JP2000336075A - アクリロニトリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、β−ラクタム系抗生物質の失活を抑
制し、抗菌活性を保持させるメタロ−β−ラクタマーゼ
阻害剤を提供する。 【解決手段】一般式 【化１】 ｛式中、Ａｒ¹及びＡｒ²は、同一又は異なって、置換基
を有してもよい、炭素数６乃至１０個のアリール基又は
１乃至３個の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含有する単
環乃至三環性芳香族複素環基［該置換基は、ハロゲン原
子；アルキル基等から選択される］を示す｝で表される
アクリロニトリル化合物若しくはその薬理上許容される
塩を有効成分として含有するメタロ−β−ラクタマーゼ
阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、メタロ−β−ラク
タマーゼ阻害活性を有し、β−ラクタム系抗生物質のβ
−ラクタム環の加水分解を抑制するアクリロニトリル化
合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】β−ラクタマーゼは、病原菌のβ−ラク
タム薬耐性化の重要な要因であり、特に、基質域の広い
β−ラクタマーゼを産生する細菌に対しては、多種類の
β−ラクタム薬が効力を失う。カルバペネム薬を効率良
く水解するカルバペネマーゼは、活性発現に亜鉛を要求
するメタロ−β−ラクタマーゼであり、カルバペネム剤
に加えて、ペニシリン剤、およびcefotaxime (CTX)、ce
ftazidime (CAZ)等を含むセフェム剤も水解するために
問題視されている。緑膿菌において伝達性イミペネム
（IPM）耐性がプラスミドにコードされていることが報
告されて以来、［M.Watanabe, et al., Antimicrob. Ag
ents Chemother., 35, 147-151 (1991)］メタロ−β−
ラクタマーゼは、IPM、CAZ耐性緑膿菌からも検出され、
伝播例も報告されている。［B. A. Rasmussen, et al.,
Antimicrob. Agents Chemther., 41,223-232 (1995)、
S. Minami, et al., J. Antimicrob. Chemother., 3
7, 433-444 (1996)］さらに、緑膿菌以外の種々の菌種
においても、例えば、Bacteroides fragilis、 S. marc
escensや、Enterobacter cloacaeからも、メタロ−β−
ラクタマーゼ遺伝子が検出されている。

【０００３】従って、メタロ−β−ラクタマーゼの阻害
剤は、β−ラクタム系抗生物質の失活を抑制し、抗菌活
性を保持させる薬剤となることが期待されている。その
ようなメタロ−β−ラクタマーゼの阻害作用を有する化
合物としてはビフェニルテトラゾール誘導体［J. H. To
ney et al., Chemistry & Biology, 5, 185-196 (199
8)］が知られている。

【０００４】一方、アクリルニトリル誘導体としては特
開平７−５３４９６号、特開平５−３２６０６号及び特
表平５−５０６８５７号に記載されている化合物が知ら
れているが、いずれの化合物においてもメタロ−β−ラ
クタマーゼの阻害作用について記載されておらず、ま
た、抗菌剤として有用であるという報告もない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、β−
ラクタム系抗生物質の失活を抑制し、抗菌活性を保持さ
せる薬剤となることが期待されている新規なメタロ−β
−ラクタマーゼ阻害剤を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
した結果、下記の一般式（Ｉ）で表されるアクリロニト
リル化合物及びその薬理上許容される塩がメタロ−β−
ラクタマーゼ阻害活性を有することを見い出し、本発明
を完成するに至った。

【０００７】すなわち、本発明は、下記の一般式、一般
式

【０００８】

【化７】 ｛式中、Ａｒ¹及びＡｒ²は、同一又は異なって、置換基
Ａを有してもよい、炭素数６乃至１０個のアリール基又
は１乃至３個の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含有する
単環乃至三環性芳香族複素環基［該置換基Ａは、ハロゲ
ン原子；炭素数１乃至１０個のアルキル基；炭素数２乃
至１０個のアルケニル基；炭素数２乃至１０個のアルキ
ニル基；炭素数１乃至１０個のアルコキシ基；炭素数１
乃至１０個のアルキルチオ基；ヒドロキシ基；置換基を
有してもよいカルボキシビニル基（該置換基は、炭素数
１乃至１０個のアルキル、炭素数２乃至１０個のアルケ
ニル、炭素数２乃至１０個のアルキニル若しくは炭素数
７乃至１５個のアラルキルである）；置換基を有しても
よいモノ−若しくはジ−ヒドロキシメチル基（該置換基
は、炭素数１乃至１０個のアルキル、炭素数２乃至１０
個のアルケニル、炭素数２乃至１０個のアルキニル若し
くは炭素数７乃至１５個のアラルキルである）；炭素数
１乃至１０個のアルカノイル基；シアノ基；置換基を有
してもよいカルボキシル基（該置換基は、炭素数１乃至
１０個のアルキル、炭素数２乃至１０個のアルケニル、
炭素数２乃至１０個のアルキニル若しくは炭素数７乃至
１５個のアラルキルである）；置換基を有してもよいア
ミノ基（該置換基は、炭素数１乃至１０個のアルカノイ
ル、炭素数１乃至１０個のアルキル、炭素数２乃至１０
個のアルケニル、炭素数２乃至１０個のアルキニル若し
くは炭素数７乃至１５個のアラルキルである）；置換基
を有してもよいカルバモイル基（該置換基は、炭素数１
乃至１０個のアルキル、炭素数２乃至１０個のアルケニ
ル、炭素数２乃至１０個のアルキニル若しくは炭素数７
乃至１５個のアラルキルである）；又は、置換基を有し
てもよいウレイド基（該置換基は、炭素数１乃至１０個
のアルキル、炭素数２乃至１０個のアルケニル、炭素数
２乃至１０個のアルキニル若しくは炭素数７乃至１５個
のアラルキルである）から選択される］を示す｝で表さ
れるアクリロニトリル化合物若しくはその薬理上許容さ
れる塩を有効成分として含有するメタロ−β−ラクタマ
ーゼ阻害剤若しくはその薬理上許容される塩を有効成分
として含有するメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤又は抗
菌剤に関する。

【０００９】上記において、Ａｒ¹及びＡｒ²の「炭素数
６乃至１０個のアリール基」としては、例えばフェニ
ル、ナフチル基等を挙げることができるが、好適にはフ
ェニル基である。

【００１０】Ａｒ¹及びＡｒ²の「１乃至３個の窒素、酸
素若しくは硫黄原子を含有する単環乃至三環性芳香族複
素環基」としては、例えばピリジル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、イソキ
サゾリル、イミダゾリル基のような１乃至３個の窒素、
酸素若しくは硫黄原子を含有する５又は６員芳香族複素
環基；インドリジニル、インドリル、イソインドリル、
インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリ
ジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、カルバ
ゾリル基のような１乃至３個の窒素、酸素若しくは硫黄
原子を含有する５又は６員芳香族複素環と１若しくは２
個のベンゼン環とが縮合した二乃至三環性複素環基を挙
げることができるが、好適には１乃至３個の窒素、酸素
若しくは硫黄原子を含有する５又は６員芳香族複素環と
１個のベンゼン環とが縮合した二環性複素環基であり、
更に好適には式

【００１１】

【化８】 ［式中、Ｘは酸素原子、置換基を有してもよい窒素原
子、又は硫黄原子（該窒素原子上の置換基は、炭素数１
乃至１０個のアルカノイル、炭素数１乃至１０個のアル
キル、炭素数２乃至１０個のアルケニル、炭素数２乃至
１０個のアルキニル若しくは炭素数７乃至１５個のアラ
ルキルである）を示す］で表わされる基である。ここで
好適なＸは酸素原子又はＮＨ基であり、最も好適なＸは
ＮＨ基である。

【００１２】Ａｒ¹及びＡｒ²の「炭素数６乃至１０個の
アリール基」及び「１乃至３個の窒素、酸素若しくは硫
黄原子を含有する単環乃至三環性芳香族複素環基」は１
乃至３個の置換基Ａを有していてもよい。

【００１３】「ハロゲン原子」としては、例えばフッ
素、塩素、臭素等が挙げられ、好適には、フッ素または
塩素原子であり、最も好適にはフッ素原子である。

【００１４】「炭素数１乃至１０個のアルキル基」は、
炭素数１乃至１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基で
あり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基等を挙げ
ることができ、好適には、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基のような炭素
数２乃至６個のアルキル基であり、更に好適には炭素数
２乃至６個のアルキル基であり、最も好適にはｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル基で
ある。

【００１５】「炭素数２乃至１０個のアルケニル基」
は、１乃至３個の二重結合を含む炭素数２乃至１０個の
アルケニル基であり、例えばエテニル（ビニル）、プロ
ペニル（アリル）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニ
ル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル基等
を挙げることができるが、好適には炭素数２乃至６個の
アルケニル基であり、更に好適にはエテニル（ビニ
ル）、アリルまたは２−メチルアリル基である。

【００１６】「炭素数２乃至１０個のアルキニル基」
は、１乃至３個の三重結合を含む炭素数２乃至１０個の
アルケニル基であり、例えばエチニル、プロピニル（プ
ロパルギル）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘ
プチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル基等を挙げ
ることができるが、好適には炭素数２乃至６個のアルキ
ニル基であり、更に好適にはプロパルギル基である。

