142.9 mmol) 및 NH4Cl(7.6 g, 142.9 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 고온의 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합물을 분리시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트:5/1, 3/1, 1/1)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 3002(1.0 g, 24% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.04 (s, 2H), 6.49 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 12.21 (br, 1H).
단계 5b. 2-클로로-4-(클로로설포닐)벤조산(화합물 3003)
0℃에서 HOAc(20 mL) 중 화합물 3002(1.00g, 5.4 mmol)의 용액에 농축된 HCl(5 mL)을 첨가하였다. 15분 후, NaNO2 수용액(1.10g, 물 4.5 mL 중 16.2 mmol)을 -5~-10℃에서 적가하고, 45분 동안 상기 온도에서 교반을 지속시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 아세트산(40 mL) 중 염화제1구리(0.14 g, 1.4 mmol) 및 포화 이산화황에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 10℃로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올:100/2, 100/5, 100/10)로 정제하여, 오프-화이트 고체로 화합물 3003(500 mg, 34% 수율)을 생성시켰다.
단계 5c. 2-클로로-4-(N-(7-에톡시-7-옥소헵틸)설파모일)벤조산(화합물 3004-59)
디클로로메탄(80 mL) 중 에틸 7-아미노헵타노에이트 하이드로클로라이드(777 mg, 3.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.0 g, 31.2 mmol)의 혼합물에 화합물 3003(1.0 g, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl을 이용하여 6~7로 pH 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올:100/2, 100/5, 100/10)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 3004-59(520 mg, 44% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 392.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25-1.33 (m, 7H), 1.44-1.62 (m, 4H), 2.28 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.98-3.02 (m, 2H), 4.13 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.07 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.0Hz, 1H).
단계 5d. 에틸 7-(3-클로로-4-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐카르바모일)페닐설폰아미도)헵타노에이트(3005-59)
디클로로메탄 중 화합물 3004-59(520 mg, 1.3 mmol), 옥살릴 클로라이드(1.59 g, 12.5 mmol) 및 DMF(0.05 mL)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 증발 후, 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고, 화합물 1-8(244 mg, 1.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(325 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트:5/1, 3/1, 1/1)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 3005-59(250 mg, 33% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 578.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.13-1.22 (m, 7H), 1.38-1.49 (m, 4H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.76 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.03 (q, J=6.8 Hz, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.59 (dd, J=8.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.91-7.95 (m, 3H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J=4.8 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H).
단계 5e. 2-클로로-N-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-4-(N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)설파모일)벤즈아미드(화합물 59)
NH2OH 메탄올 용액(10mL, 1.79M) 중 화합물 3005-59(150 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 2M HCl을 이용하여 5~6으로 pH 조정하고, 농축시켰다. 잔여물을 물로 분쇄시키고, 여과시키고, prep-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 59(46 mg, 32%)를 생성시켰다. M.p.: 158.7~159.3℃. LCMS: m/z 565.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.14-1.23 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 4H), 1.91 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.77 (q, J=6.4Hz, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.8H, 1H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.4Hz, 2.4Hz, 1H), 7.83-7.85 (m, 3H), 7.91-7.95 (m, 2H), 8.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J=4.8 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.89 (s, 1H).
실시예 6: 2-{4-[2- 클로로 -4-(4- 클로로 -3-피리딘-2-일- 페닐카르바모일 )- 벤젠 설포닐]-피페라진-1-일}-피리미딘-5- 카르복실산 하이드록시아미드 (화합물 86)
단계 6a. (Z)-에틸-2-(에톡시메틸)-3-메톡시아크릴레이트(화합물 4002)
소듐(27.6 g, 1.2 mol)을 헥산(400 mL)에 첨가하고, 에탄올(27 g, 1.17 mol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 에틸 3-에톡시프로파노에이트(88.0 g, 602 mmol)를 0℃에서 적가한 후, 에틸 포르메이트(90 g, 1.22 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 디메틸 설페이트(160 g, 1.27 mol)를 동일 온도에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하고, 여과시키고, 헥산(300-500 mL)으로 세척하였다. 결합된 여과액에 트리에틸암모늄 클로라이드(80 g, 0.58 mol) 및 소듐 하이드록시드(14.00 g, 0.35 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 여과시켰다. 여과액을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 증류에 의해 정제하여, 무색 오일로서 요망되는 화합물 4002(63.5 g, 56%)를 생성시켰다. LCMS: m/z 211 [M+23]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.20 (m, 4H), 7.45 (s, 1H).
단계 6b. 에틸 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 4003)
에탄올(300 mL) 중 화합물 4002(63.5 g, 337 mmol), 우레아(18.7 g, 312 mmol) 및 농축된 염산(16 mL)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 대부분의 에탄올(~250 mL)의 증발 후, 생성된 현탁액을 여과시키고, 소량의 에탄올로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 4003(23.5 g, 44%)을 생성시켰다. LCMS: m/z 171 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.19 (m, 4H), 5.28 (s, 1H), 7.21 (d, J= 5.6 Hz , 1H), 7.40 (s, 1H).
단계 6c. 에틸 2-옥소-1,2-디하이드로피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 4004)
아세트산(300 mL) 중 화합물 4003(23.5 g, 138 mmol)의 용액에 브롬(22.7 g, 142 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고, 진공에서 농축시켜, 황색 고체로서 미정제 화합물 4004의 하이드로브로마이드 염을 생성시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: m/z 169 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 4.28 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 8.85 (s, 2H), 12.19 (br, s, 2H).
단계 6d. 에틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 4005)
미정제 화합물 4004 및 포스포릴 트리클로라이드(300 mL)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(500 mL)에 용해시켰다. EtOAc 용액을 얼음물(300 mL)로 조심스럽게 처리하고, 얼음물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산:10%로 용리됨)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 4005(14 g, 54%, 2단계)를 생성시켰다. LCMS: m/z 187 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.42 (t, J= 7.5 Hz , 3H), 4.48 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 9.15 (s, 2H).
단계 6e. 에틸 2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 4006)
CH2Cl2(10 mL) 중 3차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.1 g, 5.9 mmol) 및 화합물 4005(1 g, 5.4 mmol), Et3N(1.1 g, 10.8 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 세척하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔여물을 헥산/EtOAc = 250:10, 이후 250:20으로 용리시키는 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 에틸 2-(4-(3차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(900 mg, 45.4%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (t, 3H, J=6.8Hz), 1.49 (s, 9H), 3.51 (t, 4H, J=4.8Hz), 3.92 (t, 4H, J=5.2Hz), 4.35 (q, 2H, J=7.2 Hz), 8.85 (s, 2H).
상기 생성물(500 mg, 1.49 mmol) 및 HCl/디옥산(10 mL)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc와 포화 aq. NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 4006(370 mg, 88.2%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (t, 3H, J=6.8Hz), 2.96 (t, 4H, J=4.8Hz), 3.95 (t, 4H, J=5.2Hz), 4.36 (q, 2H, J=7.2 Hz), 8.86 (s, 2H).
단계 6f. 2-[4-(4-카르복시-3-클로로-벤젠설포닐)-피페라진-1-일]-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 4007)
디클로로메탄(80mL) 중 화합물 4006(1.04g, 4.7mmol) 및 DIPEA(4.0g, 31.2mmol)의 혼합물에 화합물 3003(1.0g, 3.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl을 이용하여 6~7로 pH 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(메탄/디클로로메탄:1/20)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 4007(520 mg, 30% 수율)을 생성시켰다. LCMS: m/z 455.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.08 (br, 4H), 3.96 (br, 4H), 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.72 (dd, J=8.0Hz, 1.6Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.76 (s, 2H).
단계 6g. 2-{4-[2-클로로-4-(4-클로로-3-피리딘-2-일-페닐카르바모일)-벤젠설포닐]-피페라진-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르(화합물 4008)
