KR102169940B1 - 암, 바이러스성 감염 및 폐질환의 치료를 위한 인돌의 새로운 유도체 - Google Patents

암, 바이러스성 감염 및 폐질환의 치료를 위한 인돌의 새로운 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특히 MKlp2 억제 프로파일을 가지며 특히 암 치료, 바이러스성 감염 및 폐 질환의 치료를 위한 치료제로서 유용한 인돌 유도체의 새로운 종류에 관한 것이다.

Description

암, 바이러스성 감염 및 폐질환의 치료를 위한 인돌의 새로운 유도체{New derivatives of indole for the treatment of cancer, viral infections and lung diseases}
본 발명은 인돌의 유도체에 관한 것이며 치료법으로서 이들의 적용, 및 특히 암 치료를 위한 것이다.
세포 분열은 유사분열(mitosis)시 유사분열 방추사 미세소관(mitotic spindle microtubule, MTs)과 염색체의 적절한 상호작용에 의존하는 매우 역동적인 과정이다. 유사분열의 동적 특성으로 인해, 과정에 관여하는 단백질은 잠재적 화학치료 가치를 가진 항유사분열제(antimitotic agents)로서 사용될 수 있는, 억제제의 개발을 위한 주요 타겟이다.
현재, 암 화학요법에 사용되는 많은 항-암 약물은 유사분열 미세소관 및/또는, 비노렐빈(vinorelbine) 또는 빈블라스틴(vinblastine)과 같은 빈카알칼로이드(vinca-alkaloids)의 중합을 위한 기본 성분인 튜블린(tubulin)을 표적하는 탁산(taxanes)(Paclitaxel, Docetaxel)과 같은 항유사분열제이다.
기타 항-암 약물은 시스-플래틴(cis-platine)과 같은 알킬화제, 독소루비신(doxorubicin)과 같은 DNA 인터칼제(DNA intercaling agents), 각각 캠토테신(camptothecin) 및 에토포시드(etoposide)와 같은 토포이소머라제(Topoisomerase) I 또는 II 억제제, 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil)과 같은 RNA/DNA 항대사물질(antimetabolites)이다.
MT 조립/역학(assembly/dynamics)을 목적으로 하는 억제제 및 유사분열 키나아제를 표적으로 하는 억제제뿐만 아니라, 키네신(kinesin) 기반의 모터 단백질의 표적인, 표적의 새로운 종류(class)가 등장했다.
키네신은 세포내 이동을 유도하며 세포 골격 조직에 영향을 미치기 위하여 ATP 가수분해의 자유에너지를 사용하는 단백질이다(R. D. Vale and R. J. Fletterick, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 13, 745-777 (1997)). 상기 종류 중 90개 이상의 일원이 알려져 있다. 특히, 인간 세포 내 RNAi 스크린은 세포 분열에 활동적으로 관여하는 이러한 키네신 상과(superfamily)의 12 이상의 다른 일원을 확인하였다.
키네신 상과의 일부 일원은 따라서 유사분열에 있어 중요한 역할을 하며 MKlp2(또한 KIF20A/RAB6KIFL/Rab키네신-6, 단백질 번호 NP_005724로 알려진)와 같은 이들 중 일부는, 세포질 분열(cytokinesis) 및 특히 분열구(cleavage furrow)의 실행 및 방추사 중간부분(spindle midzone) 형성에 필수적이다. 세포질 분열은 염색체 및 세포내 소기관(cytoplasmic organelles)의 완전 세트와 함께 부여되는 두 개의 딸세포의 생성으로 이어지는 유사분열 및 세포 주기의 최종 단계로 표시된다.
세포질 함입(furrow ingression)뿐만 아니라 세포 분열면으로 단백질이 이동하는 세포질 분열의 많은 단계, 분열구 내지 방추사 중간 부분 형성은, 유사분열-키네신-유사-단백질-1(Mitotic-Kinesin-Like-Protein-1, MKlp1) 및 -2(MKlp2), M-상-인단백질-1(M-Phase-Phosphoprotein-1, MPP1), 인간 KIF4A(및 이와 매우 가까운, 99% 동일성을 가진, 상동 KIF4B, 키네신-4 종류 모두) 및 KIF14를 포함하는 키네신 상과의 다른 일원의 기능에 의존하는 것으로 생각된다. 기타 단백질은 체외에서(in vitro) 미세소관의 이동을 유도하는 Eg5(또한 KSP로 알려진)이다.
키네신 억제제가 이미 보고되거나 (R. Sakowicz et al., Science 280, 292-295 (1998)) 또는 US 6,489,134 및 US 6,890,933에 명확하게 개시되었으나, 이러한 억제제는 MKlp2에 대하여 가능한 효능을 나타내지 않는다.
MKlp2는 정상적인 분열구 이입 및 세포질 분열에 필수적인 것으로 나타났다. siRNA에 의한 MKlp2의 감소는 이핵(binucleated) 세포로 이어진다(K Taniuchi et al. Cancer Research 65, 105-112 (2005)). MKlp2는 또한 리포좀 안정성 인간 암 세포의 생존에 필수적인 세포 골격-관련 단백질로 확인되었다(L. Groth-Pedersen et al. PLoS One. 7(10), e45381 (2012)). 따라서, 조절되지 않는 및/또는 비정상적인 세포 성장과 연계된 암 또는 질환에 대한 새로운 치료 전략의 개발을 위하여 새로운 표적을 구성할 수 있다.
현재, 항-암제로서 사용될 수 있는 키네신 종류의 일원에 대한, 항-MKlp2 활성의 특이성이 표적 독성을 방지하기에 충분할 수 있는 강력한 억제제가 부족하다.
HIV 감염 치료에 키네신 억제제를 사용하는 것은 또한 특허 출원 EP 2　455 456에 보고되었다. 또한, 유사분열 키네신 억제제는 특허 출원 WO 2012/009097에 기재된 바와 같이 폐질환, 특히 폐동맥 고혈압(폐동맥 고혈압)의 치료를 위하여 사용된다.
발명자는 인돌의 일부 유도체가 S. Tcherniuk 등의 출판물(Angew. Chem. Int. 49, 8228-8231 (2010)) 및 특허 출원 WO 2010/150211 내 MKlp2를 위한 선택적 억제제임을 증명하였다. 그러나, 대안적 또는 개선된 억제제는 여전히 매우 유용하며 필요하다. 세포질 분열의 새로운 억제제는 특히 암 치료를 위하여 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015065778171-pct00001
(I)
여기서 :
- X는 질소 원자, C-CN 유닛 또는 N+-O- 유닛, 바람직하게는 질소 원자 C-CN 유닛을 나타내고;
- R1 및 R1'는 하나는 H이고 다른 하나는 할로겐 또는 카르복실기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시기 또는 하나의 -NR11R12 유닛을 나타내며, 여기서 R11 및 R12는 H 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, R11 및 R12는 하나 또는 다수의 헤테로원자, 바람직하게는 (C1-C3)알콕시기가 선택적으로 개입된 7-원자 고리를 함께 형성하며;
- R2는 나타낸다:
■ 라디칼 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (C1-C6)알킬-아릴옥시, (C1-C6)알킬-헤테로아릴옥시, 1 이상의 할로겐로 선택적으로 치환된 상기 라디칼, 또는 라디칼 티오-(C1-C6)알킬, 티오-아릴, 티오-헤테로아릴, 티오-(C1-C6)알킬-아릴 또는 티오-(C1-C6)-알킬-헤테로아릴, 상기 라디칼은 1 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시기로 선택적으로 치환된다,
■ -NR4R5 유닛, O-(C1-C6)알킬-NR4R5 유닛 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 유닛, 여기서 R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬기를 나타내거나, R4 및 R5는 하나 또는 다수의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 7- 원자 고리를 함께 형성하나, 단, R4 및 R5 중 하나 이상은 H가 아니다,
■ NHCOR6 유닛, 여기서 R6 은 (C1-C6)알킬기를 나타낸다,
■ 1 이상의 할로겐, 트리플루오로메틸기, 또는 (C1-C3)알콕시기, 할로겐으로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기,
단, R1 또는 R1'은 (C1-C3)알콕시기라면, R2는 할로겐이 아니며;
- R3는 수소, (C1-C3)알킬기, (C1-C3)알콕시기 또는 할로겐, 바람직하게는 불소를 나타낸다;
및 이들의 전구약물로서, 인돌 중심(indole core)의 질소 원자는 COR7 및 CO2R7 작용기로 구성된 군으로부터 선택된 작용기로 치환되며, 여기서 R7은 나타낸다:
- 1 이상의 히드록시기, (C1-C6)알킬옥시기, (C1-C6)n폴리알킬옥시기(여기서 n은 1<n<6), 포스페이트 또는 피로포스페이트기 및 이들의 염 또는 (C1-C3)알킬 에스테르, R8 작용기, -NHCO2R8 유닛, COR8 작용기, 또는 CO2R8 작용기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬기, 여기서 R8은:
- (C1-C6)알킬기,
- 아릴, (C1-C6)알킬아릴, 헤테로아릴,
- -NR9R10 유닛, 여기서 R9 및 R10은 H, (C1-C6)알킬기를 나타내거나, R9 및 R10은 하나 또는 다수의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 7- 원자 고리를 함께 형성하고, 상기 고리는 1 이상의 (C1-C6)알킬기로 선택적으로 치환되며;
- NH-NR9R10 유닛, 여기서 R9 및 R10은 상기에서 정의된 바와 같다; 또는
- 포화된 헤테로고리 또는 헤테로아릴;
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나;
단, 화합물은 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴이 아니다.
특정 실시예에서, 상기에서 정의된 바와 같이 화학식 (I)을 가진 화합물은 상기에서 정의된 바와 같이 (Z)-이성질체 (화학식 Ia) 또는 이들의 전구약물이다.
다른 특정 실시예에서, 상기에서 정의된 바와 같이 화학식 (I)을 가진 화합물은 상기에서 정의된 바와 같이 (E)-이성질체 (화학식 Ib) 또는 이들의 전구약물이다.
특히, 화합물은 상기에서 정의된 바와 같이 R1'가 H인 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)를 갖는다. 더욱 특히, 화합물은 상기에서 정의된 바와 같이 R1이 브롬 또는 염소 중 선택된 할로겐인 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)를 갖는다. 대안적으로, R1'는 브롬, 염소, 또는 불소 중 선택된 할로겐이다. 특히, R1은 H이고 R1'는 브롬, 염소, 또는 불소 중 선택된 할로겐이다.
바람직하게는, 화합물은 상기에서 정의된 바와 같이 R2가 하기와 같은 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)를 갖는다:
■ 라디칼 (C1-C6)알콕시, 페녹시, 상기 라디칼은 1 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다;
■ 할로겐;
■ R4-N-R5 유닛 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 유닛, 여기서 R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬기를 나타내나, 단, R4 및 R5 중 하나 이상은 H가 아니며,
■ NHCOR6 유닛, 여기서 R6은 (C1-C6)알킬기를 나타낸다,
■ 라디칼 티오-(C1-C6)알킬, 티오-아릴, 티오-헤테로아릴, 티오-(C1-C6)알킬-아릴, 상기 라디칼은 1 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시기로 선택적으로 치환된다;
■ 1 이상의 할로겐, 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된 아릴기; 또는
■ 헤테로아릴기.
더욱 바람직하게는, 화합물은 상기에서 정의된 바와 같이 R2가 하기와 같은 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)를 갖는다:
■ 트리플루오로메틸과 같이 불소로 선택적으로 치환된 메톡시기, 에톡시기 및 이소프로필기, 또는 페녹시기로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼 (C1-C6)알콕시;
■ 불소 및 염소로 구성된 군으로부터 선택된 할로겐,
■ R4-N-R5 유닛 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 유닛, 여기서 R4 및 R5는 메틸 또는 에틸기를 나타낸다:
■ NHCOR6 유닛, 여기서 R6은 tert-부틸기를 나타낸다;
■ 1 이상의 불소 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된 티오-메틸기, 티오-에틸기, 티오-벤질기, 티오-피리디닐기 및 티오-페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼;
■ 1 이상의 브롬 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된 페닐기; 또는
■ 퓨란(furan) 또는 트리아졸(triazol)로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴기.
더욱 특정 측면에서는, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴, 히드로클로라이드;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(메틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(페닐티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(벤질티오)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3,4-디메톡시)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(4-플루오로페녹시)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (E)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(에틸티오)벤조니트릴;
- (Z)-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-1-옥사이드;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시피리딘-1-옥사이드;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-시아노-2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-메틸 3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로파노에이트;
- (Z)-2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴:
- (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-tert-부틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
- (R,Z)-벤질-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소부타노에이트;
- (R,Z)-tert-부틸-5-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-옥소펜타노에이트;
- (R,Z)-벤질-2-아미노-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-4-옥소부타노에이트;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
- (S,Z)-3-(2-(1-(3-아미노부타노일)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
- (Z)-3-(2-(1-(2-아미노아세틸)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (S,Z)-3-(2-(1-(2-아미노-3-히드록시프로파노일)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(5-옥소피롤리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (R,Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2,6-디아미노헥사노일)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 di히드로클로라이드;
- (Z)-3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로필 디히드로겐 포스페이트;
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
더욱 바람직하게는, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴, 히드로클로라이드;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(메틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(페닐티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(벤질티오)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3,4-디메톡시)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(4-플루오로페녹시)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (E)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(에틸티오)벤조니트릴;
- (Z)-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-1-옥사이드;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시피리딘-1-옥사이드;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-시아노-2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
훨씬 더 바람직하게는, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(메틸티오)-피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(페닐티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(벤질티오)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (E)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
- (Z)-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-1-옥사이드;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시피리딘-1-옥사이드;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염. 본 발명은 또한 약물로서 사용되기 위한 상기에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴 중 하나를 유효 성분으로서 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 암 치료에 사용하기 위한 것이다.
선택적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 추가적 항종양 약물, 바람직하게는 토포이소머라제 I 또는 II, DNA 알킬화제, 항-대사제 키나아제 억제제와 같은 표적 제제, 및/또는 암 세포에 대한 세포 독성(cytotoxicity)을 매개하도록 또는 이들의 주요한 생물학적 기능 중 하나를 조절하도록 설계된 치료 항체로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 더 포함한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 방사선 치료(radiotherapy), 열 치료(hyperthermia), 수술(예를 들어, 종양 절제술) 및/또는 기타 항종양 치료와 조합하여, 또는 수술 전, 동시에 또는 수술 후(예를 들어, 종양 절제술)에 암 치료에 사용하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 암 치료시 동시, 별도 또는 연속 사용을 위한, 복합 제제로서 (a) 본 발명의 화합물; 및 (b) 추가적 항종양 약물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 바이러스성 감염, 특히, HIV 감염, HTLV 감염 또는 HPV 감염의 치료에 사용하기 위한 것이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 폐질환의 치료, 특히 폐 고혈압(pulmonary hypertension)의 치료에 사용하기 위한 것이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 MKlp2의 조절장애와 관련된 병리 현상의 치료에 사용 또는 MKlp2 경로의 조절에 이상이 있는 병리 현상의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 연구 약리학적 도구로서 상기에서 정의된 화학식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
도 1: 마우스 및 인간 혈장에서 화합물 63의 안정성.
도 2: 마우스 및 인간 혈장에서 화합물 63으로부터 형성된 화합물 38의 양.
도 3: 피하에 인간 결장(colon) HCT-116을 이종 이식한 누드마우스에서 화합물 38의 항-종양 활성 평가.
도 4: 피하에 비소세포 폐암종 NCl-H460을 이종 이식한 누드마우스에서 화합물 38의 항-종양 활성 평가.
발명자는 화학식 (I)의 인돌의 유도체의 새로운 종류(class)를 확인하였다:
Figure 112015065778171-pct00002
(I).
화합물의 새로운 종류는 특히 MKlp2의 효과적인 억제제로서 치료적 이점을 나타내며, 그 결과, 예를 들어 암, 바이러스성 감염, 폐질환 또는 MKlp2 또는 이의 경로의 조절 장애와 관련된 병리 현상의 치료를 위한 약물로서 사용될 수 있다.
발명자는, 놀랍게도, R1 및 R2이 모두 치환된 화합물이 특허 출원 WO 2010/150211에 개시된 화합물과 비교하여 MKlp2를 더욱 억제시키는 것을 발견하였다.
특히, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로 인한 MKlp2 억제 프로파일이 확인되며, 여기서 R1 또는 R1'은 (C1-C3)-알콕시기 또는 할로겐을 나타내며, R2 치환기는 존재하며 C1-C3 알킬기와 구별된다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015065778171-pct00003
(I)
여기서:
- X는 질소 원자, C-CN 유닛 또는 N+-O- 유닛, 바람직하게는 질소 원자 또는 C-CN 유닛을 나타내고;
- R1 및 R1'은 하나는 H이고 다른 하나는 할로겐 또는 카르복실기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시기 또는 하나의 -NR11R12 유닛을 나타내며, 여기서 R11 및 R12는 H 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, R11 및 R12는 하나 또는 다수의 헤테로원자, 바람직하게는 (C1-C3)알콕시기가 선택적으로 개입된 7-원자 고리를 함께 형성하며;
- R2는 나타낸다:
■ 라디칼 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (C1-C6)알킬-아릴옥시, (C1-C6)알킬-헤테로아릴옥시, 상기 라디칼은 1 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고,
■ 히드록시,
■ 할로겐,
■ -NR4R5 유닛, O-(C1-C6)알킬-NR4R5 유닛 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 유닛, 여기서 R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬기를 나타내거나, R4 및 R5 중 하나 이상은 H가 아닌 조건부로 R4 및 R5는 하나 또는 다수의 헤테로원자가 선택적으로 개입된 3- 내지 7- 원자 고리를 함께 형성하고,
■ NHCOR6 유닛, 여기서 R6은 (C1-C6)알킬기를 나타내며,
■ 라디칼 티오-(C1-C6)알킬, 티오-아릴, 티오-헤테로아릴, 티오-(C1-C6)알킬-아릴 또는 티오-(C1-C6)-알킬-헤테로아릴, 상기 라디칼은 1 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시기로 선택적으로 치환되고,
■ 1 이상의 할로겐, 트리플루오로메틸기, 또는 (C1-C3)알콕시기로 선택적으로 치환된 아릴기, 또는
■ 할로겐, 트리플루오로메틸기 또는 (C1-C3)알콕시기로 최종적으로 치환된 헤테로아릴기,
단, R1 또는 R1'은 (C1-C3)알콕시기인 경우, R2는 할로겐이 아니며;
- R3는 수소, (C1-C3)알킬기, (C1-C3)알콕시기 또는 할로겐, 바람직하게는 불소를 나타낸다;
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나.
바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴이 아니다. 대안적 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 R2이 에톡시기가 아닌 것이다.
특정 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물의 R1 또는 R1'은 상기에서 정의된 하나의 R11-N-R12 유닛 또는 카르복실기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시기인 경우, R2 는 할로겐이 아니다.
바람직한 구현예에서, R1 및 R1'은 하나는 할로겐 또는, 카르복실기 또는 상기에서 정의된 하나의 R11-N-R12 유닛으로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알콕시기를 나타내는 것이다. 더욱 바람직한 구현예에서, R1 및 R1'은 하나는 할로겐 또는 (C1-C3)알콕시기를 나타내는 것이다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 전구약물, 바람직하게는 인돌 중심의 질소 원자가 치환된 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 인돌 중심의 질소원자가 COR7 및 CO2R7기로 구성된 군으로부터 선택된 작용기로 치환된 전구약물에 관한 것으로, 여기서 R7는 나타낸다:
- 1 이상의 히드록시기, (C1-C6)알킬옥시기, (C1-C6)n폴리알킬옥시기(여기서 n은 1<n<6), 포스페이트 또는 피로포스페이트기 및 이들의 염 또는 (C1-C3)알킬 에스테르, R8 작용기, -NHCO2R8 유닛, COR8 작용기, 또는 CO2R8 작용기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬기, 여기서 R8은:
- (C1-C6)알킬기,
- 아릴, (C1-C6)알킬아릴, 또는 헤테로아릴,
- NR9R10 유닛, 여기서 R9 및 R10은 H, (C1-C6)알킬기를 나타내거나, R9 및 R10은 하나 또는 다수의 헤테로원자가 선택적으로 개입된 3- 내지 7- 원자 고리를 함께 형성하고, 상기 고리는 1 이상의 (C1-C6)알킬기로 선택적으로 치환되며;
- NH-NR9R10 유닛, 여기서 R9 및 R10은 상기에서 정의된 바와 같거나; 또는
- 포화된 헤테로고리 또는 헤테로아릴.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015065778171-pct00004
(Ia)
여기서 X, R1, R1', R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기에서 정의된 바와 같다. 이는 또한 본원에서 정의된 이들의 전구 약물에 관한 것이다.
다른 특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 (Ib)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015065778171-pct00005
(Ib)
여기서 X, R1, R1', R2, R3, R4, R5 및 R6 은 상기에서 정의된 바와 같다. 이는 또한 본원에서 정의된 이들의 전구 약물에 관한 것이다.