【００１７】「炭素数１乃至１０個のアルコキシ基」
は、炭素数１乃至１０個の直鎖状又は分枝状のアルコキ
シ基であり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ
−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘ
プチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシル
オキシ基等を挙げることができ、好適には、エチルオキ
シ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチル
オキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基のような炭
素数２乃至６個のアルコキシ基であり、更に好適には炭
素数２乃至６個の直鎖状アルコキシ基であり、最も好適
にはｎ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペン
チルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ基である。

【００１８】「炭素数１乃至１０個のアルキルチオ基」
は、炭素数１乃至１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル
チオ基であり、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチ
オ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘ
プチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ基
等を挙げることができ、好適には、エチルチオ、ｎ−プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチル
チオ、ヘキシルチオ基のような炭素数２乃至６個のアル
キルチオ基であり、更に好適には炭素数２乃至６個の直
鎖状アルキルチオ基であり、最も好適にはｎ−プロピル
チオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ又はｎ−ヘキ
シルチオ基である。

【００１９】「置換基を有してもよいカルボキシビニル
基」は、炭素数１乃至１０個のアルキル、炭素数２乃至
１０個のアルケニル、炭素数２乃至１０個のアルキニル
若しくは炭素数７乃至１５個のアラルキルで置換されて
いてもよいカルボキシビニル（２−カルボキシエテニ
ル）基である。置換基の炭素数１乃至１０個のアルキ
ル、炭素数２乃至１０個のアルケニル、炭素数２乃至１
０個のアルキニルは、前述と同意義である。置換基の炭
素数７乃至１５個のアラルキルはフェニル若しくはナフ
チルで置換された炭素数１乃至５個のアルキルであり、
例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェ
ニルブチル、フェニルペンチル、ナフチルメチル、ナフ
チルエチル、ナフチルプロピル等を挙げることができ、
好適にはベンジルまたは１−ナフチルメチルである。置
換基として好適なものは、炭素数１乃至１０個のアルキ
ルであり、更に好適には炭素数１乃至６個のアルキル基
である。

【００２０】「置換基を有してもよいモノ−若しくはジ
−ヒドロキシメチル基」は、炭素数１乃至１０個のアル
キル、炭素数２乃至１０個のアルケニル、炭素数２乃至
１０個のアルキニル若しくは炭素数７乃至１５個のアラ
ルキルで置換されていてもよいモノ−若しくはジ−ヒド
ロキシメチル基であり、例えば、メトキシメチル、エト
キシメチル、プロポキシメチル、アリルオキシメチル、
２−メチルアリルオキシメチル、プロパギルオキシメチ
ル、１−メチルプロパギルオキシメチル、ベンジルオキ
シメチル、１−ナフチルメチルオキシメチル等を挙げる
ことができる。置換基の炭素数１乃至１０個のアルキ
ル、炭素数２乃至１０個のアルケニル、炭素数２乃至１
０個のアルキニル若しくは炭素数７乃至１５個のアラル
キルは前述と同意義であり、好適には炭素数１乃至１０
個のアルキル基であり、更に好適には炭素数１乃至６個
のアルキル基である。

【００２１】「炭素数１乃至１０個のアルカノイル基」
は、炭素数１乃至１０個の直鎖又は分枝状アルカノイル
基であり、例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、
ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイ
ル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイルを挙げるこ
とができる。好適には炭素数１乃至６個のアルカノイル
基である。

【００２２】「置換基を有してもよいカルボキシル基」
は、炭素数１乃至１０個のアルキル、炭素数２乃至１０
個のアルケニル、炭素数２乃至１０個のアルキニル若し
くは炭素数７乃至１５個のアラルキルで置換されていて
もよいカルボキシル基であり、例えばカルボキシ、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、２−メチルアリルオキシ
カルボニル、プロパギルオキシカルボニル、１−メチル
プロパギルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、１−ナフチルメチルオキシカルボニル等が挙げられ
る。置換基の炭素数１乃至１０個のアルキル、炭素数２
乃至１０個のアルケニル、炭素数２乃至１０個のアルキ
ニル若しくは炭素数７乃至１５個のアラルキルは前述と
同意義であり、好適には炭素数１乃至１０個のアルキル
基であり、更に好適には炭素数１乃至６個のアルキル基
である。

【００２３】「置換基を有してもよいアミノ基」は、１
又は２個の炭素数１乃至１０個のアルカノイル、炭素数
１乃至１０個のアルキル、炭素数２乃至１０個のアルケ
ニル、炭素数２乃至１０個のアルキニル若しくは炭素数
７乃至１５個のアラルキルで置換されていてもよいアミ
ノ基であり、例えばアミノ、アセチルアミノ、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミ
ノ、アリルアミノ、２−メチルアリルアミノ、プロパギ
ルアミノ、１−メチルプロパギルアミノ、ベンジルアミ
ノ、１−ナフチルメチルアミノ等が挙げられる。置換基
の炭素数１乃至１０個のアルカノイル、炭素数１乃至１
０個のアルキル、炭素数２乃至１０個のアルケニル、炭
素数２乃至１０個のアルキニル若しくは炭素数７乃至１
５個のアラルキルは前述と同意義であり、好適には炭素
数１乃至１０個のアルカノイルまたは炭素数１乃至１０
個のアルキルであり、更に好適には炭素数１乃至６個の
アルカノイルまたは炭素数１乃至６個のアルキルであ
る。

【００２４】「置換基を有してもよいカルバモイル基」
は、１又は２個の炭素数１乃至１０個のアルキル、炭素
数２乃至１０個のアルケニル、炭素数２乃至１０個のア
ルキニル若しくは炭素数７乃至１５個のアラルキルで置
換されていてもよいカルバモイル基であり、例えばカル
バモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、
プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブ
チルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、ペンチル
カルバモイル、アリルカルバモイル、２−メチルアリル
カルバモイル、プロパギルカルバモイル、１−メチルプ
ロパギルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、１−ナ
フチルメチルカルバモイル等が挙げられる。置換基の炭
素数１乃至１０個のアルキル、炭素数２乃至１０個のア
ルケニル、炭素数２乃至１０個のアルキニル若しくは炭
素数７乃至１５個のアラルキルは前述と同意義であり、
好適には炭素数１乃至１０個のアルキルであり、更に好
適には炭素数１乃至６個のアルキルである。

【００２５】「置換基を有してもよいウレイド基」は、
１又は２個の炭素数１乃至１０個のアルキル、炭素数２
乃至１０個のアルケニル、炭素数２乃至１０個のアルキ
ニル若しくは炭素数７乃至１５個のアラルキルで置換さ
れていてもよいウレイド基であり、例えばメチルウレイ
ド、エチルウレイド、プロピルウレイド、イソプロピル
ウレイド、ブチルウレイド、ｔ−ブチルウレイド、ペン
チルウレイド、アリルウレイド、２−メチルアリルウレ
イド、プロパギルウレイド、１−メチルプロパギルウレ
イド、ベンジルウレイド、１−ナフチルメチルウレイド
等が挙げられる。置換基の炭素数１乃至１０個のアルキ
ル、炭素数２乃至１０個のアルケニル、炭素数２乃至１
０個のアルキニル若しくは炭素数７乃至１５個のアラル
キルは前述と同意義であり、好適には炭素数１乃至１０
個のアルキルであり、更に好適には炭素数１乃至６個の
アルキルである。

【００２６】上記の炭素数１乃至１０個のアルカノイ
ル、炭素数１乃至１０個のアルキル、炭素数２乃至１０
個のアルケニル、炭素数２乃至１０個のアルキニル若し
くは炭素数７乃至１５個のアラルキル基は、更に、メト
キシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、塩素、
臭素、シアノ、カルボキシル、アセトキシ、カルバモイ
ル、カルバモイルオキシで置換されていてもよい。

【００２７】Ａｒ¹の置換基Ａは、好適にはハロゲン原
子、炭素数１乃至１０個のアルキル基、炭素数１乃至１
０個のアルケニル基、又は炭素数１乃至６個のアルキル
で置換された２−カルボキシビニル基であり、更に好適
には炭素数２乃至６個のアルキル基であり、最も好適に
はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘ
キシル基である。Ａｒ¹がフェニル基である場合、置換
基Ａの好適な置換位置は４位である。

【００２８】Ａｒ²の置換基Ａは、好適には炭素数２乃
至６個のアルケニル基又は炭素数１乃至６個のアルコキ
シ基であり、更に好適にはビニル又はメトキシ基であ
る。Ａｒ²が３−インドリル又は３−ベンゾフラニル基
である場合、置換基Ａの好適な置換位置は５位である。

【００２９】本発明の化合物（Ｉ）がアミノ、ピリジル
等の塩基性置換基を有する場合、酸性物質との塩を形成
することができ、化合物（Ｉ）がカルボキシル等の酸性
置換基を有する場合、塩基性物質との塩を形成すること
ができる。また、化合物（Ｉ）及びその塩は水和物や溶
媒和物を形成することがあるが、本発明はそれらの塩も
包含する。

【００３０】塩薬理上許容される塩としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝
酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息
香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グ
ルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の薬理上許
容される酸付加塩、あるいは、リチウム塩、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のよう
な無機塩、または、アンモニウム塩、トリエチルアミン
塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩
のような有機塩基等との塩が挙げられる。