디클로로메탄(10mL) 중 화합물 4007(500 mg, 1.1 mmol), 옥살릴 클로라이드(1.59 g, 12.5 mmol) 및 DMF(0.05mL)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(15mL)에 용해시켰다. 화합물 1-8(278 mg, 1.2 mmol) 및 DIPEA(325 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄:1/20)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 4008(180 mg, 25% 수율)을 생성시켰다. LCMS: m/z 641.2[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H), 3.11 (br, 4H), 3.99 (br, 4H), 4.26 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.0Hz, 1.2Hz, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 7.93 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 2H), 10.84 (s, 1H).
단계 6h. 2-{4-[2-클로로-4-(4-클로로-3-피리딘-2-일-페닐카르바모일)-벤젠설포닐]-피페라진-1-일}-피리미딘-5-카르복실산 하이드록시아미드(화합물 86)
화합물 4008(180mg, 0.3mmol) 및 NH2OH(15mL, 1.79M) 메탄올 용액의 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl을 이용하여 5~6으로 pH 조정하고, 증발시켰다. 생성된 혼합물을 여과시켰다. 미정제 생성물을 prep-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 86(50 mg, 26% 수율)을 생성시켰다. M.p.: 158.7-159.3℃ LCMS: m/z 628.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.09 (br, 4H), 3.93 (br, 4H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.83 (dd, J=8.0Hz, 1.2Hz, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.93 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.70 (d, J=4.0Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
실시예 7: N-(4- 클로로 -3-(5-(디메틸아미노)-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 페 닐)-3-(7-( 하이드록시아미노 )-7- 옥소헵틸옥시 ) 벤즈아미드 (화합물 111)
단계 7a. 3-(4-클로로-3-(5-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐카르바모일)페닐 아세테이트(화합물 5001-111)
3-아세톡시벤조산(2.6 g, 0.015 mol)을 디클로로메탄(30 mL) 중 화합물 2-3(3.5 g, 0.012 mol), HATU(6.9 g, 0.018 mol) 및 Et3N(2.5 mL, 0.018 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트:1/1)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 5001-111(2.6 g, 49% 수율)을 생성시켰다. LCMS: m/z 449.2 [M+1]+.
단계 7b. N-(4-클로로-3-(5-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-3-하이드록시벤즈아미드(화합물 5002-111)
MeOH(15 mL) 중 화합물 5001-111(1.0 g, 0.002 mol)의 용액에 H2O(15 mL) 중 NaOH(0.89 g, 0.02 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 얼음 배쓰에서 냉각 후, 혼합물을 1M HCl을 이용하여 7~8로 pH 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 황색 고체로서 미정제 화합물 5002-111(0.81 g, 100% 수율)을 생성시켰다. LCMS: m/z 407.2 [M+1]+.
단계 7c. 에틸-7-(3-(4-클로로-3-(5-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐카르바모일)페녹시)헵타노에이트(화합물 5003-111)
질소 분위기 하에서 0℃에서 무수 THF(20 mL) 중 화합물 5002-111(1.40 g, 0.0034 mol), 에틸 7-하이드록시헵타노에이트(0.89 g, 0.0052 mol) 및 PPh3(1.8 g, 0.0069 mol)의 혼합물에 DIAD(1.39 g, 0.0069 mol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 65℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트:1/1)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 5003-111(0.9 g, 47% 수율)을 생성시켰다. LCMS: m/z 563.3 [M+1]+.
단계 7d. N-(4-클로로-3-(5-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-3-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸옥시)벤즈아미드(화합물 111)
화합물 5003-111(120 mg, 0.21 mmol)을 NH2OH 메탄올 용액(10 mL, 1.79 M)에 용해시켰다. 혼합물을 40분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산을 이용하여 8-9로 pH 조정하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 111(30 mg, 26% 수율)을 생성시켰다. M.p: 140~142℃. LCMS: m/z 550.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28-1.35 (m, 2H),1.40-1.56 (m, 4H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.96 (t, J=3.2 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 4.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.43-7.61 (m, 5H), 7.97 (dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 12.23 (br, 1H).
실시예 8: 2-((3- 클로로 -4-(4- 클로로 -3-(피리딘-2-일) 페닐카르바모일 )벤질)( 메틸 )아미노)-N- 하이드록시피리미딘 -5- 카르복사미드 (화합물 263)
단계 8a. 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(화합물 6002)
CCl4(50mL) 중 1-브로모-2-클로로-4-메틸벤젠(5 g, 24 mmol), NBS(5.19g, 29 mmol), AIBN(0.39g, 2.0 mmol)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 고온의 반응 혼합물을 여과시키고, CCl4로 헹구었다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 백색 고체로서 화합물 6002(5.6g, 82% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.39 (s, 2H), 7.14 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H).
단계 8b. 3차-부틸 4-브로모-3-클로로벤질(메틸)카르바메이트(화합물 6003)
0℃로 냉각된 DMF(10mL) 중 MeNHBoc의 교반 용액에 소듐 하이드라이드(590 mg, 24.6mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 10분 동안 교반한 후, DMF(5 mL) 중 화합물 6002(4.67g, 16.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산:1/10)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 6003(1.8 g, 34% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 9H), 2.83 (d, J=18.4 Hz, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H).
단계 8c. 3차-부틸 3-클로로-4-포르밀벤질(메틸)카르바메이트(화합물 6004)
-78℃에서 무수 THF(20 mL) 중 화합물 6003(2.15g, 6.4 mmol)의 용액에 n-BuLi(3.8 mL, 2.5 M, 9.5 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반을 지속시킨 후, -78℃에서 N-포르밀 모르폴린(884 mg, 7.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산:1/10)로 정제하여 적색 오일로서 화합물 6004(570 mg, 25% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 282.1 [M-1]-. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45, 1.50 (2개의 단일 피크, 9H), 2.85, 2.90 (2개의 단일 피크, 3H), 4.46 (br, 2H), 7.23 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.0Hz, 1H), 10.45 (s, 1H).
단계 8d. 에틸 2-((3-클로로-4-포르밀벤질)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 6005)
TFA(10 mL) 중 화합물 6004(570 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 화합물 4005(560 mg, 3.0 mmol) 및 TEA(10 ml)와 혼합하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산:1/5)로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 6005(425 mg, 65% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 334.1 [M+1]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.79, 8.86 (2개의 단일 피크, 2H), 10.29 (s, 1H).
단계 8e. 2-클로로-4-(((5-(에톡시카르보닐)피리미딘-2-일)(메틸)아미노)메틸)벤조산(화합물 6006)
CH3CN(15 mL) 중 화합물 6005(425 mg, 1.27 mmol), NaI04(408 mg, 1.9 mmol), RuCl3(40 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 실온으로 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 화합물 6006(188 mg)을 다음 단계에 직접 사용되는 백색 고체로 수득하였다. LCMS: m/z 350.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.80, 8.86 (2개의 단일 피크, 2H).
단계 8f. 에틸 2-((3-클로로-4-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐카르바모일)벤질)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 6007)
DMF(0.10 mL) 중 화합물 6006(118 mg, 0.3 mmol), 티오닐 클로라이드(2 mL, 27.5 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 혼합물에 DIPEA(1.0 mL, 6.0 mmol) 및 화합물 1-8(83 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/디클로로메탄:5/1)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 6007(100 mg 50% 수율)을 생성시켰다. LCMS: m/z 536.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.31 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.02 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.82-8.86 (m, 2H), 10.71 (s, 1H).
단계 8g. 2-((3-클로로-4-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐카르바모일)벤질)(메틸)아미노)-N-하이드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 263)
화합물 6007(100 mg, 0.2 mmol)을 NH2OH 메탄올 용액(10 mL, 1.79 M)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산을 이용하여 7~8로 pH 조정하고, 농축시켰다. 잔여물을 물로 분쇄시키고, 여과시켜, 백색 고체로서 화합물 263(60 mg, 60% 수율)을 생성시켰다. LCMS: m/z 523.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.19 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.01 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).
실시예 9: 2-(3- 클로로 -4-(4- 클로로 -3-(피리딘-2-일) 페닐카르바모일 ) 페닐설폰아미도 )-N- 하이드록시피리미딘 -5- 카르복사미드 (화합물 265)
단계 9a. 메틸 2-클로로-4-설파모일벤조에이트(화합물 7001)
화합물 3003(200 mg, 0.7 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 포화 NH3 메탄올 용액(0.5 mL)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5분 동안 교반하였다. 증발 후, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트:3/1)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 7001(160 mg, 86% 수율)을 생성시켰다. LCMS: m/z 248.0[M-1]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.91 (s, 3H), 7.69 (s, 2H), 7.88 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H).
단계 9b. 4-(N-(3차-부톡시카르보닐)설파모일)-2-클로로벤조산(화합물 7002)
