DK165924B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser og farmaceutisk taalelige salte deraf samt et udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser og farmaceutisk taalelige salte deraf samt et udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK165924B
DK165924B DK444581A DK444581A DK165924B DK 165924 B DK165924 B DK 165924B DK 444581 A DK444581 A DK 444581A DK 444581 A DK444581 A DK 444581A DK 165924 B DK165924 B DK 165924B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
nmr
product
ppm
isomer
Prior art date
Application number
DK444581A
Other languages
English (en)
Other versions
DK165924C (da
DK444581A (da
Inventor
Michael Boberg
Karl Georg Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of DK444581A publication Critical patent/DK444581A/da
Publication of DK165924B publication Critical patent/DK165924B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165924C publication Critical patent/DK165924C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

i
DK 165924B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af β-lactam-forbindelser, nærmere betegnet penicillin- og cephalosporinforbindelser og farmaceutisk tålelige salte deraf, samt et udgangsmateriale til anvendelse ved 5 fremgangsmåden. De ved fremgangsmåden fremstillede /?-lac-tam-forbindelser er anvendelige som lægemidler, især som antibakterielle midler.
β-Lactam-forbindelser, der indeholder en substitueret acrylamido-sidekæde, er allerede beskrevet.
10 Således omtales eksempelvis i BE-patentskrift nr.
633.397 og i US-patentskrift nr. 3.622.569 penicillinforbindelser, der indeholder det strukturelle element is ,-¾v. /“TTv V^c\ j-H-/' R- N Ar Cr i
COCH
hvori Ar kan være en substitueret phenylring eller en hete-20 rocyclisk gruppe, og R1 og R2 udgør substituerede eller usubstituerede alkylgrupper eller en cycloalkylgruppe.
Desuden beskrives i US-patentskrift nr. 4.014.869 cephalosporinforbindelser med en acrylamido-sidekæde i Z-kon-figuration, der i 2- og 3-stillingen bl.a. indeholder aroma-25 tiske eller heterocycliske grupper
Ar* ,C0-NH——r-S^ W il H / 'Ar.
30 COOK
Den foreliggende-opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af en penicillin- eller cephalo-sporinforbindelse med den almene formel 35
DK 165924B
2 Η Η /GO-NH^x^^v A-CH-C fj γ o^~Nv_/ (i)
5 KyS
-¾ hvori A betyder hydrogen, eventuelt med oxo eller methoximino substitueret alkyl med 1-6 carbonatomer, en gruppe med form- 10 len H- R2 15 hvori R1, R2, R3 og R4 uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, trifluormethyl, hydroxy eller lavere alkoxy, eller A betyder naphthyl, 5--methylisoxazol-3-yl, furyl eller thienyl, og Y i form af den frie syre betyder en gruppe med formlen 20 -s vλ s eller
CCGH CCCH
25 hvori T betyder hydrogen, Ci-C4-alkyl, halogen, Ci-C4-alkoxy, hydroxymethyl, formyloxymethyl, C1-C4-alkylcarbonyloxymethyl, aminocarbonyloxymethyl, pyridiniummethyl, 4-carbamoylpyri-diniummethyl eller heterocyclylthiomethyl, idet heterocyclyl betyder en gruppe med formlen 30 N-N N-N CK3 ®iier -4*
A* H S
35 hvori R8 betyder hydrogen, methyl, 2-dimethylaminoethyl, car-boxymethyl eller sulfomethyl, og R9 betyder hydrogen eller
DK 165924B
3 methyl, og den her omhandlede analogifremgangsmåde er karakteriseret ved, at a) en forbindelse med den almene formel
5 COOH
A-CK=\_ (II)
N. S
r nh2 10 hvori A har den ovenfor angivne betydning, og hvori amino-gruppen kan foreligge beskyttet eller ubeskyttet, efter aktivering af carboxylgruppen ved overføring til et blandet anhydrid eller efter overføring til syrehalogenidet 15 eller efter overføring til en aktiveret ester omsættes med en forbindelse med den almene formel
Η K
H2N
20 En_/ <«*> o hvori Y har den ovenfor angivne betydning, eventuelt i monoeller disilyl-formen eller i form af en spaltelig ester, 25 hvorefter beskyttende grupper eventuelt fjernes, eller b) en forbindelse med formlen (II) efter aktivering af carboxylgruppen med phosphorpentachlorid eller phosphor-oxychlorid eller som ester med en alkohol med formlen 30 (fΊγ% Ν' (IV)
OH
35 uden forudgående indføring af en amino-beskyttende gruppe omsættes med en forbindelse med formlen (III).
4
DK 165924 B
Forbindelserne med formlen (I) har særdeles gode antibakterielle egenskaber.
I forbindelserne med formlen (I) eksisterer der til hver strukturformel en forbindelse med E-konfiguration og 5 en forbindelse med Z-konfiguration, jfr. den i J. Amer. Chem.
Soc. 90, 509 (1968) beskrevne E/Z-nomenklatur. Forbindelser i Z-konfigurationen foretrækkes.
Forbindelserne med formlen (I) kan foreligge som frie syrer, estere, som indre salte eller som ikke-toksiske, 10 farmaceutisk tålelige salte af den sure carboxylgruppe, såsom natrium-, kalium-, magnesium-, calcium-, aluminium- og ammonium-saltene, og ikke-toksiske substituerede ammoniumsalte, med aminer, såsom di- og tri-lavere alkyl-aminer, procain, dibenzylarain, NjN'-dibenzylethylendiamin, N-ben- 15 zyl-Ø-phenylethylamin, N-methyl- og N-ethylmorpholin, l-ephe-namin, dehydroabiethylamin, Ν,Ν'-bis-dihydroabiethylethylen-diamin, N-lavere alkyl-piperidin og andre aminer, der kan anvendes til dannelse af salte af penicilliner og cephalo-sporiner.
20 Foretrukne forbindelser i Z-konfiguration er forbin delser, hvori T betyder en gruppe med formlen
Q—s, N-N
-ch2 ococh3 , -ch2 -N^_y-C0røi2 , -ch2 -s-^ 25 CH3 -CHj-S-ΙΛ eller ^¾0001¾ ? /0¾ CH2-CH2-t! 30 ^CH3 og A betyder en gruppe med formlen .. Xf . ·ώ . ·“” -©§)
* U
DK 165924B
5
De hver gang foreliggende Z- og E-former med den samme strukturformel er som regel forskelligt virksomme forbindelser, der kan fremstilles adskilt fra hinanden eller sammen.
5 Ved fremgangsmådevariant a) omsættes en forbindelse med den almene formel
. COOH
~η-Η N S (11)
10 T
mz hvori A har den ovenfor angivne betydning, og hvori amino-gruppen kan foreligge beskyttet eller ubeskyttet, efter 15 aktivering af carboxylgruppen ved overføring til et blandet anhydrid, f.eks. med chlormyresyreethylester eller -isobutyl-ester, efter overføring til syrehalogenidet eller efter overføring til en aktiveret ester, f.eks. med N-hydroxysuc-cinimid og dicyclohexylcarbodiimid, med en forbindelse med 20 den almene formel
H H
0 (in) 25 hvori Y har den ovenfor angivne betydning, og som også kan foreligge i mono- eller disilyl-formen eller i form af en spaltelig ester, hvorefter eventuelle beskyttende grupper fjernes.
Ved fremgangsmådevariant b) omsættes en forbindelse 30 med formlen (II) med en forbindelse med formlen (III) efter aktivering af carboxylgruppen med phosphoroxychlorid eller phosphorpentachlorid eller som ester med en alkohol med formlen 35 (IV) [
OH
6
DK 165924 B
uden forudgående indføring af en amino-beskyttende gruppe.
De til fremstillingen af forbindelserne med formel (I) nødvendige forbindelser med formlen (II) er hidtil ukendte forbindelser, nærmere betegnet 2-aminothiazol—4-ylderiva- 5 ter, og opfindelsen angår tillige forbindelserne med formel (II) til anvendelse som udgangsmateriale ved den omhandlede fremgangsmåde.
Forbindelser med formel (II) kan fremstilles ved en række fremgangsmåder. Det har vist sig, at følgende tre 10 fremgangsmåder er de mest hensigtsmæssige.
Ved fremgangsmåde (1) fremstilles i det første trin en forbindelse med formlen 15 A-CH=C-COOR10 £=0 (V) ch2-ci 20 hvori A har den ovenfor angivne betydning, og R10 betyder C1-C4“lavere alkyl, fortrinsvis ethyl, ved kondensation af en forbindelse med formlen CI-CH2-CO-CH2--COOR10 (VI) 25 hvori R10 har den ovenfor angivne betydning, med en carbonylforbindelse med formlen
H
^0=0 (VII)
30 A
hvori A har den ovenfor angivne betydning. Til denne reaktion beskrives i litteraturen en række fremgangsmåder. Det har imidlertid vist sig, at den i J. Amer. Chem. Soc. 66, 1933 35 (1944), på kun ét eksempel afprøvede fremgangsmåde, der anvender katalysatorsystemet piperidin/iseddike, kan anvendes til syntese af et stort antal forbindelser med formlen (V).
O
7
DK 165924 B
Den kan gennemføres i forskellige opløsningsmidler ved forskellige betingelser, såsom benzen/vandfraskiller/tilbage-svaling eller DMF/tørremiddel, f.eks. molekylårsigte/50°. Omsætning af en forbindelse med formlen (V) med thiourinstof i 5 et polært opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, bedst imidlertid i et hydroxylgruppe-holdigt opløsningsmiddel, f.eks. methanol eller ethanol, eller en opløsningsmiddel-blanding, f.eks. eth'anol/vand eller tetrahydrofuran/vand i et temperaturområde mellem 0 og 100°C, fortrinsvis mellem 20 og 50°C, eventuelt 10 under tilsætning af en buffer, f.eks. natriumacetat, fører til en forbindelse, der i form af den frie base har formlen .^COOR10 A-C< (VXIX) 15 ϊΟ
V
NH2 hvori A og har de ovenfor angivne betydninger.
En forbindelse med formlen (VIII) kan isoleres såvel i 20 form af den frie base med formlen (VIII) som i form af dens hydrogenchlorid. Den kan ved alkalisk ester-forsæbning med f.eks. 2 N natriumhydroxid i methanol, ethanol eller dioxan som opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 0°C og tilbagesvalingstemperaturen overføres til en carboxylsyre med form-25 len (II).
Ved fremgangsmåde (2) fås en forbindelse med formlen (VIII) på en måde, der principielt ikke adskiller sig fra fremgangsmåde (1), men gennem rækkefølgen af trinene. Kondensationsproduktet med formlen (X) ud fra aceteddikesyre-30 ester og en carbonylforbindelse med formlen (VII) omsættes med brom til et 1,4-dibromid med formlen (XI), hvori A har den ovenfor angivne betydning.
35
O
8
DK 165924B
Hv A-CK COOC,Hg CH3COCH2-COOC2H5 + C=0 -^ 9 . c=0 5 . CH3
(vi i) W
Br2 ^ 3^-CH- —C 0—CH—C 00C2 H3 ^ i 10 C-Br a/xh (XI)
Reaktionen forløber bedst, når den gennemføres ved -10 til 15 0°C i et upolært opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, chloroform eller toluen. En forbindelse med formlen (XI) kan omsættes med thiourinstof ved de allerede omtalte betingelser under samtidig cyclisering og HBr-eliminering til en forbindelse med formlen (VIII).
20 Ved fremgangsmåde (3) til fremstilling af forbindel ser med formel (II) omsættes en forbindelse med den almene formel
/S X
R11-NH-4 I poor10 (XII) 25 0 hvori har den ovenfor angivne betydning, og er en amino-beskyttende gruppe, f.eks. formyl eller tert.butoxycar-bonyl, 30 med et phosphonat med den almene formel 0 nR10 . rw ΐΚ (XIII) a-ch2-p. io
^OR
hvori A og har de ovenfor angivne betydninger, 35 efter deprotonering af forbindelsen med formlen (XIII)
O
9
DK 165924 B
med en base, f.eks. natriumhydrid, lithiumdiisopropylamid, lithiumhydrid, butyllithium eller kalium-tert.butanolat, i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, til en forbindelse med den almene formel 5 . COOR1 0 A_CH=\ (XIV) n\ NH-R11 10 Ud fra denne forbindelse med formlen (XIV) kan der ved alkalisk esterforsæbning udvindes en carboxylsyre med form-
len yCOOH
A - CH =/
O
15 NH-R11 der derpå, som beskrevet for forbindelser med formlen (II), kan aktiveres og omsættes med forbindelser med formlen (III), hvorved der efter fraspaltning af de beskyttende grupper fås 20 en forbindelse med formlen (I). Desuden kan substituenten A varieres på et af de beskrevne syntese-mellemtrin.
Fremstilles forbindelserne med formel (I) som blanding af E- og Z-isomerene, kan en adskillelse af disse isomere ske på ethvert af de beskrevne syntese-mellemtrin, 25 forbindelserne med formlen (V), (VIII) eller (II), ved hjælp af gængse adskillelsesmetoder, f.eks. destillation, krystallisation, chromatografi samt ved selektiv kemisk omsætning af kun én af isomerene til produktet for det næste syntesetrin.
30 Desuden er det i en række tilfælde muligt at opnå en isomerisering, dvs. en overføring af én af isomerene til den anden ved behandling méd syrer eller med baser i et polært organisk eller vandigt-organisk eller vandigt opløsningsmiddel, f.eks. HCl i ethanol eller fortyndet natriumhydroxid.
35 Forbindelserne med formel (I) viser et bredt anti-
DK 165924B
10 bakterielt spektrum imod grampositive og gramnegative kim, især imod enterobakteriaceae, frem for alt imod sådanne med /3-lactamase-dannelse.
Forbindelserne med formel (I) udviser med ringe tok-5 sicitet en stærk og bred antimikrobiel virksomhed. Disse egenskaber muliggør deres anvendelse som kemoterapeutisk virksomme forbindelser i medicinen.
Forbindelserne med formel (I) er virksomme imod et særdeles bredt spektrum af mikroorganismer. Ved hjælp af 10 disse kan gramnegative og grampositive bakterier og bakterielignende mikroorganismer bekæmpes, og de af disse sygdomsvækkere fremkaldte sygdomme kan forhindres, forbedres og/eller helbredes.
Særligt virksomme er forbindelserne med formel (I) 15 imod bakterier og bakterielignende mikroorganismer. De er derfor særligt velegnede til profylakse og kemoterapi af lokale og systemiske infektioner i human- og dyremedicinen, der fremkaldes af disse sygdomsvækkere.
Eksempelvis kan lokale og/eller systemiske sygdomme 20 behandles og/eller forhindres, der forårsages af følgende sygdomsvækkere eller af blandinger af følgende sygdomsvækkere :
Micrococcaceae, såsom Staphylococcer, f.eks. Staphylococcus aureus, Staph, epidermidis, Staph, aerogenes og Gaffkya 25 tetragena (Staph. = Staphylococcus);
Lactobacteriaceae, såsom Streptococcer, f.eks. Streptococcus pyogenes, α- eller β-hæmolyserende Streptococcer, ikke (Y-)-hæmolyserende Streptococcer, Str. viridans, Str. faecalis (Enterococcer) og Dipolococcus pneumoniae (Pneumococcer) -5 Λ (Str. = Streptococcus);
Enterobacteriaceae, såsom Escherichiae-bakterier af Coli--gruppen: Escherichia-bakterier, f.eks. Escherichia coli, Enterobacter-bakterier, f.eks. E. aerogenes, E. cloacae, Klebsiella-bakterier, f.eks. K. pneumoniae og Serratia, f.eks. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella) , Proteae-bakterier af Proteus-gruppen: Proteus, 11
DK 165924 B
f.eks. Proteus vulgaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri og Pr. mirabilis (Pr. = Proteus);
Pseudomonadaceae, såsom Pseudomonas-bakterier, f.eks. Pseudo-5 monas aeruginosa, (PS. = Pseudomonas);
Bacteroidaceae, såsom Bacteroides-bakterier, f.eks. Bacteroi-des fragilis, (B. = Bacteroides).