다른 특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112015065778171-pct00006
(II),
여기서 X, R1, R1', R2, R3, R4, R5 및 R6 은 상기에서 정의된 바와 같으며, Ra은 COR7 및 CO2R7 작용기로 구성된 군으로부터 선택된 작용기이다, 여기서 R7은 나타낸다:
- 1 이상의 히드록시기, (C1-C6)알킬옥시기, (C1-C6)n폴리알킬옥시기(여기서 n은 1<n<6), 포스페이트 또는 피로포스페이트기 및 이들의 염 또는 (C1-C3)알킬 에스테르, R8 작용기, -NHCO2R8 유닛, COR8 작용기, 또는 CO2R8 작용기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬기, 여기서 R8은:
- (C1-C6)알킬기,
- 아릴, (C1-C6)알킬아릴, 또는 헤테로아릴,
- NR9R10 유닛, 여기서 R9 및 R10은 수소, (C1-C6)알킬기를 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 하나 또는 다수의 헤테로원자가 선택적으로 개입된 3- 내지 7-원자 고리를 함께 형성하고, 상기 고리는 1 이상의 (C1-C6)알킬기로 선택적으로 치환된다;
- NH-NR9R10 유닛, 여기서 R9 및 R10은 상기에서 정의된 바와 같거나; 또는
- 포화된 헤테로고리 또는 헤테로아릴;
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나.
본 발명에 따른, 하기의 용어는 하기의 의미를 갖는다: 여기서 언급된, 예를 들어 C1-C3 또는 C1-C6와 같은 접두어(prefixes)를 가진 용어는 또한 C1-C2 또는 C1-C5와 같은 낮은 개수의 탄소 원자와 함께 사용될 수 있다. 만일, 예를 들어, 용어 C1-C3가 사용된다면, 이는 해당 탄화수소 사슬이 1 내지 3 탄소 원자, 특히 1, 2 또는 3 탄소 원자를 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 만일, 예를 들어, 용어 C1-C6가 사용된다면, 이는 해당 탄화수소 사슬이 1 내지 6 탄소 원자, 특히 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "알킬"은 포화, 선형 또는 분지형 지방족 작용기를 말한다. 용어 "C1-C3)알킬"은 더욱 특히 메틸(또한 "Me"), 에틸(또한 "Et"), 프로필, 또는 이소프로필을 의미하며, 용어 "(C1-C6)알킬"은 더욱 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 프로필, 펜틸 또는 헥실을 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 및 더욱 바람직하게는 염소 또는 브롬과 일치한다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-(에테르) 결합에 의해 분자와 연결된, 상기에 정의된 알킬기에 해당한다. (C1-C3)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 및 이소프로필옥시를 포함한다. (C1-C6)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다. 용어 (C1-C6)n폴리알킬옥시는 선형 폴리(C1-C6)알킬렌 글리콜 사슬, 바람직하게는 선형 폴리에틸렌 글리콜 사슬을 형성하는 결합된 n (C1-C6)알킬옥시에 해당한다. 바람직하게는, n은 1<n<6이다.
용어 티오(thio)"는 -S-(티오에테르) 결합에 의해 분자와 연결된, 상기에 정의된 알킬기에 해당한다. 티오-(C1-C6)알킬기는 티오-메틸, 티오-에틸, 티오-프로필, 티오-부틸, 티오-펜틸 및 티오-헥실을 포함한다.
용어 "아릴"은 선택적으로 치환된 6 내지 12 탄소 원자를 갖는 단일- 또는 이(bi)-고리 방향족 탄화수소이다. 아릴은 페닐(또한 "Ph"), 비페닐 또는 나프틸일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 아릴은 페닐이다.
여기서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14 원자를 포함하며 질소, 산소 또는 황 원자와 같은 1 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족, 단일- 또는 다중- 고리 작용기와 일치한다. 이러한 단일- 또는 다중-고리 헤테로아릴기의 예로는: 피리딜(pyridyl), 디히드록시피리딜(dihydroypyridyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티오페닐(thiophenyl), 퓨라닐(furanyl), 아조시닐(azocinyl), 피라닐(pyranyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 티아나프탈레닐(thianaphthalenyl), 인돌릴(indolyl), 인돌닐(indolenyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 테트라히드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 트리아지닐(triazinyl), 6H-1,2,5-티아디아지닐(6H-1,2,5-thiadiazinyl), 2H,6H-1,5,2-디티아지닐(2H,6H-1,5,2-dithiazinyl), 티안트레닐(thianthrenyl), 이소벤조퓨라닐(isobenzofuranyl), 크로메닐(chromenyl), 크산테닐(xanthenyl), 페녹산티닐(phenoxanthinyl), 2H-피롤릴(2H-pyrrolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 3H-인돌릴(3H-indolyl), 1-힌다졸릴(1-Hindazolyl), 퓨리닐(purinyl), 4H-퀴놀리지닐(4H-quinolizinyl), 프탈라지닐(phtalazinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 4aH-카르바졸릴(4aH-carbazolyl), 카르바졸릴(carbazolyl), β-카르볼리닐(β-carbolinyl), 페난트리디닐(phenanthridinyl), 아크리디닐(acridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 페난트롤리닐(phenanthrolinyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 퓨라자닐(furazanyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 이소크로마닐(isochromanyl), 크로마닐(chromanyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 인돌리닐(indolinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 벤즈이소옥사졸릴(benzisoxazolyl), 옥스인돌릴(oxindolyl), 벤즈옥사졸리닐(benzoxazolinyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 이사티닐(isatinyl), 디히드로피리딜(dihydropyridyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), s-트리아지닐(s-triazinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티오퓨라닐(thiofuranyl)일 수 있다. 바람직한 구현예에서 헤테로아릴은 5 또는 6 원자를 포함하며, 질소, 산소 또는 황 원자와 같은 1 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 단일고리이다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 피리딜, 티아졸릴, 퓨라닐, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 피롤리닐, 트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이다. 더욱 바람직하게는, 헤테로아릴은 퓨라닐 또는 트리아졸릴이다.
(C3-C6)시클로알콕시는 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시 및 시클로헥스옥시을 포함하며, (C3-C6)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "포화된 헤테로고리(saturated heterocycle)"는 5 내지 14 원자를 포함하며 질소, 산소 또는 황 원자와 같은 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 단일- 또는 다중-고리 작용기에 해당한다. 이러한 헤테로고리의 예로는 시클로헥사닐(cyclohexanyl), 테트라히드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페라디닐(piperidinyl), 디옥사닐(dioxanyl), 모폴리닐(morpholinyl), 피페라지닐(piperazinyl)일 수 있다. 특히, 포화된 헤테로고리는, 예를 들어 케톤으로 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 포화된 헤테로고리는 옥소피롤리디닐(oxopyrrolidinyl)이다.
표현 "최소한 ~으로 치환된(substituted by at least)"은 라디칼이 목록 중 하나 또는 다수의 작용기로 치환되는 것을 의미한다.
"Rx-N-Ry"는 유닛 "-NRxRy"을 말하는 것으로 의도된다.
용어 "카복실릭(carboxylic)", "Boc" 및 "Cbz"는 각각 다음의 작용기 "-COOH:, "-C(=O)-O-C(CH3)3"및 "C(=O)-O-CH2-페닐"에 해당한다.
표현 "단, R1 또는 R1'이 (C1-C3)알콕시기인 경우, R2는 할로겐이 아니다" 또는 "단, 만일 R1 또는 R1'이 상기에서 정의된 하나의 R11-N-R12 유닛 또는 카르복실기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시기인 경우, R2는 할로겐이 아니다"는 R1 또는 R1'이 상기에서 정의된, 하나의 R11-N-R12 유닛 또는 카르복실기로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알콕시기일 경우 또는 (C1-C6)알콕시기일 경우, R2는 하기를 나타내는 것을 의미한다:
■ 라디칼 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (C1-C6)알킬-아릴옥시, (C1-C6)알킬-헤테로아릴옥시, 상기 라디칼은 1 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고,
■ R4-N-R5 유닛, O-(C1-C6)알킬-NR4R5 유닛 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 유닛, 여기서 R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬기를 나타내거나, R4 및 R5 중 하나 이상은 H가 아닌 조건부로 R4 및 R5는 하나 또는 다수의 헤테로원자가 선택적으로 개입된 3- 내지 7- 원자 고리를 함께 형성하고,
■ NHCOR6 유닛, 여기서 R6은 (C1-C6)알킬기를 나타내며,
■ 라디칼 티오-(C1-C6)알킬, 티오-아릴, 티오-헤테로아릴, 티오-(C1-C6)알킬-아릴 또는 티오-(C1-C6)-알킬-헤테로아릴, 상기 라디칼은 1 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시기로 선택적으로 치환되고,
■ 1 이상의 할로겐, 트리플루오로메틸기, 또는 (C1-C3)알콕시기로 선택적으로 치환된 아릴기, 또는
■ 할로겐, 트리플루오로메틸기 또는 (C1-C3)알콕시기로 최종적으로 치환된 헤테로아릴기.
약학적으로 허용가능한 염은 유기산 염뿐만 아니라 무기산 염을 포함한다. 적절한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 등을 포함한다. 적절한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 추가 염의 또다른 예는 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, 및 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use edited by P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth 2002에 기재된 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 염은 말레산염(maleate), 염산염(chlorhydrate), 브롬화수소산염(bromhydrate), 및 메탄술폰산염(methanesulfonate)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
R1 및 R1'은 하나는 H이고 다른 것은 할로겐 또는, 상기에서 정의된, R11-N-R12 유닛 또는 카르복실기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시기를 나타내는 것이다. 바람직하게는, R1'또는 R1은 할로겐, 전형적으로, 브롬, 염소 또는 불소, 바람직하게는 브롬 또는 염소, 더욱 특히 브롬을 나타낸다. 대안적으로, R1'또는 R1은 상기에서 정의된, 하나의 R11-N-R12 유닛 또는 카르복실기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시기, 바람직하게는 상기에서 정의된, 하나의 R11-N-R12 유닛 또는 카르복실기로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알콕시기, 더욱 바람직하게는, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시, 더욱 바람직하게는 메톡시로 치환된 (C1-C3)알콕시기를 나타낸다. R11 및 R12은 상기에서 정의된 바와 같으며 바람직하게는 (C1-C3)알킬기, 더욱 바람직하게는, 메틸 또는 에틸기를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, R1'은 H이다. 또다른 바람직한 구현예에서, R1'은 브롬, 염소, 또는 불소 중 선택된 할로겐이며, R1은 H이다.
특히, R2는 나타낸다:
■ 라디칼 (C1-C6)알콕시 또는 페녹시, 상기 라디칼은 1 이상의 할로겐, 바람직하게는 브롬, 염소 또는 불소, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸과 같이, 불소로 선택적으로 치환된다;
■ 할로겐, 바람직하게는 브롬, 염소, 또는 불소, 더욱 바람직하게는 브롬 또는 염소;
■ R4-N-R5 유닛 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 유닛, 여기서 R4 및 R5 중 하나 이상은 H가 아닌 조건부로 R4 및 R5는 H 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
■ NHCOR6 유닛, 여기서 R6은 (C1-C6)알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸을 나타낸다;
■ 라디칼 티오-(C1-C6)알킬, 티오-아릴, 티오-헤테로아릴, 티오-(C1-C6)알킬-아릴, 상기 라디칼은 1 이상의 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 (C1-C6)알콕시기로 선택적으로 치환된다;
■ 1 이상의 할로겐, 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된 아릴기; 또는
특정 실시예에서 R2은 라디칼 (C1-C6)알콕시를 나타내며, 라디칼 (C1-C6)알콕시는 메톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥스옥시로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R2는 나타낸다:
■ 트리플루오로메틸와 같이 불소로 선택적으로 치환된 메톡시기, 에톡시기 및 이소프로필기, 또는 페녹시기로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼 (C1-C6)알콕시;
■ 불소 및 염소로 구성되는 군으로부터 선택된 할로겐,
■ R4-N-R5 유닛 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 유닛, 여기서 R4 및 R5 는 메틸 또는 에틸기를 나타낸다;
■ 1 이상의 불소 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된 티오-메틸기, 티오-에틸기, 티오-벤질기, 티오-피리디닐기 및 티오-페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼;
■ 1 이상의 브롬 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된 페닐기; 또는
■ 퓨란 또는 트리아졸로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴기.
특히, R3은 수소; (C1-C3)알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필; (C1-C3)알콕시기, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시; 또는 할로겐, 바람직하게는 불소를 나타낸다. 바람직하게는, R3은 H, 메톡시 또는 불소이다. 더욱 바람직하게는, R3은 H이다.
본 발명의 특정 실시예에서:
- R1' 또는 R1은 할로겐, 전형적으로 브롬, 염소 또는 불소, 바람직하게는 브롬 또는 염소, 더욱 특히 브롬을 나타낸다. 특정 실시예에서, R1'은 H이다. 대안적으로 R1'은 브롬, 염소, 또는 불소 중 선택된 할로겐이며, R1은 H이다.
- R2는 나타낸다:
■ 라디칼 (C1-C6)알콕시, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 또는 이소프로폭시, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸과 같은 불소로 선택적으로 치환된 메톡시, 또는 이소프로필기, 및 페녹시; 또는
■ 할로겐, 바람직하게는 불소 및 염소, 더욱 바람직하게는 염소; 또는
■ R4-N-R5 유닛 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 유닛, 여기서 R4 및 R5은 (C1-C6)알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기를 나타내며; 또는
■ 라디칼 티오-(C1-C6)알킬, 바람직하게는 티오-메틸 또는 티오-에틸; 라디칼 티오-아릴, 바람직하게는 티오-페닐; 라디칼 티오-헤테로아릴, 바람직하게는, 티오-피리디닐; 또는 라디칼 티오-(C1-C6)알킬-아릴, 바람직하게는 티오-벤질; 상기 라디칼은 1 이상의 할로겐, 바람직하게는 불소, 트리플루오로메틸로, 또는 (C1-C6)알콕시기, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 더욱 바람직하게는 메톡시로 선택적으로 치환된다;
■ 1 이상의 할로겐, 바람직하게는 브롬, 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된 페닐기; 또는
■ 헤테로아릴기, 바람직하게는 퓨란, 트리아졸, 피리딘, 티아졸, 피란, 피롤, 이미다졸, 벤조퓨란, 트리아졸, 또는 테트라졸, 및 더욱 바람직하게는 퓨란 또는 트리아졸; 그리고 선택적이며,
- R3는 수소 또는 (C1-C3)알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필; (C1-C3)알콕시기, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시; 또는 할로겐, 바람직하게는 불소를 타나낸다. 바람직하게는, R3는 H, 메톡시 또는 불소이다. 더욱 바람직하게는, R3는 H이다.
다른 본 발명의 특정 실시예에서,
- R1'또는 R1이 상기에서 정의된 하나의 R11-N-R12 유닛 또는 카르복실기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시기, 바람직하게는 상기에서 정의된 R11-N-R12 유닛으로 선택적으로 치환된 (C1-C3)알콕시기, 바람직하게는 여기서 R4 및 R5는 (C1-C3)알킬기 및 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸기, 또는 카르복실기, 더욱 바람직하게는 (C1-C3)알콕시기, 더더욱 바람직하게는 메톡시를 나타낸다. 바람직하게는, R1'은 H이다. 대안적으로 R1'은 브롬, 염소, 또는 불소 중 선택된 할로겐이며, R1은 H이다. 선택적으로, R1'은 메톡시이며 R1은 H이다.
- R2는 나타낸다:
■ 라디칼 (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸과 같이 불소로 선택적으로 치환된, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시, 더욱 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 더더욱 바람직하게는 메톡시; 또는 페녹시기; 또는
■ R4-N-R5 유닛 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 유닛, 여기서 R4 및 R5은 (C1-C6)알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기를 나타내며; 또는
■ 라디칼 티오-(C1-C6)알킬, 바람직하게는, 티오-메틸 또는 티오-에틸; 라디칼 티오-아릴, 바람직하게는 티오-페닐; 라디칼 티오-헤테로아릴, 바람직하게는, 티오-피리디닐; 또는 라디칼 티오-(C1-C6)알킬-아릴, 바람직하게는 티오-벤질; 상기 라디칼은 1 이상의 할로겐, 바람직하게는 불소, 트리플루오로메틸로, 또는 (C1-C6)알콕시기, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 더욱 바람직하게는 메톡시로 선택적으로 치환된다;
■ 1 이상의 할로겐, 바람직하게는 브롬, 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된 페닐기; 또는
■ 헤테로아릴기, 바람직하게는 퓨란, 트리아졸, 피리딘, 티아졸, 피란, 피롤, 이미다졸, 벤조퓨란, 트리아졸, 또는 테트라졸, 및 더욱 바람직하게는 퓨란 또는 트리아졸; 및
- R3는 수소 또는 (C1-C3)알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필; (C1-C3)알콕시기, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시; 또는 할로겐, 바람직하게는 불소를 나타낸다. 더욱 바람직하게는 R3는 H이다.
본 발명은 또한 상기에서 정의된 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시예에서, Ra는 COR7 및 CO2R7기로 구성된 군으로부터 선택된 작용기이며 R7은 (C1-C6)알킬기, 바람직하게는 메틸기 또는 tert-부틸기를 타나낸다.
다른 특정 실시예에서, Ra는 COR7 및 CO2R7기로 구성된 군으로부터 선택된 작용기이며 R7은 하기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필기 또는 tert-부틸기이다:
- 히드록시기,
- (C1-C6)n폴리알킬옥시기, n=3,
- R8기, -NHCO2R8 유닛, COR8기, 또는 CO2R8기, 여기서 R8은 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R8은:
- (C1-C6)알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 tert-부틸기,
- (C1-C6)알킬아릴, 바람직하게는, 벤질기,
- NR9R10 유닛, 여기서 R9 및 R10은 바람직하게는 수소, 메틸기를 나타내거나, R9 및 R10은 메틸기로 치환된 선택적으로 피페라지닐 고리를 함께 형성한다,
- 포스페이트 또는 피로포스페이트기 또는 이들의 염, 바람직하게는 포스페이트기.
다른 특정 실시예에서, R7은 나타낸다:
- NH-NR9R10 유닛, 여기서 R9 및 R10은 수소이거나, 또는
- 포화된 헤테로고리, 바람직하게는 옥소프롤리디닐(oxopyrrolidinyl).
바람직한 구현예에서, Ra는 COR7 및 CO2R7기로 구성된 군으로부터 선택된 작용기이며 R7은 CO2CH3, N(CH3)2, 피페라지닐-CH3, NHBoc, Cbz, Boc, NH2 및 포스페이트기로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 작용기로 치환된 메틸 또는 tert-부틸기, (C1-C3)알킬을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물 중, 하기 목록의 화합물이 인용될 수 있다:
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴, 히드로클로라이드;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(페닐티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(벤질티오)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3,4-디메톡시)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(4-플루오로페녹시)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (E)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(에틸티오)벤조니트릴;
- (Z)-N-(3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)피리딘-4-일)피발아미드;
- (Z)-N-(3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)피리딘-4-일)피발아미드;
- (Z)-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-1-옥사이드;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시피리딘-1-옥사이드;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-히드록시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-히드록시벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-시아노-2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-메틸 3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로파노에이트;
- (Z)-2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
- ((Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-tert-부틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
- (R,Z)-벤질-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소부타노에이트;
- (R,Z)-tert-부틸-5-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-옥소펜타노에이트;
- (R,Z)-벤질-2-아미노-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-4-옥소부타노에이트;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
- (S,Z)-3-(2-(1-(3-아미노부타노일)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
- (Z)-3-(2-(1-(2-아미노아세틸)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (S,Z)-3-(2-(1-(2-아미노-3-히드록시프로파노일)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(5-옥소피롤리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (R,Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2,6-디아미노헥사노일)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 디히드로클로라이드;
- (Z)-3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로필 디히드로겐 포스페이트;
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
바람직하게는, 하기 목록의 화합물이 인용될 수 있다:
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴, 히드로클로라이드;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(페닐티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(벤질티오)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3,4-디메톡시)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(4-플루오로페녹시)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (E)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(에틸티오)벤조니트릴;
- (Z)-N-(3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)피리딘-4-일)피발아미드;
- (Z)-N-(3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)피리딘-4-일)피발아미드;
- (Z)-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-1-옥사이드;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시피리딘-1-옥사이드;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-히드록시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-히드록시벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-시아노-2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
더욱 바람직하게는, 하기 목록의 화합물이 인용될 수 있다:
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(메틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(페닐티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(벤질티오)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (E)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
- (Z)-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-1-옥사이드;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시피리딘-1-옥사이드;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
더욱 바람직하게는, 하기 목록의 화합물이 인용될 수 있다:
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(메틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (E)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
- (Z)-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-1-옥사이드;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시피리딘-1-옥사이드;
- (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
또다른 구현예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
- (Z)-2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-메틸 3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로파노에이트;
- (Z)-2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
- ((Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-tert-부틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
- (R,Z)-벤질-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소부타노에이트;
- (R,Z)-tert-부틸-5-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-옥소펜타노에이트;
- (R,Z)-벤질-2-아미노-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-4-옥소부타노에이트;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
- (S,Z)-3-(2-(1-(3-아미노부타노일)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
- (Z)-3-(2-(1-(2-아미노아세틸)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (S,Z)-3-(2-(1-(2-아미노-3-히드록시프로파노일)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(5-옥소피롤리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (R,Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2,6-디아미노헥사노일)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 di히드로클로라이드;
- (Z)-3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로필 디히드로겐 포스페이트;
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
바람직하게는, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
- (Z)-2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-3-(2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-메틸 3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로파노에이트;
- (Z)-2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
- (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
- ((Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
- (Z)-tert-부틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
- (R,Z)-벤질-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소부타노에이트;
- (R,Z)-tert-부틸-5-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-옥소펜타노에이트;
- (R,Z)-벤질-2-아미노-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-4-옥소부타노에이트;
- (R,Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2,6-디아미노헥사노일)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 di히드로클로라이드;
- (Z)-3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로필 디히드로겐 포스페이트;
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 화학식 (I) 및 (II)의 일부 화합물의 화학 구조는 하기 표 I 및 II에 설명된다.