디클로로메탄(30 mL) 중 화합물 7001(1.44 g, 5.8 mmol), Boc2O(2.51 g, 11.5 mmol) 및 DMAP(71 mg)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트:2/1)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 메틸 4-(N-(3차-부톡시카르보닐)설파모일)-2-클로로벤조에이트(1.20 g, 60% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 350.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (s, 9H), 3.91 (s, 3H), 7.94 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 12.03 (br, 1H).
THF/H2O(10 mL/10 mL) 중 상기 생성물(1.22g, 3.5 mmol), LiOH(1.46g, 34.9 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 증발 후, 혼합물을 1M HCl을 이용하여 pH 1~2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 진공에서 증발시켜, 백색 고체로서 화합물 7002(1.00 g, 85% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 334.0 [M-1]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (s, 1H), 7.90 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 11.99 (br, 1H).
단계 9c. 3차-부틸 3-클로로-4-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐카르바모일)페닐 설포닐카르바메이트(화합물 7003)
DMF(5 mL) 중 화합물 7002(328 mg, 1.0 mmol), 화합물 1-8(100 mg, 0.5 mmol), HATU(559 mg, 1.5 mmol), DIPEA(253 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 소듐 바이카르보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트:2/1)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 7003(270 mg, ~100% 수율)을 생성시켰다. LCMS: m/z 522.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.36 (s, 9H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.8 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 7.91-7.98 (m, 4H), 8.01 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J=4.4 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H), 11.98 (br, 1H).
단계 9d. 2-클로로-N-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-4-설파모일벤즈아미드(화합물 7004)
TFA(5 mL) 중 화합물 7003(270 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 증발 후, 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 백색 고체로서 화합물 7004(180 mg, 84% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 422.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43-7.47 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.91-7.96 (m, 2H), 8.01 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J=4.8 Hz, 1H), 10.88 (s, 1H).
단계 9e. 에틸 2-(3-클로로-4-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐카르바모일)페닐설폰아미도)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 7005)
1,4-디옥산(15 mL) 중 화합물 7004(460 mg, 1.1 mmo), 화합물 4005(203 mg, 1.1 mmol), 세슘 카르보네이트(533 mg, 1.6 mmol), Xantphos(20 mg, 0.03 mmol), Pd2(dba)3(20 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 밤새 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트:2/1)로 정제하여, 담황색 고체로서 화합물 7005(300 mg, 48% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 572.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.29 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 7.99 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.69-8.71 (m, 1H), 8.96 (s, 2H), 9.05 (s, 1H).
단계 9f. 2-(3-클로로-4-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐카르바모일)페닐설폰아미도)-N-하이드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 265)
화합물 7005(300 mg, 0.5 mmol)를 NH2OH 메탄올 용액(10 mL, 1.79 M)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산을 이용하여 7~8로 pH 조정하고, 농축시켰다. 잔여물을 물로 분쇄시키고, 여과시켰다. 고체를 디클로로메탄에 현탁시키고, 밤새 실온에서 교반하고, 여과시켰다. 수거된 고체를 진공에서 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 265(60 mg, 21% 수율)를 생성시켰다. M.p: 215~220℃. LCMS: m/z 559.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.42-7.46 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 8.01 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.70 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.96 (br, 1H).
실시예 10: (E)-2- 클로로 -N-(4- 클로로 -3-(피리딘-2-일) 페닐 )-4-(N-(3-(3-( 하 이드록시아미노)-3- 옥소프로프 -1- 에닐 ) 페닐 ) 설파모일 ) 벤즈아미드 (화합물 254)
단계 10a. 2-(3-니트로페닐)-1,3-디옥솔란(화합물 8002)
톨루엔(80 mL) 중 3-니트로벤즈알데하이드(7.0 g, 46.3 mmol), 에틸렌 글리콜(14.4 g, 231.5 mmol), p-톨루엔설폰산(0.79 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 수성 소듐 바이카르보네이트로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 황색 오일로서 화합물 8002(8.6 g, 95%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.05-4.11 (m, 2H), 4.12-4.16 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H), 8.35-8.36 (m, 1H).
단계 10b. 3-(1,3-디옥솔란-2-일)아닐린(화합물 8003)
에탄올(10 mL) 중 화합물 8002(215 mg, 1.1 mmol), Pd/C(100 mg, 50%)의 혼합물을 밤새 실온에서 수소 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트:8/1)로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 8003(100 mg, 55%)을 생성시켰다. LCMS: m/z 166.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.86-4.03 (m, 4H), 5.10 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 6.54 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.99 (t, J=7.6 Hz, 1H).
단계 10c. 메틸 4-(N-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)설파모일)-2-클로로벤조에이트(화합물 8004)
무수 CH2Cl2(10 mL) 중 화합물 8003(1.12 g, 6.8 mmol), 화합물 3003(2.21 g, 8.2 mmol), 무수 피리딘(1.3 g, 16.4 mmol)의 혼합물을 30분 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, HCl(1.0M)을 이용하여 2-3으로 pH 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트:10/1)로 정제하여, 황색 오일로서 화합물 8004(2.16 g, 80%)를 생성시켰다. LCMS: m/z 398.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.87 (s, 3H), 3.91-3.93 (m, 2H), 3.94-3.96 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.29 (t, J=8 Hz, 1H). 7.77 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H).
단계 10d. 4-(N-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)설파모일)-2-클로로벤조산(화합물 8005)
LiOH(264 mg, 6.25 mmol)를 THF/H2O(5 mL/5 mL) 중 화합물 8004(500 mg, 1.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HCl(1M)로 켄칭시키고, 1-2로 pH 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 적색 고체로서 화합물 8005(450 mg, 94%)를 생성시켰다. LCMS: m/z 384.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.91-3.93 (m, 2H), 3.95-3.97 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 7.11-7.18 (m, 3H), 7.30 (t, J=8.0 Hz, 1H). 7.74 (dd, J=8.4 Hz, 2.0Hz, 1H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 10.57 (s, 1H).
단계 10e. 4-(N-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)설파모일)-2-클로로-N-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)벤즈아미드(화합물 8006)
무수 DMF(5 mL) 중 화합물 8005(284 mg, 0.74 mmol), 화합물 1-8(100 mg, 0.49 mmol), HATU(373 mg, 0.98 mmol), DIPEA(159 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트:5/1)로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 8006(248 g, 88%)을 생성시켰다. LCMS: m/z 570.2 [M+1]+.
단계 10f. 2-클로로-N-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-4-(N-(3-포르밀페닐)설파모일)벤즈아미드(화합물 8007)
THF/H2O(5 mL/5 mL) 중 화합물 8006(120 mg, 0.18 mmol) 및 HCl(5 mL)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 pH 7이 될 때까지 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트:5/1)로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 8007(90 mg, 82%)을 생성시켰다. LCMS: m/z 526.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.42-7.50 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.60-7.72 (m, 5H), 7.81-7.86 (m, 2H), 7.91 (dd, J=7.6Hz, 1.6Hz, 1H), 7.94 (br, 1H), 7.96 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.70 (d, J=4.8 Hz, 2H), 9.94 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
단계 10g. (E)-메틸 3-(3-(3-클로로-4-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐카르바모일)페닐설폰아미도)페닐)아크릴레이트(화합물 8008)
무수 DMF 중 화합물 8007(110 mg, 0.21 mmol), 메틸-(디메톡시포스포릴) 아세테이트(58 mg, 0.32 mmol) 및 소듐 메톡시드(34 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 HCl(1M)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/에틸 아세테이트:6/1)로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 8008(45 mg, 37%)을 생성시켰다. LCMS: m/z 582.2[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.72 (s, 3H), 6.52 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.90 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.93-7.96 (m, 2H), 8.70 (d, J=4.4 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H), 10.83 (s, 1H).
단계 10h. (E)-2-클로로-N-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-4-(N-(3-(3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로프-1-에닐)페닐)설파모일)벤즈아미드(화합물 254)