Denne opremsning af sygdomsvækkere skal kun tjene som eksempel og ikke på nogen måde opfattes begrænsende.
10 Som sygdomme, der med forbindelserne med formel (I) kan forhindres, forbedres og/eller helbredes, skal f.eks. nævnes: sygdomme i luftvejene og i svælgområdet,
Otitis, Pharyngitis, Pneumonia, Peritonitis, Pyelonephritis, Cystitis, Endocarditis, Systeminfektioner, Bronchitis, Ar-15 thritis og lokale infektioner.
Forbindelserne med formel (I) kan indgå i farmaceutiske præparater, der foruden ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk egnede bærestoffer indeholder en eller flere forbindelser med formel (I), eller som består af en eller 20 flere af disse virksomme forbindelser.
Disse farmaceutiske præparater kan foreligge som doseringsenheder. Dette betyder, at præparatet foreligger i form af enkelte dele, f.eks. tabletter, dragées, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis indhold af virksom 25 forbindelse svarer til en brøkdel eller et mangefold af en enkeltdosis. Doseringsenhederne kan f.eks. indeholde 1, 23 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkeltdosis. En enkeltdosis indeholder fortrinsvis den mængde virksom forbindelse, der gives ved.én indgivelse, og som 30 sædvanligvis svarer til 1/1, 1/2, 1/3 eller 1/4 af en dagsdosis.
Ved ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk egnede bærestoffer skal forstås faste, halvfaste eller flydende fortynding smidler, fyldstoffer og præpareringshjælpemidler af en-35 hver art.
DK 165924B
12 0
Som foretrukne farmaceutiske præparater skal nævnes tabletter, dragées, kapsler, piller, granulater, suppositorier, opløsninger, suspensioner og emulsioner, pastaer, salver, geleer, cremer, lotioner, pudder og spraymidler.
Tabletter, dragées, kapsler, piller og granulater kan indeholde den eller de virksomme forbindelser foruden de gængse bærestoffer, såsom (a) fyld- og strækkemidler, f.eks. stivelser, mælkesukker, rørsukker, glucose, mannit eller kiselsyre, (b) bindemidler, f.eks. carboxymethylcellulose, alginat, gelatine eller polyvinylpyrrolidon, (c) fugtholdende midler, f.eks. glycerin, (d) sprængmidler, f.eks. agar-agar, calcium-carbonat eller natriumcarbonat, (e) opløsningsforhalere, f.eks. paraffin, (f) resorptionsfremmende midler, f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser, (g) fugtemidler, f.eks. cetylalkohol el- ler glycerinmonostearat, (h) adsorptionsmidler, f.eks. kaolin 1 o eller bentonit, og (i) glidemidler, f.eks. talkum, calciumeller magnesiumstearat eller faste polyethylenglycoler, og blandinger af de under (a) til (i) anførte stoffer.
Tabletter, dragées, kapsler, piller og granulater kan 2Q være forsynede med de gængse, eventuelt opakiseringsmiddel- -indeholdende overtræk og hylstre og også være således sammensat, at de kun eller fortrinsvis afgiver den eller de virksomme forbindelser eventuelt forhalet i en bestemt del af fordøjelseskanalen, idet der som indlægningsmasser f.eks. kan anven-25 des polymerstoffer og vokser.
Den eller de virksomme forbindelser kan eventuelt også foreligge på mikrokapsel-form med et eller flere af de tidligere nævnte bærestoffer.
Suppositorier kan foruden den eller de virksomme for-30 bindeiser indeholde de gængse vandopløselige eller vanduop-løselige bærestoffer, såsom polyethylenglycoler, fedtstoffer, f.eks. kakaofedt, og højere estere, f.eks. -alkohol med C^g-fedtsyre, og blandinger af disse stoffer.
Salver, pastaer, cremer og geleer kan foruden den el-35 ler de virksomme forbindelser indeholde de gængse bærestoffer, f.eks. dyre- og plantefedtstoffer, vokser, paraffiner,
O
13
DK 165924 B
stivelser, tragant, cellulosederivater, polyethylenglycoler, siliconer, bentoniter, kiselsyre, talkum, zinkoxid og blandinger af disse stoffer.
Pudder og spraymidler kan foruden den eller de virk-somme forbindelser indeholde de gængse bærestoffer, f.eks. mælkesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroxid, calcium-silicat og polyamidpulver eller blandinger af disse stoffer. Spraymidler kan yderligere indeholde de gængse drivmidler, f.eks. chlorfluorcarbonhydrider.
Opløsninger og emulsioner kan foruden den eller de virksomme forbindelser indeholde de gængse bærestoffer, såsom opløsningsmidler, opløsningsformidlere og emulgatorer, f.eks. vand, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylcarbonat, ethylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglycol, 1,3-butylenglycol eller dimethylformamid, olier, især bom-15 uldsfrøolie, jordnøddeolie, majskimolie, olivenolie, ricinusolie eller sesamolie, glycerin, glycerinformal, tetrahy-drofurfurylalkohol, polyethylenglycoler og fedtsyreestere af sorbitan eller blandinger af disse stoffer.
2Q Til parenteral indgivelse kan opløsningerne og emul sionerne også foreligge på steril og blodisotonisk form.
Suspensioner kan foruden den eller de virksomme forbindelser indeholde de gængse bærestoffer, såsom flydende fortyndingsmidler, f.eks. vand, ethylalkohol eller propylen-25 glycol, suspenderingsmidler, f.eks. ethoxylerede isostearyl-alkoholer, polyoxyethylensorbit- eller sorbitanestere, mikro-krystallinsk cellulose, aluminiummetahydroxid, bentonit, agar-agar og tragant eller blandinger af disse stoffer.
De nævnte præpareringsformer kan også indeholde far-30 vemidler, konserveringsstoffer samt lugt- og smagsforbedrende tilsætninger, f.eks. pebermynteolie og eucalyptusolie, og sødemidler, f.eks. saccharin.
De terapeutisk virksomme forbindelser skal i de anførte farmaceutiske præparater fortrinsvis foreligge i en koncen-35 tration på ca. 0,1 til ca. 99,5 vægt%, fortrinsvis på ca. 0,5 til ca. 95 vægt% af den samlede blanding.
DK 165924B
14
De tidligere anførte farmaceutiske præparater kan foruden forbindelserne med formel (I) også indeholde andre farmaceutisk virksomme stoffer.
Fremstillingen af de anførte farmaceutiske præparater 5 sker på gængs måde ved kendte metoder, f.eks. ved blanding af den eller de virksomme stoffer med et eller flere bærestoffer.
De virksomme forbindelser eller de farmaceutiske præparater kan indgives lokalt, oralt, parenteralt, intraperitone-alt og/eller rectalt, fortrinsvis oralt eller parenteralt, så-10 som intravenøst eller intramuskulært.
I almindelighed har det såvel i human- som i veterinærmedicinen vist sig at være fordelagtigt at give den eller de virksomme forbindelser med formel (I) i samlede mængder på ca. 5 til ca. 1000, fortrinsvis 10 til 200 mg/kg legemsvægt 15 pr. 24 timer, eventuelt i form af flere enkeltindgivelser, til opnåelse af de ønskede resultater. En enkeltindgivelse indeholder den eller de virksomme forbindelser med formel (I) fortrinsvis i mængder på ca. 1 til ca. 250, især 3 til 60 mg/kg legemsvægt. Det kan imidlertid være nødvendigt at afvige fra 20 de nævnte doseringer, og det i afhængighed af arten og af legemsvægten af det behandlede objekt, af arten og alvoren af sygdommen, af arten af præparatet og af indgivelsen af lægemidlet samt af det tidsrum eller interval, hvori indgivelsen sker. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at 25 anvende mindre end de tidligere nævnte mængder virksom forbindelse, medens i andre tilfælde de tidligere nævnte mængder virksom forbindelse må overskrides. Fastlæggelsen af den hver gang nødvendige optimale dosering og indgivelsesform af den virksomme forbindelse kan let ske af fagmand.
30 De hidtil ukendte forbindelser udmærker sig ved stær ke antibakterielle virkninger, der er afprøvet in vivo og in vitro, og ved oral resorberbarhed.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan til opnåelse af en udvidelse af virkningsspektret og en virkningsforøgelse, 35 specielt ved β-lactamase-dannende bakterier, kombineres med andre antimikrobielle virksomme forbindelser, f.eks. med peni-
O
DK 165924B
15 cilliner, der er særligt penicillinasefaste.
En sådan kombination er f.eks. en kombination med oxacillin eller dicloxacillin.
Forbindelserne med formel (I) kan til opnåelse 5 af en udvidelse af virkningsspektret og en virkningsforøgelse også kombineres med aminoglycosidantibiotika, f.eks. gentamicin, sisomicin, kanamicin, amikacin eller tobramicin.
Forbindelserne med formel (I) hindrer nedbrydningen af f.eks. penicilliner ved β-lactamaser, der sædvanligvis 10 hydrolyserer modtagelige penicilliner og dermed gør dem uvirksomme. Sættes der til et råt ekstrakt af β-lactamase fra E. coli A 261 en mængde på 100 mg mezlocillin/ml inaktiveres penicillinet fuldstændigt på 60 minutter. Tilsættes der imidlertid en kombination af 100 mg mezlocillin og 100 mg af for-15 bindeisen fra eksempel 23, forbliver mezlocillin fuldstændigt antibakterielt virksom.
Virksomheden af β-lactam-antibiotika med formel (I) kan eksempelvis påvises ved det følgende in vitro-forsøg.
Forbindelserne fra eksempel 18 og 23, der kan betragtes 20 som typiske repræsentanter for forbindelserne med formel (I) , afprøves i agar-fortyndingstesten ved vesttyske DIN-norm--betingelser for antibakteriel virkning. Koncentrationen udgør 100 mcg/ml agar. Ved følgende bakteriestammer konstateres fuldstændig væksthæmning: 25 E. coli T 7, Klebsiella 57 US, Serratia marcescens 16001, Provi-dencia 12012, Proteus morganii 932, Proteus vulgaris 1017, Proteus rettgeri, Enterobacter aerogenes 55 US, Pseudomonas aeruginosa W, Bacteroides fragilis 012 999, Staphyloccus aureus 133 og Enterococcus ATCC 9790.
30
Eksempler
Bestemmelsen af dobbeltbindingskonfigurationen i for- 13 bindeiserne med formel (I) sker ved hjælp af C-kernereso-nansspektroskopi. Det er kendt, at for trisubstituerede olefi-35 ner af typen (XII)
DK 165924 B
16
O
n ^ 'Ha R”
Ha C- X X
X / c c=c c=c X \ / \ R'· c: R1 R* * Ic 5 (Xlla) (XX Ib) hvori R' og RM er organiske grupper, er 3j-Ha C -heterokoblin- c gen ved trans-stilling af Ha og C (Xllb) altid væsentligt 10 større end ved den tilsvarende, cis-stilling (Xlla). Denne iagttagelse anvendes til konfigurationsindordning ved et af mellempro- ' dukterne (V), (VIII) eller (II) for forbindelserne med formel (I) .
15 20 25 30 35
O
17
DK 165924B
Eksempel 1 2- (2-brom-2-phenyl) -methyl-3-oxo-4-bromsmørsyreethyl ester
O
5 BrvJLx000^
rO
Br 10 Til 595 g 2-benzylidenaceteddikesyreethylester i 3 li ter methylenchlorid dryppes der ved -10 til -5°C 430 g brom.
Der efteromrøres i 1 time ved steutemperatur, derpå fjernes opløsningsmidlet ved stuetemperatur, der sættes ligroin til remanensen og dekanteres. Der sættes påny ligroin til remanen-15 sen, og blandingen henstår natten over. Det udfældede produkt skilles fra ved sugning og omkrystalliseres to gange fra ligroin. Udbytte: 23,5%, smp.: 99-10l°C.
IR (nujol): 1738, 1712, 1575, 1460, 1320, 1290, 1270, 1208, 1181, 1143, 1092, 1030 og 1005 cm"1.
20 NMR (CDC13): 5=0,91[3] t, J=7 Hz, 3,92[2] q, J=7 Hz, 4,25[2] s, 4,83 [1] d, J=ll Hz, 5,54[1] d, J=ll Hz, 7,3 6[5] m ppm.
25 30 35 o 18
DK 165924B
Eksempel 2 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-phenylpropensyreethylester (E-isomer) H C00C2H5 W y NHj 10 323,5 g af det ifølge eksempel 1 fremstillede stof op løses i 5 liter ethanol. Til denne opløsning sættes der portionsvis ved 50°C 65 g thiourinstof. Der efteromrøres i 2 timer ved 50°C, opløsningsmidlet fjernes, og den olieagtige remanens optages i vand. Efter indstilling af pH-værdien på 9 15 med koncentreret ammoniak ekstraheres der tre gange med eddikesyreester. De.rensede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol og acetone. Udbytte: 45%, smp.: 162°C.
IR (nujol): 1680, 1620, 1520, 1365, 1260 og 1205 cm"1’ 20 NMR (CDC13 + DMS0): 6=7,75[1] s, 7,22 [5] s, 6,25[1] s, 6,19 [2] s bred, 4,21(2] q, J=7 Hz, 1,25(3] t, J=7 Hz ppm.
beregnet: C = 61,3%, H = 5,1%, N = 10,2%, S = 11,7%, fundet: C = 61,0%, H = 5,3%, N = 10,2%, S = 11,2%.
25
Eksempel 3 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-phenylpropensyre (E-isomer)
H COOH
NH* 20 g af den i eksempel 2 fremstillede forbindelse op-35 løst i 250 ml methanol sættes til 222 ml 1 N natriumhydroxid.
O
19
DK 165924 B
Efter omrøring ved stuetemperatur natten over fjernes metha-nolen. pH i den resterende vandige fase indstilles med 2 N saltsyre på 6,5, der ekstraheres to gange med eddikesyreester, hvorpå pH langsomt indstilles på 4. Det udfældede produkt skil-5 les fra ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Udbytte: 75,2%, smp.: 206-207°C (sønderdeling).
IR (nujol): 1660, 1620, 1602, 1589, 1321, 1226 og 1196 cm”1.
NMR (CDC13 + DMSO) : S=7,67[l] s, 7,23[5] s, 6,90[2] s bred, 6,25[13 s ppm.
10 beregnet: C = 58,5%, H = 4,1%, N = 11,4%, S = 13,0%, fundet: C = 58,0%, H = 4,2%, N = 11,2%, S = 12,7%.
Eksempel 4 2-(2,6-dichlorbenzyliden)-3-oxo-4-chlorsmørsyreethyl- 15 ester ,C1 /TÅ , cooc2h5 'Cl * Cl o 20 10 g 4-chloraceteddikesyreethylester, 10,5 g 2,6-di-chlorbenzaldehyd, 0,7 ml iseddike og 0,35 ml piperidin opløses i 15 ml benzen. Opløsningen koges i 6 timer på vandfra-skiller og afkøles, hvorefter der tilsættes 100 ml ether og 25 ekstraheres hver gang én gang med mættet natriumbicarbonat, vand, 1 N citronsyreopløsning og igen med vand. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den resterende olie destillationsrenses i højvakuum. Som remanens fås produktet som olie, der indeholder de to isomere i- 30 følge GC og NMR som 3 :l-blanding. Udbytte: 64,5%.