【００３１】本発明において好適なアクリロニトリル化
合物（Ｉ）は、Ａｒ¹及びＡｒ²が次のように定義される
化合物である。 （１）Ａｒ¹が、置換基Ａを有してもよい炭素数６乃至
１０個のアリール基である化合物。 （２）Ａｒ¹が、置換基Ａを有してもよいフェニル基で
ある化合物。 （３）Ａｒ¹が、置換基を有してもよいフェニル基（該
置換基はハロゲン原子、炭素数１乃至１０個のアルキル
基、炭素数１乃至１０個のアルケニル基、又は炭素数１
乃至６個のアルキルで置換された２−カルボキシビニル
基を示す）である化合物。 （４）Ａｒ¹が、置換基を有してもよいフェニル基（該
置換基は炭素数２乃至６個のアルキル基を示す）である
化合物。 （５）Ａｒ¹が、置換基を有してもよいフェニル基（該
置換基はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル又は
ｎ−ヘキシル基を示す）である化合物。 （６）Ａｒ²が、置換基Ａを有してもよい１乃至３個の
窒素、酸素若しくは硫黄原子を含有する単環乃至三環性
芳香族複素環基である化合物。 （７）Ａｒ²が、置換基Ａを有してもよい１乃至３個の
窒素、酸素若しくは硫黄原子を含有する５又は６員芳香
族複素環と１個のベンゼン環とが縮合した二環性複素環
基である化合物。 （８）Ａｒ²が置換基Ａを有していてもよい式

【００３２】

【化９】 ［式中、Ｘは酸素原子、置換基を有してもよい窒素原
子、又は硫黄原子（該窒素原子上の置換基は、炭素数１
乃至１０個のアルカノイル、炭素数１乃至１０個のアル
キル、炭素数２乃至１０個のアルケニル、炭素数２乃至
１０個のアルキニル若しくは炭素数７乃至１５個のアラ
ルキルである）を示す］で表わされる基である化合物。 （９）Ａｒ²が置換基Ａを有していてもよい式

【００３３】

【化１０】 で表わされる基である化合物。 （１０）Ａｒ²が置換基を有していてもよい式

【００３４】

【化１１】 ［該置換基は炭素数２乃至６個のアルケニル基又は炭素
数１乃至６個のアルコキシ基を示す］で表わされる化合
物。 （１１）Ａｒ²が置換基を有していてもよい式

【００３５】

【化１２】 ［該置換基はビニル又はメトキシ基を示す］で表わされ
る化合物。 （１２） 一般式

【００３６】

【化１３】 （式中、Ｒ¹はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル又はｎ−ヘキシル基を示し、Ｒ²は水素原子、ビニル
又はメトキシ基を示し、Ｘは酸素原子又はＮＨ基を示
す）で表される化合物。

【００３７】本発明の化合物（Ｉ）のうち好適な化合物
の具体例を以下に記す。

【００３８】

【表１】

【００３９】

【化１４】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物番号 Ｒ¹ Ｒ² Ｘ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 CH(OEt)₂ H NH 2 CHO H NH 3 CH₂OH H NH 4 CO₂H H NH 5 CO₂Me H NH 6 CN H NH 7 Br H NH 8 CH=CHCO₂Me H NH 9 Et H NH 10 CH=CH₂ H NH 11 nPr H NH 12 iPr H NH 13 nBu H NH 14 tBu H NH 15 nPen H NH 16 Ph H NH 17 NHAc H NH 18 F H NMe 19 F H NAc 20 F H NEt 21 F H NBn 22 F H O 23 Et H O 24 F OMe NH 25 F Br NH 26 F CH=CH₂ NH 27 Et OMe NH 28 F H NH −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 上記において好適な化合物としては、化合物番号８、
９、１０、１１、１２、１３、１５、２３、２４、２
６、２７の化合物が挙げられ、特に好適には化合物番号
１１、１３および１５の化合物である。

【００４０】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）で表される
化合物は、下記の合成方法によって製造することができ
る。なお、下記の式中、Ａｒ¹及びＡｒ²は前述と同意義
である。

【００４１】

【化１５】 本反応は芳香族アルデヒド化合物（ＩＩ）と芳香族アセ
トニトリル化合物（ＩＩＩ）を溶媒中で塩基の存在下に
加熱して脱水縮合することにより達成される。

【００４２】使用される溶媒としては、出発原料をある
程度溶解し反応に関与しないものであれば特に制限はな
く、例えばメタノール、エタノール、ブタノール等のア
ルコール類；エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ンのような炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類を挙げることができる。好適
には、アルコール類またはエーテル類であり、最も好適
にはメタノールである。

【００４３】使用される塩基としては、例えばナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブト
キシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；カリウム
ヘキサメチルジシラザンのようなアルカリ金属アミド
類；ベンジルトリメチルアミンメトキシドのような４級
アミンアルコキシド類等を挙げることができる。好適に
はベンジルトリメチルアミンメトキシドが用いられる。

【００４４】反応温度は、通常０℃から溶媒の沸点温度
で行われるが好適には室温乃至８０℃である。反応に要
する時間は、使用される出発原料、塩基の種類及び反応
温度によって異なるが、通常１乃至２４時間であり、好
適には４乃至１０時間である。

【００４５】反応終了後、本反応の目的化合物（Ｉ）は
常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応
混合液または反応混合液から溶剤を留去して得られる残
渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留
去することによって得られる。得られた目的化合物は必
要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿またはクロマト
グラフィーなどによって更に精製することができる。

【００４６】以上のようにして製造されたアクリロニト
リル化合物（Ｉ）は、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害活
性試験により、強力なメタロ−β−ラクタマーゼ阻害活
性を示した。従って、このような化合物は、メタロ−β
−ラクタマーゼを産生する細菌に対して有効であり、慣
用されているβ−ラクタム系抗生物質の効果は、このよ
うなメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤と同時に使用する
ことにより、抗菌活性を保持することができる。前記に
おいて「同時に使用する」とは、必ずしも両薬剤を同時
に投与する必要はなく、両薬剤の有功濃度が維持される
ような投与方法・形態であればよい。

【００４７】慣用されているβ−ラクタム系抗生物質と
しては、ペニシリン剤（例えば、アモキシシリン、アン
ピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、オキサシ
リン、スルタミシリン、および、ピペラシリン）、セフ
ェム剤（例えば、セファゾリン、セフォペラゾン、セフ
ォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピ
ローム、セフピーム、セフゾピラン、セフスロジン、セ
フォセリス、セフメタゾール、セフォキシチン、ラタモ
キセフ、フロモキセフ、セファレキシン、セフェキシ
ム、セフジニル、セフロキシムアクセチル、セフォチア
ム、ヘキセチル、セフポドキシム ピボキシル、セフタ
メット ピボキシル、セフカペン ピボキシル、およ
び、セフジトレン ピボキシル）、カルバペネム剤（例
えば、イミペネム、パニペネム、メロペネム、および、
ビアペネム）、ペネム剤（ファロペネム、および、リチ
ペネム アルコキシル）等が挙げられる。

【００４８】アクリロニトリル化合物（Ｉ）又はその薬
理上許容される塩をメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤又
は抗菌剤として使用する場合には、それ自体あるいは適
宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合
し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ
剤等による経口的に、又は静脈内注射、筋肉内注射等に
よる非経口的に投与することができる。また、前記β−
ラクタム系抗生物質との配合剤または組み合わせ（キッ
ト）製剤とすることもできる。

【００４９】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘
導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デ
ンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよ
うなデンプン誘導体；結晶セルロ−ス、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメ
チルセルロ−スカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロ−スナトリウムのようなセルロ−ル誘導体；アラ
ビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合
成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム
のような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン
酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫
酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例え
ば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；
マグロゴ−ル等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；ク
ロスカルメロ−スナトリウム、カルボキシメチルスタ−
チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学
修飾された、デンプン、セルロ−ス誘導体等）、滑沢剤
（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸
金属塩；コロイドシリカ；ビ−ガム，ゲイロウのような
ラックス類；硼酸；グリコ−ル；フマル酸、アジピン酸
のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカ
ルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類
塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸
水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン
誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピ
ルバラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；ク
ロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−ル、フェニルエチル
アルコ−ルのようなアルコ−ル類；塩化ベンザルコニウ
ム；フェノ−ル、クレゾ−ルのようなフェノ−ル類；チ
メロサ−ル；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤
（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料
等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベ−ト８０、カルボ
キシメチルセルロ−スナトリウム等）、希釈剤、製剤用
溶剤（例えば、水、エタノ−ル、グリセリン等）等の添
加物を用いて周知の方法で製造される。

【００５０】投与量は、年齢、体重、症状等、並びに、
投与形態、および、投与回数によって異なるが、通常、
成人に対して、一日１００ｍｇないし６０００ｍｇを一
回、または、数回に分けて投与する。

【００５１】

【実施例】以下、実施例、参考例、試験例及び製剤例を
挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限
定されるものでないことは言うまでもない。尚、実施例
中の核磁気共鳴スペクトルについては、テトラメチルシ
ランを内部標準に用いて測定した。