Figure 112015065778171-pct00007
(I)
X R1 R1 R2 R3 Z/E
W02010/150211
실시예 1		 N H H H H Z
W02010/150211
실시예 4		 N -O-CH3 H H H Z
W02010/150211
실시예 22		 N -O-CH2-CH3 H H H Z
W02010/150211
실시예 23		 N -O-CH-(CH3)2 H H H Z
W02010/150211
실시예 24		 N -Cl H H H Z
W02010/150211
실시예 28		 N -O-CH3 H H -F Z
W02010/150211
실시예 31		 N -O-CH3 H -CH3 H Z
W02010/150211
실시예 47		 N -O-CH3 H -Cl H Z
W02010/150211
실시예 37		 N -Br H H H Z
W02010/150211
실시예 26		 N H -O-CH3 H H Z
W02010/150211
실시예 52		 N -O-CH3 H H -O-CH3 Z
W02010/150211
실시예 30		 C-CN -O-CH3 H H H Z
실시예 2 N -O-CH3 H -O-CH2-CH3 H Z
실시예 3 N -Cl H -Cl H Z
실시예 4 N -Br H -Cl H Z
실시예 5 N -Br H -O-CH3 H Z
실시예 5b N -Br H -O-CH3 H E
실시예 6 N -Cl H -N-(CH3)2 H Z
실시예 7 N -Cl H -N-(CH3)2 H Z
실시예 8 N -Br H -N-(CH3)2 H Z
실시예 9 N -Cl H -O-CH3 H Z
실시예 9b N -Cl H -O-CH3 H E
실시예 10 N -Cl H -O-C6H5 H Z
실시예 11 N -Br H -O-C6H5 H Z
실시예 12 N -O-CH3 H -O-CH3 H Z
실시예 13 N -Br H -O-CH2-CH3 H Z
실시예 14 N -Br H -O-CH-(CH3)2 H Z
실시예 15 N -Br H -S-CH3 H Z
실시예 16 N -Br H -S-CH2-CH3 H Z
실시예 17 N -Br H -(C6H4)-3-Br H Z
실시예 18 N -Cl H -(C6H4)-3-Br H Z
실시예 19 N -Br H -S-C6H5 H Z
실시예 20 N -Br H -S-CH2-C6H5 H Z
실시예 21 N -Br H -S-C6H5-3,4-(-OCH3)2 H Z
실시예 22 N -Br H -O-C6H5-4-F H Z
실시예 23 N -Cl H -O-C6H5-4-F H Z
실시예 24 N -Br H -N-(CH2CH3)2 H Z
실시예 25 N -Br H -C6H5-4-CF3 H Z
실시예 26 N -Cl H -C6H5-4-CF3 H Z
실시예 27 N -Cl H -S-C6H5-4-F H Z
실시예 28 N -Br H -S-C6H5-4-F H Z
실시예 29 N -Cl H -C4H3O H Z
실시예 30 N -Cl H -S-C5H4N H Z
실시예 31 N -Br H -S-C5H4N H Z
실시예 32 N -Br H -C2H2N3 H Z
실시예 33 N -Cl H -C2H2N3 H Z
실시예 34 N -Br H -C4H3O H Z
실시예 34b N -Br H -C4H3O H E
실시예 35 N -Cl H -O-CH3 H Z
실시예 36 N -Br H -S-(CH2)2-N-(CH3)2 H Z
실시예 37 C-CN -Br H -O-C6H5-4-F H Z
실시예 38 C-CN -Br H -O-CH3 H Z
실시예 38b C-CN -Br H -O-CH3 H E
실시예 39 C-CN -Br H -N-(CH3)2 H Z
실시예 40 C-CN -Cl H -O-CH3 H Z
실시예 41 C-CN -Cl H -N-(CH3)2 H Z
실시예 42 C-CN -Cl H -S-CH2CH3 H Z
실시예 43 N Br H -NH-C(O)C(CH3)3 H Z
실시예 44 N Cl H -NH-C(O)C(CH3)3 H Z
실시예 45 N H -Br -O-CH3 H Z
실시예 46 N H -F -O-CH3 H Z
실시예 47 N H -Cl -O-CH3 H Z
실시예 48 N+-O- -Br H -C4H3O H Z
실시예 49 N+-O- -Cl H -O-CH3 H Z
실시예 50 N Cl H -OH H Z
실시예 51 C-CN Br H -OH H Z
실시예 52 C-CN Cl H -OCF3 H Z
실시예 53 C-CN Br H -OCF3 H Z
실시예 54 C-CN H -O-CH3 -O-CH3 H Z
Figure 112015065778171-pct00008
(II)
X R1 R1 R2 R3 Z/E Ra
실시예 55 N Br H OCH3 H Z COCH3
실시예 56 C-CN Br H OCH3 H Z COCH3
실시예 57 N Br H OCH3 H Z COC(CH3)3
실시예 58 C-CN Br H OCH3 H Z COC(CH3)3
실시예 59 N Br H OCH3 H Z COCH2CO2CH3
실시예 60 N Br H OCH3 H Z CONHN(CH3)2
실시예 61 N Br H OCH3 H Z COCH2N(CH3)2
실시예 62 N Br H OCH3 H Z CO2(CH2)2-피페라지닐-CH3
실시예 63 C-CN Br H OCH3 H Z COCH2N(CH3)2
실시예 64 C-CN Br H OCH3 H Z CO2C(CH3)3
실시예 65 C-CN Br H OCH3 H Z COCH2-CH(NHBoc)Cbz
실시예 66 C-CN Br H OCH3 H Z CO(CH2)2-CH(Boc)-NHBoc
실시예 67 C-CN Br H OCH3 H Z COCH2-CH(NH2)-Cbz
실시예 68 C-CN Br H OCH3 H Z CO-CH2-피페라지닐-CH3
실시예 69 C-CN Br H OCH3 H Z CO-CH2-피페라지닐-CH3.HCl
실시예 70 C-CN Br H OCH3 H Z COCH2-CH(CH3)NH2
실시예 71 C-CN Br H OCH3 H Z COCH2NH2
실시예 72 C-CN Br H OCH3 H Z CO-CH2-피페라지닐
실시예 73 C-CN Br H OCH3 H Z COCH2O(CH2)2O(CH2)2OCH3
실시예 74 C-CN Br H OCH3 H Z COCH(NH2)CH2OH
실시예 75 C-CN Br H OCH3 H Z CO-oxopyrrolidine]
실시예 76 C-CN Br H OCH3 H Z COCH(NH2)-(CH2)4NH2
실시예 77 C-CN Br H OCH3 H Z COCH2-PO(OCH2CH3)2
실시예 78 C-CN Br H OCH3 H Z COCH3-P2O7 -.[t-BuN]3 +
실시예 79 C-CN Br H OCH3 H Z CO(CH2)2PO4H2
본 발명은 하기에 관한 것이다:
- 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia) , (Ib) 또는 (II) 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴을 포함하는 약학적 조성물; 및/또는
- 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물; 및/또는
- 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, (a) 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴, 및 (b) 추가적 유효 성분, 바람직하게는 추가적 항종양 약물을 포함하는 약학적 조성물; 및/또는
- 약물로서 사용하기 위한 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 약학적 조성물 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)을 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴; 및/또는
- 암 치료에 사용하기 위한 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 약학적 조성물 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴; 및/또는
- 바이러스성 감염, 특히 HIV 감염, HTLV 감염, 또는 HPV 감염의 치료에 사용하기 위한 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 약학적 조성물 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴; 및/또는
- 폐 질환의 치료, 특히 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension)의 치료에 사용하기 위한 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 약학적 조성물 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴; 및/또는
- MKlp2의 조절 장애와 관련된 병리 현상의 치료 또는 MKlp2 경로의 조절에 이상이 있는 병리 현상의 치료에 사용하기 위한 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 약학적 조성물 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴; 및/또는
- 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는 (a) 상기에 개시된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II) 중 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴 및 (b) 특히 암 치료시, 복합 제제로서, 동시, 별도 또는 연속 사용을 위한, 추가적 유효 성분, 바람직하게는 추가적 항종양 약물을 포함하는 제품 또는 키트; 및/또는
- 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는 (a) 상기에 개시된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II) 중 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴 및 (b) 특히 암 치료시, 동시, 별도 또는 연속 사용을 위한, 추가적 유효 성분, 바람직하게는 추가적 항종양 약물을 포함하는 복합 제제; 및/또는
- 방사선 치료, 수술(예를 들어, 종양 절제술), 열 치료 및/또는 기타 항종양 치료와 조합하여, 또는 수술 전, 동시에 또는 수술 후 (예를 들어, 종양 절제술)에 암 치료에 사용하기 위한 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 약학적 조성물 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴; 및/또는
- 암, 바이러스성 감염, 폐 질환 및/또는 MKlp2 또는 이의 경로의 조절 장애와 관련된 병리 현상, 바람직하게는 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 약학적 조성물 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴의 용도; 및/또는
- 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 약학적 조성물 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴 및 (b) 암 치료를 위한 약제의 제조를 위한 추가적 유효 성분, 바람직하게는 추가적 항종양 약물의 용도; 및/또는
- 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 약학적 조성물 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴의 유효량을 이를 필요로하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법; 및/또는
- 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 약학적 조성물 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 이를 필요로하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법; 및/또는
- 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 약학적 조성물 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴의 유효량, 및 (b) 추가적 유효 성분, 바람직하게는 추가적 항종양 약물을 이를 필요로하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법; 및/또는
- 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 약학적 조성물 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴의 유효량, 및 추가적 유효 성분, 바람직하게는 추가적 항종양 약물을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법; 및/또는
- 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 약학적 조성물 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴의 유효량을, 방사선 치료, 수술(예를 들어, 종양 절제술), 열 치료 및/또는 기타 항종양 치료와 조합하여, 이를 필요로하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법; 및/또는
- 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 약학적 조성물 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴의 유효량을 이를 필요로하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 바이러스성 감염의 치료 방법; 및/또는
- 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는 상기에서 정의된 약학적 조성물 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴의 유효량을 이를 필요로하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 폐 질환의 치료 방법; 및/또는
- 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 약학적 조성물 또는 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴의 유효량을 이를 필요로하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 MKlp2 또는 이의 경로의 조절 장애와 관련된 병리 현상의 치료 방법; 및/또는
- 개시된 구현예 중 어느 하나를 포함하는, 상기에서 정의된 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (II)를 갖는 어느 화합물 또는 (Z)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴의 약리학적 연구 도구로서의 용도.
여기에 사용된 용어 "암(cancer)"은 억제되지 않는 증식, 불사(immortality), 전이 가능성, 빠른 성장 및 증식 속도, 및 특유의 형태적 특성과 같은 암-유발 세포의 전형적인 특징을 갖는 세포의 존재를 말한다. 암은 고형 종양(고체 tumor) 또는 조혈 종양(hematopoietic tumor)일 수 있다. 암의 예시로는, 예를 들어, 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 모세포종(blastoma), 암종(carcinoma) 및 육종(sarcoma)을 포함한다. 이러한 암의 더욱 자세한 예시로는 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia) (Ph+ ALL), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 폐암(lung cancer) , 소세포폐암(small-cell lung cancer), 비-소세포암(non-small cell lung cancer), 신경아교종(glioma), 위장암(gastrointestinal 암) ,신암(renal cancer), 난소암(ovarian cancer) , 간암(liver cancer), 대장암(colorectal cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 신장암(kidney cancer), 전립선암(prostate cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 골육종(osteosarcoma), 췌장암(pancreatic cancer), 다형성교아종(glioblastoma multiforme), 자궁경부암(cervical cancer), 위암(stomach cancer), 방광암(bladder cancer), 간종양(hepatoma), 유방암(breast cancer), 식도암(oesophagal cancer), 대장암(colon carcinoma), 및 머리 및 목암(head and neck cancer), 위암(gastric cancer), 생식세포종(germ cell tumor), 소아육종(pediatric sarcoma), 비강 자연살상세포(sinonasal natural killer), 다발성 골수종(multiple myeloma), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia, AML), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 비만세포증(mastocytosis) 및 비만 세포증과 관련된 임의의 증상을 포함한다. 바람직하게는, 암은 선택적으로 대장암, 췌장암, 유방암, 폐암 및 방광암, 더욱 바람직하게는, 암은 대장암, 췌장암 및 방광암이다. 선택적으로, 암은 MKlp2 또는 이의 경로의 조절 장애와 관련된다. 특히, 암은 MKlp2의 과발현과 관련된다.
여기서 사용된, 용어 "치료(treatment, treat 또는 treating)" 치료(therapy), 방지(prevention), 예방(prophylaxis) 및 질환의 억제(retardation)와 같은 환자의 건강 상태를 개선하기 위한 모든 행위를 말한다. 특정 실시예에서, 상기 용어는 질환 또는 질환과 관련된 증상의 개선 또는 소멸을 말한다. 다른 구현예에서,이 용어는 이러한 질환이 있는 대상에 대하여 1 또는 그 이상의 치료제의 투여로 인한 질환의 확산 또는 악화의 최소화를 말한다.
"유효량"은 인간을 포함하는 포유류에서 치료되는 질환의 유해 효과를 예방, 제거 또는 감소시키는 본 발명의 약학적 조성물의 양을 의미한다. 투여 용량은 환자, 병리 현상, 투여 방식, 등에 따라 당업자에 의해 변경될 수 있다고 이해된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 0.01 내지 500 mg/체중 kg/day의 용량으로 사용될 수 있다. 특정 실시예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 0.01 내지 500 mg/본 발명의 화합물 kg을 포함한다. 투여 용량은 환자, 병리 현상, 투여 방식, 등에 따라 당업자에 의해 변경될 수 있다고 이해된다.
투여 경로는 국소, 경피, 구강, 직장, 설하, 비강, 막내, 종양 또는 비경구(피하, 근육 내, 정맥 내, 피 내를 포함)일 수 있다. 바람직하게는, 투여 경로는 비경구, 구강 또는 국소일 수 있다. 약학적 조성물은 하나 또는 다수의 상기 언급된 경로로 변경될 수 있다. 약학적 조성물, 키트, 제품 또는 복합 제제는 바람직하게는 주사에 의해 또는 정맥 주입 또는 적절한 멸균 용액에 의해, 또는 소화관(alimentary canal)을 통해 액체 또는 고체의 형태로 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 약학적으로 호환가능한 용매 내 용액으로, 또는 적절한 약학적 용매 또는 비히클 내 에멀젼, 현탁액 또는 분산제로, 또는 당업계에 알려진 방법에 의한 고체 비히클을 포함하는 알약, 정제 또는 캡슐로 제형화될 수 있다. 구강 투여에 적절한 본 발명의 제형은 정량의 유효 성분을 각각 포함하는 캡슐(capsules), 봉지(sachets), 정제(tablets) 또는 녹여 먹는 정제(lozenges)로서의 개별 유닛의 형태; 분말 또는 과립(granules)의 형태; 용액 또는 수성 액체 또는 비수성 액체 내 현탁액의 형태; 또는 유-중-수(oil-in-water) 에멀젼 또는 수-중-유(water-in-oil) 에멀젼의 형태일 수 있다. 직장 투여를 위한 제형은 코코아버터(cocoa butter)와 같이 유효 성분 및 담체를 포함하는 좌제(suppository)의 형태, 또는 관장제(enema)의 형태일 수 있다. 비경구 투여에 알맞은 적절한 제형은 바람직하게는 투여받는 사람의 혈액과 등장성(isotonic)인 유효 성분의 멸균의 유성 또는 수성 제제를 포함한다. 이러한 모든 제형은 또한, 예를 들어 안정화제(stabilizers), 산화방지제(antioxidants), 결합제(binders), 염료(dyes), 유화제(emulsifiers) 또는 향미 물질(flavouring substances)과 같은 기타 약학적으로 호환가능한 비독성 보제(auxiliary agents)를 포함할 수 있다. 본 발명의 제형은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 유효 성분 및 선택적으로 기타 치료 성분을 포함한다. 담체는 제형의 기타 성분과 호환 가능한 의미로서 "허용가능"해야 하며, 투여받는 사람에게 해롭지 않아야 한다. 약학적 조성물은 바람직하게는 적절한 멸균 용액의 주사 또는 정맥 주입을 통해 또는 소화관을 통한 경구 투약으로서 적용된다. 대부분의 이들 화학치료제를 안전하고 효과적으로 투여하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 이들의 투여는 표준 문헌에 기술되어 있다.
추가적 항종양 약물은 토포이소머라제 I 또는 II의 억제제, 항-유사분열제, DNA 알킬화제, 항-대사제, 키나아제 억제제와 같은 표적 제제, 및/또는 암 세포에 대하여 세포 독성을 매개하도록 또는 주요 생물학적 기능 중 하나를 조절하도록 설계된 치료 항체로 구성되는 항종양제의 불완전한 목록 내에서 선택될 수 있다.
항-유사분열제는 파크리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel) 및 라로탁셀(larotaxel)(또한 XRP9881; Sanofi-Aventis), XRP6258(Sanofi-Aventis), BMS-184476(Bristol-Meyer-Squibb), BMS-188797(Bristol-Meyer-Squibb), BMS-275183(Bristol-Meyer-Squibb), 오르타탁셀(ortataxel)(또한 IDN 5109, BAY 59-8862 또는 SB-T-101131; Bristol-Meyer-Squibb), RPR 109881A(Bristol-Meyer-Squibb), RPR 116258(Bristol-Meyer-Squibb), NBT-287(TAPESTRY), PG-파크리탁셀(PG-paclitaxel)(또한 CT-2103, PPX, paclitaxel poliglumex, paclitaxel polyglutamate 또는 XyotaxTM), ABRAXANE® 또한 Nab-Paclitaxel; ABRAXIS BIOSCIENCE), 테세탁셀(Tesetaxel)(또한 DJ-927), IDN 5390(INDENA), 탁소프렉신(Taxoprexin)(또한 docosahexanoic acid-paclitaxel; PROTARGA), DHA-파크리탁셀(DHA-paclitaxel)(또한 Taxoprexin®, 및 MAC-321(WYETH)과 같은 유사체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
토포이소머라제 I 및/또는 II의 억제제는 에토포시드(etoposide), 토포테칸(topotecan), 캄프로테신(camptothecin), 이리노테칸(irinotecan), 암사크린(amsacrine), 인토플리신(intoplicin), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin) 및 미톡산트론(mitoxantrone)과 같은 안트라실린(anthracyclines)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 토포이소머라제 I 및 II의 억제제는 인토플리신을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
DNA 알킬화제는 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin) 및 옥살리플라틴(oxaliplatin)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 구현예에서, DNA 알킬화제는 시스플라틴이다.
항-대사제는 핵산 합성을 담당하는 효소를 차단하거나 또는 잘못된 유전자 코드를 생성하고 세포 사멸(apoptosis)에 이르게 하는 DNA에 결합한다. 이들의 불완전한 예는 엽산 길항제(folic acid antagonists), 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제(adenosine deaminase) 억제제, 및 더욱 특히 메토트렉세이트(Methotrexate), 플록스우리딘(Floxuridine), 시타라빈(Cytarabine), 6-머캅토퓨린(6-Mercaptopurine), 6-티오구아닌(6-Thioguanine), 플루다라빈 포스페이트(Fludarabine phosphate), 펜토스타틴(Pentostatine), 5-fluorouracil(5-플루오로우라실), 젬시타빈(gemcitabine) 및 카페시타빈(capecitabine)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
항-종양제는 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아(nitrosoureas), 금속 염 및 트리아젠(triazenes)을 포함하나, 이에 제한되지 않는 알킬화제일 수 있다. 이들의 불완전한 예는 우라실 머스타드(Uracil mustard), 클로르메틴(Chlormethine), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide, CYTOXAN(R)), 이포스파미드(Ifosfamide), 멜팔란(Melphalan), 클로람부실(Chlorambucil), 피포브로만(Pipobroman), 트리에틸렌멜라민(Triethylenemelamine), 트리에틸렌티오포스포라민(Triethylenethiophosphoramine), 부술판(Busulfan), 카무스틴(Carmustine), 로무스틴(Lomustine), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 티오테파(thiotepa), 스트렙토조신(Streptozocin), 데카르바진(Dacarbazine), 및 테모졸로미디(Temozolomide)를 포함한다.