Ud fra denne blanding kan med isopropanol den som hovedkomponent foreliggende Z-isomer krystalliseres ren. Der fås 5,5 g med smp. 74-76°C. I moderluden resterer der ikke mere krystalliserbare 1:1-E/Z-blanding.
35 0 20
DK 165924 B
a. ) Z-isomer: IR (KBr): 1727, 1708, 1619, 1557, 1441, 1430, 1377 og 1232 cm”1. NMR (CDC13): 6=7,82[1] s, 7,32[3] m, 4,60[2] s, 4,12[2] q, J=7 Hz, 0,98[3] t, J=7 Hz ppm.
5 beregnet: C = 48,6%, H = 3,4%, Cl'= 33,1%, fundet: C = 48,4%, H = 3,4%, Cl = 33,1%.
b. ) E-isomer: NMR (CDC13): 6=7,80[1] s, 7,32[3] m, 4,43[2] s, 4,40[2] q, J=7Hz, 1,38[3] t, J=7 Hz ppm.
10
Eksempel 5 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(2,6-dichlorphenyl)-propen-syreethylester-hydrogenchlorid (Z-isomer) mz 15 _ ΗΛ3 '.HC1 (Q^COO^Hs 20 52,2 g af den i eksempel 4 fremstillede rå E/Z-blanding og 12,3 g thiourinstof opløses i 500 ml ethanol. Opløsningen opvarmes efter 5 timer til 50°C, hvorpå den henstår i 16 timer ved stuetemperatur. Efter fraskilning af produktet ved sugning kan ved inddampning af moderluden en anden krystalfraktion med 25 den samme renhed krystallisere. Produktet omkrystalliseres fra ethanol. Udbytte: 36,5%, smp.: 250°C.
IR (nujol): 1710, 1635, 1688, 1315, 1240, 1160, 1020 cm”1.
NMR (DMS0): S=8,41[3] s bred, 7,62[1] s, 7,50[3] m, 7,07[1] s, 4,04[2] q, J=7 Mz, 0,91[3] t, J=7Hz ppm.
30 beregnet: C = 44,3%, H = 3,4%, N = 7,4%, S = 8,4%, Cl = 28,1%, fundet: C = 44,2%, H = 3,6%, N = 6,4%, S = 8,0%, Cl = 27,8%.
35 o 21
DK 165924B
Eksempel 6 2- (2-aminothiazol-4-yl) -3--(2,6-dichlorphenyl) -propensyre (Z-isomer) m2 5
Cl v-J”7
^C00H
10 Til en opløsning af 10 g af den i eksempel 5 fremstil
lede ester i en blanding af 50 ml dioxan og 20 ml vand sættes der 6,5 g 45%'s natriumhydroxid, hvorpå der tørres i 56 timer ved tilbagesvaling. Der tilsættes 100 ml vand, dioxanen fjernes, og pH i den vandige fase indstilles på 7,5 med 2 N
15 saltsyre. Efter to ganges ekstraktion med eddikesyreester indstilles pH til 2, og det udfældede produkt skilles fra ved sugning. Udbytte: 88,7%, smp.: 163-165°C (sønderdeling).
IR (nujol): 1642, 1601 (skulder), 1580, 1405, 1285, 1198 cm"1. NMR (DMSO): 6=7,45[4J m, 7,16 [2] s, bred, 6,90(1] s ppm.
20
Eksempel 7 2-(4-chlorbenzyliden)-3-oxo-4-chlorsmørsyreethylester /—v /COOC~Hc υ Cl 25,7 g 4-chloraceteddikesyreethylester, 23,9 g 4-chlor-benzaldehyd, 0,7 ml piperidin og 18 ml iseddike opløses i 15 ml benzen. Opløsningen koges i 5 timer på vandfraskiller, 30 afkøles, og der tilsættes 300 ml ether. Efter tre ganges vask med vand tørres der over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen destilleres i højvakuum. Det udfældede produkt er en Z/E-blanding i forholdet 3/1. Udbytte: 23,4%, kgp.Q 5: 161-165°C.
35 22
O
DK 165924 B
IR (film): 1720, 1695, (skulder), 1622, 1592, 1494, 1395, 1315, 1290, 1260 og 2000 cm NMR (CDC13): a. ) Z-isomer: £=7,75[1] s, 7,30[4] s, 4,32[2] s, 4,30 [2] q, 5 J=7 Hz, 1,31 [3] t, J=7 Hz ppm.
b. ) E-isomer: £=7,66[1] s, 7,36 [4] s, 4,50[2] s, 4,30[2] q, J=7 Hz, 1,25 [3] t, J=7 Hz ppm. beregnet: C = 54,4%, H = 4,2%, Cl = 24,7%, fundet: C = 54,0%, H = 4,2%, Cl = 24,8.
10
Eksempel 8 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(4-chlorphenyl)-propensyre-ethylester _ COOCaHs 15 CH=^
Y
NHj 20 10,5 g af det ifølge eksempel 7 fremstillede stof og 2,8 g thiourinstof opløses i 275 ml ethanol og opvarmes i 2 timer til 50°C. Efter afdampning af opløsningsmidlet sættes der til den resterende olie eddikesyreester og vand, og pH i opløsningen indstilles på 1 med saltsyre. Eddikesyre-25 esteren skilles fra, tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Den resterende seje olie består af forurenet produkt. pH i denne sure vandfase indstilles med koncentreret ammoniak på 11, hvorpå der ekstraheres tre gange med chloroform. Efter tørring over magnesiumsulfat og ind-30 dampning af chloroformen kan den rene E-isomer af produktet krystalliseres med ethanol. Ved middeltryk-chromatografi af moderluden kan yderligere E-isomer og også Z-isomer af den ønskede forbindelse isoleres på hver gang ren form.
35
O
DK 165924B
23 a. ) E-isomer: smp.: 119-121°C (sønderdeling) IR (nujol): 3350, 3240, 3080, 1695, 1630, 1620, 1530, 1490, 1270, 1205, 1182 og 1098 cm"1.
5 NMR (CDC13): ^=7,88(1] s, 7,26(4] m, 6,42(4] s, 5,50(2] s bred , 4,33(2] q, J=7 Hz, 1,33(3] t, J=7 Hz ppm. beregnet: C = 54,5%, H = 4,2%, N = 9,1%, S = 10,4%, Cl = 11,5%, . fundet: C = 53,4%, H = 4,5%, N = 9,2%, S = 10,8%, Cl = 11,4%.
b. ) Z-isomer: 10 smp.: 114-116°C (sønderdeling) IR (nujol): 3360, 3250, 3100, 1698, 1630, 1535, 1222, 1100, 1030 og 1010 cm"1.
NMR (CDC13): 4=7,45(1] s, 7,26(4] m, 6,55(1] s, 5,20(2] s, bred, 4,25(2] q, J=7 Hz, 1,18(3] t, J=7 Hz ppm.
15 beregnet: C = 54,5%, H = 4,2%, N = 9,1%, S = 10,4%, Cl = 11,5, fundet: C = 53,5%, H = 4,3%, N = 8,6%, S = 9,8%, Cl = 11,8%.
Eksempel 9 2-(2-aminothiazol-4-)-3-(4-chlorphenyl)-propensyre 20 (E- isomer)
H COCE
25 Cl NH2 10 g af den i eksempel 8 fremstillede rene E-isomer opløses i en blanding af 50 ml methanol og 20 ml vand. Til opløsningen sættes der 20 ml 2 N natriumhydroxid, og der omrøres natten over ved stuetemperatur. Methanolen fjernes, pH i den 30 vandige fase indstilles med 2 N saltsyre på 3, hvorefter det udfældede produkt skilles fra ved sugning. Der omkrystalliseres fra ethanol. Udbytte: 66,6%, smp.: 225°C (sønderdeling).
IR (nujol): 1650, 1620, 1585 og 1338 cm"1.
NMR (DMSO) : 4=7,72(1] s, 7,33(4] m, 7,0-7,8(3] bred, 35 6,40(1] s ppm.
o 24
DK 165924B
Eksempel 10 2-(2-furyliden)-3-oxo-4-chlorsmørsyreethylester O- -<ΓΛ 5 ohcl 200 g 4-chloraceteddikesyreethylester, 125,6 g frisk destilleret fururol, 2,6 ml piperidin og 7 ml iseddike opløses i 120 ml benzen og koges i 5 timer på vandfraskiller. Til 10 den afkølede opløsning sættes der 1 liter ether, hvorpå der udrystes hver gang én gang med mættet natriumbicarbonat, vand, 2 M citronsyreopløsning og igen med vand. Efter tørring over magnesiumsulfat og inddampning fås der en olie, der destillationsrenses i højvakuum. Produktet resterer som sej olie, hvori 15 E/Z-isomer-forholdet udgør 4:1. Udbytte 86,8%.
IR (nujol): 1720, 1678, 1620, 1450, 1415, 1355 og 1303 cm”1.
NMR (CDClg) : Toppe for ækvivalente protoner fra isomere forbindelser er adskilt ved en / .
8=7,50[2] m, 7,03/6,89[1] d, J=7 Hz, 6,57[1] m, 20 4,48 /4,50 [2] s, 4,43/4,32 [2] q, J=7 Hz, 1,40/1,34[3] t, J=7 Hz ppm. beregnet: C = 54,4%, H = 4,6%, Cl = 14,6%, fundet: C = 54,3%, H = 4,5%, Cl = 14,8%.
25 Eksempel 11 2- (2-aminothiazol-4-yl) -3- (2-furyl) -propensyreethyl-ester.-hydrogenchlorid (E-isomer) H COOCaHg 30 / \ ζΤ/o Vs T · HC1 NH2 32,2 g af den i eksempel 10 fremstillede isomerblanding 35 og 10 g thiourinstof opløses i 850 ml ethanol. Opløsningen op-
O
DK 165924B
25 varmes i 4 timer til 50°C og henstår derpå i 16 timer ved stuetemperatur. Det udfældede produkt skilles fra ved sugning. Ved inddampning af moderluden kan der udvindes yderligere produkt med samme renhed. Efter omkrystallisation fra 5 ethanol fås E-isomeren, der indeholder ca. 10% Z-isomer. Udbytte: 65,4%, smp. 250°C. Ved gentagen krystallisation fra ethanol kan E-isomeren udvindes.
IR (nujol): 1679, 1620, 1300, 1270, 1222, 1156, 1080, 1050 og 1025 cm \ 10 NMR (DMSO) : 5=6,6-8,2 [1] bred, NH, 7,86[1] d, J=2 Hz, 7,75[1] s, 7,0[1] d, J=4 Hz, 6,90[1] s, 6,66[1] dd, J=2 Hz, J=4 Hz, 4,20[2] q, J=7 Hz, 1,25[3] t, J=7 Hz ppm.
beregnet: C = 47,9%, H = 4,4%, N = 9,3%, S = 10,7%, Cl = 11,8%, fundet: C = 47,8%, H = 4,5%, N = 9,1%, S = 10,2%, Cl = 11,7.
15
Eksempel 12 2- (2-aminothiazol-4-yl) -3-(2-furyl)-propensyre (E-isomer)
H COOH
20 'y===\
Lio S
S/" Y
hh2 8,5 g af den i eksempel 11 fremstillede forbindelse op-25 løses i en blanding af 50 ml methanol og 50 ml vand. pH i opløsningen indstilles på 13 med 2 N natriumhydroxid, og der omrøres i 5 timer ved stuetemperatur. Derefter fjernes methano-len, pH i den vandige fase indstillet på 7,5 med 2 N saltsyre, og der ekstraheres to gange med eddikesyreester. Derpå indstilles pH på 30 3, produktet skilles fra ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Udbytte: 64,3%, smp.: 201°C (sønderdeling).
IR (nujol): 1630, 1598,' 157θ) 1540, 1330 og 1280 cm-1.
NMR (DMSO): & =7,84[1] d, J=l,5 Hz, 7,64[1] s, 7,50 [3] s bred, 6,65 [1] s, 6,61[2] s, udbredt ppm.
35 beregnet: C = 50,8%, H = 3,4%, N = 11,9%, S = 13,5%, fundet: C = 50,4%, H = 3,4%, N = 11,6%, S = 12,8%.
O
26
DK 165924 B
Eksempel 13 2-(3—thienyliden)-3-oxo-4-chlorsmørsyreethylester C00C2H5 ζΓ^ 55,3 g 4-chloraceteddikesyreethylester, 41 g thiophen--3-aldehyd, 3,8 ml iseddike og 1,5 ml piperidin opløses i 30 ml benzen. Opløsningen koges i 7 timer på vandfraskiller, 10 der tilsættes efter afkøling 400 ml ether og ekstraheres tre gange med vand. Efter tørring over natriumsulfat og afdampning af opløsningsmidlet destillationsrenses råproduktet, hvorefter remanensen til sidst renses over en kort kiselgel-søjle (70-230 gange). (Løbemiddel: petroleumsether/ether: 8/2).
15 E/Z-blandingen fås som olie. Udbytte: 63%.
IR (film): 1720, 1690, 1609, 1265 og 1240 cm"1.
NMR (CDC13): <£=7,54-7,83 (2] m, 6,95-7,50(2] m, 4,52/4,45(2] s, 4,35/4,26(2] q, J=7 Hz, 1,27/1,32(3] t, J=7 Hz ppm. Til hinanden svarende toppe for isomere forbindel-20 ser er adskilt ved en / .
beregnet: C = 51,1%, H = 4,3%, S = 12,4%, Cl = 13,7%, fundet: C = 51,7%, H = 4,5%, S = 12,4%, Cl = 12,6%.
Eksempel 14 25 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(3-thienyl)-propensyreethyl- ester-hydrogenchlorid (E-isomer) H C00C2H5 30 NH2 - HC1 22 g af den i eksempel 13 fremstillede E/Z-blanding og 6,5 g thiourinstof opvarmes opløst i 100 ml ethanol i 2,5 ti-35 mer til 50°C. Opløsningen inddampes, der sættes lidt· vand og
DK 165924B
O
27 eddikesyreester til remanensen, og produktet skilles fra ved sugning. Udbytte: 22%, smp.: 213-215°C (sønderdeling).
IR (nujol): 1685, 1620 og 1278 cm NMR (CD30D) : É>=8,18[1] s, 7,87[1] dd, J=2 Hz, J=4 Hz, 7,53 [1] dd, 5 j=4 Hz, J=6 Hz, 6,95[1] dd, J=2 Hz, J=6 Hz, 6,86[1] s, 4,32[2] q, J=7 Hz, 1,32[3] t, J=7 Hz ppm. beregnet: C = 45,5%, H = 4,1%, N = 8,8%, S - 20,2%, Cl = 11,2% fundet: C = 45,1%, H = 4,4%, N = 8,5%, S = 19,5%, Cl = 10,9%.
10 Eksempel 15 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(3-thienyl)-propensyre (E-isomer)
H COOH
,5 NH2
Til 3,3 g af det i eksempel 14 fremstillede produkt opløst 1 10 ml methanol sættes der 8 ml 2 N natriumhydroxid. Opløsningen 20 henstår natten over ved stuetemperatur, hvorefter methanolen af- dampes, og remanensen opløses i vand. pH indstilles til 8 med 2 N saltsyre, og den vandige opløsning ekstraheres tre gange med eddikesyre. Derefter udfældes produktet ved indstilling af pH--værdien til 3 og skilles fra ved sugning. Udbytte: 50,5%, smel- 25 tepunkt: 172-175°C (sønderdeling).
IR (KBr): 1628, 1367, 1262 og 1028 cm"1.
NMR (DMF): 6=8,5, N-H, meget bred, 7,93[1] s, udbredt, 7,86[1] dd J^=l,5 Hz, J2=3 Hz, 7,54[1] ddd, J3=l Hz, J4=6 Hz, 6,91 [1] dd, J4=6 Hz, Jj-1,5 Hz, 6,70 [1] s ppm.