【００５２】実施例１ （Ｚ）−３−〔（４−ジエトキシメチル）フェニル〕−
２−（３−インドリル）−アクリロニトリル

【００５３】

【化１６】 ４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒド（１．０４
ｇ、５ｍｍｏｌ）、３−インドールアセトニトリル
（０．７８ｇ、５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍ
ｌ）に、室温にてベンジルトリメチルアンモニウムメト
キシドの４０％メタノール溶液（２．３８ｇ、５．２５
ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応液を減圧
下、濃縮して水にあけ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で二度
抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍｌ）で
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留
去して（Ｚ）−３−〔（４−ジエトキシメチル）フェニ
ル〕−２−（３−インドリル）−アクリロニトリル
（１．３９ｇ、収率８０％）を得た。ヘキサン−酢酸エ
チルから再結晶することによって、黄色葉状晶（１．０
３ｇ）を得た。 mp: 143-144 ℃ IR (KBr): n max 3302, 2799, 2218, 1526, 1432, 111
4, 1045 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.45 (1H, brs), 7.99 (1
H, d, J = 8.0 Hz), 7.87(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.62
(1H, s), 7.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.57 (2H,d, J =
8.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.32-7.25 (2H,
m), 5.55 (1H, s), 3.67-3.53 (4H, m), 1.27 (6H, t,
J = 6.6 Hz). EIMS (m/z): 346 (M⁺), 301, 273, 246. HREIMS (m/z): calcd. for C₂₂H₂₂N₂O₂ (M⁺): 346.168
1. found: 346.1689. Anal. Calcd. for C₂₂H₂₂N₂O₂: C, 76.28; H, 6.40; N,
8.09. found: C, 75.84; H, 6.23; N, 8.10. 実施例２ （Ｚ）−３−（４−ホルミルフェニル）−２−（３−イ
ンドリル）−アクリロニトリル

【００５４】

【化１７】 （Ｚ）−３−〔（４−ジエトキシメチル）フェニル〕−
２−（３−インドリル）−アクリロニトリル（３７９ｍ
ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０
ｍｌ）に、２Ｎの塩酸水溶液（１ｍｌ）を加え、７０℃
にて２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液にあけ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で二度抽出し
た。有機層を合わせて飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し残
査を得た。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を用いて精製し、
さらに、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶することによ
って、（Ｚ）−３−（４−ホルミルフェニル）−２−
（３−インドリル）−アクリロニトリル（７６ｍｇ、収
率２６％）を得た。 mp: 193-196 ℃ IR (KBr): n max 3310, 2215, 1688, 1588, 1559, 152
1, 1422, 1172 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 10.06 (1H, s), 8.53 (1H,
brs), 8.02 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J =
7.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.97 (2H,d, J =
8.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.36-7.26 (2H,m). EIMS (m/z): 272 (M⁺), 243, 216. HREIMS (m/z): calcd. for C₁₈H₁₂N₂O (M⁺): 272.0949.
found: 272.0947. Anal. Calcd. for C₁₈H₁₂N₂O: C, 79.40; H, 4.44; N,
10.29. found: C, 79.51; H, 4.84; N, 10.49. 実施例３ （Ｚ）−３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−２−
（３−インドリル）−アクリロニトリル

【００５５】

【化１８】 （Ｚ）−３−（４−ホルミルフェニル）−２−（３−イ
ンドリル）−アクリロニトリル（１０４ｍｇ、３８２μ
ｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、室温にて水
素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ、７１０μｍｏｌ）を
加え、４０分撹拌した。反応液を減圧下、濃縮して水に
あけ、酢酸エチル（３０ｍｌ）で二度抽出した。有機層
を合わせて飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して（Ｚ）−３
−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（３−イン
ドリル）−アクリロニトリル（１２０ｍｇ、収率１００
％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶すること
によって、黄色針状晶（９１ｍｇ）を得た。 mp: 146 ℃ IR (KBr): n max 3340, 2216, 1531, 1440, 1261, 1129
cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.47 (1H, brs), 8.03 (1
H, d, J = 7.8 Hz), 7.92(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.67
(1H, s), 7.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.52 (2H,d, J =
8.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.38-7.2
5 (2H, m), 4.82(2H, d, J = 5.9 Hz), 1.78 (1H, t, J
= 5.9 Hz). EIMS (m/z): 274 (M⁺), 255, 243, 218. HREIMS (m/z): calcd. for C₁₈H₁₄N₂O (M⁺): 274.1106.
found: 274.1107. Anal. Calcd. for C₁₈H₁₄N₂O: C, 78.01; H, 5.14; N,
10.21. found: C, 78.91; H, 5.47; N, 10.18. 実施例４ （Ｚ）−３−（４−カルボキシフェニル）−２−（３−
インドリル）−アクリロニトリル

【００５６】

【化１９】 （Ｚ）−３−（４−ホルミルフェニル）−２−（３−イ
ンドリル）−アクリロニトリル（１０９ｍｇ、４００μ
ｍｏｌ）と２−メチル−２−ブテン（１．４ｇ、２０ｍ
ｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（１．２５ｇ、８ｍ
ｍｏｌ）のｔ−ブタノ−ル−水（３：１）混合溶液（１
０ｍｌ）に、室温にて亜塩素酸ナトリウム（８０％含
有）（８５ｍｇ、７５０μｍｏｌ）を加え、１時間撹拌
した。反応液を水にあけ、酢酸エチル（３０ｍｌ）で二
度抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（３０ｍｌ）
で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を
留去して残査を得た。得られた残査を酢酸エチル（１ｍ
ｌ）に懸濁し、固体をろ取して、（Ｚ）−３−（４−カ
ルボキシフェニル）−２−（３−インドリル）−アクリ
ロニトリル（５８ｍｇ、収率５６％）を黄色粉末として
得た。 mp: 296 ℃ IR (KBr): n max 3384, 2216, 1673, 1585, 1528, 143
6, 1323, 1301 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CD₃OD):δ 8.05 (2H, d, J = 8.2 H
z), 7.98 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.2
Hz), 7.70 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.43 (1H, d,J =
7.8 Hz), 7.24-7.14 (2H, m). EIMS (m/z): 288 (M⁺), 243, 214. HREIMS (m/z): calcd. for C₁₈H₁₂N₂O₂ (M⁺): 288.089
9. found: 288.0896. Anal. Calcd. for C₁₈H₁₂N₂O₂ 1/9H₂O: C, 74.46; H,
4.20; N, 9.65. found: C, 74.99; H, 4.06; N, 9.52. 実施例５ （Ｚ）−３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−２
−（３−インドリル）−アクリロニトリル

【００５７】

【化２０】 （Ｚ）−３−（４−カルボキシフェニル）−２−（３−
インドリル）−アクリロニトリル（６５ｍｇ、２３０μ
ｍｏｌ）のメタノール−ジエチルエーテル（２：１）混
合溶液（９ｍｌ）に、室温にてトリメチルシリルジアゾ
メタン（１０％−へキサン溶液）を反応液が黄色くなる
まで加え、１時間撹拌した。反応液を濃縮した後、シリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）を用いて精製し、（Ｚ）−３−（４−メトキシ
カルボニルフェニル）−２−（３−インドリル）−アク
リロニトリル（３３ｍｇ、収率４８％）を得た。さら
に、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶することによっ
て、黄色結晶（１６ｍｇ）を得た。 mp: 169-170 ℃ IR (KBr): n max 3302, 2218, 1704, 1590, 1527, 143
2, 1287 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.53 (1H, brs), 8.17 (2
H, d, J = 8.3 Hz), 8.04(1H, d, J = 7.7 Hz), 7.98
(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.6
9 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.38-7.31 (2
H, m), 4.00 (3H, s). EIMS (m/z): 302 (M⁺), 271, 242, 214. HREIMS (m/z): calcd. for C₁₉H₁₄N₂O₂ (M⁺): 302.105
5. found: 302.1056. Anal. Calcd. for C₁₉H₁₄N₂O₂ 1/9H₂O: C, 74.92; H,
4.67; N, 9.20. found: C, 74.92; H, 4.61; N, 9.19. 実施例６ （Ｚ）−３−（４−シアノフェニル）−２−（３−イン
ドリル）−アクリロニトリル

【００５８】

【化２１】 ４−シアノベンズアルデヒド（０．６６ｇ、５ｍｍｏ
ｌ）、３−インドールアセトニトリル（０．７８ｇ、５
ｍｍｏｌ）から実験例１と同様の方法にて、（Ｚ）−３
−（４−シアノフェニル）−２−（３−インドリル）−
アクリロニトリル（１．１６ｇ）を得た。ヘキサン−酢
酸エチルから再結晶することによって、黄色結晶（２２
９ｍｇ、収率１７％）を得た。 mp: 214-215 ℃ IR (KBr): n max 3326, 2229, 1704, 1592, 1527, 1436
cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.60 (1H, brs), 8.02 (1
H, d, J = 8.5 Hz), 8.00(2H, d, J = 7.5 Hz), 7.79
(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.6
5 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40-7.26 (2
H, m). EIMS (m/z): 269 (M⁺), 242, 214. HREIMS (m/z): calcd. for C₁₈H₁₁N₃ (M⁺): 269.0953.
found: 269.0932. Anal. Calcd. for C₁₈H₁₁N₃ 1/3H₂O: C, 78.53; H, 4.2
7; N, 15.26. found: C,78.41; H, 3.98; N, 15.25. 実施例７ （Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（３−イン
ドリル）−アクリロニトリル