항-종양제는 또한 표적 제제, 특히 키나아제 억제제일 수 있다. 키나아제는 세포내 티로신 또는 세린(serine)/트레오닌(threonine) 키나아제, 티로신 또는 세린/트레오닌 수용체 키나아제로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 제제는 VEGFR 및 PDGFR 키나아제에 대한 억제 활성에 기반한 신생혈관 형성을 억제하는 능력을 가질 수 있다. 특히, 표적 제제는 이미 승인된 여러 키나아제 억제제 약물 중 선택될 수 있다: Abl을 억제하는 글리벡(Gleevec), 및, EGFR를 억제하는 이레사(Iressa) 및 타세바(Tarceva), Raf를 억제하는 소라페닙(Sorafenib)(Nexavar, BAY 43-9006), 또한 Abl을 억제하는 다사티닙(Dasatinib)(BMS-354825) 및 닐로티닙(Nilotinib)(AMN-107, Tasigna), EGFR를 억제하는 라파티닙(Lapatinib), mTOR 경로를 표적하는 템시로리무스(Temsirolimus)(Torisel, CCI-779), 키나아제 수용체를 불활성화하는 특정 항체뿐만 아니라 VEGFR를 포함하는 몇몇 표적을 억제하는 서니티닙(Sunitinib)(Stuten, SU11248): 허셉틴(Herceptin) 및 아바스틴(Avastin).
여기서 사용된, 용어 "치료법(therapy)"은 보조 치료법(adjuvant therapy) 및 전보조치료법(neoadjuvant therapy)을 포함하는 모든 유형의 암 치료(즉, 항종양 치료법)을 말한다. 치료법은 방사선 치료 및 치료법, 바람직하게는 호르몬 치료법, 화학요법, 면역요법 및 단일클론항체 치료법과 같은 전신 요법(systemic therapy)을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "보조 치료법(adjuvant therapy)"은 일반적으로 암에 영향을 받는 환자에 있어 전이 및/또는 재발 가능성의 위험이 있는 원발 종양의 수술적 절제 후 추가적 치료로서 주어지는 모든 유형의 암 치료를 말한다. 이러한 보조 치료의 목적은 예후를 개선하는 것이다. 보조 치료는 방사선 치료 및 치료법, 바람직하게는, 호르몬 치료법, 화학요법, 면역요법 및 단일클론항체 치료법과 같은 전신 요법(systemic therapy)을 포함한다.
용어 "호르몬 치료법(hormone therapy 또는 hormonal therapy)"은 호르몬을 차단, 추가 또는 제거하기 위한 목적을 가지는 암 치료를 말한다. 예를 들어, 유방암에 있어서, 여성호르몬인 에스트로겐(estrogen) 및 프로게스테론은 일부 유방암 세포의 성정을 촉진할 수 있다. 따라서 이러한 환자들에서, 호르몬 치료법은 에스트로겐을 차단하도록 하며 일반적으로 사용되는 약물의 불완전한 목록은 하기를 포함한다: 타목시펜(Tamoxifen), 토레미펜(Toremifene), 아나스트로졸(Anastrozole), 엑세메스테인(Exemestane), 레트로졸(Letrozole), 고세렐린(Goserelin)/류프롤리드(Leuprolide), 메게스트롤 아세테이트(Megestrol acetate), 및 플루옥시메스테론(Fluoxymesterone).
여기서 사용된, 용어 "화학요법 치료(chemotherapeutic treatment)" 또는 "화학요법(chemotherapy)"은 화학적 또는 생물학적 물질, 특히 하나 또는 다수의 항종양제(antineoplastic agents)를 이용한 암 치료법을 말한다.
용어 "방사선 치료(radiotherapeutic treatment 또는 radiotherapy)"는 내부 및 외부 방사선 치료 또는 방사선 면역치료법(radioimmunotherapy)를 포함하는 다양한 유형의 방사선 치료법, 및 X-선, 감마선, 알파 입자, 베타 입자, 광자, 전자, 중성자, 방사성 동위원소, 및 기타 유형의 이온화 방사선을 포함하는 다양한 유형의 방사선의 사용을 말하기 위하여 당업계에서 일반적으로 사용되는 용어이다.
용어 "치료 항체(therapeutical antibody)"는 항-종양 효과를 갖는 모든 항체를 말한다. 바람직하게는, 치료 항체는 단일클론항체이다. 치료 항체는 일반적으로 표면 항원, 예를 들어, 막 항원(membrane antigens)에 대하여 효과가 있다. 대부분 바람직한 치료 항체는 CD20, CD52, ErbB2 (또는 HER2/Neu), CD33, CD22, CD25, MUC-1, CEA, KDR, aVb3, 등과 같은 종양 항원(예를 들어, 특히 종양 세포에 의해 발현되는 분자)에 대하여 효과가 있다. 치료 항체는 트라스투주맙(trastuzumab)(항-HER2 항체), 리툭시맙(rituximab)(항-CD20 항체), 알렘투주맙(alemtuzumab), 젬투자맙(gemtuzamab), 세툭시맙(cetuximab), 페르투주맙(pertuzumab), 에프라투주맙(epratuzumab), 바실릭시맙(basiliximab), 다실주맙(daclizumab), 라베투주맙(labetuzumab), 세비루맙(sevirumab), 투부리맙(tuvurimab), 팔리비주맙(palivizumab), 인플릭시맙(infliximab), 오말리주맙(omalizumab), 에팔리주맙(efalizumab), 나탈리주맙(natalizumab), 클레놀릭시맙(clenoliximab), 및 베베시주맙(bevacizumab)과 같은 항체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일반적인 용어 "바이러스 감염(viral infection)"은 비이러스에 의해 유발되는 증상을 정의한다. 용어 "HIV 감염"은 더욱 유의하게 인간 면역 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV)에 의해 유발되는 증상을 정의하며, 용어 "HPV 감염"은 더욱 유의하게 인유두종 바이러스(Human PapillomaVirus, HPV)에 의해 유발되는 증상을 정의하며, 용어 "HTLV 감염"은 더욱 유의하게 인간 T-세포 림프친화성 바이러스(Human T-cell Lymphotropic Virus, HTLV)에 의해 유발되는 증상을 정의한다.
폐동맥 고혈압(PAH)은 우심실 과부하 및 결국 심부전으로 이어지는 폐혈관 저항의 점진적 증가를 특징으로 하는 증후군이다.
바람직하게는, MKlp2 또는 이의 경로의 조절 장애와 관련된 병리 현상은 알츠하이머 또는 크로츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob’s disease)이다.
결국, 본 발명은 상기에서 정의된 연구 약리학적 도구, 특히 MKlp2 억제제로서 화학식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다. 이는 실험 도구로서 또는 스크리닝 방법에서 사용할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조를 자세히 나타낸다. 얻어진 생성물의 구조는 NMR 스펙트럼에 의해 확인하였다.
달리 언급하지 않는한, 출발 화합물 및 반응물은 시판되고 있거나 또는 문헌에 기재된 기술, 또는 문헌에 기재된 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 1: 출발 인돌 및 알데히드의 제조
A) 출발 인돌의 합성
Tert -부틸-5- 브로모 -3-( 시아노메틸 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트
Figure 112015065778171-pct00009
250 mL 배형 플라스크에서, 2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)아세토니트릴 (1.76 g, 7.49 mmol)을 70 mL의 아세토니트릴에서 용해시켜 무색 용액이 되게 하였다. 디-tert-부틸-디카보네이트 (1.922 mL, 8.98 mmol) 및 DMAP (0.091 g, 0.749 mmol)을 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 RT에서 교반하였다.
TLC: 100% 디클로로메탄은 더 이상 출발 물질이 없음을 나타내었다.
그 후 반응 혼합물을 50 mL의 물에 붓고, 2x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 모든 유기층을 합쳐 1x 50 mL의 염수(Brine)로 순차적으로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 진공하에서 농축하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 방치하며 결정화하여 황색 고체, m= 2.59 g 를 수득하였다(수득률 : 99%).
APCI-MS: (M-H) = 234
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H).
Tert-부틸-5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트는 Tert-부틸-5-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트과 동일한 과정에 따라 얻었다.
Tert -부틸 6-X-3-( 시아노메틸 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트
2-(6-X-1H-인돌-3-일) 아세토니트릴의 합성 (X=브로모, 플루오로 또는 클로로)
6-X-1-H-인돌-3-카발데히드(1eq), 포름아미드(9 mL / mmol), MeOH(9 mL / mmol) 및 NaBH4(3 eq)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 KCN (10 eq)을 첨가하고 결과 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응은 수성 NaCl으로 퀀치(quenched)하고 CHCl3로 추출, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 / MeOH, 100 : 0 내지 90 : 10)로 정제하고 표제 화합물을 수득하였다.
2-(6- 브로모 -1H-인돌-3-일) 아세토니트릴
Figure 112015065778171-pct00010
6-브로모-1H-인돌-3-카발데히드(200.0 mg), 포름아미드(8 mL), NaBH4(101.0 mg), MeOH(8 ml). KCN(580.0 mg). 순수 생성물의 양상: 흰색 고체(수득률 : 67 %).
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δppm : 8.21 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.84 (s, 1H).
2-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일) 아세토니트릴
Figure 112015065778171-pct00011
6-플루오로-1H-인돌-3-카발데히드(200.0 mg), 포름아미드(10 mL), NaBH4(138.0 mg), MeOH(10 ml). KCN(791.0 mg). 순수 생성물의 양상: 흰색 고체(수득률 : 75 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δppm: ppm　: 8.48 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.0-6.96 (m, 1H), 3.80 (s, 2H).
2-(6- 클로로 -1H-인돌-3-일) 아세토니트릴
Figure 112015065778171-pct00012
6-클로로-1H-인돌-3-카발데히드(200.0 mg), 포름아미드(10 mL), NaBH4 (126.0 mg), MeOH (10 ml). KCN (722.0 mg). 순수 생성물의 양상: 흰색 고체(수득률 : 81 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δppm: 8.34 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 3.82 (s, 2H).
Tert -부틸 6-X-3-( 시아노메틸 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트의 합성
CH2Cl2 내 2-(6-X-1H-인돌-3-일)아세토니트릴의 용액에 Boc2O (eq) 및 DMAP (eq)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, CH2Cl2로 희석, 물로 세척 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Tert -부틸 6- 브로모 -3-( 시아노메틸 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트
Figure 112015065778171-pct00013
2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)아세토니트릴 (138.0 mg), DMAP (3.0mg), Boc2O (152.0 mg). CH2Cl2 (2.8 mL). 실온에서 12시간. 순수 생성물의 양상: 흰색 고체(수득률 : 90 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δppm: 8.41 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.70 (s, 9H).
Tert -부틸 6- 플루오로 -3-( 시아노메틸 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트
Figure 112015065778171-pct00014
2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)아세토니트릴 (160.0 mg), DMAP (4.3 mg), Boc2O (238.0 mg). CH2Cl2 (4.4 mL). 실온에서 12시간. 순수 생성물의 양상: 흰색 고체(수득률 : 98 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δppm: 7.91 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.07 (td, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.69 (s, 9H).
Tert -부틸 6- 클로로 -3-( 시아노메틸 )-1H-인돌-1- 카르복실레이트
Figure 112015065778171-pct00015
2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)아세토니트릴 (168.0 mg), DMAP (6.0 mg), Boc2O (233.0 mg). CH2Cl2 (4.0 mL). 순수 생성물의 양상: 흰색 고체(수득률 : 86 %).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δppm: 8.25 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 3.77 (s, 2H), 1.70 (s, 9H).
B) 출발 알데히드의 합성
3- 포르밀 -4- 메톡시벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00016
10 mL 반응기 플라스크 내에서, 4-플루오로-3-포르밀벤조니트릴(900 mg, 6.04 mmol)을 2 mL의 메탄올 내 아르곤 하에서 용해시켰다. 소듐 메톡사이드(1.232 mL, 6.64 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다.
TLC는 더 이상 출발 물질이 없음을 나타내었다.
반응 혼합물을 10 mL의 물에 부었다. 결과로 얻은 고체를 여과, 물, DIPE로 세척하고 진공 하에 건조하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제, 석유 에테르(petroleum ether)로부터 MTBE에 구배로 용출하여 587 mg의 회색 고체를 수득하였다(수득률: 59%)
LC-MS: 98%
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.28 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
3- 포르밀 -4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00017
봉입된 마이크로파 반응기에서, 4-플루오로-3-포르밀벤조니트릴(850 mg, 5.7 mmol)을 아세토니트릴(15 mL), 1H-1,2,4-트리아졸(590 mg, 8.55 mmol, 1.5eq)에서 용해시키고 K2CO3(1575 mg, 11.39 mmol, 2 eq)를 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 교반하고 80℃에서 5분 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 20 mL의 물에 붓고, 2x 20 mL의 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기층을 합쳐 1x 20 mL의 물, 1x 20 mL의 염수로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 진공 하에 농축하여 오렌지색 고체를 수득하였다, m= 983mg.
상기 고체를 디클로로메탄 및 석유 에테르로 연마(triturated), 여과 및 45℃ 진공 하에 밤새 건조하여 493 mg의 갈색 분말을 수득하였다(수득률 : 43%)
APCI-MS: (M+H)+ =199
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.01 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.46 - 8.29 (m, 3H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 니코틴알데히드
Figure 112015065778171-pct00018
생성물의 양상: 황색 고체 (수득률 49%)
APCI-MS: (M+H)+ =175
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.20 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.99 - 8.91 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
3- 포르밀 -4-(4- 플루오로페닐티오 ) 벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00019
50 mL 둥근-바닥 플라스크에서, 4-플루오로-3-포르밀벤조니트릴 (900 mg, 5.73 mmol) 및 포타슘 카보네이트(872 mg, 6.31 mmol)를 DMF (10 mL)에 현탁하여 황색 현탁액을 수득하였다. 그 후 4-플루오로벤젠티올(0.654 mL, 6.02 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 상기 고체를 여과하고, 물 및 소량의 DIPE로 세척한 후 진공 하에 건조하여 1.44g의 옅은 황색 고체를 수득하였다(수득률: 97%)
APCI-MS: (M+H)+ =257
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.12 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 10.9, 6.0, 2.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
하기 실시예를 상기 방법에 따라 제조하였다.
4-( 에틸티오 )-3- 포르밀벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00020
생성물의 양상: 황색 고체 (수득률 83%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.07 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
4-(디메틸아미노)-3- 포르밀벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00021
생성물의 양상: 오렌지색 고체 (수득률 96%)
APCI-MS: (M+H)+ =175
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.88 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 6H).
4-( 디에틸아미노 )-3- 포르밀벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00022
생성물의 양상: 황색 고체 (수득률 83%)
APCI-MS: (M+H)+ =203
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.91 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 4H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
4-디메틸아미노-3- 포르밀 -피리딘
Figure 112015065778171-pct00023
THF (2.65 mL, 5.30 mmol) 내 4-클로로니코틴알데히드(500 mg, 3.53 mmol), 포타슘 카보네이트(976 mg, 7.06 mmol) 및 디메틸아민의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다.
TLC(용리액 EtOAc)는 더 이상 출발 물질이 없음을 나타내었다.
반응 혼합물을 압력 하에서 농축하였다. 실리카겔 컬럼(용리액: CH2Cl2 / MeOH 90/10) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제는 0.48g의 옅은 황색 고체를 수득하였다(수득률 90%)
APCI-MS: (M+H)+ =151
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.93 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.99 (s, 6H).
4- 플루오로페녹시 -3- 포르밀피리딘
Figure 112015065778171-pct00024
THF [5 mL] 내 4-플루오로페놀(455 mg, 4.06 mmol) 용액에 HNa(162 mg, 4.06 mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반 후, 4-클로로니코틴알데히드(500 mg, 3.53 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 가열하였다.
그 후 반응 혼합물을 물 및 염수로 희석, MTBE로 추출, MgSO4상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 617mg의 유질 화합물(oily compound)을 수득하였다(수득률 64%)
APCI-MS: (M+H)+ =218
하기 실시예를 상기 방법에 의해 제조하였다.
4- 플루오로페녹시 -3- 포르밀벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00025
생성물의 양상: 황색 고체 (수득률 64%)
APCI-MS: (M-H) = 240
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.41 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
4- 플루오로페닐티오 -3- 포르밀피리딘
Figure 112015065778171-pct00026
DMF (10 mL) 내 4-클로로니코틴알데히드(500 mg, 3.53 mmol), 포타슘 카보네이트 (537 mg, 3.89 mmol) 및 4-플루오로벤젠티올(0.403 mL, 3.71 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 물로 퀀치하고, 3 x 20 mL의 AcOEt로 추출, 모든 유기층을 합쳐 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 진공 하에서 농축하여 갈색 기름을 수득하였다. 상기 기름을 5 mL의 DIPE로 연마하여 0.46 g의 베이지색 고체를 수득하였다(수득률 55%).
APCI-MS: (M+H)+ =234
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.19 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
하기 실시예를 상기 방법에 따라 제조하였다.
4-(피리딘-2- 일티오 ) 니코틴알데히드
Figure 112015065778171-pct00027
생성물의 양상: 황색 고체 (수득률 61%)
APCI-MS: (M+H)+ =217
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.18 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 6.5, 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H).
3- 포르밀 -4-(4- 트리플루오로페닐 ) 벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00028
50 mL 배형 플라스크에서, 자기 교반기(magnetic stirrer), 4-클로로니코틴알데히드 (500 mg, 3.53 mmol), 4-트리플루오로메틸)페닐보론산(671 mg, 3.53 mmol), 트리페닐포스핀(55.6 mg, 0.212 mmol), 팔라듐II) 아세테이트(47.6 mg, 0.212 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (976 mg, 7.06 mmol)을 순차적으로 첨가하고 1,2-디메톡시에탄(10 mL) 및 물 (2.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 85℃에서 18시간 동안 가열하였다(LC/MS는 더 이상 출발물질이 없음을 나타낸다).
20 mL의 물 및 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 Celite상에서 여과하고 고형물(cake)을 20 mL의 에틸 아세테이트로 헹구었다. 유기상을 염수로 두번 세척하고, 황산나트륨(sodium sulfate) 상에서 건조, 여과하였으며 용매를 제거하여 890 mg의 기름을 수득하였다.
원유(crude oil)를 SiO2에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 100% 디클로로메탄, 그 후 95/5 디클로로메탄/아세톤으로 용리하여 370 mg의 회색 고체를 수득하였다(수득률 42%)
APCI-MS: (M+H)+ =252
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.00 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 5.1, 0.6 Hz, 1H)
하기 실시예를 상기 방법에 따라 제조하였다.
4-( 퓨란 -3-일) 니코틴알데히드
Figure 112015065778171-pct00029
생성물의 양상: 황색 고체 (수득률 64%)
LC-MS: (M+H)+ =174
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.24 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.99 (s, 1H).
실시예 2 내지 53의 제조
방법 A: 노베나겔 축합 반응( Knoevenagel condensation)
Figure 112015065778171-pct00030
THF 내 시아노메틸-인돌-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(1 eq.) 용액에 아르곤 분위기 하에서 수소화나트륨(Sodium hydride)(1.5 eq.)을 첨가하였다. 반응 장치를 빛으로부터 보호하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하고 알데히드 (1.2 eq.)를 첨가하였다.
상기 혼합물을 실온에서 24 또는 48시간 동안 교반하고, 포화된 염화암모늄(ammonium chloride) 수성 용액으로 퀀치 및 AcOEt로 추출하였다. 모든 유기층을 합쳐 MgSO4상에서 건조 및 진공하에서 증발시켰다. 목적하는 화합물을 반응의 부산물로서 남는 Boc기로 보호하는 경우, Boc 탈보호를 수행하기 위하여 반응 혼합물을 디옥산 내 HCl 용액 또는 NaOH 1N 의 수성 용액으로 처리하였다. 그 후 조잔류물(crude residue)을 최소한의 용매(MeOH 또는 CH2Cl2 또는 Et2O)로 연마, 여과, Et2O로 세척, 및 진공 하에 12시간 동안(어둠속에서) 건조하여 상응하는 아크릴로니트릴을 수득하였다.
방법 B: ( Z )-2-(5- 메톡시 -1 H -인돌-3-일)-3-(4- 클로로 -3-일) 아크릴로니트릴 또는 ( Z )-2-(5-브로모-1 H -인돌-3-일)-3-(4- 클로로 -3-일) 아크릴로니트릴로부터 SN AR 반응:
MeOH, EtOH 또는 이소프로판올 내 4-클로로피리딘 유도체 (Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로-3-일)아크릴로니트릴 또는 (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로-3-일)아크릴로니트릴 (1　eq.) 용액에 KOH(2 to 5　eq.)를 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 장치를 빛으로부터 보호하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공 하에 감소시켰다. 조생생물을 AcOEt로 연마 또는 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 SNAR 유도체를 수득하였다.