30 beregnet: C = 47,6%, H = 3,2%, N = 11,1%, S = 25,4%, fundet: C = 47,2%, H = 3,1%, N = 11,4%, S = 25,3%.
35 DK 165924 B ' 28
O
Eksempel 16 E-natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzylidenacet-amido ] - 3 - ac e toxyme thy 1 - 3 - c ephem- 4 -car boxy 1 at H CO-NH-—- 5 \_/ ! -JL,0C0CH5
/-v__ J—N
0 C00H nh2 10 En suspension af 4,9 g af det i eksempel 3 fremstil lede produkt i 200 ml eddikesyreester afkøles til 0-5°C, og der tilsættes 3,8 g phosphoroxychlorid. Efter 30 minutter tilsættes der 3,3 g trimethylsilylacetamid opløst i 5 ml eddikesyreester og derefter påny 3,8 g phosphoroxychlorid. Der 15 efteromrøres i 15 minutter ved 0°C, hvorefter der tilsættes 1,8 ml dimethylformamid. Efter yderligere 40 minutter afkøles der til -10°C og dryppes til en opløsning af 5,44 g 7-aminocephalosporansyre og 4 g natriumhydrogencarbonat i en blanding af 100 ml vand og 75 ml acetone, der er afkølet 20 til -5°C. Der efteromrøres i 2 timer, hvorved pH-værdien holdes på 6 med mættet natriumhydrogencarbonat. Opløsningen filtreres, den vandige fase skilles fra og vaskes en gang med eddikesyreester, der tilsættes eddikesyreester, og pH indstilles på 3,5. Eddikesyreesteren skilles fra, og den vandige fase 25 ekstraheres endnu to gange med eddikesyreester. Til de samlede eddikesyreesterfaser sættes der vand, og pH indstilles til 7.
Den vandige fase skilles fra og lyophiliseres, der fås 2,0 g produkt.
IR (nujol) : 1750 cm **.
30 NMR (CD30D): 6=7,78[1] s, 7,29 [5] s, 6,32[1] s, 5,82[1] d, J=5Hz, 5,09[1] d, J=5 Hz, 5,06[1] d, J=14 Hz, .
4,83 [11 d, J=14 Hz, 3,60[1] d, J=18 Hz, 3,29 [1] d, J=18 Hz, 2,03[3] s ppm.
i 35
O
29
DK 165924B
Eksempel 17 E-natrium-6-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzylidenacet-amido]-penam-3-carboxylat H CONH--TS v ‘ 5 J-V*
OjJNYS 0 ' COONa NHa 10 1,9 g af produktet fra eksempel 3 omsættes i overens stemmelse med forskriften i eksempel 16 i stedet for med 7-aminocephalosporansyre med 6-aminopenicillansyre. Der fås 1,4 g lyophiliseret natriumsalt med smp. 250°C.
IR (KBr): 1761, 1607, 1508 cm"1.
15 NMR (CD30D) : 7,78 II] s, 7,25 [5] s, 6,33[1] s, 5,62[2] s, 4,25[1] s, 1,58 [6] s ppm.
Eksempel 18 Z-triethylammonium-7-[2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,6-di-20 chlorbenzyliden) -acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carb-oxylat LL·^ 0C0CH=
25 C1 NS T
Y C00HXN(C2H5)3 mz
Til en opløsning af 2,1 g af produktet fra eksempel 6 30 i 15 ml absolut dimethylformamid sættes der 0,68 g 1-hydroxy-benztriazol og 1,03 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, og der omrøres i 5 timer ved stuetemperatur. Der filtreres ved sugning og dryppes til moderluden en opløsning af 1,36 g 7-ami-nocephalosporansyre og 2,0 ml triethylamin i 25 ml methylen-35 chlorid. Reaktionsopløsningen omrøres ved stuetemperatur nat- 0 30
DK 165924B
ten over og inddampes derpå til tørhed. Remanensen opløses i lidt vand, opløsningen filtreres ved sugning ved pH 7 og vaskes derefter flere gange med eddikesyreester. pH i den vandige opløsning indstilles med 2 N saltsyre på 4,5, det udfæl-5 dede produkt skilles fra ved sugning, vaskes med vand og tørres over kaliumhydroxid. Råproduktet omrøres i 1 time med eddikesyreester, skilles fra ved sugning, remanensen omrøres i 1 time med methanol og skilles atter fra ved sugning, hvorefter filtratet inddampes koldt til tørhed. Remanensen tørres 10 over kaliumhydroxid. Der fås 0,6 g af det ønskede produkt.
IR (KBr): 1775, 1735, 1675 og 1620 cm”1.
NMR (CD30D): S=7,2-7,44[4] m, 6,78[1] s, 5,71[1] d, J=6 Hz, 5,07[1] d, J=12 Hz, 5,05[1] d, J=6 Hz, 4,82[1] d, J=12 Hz, 3,60[1] d, J=18 Hz, 3,38[1] d, J=18 Hz, 13 2,07[3] s, 3,23 [6] q, J=7 Hz og 1,32[9] t, J=7 Hz, ppm.
Eksempel 19 E-7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-furyliden)acetamido]-20 -3-acetoxymethy1-3-cephem-4-carboxylsyre H CONH--f ^ )=( j-Νγ1- °C0CH3
VO COOH
25 ' nh2 2,0 g af det i eksempel 12 fremstillede produkt opløses over nitrogen i en forinden opvarmet kolbe i 30 ml absolut dime thyl formamid . Til opløsningen sættes 1,12 g 1-hydroxybenztria-30 zol og 1,7 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, og der omrøres i 6 timer ved stuetemperatur. Efter fraskillelse af dicyclohexyl-urinstof ved sugning dryppes der til filtratet en opløsning af 2,2 g 7-aminocephalosporansyre og 3,4 ml triethylamin i 20 ml methylenchlorid. Der omrøres natten over, derpå inddampes der 35 til tørhed, og remanensen opløses ved pH 7. Efter flere ganges
O
31
DK 165924 B
ekstraktion med eddikesyreester indstilles pH i den vandige opløsning med 2 N HC1 på 2,5, og der omrøres i 30 minutter. Produktet skilles fra ved sugning og tørres over kaliumhydroxid. Dette råprodukt omrøres i 1 time med eddikesyreester, 5 skilles fra ved sugning og opløses derpå i kold methanol. Produktet udvindes ved filtrering og inddampning af opløsningen.
IR (KBr): 1759, 1612, 1514, 1397 og 1249 cm"1.
. NMH (CD30D): 8=7,54(1] s, 7,52[1] s, 6,60[1] s, 6,44[2] m, 5,76[1] d, J=5 Hz, 5,04[1] d, J=5 Hz, 4,98[1] d, 10 J=ll Hz, 4,80[13 d, J=ll Hz, 3,58[1] d, J=17 Hz, 3,30[1] d, J=17 Hz, 2,01[3] ppm.
Eksempel 20 E-natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(3-thienyliden)-15 -acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat H COMH-1—T 'l
QrS ° COCNa
20 T
nh2 1,0 g af det i eksempel 15 fremstillede produkt omsættes i overensstemmelse med eksempel 18. Den ved pH 4,5 udfældede frie syre bringes ved pH 6,5 med 2 N natriumhydroxid til 25 opløsning i vand, hvorefter opløsningen lyofiliseres. Der fås 0,7 g af den ønskede forbindelse.
IR (nujol): 1758, 1605, 1412 og 1220 cm 1.
NMR (CD3OD): £=7,76[1] s, 7,52[1] d, J=2 Hz, 7,29[1] dd, J=2 Hz, J=6 Hz, 6,79[1] d, J=6 Hz, 5,79[1] d, 30 J=5 Hz, 5,08[1] d, J=5 Hz, 5,00[1] d, J=ll Hz, 4,82(1] d, J=ll Hz, 3,60(1] d, J=18 Hz, 3,32(1] d, J=18 Hz, 2,04(3] s ppm.
35
O
DK 165924 B
32
Eksempel 21 E-natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(4-chlorbenzy-liden)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat H CONH-- 5 · \_/ GC0CH3
/=T>\ 0 ^ T
yj) nys C00Na 1 1¾ 10 2,0 g af den i eksempel 9 fremstillede forbindelse om sættes ifølge eksempel 19. Det ved pH 2,5 fraskilte råprodukt opløses i kold methanol. Opløsningen filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen bringes i opløsning i vand ved pH 6,8 med 2 N natriumhydroxid. Ved lyophilisering af den vandige 15 opløsning udvindes der 0,9 g af det ønskede produkt.
IR (nujol): 1759, 1610 og 1515 cm"1.
NMR (CD30D):£=7,67[1] s, 7,25 [4] m, 6,35[1] s, 5,82[1] d, J=5 Hz, 5,10[1] d, J=5 Hz, 5,02[1] d, J=12 Hz, 4,85[1] d, J=12 Hz, 3,61[1] d, J=17 Hz, 3,33[1] d, 20 J=17 Hz, 2,06 [3] s ppm.
Eksempel 22 E-natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(4-chlorben-zyliden)-acetamido]-penam-3-carboxylat 25 o H CONH--
Cl T
30 2,3 g af produktet fra eksempel 9 omsættes ifølge eksempel 17. Der fås 1,0 g lyophiliseret natriumsalt.
IR (nujol): 1755 og 1600 cm 1.
NMR (CD30D): &=7,71[1] s, 7,24[4] m, 6,36[1] s, 5,59 [2] s, 35 4,20 [1] s, 1,55 [3] s, 1,54 [3] s ppm.
O
33
DK 165924B
Eksempel 23 Z-6- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,6-dichlorbenzyliden)--acetamido]-penam-3-carboxylsyre 5 <Rl)W:-^y
C1 W
*γώ COOH
MHa 10 0,9 g af produktet fra eksempel 6 opløses i 15 ml abso lut DMF. Der tilsættes 0,3 g hydroxybenztriazol og 0,44 g DCC og omrøres i 5 timer ved stuetemperatur. Der skilles fra ved sugning, og moderluden dryppes til en opløsning af 0,4 g 6-ami-nopenicillansyre og 0,9 ml triethylamin i 25 ml methylenchlo-15 rid. Efter omrøring ved stuetemperatur natten over inddampes der, der sættes vand og eddikesyreester til remanensen, og pH indstilles på 6,5. Der skilles fra ved sugning, den organiske fase skilles fra, og den vandige fase vaskes endnu en gang med eddikesyreester. Derefter indstilles pH på 2,8, og der 20 skilles fra ved sugning. Der udvindes således 0,5 g produkt.
IR (KBr): 1770 (skulder), 1728 og 1637 cm-1.
NMR (CD30D): $=7,1[4] m, 6,74[1] s, 5,52[1] d, J=6 Hz, 5,45 [1] d, J=6 Hz, 4,31[1] s, 1,49[3] z, 1,47 [3] s ppm.
25
Eksempel 24 2-(2,4,6-trimethylbenzyliden)-3-oxo-4-chlorsmørsyre- ethylester ,CH3 C00C2Hs ch3 90 g 2,4,6-trimethylbenzaldehyd, 150 g 4-chloraceted-35 dikesyreester, 2,6 ml piperidin og 7 ml iseddike opløses i 34
O
DK 165924B
60 ml benzen og koges på vandfraskiller i 6 timer. Til den afkølede opløsning sættes der 200 ml eddikesyreester, opløsningen ekstraheres hver gang én gang med mættet natriumhy-drogencarbonat, vand og 1 M citronsyreopløsning, tørres 5 over magnesiumsulfat og inddampes. Råproduktet destillationsrenses i højvakuum, hvorved der befries for overskydende 4-chloraceteddikesyreester. Efter chromatografering på kiselgel 60 (Merck, 70-230 mesh) kan der med isopropanol krystalliseres 21 g E-isomer, som moderlud resterer en 3:1 Z:E-blan-10 ding i form af en olie. Samlet udbytte: 39%.
E-isomer: Smp. 85°C.
IR (nujol) : rvl700, 1610, 1310, 1250, 1175, 1135, 1095, 1030 og 970 cm NMR (CDClj): <f=8,02[l] s, 6,90[2] s, 4,37 [2] q, J=7 Hz, 15 4,04 [2] s, 2,32 [3] s, 2,20(6] s, 1,38[3] t, J=7 Hz ppm.
beregnet: C = 65,2%, H = 6,5%, Cl = 12,0%, fundet: C = 65,1%, H = 6,8%, Cl = 12,0%.
Z-isomer: 20 NMR (CDC13) : <ί=7,98 [1] s, 6,84 [2] s, 4,56 [2] s, 4,06[2] q, J=7 Hz, 2,32[3] s, 2,20[6] s, 0,91[3] t, J=7 Hz ppm.
Eksempel 25 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-pro-25 pensyreethylester (Z-isomer) CH3 _/ C00C2Hs »q—c,
30 CH3 NyS
NH2
En opløsning af 32 g af den i eksempel 24 fremstillede Z/E-blanding, 9 g natriumacetat og 8,8 g thiourinstof i 210 ml 35 tetrahydrofuran og 90 ml vand omrøres i 48 timer ved·stuetem-
O
35
DK 165924B
peratur. THF afdampes, pH i den vandige fase indstilles på 8, og der ekstraheres tre gange med eddikesyreester. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes. Krystallisation med dioxan giver 8,5 g af den rene Z-isomer, der in-5 deholder 1/2 mol dioxan. Smp.: 122-124°C. Fra moderluden kan der ved chromatografi fås en anden fraktion IR (nujol): 3600, 3210, 1710, 1640, 1540, 1465, 1285, 1230, 1210, 1140, 1110, 1080 og 1040 cm"1.
NMR (DMF): 6=7,56[1] s, 7,30[2] s, 6,91[2] s, 6,30[1] s, 10 3,99 [2] q, J=7 Hz, 2,23[3] s, 2,16 [6 ] s, 0,86[3] t, J=7 Hz ppm.
beregnet for 1 mol produkt + 1/2 mol dioxan: C = 63,2%, H = 6,7%, N = 7,8%, S = 8,9%, fundet: C = 63,0%, H = 6,8%, N = 7,7%, S = 9,0%.
15
Eksempel 26 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-pro-pensyre (Z-isomer) CH3
20 / C00H
CH3^CH ^
CH3 NyS
25 NH2 6,1 g af produktet fra eksempel 25 opløses i en blanding af 150 ml dioxan og 45 ml 1,5 N natriumhydroxid. Der koges natten over ved tilbagesvaling, derpå afdampes dioxanen, der fortyndes med 50 ml vand og filtreres ved sugning. pH i 30 filtratet indstilles med fortyndet saltsyre på 5, og der filtreres påny ved sugning efter 10 minutter. Omkrystallisation af remanensen fra methanol giver det ønskede produkt i 72%'s udbytte. Smp.: >200°C.
IR (KBr): 1675, 1565, 1473, 1393, 1307, 1242, 1199 og 1171 cm"1. 35 NMR (DMF): S =7,52 [1] s, 7,20[2] s, 6,91 [2] s, 6,75[1] s, 2,23[9]s ppm.
beregnet: C = 62,5%, H = 5,6%, N = 9,7%, S = 11,1%, fundet: C = 62,0%, H = 6,0%, N = 9,8%, S = 11,2%.
O
DK 165924 B
36
Eksempel 27 2-(2-dichlorphosphorylaminothiazol-4-yl)-3-(2,4,6-tri-methylphenyl)-propensyrechlorid (Z-isomer) CH3 5 " /C0C1
NyS
' 0 Π II /cl
10 NH-P
^ Cl.