【００５９】

【化２２】 ４−ブロモベンズアルデヒド（２．７８ｇ、１５ｍｍｏ
ｌ）、３−インドールアセトニトリル（２．３６ｇ、１
５ｍｍｏｌ）から実験例１と同様の方法にて、（Ｚ）−
３−（４−ブロモフェニル）−２−（３−インドリル）
−アクリロニトリルを、黄色針状晶（２．８３ｇ、収率
５８％）として得た。 mp: 136-137 ℃ IR (KBr): n max 3338, 2226, 1595, 1526, 1487, 1439
cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.45 (1H, brs), 7.97 (1
H, d, J = 8.1 Hz), 7.74(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.63
(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.5
4 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34-7.26 (2
H, m). EIMS (m/z): 322, 324 (M⁺), 242, 214. HREIMS (m/z): calcd. for C₁₇H₁₁ ⁷⁹BrN₂ (M⁺): 322.01
05. found: 322.0100. Anal. Calcd. for C₁₇H₁₁BrN₂: C, 63.18; H, 3.43; N,
8.67. found: C, 63.51; H, 3.91; N, 8.46. 実施例８ （２Ｅ，Ｚ）−メチル ３−[４[２−シアノ−２−（１
Ｈ−インド−３−イル）−ビニル]−フェニル]−アクリ
ラート

【００６０】

【化２３】 窒素気流下、（Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２
−（３−インドリル）−アクリロニトリル（１６０ｍ
ｇ、５００μｍｏｌ）とパラジウムアセテート（２２ｍ
ｇ）とトリフェニルホスフィン（５３ｍｇ）のアセトニ
トリル溶液（２ｍｌ）に、室温にてメチルアクリラート
（５５ｍｇ、６４０μｍｏｌ）とトリエチルアミン（７
０μｌ、５００μｍｏｌ）を加え、８０℃にて８時間撹
拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル（３０ｍｌ）で
二度抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（３０ｍ
ｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶
媒を留去して残査を得た。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）を用いて精製し、（２Ｅ，Ｚ）−メチル ３−[４
[２−シアノ−２−（１Ｈ−インド−３−イル）−ビニ
ル]−フェニル]−アクリラート（５３ｍｇ、収率３２
％）を黄色粉末として得た。 mp: 176-177 ℃ IR (KBr): n max 3329, 2215, 1693, 1633, 1589, 152
8, 1434 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.46 (1H, brs), 7.99 (1
H, d, J = 7.3 Hz), 7.91(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72
(1H, d, J = 16.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.
61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, s), 7.47 (1H, d,
J = 8.1 Hz), 7.34-7.26 (2H, m), 6.51 (1H, d, J =
16.1 Hz), 3.83 (3H, s). EIMS (m/z): 328 (M⁺), 295, 267, 242. HREIMS (m/z): calcd. for C₂₁H₁₆N₂O₂ (M⁺): 328.121
1. found: 328.1206. Anal. Calcd. for C₂₁H₁₆N₂O₂ 1/2H₂O: C, 74.76; H,
5.08; N, 8.30. found: C, 74.85; H, 4.98; N, 8.09. 実施例９ （Ｚ）−３−（４−エチルフェニル）−２−（３−イン
ドリル）−アクリロニトリル

【００６１】

【化２４】 ４−エチルベンズアルデヒド（０．６７ｇ、５ｍｍｏ
ｌ）、３−インドールアセトニトリル（０．７９ｇ、５
ｍｍｏｌ）から実験例１と同様の方法にて、（Ｚ）−３
−（４−エチルフェニル）−２−（３−インドリル）−
アクリロニトリルを、淡黄色結晶（１．２０ｇ、収率８
８％）として得た。 mp: 111-113 ℃ IR (KBr): n max 3329, 2218, 1531, 1508, 1434 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.42 (1H, brs), 7.99 (1
H, d, J = 7.8 Hz), 7.81(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.60
(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.60 (1H, s), 7.45 (1H,d, J =
8.4 Hz), 7.32-7.23 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.2
Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.
6 Hz). EIMS (m/z): 272 (M⁺), 257, 243. HREIMS (m/z): calcd. for C₁₉H₁₆N₂ (M⁺): 272.1314.
found: 272.1305. Anal. Calcd. for C₁₉H₁₆N₂: C, 83.79; H, 5.92; N, 1
0.29. found: C, 83.47;H, 5.75; N, 10.26. 実施例１０ （Ｚ）−３−（４−ビニルフェニル）−２−（３−イン
ドリル）−アクリロニトリル

【００６２】

【化２５】 窒素気流下、（Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２
−（３−インドリル）−アクリロニトリル（１６２ｍ
ｇ、５００μｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（５８ｍｇ、５０μｍｏｌ）のトル
エン溶液（２ｍｌ）に、室温にてトリブチルビニルスズ
（１９０ｍｇ、６００μｍｏｌ）を加え、３時間加熱還
流した。反応液を水にあけ、酢酸エチル（３０ｍｌ）で
二度抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（３０ｍ
ｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶
媒を留去して残査を得た。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）を用いて精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶
することによって、（Ｚ）−３−（４−ビニルフェニ
ル）−２−（３−インドリル）−アクリロニトリルを黄
色結晶（４７ｍｇ、収率３５％）として得た。 mp: 127-128 ℃ IR (KBr): n max 3326, 2215, 1530, 1505, 1423 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.40 (1H, brs), 8.00 (1
H, d, J = 8.1 Hz), 7.86(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.62
(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.60 (1H, s), 7.50 (2H,d, J =
8.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33-7.26 (2H,
m), 6.76 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 5.85 (1H,
d, J = 17.6 Hz), 5.34 (1H, d, J = 11.0Hz). EIMS (m/z): 270 (M⁺), 243, 229. HREIMS (m/z): calcd. for C₁₉H₁₄N₂ (M⁺): 270.1157.
found: 270.1163. Anal. Calcd. for C₁₉H₁₄N₂: C, 84.42; H, 5.22; N, 1
0.36. found: C, 84.47;H, 5.46; N, 10.07. 実施例１１ （Ｚ）−３−（４−プロピルフェニル）−２−（３−イ
ンドリル）−アクリロニトリル

【００６３】

【化２６】 ４−プロピルベンズアルデヒド（２２７ｍｇ、１．５３
ｍｍｏｌ）、３−インドールアセトニトリル（２３９ｍ
ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）から実験例１と同様の方法に
て、（Ｚ）−３−（４−プロピルフェニル）−２−（３
−インドリル）−アクリロニトリルを、無色結晶（２７
２ｍｇ、収率６２％）として得た。 mp: 100-101 ℃ IR (KBr): n max 3348, 2219, 1531, 1436 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.40 (1H, brs), 8.00 (1
H, d, J = 8.1 Hz), 7.81(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.60
(1H, d, J = 2.9 Hz), 7.60 (1H, s), 7.46 (1H,d, J =
7.3 Hz), 7.33-7.25 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.1
Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.69 (2H, six, J =
7.3 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz). EIMS (m/z): 286 (M⁺), 257, 243. HREIMS (m/z): calcd. for C₂₀H₁₈N₂ (M⁺): 286.1470.
found: 286.1464. Anal. Calcd. for C₂₀H₁₈N₂: C, 83.88; H, 6.34; N,
9.78. found: C, 84.29;H, 6.32; N, 9.78. 実施例１２ （Ｚ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−（３
−インドリル）−アクリロニトリル

【００６４】

【化２７】 ４−イソプロピルベンズアルデヒド（４４４ｍｇ、３ｍ
ｍｏｌ）、３−インドールアセトニトリル（４５８ｍ
ｇ、３ｍｍｏｌ）から実験例１と同様の方法にて、
（Ｚ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−（３
−インドリル）−アクリロニトリルを、淡黄色針状晶
（４７８ｍｇ、収率５６％）として得た。 mp: 94-95 ℃ IR (KBr): n max 3362, 2961, 2215, 1529, 1428 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.40 (1H, brs), 7.98 (1
H, d, J = 7.8 Hz), 7.81(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.60
(2H, brs), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33-7.25 (2
H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 2.95 (1H, hept, J
= 6.9 Hz), 1.29 (6H, d, J = 6.9 Hz). EIMS (m/z): 286 (M⁺), 257, 243. HREIMS (m/z): calcd. for C₂₀H₁₈N₂ (M⁺): 286.1470.
found: 286.1453. Anal. Calcd. for C₂₀H₁₈N₂: C, 83.88; H, 6.34; N,
9.78. found: C, 83.76;H, 6.18; N, 9.78. 実施例１３ （Ｚ）−３−（４−ブチルフェニル）−２−（３−イン
ドリル）−アクリロニトリル

【００６５】

【化２８】 ４−ブチルベンズアルデヒド（４８６ｍｇ、３ｍｍｏ
ｌ）、３−インドールアセトニトリル（４５８ｍｇ、３
ｍｍｏｌ）から実験例１と同様の方法にて、（Ｚ）−３
−（４−ブチルフェニル）−２−（３−インドリル）−
アクリロニトリルを、褐色油状物質（３２４ｍｇ、収率
３６％）として得た。 IR (CHCl₃ solution): n max 3472, 2960, 2216, 1732,
1423, 1254 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.41 (1H, brs), 7.99 (1
H, d, J = 8.1 Hz), 7.80(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60
(2H, brs), 7.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.32-7.24 (2
H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 2.67 (2H, t, J =
7.3 Hz), 1.67-1.60(2H, m), 1.42-1.34 (2H, m), 0.95
(3H, t, J = 7.3 Hz). EIMS (m/z): 300 (M⁺), 257, 243. HREIMS (m/z): calcd. for C₂₁H₂₀N₂ (M⁺): 300.1626.
found: 300.1629. 実施例１４ （Ｚ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（３−
インドリル）−アクリロニトリル