방법 C : ( Z )-2-(5- 메톡시 -1 H -인돌-3-일)-3-(4- 클로로 -3-일) 아크릴로니트릴 또는 ( Z )-2-(5-브로모-1 H -인돌-3-일)-3-(4- 클로로 -3-일) 아크릴로니트릴로부터 SN AR 반응:
DMF 내 4-클로로피리딘 유도체-(Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로-3-일)아크릴로니트릴(1　eq.) 용액에 NaSMe 또는 NaSEt (2　eq.)를 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 장치를 빛으로부터 보호하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조 및 진공 하에서 감소시켰다. 조생성물을 AcOEt로 연마를 통해 정제하여 SNAR 유도체를 수득하였다.
방법 D : ( Z )-2-(5- 메톡시 -1 H -인돌-3-일)-3-(4- 클로로 -3-일) 아크릴로니트릴 또는 ( Z )-2-(5-브로모-1 H -인돌-3-일)-3-(4- 클로로 -3-일) 아크릴로니트릴로부터 SN AR 반응:
DMF 내 4-클로로피리딘 유도체 (Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로-3-일)아크릴로니트릴(1　eq.) 용액에 아릴티올(1.1　eq.) 및 소듐 또는 포타슘 카보네이트 (2　eq.)를 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 장치를 빛으로부터 보호하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 물로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조 및 진공 하에서 감소시켰다. 조생성물을 AcOEt로 연마를 통해 정제하여 SNAR 유도체를 수득하였다.
방법 E: E 이성질체
Z 이성질체를 에탄올에 용해시키고 출발 물질(TLC)이 더 이상 없을 때까지 연속적인 아르곤 플럭스와 함께 150 W 할로겐 램프를 실시하였다. 그 후 상기 용액을 농축하고 잔류물을 C18 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
방법 F: ( Z )-2-(6-X-1H-인돌-3-일)-3-(4- 메톡시피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴의 합성
THF 내 tert-부틸 6-X-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(1 eq)의 용액에 NaH (eq)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 4-메톡시니코틴알데히드 (1.3 eq)를 한방울의 DMF와 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 빛으로부터 숨겨 실온에서 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 퀀치하고 AcOEt로 추출, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물은 THF로 용해시키고 NaOH 2.5 M를 첨가하였다. 상기 시스템은 빛으로부터 숨겨 실온에서 교반하고, AcOEt로 희석, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물은 최소한의 양의 AcOEt로 박리(taken off)하고 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
방법 G: ( Z )-3-(2-(5-X-1H-인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4- 메톡시피리딘 1- 옥사이드의 합성
THF 내 (Z)-2-(5-X-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴의 용액에 m-CPBA (1 eq)를 첨가하였다, 결과 혼합물을 빛으로부터 숨겨 실온에서 12시간 동안 교반, 및 m-CPBA (0.5 eq)의 새로운 일부를 첨가하였다. 추가적 4시간의 교반 후, 상기 혼합물을 농축하고 잔류물을 AcOEt 내에서 연마 및 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
방법 H: ( Z )-3-(2-(5-X-1 H -인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤조니트릴의 합성
THF 내 tert-부틸 5-X-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1 eq)의 용액에 NaH (3 eq)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고 3-포르밀-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 (1 eq)을 한 방울의 DMF와 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 빛으로부터 숨겨 실온에서 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 퀀치하고 AcOEt로 추출, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 THF로 용해시키고 NaOH 2.5 M를 첨가하였다. 시스템을 빛으로부터 숨겨 실온에서 교반, AcOEt로 희석, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 / MeOH, 100: 0 내지 90 : 10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2
( Z )-3-(4- 에톡시피리딘 -3-일)-2-(5- 메톡시 -1 H -인돌-3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00031
방법 B: (Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로-3-일)아크릴로니트릴 (50　mg), KOH (45　mg) 및 EtOH (1.5　mL). AcOEt로 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 67%).
ESI-MS: (M+H)+ = 320
1H NMR (Acetone-d6, 300 MHz) δppm: 9.05 (s, 1H), 8.47 (d, J　= 5.8　Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, J　= 2.3　Hz, 1H), 7.47 (d, J　= 9.0　Hz, 1H), 7.11 (d　J= 5.8　Hz, 1H), 6.93 (dd, J　= 9.0　Hz, J　= 2.3　Hz, 1H), 4.40 (q, J　= 7.0　Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.49 (t, J　= 7.0 Hz, 1H).
실시예 3
( Z )-2-(5- 클로로 -1 H -인돌-3-일)-3-(4- 클로로피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00032
방법 A: tert-부틸 5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (670 mg). 수소화 나트륨 (138 mg). THF 17 mL. 4-클로로니코틴알데히드 (457 mg). MeOH로 조생성물의 연마. 순수 생성물의 양상 오렌지색 고체(수득률 : 38%)
ESI- MS: (M+H)+ = 314
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δppm: 12.1 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8. 6 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.3 (dd, 1H).
실시예 4
( Z )-2-(5- 브로모 -1 H -인돌-3-일)-3-(4- 클로로피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00033
방법 A: tert-부틸 5-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (600 mg). 수소화 나트륨 (100 mg). THF 17 mL. 4-클로로니코틴알데히드 (355 mg). 조생성물의 연마를 디클로로메탄으로 연마한 후 메탄올 및 에테르로 세척하였다. 순수 생성물의 양상: 오렌지 브라운색 고체(수득률 : 50%)
ESI- MS: (M+H)+ = 358
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δppm: 12.1 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8. 62 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H).
실시예 5
( Z )-2-(5- 브로모 -1 H -인돌-3-일)-3-(4- 메톡시피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00034
방법 B: (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로-3-일)아크릴로니트릴 (80　mg), KOH (25　mg), MeOH (5　mL) 및 THF (2　mL). 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 100/0 내지 96/3)로 정제. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 66%).
ESI-MS: (M+H)+ = 354
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δppm: 11.96 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.52 (d, J　= 8.8　Hz, 1H), 8.09 (d, J　= 1.9　Hz, 1H), 7.90 (d, J　= 2.6　Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (d, J　= 8.7　Hz, 1H), 7.36 (dd, J　= 8.7　Hz, J　= 1.9　Hz, 1H), 7.20 (d, J　= 5.8　Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
실시예 5b
(E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00035
방법 E: (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(2-메톡시페닐)아크릴로니트릴 (30 mg). EtOH (40 mL). 반응 시간: 18시간. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 40 %).
ESI-MS　: (M+H)+ = 354
1H NMR (메탄올-d4, 300 MHz) δppm : 8.31 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.26-7.14 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.00 (s, 3H).
실시예 6
(Z)-2-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일) 아크릴로니 트릴
Figure 112015065778171-pct00036
방법 A: tert-부틸 5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (150 mg). 수소화 나트륨(28.9 mg). THF 2 mL. 4-디메틸아미노니코틴알데히드(93 mg). 물 및 디이소프로필에테르로 조생성물의 연마. 생성물의 양상: 옅은 황색 고체 (수득률 : 82%)
APCI-MS: (M+H)+ =323
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.92 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.16 - 1.10 (m, 0.33H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 5.6H).
실시예 7
(Z)-2-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일) 아크릴로니 트릴, 히드로클로라이드
Figure 112015065778171-pct00037
25 mL 배형 플라스크에서, (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아크릴로니트릴(60 mg, 0.186 mmol)을 에탄올(1 mL) 및 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해시켜 황색 용액을 수득하고 HCl 37% 수용액(0.015 mL, 0.186 mmol)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하여 67 mg의 황색 고체를 수득하였다(수득률 : 100%)
APCI-MS: (M+H)+ =323
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 14.47 - 13.49 (m, 1H), 12.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 6H).
실시예 8
(Z)-2-(5- 브로모 -1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00038
방법 A: tert-부틸 5-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (150 mg). 수소화 나트륨 (25 mg). THF 2 mL. 4-디메틸아미노니코틴알데히드 (81 mg). 물 및 에탄올로 조생성물의 연마. 생성물의 양상: 옅은 황색 고체 (수득률 : 61%)
APCI-MS: (M+H)+ =367
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.92 (s, 0.9H), 11.85 - 11.77 (m, 0.1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 6.89 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.92 (s, 5,6H), 2.85 (s, 0.4H).
실시예 9
( Z )-2-(5- 클로로 -1 H -인돌-3-일)-3-(4- 메톡시피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00039
방법 A: tert-부틸 5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (276 mg). THF 7 mL. 수소화 나트륨 (57 mg), 4-메톡시피리딘-3-카복스알데히드 (156 mg). 반응 시간: 24시간. MeOH로 조생성물의 연마. 순수 생성물의 양상: 오렌지색 고체(수득률 : 35%).
ESI-MS: (M+H)+ = 310
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δppm: 11.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
실시예 9b
( E )-2-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3-(4- 메톡시피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00040
방법 E: (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(2-메톡시페닐)아크릴로니트릴 (20 mg). EtOH (35 mL). 반응 시간: 8시간. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 30 %).
ESI-MS　: (M+H)+ = 310
1H NMR (메탄올-d4, 300 MHz) δppm : 8.31 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 4.00 (s, 3H).
실시예 10
( Z )-2-(5- 클로로 -1 H -인돌-3-일)-3-(4- 페녹시피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00041
방법 A: tert-부틸 5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (190 mg). THF 6 mL. 수소화 나트륨(40 mg), 4-페녹시피리딘-3-카복스알데히드(160 mg). 반응시간: 24시간. 반응 혼합물을 추출하지 않았다. 반응 혼합물 내 침전물이 형성되고, 여과 및 에테르로 세척하였다. MeOH로 침전물의 연마. 순수 생성물의 양상: 귤색(yellow orange) 고체(수득률 : 73 %).
ESI-MS: (M-H) = 370
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δppm: 8.98 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.2 (m, 3H), 7.17(dd, J = 8.7, 1H), 6.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
실시예 11
( Z )-2-(5- 브로모 -1 H -인돌-3-일)-3-(4- 페녹시피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00042
방법 A: tert-부틸 5-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (224 mg). THF 4.9 mL. 수소화 나트륨 (40 mg), 4-페녹시피리딘-3-카복스알데히드 (160 mg). 반응 시간: 24 시간. MeOH로 조생성물의 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 18.7%).
ESI-MS　: (M-H) = 414
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δppm: 12.01 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.4-7.25 (m, 4H), 6.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
실시예 12
( Z )-2-(5- 메톡시 -1 H -인돌-3-일)-3-(4- 메톡시피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00043
방법 B: (Z)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로-3-일)아크릴로니트릴 (50 mg), KOH (45　mg) 및 MeOH (1.5　mL). AcOEt로 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체 (수득률 : 71%).
ESI-MS: (M+H)+ = 306
1H NMR (Acetone-d6, 300 MHz) δppm: 9.02 (s, 1H), 8.50 (d, J　= 5.7　Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (d, J　= 2.3　Hz, 1H), 7.46 (d, J　= 8.9　Hz, 1H), 7.14 (d, J　= 5.7　Hz, 1H), 6.93 (dd, J　= 8.9　Hz, J　= 2.3　Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
실시예 13
( Z )-2-(5- 브로모 -1 H -인돌-3-일)-3-(4- 에톡시피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00044
방법 B: (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로-3-일)아크릴로니트릴 (40　mg), KOH (31　mg), EtOH (5　mL). AcOEt로 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 76%).
ESI-MS: (M+H)+ = 368
1H NMR (acetone-d6, 300 MHz) δppm: 9.06 (s, 1H), 8.49 (d, J　= 5.5　Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85　(s, 1H), 7.55 (d, J　= 8.5　Hz, 1H), 7.40 (d, J　= 8.2　Hz, 1H), 7.12 (d, J　= 5.8　Hz, 1H), 4.31 (q, J　= 7.0　Hz, 2H), 1.54 (t, J　= 7.0　Hz, 3H).
실시예 14
( Z )-2-(5- 브로모 -1 H -인돌-3-일)-3-(4- 이소프로폭시피리딘 -3-일) 아크릴로니트 릴
Figure 112015065778171-pct00045
방법 B: (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로-3-일)아크릴로니트릴 (70　mg), KOH (55　mg), 이소프로판올(2　mL). 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 100/0 내지 95/5)로 정제. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 20%).
ESI-MS: (M+H)+ = 382
1H NMR (MeOD, 300 MHz) δppm: 9.02 (s, 1H), 8.42 (d, J　= 5.8　Hz, 1H), 8.09 (d, J　= 1.5　Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42 (d, J　= 8.7　Hz, 1H), 7.36 (dd, J　= 8.7　Hz, J　= 1.5　Hz, 1H), 7.19 (d, J　= 5.8　Hz, 1H), 4.93 (sept, J　= 6.0　Hz, 1H), 1.50 (d, J　= 6.0　Hz, 6H).
실시예 15
( Z )-2-(5- 브로모 -1 H -인돌-3-일)-3-(4-( 메틸티오 )피리딘-3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00046
방법 C: (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로-3-일)아크릴로니트릴 (80　mg), NaSMe (31　mg), DMF (1　mL). 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 61%).
ESI-MS: (M+H)+ = 370
1H NMR (acetone-d6, 300 MHz) δppm: 11.12 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.48 (d, J　= 5.3　Hz, 1H), 8.24 (d, J　= 1.9　Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J　= 8.7　Hz, 1H), 7.41 (dd, J　= 8.7　Hz, J　= 1.9　Hz, 1H), 7.39 (d, J　= 5.3　Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).
실시예 16
( Z )-2-(5- 브로모 -1 H -인돌-3-일)-3-(4-( 에틸티오 )피리딘-3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00047
방법 C: (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로-3-일)아크릴로니트릴 (80　mg), NaSEt (37　mg), DMF (1　mL). 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 70%).
ESI-MS: (M+H)+ = 384
1H NMR (acetone-d6, 300 MHz) δppm: 11.13 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.47 (d, J　= 5.5　Hz, 1H), 8.26 (d, J　= 1.7　Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J　= 8.7　Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 3.21 (q, J　= 7.5　Hz, 2H), 1.42 (t, J　= 7.5　Hz, 3H).
실시예 17
( Z )-2-(5- 브로모 -1 H -인돌-3-일)-3-(4-(3- 브로모페닐 )피리딘-3-일) 아크릴로니 트릴
Figure 112015065778171-pct00048
방법 A: tert-부틸 5-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (300 mg). THF 6.6 mL. 수소화 나트륨 (54 mg), 4-(3-브로모페닐)-3-피리딘카복스알데히드 (328 mg). 반응 시간: 24 시간. MeOH로 조생생물의 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 65%).
ESI-MS: (M+H)+ = 478
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δppm: 11.96 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 3H), 7.65-7.43 (m, 5H), 7.32 (dd, 1H).
실시예 18
( Z )-3-(4-(3- 브로모페닐 )피리딘-3-일)-2-(5- 클로로 -1 H -인돌-3-일) 아크릴로니트릴
방법 A: tert-부틸 5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (266 mg). THF 6.8 mL. 수소화 나트륨 (55 mg), 4-(3-브로모페닐)-3-피리딘카복스알데히드 (336 mg). 반응 시간 24 시간. MeOH로 조생생물의 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 52%).
Figure 112015065778171-pct00049
ESI-MS: (M+H)+ = 434
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δppm: 11.96 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81-7.68 (m, 3H), 7.66-7.46 (m, 5H), 7.22 (dd, 1H).
실시예 19
( Z )-2-(5- 브로모 -1 H -인돌-3-일)-3-(4-( 페닐티오 )피리딘-3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00050
방법 D: (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로-3-일)아크릴로니트릴 (80　mg), 티오페놀(25　μl), 소듐 카보네이트 (47　mg), DMF (1　mL). 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 53%).
ESI-MS: (M+H)+ = 432
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δppm: 12.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.40 (d, J　= 5.3　Hz, 1H), 8.15 (d, J　= 1.7　Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.50 (d, J　=8.7　Hz, 1H), 7.38 (dd, J　=8.7　Hz, J　= 1.7　Hz, 1H), 6.81 (d, J　= 5.3　Hz, 1H).
실시예 20
( Z )-3-(4-( 벤질티오 )피리딘-3-일)-2-(5- 브로모 -1 H -인돌-3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00051
방법 D: (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로-3-일)아크릴로니트릴 (50　mg), 벤질 머캅탄 (18　μl), 소듐 카보네이트 (30　mg), DMF (1　mL). 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 47%).
ESI-MS: (M+H)+ = 446
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δppm: 12.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J　= 5.2　Hz, 1H), 8.12 (d, J　= 1.2　Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J　= 5.2　Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 4.47 (s, 2H).
실시예 21
( Z )-2-(5- 브로모 -1 H -인돌-3-일)-3-(4-((3,4- 디메톡시페닐 ) 티오 )피리딘-3-일) 아크릴로 니트릴
Figure 112015065778171-pct00052
방법 D: (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로-3-일)아크릴로니트릴 (61　mg), 3,4-디메톡시티오페놀 (37　μl), 소듐 카보네이트 (36　mg), DMF (1　mL). 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 50%).
ESI-MS: (M+H)+ = 492
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δppm: 12.05 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (d, J　= 5.2　Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J　= 8.5　Hz, 1H), 7.39 (d, J　= 8.5　Hz, 1H), 7.22 (d, J　= 8.2　Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (d, J　= 8.5　Hz, 1H), 6.74 (d, J　= 5.2　Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
실시예 22
(Z)-2-(5- 브로모 -1H-인돌-3-일)-3-(4-(4- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일) 아크릴 로니트릴
Figure 112015065778171-pct00053
방법 A: tert-부틸 5-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (200 mg). THF 2 mL. 수소화 나트륨 (31.7 mg), 4-(4-플루오로페닐)-3-피리딘카복스알데히드 (　148 mg). 반응 시간: 1h30. DCM으로 조생성물의 연마. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 10%).
LC-MS: (M+H)+ =434
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.01 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 5H), 6.73 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
실시예 23
(Z)-2-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3-(4-(4- 플루오로페녹시 )피리딘-3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00054
방법 A: tert-부틸 5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (200 mg). THF 2 mL. 수소화 나트륨 (35.1 mg), 4-(4-플루오로페닐)-3-피리딘카복스알데히드 (163 mg). 반응 시간: 1 시간 30 분. DCM으로 조생성물의 연마. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 82%).
APCI-MS: (M+H)+ =390
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.98 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 7.24 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
실시예 24
(Z)-2-(5- 브로모 -1H-인돌-3-일)-3-(4-( 디에틸아미노 )피리딘-3-일) 아크릴로니 트릴
Figure 112015065778171-pct00055
방법 A: 생성물의 양상: 황색 고체 (수득률 : 60%)
APCI-MS: (M+H)+ =395
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.93 (s, 0.83H), 11.88 - 11.76 (m, 0.12H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 - 7.21 (m, 2H), 6.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 25
(Z)-2-(5- 브로모 -1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피리딘-3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00056
방법 A: tert-부틸 5-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (120 mg). THF 3 mL. 수소화 나트륨 (20.05 mg), 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-피리딘카복스알데히드 (108 mg). 반응 시간: 16 시간. 24 g Redisep 컬럼 20-40 μm에서 크로마토그래피로 정제, CH2Cl2 / MeOH 100/00 내지 95/05의 구배로 용출. EtOH (3 mL) 및 물 (0.3 mL)에서 고체의 용해 및 용매의 흔적을 제거하기 위하여 Genevac 증발기에서 농축. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 57%).
APCI-MS: (M+H)+ =468
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.19 - 11.57 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.80 - 8.61 (d, 1H), 7.66 (, m, 11H).
실시예 26
(Z)-2-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )피리딘-3-일) 아크 릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00057
방법 A: tert-부틸 5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (120 mg). THF 3 mL. 수소화 나트륨 (23.11 mg), 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-피리딘카복스알데히드 (124 mg). 반응 시간: 16 시간. 24 g Redisep 컬럼 20-40 μm에서 크로마토그래피로 정제, CH2Cl2 / MeOH 100/00 내지 95/05의 구배로 용출. EtOH (3 mL) 및 물 (0.3 mL)에서 고체의 용해 및 용매의 흔적을 제거하기 위하여 Genevac 증발기에서 농축. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 68%).
APCI-MS: (M+H)+ =424
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.40 - 11.44 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.16 (m, 11H).
실시예 27
(Z)-2-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3-(4-((4- 플루오로페닐 ) 티오 )피리딘-3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00058
방법 A: tert-부틸 5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (150 mg). THF 2 mL. 수소화 나트륨 (28.9 mg), 4-(4-플루오로페닐티오)-3-피리딘카복스알데히드 (144 mg). 반응 시간: 16 시간. 헵탄 및 디이소프로필에테르로 조생성물의 연마. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 42%).
APCI-MS: (M+H)+ =406
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.79 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.68 (s, 4H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
실시예 28
(Z)-2-(5- 브로모 -1H-인돌-3-일)-3-(4-((4- 플루오로페닐 ) 티오 )피리딘-3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00059
방법 A: tert-부틸 5-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (150 mg). THF 2 mL. 수소화 나트륨 (25.06 mg), 4-(4-플루오로페닐티오)-3-피리딘카복스알데히드 (125 mg). 반응 시간: 16 시간. 헵탄 및 에테르로 조생성물의 연마. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 32%).