2 g af carboxylsyren fra eksempel 26 suspenderes under nitrogenatmosfære i 50 ml dichlormethan. Der tilsættes ved 0°C 3 g phosphorpentachlorid og omrøres derefter i 4 timer ved 15 stuetemperatur. Efter filtrering inddampes filtratet, og den resterende olie .krystalliseres med ether. Udbytte 1 g.
Smp. 161-162°C (sønderdeling).
IR (nujol): 1760, 1570, 1360, 1310, 1275, 1235, 1175, 1060, 1010 og 910 cm 20 NMR (CDC13) : S 14,5-15,5 [1] meget bred, 7,82[l]s, 6,95(2] s, 6,64(1] d, J=2 Hz, 2,35(3] s, 2,30(6] s ppm.
Eksempel 28 Z-natrium-6- (2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (2,4,6-trimethyl-25 benzyliden) acetamido] -penam-3-carboxylat
XX_/com TTSX
» T*> »-Y
M I \ COONa
NY
NH2 A) 1 g af produktet fra eksempel 26 omsættes ifølge ek- * 35 sempel 23. Den ved pH 2,5 udfældede syre suspenderes i eddike-
O
37
DK 165924B
syreester/vand og bringes i opløsning ved tilsætning af 2 N natriumhydroxid ved pH 7. Efter fraskillelse af eddikesyreesteren lyophiliseres den vandige fase. Der fås 0,8 g natriumsalt, der endnu indeholder gruppen 1-hydroxybenztriazol.
5 IR (nujol): 1750 og 1600 cm NMR (CD30D): 5=7,44(1] s, 6,82[2] s, 6,65(1] s, 5,45(1] d, J=5 Hz, 5,37(1] d, J=5 Hz, 4,07(1] s, 2,22 [9] s, 1,49(3] s, 1,43(3] s.
B) 0,43 g 6-aminopenicillansyre opløses med triethylamin 10 ved pH 7-8 i 20 ml 80%'s vandig THF. Ved 0°C tilsættes produktet fra eksempel 27, og pH holdes derunder ved tilsætning af triethylamin på 7,5. Der efteromrøres i 2 timer ved stuetemperatur, derpå afdampes THF, og den vandige opløsning ekstraheres to gange med eddikesyreester. Den vandige fase befries for re-15 ster af eddikesyreester, hvorpå pH indstilles på 2,0 med 2 N saltsyre. Det udfældede produkt skilles fra ved sugning, suspenderes i 10 ml vand, og der omrøres i 3 timer ved 50°C og pH 3. Der skilles påny fra ved sugning, og remanensen overføres som beskrevet til det lyophiliserede natriumsalt. Udbyt-20 te 0,7 g.
Eksempel 29 Z-natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,4,6-trimethyl-benzyliden) -acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat 25 CH3 ch3 rr co-NH-j— ^>A==/ i I OCOCHs i v—
ch3 o I
COONa 30 UH 2 1 g af produktet fra eksempel 26 omsættes ifølge eksempel 19. Den ved pH 2,5 udfældede carboxylsyre overføres ifølge eksempel 28 til natriumsaltet. Udbytte 1,2 g.
IR (nujol): 1750, 1600 og 1520 cm 35 38
DK 165924B
o NMR (CD3OD) : å=7,35[l] s, 6,80[2] s, 6,60[1] s, 5,59[1] d, J=5 Hz, 4,99[1] d, J=12 Hz, 4,93 [1] d, J=5 Hz, 4,81[1] d, J=12 Hz, 3,50[1] d, J=17 Hz, 3,21 [1] d, J=17 Hz, 2,24[6] s, 2,22[3] s, 5 2,04 [3] s ppm.
Eksempel 30 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-phenylpropensyreethylester (Z-isomer) 10 (X ^COOCzHs
/“V
H f=\
Nvs nh2 15 209,2 g 2-benzyliden-3-oxo-4-chlorsmørsyreethylester, jfr. J. Amer. Chem. Soc. 6(5, 1933 (1944), 63,2 g thiourin-stof og 104,6 g natriumacetat opløses i en blanding af 1460 ml THF og 630 ml vand. Der omrøres natten over ved stuetempera-20 tur, hvorpå THF af dampes. pH i den- vandige fase indstilles på 8, og der ekstraheres tre gange med eddikesyreester. Tørring og inddampning af den organiske fase giver en sej olie, der hovedsageligt består af den ønskede Z-isomer. Den videreforarbejdes rå. Udbytte: 222 g.
25 IR (CHC13): 1710, 1610, 1525 og 1380 cm”1.
NMR (CDC13): S=7,46[l] s, 7,24[5] s, 6,45(1] s, 4,18 [23 q, J=7 Hz, 1,10[3] t, J=7 Hz ppm.
30 35
O
39
DK 165924B
Eksempel 31 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-phenylpropensyre (Z-isomer)
n c°oH
5 B
Nys nh2 216 g af råproduktet fra eksempel 30 opløses i en 10 blanding af 1,2 liter dioxan og 800 ml 12%'s natriumhydroxid.
Der koges i 15 timer under tilbagesvaling, hvorpå dioxanen fjernes, og pH indstilles til 8 med 2 N saltsyre. Der ekstra-heres tre gange med eddikesyreester, pH i den vandige opløsning indstilles på 3-4, og det udfældede produkt skilles fra 15 ved sugning. Ved omkrystallisation fra methanol kan der direkte udvindes 20 g af det ønskede produkt med smp. 138°C. Moderluden består af en E/Z-blanding, der ikke kan adskilles ved krystallisation.
IR (KBr): 1650, 1599, 1579, 1564, 1425, 1344 og 1304 cm"1.
20 NMR (CDC13+DMD0) : 6=7,54 [1] s, 7,32 [5] m, 6,50[1] s ppm.
Eksempel 32 Z-natrium-6-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzyliden-acetamido]-penam-3-carboxylat C COONa on NH* 30 2 g af produktet fra eksempel 31 omsættes ifølge eksempel 28 A. Der fås 2,6 g natriumsalt.
IR (nujol): 1750 og 1600 cm NMR (CD30D) : å=7,25[l] s, 7,20[1] m, 6,50[1] s, 5,57[1] d, 35 J=5 Hz, 5,49 ti] d, J=5 Hz, 4,08 [1] s, 1,47 [6] s ppm.
0 40
DK 165924B
Eksempel 33 Z-natrium-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-benzylidenacet-amido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat 5 α ρ°ΝΗ·~ι - COONa Νγ5 nh2 10 2 g af produktet fra eksempel 31 omsættes ifølge eksem pel 29. Der fås 2,8 g natriumsalt.
IR (nujol): 1755 og 1600 cm NMR (CD30D) : £=7,26[1] s, 7,20[5] m, 6,48[1] s, 5,76 [1] d, J=5 Hz, 5,05[1] d, J=5 Hz, 4,93 [1] d, J=12,5 Hz, 15 4,75 [1] d, J=12,5 Hz, 3,52[1] d, J=18 Hz, 3,24[1] d, J=18 Hz, 1,98 [3] s ppm.
Eksempel 34 E-6-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-furyliden)acetamido] -20 -penam-3-carboxylat _^CO-NH—i—j^S y OM=\ °" i N^S COONa 25 NH2 4 g af det ifølge eksempel 12 fremstillede produkt omsættes ifølge eksempel 28 A. Der fås 3,5 g natriumsalt.
IR (nujol): 1750 og 1595 cm NMR (CD30D): £=7,62[1] s, 7,56[1] s bred, 6,64[1] s, 6,48[2] m, 30 5,62 [2] s, 4,22 [1] s, 1,55 [3] s, 1,53 [3] s ppm.
t n 35
O
41
DK 165924B
Eksempel 35 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(2-furyl)-propensyreethyl-ester (Z-isomer) s {j/^j:ooc2n5 “V\ NV3 NH2 10 200 g af den ifølge eksempel 10 fremstillede isomerblan- ding, 68 g thiourinstof og 68 g natriumacetat opløses i en blanding af 1 liter THF og 250 ml vand. Der omrøres i 24 timer ved stuetemperatur, THF afdampes, og pH i den vandige fase indstilles på 8. Der ekstraheres tre gange med eddikesyreester, de sam- 15 lede eddikesyreester-faser vaskes én gang med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der kan krystalliseres en lille mængde (4,7 g) af E-isomeren. Moderluden inddampes fuldstændigt, og den resterende olie krystalliseres med ethanol.
Der fås 106 g af den rene Z-isomer med smp. 109-110°C.
20 IR (nujol): 1700, 1635, 1590, 1520, 1350, 1230, 1190, 1140 og 1020 cm NMR (DMF): &=7,65[1] m, 7,18[3] s udbredt, 6,50[3] m, 4,35[2] q, J=7 Hz, 1,30[3] t, J=7 Hz ppm. beregnet: C = 54,5%, H = 4,6%, N = 10,6%, S = 12,1% 25 fundet: C = 53,9%, H = 4,6%, N = 10,5%, S = 11,2%.
Eksempel 36 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(2-furyl)-propensyre (Z-isomer) 30 Cl?00« l=\
V
nh2 35 Til en opløsning af 61 g af det ifølge eksempel 35 frem stillede produkt i 1 liter dioxan sættes der 300 ml 2 N natrium-
DK 165924 B
42
O
hydroxid, og der koges i 7 timer ved tilbagesvaling. Dioxanen afdampes, pH i den vandige opløsning indstilles på 9 med 2 N saltsyre, og der ekstraheres tre gange med eddikesyreester.
Derefter indstilles pH på 2,0, og der filtreres ved sugning.
5 Omkrystallisation fra ethanol giver 41 g af produktet med smp. 143°C (sønderdeling). : IR (KBr): 1660, 1635, 1612, 1575, 1468, 1421 og 1308 cm"1.
NMR (DMSO): £=7,62(1] d, J=2 Hz, 6,91[1] s, 6,53(2] m, 6,42(1] s ppm.
10
Eksempel 37 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(2-furyl)-propensyrechlorid--hydrogenchlorid (Z-isomer).
15 C0C1 °v_y „ NH2 x HCl 20 10 g af det ifølge eksempel 36 fremstillede, tørrede produkt suspenderes under nitrogenatmosfære i 120 ml absolut methylenchlorid. Der tilsættes ved 0°C 17,5 g phosphorpenta-chlorid, afkøles til stuetemperatur ved henstand og efterom-25 røres i 4,5 timer. Der skilles fra produktet ved sugning, udbytte 6,3 g, smp. 123°C (sønderdeling).
IR (nujol); 1779, 1622, 1295 cm"1.
NMR (DMF) ·. £=12,7 [3] s meget bred, 7,83(1] d, J=2 Hz, 7,46(1] s, 6,96(1] s, 6,91(1] d, J=4 Hz, 6,64(1] dd, J=2 Hz, 30 J=4 Hz ppm.
MS: 192, 150.
35
O
43
DK 165924B
Eksempel 38 Z-natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-furyliden)--acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat COONa Κγ3 nh2 .
10 Til en opløsning af 0,8 g 7-aminocephalosporansyre og 1,3 ml triethylamin i 100 ml absolut methylenchlorid sættes der ved 0°C 1 g af produktet fra eksempel 37. Der efteromrøres i 30 minutter ved 0°C og i 4 timer ved stuetemperatur, derpå hældes der på vand, og pH indstilles på 6,5. Efter afdampning 15 af det organiske opløsningsmiddel ekstraheres den vandige fase tre gange med eddikesyreester, hvorpå pH indstilles på 2,5.
Der filtreres ved sugning, og remanensen overføres som beskrevet i eksempel 28 til natriumsaltet. Udbytte 1,1 g.
IR (nujol): 1750, 1600, 1520, 1325, 1232 og 1020 cm”1.
20 NMR (CD,OD): 6=7,60[1] d, J=l,5 Hz, 7,15[1] s, 6,61 [1] d, J=4 Hz, 6,56[1] s, 6,51[1] dd, J=4 Hz, J=l,5 Hz, 5,98 [1] d, J=5 Hz, 5,21[1] d, J=5 Hz, 5,05[1] d, J=13 Hz, 4,88 [1] d, J=13 Hz, 3,66[1] d, J=18 Hz, 3,38[1] d, J=18 Hz, 2,07[3] s ppm.
25
Eksempel 39 Z-natrium-6-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-furyliden)--acetamido]-penam-4-carboxylat COONa
N. S
Y
nh2 35 2 g af syrechloridet fra eksempel 37 omsættes analogt med eksempel 38 med 1,5 g 6-aminopenicillansyre. Der fås 2,4 g natriumsalt.
O
DK 165924B
44 IR (nujol) : 3300, 1750, 1600, 1510 og 1310 cirT1.
NMR (CD3OD): £=7,57[1] d, J=2 Hz, 7,13[1], 6,56[1] s, 6,56[1] d, J=3 Hz, 6,49 [1] dd, J=2 Hz, J=3 Hz, 5,79[1] d, J=5 Hz, 5,69[1] d, J=5 Hz, 4,24[1] s, 1,26[3] s, ; 5 1,22[3] s ppm.
Eksempel 40 2-(2-dichlorphosphorylaminothiazol-4-yl)-3-(2,6-di-chlorphenyl)-propensyrechlorid (Z-isomer) æci
Cl p=\ NYS ci
15 T
NH—P
\
Cl
Til en suspension af 20 g af det ifølge eksempel 6 fremstillede produkt i 200 ml absolut methylenchlorid sættes 20 der under nitrogenatmosfære ved 0°C portionsvis 26,2 g phos-phorpentachlorid. Der efteromrøres, indtil der dannes en klar opløsning, som derpå inddampes. Remanensen omrøres med ether, produktet skilles fra ved sugning, vaskes godt med ether og omkrystalliseres fra acetonitril. Udbytte 10 g, smp. 174~176°C 25 (sønderdeling) .
IR (nujol); 1760, 1570, 1545, 1235 og 1000 cm"1.
NMR (acetone-dg) : £=7,80(1] s, 7,58(3] s, 7,43(1] d, J=2 Hz ppm.
MS: 448, 413, 377, 117, 82, 66, 47, 36.
30 beregnet: C = 32,0%, H = 1,3%, N = 6,2%, S = 7,1%, Cl = 39,4%, P = 6,9%, fundet: C = 32,1%, H = 1,7%, N = 5,8%, S = 7,4%, Cl = 39,2%, P = 7,2%.
35
O
45
DK 165924B
Eksempel 41 Z-6-[2-(2-dihydroxyphosphorylaminothiazol-4-yl)-2-(2,6--dichlorbenzyliden) -acetamido] -penam-3-carboxylsyre HO _ P-NHh( j] CONH -rs V/
H0/ «^Vci JJ
° COOH
Cl^ 10 3 g 6-aminopenicillansyre bringes i opløsning med 1 ækvi valent triethylamin i 100 ml 80%'s vandig THF. Der afkøles til 0°C og tilsættes 5 g af produktet fra eksempel 40, hvorved pH i opløsningen holdes på 7,5 ved tilsætning af triethylamin.
Der efteromrøres i 30 minutter, THF a f dampe s, og pH i den van-15 dige opløsning indstilles på 1,8 med 2 N saltsyre. Der omrøres i 1 time ved denne pH, derpå indstilles der til pH 6,5 med 2 N natriumhydroxid og ekstraheres med eddikesyreester. pH i den vandige fase indstilles påny på 1,8, og produktet skilles fra ved sugning, vaskes med vand og tørres. Det indeholder 1 mol 20 triethylamin. Udbytte 7,5 g.
IR (nujol): 1775, 1740, 1665, 1570, 1550, 1495, 1290 og 1080 cm NMR (CD30D/DMF): £=7,50(4] m, 7,25 [13 s, 5,71(1] d, J=4 Hz, 5,62(1] d, J=4 Hz, 4,45(1] s, 1,65(3] s, 25 1,58 [3] s ppm.