【００６６】

【化２９】 ４−ｔ−ブチルベンズアルデヒド（４４４ｍｇ、３ｍｍ
ｏｌ）、３−インドールアセトニトリル（４５８ｍｇ、
３ｍｍｏｌ）から実験例１と同様の方法にて、（Ｚ）−
３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（３−インドリ
ル）−アクリロニトリルを、淡黄色針状晶（６３０ｍ
ｇ、収率７０％）として得た。 mp: 144-145 ℃ IR (KBr): n max 3418, 2963, 2215, 1532, 1459, 1425
cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.36 (1H, brs), 7.94 (1
H, d, J = 7.3 Hz), 7.78(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56
(2H, brs), 7.44 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, d,
J = 8.1 Hz), 7.28-7.20 (2H, m), 1.32 (9H, s). EIMS (m/z): 300 (M⁺), 285, 258, 243. HREIMS (m/z): calcd. for C₂₁H₂₀N₂ (M⁺): 300.1626.
found: 300.1622. Anal. Calcd. for C₂₁H₂₀N₂: C, 83.96; H, 6.71; N,
9.33. found: C, 83.85;H, 6.71; N, 9.23. 実施例１５ （Ｚ）−３−（４−ペンチルフェニル）−２−（３−イ
ンドリル）−アクリロニトリル

【００６７】

【化３０】 ４−ペンチルベンズアルデヒド（５２８ｍｇ、３ｍｍｏ
ｌ）、３−インドールアセトニトリル（４５８ｍｇ、３
ｍｍｏｌ）から実験例１と同様の方法にて、（Ｚ）−３
−（４−ペンチルフェニル）−２−（３−インドリル）
−アクリロニトリルを、淡黄色針状晶（５２２ｍｇ、収
率５５％）として得た。 mp: 93-94 ℃ IR (KBr): n max 3458, 2930, 2217, 1429 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.38 (1H, brs), 7.99 (1
H, d, J = 8.1 Hz), 7.80(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.59
(1H, d, J = 2.9 Hz), 7.59 (1H, s), 7.45 (1H,d, J =
8.1 Hz), 7.32-7.24 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.1
Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.70-1.62 (2H, m),
1.38-1.32 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz). EIMS (m/z): 314 (M⁺), 257, 243. HREIMS (m/z): calcd. for C₂₂H₂₂N₂ (M⁺): 314.1783.
found: 314.1761. Anal. Calcd. for C₂₂H₂₂N₂: C, 84.04; H, 7.05; N,
8.91. found: C, 84.30;H, 7.05; N, 8.79. 実施例１６ （Ｚ）−３−（４−ビフェニル）−２−（３−インドリ
ル）−アクリロニトリル

【００６８】

【化３１】 ４−フェニルベンズアルデヒド（９１０ｍｇ、５ｍｍｏ
ｌ）、３−インドールアセトニトリル（７８５ｍｇ、５
ｍｍｏｌ）から実験例１と同様の方法にて、（Ｚ）−３
−（４−ビフェニル）−２−（３−インドリル）−アク
リロニトリルを、淡黄色針状晶（９１５ｍｇ、収率５７
％）として得た。 mp: 157-158 ℃ IR (KBr): n max 3399, 2219, 1532, 1427 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.44 (1H, brs), 8.01 (1
H, d, J = 6.8 Hz), 7.97(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.70
(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68-7.63 (4H, m), 7.49(1H,
d, J = 7.3 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1
H, t, J = 7.4 Hz),7.35-7.26 (2H, m). EIMS (m/z): 320 (M⁺), 243, 229. HREIMS (m/z): calcd. for C₂₃H₁₆N₂ (M⁺): 320.1313.
found: 320.1293. Anal. Calcd. for C₂₃H₁₆N₂ 1/5H₂O: C, 85.26; H, 5.1
0; N, 8.64. found: C,85.35; H, 4.82; N, 8.61. 実施例１７ （Ｚ）−３−[（Ｎ−アセチル）−４−アミノフェニル]
−２−（３−インドリル）−アクリロニトリル

【００６９】

【化３２】 （Ｎ−アセチル）−４−アミノベンズアルデヒド（８１
５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、３−インドールアセトニトリル
（７８５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）から実験例１と同様の方法
にて、（Ｚ）−３−[（Ｎ−アセチル）−４−アミノフ
ェニル]−２−（３−インドリル）−アクリロニトリル
を、黄色粉末（１７７ｍｇ、収率１２％）として得た。 mp: 262 ℃ (dec.) IR (KBr): n max 3332, 2214, 1679, 1595, 1508, 1319
cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CD₃OD):δ 7.98 (1H, d, J = 7.7 H
z), 7.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8
Hz), 7.62 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.45 (1H, d,J =
7.8 Hz), 7.26-7.17 (2H, m), 2.16 (3H, s). EIMS (m/z): 301 (M⁺), 259, 242. HREIMS (m/z): calcd. for C₁₉H₁₅N₃O (M⁺): 301.1215.
found: 301.1232. Anal. Calcd. for C₁₉H₁₅N₃O 1/9H₂O: C, 75.24; H, 5.
02; N, 13.85. found: C, 75.24; H, 5.42; N, 13.55. 実施例１８ （Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メ
チル−３−インドリル）−アクリロニトリル

【００７０】

【化３３】 （Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（３−イ
ンドリル）−アクリロニトリル（１００ｍｇ、３８２μ
ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍ
ｌ）に、室温にて水素化ナトリウム（５５％含有）（２
４．５ｍｇ、５６１μｍｏｌ）を加え、１時間撹拌し
た。よう化メチル（０．１ｍｌ）を加え、さらに、４時
間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（３
０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下、溶媒を留去し残渣を得た。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）を用いて精製し、（Ｚ）−３−（４−フルオロ
フェニル）−２−（Ｎ−メチル−３−インドリル）−ア
クリロニトリル（１０４ｍｇ、収率９８％）を得た。ヘ
キサン−酢酸エチルから再結晶することによって、黄色
針状晶（７３ｍｇ）として得た。 mp: 108-109 ℃. IR (KBr): n max 2224, 1598, 1506, 1228 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.96 (1H, d, J = 8.5 H
z), 7.85 (2H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz), 7.53 (1H, s),
7.48 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36-7.25
(2H, m), 7.15 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.85 (3H, s). EIMS (m/z): 276 (M⁺), 260. HREIMS (m/z): calcd. for C₁₈H₁₃FN₂ (M⁺): 276.1063.
found: 276.1070. Anal. Calcd. for C₁₈H₁₃FN₂: C, 78.24; H, 4.74; N,
10.14; F, 6.88. found:C, 78.46; H, 4.95; N, 10.19;
F, 6.87. 実施例１９ （Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−ア
セチル−３−インドリル）−アクリロニトリル

【００７１】

【化３４】 （Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（３−イ
ンドリル）−アクリロニトリル（２０５ｍｇ、７８２μ
ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）に、室温にて
無水酢酸（０．１１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）とトリエチ
ルアミン（０．２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、２時
間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（３
０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下、溶媒を留去し、（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（Ｎ−アセチル−３−インドリル）−アクリ
ロニトリル（２１２ｍｇ、収率８９％）を得た。ヘキサ
ン−酢酸エチルから再結晶することによって、無色針状
晶（１１６ｍｇ）として得た。 mp: 188-189 ℃. IR (KBr): n max 2216, 1706, 1509, 1452, 1379, 1231
cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.56 (1H, d, J = 8.3 H
z), 7.93-7.90 (3H, m), 7.77 (1H, s), 7.66 (1H, s),
7.48-7.38 (2H, m), 7.19 (2H, t, J = 8.6 Hz),2.71
(3H, s). EIMS (m/z): 304 (M⁺), 262. HREIMS (m/z): calcd. for C₁₉H₁₃FN₂O (M⁺): 304.101
2. found: 304.1019. Anal. Calcd. for C₁₉H₁₃FN₂O: C, 74.99; H, 4.31; N,
9.21; F, 6.24. found:C, 75.26; H, 4.60; N, 9.25;
F, 6.09. 実施例２０ （Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−エ
チル−３−インドリル）−アクリロニトリル

【００７２】

【化３５】 （Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（３−イ
ンドリル）−アクリロニトリル（１００ｍｇ、３８２μ
ｍｏｌ）とよう化エチル（０．１ｍｌ）から実験例１８
と同様の方法にて、（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（Ｎ−エチル−３−インドリル）−アクリロ
ニトリル（１０５ｍｇ、収率９４％）を得た。ヘキサン
−酢酸エチルから再結晶することによって、黄色針状晶
（５９ｍｇ）として得た。 mp: 100-101 ℃. IR (KBr): n max 2220, 1603, 1507, 1401 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.96 (1H, d, J = 8.0 H
z), 7.84 (2H, dd, J = 8.8, 5.3 Hz), 7.53 (2H, s),
7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.0Hz),
7.26 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.14 (2H, t, J = 8.5 H
z), 4.22 (2H, q, J= 7.3 Hz), 1.52 (3H, t, J = 7.3
Hz). EIMS (m/z): 290 (M⁺), 275, 260. HREIMS (m/z): calcd. for C₁₉H₁₅FN₂ (M⁺): 290.1219.
found: 290.1218. Anal. Calcd. for C₁₉H₁₅FN₂: C, 78.60; H, 5.21; N,
9.65. found: C, 78.31;H, 5.29; N, 9.47. 実施例２１ （Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−ベ
ンジル−３−インドリル）−アクリロニトリル