APCI-MS: (M+H)+ =450
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.98(sl, 1H), 8.82 - 8.74 (m, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 3H), 7.44 (qd, J = 8.6, 7.1 Hz, 4H), 6.80 - 6.73 (m, 1H).
실시예 29
(Z)-2-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3-(4-( 퓨란 -3-일)피리딘-3-일) 아크릴로니트 릴
Figure 112015065778171-pct00060
방법 A: tert-부틸 5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (150 mg). THF 3 mL. 수소화 나트륨 (17.33 mg), 4-(퓨란-3-일)니코틴알데히드 107 mg). 반응 시　간: 16 시간. 헵탄 및 디이소프로필에테르로 조생성물의 연마. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 21%).
APCI-MS: (M+H)+ =346
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.99 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H).
실시예 30
(Z)-2-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2- 일티오 )피리딘-3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00061
방법 A: tert-부틸 5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (150 mg). THF 2 mL. 수소화 나트륨 (28.9 mg), 4-(피리딘-2-일)티오-니코틴알데히드 (134 mg). 반응 시간: 16 시간. 헵탄 및 디이소프로필에테르로 조생성물의 연마. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 55%).
APCI-MS: (M+H)+ =389
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.00 (s, 1H), 8.60 - 8.52 (m, 1H), 8.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H).
실시예 31
(Z)-2-(5- 브로모 -1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2- 일티오 )피리딘-3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00062
방법 A: tert-부틸 5-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (150 mg). THF 2 mL. 수소화 나트륨 (25.06 mg), 4-(piridin-2-일)티오-니코틴알데히드 (116 mg). 반응 시간: 16 시간. 헵탄 및 에테르로 조생성물의 연마. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 65%).
APCI-MS: (M+H)+ =4331H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.00 (s, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.78 (ddd, J = 9.5, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 2H).
실시예 32
(Z)-3-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)피리딘-3-일)-2-(5- 브로모 -1H-인돌-3-일)아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00063
방법 A: tert-부틸 5-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (150 mg). THF 2 mL. 수소화 나트륨 (25.06 mg), 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)니코틴알데히드 (118 mg). 반응 시간: 16 시간. 에탄올로 조생성물의 연마. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 32%).
APCI-MS: (M+H)+ =391
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.00 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (s, 3H), 7.52 - 7.29 (m, 2H).
실시예 33
(Z)-3-(4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)피리딘-3-일)-2-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일) 아크릴로 니트릴
Figure 112015065778171-pct00064
방법 A: tert-부틸 5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (150 mg). THF 5 mL. 수소화 나트륨 (28.9 mg), 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)니코틴알데히드(136 mg). 반응 시간: 16 시간. 24 g Redisep 컬럼 20-40 μm에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제, 100% CH2Cl2 내지 CH2Cl2/MeOH (90/10) 구배. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 33%).
생성물의 양상: 황색 고체 (수득률 : 33%)
APCI-MS: (M+H)+ =347
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.32 - 11.49 (m, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.66 - 8.57 (m, 0.1H), 8.46 - 8.25 (m, 1H), 8.03 - 7.71 (m, 4H), 7.59 - 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H).
실시예 34
(Z)-2-(5- 브로모 -1H-인돌-3-일)-3-(4-( 퓨란 -3-일)피리딘-3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00065
방법 A: tert-부틸 5-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (150 mg). THF 3 mL. 수소화 나트륨 (15.03 mg), 4-(퓨란-3-일)니코틴알데히드 (93 mg). 반응 시간: 16 시간. 물 및 NaOH로 조생성물의 연마. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 27%).
APCI-MS: (M+H)+ = 390
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.98 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H).
실시예 34b
( E )-2-(5- 브로모 -1H-인돌-3-일)-3-(4-( 퓨란 -3-일)피리딘-3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00066
방법 E: (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)아크릴로니트릴 (20 mg). EtOH (40 mL). 반응 시간: 8시간. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 60 %).
ESI-MS　: (M+H)+ = 390
1H NMR (메탄올-d4, 300 MHz) δppm: 8.37 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (s, 1H).
실시예 35
(Z)-2-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3-(4- 메톡시피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴 , 히드로클로라이드
Figure 112015065778171-pct00067
방법 A: tert-부틸 5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (300 mg). THF 5 mL. 수소화 나트륨 (57.8 mg), 4-메톡시니코틴알데히드 (170 mg). 반응 시간: 16 시간. DCM 및 디옥산 내 4N HCl로 조생성물의 연마. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 81%).
APCI-MS: (M+H)+ =310
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.18 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H).
실시예 36
( Z )-2-(5- 브로모 -1 H -인돌-3-일)-3-(4-((2-디메틸아미노)에틸) 티오 )피리딘-3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00068
방법 D: (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)아크릴로니트릴 (50 mg). DMF 2.0 mL. 포타슘 카보네이트 (64 mg), 2-(디메틸)아미노에탄티올 히드로클로라이드 (25 mg). 반응 시간: 60℃에서 12 시간. AcOEt로 조생성물의 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 50%).
ESI-MS: (M+H)+ = 428
1H NMR (actone-d6, 300 MHz) δppm: 11.14 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (s, 1H) 7.57 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 3.33 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.28 (s, 6H).
실시예 37
(Z)-3-(2-(5- 브로모 -1H-인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4-(4- 플루오로페녹시 ) 벤조 니트릴
Figure 112015065778171-pct00069
방법 A: tert-부틸 5-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (100 mg). THF 2.0 mL. 수소화 나트륨 (16.71 mg), 3-시아노-4-플루오로페녹시-벤즈알데히드 (102 mg). 반응 시간: 1 시간 30분. 플래쉬 크로마토그래피로 정제, 석유에테르/MTBE로 용출. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 48%).
APCI-MS: (M-H) = 456
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.02 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 15.3, 7.0 Hz, 5H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
실시예 38
(Z)-3-(2-(5- 브로모 -1H-인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4- 메톡시벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00070
방법 A　: Tert-부틸 5-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.447 mmol) THF 2 mL, NaH (25.06 mg, 0.626 mmol), 3-포르밀-4-메톡시벤조니트릴 (88 mg, 0.537 mmol). 반응 시간: 1 시간 30분. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 결과로 얻은 고체를 여과, 물, CH2Cl2, DIPE 및 아세토니트릴로 순차적으로 세척 및 진공 하에 건조하여 55 mg의 황색 고체를 수득하였다(수득률 : 30%)
APCI-MS: (M-H) = 376
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.99 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60-7.15 (m, 3H), 3.97 (s, 3H).
실시예 38b
( E )-3-(2-(5- 브로모 -1H-인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4- 메톡시벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00071
방법 E: (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 (20 mg). EtOH (40 mL). 반응 시간: 8시간. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 60 %).
ESI-MS　: (M+H)+ = 379
1H NMR (메탄올-d4, 300 MHz) δppm : 7.61 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.26-7.13 (m, 3H), 6.85 (d, 1H), 3.91 (s, 3H).
실시예 39
(Z)-3-(2-(5- 브로모 -1H-인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4-(디메틸아미노) 벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00072
방법 A: tert-부틸 5-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (120 mg). THF 2.5 mL. 수소화 나트륨 (11.55 mg), 3-시아노-4-디메틸아미노-벤즈알데히드 (73.3 mg). 반응 시간: 16 시간. 실리카겔 플래쉬-컬럼 크로마토그래피, 헵탄/에틸 아세테이트로 용출. 정제된 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 33%).
APCI-MS: (M+H)+ =391
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.98 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.89 (s, 6H).
실시예 40
(Z)-3-(2-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4- 메톡시벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00073
방법 A: tert-부틸 5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (200 mg). THF 2.0 mL. 수소화 나트륨 (35.1 mg), 3-시아노-4-메톡시벤즈알데히드 (124 mg). 반응 시간: 1 시간 30분. 실리카겔 플래쉬-컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/DIPE) 및 아세토니트릴로 정제된 생성물을 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 40%).
APCI-MS: (M-H) = 332
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 22.2, 9.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H).
실시예 41
( Z )-3-(2-(5- 클로로 -1 H -인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4-(디메틸아미노) 벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00074
방법 A: tert-부틸 5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (200 mg). THF 2.0 mL. 수소화 나트륨 (35.1 mg), 3-시아노-4-디메틸아미노벤즈알데히드 (134 mg). 반응 시간: 1 시간 30분. 실리카겔 플래쉬-컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/DIPE) 및 아세토니트릴로 정제된 생성물을 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 33%).
APCI-MS: (M+H)+ =347
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.95 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00-7.89 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.62-7.45 (m, 2H), 7.30-7.09 (m, 2H), 2.89 (s, 6H).
실시예 42
( Z )-3-(2-(5- 클로로 -1 H -인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4-( 에틸티오 ) 벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00075
방법 A: tert-부틸 5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (200 mg). THF 2.0 mL. 수소화 나트륨 (35.1 mg), 3-시아노-4-에틸티오벤즈알데히드 (145 mg). 반응 시간: 1 시간 30분. 실리카겔 플래쉬-컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/DIPE) 및 아세토니트릴로 정제된 생성물을 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 36%).
APCI-MS: (M-H) = 362
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 12.04 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 7.92 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.72-7.58 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 3.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 43
( Z )- N -(3-(2-(5- 브로모 -1 H -인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )피리딘-4-일) 피발아미드
Figure 112015065778171-pct00076
방법 A: tert-부틸 5-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (300 mg). THF 6 mL. 수소화 나트륨 (54 mg), N-(포르밀-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드(258 mg). 반응 시간 24 시간. 실리카겔 플래쉬-컬럼 크로마토그래피 (시클로헵탄/AcOEt : 1/1 내지 1/9로 용출) 및 메탄올로 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 13%).
ESI-MS: (M-H) = 421
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δppm: 11.98 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 1.25 (s, 9H).
실시예 44
( Z )- N -(3-(2-(5- 클로로 -1 H -인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )피리딘-4-일) 피발아미드
Figure 112015065778171-pct00077
방법 A: tert-부틸 5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (300 mg). THF 6 mL. 수소화 나트륨(62 mg), N-(포르밀-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드(298 mg). 반응 시간: 24 시간. 잔류물을 실리카겔 플래쉬-컬럼 크로마토그래피(시클로헵탄/AcOEt : 1/1 내지 1/9로 용출)하여 황색 고체로서 상응하는 아크릴로니트릴 수득(수득률 : 18%).
ESI-MS: (M+H)+ = 379
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δppm: 11.98 (s, 1H), 9.49 (sl, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 1.22 (s, 9H).
실시예 45
( Z )-2-(6- 브로모 -1H-인돌-3-일)-3-(4- 메톡시피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00078
방법 F: Tert-부틸 6-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (84.0 mg), NaH (10.0 mg). THF (2 mL). 실온에서 10분. 4-메톡시니코틴알데히드 (41.0 mg). 실온에서 12시간. AcOEt 내에서 조생성물의 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 35%).
ESI-MS　: (M+H)+ = 356
1H NMR (메탄올-d4, 300 MHz) δppm　: 8.95 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.06 (s, 3H).
실시예 46
( Z )-2-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)-3-(4- 메톡시피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00079
방법 F: Tert-부틸 6-플루오로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (98.0 mg), NaH (18.0 mg). THF (3 mL). 실온에서 10분. 4-메톡시니코틴알데히드 (58.0 mg). 실온에서 12시간. AcOEt로 조생성물을 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 43%).
ESI-MS: (M+H)+ = 294
1H NMR (메탄올-d4, 300 MHz) δppm: 8.30 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.00 (s, 3H).
실시예 47
(Z)-2-(6- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3-(4- 메톡시피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00080
방법 F: Tert-부틸 6-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (100.0 mg), NaH (18.0 mg). THF (3 mL). 실온에서 10분. 4-메톡시니코틴알데히드 (56.0 mg). 실온에서 12시간. NaOH 2.5 M (1.5 mL). 실온에서 12시간. AcOEt에서 조생성물의 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 42%).
ESI-MS: (M+H)+ = 310
1H NMR (메탄올-d4, 300 MHz) δppm: 8.95 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 4.06 (s, 3H).
실시예 48
( Z )-3-(2-(5- 브로모 -1H-인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4-( 퓨란 -3-일)피리딘-1- 옥사이드
Figure 112015065778171-pct00081
방법 G: (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)아크릴로니트릴 (30.0 mg), m-CPBA (28.0 + 15.0 mg). THF (1.0 mL). 실온에서 16시간. AcOEt에서 조생성물의 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 72%).
ESI-MS　: (M+H)+ = 408
1H NMR (메탄올-d4, 300 MHz) δppm　: 8.83 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.54-7.33 (m, 1H), 6.86 (s, 1H).
실시예 49
(Z)-3-(2-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4- 메톡시피리딘 1- 옥사이드
Figure 112015065778171-pct00082
방법 G　: (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴 (30.0 mg), m-CPBA (33.0 + 16.0 mg). THF (1.5 mL). 실온에서 16시간. AcOEt에서 조생성물의 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 80%).
ESI-MS　: (M+H)+ = 326
1H NMR (메탄올-d4, 300 MHz) δppm　: 8.84 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.11 (s, 3H).
실시예 50
(Z)-2-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일)-3-(4- 히드록시피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00083
NMP (0.2 mL) 내 (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴 (30.0 mg, 1 eq)의 용액에 LiCl (41.0 mg, 10 eq) 및 p-톨루엔설폰산 (166.0 mg, 10 eq)을 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 180 ℃에서 1시간 30분 동안 교반한 후 실온에서 식히고 AcOEt로 추출하였다. 모든 유기층을 합쳐 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물은 최소한의 양의 AcOEt로 박리하고 여과하여 18.0 mg의 표제 화합물을 수득하였다(수득률 : 95 %).
ESI-MS　: (M+H)+ = 297
1H NMR (메탄올-d4, 300 MHz) δppm　: 9.02 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.23 (d, 1H).
실시예 51
( Z )-3-(2-(5- 브로모 -1 H -인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4- 히드록시벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00084
NMP (0.2 mL) 내 (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴(30.0 mg, 1 eq)의 용액에 LiCl (33.0 mg, 10 eq) 및 p-톨루엔설폰산(136.0 mg, 10 eq)을 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 180 ℃에서 1시간 30분 동안 교반한 후 실온에서 식히고 AcOEt로 추출하였다. 모든 유기층을 합쳐 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 / MeOH, 100 : 0 내지 90 : 10)로 정제하여 15.0 mg의 표제 화합물을 수득하였다(수득률 : 52 %).
ESI-MS　: (M+H)+ = 366
1H NMR (메탄올-d4, 300 MHz) δppm　: 8.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.53 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.45-7.13 (m, 3H).
실시예 52
( Z )-3-(2-(5- 클로로 -1 H -인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤 조니트릴
Figure 112015065778171-pct00085
방법 H: tert-부틸-5-클로로-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1 eq), NaH (3 eq), 3-포르밀-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 (1 eq). 빛으로부터 숨긴채 실온.
순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 20%).
ESI-MS: (M+H)+ = 387
1H NMR (메탄올-d4, 300 MHz) δppm: 8.49 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58-7.42 (m, 2H), 7.28 (d, 1H).
실시예 53
( Z )-3-(2-(5- 브로모 -1 H -인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤조니트 릴
Figure 112015065778171-pct00086
방법 H: tert-부틸-5-브로모-3-(시아노메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1 eq), NaH (3 eq), 3-포르밀-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 (1 eq). 빛으로부터 숨긴채 실온.
순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 39 %).
ESI-MS: (M+H)+ = 433
1H NMR (메탄올-d4, 300 MHz) δppm　: 8.48 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49-7.35 (m, 3H).
실시예 54
(Z)-3-(2- 시아노 -2-(6- 메톡시 -1H-인돌-3-일)비닐)-4- 메톡시벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00087
방법 A: tert-부틸 3-(시아노메틸)-6-메톡시-1H-인돌-1-카르복실레이트 (175mg), 3-포르밀-4-메톡시벤조니트릴 (103mg), NaH (34mg), THF (2ml). 반응 시간: 실온에서 2 시간. 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출 및 디에틸 에테르로 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 18%)
APCI-MS: (M+H)+ = 330
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 11.61 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
이전 실시예의 일부 화합물은 MKlp2의 억제제로서의 이들의 특정 관련성, 및 인간 암 세포에 영향을 미치는 이들의 세포독성을 증명하는 실험의 대상이 되었다.
실시예 55 내지 79의 제조
실시예 55
( Z )-2-(1-아세틸-5- 브로모 -1 H -인돌-3-일)-3-(4- 메톡시피리딘 -3-일) 아크릴로 니트릴
Figure 112015065778171-pct00088
THF (4 mL) 내 (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴 (50.0 mg, 1 eq)의 용액에 피리딘 (1 mL), NEt3 (0.085 mL, 4.5 eq), DMAP (8.8 mg, 0.5 eq) 및 염화아세틸(0.044 mL, 3.6 eq)을 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 포화된 NH4Cl로 중화 및 AcOEt로 추출하였다. 모든 유기층을 합쳐 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물은 최소한의 양의 MeOH 로 박리하고 여과하여 오렌지색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(36.0 mg, 65 %).
ESI-MS　: (M+H)+ = 396
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 9.12 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.9 Hz, 1.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
하기 실시예를 상기 방법에 따라 제조하였다.
실시예 56
( Z )-3-(2-(1-아세틸-5- 브로모 -1 H -인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4- 메톡시벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00089
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 (30 mg), THF (2.4 ml), 피리딘 (0.6 mL), NEt3 (0.051 mL, 4.5 eq), DMAP (5.3 mg, 0.5 eq) 및 염화아세틸(0.027 mL, 3.6 eq). 반응 시간: 48 시간. AcOEt로 추출, MeOH로 침전시켰다. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 40%).
ESI-MS　: (2M)+ = 839
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 8.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.76 (s, 3H).
실시예 57
( Z )-2-(5- 브로모 -1- 피발로일 -1 H -인돌-3-일)-3-(4- 메톡시피리딘 -3-일) 아크릴 로니트릴
Figure 112015065778171-pct00090
THF(1 mL) 내 (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴 (30.0 mg, 1 eq)의 용액에 NaH(6.7 mg, 2 eq)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 염화피발로일(0.011 mL, 1.1 eq)을 첨가하였다. 결과로 얻은 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화된 NH4Cl에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 모든 유기층을 합쳐 Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하여 흰색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(37.0 mg, 100 %).
ESI-MS　: (M+H)+ = 438
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 9.20 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0 Hz, 1.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
하기 실시예를 상기 방법에 따라 제조하였다.
실시예 58
( Z )-3-(2-(5- 브로모 -1- 피발로일 -1 H -인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4- 메톡시벤조 니트릴
Figure 112015065778171-pct00091
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 (500 mg), THF (16 ml), 유(oil) 중 NaH 60 % (0.105 g, 2 eq), 염화피발로일(0.216 mg, 1.35 eq). 반응 시간: 12 시간. AcOEt에 부었다. 순수 생성물의 양상: 흰색 고체(수득률 : 100 %).
ESI-MS　: (M+H)+ = 462
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δppm 8.39 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
실시예 59
( Z )- 메틸 -3-(5- 브로모 -3-(1- 시아노 -2-(4- 메톡시피리딘 -3-일)비닐)-1 H -인돌-1-일)-3- 옥소프로파노에이트
Figure 112015065778171-pct00092
(Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴 (100.0 mg), THF (4 mL), 유(oil) 중 NaH 60 % (0.01 g, 1 eq), 염화 메틸말로닐(0.042 g, 1.1 eq). 반응 시간: 12 시간. 실리카겔 크로마토그래피 CH2Cl2 / MeOH (100 : 0 내지 90 : 10)로 정제. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 72 %).
ESI-MS　: (M+H)+ = 454
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 8.95 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76-7.60 (m, 2H), 7.48-7.29 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 2H).
실시예 60
( Z )-5- 브로모 -3-(1- 시아노 -2-(4- 메톡시피리딘 -3-일)비닐)- N ', N '-디메틸-1 H -인돌-1- 카보히드라지드
Figure 112015065778171-pct00093
CH2Cl2 내 (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴(50.0 mg, 1eq)의 혼합물에 DIPEA (0.024 mL, 1eq) 및 트리포스겐(triphosgene)(64.0 mg, 0.37 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고 CH2Cl2 내 디메틸히드라진 (0.011 mL, 1 eq) 용액, DIPEA (0.024 mL, 1eq)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 / MeOH (100 : 0 to 90 : 10)로 정제하여 황색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(61 %).
ESI-MS　: (M+H)+ = 440
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 9.00 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2,56 (s, 6H).
실시예 61
(Z)-2-(5- 브로모 -1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-3-(4- 메톡시피리딘 -3-일) 아크릴로니트릴
Figure 112015065778171-pct00094
DMF (2ml) 내 (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시피리딘 (60 mg)의 혼합물에 2-(디메틸아미노)아세트산(28mg), PyBOP(132mg), TEA(48μl)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물에 붓고 여과하였다. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 87%).
APCI-MS: (M+H)+ = 438
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.89 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.54 (s, 6H).