30 35
O
. 46
DK 165924B
Eksempel 42 Z-natrium-6-[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,6-dichlor-benzyliden)-acetamido3-penam-3-carboxylat rrrcl
5 CONH-H-rSV
R^S COONa NHj 10 En suspension af 4 g af produktet fra eksempel 41 i 20 ml vand opvarmes i 3 timer ved pH 3 under omrøring til 50°C. Der filtreres ved sugning, remanensen vaskes med vand og overføres som beskrevet i eksempel 28 til natriumsaltet. Udbytte 2,4 g.
15 IR (nujol): 1755, 1600, 1500, 1300 og 1090 cm NMR (CD30D): 0=7,45[3] m, 7,3611] S, 6,85[1] s, 5,55[13 d, J=4 Hz, 5,51[1] d, J=4 Hz, 4,20[1] s, 1,40[3] s, 1,38[3] s ppm.
20 Eksempel 43 2-(2-trifluormethylbenzyliden)-3-oxo-4-chlorsmØrsyre-ethylester C00C2H5 CF3l o 226,2 g 2-trifluormethylbenzaldehyd, 235 g 4-chloracet-eddikesyreethylester, 4,2 ml iseddike og 2,1 ml piperidin opløses i 500 ml benzen og koges i 8 timer på vandfraskiller.
30 Der tilsættes 1 liter eddikesyreester, ekstraheres to gange med natriumbicarbonat, én gang med citronsyre og endnu én gang med vand, tørres og inddampes. Råproduktet destillationsrenses i højvakuum ved 130°C, som remanens fås produktet som 2:l-isomerblanding, gaschromatografisk ren. Udbytte 234 g.
35
O
47
DK 165924B
IR (film): 1720, 1620, 1575, 1490, 1450, 1400, 1375, 1320, 1300, 1260, 1175, 1130, 1062 og 1040 cm NMR (CDC13): &=8,20[1] m, 7,3-7,8[4] m, 4,59/4,40[2] s, 4,38/4,10[2] q, J=7 Hz, 1,32/1,00[3] t, J=7 Hz ppm.
5 beregnet: C = 52,4%, H = 3,8%, Cl = 11,1%, F = 17,8%, fundet: C = 51,5%, H = 3,7%, Cl = 11,3%, F = 17,3%.
Eksempel 44 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-trifluormethylphenyl)-pro-10 pensyreethy lester CF3 C00C2H5
V
nh2
En opløsning af 234 g af produktet fra eksempel 43 og 55,5 g thiourinstof i 500 ml ethanol omrøres i 3 timer ved 50°C, hvorpå der inddampes. Remanensen optages i vand/eddike-20 syreester, pH indstilles på 8, og den vandige fase ekstraheres tre gange med eddikesyreester. De samlede eddikesyreestereks-trakter vaskes én gang med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til ca. 300 ml. Efter henstand natten over filtreres der ved sugning, og remanensen vaskes med ether. Der fås såle-25 des 44,8 g af E-isomeren med smp. 145-147°C.
Fra den inddampede moderlud kan der ved fraktioneret krystallisation fra toluen udvindes 68 g af den rene Z-isomer med smp. 97-98°C.
E-isomer: 30 IR (nujol): 3350, 1690, 1635, 1625, 1520, 1310, 1260, 1150, 1120 og 1035 cm”1.
NMR (CDC13): S=8,0[l] m, 7,0-7,8[4] m, 6,16 [1] s, 5,24[2] s, bred, 4,30[2] q, J=7 Hz, 1,30[3] t, J=7 Hz ppm. beregnet: C = 52,6%, H = 3,8%, N = 8,2%, S = 9,4%, F = 16,6%, 35 fundet: C = 51,6%, H = 3,9%, N = 7,9%, S = 9,3%, F = 16,7%.
O
DK 165924B
48 Z-isomer: IR (nujol): 3350, 3220, 3100, 1700, 1623, 1530, 1350, 1310, 1260, 1230, 1170, 1110, 1060 og 1025 cm”1.
NMR (DMSO): 8=7,3-7,9 [5] m, 7,23[2] s, bred, 6,65[1] s, 5 4,06[2] q, J=7 Hz, 0,95[3] t, J=7 Hz ppm.
beregnet: C = 52,6%, H = 3,8%, N = 8,2%, S = 9,4%, P = 16,6%, fundet: C = 52,1%, H = 4,1%, N = 7,9%, S = 9,5%, F = 17,2%.
Eksempel 45 10 2- (2-aminothiazol-4-yl) -3- (2-trif luorme thylphenyl) - -propensyre (E-isomer)
COOH
CF, _/
15 N^S
nh2 44 g af den ifølge eksempel 44 fremstillede E-isomer omsættes ifølge eksempel 15. Produktet omkrystalliseres fra 20 methanol. Udbytte 33,5 g, smp. 222-223°C (sønderdeling).
IR (nujol): 1650 (skulder), 1620, 1590, 1520, 1315, 1180, 1120, 1095, 1060 og 1030 cm"1.
NMR (DMSO): 8=7,1-8,0(5] m, 7,06[2] s bred, 6,23 [1] s ppm.
beregnet: C = 49,7%, H = 2,9%, N = 8,9%, S = 10,2%, F = 18,1%, 25 fundet: C = 49,1%, H = 3,2%, N = 8,9%, S = 10,0%, F = 18,3%.
30 35
DK 165924B
49 0
Eksempel 46 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(2-trifluormethylphenyl)--propensyre (Z-isomer) 1 Q^'co« Ή N Ys nh2 10 66,5 g af den ifølge eksempel 44 fremstillede Z-isomer omsættes ifølge eksempel 36. Efter omkrystallisation fra methanol fås der 43,4 g produkt med smp. 205-207°C (sønderdeling). IR (nujol): 1625, 1400, 1310, 1260, 1170 og 1108 cm”1.
15 NMR (DMSO): 5=7,3-7,8[4] m, 7,53 [1] s, 7,14[2] s bred, 6,57 [1] s ppm.
beregnet: C = 49,7%, H = 2,9%, N = 8,9%, S = 10,2%, F = 18,1%, fundet: C = 49,5%, H = 3,5%, N = 8,6%, S = 10,0%, F = 18,2%.
20 Eksempel 47 Z-6-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-trifluormethylben-zyliden)-acetamido]-penam-3-carboxylsyre
cf3 O^M
N S COOH
r nh2 30 4,7 g af det ifølge eksempel 46 fremstillede produkt omsættes ifølge eksempel 23, hvorved der fås 4,2 g produkt.
IR (nujol): 1750, 1715, 1650, 1600 og 1310 cm”1.
NMR (CD30D): <5=7,3-7,8 [5] m, 6,67ti] s, 5,56 [1] d, J=4 Hz, 5,48[1] d, J=4 Hz, 4,1611] s, 1,50[3] s, 35 1,47 [3] s ppm.
0 50
DK 165924B
Eksempel 48 Z-natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-trifluorme-thylbenzyliden)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat f^y CF3 5 V V . CONH -rS 'Ί —\ / ' I 0C0CH3 N S COONa Ύ 10 MHj 4.7 g af produktet fra eksempel 46 omsættes ifølge eksempel 29, hvorved der fås 5,2 g natriumsalt.
IR (nujol): 1750, 1600, 1520 og 1310 cm \ NMR (CD3OD): £=7,7(3] m, 7,53[1] t, J=6 Hz, 7,41[1] t, J=6 Hz, 15 6,65[1] s, 5,74[1] d, J=4 Hz, 5,02[1] d, J=4 Hz, 4,99[1] d, J=12 Hz, 4,85[1] d, J=12 Hz, 3,52 EU d, J=18 Hz, 3,26[1] d, J=18 Hz, 2,00[3] s ppm.
Eksempel 49 20 E-natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-trifluorme- thylbenzyliden)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephen-4-carboxylat CONH —- _/ j_ LA/ 0C0CH3 25 co°Na nh2 4.7 g af det ifølge eksempel 45 fremstillede produkt omsættes ifølge eksempel 29, hvorved der fås 4,5 g natrium- 30 salt.
IR (nujol): 1750, 1600, 1310 og 1100 cm"1.
NMR (CD30D) : £=7,95(1] s, 7,68(1] m, 7,40(2] m, 7,18(1] m, 5,91(1] s, 5,87 ti] d, J=4 Hz, 5,11(1] d, J=4 Hz, 5,03(1] d, J=12 Hz, 4,87(1] d, J=12 Hz, 3,60(1] d, 35 j=17 Hz, 3,35(1] d, J=17 Hz, 2,02(3] s ppm.
O
51
DK 165924B
Eksempel 50 2-(2,3,6-trichlorbenzyliden)-3-oxo-4-chlorsmørsyreethyl- ester . C1 COOCjHs 5 /Y- CS =( y-( y*' ci
Cl Cl 0 210 g 2,3,6-trichlorbenzaldehyd omsættes ifølge eksempel 43 med 4-chloraceteddikesyreester. Der fås 213 g af en 10 3:l-isomerblanding som olieformigt råprodukt.
NMR (DMSO):S=7,5-8,0[3] m, 5,02/4,80[2] s, 4,10/4,30[2] q, H=7 Hz, 1,33/0,96[3] t, J=7 Hz ppm.
Eksempel 51 15 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(2,3,6-trichlorphenyl)-pro- pensyreethylester-hydrogenchlorid
Cl M_C1 VV ,cooc2H5
20 / \ J
C1 /-\ x KC1
N v S
Y
nh2 25 213 g af produktet fra eksempel 50 og 30 g thiourin- stof omrøres opløst i 500 ml ethanol i 15 timer ved 15°C. Remanensen inddampes og krystalliseres med acetone. Efter omkrystallisation fra acetone fås der således 25 g Z-isomer med smp. 178°C.
30 Ved inddampning af moderluden fås der 166 g E/Z-blanding som sej olie, der efter overføring til den frie base kan adskilles chromatografisk (løbemiddel: methylenchlorid/methanol: 95/5).
35 o 52
DK 165924B
Z-isomer: (hydrogenchlorid) IR (nujol)i 1700, 1620, 1550, 1295, 1235, 1175, 1140 og 1030 cm"1.
NMR (DMSO): 5=9,10(3] s bred, 7,71 Cl] s, 7,76[1] d, J=9 Hz, 5 7,60(1] d, J=9 Hz, 7,20(1] s, 4,05(2] g, J=7 Hz, 0,90(3] t, J=7 Hz ppm.
beregnet: C = 40,6%, H = 2,9%, N = 6,8%, S = 7,7%, Cl = 34,2%, fundet: C = 40,7%, H = 2,9%, N = 6,6%, S = 7,5%, Cl = 33,0%.
E-isomer (fri base) 10 Smp. 172°C.
IR (nujol): 1690, 1625, 1525, 1275 og 1245 cm"1.
NMR (DMSO) : å=7,62[l] d, J=9 Hz, 7,48(1] d, J=9 Hz, 7,26(1] s, 6,72(2] s bred, 6,48(1] s, 4,28(2] q, J=7 Hz, 1,30(3] t, J=7 Hz ppm.
15
Eksempel 52 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(2,3,6-trichlorphenyl)-pro-pensyre (Z-isomer)
20 ci_VCl/C00H
ci N Vs as NHi 25 g af Z-isomeren fra eksempel 51 og 100 ml 2 N natriumhydroxid koges opløst i 500 ml dioxan i 5 timer ved tilbagesvaling. Oparbejdning ifølge eksempel 36 giver 18,5 g produkt med smp. >210°C.
30 IR (nujol): 1600, 1565, 1300, 1225, 1170 og 1090 cm"1.
NMR (DMSO): S=7,63[l] d, J=9 Hz, 7,50(1] d, J=9 Hz, 7,46(1] s, 6,92(1] s ppm.
35
O
53
DK 165924B
Eksempel 53 2- (2-dichlorphosphorylaminothiazol-4-yl)-3-(2,3,6-tri-chlorphenyl)-propensyrechlorid (Z-isomer) ci V=\ „· ’ S^Cl
NH— P
10 3,5 g af produktet fra eksempel 52 omsættes ifølge eksempel 40. Der fås 2,8 g krystallinsk produkt fra ether med smp. 200°C (sønderdeling).
NMR (CDC13): S=7,70[l] s, 7,53(1] s, 7,48(1] s, 7,36(1] s, 15 6,98 (1] d, J=2 Hz, ppm.
Eksempel 54 2- (2-aminothiazol-4-yl)-3-(2,6-dichlorphenyl)-propensy-rechlorid-hydrogenchlorid (Z-isomer) 20 _ Cl GO«*
Cl \=sa X HC1 N^S x 1 /2 CH2C12
25 I
nh2
Til en suspension af 1 g af produktet fra eksempel 6 i 30 ml methylenchlorid sættes der 30 μΐ vand og derefter ved 0°C 1,3 g phosphorpentachlorid. Der omrøres i 3 timer ved stue-30 temperatur, hvorpå produktet skilles fra ved sugning, vaskes med methylenchlorid og tørres. Udbytte 1,1 g, smp. 234°C (sønderdeling) .
IR (nujol): 3210, 1760, 1630, 1570, 1550, 1300, 1255, 1195, 1180, 1090 og 1030 cm"1.
35 NMR (THF-Dg) : S =7,86 [1] s, 7,36(3] m, 6,85(1] s ppm.
O
54
DK 165924B
beregnet: C = 36,3%, H = 2,2%, N =6,8%, S = 7,7%, Cl = 43,0%, fundet: C = 35,9%, H = 2,0%, N = 6,7%, S = 7,7%, Cl = 41,1%.
Eksempel 55 5 Z-natrium-7-[2-(2-aminothiazol~4-yl)-2-(2,3,6-trichlor- benzyliden)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat Γ y CONH-r-τ^ "1 / LI JL OCOCH 3 ci 0^LNsy^ 10 ci m · 1 Νγ» COONa nh2 4 g af produktet fra eksempel 52 omsættes ifølge ek-15 sempel 29, hvorved der fås 6 g natriumsalt.
IR( nujol): 1755, 1650, 1600, 1510 og 1230 cm-1.
NMR (CD3OD) : «$=7,44 [1] d, J=8 Hz, 7,36 [1] d, J=8 Hz, 7,24 [1] s, 6,76[1] s, 5,65[1] d, J=5 Hz, 4,98[1] d, J=12 Hz, 4,96[1] d, J=5 Hz, 4,80[1] d, J=12 Hz, 3,53[1] d, 20 J=18 Hz, 3,25 [1] d, J=18 Hz, 2,02 [3] s ppm.
Eksempel 56 Z-natrium-6-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,3,6-trichlor-benzyliden)-acetamidopenam-4-carboxylat 25 Cl · jOCI/o^t^v
Cl |^=C O^N^A
cl r==\ I
kJ C00Na
30 I
nh2 4 g af produktet fra eksempel 52 omsættes ifølge eksempel 28, hvorved der fås 3,3 g natriumsalt.
IR (nujol): 1750, 1600, 1190, 1170 og 1095 cm L 35 NMR (CD30D) : é=7,45[l] d, J=8 Hz, 7,37 [1) d, J=8 Hz, 7,28 [1] s, 6,79[1] s, 5,47 [2] m, 4,15[1] s, 1,55[3] s, 1,51[3] s ppm.