화합물 8008(45 mg, 0.077 mmol)을 NH2OH 메탄올 용액(10 mL, 1.79 M)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 아세트산을 이용하여 7~8로 pH 조정하고, 농축시켰다. 잔기를 물로 분쇄시키고, 여과시켰다. 수거된 고체를 prep-HPLC로 정제하여, 오프-화이트 고체로서 화합물 254(13 mg, 31% 수율)를 생성시켰다. M.p.: 217-221℃ LCMS: m/z 583.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6.41 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.6, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.25-7.38 (m, 4H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.90-7.97 (m, 3H), 8.70 (d, J=4.4 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H), 10.80 (br, 1H), 10.84 (s, 1H).
실시예 11: 2-(4-((3- 클로로 -4-(4- 클로로 -3-(피리딘-2-일) 페닐카르바모일 ) 페닐설폰아미도 ) 메틸 )피페리딘-1-일)-N- 하이드록시피리미딘 -5- 카르복사미드 (화합물 90)
단계 11a. 3차-부틸 4-((3-클로로-4-(메톡시카르보닐)페닐설폰아미도)메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 9001)
디클로로메탄(10 mL) 중 3차-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(570 mg, 2.6 mmol) 및 화합물 3003(600 mg, 2.2 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(0.6 mL, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N HCl로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 9001(610 mg, 62% 수율)을 생성시켰다. LCMS: m/z 445.1 [M-1]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.87-0.98 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.49-1.60 (m, 3H), 2.62-2.70 (m, 4H), 3.86 (br, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.84 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.94 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H).
단계 11b. 4-(N-((1-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)설파모일)-2-클로로벤조산(화합물 9002)
THF(16 mL) 및 H2O(8 mL) 중 화합물 9001(610 mg, 1.4 mmol)의 용액에 LiOH(286 mg, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl을 이용하여 pH=5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 백색 고체로서 화합물 9002(530 mg, 90% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.89-0.98 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.52-1.61 (m, 3H), 2.65-2.69 (m, 4H), 3.89 (d, J=12.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.91 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H).
단계 11c. 3차-부틸 4-((3-클로로-4-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐카르바모일)페닐설폰아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 9003)
DMF(2.0 mL) 중 화합물 9002(530 mg, 1.2 mmol) 및 화합물 1-8(200 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 DIPEA(300 mg, 2.3 mmol)를 첨가한 후, HATU(733 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 NH4Cl 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 고체를 에틸 아세테이트:디클로로메탄=3:1로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 9003(120 mg, 16%)을 생성시켰다. LCMS: m/z 619.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.90-1.09 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.52-1.63 (m, 3H), 2.66-2.69(m, 4H), 3.90 (d, J=10.8Hz, 2H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.90-7.92 (m, 3H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.65, 8.70 (2개의 이중 피크, J=5.2Hz, 1H), 10.87 (s, 1H).
단계 11d. 2-클로로-N-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-4-(N-(피페리딘-4-일메틸)설파모일)벤즈아미드(화합물 9004)
디클로로메탄(1 mL) 중 화합물 9003(120 mg, 0.2 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, NaHCO3 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 황색 고체로서 화합물 9004(100 mg, 99% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 519.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.10-1.15 (m, 2H), 1.57 (br, 1H), 1.69 (d, J= 13.2Hz, 2H), 2.60-2.69 (m, 4H), 3.10 (d, J=12.0 Hz, 2H), 7.43 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.91-7.94 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.71 (d, J=4.4 Hz, 1H), 10.88 (s, 1H).
단계 11e. 에틸 2-(4-((3-클로로-4-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐카르바모일)페닐설폰아미도)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 9005)
DCM(2 mL) 중 화합물 9004(100 mg, 0.2 mmol) 및 Et3N(0.2 mL, 1.4 mmol)의 용액에 화합물 4005(39 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N HCl로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 황색 고체로서 화합물 9005(135 mg, 96% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 669.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.10-1.18 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.76 (d, J-6.0Hz, 2H), 2.68-2.72 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 2H), 4.27 (q, J=6.8Hz, 2H), 4.72 (d, J=12.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.92-8.01 (m, 3H), 8.71 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 2H), 9.28 (br, 1H), 10.89 (s, 1H).
단계 11f. 2-(4-((3-클로로-4-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐카르바모일)페닐설폰아미도)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 90)
화합물 9005(135 mg, 0.2 mmol)를 NH2OH 메탄올 용액(1.79M, 10mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 밀봉된 튜브에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 아세트산을 첨가하여 6~7로 pH 조정한 후, 얼음물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 물로 세척하였다. 미정제 생성물을 준비된 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 90(30mg, 22% 수율)을 생성시켰다. M.p.: 172-173℃. LCMS: m/z 656.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04-1.07 (m, 2H), 1.73-1.76 (m, 3H), 2.70-2.72 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 2H), 4.69 (d, J=12.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.91-7.95 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.71 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.99 (br, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.99 (br, 1H).
실시예 12: 2- 클로로 -N-(4- 클로로 -3-(피리딘-2-일) 페닐 )-4-(N-(2-(4- ( 하이 드록시카르바모일) 페녹시 )에틸) 설파모일 ) 벤즈아미드 (화합물 266)
단계 12a. 2-클로로-4-(N-(2-(4-(에톡시카르보닐)페녹시)에틸)설파모일)벤조산(화합물 1001)
디클로로메탄(10 mL) 중 에틸 4-(2-아미노에톡시)벤조에이트(330 mg, 1.6 mmol) 및 화합물 3003(400 mg, 1.6 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(0.6 mL, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N HCl로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:MeOH = 50:1)로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 1001(270 mg, 40% 수율)을 생성시켰다. LCMS: m/z 428.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.20-3.22 (m, 2H), 4.04 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.27 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.12 (br, 1H).
단계 12b. 에틸 4-(2-(3-클로로-4-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐카르바모일)페닐설폰아미도)에톡시)벤조에이트(화합물 1002)
DMF(2.0 mL) 중 화합물 1001(270 mg, 0.6 mmol) 및 화합물 1-8(108 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 DIPEA(164 mg, 1.3 mmol)를 첨가한 후, HATU(289 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1N HCl 용액, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제 고체를 디클로로메탄/MeOH = 100/1로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 1002(130 mg, 33%)를 생성시켰다. LCMS: m/z 614.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (t, J=6.8Hz, 3H), 3.24-3.26 (m, 2H), 4.06-4.09 (m, 2H), 4.25 (q, J=6.8Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.80-7.95 (m, 7H), 8.01 (s, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 8.70-8.72 (d, J=4.0 Hz, 1H), 10.86 (s, 1H).
단계 12c. 2-클로로-N-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-4-(N-(2-(4-(하이드록시카르바모일)페녹시)에틸)설파모일)벤즈아미드(화합물 266)
화합물 1002(130 mg, 0.2 mmol)를 NH2OH 메탄올 용액(1.79M, 10mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 밀봉된 튜브에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 1N HCl을 첨가하여 6~7로 pH를 조정한 후, 얼음물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 물로 세척하였다. 미정제 생성물을 prep-HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 266(41mg, 32% 수율)을 생성시켰다, mp:138-139℃. LCMS: m/z 601.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.23 (t, J=4.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J=4.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68-7.76 (m, 4H), 7.86-7.96 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 8.19 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.71 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.89 (br, 1H), 10.88 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).