실시예 62
( Z )-2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸 5- 브로모 -3-(1- 시아노 -2-(4- 메톡시피리딘 -3-일)비닐)-1 H -인돌-1- 카르복실레이트
Figure 112015065778171-pct00095
CH2Cl2 (1 mL) 내 (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴 (30.0 mg, 1eq)의 혼합물에 NaH (7.0 mg, 1.2 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 트리포스겐(15.6 mg, 0.37 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 CH2Cl2 내 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 용액(11.0 mg, 1 eq), DIPEA (0.024 mL, 1eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 / MeOH (100 : 0 내지 90 : 10)로 정제하여 황색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(41 %).
ESI-MS　: (M+H)+ = 524
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 8.95 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48-7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.0 Hz), 2.74-2.40 (m, 6H), 2.29 (s, 4H).
실시예 63
((Z)-3-(2-(5- 브로모 -1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2- 시아노비 닐)-4- 메톡시벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00096
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 (100 mg), DMF (2ml), 2-(디메틸아미노)아세트산 (34mg), PyBOP (206mg), TEA (74μl). 반응 시간: 2 시간. 물 및 디이소프로필에테르에 부었다. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 82%).
APCI-MS: (M+H)+ =462
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.38 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 10.2 Hz, 5H), 2.38 (s, 6H).
실시예 64
(Z)- tert -부틸 5- 브로모 -3-(1- 시아노 -2-(5- 시아노 -2- 메톡시페닐 )비닐)-1H-인돌-1- 카르복실레이트
Figure 112015065778171-pct00097
아세토니트릴(3ml) 내 (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 (150mg)의 혼합물, 디-tert-부틸디카보네이트 (104mg), DMAP (5mg)를 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고 여과하였다. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 88%).
APCI-MS: (M-H-Boc) = 376
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
하기 실시예를 상기 방법에 따라 제조하였다.
실시예 65
(R,Z)-벤질-4-(5- 브로모 -3-(1- 시아노 -2-(5- 시아노 -2- 메톡시페닐 )비닐)-1H-인돌-1-일)-2-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-4- 옥소부타노에이트
Figure 112015065778171-pct00098
((Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 (150 mg), DMF (4,5ml), (S)-4-(벤질옥시)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소부탄산(160mg), PyBOP (310mg), TEA (111μl). 반응 시간: 3 시간. 물 및 디이소프로필에테르에 부었다. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 61%).
APCI-MS: (M-H-Boc) = 583
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 - 7.90 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 6H), 5.15 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
실시예 66
(R,Z)- tert -부틸-5-(5- 브로모 -3-(1- 시아노 -2-(5- 시아노 -2- 메톡시페닐 )비닐)-1H-인돌-1-일)-2-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-5- 옥소펜타노에이트
Figure 112015065778171-pct00099
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 (200 mg), DMF (5ml), (S)-5-tert-부톡시-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-옥소펜탄산(201mg), PyBOP (413mg), TEA (147μl). 반응 시간: 2 시간. 물에 붓고, AcOEt로 추출 및 디이소프로필에테르로 정제된 생성물을 연마. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 53%).
APCI-MS: (M+H)+ = 507
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.46 - 8.33 (m, 2H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.39 (d, J = 9.2 Hz, 18H)
실시예 67
(R,Z)-벤질-2-아미노-4-(5- 브로모 -3-(1- 시아노 -2-(5- 시아노 -2- 메톡시페닐 )비닐)-1H-인돌-1-일)-4- 옥소부타노에이트
Figure 112015065778171-pct00100
EtOH (2ml) 내 (R,Z)-벤질 4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소부타노에이트 (116 mg)의 혼합물, HCl-디옥산 4M (1,5ml)을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 농축 건조 후, 잔류물은 물로 연마하고 연쇄하였다. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 62%).
APCI-MS: (M+H)+ = 583
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.39 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 2H), 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.4, 6.3 Hz, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 4.62 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (d, J = 3.9 Hz, 2H)
실시예 68
(Z)-3-(2-(5- 브로모 -1-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4- 메톡시벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00101
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 (150mg), 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트산 (78mg), PyBOP (310mg), 트리에틸아민(0.11 ml), DMF (2ml). 반응 시간: 실온에서 5시간. 물에 붓고 염화메틸렌으로 연마. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 92%)
APCI-MS: (M+H)+ = 518
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.43 - 8.32 (m, 2H), 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.97 (m, 8H), 2.68 (s, 3H).
실시예 69
(Z)-3-(2-(5- 브로모 -1-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2- 시 아노비닐)-4- 메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드
Figure 112015065778171-pct00102
디옥산(1ml) 내 (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 (114mg)의 현탁액, HCl-디옥산 4M (0.3 ml)을 수 분동안 교반하고 진공 하에서 농축하였다. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 95%)
APCI-MS: (M+H)+ = 518
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 10.47 (s, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 2H), 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.44 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.19 (s, 4H), 2.91 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
하기 실시예를 상기 방법에 따라 제조하였다.
실시예 70
(S,Z)-3-(2-(1-(3- 아미노부타노일 )-5- 브로모 -1H-인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4-메 톡시벤조니트 릴 히드로클로라이드
Figure 112015065778171-pct00103
(S,Z)-tert-부틸 4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-4-옥소부탄-2-일카바메이트(125mg), HCl 37% (0.092 ml), EtOH (2ml). 반응 시간: 환류하며 1시간. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 65%).
APCI-MS: (M+H)+ = 463
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.44 - 8.34 (m, 2H), 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 - 7.82 (m, 5H), 7.66 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 71
(Z)-3-(2-(1-(2- 아미노아세틸 )-5- 브로모 -1H-인돌-3-일)-2- 시아노비닐 )-4- 메 톡시벤조니트릴 히드로클로라이드
Figure 112015065778171-pct00104
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴(150mg), 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산(87mg), PyBOP (310mg), 트리에틸아민(0.11 ml), 반응 시간: 실온에서 3시간. 그 후 HCl 37% (0165 ml), DMF (2ml), 환류하며 2시간. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 50%)
APCI-MS: (M+H)+ = 435
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.60 (s, 2H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
실시예 72
(Z)-3-(2-(5- 브로모 -1-(2-(피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2- 시아노비 닐)-4- 메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드
Figure 112015065778171-pct00105
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴(150mg), 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)아세트산(121mg), PyBOP (310mg), 트리에틸아민(011 ml), 반응 시간: 실온에서3시간. 그 후 HCl 37% (0.165 ml), DMF (2ml), 환류하며 2시간. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 46%)
APCI-MS: (M+H)+ = 504
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 9.36 (s, 1H), 8.44 - 8.33 (m, 2H), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.26 (d, J = 17.6 Hz, 8H).
실시예 73
(Z)-3-(2-(5- 브로모 -1-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 )아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시 아노비 닐)-4- 메톡시벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00106
(Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 (150mg), 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세트산 (88mg), PyBOP (310mg), 트리에틸아민 (0.11 ml), DMF (2ml). 반응 시간: 실온에서 18시간. 물에 붓고 아세토니트릴로 세척하였다. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 33%)
APCI-MS: (M+H)+ = 538
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.33 - 8.23 (m, 2H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.60 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.39 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H).
실시예 74
(S,Z)-3-(2-(1-(2-아미노-3- 히드록시프로파노일 )-5- 브로모 -1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4- 메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드
Figure 112015065778171-pct00107
(S,Z)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-히드록시-1-옥소프로판-2-일카바메이트(220mg), HCl 37% (110μl), EtOH (2ml). 반응 시간: 환류하며 1시간. 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 61%).
APCI-MS: (M+H)+ = 465
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 8.68 (d, J = 19.5 Hz, 3H), 8.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.96 (d, J = 5.0 Hz, 5H).
실시예 75
( Z )-3-(2-(5- 브로모 -1-(5- 옥소피롤리딘 -2- 카보닐 )-1 H -인돌-3-일)-2- 시아노비 닐)-4- 메톡시벤조니트릴
Figure 112015065778171-pct00108
DMF (2ml) 내 (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 (100 mg)의 혼합물에 5-옥소피롤리딘-2-카복실산(37mg), BOP (128mg), TEA (58μl)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물에 붓고 여과하였다. 순수 생성물의 양상: 황색 고체(수득률 : 60 %).
ESI+MS　: (M+H)+ = 490
1H NMR (300 MHz, MeOD-d6) δppm 8.44 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 14.0, 2.1 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.73-2.13 (m, 4H).
실시예 76
(R,Z)-3-(2-(5- 브로모 -1-(2,6- 디아미노헥사노일 )-1H-인돌-3-일)-2- 시아노비 닐)-4- 메톡시벤조니트릴 디히드로클로라이드
Figure 112015065778171-pct00109
(R,Z)-tert-부틸-6-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-6-옥소헥산-1,5-디일카바메이트(320mg), HCl 37% (164μl), EtOH (3ml). 반응 시간: 환류하며 1시간. 순수 생성물의 양상: 옅은 황색 고체(수득률 : 67%)
APCI-MS: (M+H)+ = 506
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 8.68 (s, 3H), 8.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.91 (s, 2H), 7.71 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.46 (m, 4H).
실시예 77
( Z )- 디에틸 (2-(5- 브로모 -3-(1- 시아노 -2-(5- 시아노 -2- 메톡시페닐 )비닐)-1 H -인돌-1-일)-2- 옥소에틸 ) 포스포네이트
Figure 112015065778171-pct00110
THF (6 mL) 내 (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴 (0.382 g, 1 eq)의 용액에 미네랄 오일 (0.048 g, 1.2 eq) 내 NaH 60 %을 첨가하였다. 결과로 얻은 용액을 실온에서 30분 동안 교반 및 THF (3 mL) 내 디에틸 (2-클로로-2-옥소에틸)포스포네이트(0.216 g, 1eq) 용액. 상기 혼합물을 밤새 교반, 포화된 NH4Cl로 퀀치, AcOEt로 추출, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피 CH2Cl2 / MeOH (100 : 0 내지 90 : 10)로 정제하여 황색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(36 %).
ESI-MS　: (M+H)+ = 556
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 8.28 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.2 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.10 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 6 H).
실시예 78
(Z)-2-(5- 브로모 -3-(1- 시아노 -2-(5- 시아노 -2- 메톡시페닐 )비닐)-1H-인돌-1-일)-2- 옥소 에틸 디포스페이트 , 테트라부틸암모늄 염
Figure 112015065778171-pct00111
AcCN (1 mL) 내 (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-브로모아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4- 메톡시벤조니트릴(0.036 g, 1 eq) 용액에 트리부틸암모늄피로포스페이트 (0.092 g, 1.3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 농축하여 황색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(60 %).
ESI-MS: (M-H)+ = 590
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7. 31 (dd, J = 8.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4. 97 (d, J = 20 Hz , 2H), 4.03 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.27-3,22 (m, 24 H), 1.72-1.62 (m, 24 H), 1.49-1.37 (m, 24 H), 1.03 (t, J = 7. 2 Hz, 36 H).
실시예 79
(Z)-3-(5- 브로모 -3-(1- 시아노 -2-(5- 시아노 -2- 메톡시페닐 )비닐)-1H-인돌-1-일)-3- 옥소프로필 디히드로겐 포스페이트
Figure 112015065778171-pct00112
THF (3.1 mL) 내 (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(3-히드록시프로파노일)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 (0.047 g, 1 eq) 용액 및 AcCN (3.6 mL)에 DIPEA (90 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고 POCl3 (0.078 mL, 8 eq)를 한방울씩(dropwise) 첨가하였다. 결과로 얻은 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 1 M KH2PO4 (PH = 4) (5 mL)를 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고 농축하였다. 잔류물은 C18 플래쉬 크로마토그래피 H2O / MeOH (100 : 0 내지 0 : 100)로 정제하여 황색 고체인 표제 화합물을 수득하였다(40 %).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 9.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.73 (m, 2 H), 3.23 (m, 2H).
MKlp2 모터 영역의 미세소관 자극 ATPase 활성에 대한 억제 효과 평가
재료 및 방법
MKlp2 ATPase 활성을 키네신 ELIPA 분석 키트를 사용하여 실시간으로 프리 포스페이트(free phosphate)를 모니터링함으로써 측정하였다. 분석은 2-아미노-6-머캅토-7-메틸퓨린리보뉴클레시드(2-amino-6-mercapto-7-methylpurine ribonucleoside, MESG)가 무기 포스페이트(Pi)의 존재 하에서 촉매 반응으로 2-아미노-6-머캅토-7-메틸퓨린으로 변환될 때 발생하는 흡광도 변화(330 nm - 360 nm)에 기반한다. Pi의 한 분자는 근본적으로 비가역 반응으로 2-아미노-6-머캅토-7-메틸퓨린의 한 분자를 얻을 수 있다. 따라서, 360 nm에서의 흡광도는 키네신 ATPase 반응에서 생성된 Pi의 양에 정비례한다.
인간 재조합 MKlp2 모터 영역1 -519, His 표지된(세포 골격, Cat. # MP05), 더하여 돼지 뇌 미세소관 (세포 골격, cat. # MT002)이 사용되었다.
모든 실험은 22℃에서 수행하였다.
조건 1, 화합물 제조.
실험을 위하여 화합물을 DMSO에서 30x로 용해시키고 최대 농축하였다. 각 화합물을 최종 농도 100, 33, 11, 3.7, 1.2, 0.4, 0.13 μM의 7개의 지점에서 용량-반응을 평가하였다. DMSO 용액을 각 웰에 직접 피펫하였다.
조건 2, 반응의 "모터 믹스 (motor mix)"
"모터 믹스"를 얻기 위하여 실온에서 지정된 순서대로 하기를 순차적으로 혼합하였다.
20 mL: 15 mM Pipes-NaOH pH 7.0, 10 mM MgCl2, 30 μM Tx (완충액 1).
10 mL: 5x MSEG (ELIPA 1 시약, Cat. # BK051).
10 mL: 2.5 mg/mL 돼지 뇌 미세소관 (12 mL의 완충액 1에서 재현탁된 3 x 10mg Cat. # MT002-XL).
0.25 mL: 500 μg/mL MKlp2 단백질.
0.5 mL: 100 x PNP (ELIPA 2 시약, cat. # BK051).
조건 3, 반응 개시.
총 부피의 80%를 수득하기 위하여 각 웰에 모터 믹스를 피펫하였다. 각 웰에 5 mM ATP 총 부피의 20%를 첨가하여 반응을 개시하였다.
반응은 운동 모드 및 360 nm 흡수 파장에서 SpectraMax M2 (Molecular Devices) 세트로 측정하였다. 개시 프로토콜은 5초 신속한 순환 혼합, 21 판독, 30초 간격이었다.
IC50 값은 MKlp2 ATPase 활성의 50%를 억제하는 농도로 결정하였다.
인간 암 세포에 미치는 세포 독성 효과의 평가
재료 및 방법
인간 암 세포의 생존에 미치는 본 발명의 화합물의 효과를 분화 조직 기관의 다양한 인간 암 세포주에서 연구하였다(A549, NCI-H460: 폐암,; MDA-MB-231: 유방암,; HCT-116, HT-29: 대장암,; MIA-PaCa-2: 췌장암,; K562: 백혈병). 모든 세포주를 ATCC 또는 ECACC로부터 얻었다.
세포를 하기에 기술된 배양 배지에서, 37℃, 5% CO2 가습 분위기 하에, 표준 작동 절차에 따라 배양하였다.
기관 세포주 배양 배지
A549: RPMI 1640 + 10% FBS + 2 mM 피루브산 나트륨(sodium pyruvate)
NCI-H460: RPMI 1640 + 10% FBS + 10 mM HEPES + 1 mM 피루브산 나트륨 + 2.5 g/l 글루코오스
HCT-116: Mc Coy's 5a + 10% FBS + 0.5 mM 울트라글루타민(Ultraglutamine)
HT-29: Mc Coy's 5a + 10% FBS + 0.5 mM 울트라글루타민
MDA-MB-231: Ham's F12 + 10% FBS
K562: RPMI 1640 + 10% FBS + 2 mM 울트라글루타민
MIA-PaCa-2: DMEM + 10% FBS
D0에서, 세포를 웰당 500 내지 5,000 범위의 세포 밀도로 96 웰 플레이트 내 90 μl에 두었다.
D1에서, 세포를 하기에 기재된 바와 같이 처리하였다: 본 발명의 화합물을 5 mM의 농도로 만들기 위하여 DMSO에서 희석하였다. 이 용액을 500.000, 166.667, 55.555, 18.518, 6.173, 2.058, 0.686, 0.229, 0.076 및 0.025 μM의 농도로 만들기 위하여 PBS + 10% FBS에서 연속적으로 희석하였다. 각 웰에 10 μl를 추가하여 50.000, 16.6667, 5.5555, 1.8518, 0.6173, 0.2058, 0.0686, 0.0229, 0.0076 및 0.0025 μM의 실험 농도가 되도록 하였다.
실험 물질의 첨가 후 세포를 빛으로부터 보호하였다. 상기 용매(DMSO 및 특정 대조 용매를 최대 농도: 10 μl/웰(3 wells/condition)로 첨가하였다).
D4에서, 세포 증식 시약 WST-1을 표준 작동 절차에 따라 각 웰(10 μl/well)에 첨가하였다. 그 후 세포를 30분 내지 4시간 동안 37℃-5% CO2에서 배양하였다. 배양 후, 96-웰 플레이트를 1분 동안 Multiskan® EX 장치(Thermo Labsystems, France)로 충분히 흔들었다. 흡광도는 기준 파장을 620 nm로 하고 450 nm에서 측정하였다. 결과의 분석은 Ascent software 2.6(ThermoLabsystems, France), Microsoft Excel 2003 및 GraphPad Prism 4.03 softwares로 수행하여 50 %의 세포 사멸을 유도하는 화합물의 농도(IC50)를 확인하였다.
상기-인용된 실시예에서 고려된 일부 화합물의 결과는 MKlp2의 미세소관 자극 ATPase 활성의 억제의 관점에서 하기 표 3 및 6에 설명된다.
상기-인용된 실시예에서 고려된 일부 화합물의 결과는 K562 세포에 대한 세포 독성의 관점에서 하기 표 4 및 6에 설명된다.
상기-인용된 실시예에서 고려된 일부 화합물의 결과는 기타 인간 암 세포에 대한 세포 독성의 관점에서 하기 표 5에 설명된다.