O
55
DK 165924B
Eksempel 57 2- (2-tert.butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-4-oxo-penten--2-syreethylester O COOC2Hs :i /
5 CH3 -C-CH =C
V
NH-COOC(CHa)3 10 I en opvarmet kolbe suspenderes under nitrogen 3,5 g natriumhydrid i 100 ml absolut dimethoxyethan (DME). Der til-dryppes 20 g diethyl-2-oxopropylphosphonat opløst i 100 ml DME ved stuetemperatur. Der efteromrøres i 1 time, hvorpå der til-dryppes en opløsning af 30 g 2-(2-tert.butoxycarbonylamino- 15 thiazol-4-yl)-glyoxylsyreethylester i 100 ml DME. Efter omrøring natten over hydrolyseres der med is og 1 N citronsyreopløsning, og pH indstilles på 6. DME afdampes, og den vandige fase ekstraheres tre gange med eddikesyreester. De samlede eddikesyreester-faser tørres og inddampes. Den tilbageblivende 20 olie krystalliseres med ether-petroleumsether, og dette råprodukt (udbytte 62%, smp. 107-108°C) omkrystalliseres fra cyclo-hexan. Udbytte 44%, smp. 108-110°C. Der fås en ren isomer.
IR (KBr): 3284 (bred), 3085, 1717, 1700 (skulder), 1686, 1591, 1550, 1246 og 1150 cm*1.
25 NMR (CDC13): έ>=7,10[1] s, 6,96[1] s, 4,42[2] q, J=7 Hz, 2,28[3] s, 1,54[9] s, 1,38[3] t, J=7 Hz ppm. beregnet: C = 52,9%, H = 5,9%, N = 8,2%, S = 9,4%, fundet: C = 52,1%, H = 5,9%, N = 7,4%, S = 8,5%.
30 » 35 o
DK 165924 B
56
Eksempel 58 2-(2-tert.butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-4-hydroxy--4-methylbuteno1id . »>0r
Y
NH-COOC(CH3)3 10 En suspension af 15 g af det i eksempel 57 fremstille de produkt i en blanding af 100 ml methanol og 20 ml vand indstilles på pH 13 med 2 N natriumhydroxid og omrøres indtil pH-konstans ved stuetemperatur (2-3 timer). pH indstilles på 7, methanolen afdampes, der filtreres ved sugning, og filtra-15 tet vaskes to gange med eddikesyreester. pH i den vandige fase indstilles derpå på 1,8 og ekstraheres tre gange med eddikesyreester. De samlede eddikesyreester-faser tørres og inddampes, og produktet udvindes som gult hårdt skum. Udbytte 88%.
IR (KBr): 3399, 1769, 1727, 1543, 1443, 1371, 1208 og 1154 cm"1.
20 NMR (CDC13) : 6=7,70[1] s, 7,35 [1] s, 6,80[2] s meget bred, 1,76 [3] s, 1,57[9] s ppm.
MS: 312, 256, 212, 197, 195, 169, 151, 125, 57. beregnet: C = 50,0%, H = 5,2%, N = 9,0%, S = 10,3%, fundet: C = 49,2%, H = 5,3%, N = 8,5%, S = 9,9%.
25
Eksempel 59
Triethylammonium-2- (2-tert.butoxycarbonylaminothiazol-4--yl) -3-oxo-pentenoat 0 . C00 Θ $ II / HN^ Et3
30 CH3-C-CH=C
/=\
Nv S
Y
NH-COOC(CHa) 3 f
Det i eksempel 58 fremstillede produkt opløses i eddike-35 syreester, og der sættes vand til opløsningen. pH indstilles o
DK 165924 B
57 med triethylamin på 7, eddikesyreesteren skilles fra, og den vandige fase lyophiliseres.
IR (KBr): 1608, 1527, 1370, 1239 (alle brede), 1140 cm-1.
NMR (D20): £=7,34[1] s, 6,77[1] s, 3,21[6] g, J=7 Hz, 2,33[3] s, 5 1,52 [9] s, 1,29(9] t, J=7 Hz ppm.
Eksempel 60
2-(2-tert.butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-4-methoxy-iminopenten-2-syre 10 ^COOH
CH3-C-CH=C
noch3
Nv S
Y
NH-COOC (CH3 ) 3 15
En opløsning af 12,75 g af produktet fra eksempel 58, 3,6 g hydroxylaminmethylether-hydrogenchlorid og 12,5 ml triethylamin i 150 ml ethanol omrøres i 24 timer ved stuetemperatur. Ethanolen afdampes, remanensen optages i eddikesyre-20 ester og ekstraheres tre gange med 2 N saltsyre og én gang med vand. Efter tørring og inddampning krystalliseres den tilbageblivende olie fra acetonitril eller tetrachlormethan. Udbytte 7,7 g, smp. 165°C (sønderdeling).
IR (nujol): 3150, 1700, 1550, 1300, 1250, 1180, 1155, 1080 25 og 1055 cm NMR (DMSO): £=7,08(1] s, 6,83(1] s, 3,87(3] s, 1,98(3] s, 1,50(9] s ppm.
MS: 341, 295, 285, 241, 222.
beregnet (x1/3CC14): C = 43,8%, H = 4,8%, N = 10,7%, S = 8,1%, 30 fundet: C * 44,3%, H = 5,1%, N = 10,4%, S = 8,0%.
35 58
O
DK 165924B
Eksempel 61
Tert.butyl-7-[2-(2-tert.butoxycarbonylaminothiazol-4--yl)-4-methoxyimino-pent-2-enoyl]-amino-3-acetoxymethyl-3--cephem-4-carboxylat s ærø-r-Y8'! H3Cv^/CH=C tf~ »Y^OCOCEa noch3 / \ COOC(CH3)3
N^S
NH“COOC(CH3).3 10 Til en opløsning af 1 g af produktet fra eksempel 60 i 30 ml absolut tetrahydrofuran sættes der 0,4 g 1-hydroxy-benztriazol og 0,6 g DCC. Der omrøres i 5 timer ved stuetemperatur, derpå tilsættes der en opløsning af 1 g 7-amino-cephalosporansyre-tert.butylester i 20 ml tetrahydrofuran og 15 omrøres natten over ved stuetemperatur. Der skilles fra di-cyclohexylurinstof ved sugning, inddampes, og remanensen opløses i eddikesyreester. Der ekstraheres tre gange med na-triumhydrogencarbonat-opløsning, og én gang med vand, tørres og inddampes. Afrivning af remanensen med ether, filtrering- 20 og inddampning af filtratet giver 1,2 g af et råprodukt, der renses ved chromatografi på kiselgel (løbemiddel: toluen/ed-dikesyreesteri 4/1). Udbytte 320 mg.
IR (KBr): 3284, 2979, 2932, 1787, 1725, 1679, 1551, 1453, 1370, 1245, 1154, 1105 og 1052 cm-1.
25 NMR (CDC13) : 5 =8,70[1] s bred, 7,46 [1] d, J=9 Hz, 7,20[1] s, 7,03[1] s, 5,89[1] dd, J=9 Hz, J=5 Hz, 5,10[1] d, J=13 Hz, 5,01[1] d, J=5 Hz, 4,79[1] d, J=13 Hz, 3,88 [3] s, 3,55 [1] d, J=18 Hz, 3,36[1] d, J=18 Hz, 2,08[3] s, 2,07[3]s, 1,52118] s ppm.
30 35
DK 165924 B
Eksempel 62 2-(2,4,5-trimethoxybenzyliden)-3-oxo-4-chlorsmørsyre- ethylester 59
O
OCH3 5 ri /=C0C=K5 CH30-f y CH —^ H Y^ci
OCH3 O
42 g 4-chloraceteddikesyreester, 50 g 2,4,5-trimethoxy-io benzaldehyd, 2,5 ml iseddike og 1 ml piperidin opløses i 60 ml benzen og koges i 2 timer på vandfraskiller. Selv om omsætningen endnu ikke er fuldstændig, oparbejdes der. Der fortyndes med 200 ml eddikesyreester, ekstraheres hver gang to gange med mættet natriumbicarbonat, vand, 1 M citronsyreopløsning og end-15 nu en gang med vand, tørres og inddampes. Ved fraktioneret krystallisation fra methanol kan der først krystalliseres 20 g rent produkt som E/Z-blanding og derefter 10,5 g uomsat aldehyd. Moderluden indeholder foruden meget produkt kun lidt aldehyd og kan efter forudgående rensning ligeledes krystallise-20 res ved chromatografi på kiselgel. Der fås yderligere 25 g produkt, IR (nujol): 1715, 1680, 1595, 1505, 1405, 1370, 1340, 1270, 1210, 1165, 1120 og 1020 cm"1.
NMR (CDC13): &=8,09[1] s, 7,00/6,80(1] s, 6,71[13 s, 4,50/4,41(2] 25 4,33 (2] q, J=7 Hz, 3,98(3] s, 3,88(3] s, 3,83(3] s, 1,36/1,32(3] t, J=7 Hz ppm.
30 35 60 0
DK 165924B
Eksempel 63 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-pro- pensyreethylester (Z-isomer) „TT Λ _ 0CH3
5 aJwC00C»BS
Ch.3 0 -V
V=\
N . S
Y
nh2 10 54,8 g af E/Z-blandingen fra eksempel 62 omsættes ifølge eksempel 25. Efter afdampning af tetrahydrofuranen og indstilling af pH i den vandige fase på 8 krystalliseres en del rent Z-isomer, der omkrystalliseres fra acetone. Udbytte 12,5 g, smp. 194°C. Ekstraktion af den vandige fase med eddikesyre-15 ester, tørring af den organiske fase og inddampning giver 44 g E/Z-blanding som mørk olie.
IR (nujol): 3320, 1700, 1635, 1600, 1510, 1395, 1320, 1290, 1270, 1230, 1200, 1150, 1110 og 1025 cm-1.
NMR (DMSO): S=7,62[l] s, 7,22[2] s udbredt, 6,91[1] s, 6,82[1] s, 20 6,51 [1] s, 4,33 [2] q, J=7 Hz, 3,93[6] s, 3,78(3] s, 1,25 [3] t, J=7 Hz ppm.
beregnet: C = 55,9%, H = 5,8%, N = 7,7%, S = 8,8%, fundet: C = 55,7%, H = 5,8%, N = 7,5%, S = 8,8%.
25 Eksempel 64 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-pro-pensyreethylester-hydrogenchlorid (E-isomer) 5 g E/Z-blanding fra eksempel 62 og 1,1 g thiourinstof omrøres i 100 ml ethanol natten over ved stuetemperatur og op-30 varmes derpå i 6 timer til 50°C. Efter afkøling skilles produktet fra ved sugning. Ved inddampning af moderluden og fornyet filtrering ved sugning kan der udvindes en anden fraktion med samme renhed. Udbytte 4,4 g, smp. 200°C (sønderdeling) IR (nujol): 3220, 1680, 1625, 1595, 1575, 1490, 1400, 1340, 35 1285, 1255, 1210, 1120 og 1040 cm-1.
61
DK 165924B
O
NMR (DMSO) : £>=8,17 [1] s, 6,75 [2] s, 6,6011] s, 4,23[2] g, J=7 Hz, 3,90[6] s, 3,53 [3] s, 1,25[3] t, J=7 Hz ppm.
5 Eksempel 65 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-pro- pensyre 0CH3
jfi /C00H
CH30-^ \ CH =C
CH3° νΓ) nh2 5,5 g af produktet fra eksempel 63 suspenderes i 200 ml 15 dioxan og koges efter tilsætning af 24 ml 2 N natriumhydroxid og 10 ml vand i 12 timer ved tilbagesvaling. Dioxanen afdampes, den vandige fase ekstraheres to gange med eddikesyreester, og pH indstilles på 2,5. Produktet skilles fra ved sugning og tørres. Udbytte: 3,4 g af en E/Z-blanding.
20 IR (nujol): 1650, 1600, 1495, 1330, 1290, 1260, 1206, 1120 og 1020 cm \ E-isomer: NMR (DMSO): &=7,90[1] s, 6,86 [2] s udbredt, 6,62[1] s, 6,58[1] s, 6,30 [1] s, 3,82£3] s, 3,80[3] s, 3,43[3] s ppm.
25 Z-isomer: NMR (DMSO): ΐ=7,39[1] s, 6,98 [2] s udbredt, 6,66 [1] s, 6,55 [1] s, 6,34 [1] s, 3,80[6] s, 3r63[33 s ppm.
30 35
Eksempel 66 2- (4-hydroxybenzy liden) -3-oxo-4-chlorsmørsyreethyl-
O
DK 165924B
62 ester -o~cr 11 ci o 122 g 4-hydroxybenzaldehyd omsættes ifølge eksempel 24 og oparbejdes. Efter destillation af uomsat 4-chloraceteddike-10 syreester henstår råproduktet til krystallisation natten over. Der sammenrøres med en blanding af 200 ml toluen og 50 ml cy-clohexan og fraskilles ved sughing 21 g p-hydroxybenzaldehyd. Moderluden inddampes påny, og remanensen henstår flere dage til krystallisation. Efter behandling med toluen fås der 85 g 15 af en E/Z-blanding med smp. 92-95°C.
IR (nujol): 3310, 1700, 1665, 1600, 1570, 1505, 1400, 1310, 1285, 1210, 1160 og 1010 cm"1 NMR (DMSO): £=10,40[1] s bred, 7,76/7,72[lJ s, 7,45/7,33[2] d, J=7 Hz, 6,91/6,88[1] d, J=7 Hz, 4,96/4,68[2] s, 20 4,32/4,23 [2] q, J=7 Hz, 1,25[3] t, J=7 Hz. ppm.
beregnet: C = 58,1%, H = 4,9%, Cl = 13,2%, 0 = 23,8%, fundet: C = 58,2%, H = 4,9%, Cl = 13,1%, 0 = 24,1%.
Eksempel 67 25 2- (2-aminothiazol-4-yl) 73- (4-hydroxyphenyl) -propensyre- ethylester-hydrogenchlorid (E-isomer) C00C2Hs /=( 30 O v x HC1
/ T
HO NH2 83,2 g af produktet fra eksempel 66 og 23,6 g thiourin-stof koges opløst i 500 ml ethanol i 5 timer under tilbagesva-35 ling. Der inddampes, og remanensen gennemarbejdes godt med en 63
DK 165924B
O
blanding af 200 ml eddikesyreester og 30 ml vand og skilles fra ved sugning. Ved omkrystallisation af remanensen fra methanol fås der 32 g af den rene E-isomer som hydrogenchlorid med smp. 195-197°C (sønderdeling). pH i eddikesyreester/vand-5 opløsningen indstilles på 8 med 2 N natriumhydroxid. Eddikesyreester fasen skilles fra, og den vandige opløsning ekstraheres endnu to gange med eddikesyreester. Tørring og inddampning af den organiske fase giver en olie, hvorfra med methanol der krystalliseres 8,2 g af E-isomeren som fri base. Som moderlud 10 resterer en uren E/Z-blanding som olie.
IR (nujol): 1695, 1620, 1590, 1505, 1310, 1270, 1250, 1200, 1160, 1130 og 1035 cm 1.
NMR (DMSO): i=7,93[l] s, 7,27[23 d, J=8 Hz, 6,93[2] d, J=8 Hz, 6,86[1] s, 4,26[23 q, J=7 Hz, 1,26 [3] t, J=7 Hz ppm. 15
Eksempel 68 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)-propensyre (Z-isomer) H0V^i
20 I COOH
~\ n, γ nh2 25
Til en opløsning af 21 g af produktet fra eksempel 67 i 300 ml dioxan sættes der 120 ml 2 N natriumhydroxid, og der opvarmes i 5 timer til 50-60°C, hvorpå opløsningen henstår i 3 dage ved stuetemperatur. Oparbejdning ifølge eksempel 26 gi-30 ver 13 g produkt med smp. 178°C (sønderdeling).
IR (nujol): 1630, 1580, 1510, 1420, 1335, 1305, 1280, 1240 og 1170 cm-1.
NMR (DMF): Å=7,39[2] d, J=8 Hz, 7,07[1] s, 6,78[2] d, J=8 Hz, 6,45[1] s ppm.