실시예 13: 2-(4-((5-(3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)-4- 클로로페닐카르바모 일)-6- 메틸피리딘 -2- 일아미노 ) 메틸 )피페리딘-1-일)-N- 하이드록시피리미딘 -5- 카르복 사미드(화합물 91)
단계 13a. 6-브로모-2-메틸니코틴알데하이드(화합물 1102)
-78℃에서 건조 THF(20 mL) 중 3,6-디브로모-2-메틸피리딘(2.0 g, 8.0 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(1.6M, 6.0 mL)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응을 1시간 동안 지속시켰다. 디클로로메탄(642.4 mg, 8.8 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반을 지속시켰다. 반응물을 실온으로 가온시킨 후, HCl(1M, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/메탄올(30:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 1102(1.4 g, 90%)를 생성시켰다.
단계 13b. 6-브로모-2-메틸니코틴산(화합물 1103)
0℃에서 아세톤(20 mL) 중 화합물 1102(1.4 g, 6.7 mmol)의 교반된 용액에 존스 시약(Jones reagent)(2.67M, 5.2ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH=5-6으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(1:8)으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 1103(1.0 g, 66%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.87 (s, 3H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.4Hz, 1H).
단계 13c. N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-클로로페닐)-6-브로모-2-메틸니코틴아미드(화합물 1104)
화합물 1103(1.0 g, 4.6 mmol)을 디클로로메탄(30 mL) 중 화합물 2-3(1.2 g, 4.6mmol), HATU(3.5 g, 5.5 mmol) 및 Et3N(19 mL, 13.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 1104(1.0 g, 50%)를 생성시켰다. LCMS: m/z 443.1 [M+1]+.
단계 13d. 3차-부틸 4-((5-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-클로로페닐카르바모일)-6-메틸 피리딘-2-일아미노)메틸)페피리딘-1-카르복실레이트(화합물 1105)
i-PiOH(10 mL) 중 화합물 1104(500 mg, 1.13 mmol)의 교반된 용액에 3차-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(930 mg, 4.4 mmol) 및 K2CO3(1.2 g, 8.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 100℃하에서 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 1105(250 mg, 38% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 575.4[M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.06-1.12 (m, 2H),1.45 (s, 9H), 1.73-1.76 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.73-2.75 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.98-4.02 (m, 2H), 6.43 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.63-7.66 (m, 3H), 7.76 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.8Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 10.28 (s, 1H),12.72 (s, 1H).
단계 13e. 메틸 2-(4-((5-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-클로로페닐카르바모일)-6-메틸 피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 1106)
디클로로메탄 중 화합물 1105(70 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켰다. 용액에 화합물 4005(31 mg, 0.14 mmol) 및 Et3N(1mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 농축시켰다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 1106(70 mg, 94%)을 생성시켰다. LCMS: m/z 611.3 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.08-1.14 (m, 2H), 1.72-2.02 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.94-3.05 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.77 (d, J= 13.2Hz, 2H), 6.39 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.03 (d, J= 5.2Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.71 (d, J= 7.2Hz ,1H), 7.87 (d, J= 7.6Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 10.23 (s, 1H), 12.69 (s, 1H).
단계 13f. 2-(4-((5-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-클로로페닐카르바모일)-6-메틸피리딘-2-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-하이드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 91)
화합물 1106(70 mg, 0.11 mmol)을 NH2OH 메탄올 용액(10 mL, 1.79M)에 용해시켰다. 혼합물을 40분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산을 이용하여 8-9로 pH 조정하고, 농축시켰다. 잔여물을 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 91(37 mg, 53%)을 생성시켰다. M.p.: 194-196℃. LCMS: m/z 612.3[M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.13-1.18 (m, 2H), 1.78-2.00 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 4.73 (d, J= 12.4Hz, 2H), 6.38 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.69-7.71 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.8Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.97 (br, 1H),10.23 (s, 1H), 10.98 (br, 1H), 12.68 (s, 1H).
실시예 14: 2-(3-(4- 클로로 -3-(5-(디메틸아미노)-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)페닐카르바모일)-5- 메톡시벤질아미노 )-N- 하이드록시피리미딘 -5- 카르복사미드 (화합물 258)
단계 14a. 메틸 3-(하이드록시메틸)-5-메톡시벤조에이트(화합물 1202)
THF(10 mL) 중 디메틸 5-메톡시이소프탈레이트(1.0 g, 4.5 mmol)의 교반된 용액에 DIBAL-H(6.6 mL, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산/EA(2:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 1202(600 mg, 68% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 197.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.53 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.35 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.54 (s, 1H).
단계 14b. 메틸 3-(브로모메틸)-5-메톡시벤조에이트(화합물 1203)
디클로로메탄(10 mL) 중 화합물 1202(800 mg, 4.0 mmol)의 교반된 용액에 PBr3(0.4 mL, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(5:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 화합물 1203(640 mg, 61% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.85 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.12 (br, 1H), 7.49 (br, 1H), 7.65 (br, 1H).
단계 14c. 메틸 3-(아지도메틸)-5-메톡시벤조에이트(화합물 1204)
DMF(5 mL) 중 화합물 1203(640 mg, 2.5 mmol)의 교반된 용액에 NaN3(1.1 g 16.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(5:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 화합물 1204(500 mg, 91% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 263.2[M+1+41]+.
단계 14d. 메틸 3-(아미노메틸)-5-메톡시벤조에이트(화합물 1205)
THF(10 mL) 중 화합물 1204(500 mg, 2.3 mmol)의 교반된 용액에 PPh3(650 mg, 2.5 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 물(100 mg, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/MeOH(50:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 화합물 1205(300 mg, 68% 수율)를 생성시켰다. LCMS: m/z 196.1 [M+1]+.
단계 14e. 3-(아미노메틸)-5-메톡시벤조산(화합물 1206)
화합물 1205(300 mg, 1.5 mmol)를 EtOH(2 mL) 및 H2O(2 mL) 중 LiOH(180 mg, 7.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl을 이용하여 6으로 pH 조정하였다. 혼합물을 농축시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 14f. 3-메톡시-5-((5-(메톡시카르보닐)피리미딘-2-일아미노)메틸)벤조산(화합물 1207)
디클로로메탄(5 mL) 중 화합물 1206(200 mg, 1.0 mmol) 및 Et3N(300 mg, 3.0 mmol)의 교반된 용액에 화합물 4005(176 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄/MeOH(50:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 1207(110 mg, 31% 수율)을 생성시켰다. LCMS: m/z 318.2[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.60 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.67 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H).
단계 14g. 메틸 2-(3-(4-클로로-3-(5-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐카르바모일)-5-메톡시벤질아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 1208)
DMF 중 화합물 1207(110 mg, 0.3 mmol), 화합물 2-3(90 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA(90 mg, 0.7 mmol)의 교반된 용액에 HATU(160 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 1208(60 mg, 30% 수율)을 생성시켰다. LCMS: m/z 586.3[M+1]+.
단계 14h. 2-(3-(4-클로로-3-(5-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐카르바모일)-5-메톡시벤질아미노)-N-하이드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 258)
화합물 1208(70 mg, 0.1 mmol)을 NH2OH 메탄올 용액(10 mL, 1.79 M)에 용해시켰다. 혼합물을 40분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산을 이용하여 8-9로 pH 조정하고, 농축시켰다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물 258(35 mg, 50%)을 생성시켰다. M.p.: 158-159℃. LCMS: m/z 587.3[M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.93 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.60 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.78-6.97 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 8.30 (t, J=6.2 Hz, 1H), 8.37 (br, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.94 (br, 1H), 10.42 (s, 1H), 10.98 (br, 1H), 12.17, 12.30 (2개의 단일 피크, 1H).