【００７３】

【化３６】 （Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（３−イ
ンドリル）−アクリロニトリル（１００ｍｇ、３８２μ
ｍｏｌ）とベンジルブロミド（０．１ｍｌ）から実験例
１８と同様の方法にて、（Ｚ）−３−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（Ｎ−ベンジル−３−インドリル）−ア
クリロニトリルを得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結
晶することによって、黄色針状晶（１０９ｍｇ、収率８
１％）として得た。 mp: 172-173 ℃. IR (KBr): n max 2217, 1602, 1504, 1398 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.99-7.96 (1H, m), 7.85
(2H, dd, J = 8.9, 5.4Hz), 7.55 (2H, s), 7.37-7.25
(6H, m), 7.18-7.12 (4H, m), 5.35 (2H, s). EIMS (m/z): 352 (M⁺), 261. HREIMS (m/z): calcd. for C₂₄H₁₇FN₂ (M⁺): 352.1376.
found: 352.1359. Anal. Calcd. for C₂₄H₁₇FN₂: C, 81.80; H, 4.86; N,
7.95; F, 5.39. found:C, 82.20; H, 5.26; N, 7.90;
F, 5.36. 実施例２２ （Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ベ
ンゾフラニル）−アクリロニトリル

【００７４】

【化３７】 ４−フルオロベンズアルデヒド（１０７ｍｇ、８６０μ
ｍｏｌ）、３−シアノメチルベンゾフラン（１３５ｍ
ｇ、８６０μｍｏｌ）から実験例１と同様の方法にて、
（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ベ
ンゾフラニル）−アクリロニトリルを、淡黄色針状晶
（１３２ｍｇ、収率５８％）として得た。 mp: 127-128 ℃ IR (KBr): n max 2215, 1602, 1510, 1455, 1244 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.05 (1H, s), 7.93-7.88
(3H, m), 7.66 (1H, s),7.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.
45-7.35 (2H, m), 7.23 (2H, t, J = 8.6 Hz). EIMS (m/z): 263 (M⁺), 234, 207. HREIMS (m/z): calcd. for C₁₇H₁₀FNO (M⁺): 263.0746.
found: 263.0728. Anal. Calcd. for C₁₇H₁₀FNO: C, 77.56; H, 3.83; N,
5.32; F, 7.22. found:C, 77.16; H, 4.07; N, 5.36;
F, 6.83. 実施例２３ （Ｚ）−３−（４−エチルフェニル）−２−（３−ベン
ゾフラニル）−アクリロニトリル

【００７５】

【化３８】 ４−エチルベンズアルデヒド（１００ｍｇ、７４５μｍ
ｏｌ）、３−シアノメチルベンゾフラン（１１７ｍｇ、
７４５μｍｏｌ）から実験例１と同様の方法にて、
（Ｚ）−３−（４−エチルフェニル）−２−（３−ベン
ゾフラニル）−アクリロニトリルを、淡黄色針状晶（１
１０ｍｇ、収率５４％）として得た。 mp: 75-77 ℃ IR (KBr): n max 2215, 1604, 1548, 1455 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 7.99 (1H, s), 7.92 (1H,
d, J = 7.3 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (1
H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43-7.34 (2H,
m), 7.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 2.72 (2H, q, J = 8.1
Hz), 1.28 (3H, t,J = 8.1 Hz). EIMS (m/z): 273 (M⁺), 258, 244. HREIMS (m/z): calcd. for C₁₉H₁₅NO (M⁺): 273.1154.
found: 273.1158. Anal. Calcd. for C₁₉H₁₅NO: C, 83.49; H, 5.53; N,
5.12. found: C, 83.56;H, 5.62; N, 5.09. 実施例２４ （Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（５−メ
トキシインド−３−イル）−アクリロニトリル

【００７６】

【化３９】 ４−フルオロベンズアルデヒド（１９３ｍｇ、１．５６
ｍｍｏｌ）、５−メトキシインドール−３−アセトニト
リル（２７２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）から実験例１と
同様の方法にて、（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（５−メトキシインド−３−イル）−アクリ
ロニトリルを、淡黄色針状晶（１４２ｍｇ、収率３３
％）として得た。 mp: 121-122 ℃ IR (KBr): n max 3329, 2216, 1597, 1506, 1224 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.33 (1H, brs), 7.85 (2
H, dd, J = 8.9, 5.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.8 Hz),
7.48 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.35(1H,
d, J = 8.9 Hz), 7.15 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.97 (1
H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 3.90 (3H, s). EIMS (m/z): 292 (M⁺), 277, 260. HREIMS (m/z): calcd. for C₁₈H₁₃FN₂O (M⁺): 292.101
2. found: 292.1014. Anal. Calcd. for C₁₈H₁₃FN₂O: C, 73.96; H, 4.48; N,
9.58. found: C, 74.19; H, 4.47; N, 9.66. 実施例２５ （Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（５−ブ
ロモインド−３−イル）−アクリロニトリル

【００７７】

【化４０】 ４−フルオロベンズアルデヒド（３７２ｍｇ、３ｍｍｏ
ｌ）、５−ブロモインドール−３−アセトニトリル（７
０５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）から実験例１と同様の方法に
て、（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（５
−ブロモインド−３−イル）−アクリロニトリルを、黄
色結晶（４３４ｍｇ、収率４２％）として得た。 mp: 183-184 ℃ IR (KBr): n max 3408, 2216, 1604, 1507, 1458, 142
5, 1237 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.46 (1H, brs), 8.04 (2
H, d, J = 2.4 Hz), 7.87(2H, dd, J = 8.6, 5.3 Hz),
7.60 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.41(1H, d
d, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.1
7 (2H, t, J = 8.6 Hz). EIMS (m/z): 342, 340 (M⁺), 260, 232. Anal. Calcd. for C₁₇H₁₀BrFN₂: C, 59.85; H, 2.95;
N, 8.21. found: C, 60.12; H, 3.05; N, 8.21. 実施例２６ （Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（５−ビ
ニルインド−３−イル）−アクリロニトリル

【００７８】

【化４１】 窒素気流下、（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−
２−（５−ブロモインド−３−イル）−アクリロニトリ
ル（１７０ｍｇ、５００μｍｏｌ）とテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ、２５μｍ
ｏｌ）のトルエン溶液（２ｍｌ）に、室温にてトリブチ
ルビニルスズ（１９０ｍｇ、６００μｍｏｌ）を加え、
７時間加熱還流した。反応液を水にあけ、酢酸エチル
（３０ｍｌ）で二度抽出した。有機層を合わせて飽和食
塩水（３０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下、溶媒を留去して残査を得た。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１）を用いて精製し、ヘキサン−酢酸エ
チルから再結晶することによって、（Ｚ）−３−（４−
フルオロフェニル）−２−（５−ビニルインド−３−イ
ル）−アクリロニトリルを、黄色葉状晶（３８ｍｇ、収
率２６％）として得た。 mp: 113-114 ℃ IR (KBr): n max 3427, 2218, 1604, 1506, 1428, 1232
cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.40 (1H, brs), 7.91 (1
H, d, J = 1.5 Hz), 7.87(2H, dd, J = 8.8, 5.1 Hz),
7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.56 (1H, s), 7.46(1H, d
d, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.1
6 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 17.6, 11.
0 Hz), 5.77 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.23 (1H, d, J =
11.0 Hz). EIMS (m/z): 288 (M⁺), 260. HREIMS (m/z): calcd. for C₁₉H₁₃FN₂ (M⁺): 288.1063.
found: 288.1059. Anal. Calcd. for C₁₉H₁₃FN₂: C, 79.15; H, 4.55; N,
9.72; F, 6.59. found:C, 78.99; H, 4.78; N, 9.58;
F, 6.42. 実施例２７ （Ｚ）−３−（４−エチルフェニル）−２−（５−メト
キシインド−３−イル）−アクリロニトリル

【００７９】

【化４２】 ４−エチルベンズアルデヒド（１０２ｍｇ、７５７μｍ
ｏｌ）、５−メトキシインドール−３−アセトニトリル
（１５０ｍｇ、７３５μｍｏｌ）から実験例１と同様の
方法にて、（Ｚ）−３−（４−エチルフェニル）−２−
（５−メトキシインド−３−イル）−アクリロニトリル
を、褐色油状物（１１９ｍｇ、収率５３％）として得
た。 IR (CHCl₃ solution): n max 3472, 2969, 2216, 1604,
1485, 1267 cm^-1.¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.29 (1H, brs), 7.90 (2
H, d, J = 8.1 Hz), 7.55(1H, d, J = 2.9 Hz), 7.50
(1H, s), 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.34 (1H,d, J =
8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, dd,
J = 8.8, 2.2 Hz), 3.89 (3H, s), 2.71 (2H, q, J =
7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz). EIMS (m/z): 302 (M⁺), 287, 273, 258, 242. HREIMS (m/z): calcd. for C₂₀H₁₈N₂O (M⁺): 302.1419.
found: 302.1407. 参考例１ （Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（３−イ
ンドリル）−アクリロニトリル

【００８０】

【化４３】 ４−フルオロベンズアルデヒド（６．２０ｇ、５０ｍｍ
ｏｌ）、５−メトキシインドール−３−アセトニトリル
（７．８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）から実験例１と同様の方
法にて、（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−
（３−インドリル）−アクリロニトリルを、淡黄色結晶
（２．９３ｇ、収率２２％）として得た。¹ H-NMR (400MHz, CDCl₃):δ 8.46 (1H, brs), 7.97 (1
H, d, J = 7.9 Hz), 7.87(2H, dd, J = 8.7, 7.0 Hz),
7.60 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.46(1H,
d, J = 8.1 Hz), 7.32-7.24 (2H, m), 7.15 (2H, t, J
= 8.7 Hz). EIMS (m/z): 262 (M⁺)。