X R1 R1 R2 R3 MKlp2
IC50 (μM)
W02010/150211-실시예 1 N H H H H 3.8
W02010/150211-실시예 4 N -O-CH3 H H H 4.2
W02010/150211-실시예 22 N -O-CH2-CH3 H H H 5.2
W02010/150211-실시예 23 N -O-CH-(CH3)2 H H H 5.2
W02010/150211-실시예 24 N -Cl H H H 1.1
W02010/150211-실시예 28 N -O-CH3 H H -F 2.4
W02010/150211-실시예 31 N -O-CH3 H -CH3 H 2.3
W02010/150211-실시예 47 N -O-CH3 H -Cl H 1.6
W02010/150211-실시예 37 N -Br H H H 1.5
W02010/150211-실시예 26 N H -O-CH3 H H 26.5
W02010/150211-실시예 52 N -O-CH3 H H -O-CH3 12.6
W02010/150211-실시예 30 C-CN -O-CH3 H H H 4.4
실시예 2 N -O-CH3 H -O-CH2-CH3 H 0.3
실시예 3 N -Cl H -Cl H 0.8
실시예 4 N -Br H -Cl H 0.7
실시예 5 N -Br H -O-CH3 H 0.05
실시예 5b N -Br H -O-CH3 H 0.61
실시예 6 N -Cl H -N-(CH3)2 H 0.5
실시예 7 N -Cl H -N-(CH3)2 H 0.8
실시예 8 N -Br H -N-(CH3)2 H 0.9
실시예 9 N -Cl H -O-CH3 H 0.1
실시예 10 N -Cl H -O-C6H5 H 0.3
실시예 11 N -Br H -O-C6H5 H 0.5
실시예 12 N -O-CH3 H -O-CH3 H 0.3
실시예 13 N -Br H -O-CH2-CH3 H 0.1
실시예 14 N -Br H -O-CH-(CH3)2 H 0.2
실시예 15 N -Br H -S-CH3 H 0.2
실시예 16 N -Br H -S-CH2-CH3 H 0.3
실시예 17 N -Br H -(C6H4)-3-Br H 0.3
실시예 18 N -Cl H -(C6H4)-3-Br H 0.3
실시예 19 N -Br H -S-C6H5 H 0.3
실시예 20 N -Br H -S-CH2-C6H5 H 0.2
실시예 21 N -Br H -S-C6H5-3,4-(-OCH3)2 H 0.4
실시예 22 N -Br H -O-C6H5-4-F H 0.09
실시예 23 N -Cl H -O-C6H5-4-F H 0.09
실시예 24 N -Br H -N-(CH2CH3)2 H 1.1
실시예 25 N -Br H -C6H5-4-CF3 H 0.4
실시예 26 N -Cl H -C6H5-4-CF3 H 0.5
실시예 27 N -Cl H -S-C6H5-4-F H 0.3
실시예 28 N -Br H -S-C6H5-4-F H 0.09
실시예 29 N -Cl H -C4H3O H 0.03
실시예 30 N -Cl H -S-C5H4N H 0.3
실시예 31 N -Br H -S-C5H4N H 0.4
실시예 32 N -Br H -C2H2N3 H 0.06
실시예 33 N -Cl H -C2H2N3 H 0.1
실시예 34 N -Br H -C4H3O H 0.07
실시예 34b N -Br H -C4H3O H 0.96
실시예 35 N -Cl H -O-CH3 H <0.07
실시예 36 N -Br H -S-(CH2)2-N-(CH3)2 H 0.3
실시예 37 C-CN -Br H -O-C6H5-4-F H 0.9
실시예 38 C-CN -Br H -O-CH3 H 0.2
실시예 39 C-CN -Br H -N-(CH3)2 H 0.2
실시예 40 C-CN -Cl H -O-CH3 H 0.2
실시예 41 C-CN -Cl H -N-(CH3)2 H 0.4
실시예 42 C-CN -Cl H -S-CH2CH3 H 0.6
실시예 45 N H -Br -O-CH3 H 0.2
실시예 46 N H -F -O-CH3 H 0.12
실시예 47 N H -Cl -O-CH3 H 0.2
실시예 48 N+-O- -Br H -C4H3O H 0.73
실시예 49 N+-O- -Cl H -O-CH3 H 0.56
실시예 54 C-CN H O-CH3 -O-CH3 H 1.4
실시예 59: 전구약물 + Ra = COCH2CO2CH3 N Br H -O-CH3 H 0.57
실시예 62: 전구약물 + Ra = CO2(CH2)2-피페라지닐-CH3 N Br H -O-CH3 H 0.35
X R1 R1 R2 R3 K562
IC50 (μM)
W02010/150211-실시예 1 N H H H H 21.4
실시예 3 N -Cl H -Cl H 3.6
실시예 4 N -Br H -Cl H 1.4
실시예 5 N -Br H -O-CH3 H 0.8
실시예 5b N -Br H -O-CH3 H 3.92
실시예 34b N -Br H -C4H3O H 14.26
실시예 8 N -Br H -N-(CH3)2 H 7.5
실시예 9 N -Cl H -O-CH3 H 1.4
실시예 12 N -O-CH3 H -O-CH3 H 0.9
실시예 15 N -Br H -S-CH3 H 2.9
실시예 24 N -Br H -N-(CH2CH3)2 H 3.1
실시예 29 N -Cl H -C4H3O H 4.7
실시예 34 N -Br H -C4H3O H 2.2
실시예 38 C-CN -Br H -O-CH3 H 0.03
실시예 39 C-CN -Br H -N-(CH3)2 H 0.6
실시예 48 N+-O- -Br H -C4H3O H 6.71
실시예 49 N+-O- -Cl H -O-CH3 H 9.23
실시예 50 N Cl H -OH H 14.72
실시예 51 C-CN Br H -OH H 0.5
실시예 52 C-CN Cl H -OCF3 H 0.85
실시예 53 C-CN Br H -OCF3 H 0.38
실시예 54 C-CN H -O-CH3 -O-CH3 H 0.02
X R1 R1 R2 R3 IC50 (μM)
실시예 5 N -Br H -O-CH3 H HCT-116 : 0.7
MDA-MB-231 : 1.7
MIA-PaCa-2 : 0.7
NCIH460 : 0.9
실시예 38 C-CN -Br H -O-CH3 H HCT-116 : 0.06
MDA-MB-231 : 0.07
MIA-PaCa-2 : 0.04
NCIH460 : 0.04
실시예 39 C-CN -Br H -N-(CH3)2 H A549 : 0.5
HT-29 : 0.3
MDA-MB-231 : 0.3
MIA-PaCa-2 : 0.2
X R1 R1 R2 R3 Z/E Ra MKlp2
IC50 (μM) 		K562
IC50 (μM)
실시예 55 N Br H OCH3 H Z COCH3 13.7 0.55
실시예 56 C-CN Br H OCH3 H Z COCH3 16.7 0.25
실시예 57 N Br H OCH3 H Z COC(CH3)3 20 0.2
실시예 58 C-CN Br H OCH3 H Z COC(CH3)3 7.5 0.06
실시예 61 N Br H OCH3 H Z COCH2N(CH3)2 0.4 0.33
실시예 63 C-CN Br H OCH3 H Z COCH2N(CH3)2 10.6 0.04
실시예 64 C-CN Br H OCH3 H Z CO2C(CH3)3 19.6 0.24
실시예 65 C-CN Br H OCH3 H Z COCH2-CH(NHBoc)Cbz 10.1 0.04
실시예 66 C-CN Br H OCH3 H Z CO(CH2)2-CH(Boc)-NHBoc 5.4 0.03
실시예 67 C-CN Br H OCH3 H Z COCH2-CH(NH2)-Cbz 3.1 0.04
실시예 68 C-CN Br H OCH3 H Z CO-CH2-피페라지닐-CH3 >50 0.03
실시예 69 C-CN Br H OCH3 H Z CO-CH2-피페라지닐-CH3.HCl >50 0.03
실시예 70 C-CN Br H OCH3 H Z COCH2-CH(CH3)NH2 >50 0.01
실시예 71 C-CN Br H OCH3 H Z COCH2NH2.HCl 1.9 0.01
실시예 72 C-CN Br H OCH3 H Z CO-CH2-피페라지닐.HCl >50 0.01
실시예 73 C-CN Br H OCH3 H Z COCH2O(CH2)2O(CH2)2OCH3 >50 0.03
실시예 74 C-CN Br H OCH3 H Z COCH(NH2)CH2OH 2.1 0.01
실시예 75 C-CN Br H OCH3 H Z CO-옥소피롤리딘 4.6 0.02
실시예 76 C-CN Br H OCH3 H Z COCH(NH2)-(CH2)4NH2 1.3 0.04
실시예 79 C-CN Br H OCH3 H Z CO(CH2)2PO4H2 >50 0.4
마우스 또는 인간 혈장에서 안정성 연구
이 연구는 마우스 또는 인간 혈장에서 배양 후 개시된 화합물의 안정성을 평가하고 형성된 대사 산물을 측정하기 위한 것이다. 개시된 화합물에서, 저장 용액을 DMSO에서 200 μM로 제조하였다.이 용액을 2 μM의 필요한 농도를 얻기 위해 1 mL의 마우스 또는 인간 혈장에 100-배 희석하였다. 100 μl의 한 분취량을 취하고(T0) 남은 용액을 60분, 120분 및 240분 동안 37℃의 수조에서 배양하였다.
각 배양 시간이 끝나면, 100 μl의 혈장을 취하고, 효소 반응을 정지하고 단백질을 침전시키기 위해 0.1%의 포름산을 포함하는 100 μl의 아세토니트릴을 각 분취량에 첨가하였다. 시료를 볼텍싱/혼합하고 16434.6 g(= 14000 rpm)로 5분 동안 원심분리하였다(4℃). 원심분리 후, 맑은 상층액(적어도 150 μl)을 1.2　ml HPLC 유리 바이알로 옮기고 봉입하였다. 시료를 냉각된 오토샘플러(autosampler)에 두고 20 μl를 HPLC-MS/MS에 주입하였다.
결과는 T0에서 특정 크로마토그래피 피크 아래 영역인 실험 시료의 배양 후, 이의 특정 크로마토그래피 피크 아래 영역과 비교하여 남아있는 실험 물질의 백분율로 표현된다(표 7 및 8과 도 1 및 2).
배양 시간(min) 마우스 혈장 인간 혈장
0 100.0±0.0 100.0±0.0
60 9.0±0.8 49.2±5.1
120 10.7±8.7 27.2±5.4
240 4.9±0.5 21.2±11.2
반감기 ~33분 ~60분
남아있는 화합물 63 (%)
(mean± SEM , n = 2)
배양 시간(min) 마우스 혈장 인간 혈장
0 0.6±0.1 0.5±0.0
60 3.2±0.1 2.5±0.4
120 3.7±0.4 2.6±0.1
240 2.9±0.2 3.4±0.8
화합물 63로부터 화합물 38의 형성 (임의의 유닛)
(mean± SEM , n = 2)
피하에 인간 대장암 HCT-116을 이종 이식한 누드마우스에서 화합물 38의 항-종양 활성의 In- vivo 평가
프로토콜:
본 발명의 화합물의 효과를 누드마우스에서 인간 암 세포의 종양의 성장에 대하여 연구하였다. 인간 대장암 HCT-116 세포주를 ATCC로부터 얻었다. 누드마우스에서의 유도는 각 마우스의 우측에 200 μl 무-혈청 배지 내 10x106 HCT-116 세포를 피하 주사함으로써 실현되었다. 종양의 부피가 130 mm3에 도달했을 때, 마우스를 3개의 군으로 무작위 배정하였다(10 마우스/군).
1군의 마우스를 1주일간 1Q2Dx3(D0 내지 D7) 및 그 후1Q1Dx21(D8 내지 D27)의 처리 일정에 따라 비히클(NaCl 0.9% 내 38%의 솔루톨 HS15)을 복강 내 주사하여 처리하였다.
2군의 마우스를 1Q3Dx3 처리 일정에 따라 4 mg/kg의 시스플라틴(NaCl 0.9%에서 희석)을 복강 내 주사하여 처리하였다.
3군의 마우스를 1주일간 1Q2Dx3(D0 내지 D7) 및 그 후 1Q1Dx21(D8 내지 D27)의 처리 일정에 따라 37.5 mg/kg의 화합물 38(NaCl 0.9% 내 38%의 솔루톨 HS15에서 희석)을 복강 내 주사하여 처리하였다.
마우스의 체중 및 종양의 부피를 실험이 끝날 때까지 일주일에 두 번 기록하였다. 결과는 표 9 및 도 3에 설명된다.
각 군의 마우스의 평균체중 변화 ( MBWC )
처리 MBWC
D0 - D4 		MBWC
D0 - D7 		MBWC
D0 - D10 		MBWC
D0 - D14 		MBWC
D0 - D17 		MBWC
D0 - D21 		MBWC
D0 - D24 		MBWC
D0 - D28
비히클 -0.48 g +0.21 g - 0.07 g -0.18 g +0.68 g +0.62 g +1.04 g +1.48 g
시스플라틴
4 mg/kg		 -1.1 g -2.54 g -3.33 g -2.22 g -1.26 g -0.38 g -0.02 g -0.1 g
Cpd 38
37.5 mg/kg		 -1.04 g -0.76 g -1.08 g -1.57 g -1.58 g -1.43 g -1.83 g -2.54 g
치료의 개시 시점에, 평균체중 (MBW)은 21 g이다.
결과:
항 종양제에 대한 종양 모델의 감도를 검증하기 위하여 4 mg/kg의 시스플라틴을 처리한 HCT-116 이종 이식 누드마우스에서 항종양 활성을 관찰하였다(도 3).
항종양 활성을 HCT-116 이종 이식 누드마우스에서 관찰하였으며 37.5 mg/kg의 화합물 38을 처리하였다(도 3).
화합물 38 처리는 HCT-116 이종 이식 누드마우스에서 내성이 있었다(표 9).
처리 중 체중의 완화된 손실은 관찰되었다(표 9에서 4% 내지 12%의 범위).
피하에 인간 대세포 폐암종 NCI- H460 을 이종 이식한 누드마우스에서 화합물 38의 항-종양 활성의 In- vivo 평가
프로토콜:
본 발명의 화합물의 효과를 인간 암 세포의 종양의 성장에 대하여 연구하였다. 인간 대세포 폐암종 NCI-H460 세포주를 ATCC로부터 얻었다. 누드마우스에서의 유도는 각 마우스의 우측에 200 μl 무-혈청 배지 내 10x106 HCT-116 세포를 피하 주사함으로써 실현되었다. 종양의 부피가 80 mm3에 도달했을 때, 마우스를 2개의 군으로 무작위 배정하였다(10 마우스/군).
1군의 마우스를 1Q1Dx17 처리 일정에 따라 비히클(NaCl 0.9% 내 38%의 솔루톨 HS15)을 복강 내 주사하여 처리하였다.
2군의 마우스를 1Q1Dx17 처리 일정에 따라 화합물 38(NaCl 0.9% 내 38%의 솔루톨 HS15에서 희석)을 복강 내 주사하여 처리하였다.
종양의 부피를 실험이 끝날 때까지 일주일에 두번 기록하였다.
각 군의 마우스의 평균체중 변화 ( MBWC )
처리 MBWC
D0 - D3 		MBWC
D0 - D4 		MBWC
D0 - D7 		MBWC
D0 - D10 		MBWC
D0 - D14 		MBWC
D0 - D17
비히클 +0.33 g +0.16 g +1.3 g +1.54 g +2.48 g +3.44 g
Cpd 38
37.5 mg/kg		 -0.96 g -1.76 g -1.82 g -2.12 g -1.83 g -1.55 g
치료의 개시 시점에, 평균체중 (MBW)은 21 g이다.
결과:
항종양 활성을 37.5 mg/kg의 화합물 38을 처리한 NCI-H460 이종 이식 누드마우스에서 관찰하였다(도 4).
화합물 38 처리는 NCI-H460 이종 이식 누드마우스에서 내성이 있었다(표 10).
처리 중 체중의 완화된 손실이 관찰되었다 (표 9에서 5% 내지 10%의 범위).

Claims (22)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112020042991674-pct00113
    (I)
    여기서:
    - X는 질소 원자, C-CN 유닛 또는 N+-O- 유닛을 나타내고;
    - R1 및 R1'은 하나는 H이고 다른 하나는 할로겐을 나타내며;
    - R2는 나타낸다:
    ■ 라디칼 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (C1-C6)알킬-아릴옥시, 또는 (C1-C6)알킬-헤테로아릴옥시, 상기 라디칼은 1 이상의 할로겐, 라디칼 티오-(C1-C6)알킬, 티오-아릴, 티오-헤테로아릴, 티오-(C1-C6)알킬-아릴 또는 티오-(C1-C6)-알킬-헤테로아릴로 선택적으로 치환되며, 상기 라디칼은 1 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시기로 선택적으로 치환되고,
    ■ -NR4R5 유닛, O-(C1-C6)알킬-NR4R5 유닛 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 유닛, 여기서 R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬기를 나타내거나, R4 및 R5 중 하나 이상은 H가 아닌 조건부로 R4 및 R5는 하나 또는 다수의 헤테로원자가 선택적으로 개입된 3- 내지 7- 원자 고리를 함께 형성하고,
    ■ NHCOR6 유닛, 여기서 R6은 (C1-C6)알킬기를 나타내며,
    ■ 1 이상의 할로겐, 트리플루오로메틸기, 또는 (C1-C3)알콕시기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기, 또는
    ■ 할로겐; 및
    - R3는 수소, (C1-C3)알킬기, (C1-C3)알콕시기 또는 할로겐을 나타내고;
    인돌 중심의 질소원자가 COR7 및 CO2R7기로 구성된 군으로부터 선택된 작용기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 여기서 R7는 나타낸다:
    - 1 이상의 히드록시기, (C1-C6)알킬옥시기, (C1-C6)n폴리알킬옥시기(여기서 n은 1<n<6), 포스페이트 또는 피로포스페이트기 및 이들의 염 또는 (C1-C3)알킬 에스테르, R8 작용기, -NHCO2R8 유닛, COR8 작용기, 또는 CO2R8 작용기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬기, 여기서 R8은:
    - (C1-C6)알킬기, 또는
    - 아릴, (C1-C6)알킬아릴, 또는 헤테로아릴,
    - NR9R10 유닛, 여기서 R9 및 R10은 H, (C1-C6)알킬기를 나타내거나, R9 및 R10은 하나 또는 다수의 헤테로원자가 선택적으로 개입된, 3- 내지 7- 원자 고리를 함께 형성하고, 상기 고리는 1 이상의 (C1-C6)알킬기로 선택적으로 치환된다;
    - NH-NR9R10 유닛, 여기서 R9 및 R10은 상기에서 정의된 바와 같거나; 또는
    - 포화된 헤테로고리 또는 헤테로아릴;
    또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (Ia)를 갖는 화합물:
    Figure 112020088127068-pct00114
    (Ia)
    여기서 X, R1, R1', R2, 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (Ib)를 갖는 화합물:
    Figure 112020088127068-pct00115
    (Ib)
    여기서 X, R1, R1', R2, 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R1'는 H인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R1은 브롬 및 염소로 구성되는 군으로부터 선택된 할로겐을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R1은 H인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R1'는 브롬, 염소 또는 불소 중 선택된 할로겐인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 R2는 하기를 나타내는 것인 화합물:
    ■ 라디칼 (C1-C6)알콕시, 상기 라디칼은 1 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
    ■ 할로겐;
    ■ R4-N-R5 유닛 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 유닛, 여기서 R4 및 R5 중 하나 이상은 H가 아닌 조건부로 R4 및 R5는 H, (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    ■ NHCOR6 유닛, 여기서 R6은 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    ■ 라디칼 티오-(C1-C6)알킬, 티오-아릴, 티오-헤테로아릴, 티오-(C1-C6)알킬-아릴, 상기 라디칼은 1 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시기로 선택적으로 치환되며;
    ■ 1 이상의 할로겐, 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된 아릴기; 또는
    ■ 헤테로아릴기.
  9. 제1항에 있어서, 상기 R2는 하기를 나타내는 것인 화합물:
    ■ 불소로 선택적으로 치환된 메톡시기, 에톡시기 및 이소프로필기로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼 (C1-C6)알콕시;
    ■ 불소 및 염소로 구성되는 군으로부터 선택된 할로겐,
    ■ R4-N-R5 유닛 또는 S-(C1-C6)알킬-NR4R5 유닛, 여기서 R4 및 R5 는 메틸 또는 에틸기를 나타내고;
    ■ NHCOR6 유닛, 여기서 R6은 tert-부틸기를 나타내며;
    ■ 1 이상의 불소 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된 티오-메틸기, 티오-에틸기, 티오-벤질기, 티오-피리디닐기 및 티오-페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 라디칼;
    ■ 1 이상의 브롬 또는 트리플루오로메틸기로 선택적으로 치환된 페닐기; 또는
    ■ 퓨란 또는 트리아졸로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴기.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물:
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴, 히드로클로라이드;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (E)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(페닐티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(4-(벤질티오)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3,4-디메톡시페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(4-플루오로페녹시)벤조니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
    - (E)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(에틸티오)벤조니트릴;
    - (Z)-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-1-옥사이드;
    - (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시피리딘-1-옥사이드;
    - (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
    - (Z)-2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(2-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1-피발로일-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
    - (Z)-메틸 3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로파노에이트;
    - (Z)-2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(4-메톡시피리딘-3-일)비닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    - ((Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
    - (Z)-tert-부틸 5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    - (R,Z)-벤질-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소부타노에이트;
    - (R,Z)-tert-부틸-5-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-옥소펜타노에이트;
    - (R,Z)-벤질-2-아미노-4-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-4-옥소부타노에이트;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
    - (S,Z)-3-(2-(1-(3-아미노부타노일)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
    - (Z)-3-(2-(1-(2-아미노아세틸)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(피페라진-1-일)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세틸)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
    - (S,Z)-3-(2-(1-(2-아미노-3-히드록시프로파노일)-5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 히드로클로라이드;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1-(5-옥소피롤리딘-2-카보닐)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
    - (R,Z)-3-(2-(5-브로모-1-(2,6-디아미노헥사노일)-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴 디히드로클로라이드;
    - (Z)-3-(5-브로모-3-(1-시아노-2-(5-시아노-2-메톡시페닐)비닐)-1H-인돌-1-일)-3-옥소프로필 디히드로겐 포스페이트;
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물:
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴, 히드로클로라이드;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (E)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-페녹시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(4-(3-브로모페닐)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(페닐티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(4-(벤질티오)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(3,4-디메톡시페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(2-(디메틸아미노)에틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(4-플루오로페녹시)벤조니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
    - (E)-3-(2-(5 -브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(에틸티오)벤조니트릴;
    - (Z)-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-1-옥사이드;
    - (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시피리딘-1-옥사이드;
    - (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 ;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시) 벤조니트릴;
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물:
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-클로로피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (E)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-에톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-이소프로폭시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(메틸티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(페닐티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(4-(벤질티오)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(디에틸아미노)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-((4-플루오로페닐)티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-(피리딘-2-일티오)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (E)-2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-(퓨란-3-일)피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)-아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
    - (E)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(디메틸아미노)벤조니트릴;
    - (Z)-2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
    - (Z)-2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-3-(4-메톡시피리딘-3-일)아크릴로니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(퓨란-3-일)피리딘-1-옥사이드;
    - (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시피리딘-1-옥사이드;
    - (Z)-3-(2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
    - (Z)-3-(2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴;
    및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 암 치료용 약학적 조성물.
  14. 제1항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 바이러스성 감염 치료용 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 바이러스성 감염은 HIV 감염, HTLV 감염 또는 HPV 감염인 것인 약학적 조성물.
  16. 제1항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 폐 질환 치료용 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 폐 질환은 폐동맥 고혈압인 것인, 약학적 조성물.
  18. 삭제
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