실시예 15: 2-((3-(4- 클로로 -3-(5-(디메틸아미노)-1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)페닐카르바모일)-5-메톡시벤질)( 메틸 )아미노)-N- 하이드록시피리미딘 -5- 카르복사미 드(화합물 259)
단계 15a. 메틸 3-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)벤조에이트(화합물 1301)
DMF(3 mL) 중 화합물 1203(150 mg, 0.6 mmol)의 용액에 메틸아민 메탄올 용액(2.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜, 밝은 황색 오일로서 생성물 1301(100 mg, 83%)을 생성시켰다. LCMS: m/z 210.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.45 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.59(s, 1H).
단계 15b. 메틸 3-((3차-부톡시카르보닐(메틸)아미노)메틸)-5-메톡시벤조에이트(화합물 1302)
(Boc)2O(154 mg, 0.7 mmol), NEt3(101 mg, 1.0 mmol) 및 DMAP(6 mg, 0.05 mmol)를 무수 디클로로메탄(10 mL) 중 화합물 1301(100 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을, TLC가 화합물 1301이 소모된 것을 나타낼 때까지 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 CH2Cl2:MeOH(10:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물 1302(110 mg, 75%)를 생성시켰다.
단계 15c. 3-((3차-부톡시카르보닐(메틸)아미노)메틸)-5-메톡시벤조산(화합물 1303)
NaOH 수용액(4.0M, 10 mL)을 메탄올(5 mL) 중 화합물 1302(160 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축된 HCl 용액을 이용하여 pH 3~4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 표제 화합물 1303(100 mg, 66%)을 농축 후에 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42 (s, 9H), 2.78 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (s, 1H).
단계 15d. 3차-부틸 3-(4-클로로-3-(5-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐카르바모일)-5-메톡시벤질(메틸)카르바메이트(화합물 1304)
화합물 2-3(97 mg, 0.3 mmol)을 DMF(4 mL) 중 화합물 1303(100 mg, 0.3 mmol), HATU(137 mg, 0.4 mmol) 및 DIPEA(78 mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 표제 화합물 1304(150 mg, 89%)를 농축 후에 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 564.3 [M+1]+.
단계 15e. N-(4-클로로-3-(5-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-3-메톡시-5-((메틸아미노)메틸)벤즈아미드(화합물 1305)
화합물 1304(150 mg)를 트리플루오로아세트산(10 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응물을 농축시켜, 대부분의 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 잔여물을 포화 NaHCO3 수용액을 이용하여 pH 7~8로 조정하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2:MeOH(20:1)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 1305(50 mg, 40%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.69 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.90 (dd, J=9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.33~7.38 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.06~8.11 (m, 2H), 9.03 (br, 1H).
단계 15f. 에틸 2-((3-(4-클로로-3-(5-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐카르바모일)-5-메톡시벤질)(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실레이트(화합물 1306)
디클로로메탄 중 화합물 1305(50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 화합물 4005(19 mg, 0.1 mmol) 및 NEt3(30 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 농축시켜, 표제 화합물 1306(90 mg)을 생성시켰다. LCMS: 614.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (t, J=7.2Hz, 3H), 3.00 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.34 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.87~6.92 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.47 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.23~8.24 (m, 3H), 8.90 (s, 2H).
단계 15g. 2-((3-(4-클로로-3-(5-(디메틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐카르바모일)-5-메톡시벤질)(메틸)아미노)-N-하이드록시피리미딘-5-카르복사미드(화합물 259)
화합물 1306(90 mg, 0.1 mmol)을 NH2OH 메탄올 용액(20 mL, 1.79M)에 용해시켰다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl을 이용하여 8-9로 pH 조정하고, 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 물로 분쇄시켜, 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물을 prep-HPLC로 추가로 정제하여, 황색 고체로서 화합물 259(18 mg, 20%)를 생성시켰다. M.p.: 207-208℃. LCMS: m/z 601.3 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.93 (s, 6H), 3.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 6.78~6.88 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.41~7.51 (m, 3H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.98 (br, 1H), 10.42 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 12.15 (s, 1H).
실시예 16: HDAC 효소 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정하는 시험관내 검정
HDAC 억제 활성을 Biomol Color de Lys system(AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA)을 이용하여 평가하였다. 간단히, HeLa 세포 핵 추출물을 HDAC의 공급원으로 사용하였다. 다양한 농도의 시험 화합물을 디메틸설폭시드(DMSO)에 연속적으로 희석시키고, 비색 인공 기질의 존재하에서 HeLa 세포 핵 추출물에 첨가하였다. 최종 검정 조건은 50 mM Tris/Cl, pH 8.0, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl 및 1 mM MgCl2를 함유하였다. 반응을 1시간 동안 실온(25℃)에서 수행한 후, 종료를 위해 디벨로퍼(developer)를 첨가하였다. 상대 효소 활성을 형광 강도(여기: 350-380 nm; 방출: 440-460 nm)로서 WALLAC Victor II 1420 마이크로플레이트 판독기에서 측정하였다. 데이터를 IC50 계산을 위해 적합화된 S자형 용량 반응 곡선과 함께 GraphPad Prism(v4.0a)을 이용하여 분석하였다.
실시예 17: 헷지호그 신호전달을 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정하는 시험관내 검정
시험되는 화합물을 10 mM의 농도로 DMSO에 용해시키고, -20℃에서 저장하였다. 검정 세포에서 헷지호그 경로를 활성화시키기 위해, 소닉 헷지호그 단백질(OCT-SHH)의 N-말단 단편의 옥틸화된(지질-변형된) 형태를 이용하였다. 이러한 N-말단 SHH 단편은 세균성으로 생성된다. 예를 들어, 문헌[Taylor FR, et al., Biochemistry, 2001, 40: 4359-71]을 참조하라.
화합물을 세포주 10T1/2(s12)를 이용하여 하기 "Gli-Luc" 검정에서 시험하였고, 여기서 상기 세포는 리포터 유전자로서 루시퍼라제를 이용하는 헷지호그-반응성 리포터 작제물을 함유한다. 이렇게 하여, 헷지호그 경로 신호전달 활성은 Gli-Luc 반응을 통해 측정된다.
10T1/2(s12) 세포를 완전 배지[10% FBS를 갖는 DMEM]에 20,000개의 세포/웰로 96-웰 미세역가 플레이트(MTP)에 플레이팅하였다. 이후, 플레이트를 인큐베이션을 위해 37℃ 및 5% CO2에서 밤새(O/N) 인큐베이터에 두었다. 24시간 후, 배지를 루시퍼라제-검정 배지(0.5% FBS를 갖는 DMEM)로 대체하였다. 시험 화합물을 해동시키고, 3:1000(약 300배)으로 검정 배지에 희석시켜, 약 0.0003 uM 내지 30 uM의 시작 농도를 생성시켰다. 이후, 150 ul의 각각의 샘플을 첫번째 웰에 첨가(삼중으로 첨가)하였다. 이후, MTP 샘플을 전체 7개의 웰에 3배 희석으로 희석시켜, 궁극적으로 각 화합물에 대해 삼중으로 7개 희석액의 무리를 생성시켰다. 다음으로, 단백질 리간드 OCT-SHH를 루시퍼라제-검정 배지에 희석시키고, 0.3 ㎍/㎖의 최종 농도로 각각의 웰에 첨가하였다. 이후, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 추가 인큐베이션을 위해 밤새 인큐베이터로 복귀시켰다. 약 24시간 후, 플레이트를 인큐베이터로부터 분리시키고, 배지를 흡인/폐기하였다.
웰을 검정 완충액[PBS + 1 mM Mg2+ 및 1 mM Ca2+]으로 1회 세척하였다. 이후, 50 ㎕의 검정 완충액을 각각의 웰에 첨가하였다. 루시퍼라제 검정 시약을 시판업체(Packard사의 LucLite 키트)에 의해 기재된 바와 같이 제조하고, 50 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 약 30분 동안 실온(RT)에서 인큐베이션하고, 이후 다시 RT에서 Topcount(Packard)에서 신호를 판독하였다.
유사한 검정을 MEM/소듐 피루베이트 w/10% FBS의 성장 배지, 및 MEM/소듐 피루베이트 w/0.5% FBS의 검정 배지에서 인간 세포주(특히, 상기 기재된 바와 같이 Gli-Luc 작제물로 변형된 인간 배아 구개 중간엽 세포)를 이용하여 수행하였다. OCT-SHH를 1 ㎍/㎖의 최종 농도에 도달하도록 첨가하였다.
실시예 16 및 17에 각각 기재된 HDAC 억제 및 헷지호그 억제 검정의 결과가 하기 표에 나열되며, 이는 다음과 같은 각 검정에서 결정된 IC50을 나타낸다: I > 1000 nM; 1000 nM ≥ II > 100 nM; 100 nM ≥ III > 10 nM; 10 nM ≥ IV > 1 nM; 1 nM ≥ V.
Figure 112013069922994-pct00069
Figure 112013069922994-pct00070
실시예 18: Smoothened 에 대한 헷지호그 의 결합을 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정하는 시험관내 검정
Smo를 293T 세포에서 일시적으로 과발현시키고, 막을 수거하고, [3H]-Hh-Ag 1.5가 2 nM로 첨가된 96-웰 플레이트에서 여과 막-경쟁-결합 검정을 수행한다. 막을 다음과 같이 제조한다. 간단히, 약 108개의 세포를 Fugene 6(Roche)를 이용하여 인간 Smoothened를 함유하는 pCMV6-XL5 작제물(OriGene)로 트랜스펙션시킨다. 48시간 후, 세포를 PBS에 스크래핑(scraping)함으로써 수거하고, 10분 동안 1,000 x g에서 원심분리시키고, 약 10 ml의 50 mM Tris pH 7.5, EDTA-비함유 프로테아제 억제제 칵테일(Roche)을 함유하는 250 mM 수크로스 완충액에 가볍게 재현탁시킨다. 이후, 이러한 세포 현탁액을 질소 공동화(nitrogen cavitation) 장치(Parr Instrument Co, Moline, USA)에 두고, 10분 동안 질소 가스(230 psi)에 노출시킨다. 용해된 세포를 장치로부터 방출시키고, 4℃에서 20분 동안 SS34 로터에서 20,000 rpm으로 원심분리시킨다. 상층액을 폐기하고, 펠렛을 12의 파워 설정으로 Polytron(Brinkman; Westbury, USA)을 이용한 3회의 10초 펄스를 이용하여 10% 수크로스, 50 mM Tris pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA 용액에 재현탁시킨다. 상기 막을 이용하여, 표준 프로토콜에 따라 여과 결합 검정을 수행한다. 간단히, 시험 화합물을 세포막 용해질, [3H]-Hh-Ag 1.5 및 프로테아제 억제제를 함유하는 결합 완충액(50mm Tris 7.5, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.1% BSA) 중에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후, 반응물을 96-웰 필터 플레이트로 옮기고, 진공을 적용시켜 반응 완충액을 떨어뜨리고, 웰을 2회 세척하고, 신틸레이션 용액을 첨가한다. 반응물을 Top Count 마이크로플레이트 판독기에서 판독하여 smoothened를 함유하는 막 제조물에 결합된 [3H]-Hh-Ag 1.5의 분획을 결정한다.
Figure 112013069922994-pct00071
본 발명은 본 발명의 바람직한 구체예를 참조로 하여 상세히 제시되고 기재되었으나, 하기 첨부되는 청구항에 의해 포함되는 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 형태 및 세부사항에서의 다양한 변화가 본 발명에서 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 (XI)로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112015103710822-pct00116