【００８１】（試験例）メタロ−β−ラクタマーゼの酵
素阻害活性は、酵素とニトロセフィンの反応を用いて測
定した。すなわち、メタロ−β−ラクタマーゼをコード
したプラスミドを有し、かつ染色体性β−ラクタマーゼ
を欠損している緑膿菌P.aeruginosaを一夜培養して、リ
ン酸緩衝液（ｐＨ7.0）中にて超音波破砕した後、粗抽
出液を超遠心して得られる上清を酵素源として使用し
た。ニトロセフィンを酵素液とともにインキュベートし
た後、生じた生成物を４９０ｎｍの吸光度で定量して酵
素活性とし、５０％酵素阻害濃度は、同時に添加した阻
害剤の濃度と阻害率から計算して求めた。なお、測定の
際、対照化合物として、化合物２８を同時に測定し、そ
の５０％酵素阻害濃度の比を用いて、比較した。

【００８２】

【表２】 メタロ−β−ラクタマーゼ阻害活性（ＩＣ₅₀：μｇ／ｍｌ） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 試験化合物 ＩＣ₅₀値 ＊ＩＣ₅₀値の比 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例８の化合物 13 0.76 実施例９の化合物 21 0.46 実施例１０の化合物 89 1 実施例１１の化合物 4.9 0.24 実施例１２の化合物 27 0.63 実施例１３の化合物 3.7 0.18 実施例１５の化合物 3.5 0.17 実施例２３の化合物 15 0.94 実施例２４の化合物 21 0.9 実施例２６の化合物 9.4 0.46 実施例２７の化合物 43 0.5 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ＊試験化合物と化合物２８とを同時に測定した時のＩＣ₅₀値の比を示す。

【００８３】 製剤例１ カプセル剤 実施例１の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 １２８ｍｇ トウモロコシデンプン ７０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ ２５０ｍｇ 上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通し
た後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに
入れ、カプセル剤とする。

【００８４】 製剤例２ 錠剤 実施例１の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 １２６ｍｇ トウモロコシデンプン ２３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ ２００ｍｇ 上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用
いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１
錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖
衣を施すことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 307/79 Ｃ０７Ｄ 307/79 (72)発明者 櫻井 満也 東京都中央区日本橋本町３丁目５番１号 三共株式会社内 (72)発明者 村松 康範 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C037 PA11 4C086 AA01 AA02 AA04 BA06 BC13 MA04 MA35 MA37 NA14 ZB35 ZC20 4C204 BB01 CB03 DB23 EB02 FB01 FB03 GB01 GB25

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ｛式中、Ａｒ¹及びＡｒ²は、同一又は異なって、置換基
   Ａを有してもよい、炭素数６乃至１０個のアリール基又
   は１乃至３個の窒素、酸素若しくは硫黄原子を含有する
   単環乃至三環性芳香族複素環基［該置換基Ａは、ハロゲ
   ン原子；炭素数１乃至１０個のアルキル基；炭素数２乃
   至１０個のアルケニル基；炭素数２乃至１０個のアルキ
   ニル基；炭素数１乃至１０個のアルコキシ基；炭素数１
   乃至１０個のアルキルチオ基；ヒドロキシ基；置換基を
   有してもよいカルボキシビニル基（該置換基は、炭素数
   １乃至１０個のアルキル、炭素数２乃至１０個のアルケ
   ニル、炭素数２乃至１０個のアルキニル若しくは炭素数
   ７乃至１５個のアラルキルである）；置換基を有しても
   よいモノ−若しくはジ−ヒドロキシメチル基（該置換基
   は、炭素数１乃至１０個のアルキル、炭素数２乃至１０
   個のアルケニル、炭素数２乃至１０個のアルキニル若し
   くは炭素数７乃至１５個のアラルキルである）；炭素数
   １乃至１０個のアルカノイル基；シアノ基；置換基を有
   してもよいカルボキシル基（該置換基は、炭素数１乃至
   １０個のアルキル、炭素数２乃至１０個のアルケニル、
   炭素数２乃至１０個のアルキニル若しくは炭素数７乃至
   １５個のアラルキルである）；置換基を有してもよいア
   ミノ基（該置換基は、炭素数１乃至１０個のアルカノイ
   ル、炭素数１乃至１０個のアルキル、炭素数２乃至１０
   個のアルケニル、炭素数２乃至１０個のアルキニル若し
   くは炭素数７乃至１５個のアラルキルである）；置換基
   を有してもよいカルバモイル基（該置換基は、炭素数１
   乃至１０個のアルキル、炭素数２乃至１０個のアルケニ
   ル、炭素数２乃至１０個のアルキニル若しくは炭素数７
   乃至１５個のアラルキルである）；又は、置換基を有し
   てもよいウレイド基（該置換基は、炭素数１乃至１０個
   のアルキル、炭素数２乃至１０個のアルケニル、炭素数
   ２乃至１０個のアルキニル若しくは炭素数７乃至１５個
   のアラルキルである）から選択される］を示す｝で表さ
   れるアクリロニトリル化合物若しくはその薬理上許容さ
   れる塩を有効成分として含有するメタロ−β−ラクタマ
   ーゼ阻害剤。
2. 【請求項２】請求項１において、Ａｒ¹が置換基Ａを有
   していてもよい炭素数６乃至１０個のアリール基である
   アクリロニトリル化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容
   される塩を有効成分として含有するメタロ−β−ラクタ
   マーゼ阻害剤。
3. 【請求項３】請求項１において、Ａｒ¹が置換基Ａを有
   していてもよいフェニル基であるアクリロニトリル化合
   物（Ｉ）若しくはその薬理上許容される塩を有効成分と
   して含有するメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤。
4. 【請求項４】請求項１において、Ａｒ¹が置換基を有し
   ていてもよいフェニル基（該置換基はハロゲン原子、炭
   素数１乃至１０個のアルキル基、炭素数１乃至１０個の
   アルケニル基、又は炭素数１乃至６個のアルキルで置換
   された２−カルボキシビニル基を示す）であるアクリロ
   ニトリル化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容される塩
   を有効成分として含有するメタロ−β−ラクタマーゼ阻
   害剤。
5. 【請求項５】請求項１において、Ａｒ¹が置換基を有し
   ていてもよいフェニル基（該置換基は炭素数２乃至６個
   のアルキル基を示す）であるアクリロニトリル化合物
   （Ｉ）若しくはその薬理上許容される塩を有効成分とし
   て含有するメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤。
6. 【請求項６】請求項１において、Ａｒ²が置換基Ａを有
   していてもよい１乃至３個の窒素、酸素若しくは硫黄原
   子を含有する単環乃至三環性芳香族複素環基であるアク
   リロニトリル化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容され
   る塩を有効成分として含有するメタロ−β−ラクタマー
   ゼ阻害剤。
7. 【請求項７】請求項１において、Ａｒ²が置換基Ａを有
   していてもよい１乃至３個の窒素、酸素若しくは硫黄原
   子を含有する５又は６員芳香族複素環と１個のベンゼン
   環とが縮合した二環性複素環基であるアクリロニトリル
   化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容される塩を有効成
   分として含有するメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤。
8. 【請求項８】請求項１において、Ａｒ²が置換基Ａを有
   していてもよい式 【化２】 ［式中、Ｘは酸素原子、置換基を有してもよい窒素原
   子、又は硫黄原子（該窒素原子上の置換基は、炭素数１
   乃至１０個のアルカノイル、炭素数１乃至１０個のアル
   キル、炭素数２乃至１０個のアルケニル、炭素数２乃至
   １０個のアルキニル若しくは炭素数７乃至１５個のアラ
   ルキルである）を示す］で表わされる基であるアクリロ
   ニトリル化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容される塩
   を有効成分として含有するメタロ−β−ラクタマーゼ阻
   害剤。
9. 【請求項９】請求項１において、Ａｒ²が置換基Ａを有
   していてもよい式 【化３】 で表わされる基であるアクリロニトリル化合物（Ｉ）若
   しくはその薬理上許容される塩を有効成分として含有す
   るメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤。
10. 【請求項１０】請求項１において、Ａｒ²が置換基を有
    していてもよい式 【化４】 ［該置換基は炭素数２乃至６個のアルケニル基又は炭素
    数１乃至６個のアルコキシ基を示す］で表わされる基で
    あるアクリロニトリル化合物（Ｉ）若しくはその薬理上
    許容される塩を有効成分として含有するメタロ−β−ラ
    クタマーゼ阻害剤。
11. 【請求項１１】一般式 【化５】 （式中、Ｒ¹はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチ
    ル又はｎ−ヘキシル基を示し、Ｒ²は水素原子、ビニル
    又はメトキシ基を示し、Ｘは酸素原子又はＮＨ基を示
    す）で表されるアクリロニトリル化合物若しくはその薬
    理上許容される塩を有効成分として含有するメタロ−β
    −ラクタマーゼ阻害剤。
12. 【請求項１２】請求項１乃至１２に記載された化合物を
    有効成分として含有する抗菌剤。
13. 【請求項１３】一般式 【化６】 （式中、Ｒ¹はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチ
    ル又はｎ−ヘキシル基を示し、Ｒ²は水素原子、ビニル
    又はメトキシ基を示し、Ｘは酸素原子又はＮＨ基を示
    す）で表されるアクリロニトリル化合物またはその薬理
    上許容される塩。