    상기 식에서,
    W1-W5 중 하나는 C(X-B-D)이고, 나머지는 각각 독립적으로 N 또는 CR3이며, 단, W1-W5 중 3개 이하는 N이고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, CF3, CN, NO2, 설포닐, 아실, 지방족, 치환된 지방족, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택되고;
    E는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 기이고, 여기서 헤테로아릴 기는 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴 또는 퀴놀릴이며;
    X는 부재하거나, -O-, -N(R2)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-,-C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R2)-, -N(R2)C(O)-, -S(O)2N(R2)-, 또는 -N(R2)S(O)2-이고;
    R2는 수소 또는 지방족이고;
    B는 선형- 또는 분지형-, 치환되거나 비치환된 C2-C10-알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알케닐, 알킬헤테로사이클릴알키닐, 알케닐헤테로사이클릴알킬, 알케닐헤테로사이클릴알케닐, 알케닐헤테로사이클릴알키닐, 알키닐헤테로사이클릴알킬, 알키닐헤테로사이클릴알케닐, 알키닐헤테로사이클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 또는 알키닐헤테로아릴이고, 이들 기들에서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R2), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴에 의해 중단되거나 종결될 수 있고;
    D는
    Figure 112015103710822-pct00117
    이고, 여기서, W는 O이고; Y2 및 R32는 부재하고; Z는 N이고; R34는 하이드록시이고; R33은 수소이고;
    상기 식에서 달리 기재되지 않는 한,
    각각의 알콕시기는 독립적으로 C1-C10 알콕시기이고;
    각각의 아실기는 독립적으로 수소, 알킬, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 사이클로알킬, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환된 카르보닐기이고;
    각각의 지방족 기는 독립적으로 선형, 분지형 또는 사이클릭의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기이고;
    각각의 알킬기는 독립적으로 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬기이고;
    각각의 사이클로알킬기는 독립적으로 C3-C12 사이클로알킬기이고;
    각각의 사이클로알케닐기는 독립적으로 C3-C12 사이클로알케닐기이고;
    각각의 알케닐기는 독립적으로 선형 또는 분지형 C2-C10 알케닐기이고;
    각각의 알키닐기는 독립적으로 선형 또는 분지형 C2-C10 알키닐기이고;
    각각의 아릴기는 독립적으로 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 바이페닐기이고;
    각각의 헤테로아릴기는 독립적으로 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 3-원 내지 6-원 헤테로모노사이클릭기, 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로사이클릴기, 1개의 산소 원자를 함유하는 불포화 3-원 내지 6-원 헤테로모노사이클릭기, 1개의 황 원자를 함유하는 불포화 3-원 내지 6-원 헤테로모노사이클릭기, 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3-원 내지 6-원 헤테로모노사이클릭기, 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로사이클릴기, 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3-원 내지 6-원 헤테로모노사이클릭기, 또는 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로사이클릴기이고;
    각각의 헤테로사이클릴기는 독립적으로 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3-원 내지 6-원 헤테로모노사이클릭기, 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3-원 내지 6-원 헤테로모노사이클릭기, 또는 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3-원 내지 6-원 헤테로모노사이클릭기로서, 이들 각각은 아릴 또는 C3-C8-사이클로알킬 고리에 축합되거나 축합되지 않으며,
    각각의 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 지방족, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로사이클릴은 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬아미노, 하이드록시, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아실, 아르알콕시카르보닐, 카르복실산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
  2. 제 1항에 있어서, B가 아릴, 헤테로아릴, C2-C10-알킬, C2-C10-알케닐, 아릴-C2-C10-알킬, 아릴-C2-C10-알케닐, 아릴옥시-C1-C10-알킬, 헤테로사이클릴헤테로아릴, C1-C10-알킬헤테로사이클릴헤테로아릴, 또는 C1-C10-알킬렌아미노헤테로아릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서, E가 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 치환되거나 비치환된 벤즈이미다졸릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7항에 있어서, E가 하기 나열된 기들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112015021154766-pct00083
  9. 제 1항에 있어서, 기
    Figure 112015103710822-pct00084
    가 하기 기들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112015103710822-pct00085
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112015021154766-pct00096

    Figure 112015021154766-pct00097

    Figure 112015021154766-pct00098

    Figure 112015021154766-pct00099

    Figure 112015021154766-pct00100

    Figure 112015021154766-pct00101

    Figure 112015021154766-pct00102

    Figure 112015021154766-pct00103

    Figure 112015021154766-pct00104

    Figure 112015021154766-pct00105

    Figure 112015021154766-pct00106

    Figure 112015021154766-pct00107


    Figure 112015021154766-pct00108

    Figure 112015021154766-pct00109

    Figure 112015021154766-pct00110

    Figure 112015021154766-pct00111

    Figure 112015021154766-pct00112

    Figure 112015021154766-pct00113

    Figure 112015021154766-pct00114

    Figure 112015021154766-pct00115

    여기서, n은 1 내지 6이고, R은 H 또는 메틸이다.
  13. 치료를 필요로 하는 피검체에서 기저세포 암종(basal cell carcinoma), 신경외배엽 종양(neuroectodermal tumor), 수모세포종(medullablastoma), 수막종(meningioma), 혈관종(hemangioma), 교모세포종(glioblastoma), 췌장 샘암종(pancreatic adenocarcinoma), 편평세포 폐 암종(squamous lung carcinoma), 연골육종(chondrosarcoma), 유방 암종(breast carcinoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 식도암(esophageal cancer), 위암(stomach cancer), 담도암(biliary tract cancer), 신장 암종(renal carcinoma), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 골수종(myeloma) 및 갑상샘 암종(thyroid carcinoma)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤지호그(hedgehog) 관련 질병 또는 장애를 치료하기 위한, 제 1항, 제 2항 및 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 피검체에서 탈모제로의 사용되거나, 염증성 질환을 치료하기 위한, 제 1항, 제 2항 및 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 염증성 질환이 건선 및 황반 변성으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  16. 치료를 필요로 하는 피검체에서 헌팅턴병, 폴리글루타민병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 발작, 줄무늬체 흑색질변성(Striatonigral degeneration), 진행핵상마비(Progressive supranuclear palsy), 염전근이긴장증(Torsion dystonia), 연축 기운목 및 운동장애(Spasmodic torticollis and dyskinesis), 가족성 진전(Familial tremor), 질 드 라 뚜렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome), 광범위레비소체병(Diffuse Lewy body disease), 진행성 핵상 마비(Progressive supranuclear palsy), 픽병(Pick's disease), 뇌내 출혈, 원발 가쪽 경화증(Primary lateral sclerosis), 척수 근육 위축증(Spinal muscular atrophy), 근육위축 가쪽 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis), 비대 간질 다발신경병증(Hypertrophic interstitial polyneuropathy), 망막색소변성(Retinitis pigmentosa), 유전성 시신경위축(Hereditary optic atrophy), 유전성 연축성 대마비(Hereditary spastic paraplegia), 진행성 실조증(Progressive ataxia), 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome), 타입 2 당뇨병, 녹내장, 연령-관련 황반 변성, 신생혈관 녹내장(Rubeotic glaucoma), 류머티스 관절염(RA), 골관절염, 소아 만성 관절염, 이식편대숙주병(Graft versus Host disease), 건선, 천식, 척추관절병증(Spondyloarthropathy), 크론병, 염증성 장질병, 대장염, 궤양(Ulcerosa), 알콜성 간염, 당뇨병, 쇼그렌 증후군(Sjoegrens's syndrome), 다발경화증, 강직성 척추염, 막성 사구체병증(Membranous glomerulopathy), 추간판 동통(Discogenic pain), 전신 홍반 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus), 암, 건선, 양극성 장애(bipolar disease), 정신분열병, 조증, 우울증, 치매, 허혈-관련 또는 재관류-관련 혈관 및 심근 조직 손상, 심부전, 재협착, 동맥경화증, 간 섬유증, 낭성 섬유증, 혈관섬유종, 진균 감염, 칸디다증, 칸디다 알비칸스(Candida Albicans) 감염, 박테리아 감염, 바이러스 감염, 단순헤르페스 감염, 폴리오바이러스 감염, 말라리아, 리슈만편모충 감염, 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei) 감염, 톡소포자충증(Toxoplasmosis), 콕시디아증(coccidlosis), 지중해빈혈증(thalassemia), 빈혈, 및 낫 적혈구 빈혈(sickle cell anemia)로 이루어진 군으로부터 선택되는 히스톤 데아세틸라제(HDAC)-매개 질병을 치료하기 위한, 제 1항, 제 2항 및 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
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