35
Eksempel 69 2-(5-methylisoxazol-3-yliden)-3-oxo-4-chlorsmørsyre- ethylester 64
O
DK 165924B
CH, 5 cooc2hs
W
o 79.5 g 5-methylisoxazol-3-aldehyd omsættes ifølge ek-10 sempel 24 med 4-chloraceteddikesyreester. Der fås et råprodukt, der er gaschromatografisk rent. Isomerforhold: 2:1.
IR (film): 2950, 1720, 1590, 1420, 1255, 1225 og 1020 cm-1.
NMR (CDC13) : 8=7,64/7,61[1] s, 6,21/6,08[1] s, 4,47 [2] s, 4,40/4,32(2] q, J=7 Hz, 2,43(3] s, 1,32(3] t, 15 J=7 Hz ppm.
Eksempel 70 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(5-methylisoxazol-*3-yl)-pro- pensyreethylester
20 CH
v3 C00C2H5 N /=\ 25 NH2 79.5 g af produktet fra eksempel 69 omsættes ifølge eksempel 25. Råproduktet renses ved chromatografi på kiselgel (løbemiddel: methylenchlorid/methanol: 99/5). Der fås 74,5 g isomerblanding.
30 Isomer A: IR (nujol): 3350, 3250, 3100, 1700, 1625, 1590, 1540, 1250, 1210, 1160, 1040 og 1020 cm”1.
NMR (DMSO): S=7,25[2] s bred, 7,20(1] s, 6,70(1] s, 6,21(1] s, 4,38(2] q, J=7 Hz, 2,41(3] s, 1,25(3] t, J=7 Hz ppm. 35
O
65
DK 165924B
Eksempel 71 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(5-methylisoxazol-3-yl)-pro-pensyre (Z-isomer) CH3
Q I COOH
VV_/ "Λ r=\
NyS
10 nh2 50 g af den ifølge eksempel 70 fremstillede isomerblan-ding opløses i 200 ml ethanol. Ved tilsætning af 2 N natriumhydroxid indstilles pH på 13,5, og opløsningen henstår i 24 timer ved pH 13,5 og stuetemperatur. Ethanolen afdampes, der til-15 sættes 100 ml vand, pH indstilles på 8, og der ekstraheres tre gange med eddikesyreester. Inddampning af den organiske fase giver 20 g råprodukt, der opløses i en blanding af 70 ml dioxan og 70 ml 2 N natriumhydroxid. Der koges i 5 timer ved tilbagesvaling, derpå oparbejdes der ifølge eksempel 31, og råproduk-20 tet omkrystalliseres fra acetone/methanol 1:3. Udbytte 7 g, smp. 180-182°C (sønderdeling).
IR (nujol): 1600, 1460, 1400 og 1290 cm"1.
NMR (DMSO) : f»=7,02[l] s, 6,63 [1] s, 6,26 [1] s, 2,41 [3] ppm.
25 Eksempel 72 2-naphthyliden-3-oxo-4-chlorsmørsyreethylester _ C00C2 Hs fVcH=< )=Λ V^ci
30 \J
9,85 g 1-naphthaldehyd omsættes ifølge eksempel 24 i løbet af 10 timer med 15,2 g 4-chloraceteddikesyreester. Efter destillationsrensning i højvakuum resterer der som remanens en 2:1-isomerblanding, der indeholder yderligere rester af 35 aldehyd.
O
DK 165924 B
66 NMR (CDC13): £=8,12/8,06(1] s, 7,33-8,0[7] m, 7,26/7,20[1] s, 4,55/4,05[2] s, 4,39/4,10[2] q, J=7 Hz, l,33/0,90[3] t, J=7 Hz ppm.
Tf 5 Eksempel 73 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-naphthylpropensyreethylester COOCjHs —CH =/ /\ r=\ 10 YJ/ Vs nh2 18 g af det ifølge eks.empel 72 fremstillede råprodukt omrøres med 4,6 g thiourinstof i 100 ml ethanol i 3 timer ved 15 50°C. Oparbejdning ifølge eksempel 44 giver et råprodukt, hvor fra der med ether krystalliseres 6,3 g E-isomer med smp. 155-157°C.
I moderluden resterer en E/Z-blanding.
E-isomer: NMR (DMSO) : £=8,18 [1] s, 7,1-8,1[7] m, 6,85 [23 s udbredt, 20 6,20[1] s, 4 ,26 [2] q, J=7 Hz, 1,28 [3] t, J=7 Hz ppm.
Z-isomer; NMR (DMSO) : <{*8,06 [1] s, 7,1-8,1[7] m, 7,26 [2] s udbredt, 6,70[1] s, 4,08[2] q, J=7 Hz, 0,90[3] t, J=7 Hz ppm.
25 30 35
DK 165924 B
O
67
Eksempel 74 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-(2/3,6-trichlorbenzyliden)-acetamido] -3- (l-methyl-l-H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-cephem--4-carboxylsyre (Z-isomer) /TVC1
Cl V/ CONH s S"n N“N
/^====/ I 1 S—^ N
C1 cr~*T^ \ Νγ-S COOH CH> 10 NHj 0,7 g 7-amino-3-(l-methyl-l-H-tetrazol-5-yl)~thiomethyl--3-cephem-4-carboxylsyre opløses i en blanding af 20 ml THF og 20 ml vand ved tilsætning af triethylamin ved pH 7-8. Ved 0°C tilsættes der 1 g af produktet fra eksempel 53, og opløsningen 15 omrøres derpå i 3 timer ved stuetemperatur, hvorved pH-værdien ved tilsætning af triethylamin holdes på 7,5. Efter afdampning af THF indstilles pH på 3,0, og den vandige suspension opvarmes i 5 timer til 50°C. Der dekanteres fra eventuelt udskilt sej remanens, pH i den vandige fase indstilles på 2,8, og der fil-20 treres ved sugning. Udbytte 0,4 g.
IR (KBr)s 1785, 1630, 1517, 1436, 1385, 1235 og 1178 cm"1.
NMR (CD30D): Å =7,52[1] d, J=8 Hz, 7,42[1] d, J=8 Hz, 7,16[1] s, 7,10[1] s, 5,69[1] d, J=5 Hz, 5,03[1] d, J=5 Hz, 4,31[2] s bred, 4,01[3] s, 3,78[1] d, J=18 Hz, 25 3,65 [1] d, J=18 Hz ppm.
30 35
DK 165924B
O
68 .
Eksempel 75
Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,6-dichlorbenzy-liden)-acetamido]-3-(l-methyl-l-H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3--cephem-4-carboxylat (Z-isomer) t Q-.° ws *-· O_/C0NH-r-Y ^ j, λ C1 f
Ny S COONa CHj 10 NH, 2 g af produktet fra eksempel 54 omsættes analogt med eksempel 38 med 1,8 g 7-amino-3-(l-methyl-l-H-tetrazol-5-yl)--thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre. Der fås 1,6 g natriumsalt.
15 IR (nujol): 1750 og 1595 cm NMR (CD30D): 6=7,34[1] s, 7,27[33 m, 6,73[1] s, 5,62[1] d, J=5 Hz, 4,95[1] d, J=5 Hz, 4,39 [1] d, J=13 Hz, 4,29[1] d, J=13 Hz, 3,97 [3] s, 3,66[1] d, J=18 Hz, 3,42[1] d, J—18 Hz ppm 20
Eksempel 76 2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-naphthylpropensyre (Z-isomer)
COOH
25 yrT Νγ3 nh2
En opløsning af 10 g af isomer-blandingen fra eksempel 73 30 i 50 ml ethanol indstilles til pH 13,5 med 2 N natriumhydroxid og omrøres i 10 timer ved stuetemperatur. Alkoholen afdampes, der tilsættes vand og 2 N saltsyre indtil pH 8 og ekstraheres tre gange med eddikesyreester. De samlede ekstrakter vaskes én gang med vand og inddampes. Remanensen optages i 100 ml di-35 oxan, der sættes 30 ml koncentreret natriumhydroxid til opløs- o 69
DK 165924B
ningen og koges i 15 timer ved tilbagesvaling. Efter koncentrering af opløsningen indstilles pH på 10 med 15%'s saltsyre under afkøling, og den vandige opløsning ekstraheres tre gange med eddikesyreester. Den vandige fase surgøres derefter til pH 2,8, 5 og det udfældede produkt skilles fra ved sugning. Omkrystallisation fra methanol/acetone giver 2,5 g ren Z-isomer med smp. >220°C.
IR (nujol): 1620, 1595, 1560, 1420, 1300 og 1208 cm"1.
NMR (DMSO): &=7,40-8,18[8] m, 7,17[2] s bred, 6,62[1] s ppm.
10
Eksempel 77
Natrium-7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-naphthylidenacet-amido]-penam-4-carboxylat (Z-isomer) 15 /Γν V s \ _ /—\ , C0NH-1-T \/
Ny S COONa 20 NHj
Til en suspension af 0,8 g af produktet fra eksempel 76 i 20 ml absolut methylenchlorid sættes der ved 0°C 24 pi vand og derefter 1,1 g phosphorpentachlorid. Der omrøres i 25 2,5 time ved stuetemperatur, filtreres ved sugning, og rema nensen vaskes endnu engang med methylenchlorid. Denne remanens sættes til en til 0°C afkølet opløsning af 310 mg 6-ami-nopenicillansyre og 600 pi triethylamin i 60 ml absolut methylenchlorid. Der efteromrøres i 30 minutter ved 0°C og der-30 på i 3,5 time ved stuetemperatur og oparbejdes analogt med eksempel 38. Udbytte 0,8 g natriumsalt.
IR (nujol): 1755 og 1600 cm 1.
NMR (CD30D): £=8,04[1] m, 7,88[1] s, 7,68-7,80[2] m, 7,26-7,54[4] m, 6,53[1] s, 5,34[1] d, 35 J=5 Hz, 5,28 [1] d, J=5 Hz, 3,91[l]s, 1,32 [3] s, 1,2 2 13] s ppm.
0 70
DK 165924B
Eksempel 78
Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-naphthylidenacet-amido] -3-acetoxymethyl-3-cephem-*4-carboxylat (Z-isomer) 5 li , CONH —i-r"S > AA / i ococh3 u 0J-»r u COONa N^S' NHa 10 1 g af produktet fra eksempel 76 omsættes analogt med eksempel 29, hvorved der fås 0,8 g natriumsalt.
IR (nujol)i 1745 og 1600 cm NMR (C30D) : £=8,20(1] m, 8,06[1] s, 7,38-7,95[6] m, 6,66(1] s, 5,74[1] d, J=5 Hz, 4,99[13 d, J=5 Hz, 4,97(1] d, 15 J=13 Hz, 4,78(1] d, J=13 Hz, 3,46(1] d, J=17 Hz, 3,11(1] d, J=17 Hz, 2,01(3] s ppm.
Eksempel 79
Natrium~7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- (5-methylisoxazol-20 -3-yliden) -acetamido] -acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (Z-isomer) CH3
25 -\ o^'T
c COONa NHa 1 g af produktet fra eksempel 71 omsættes analogt med 30 eksempel 29. Udbytte: 1,5 g natriumsalt.
IR (nujol): 1755, 1600, 1520 og 1230 cm"1.
NMR (CD30D): £=7,21(1] s, 6,70(1] S, 6,30(1] s, 5,91(1] d, J=5 Hz, 5,16(1] d, J=5 Hz, 5,00(1] d, J=12 Hz, 4,81(1] d, J=12 Hz, 3,61(1] d, J=18 Hz, 3,34(1] d, 35 J=18 Hz, 2,41(3] s, 2,03(3] s ppm.
O
71
DK 165924B
Eksempel 80 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(4-hydroxybenzyliden)-acet-amido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre CO-NH--(S > 5 0H-<2>-CH -( 0i-Nf^ 0““·
N^S COOH
NHj 10 3 g af produktet fra eksempel 68 omsættes analogt med eksempel 29. Der fås 4,5 g af en E/Z-blanding. 1 g af denne blanding suspenderes i 25 ml methylenchlorid, der tilsættes 500 μΐ triethylamin og omrøres natten over ved stuetemperatur.
Der filtreres ved sugning, remanensen suspenderes i 20 ml vand, 15 og pH indstilles med 2 N saltsyre på 3,0. Produktet skilles fra ved sugning og tørres. Udbytte 0,6 g.
IR (nujol): 1765, 1720, 1650, 1590, 1500, 1225 og 1165 cm’1.
NMR (DMSO); £=8,56/8,15(1] d, J=8 Hz, 7,0-7,8(5] m, 6,72(1] t, J=7 Hz, 6,40/6,29(1] s, 5,84(1] m, 5,21/5,15(1] d, 20 J=5 Hz, 5,02(1] d, J=12 Hz, 4,68(1] d, J=12 Hz, 3,66(1] d, J=17 Hz, 3,49(1] d, J=17 Hz, 2,05(3] s ppm.
Eksempel 81 2-ethyliden-3-oxo-4-chlorsmørsyreethylester 25 C00C2H5 ">-chVn.
o 1 g piperidin dryppes i en omrørt blanding af 82 g 3° 4-chloracetoeddikesyre og 24 g acetaldehyd ved -20°C. Efter omrøring af blandingen ved -10 til -20°C i 7 timer tilsættes der 100 ml ethylacetat. Derpå ekstraheres opløsningen tre gange med iskold 1 N saltsyre og med vand. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Den resterende olie 35 kuglerørsdestilleres i højvakuum. Udbytte 37 g, kgp. _ 110°C.
U f U j
Det fremkomne produkt er en Z/E-blanding.
72
O
DK 165924B
IR (CHCI3): 1700, 1620, 1445, 1375 og 1260 cm"1.
NMR (CDC13): &*7,30/7,20[l] q, J=8 Hz, 4,45/4,43 [2] s, 4,36/4,30[2] q, J=7 Hz, 2,10/1,96[3] d, J=8 Hz, 1,35/1,30[3] t, J=7 Hz ppm.
5
Eksempel 82 ; 1-(2-aminothiazol-4-yl)-1-propencarboxylsyreethylester
S
H2N"4 Π COOC2Hs 10 N
CH
ch3 15 Til en opløsning af 190 g af produktet fra eksempel 81 i 400 ml tetrahydrofuran sættes der efter hinanden en opløsning af 82 g natriumacetat i 150 ml vand og derpå 76 g thio-urinstof. Der omrøres ved stuetemperatur i 20 timer, derpå afdampes THF, og der sættes eddikesyreester til remanensen.
20 Efter fraskillelse af vandet ekstraheres den organiske fase endnu to gange med vand, én gang med 1 M citronsyreopløsning og én gang med vand, tørres og inddampes. Produktet renses ved chromatografi på kiselgel (løbemiddel: methylenchlorid). Udbytte 10,3 g.
25
Eksempel 83
1-(2-aminothiazol-4-yl)-1-propencarboxylsyre H2N-^ Il C00H
N ιΓ 30 11
CH
ch3
Produktet fra eksempel 82 opløses i en blanding af 20 ml 35 methanol og 5 ml 2 N natriumhydroxid. Opløsningen koges i 6 ti-
O
73
DK 165924B
mer under tilbagesvaling og oparbejdes derpå ifølge eksempel 15. Udbytte 2,2 g.
E-isomer: NMR (DMSO): £=7,04[2] s udbredt, 6,89[1] q, J=7 Hz, 6,48[1] s, 5 1,88[6] d, J=7 Hz ppm.
Z-isomer: NMR (DMSO): <5=6,54(1] q, J=7 Hz, 6,48[1] s, 1,81[6] d, J=7 Hz ppm.
10 Eksempel 84 7- (l-(2-aminothiazol-4-yl) -1-propencarbamido] -3-acet-oxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre . conh —— ch3-ch=/ JL^ ococh3 “ >=\
N ^ S COOH
nh2 Z-isomer: 20 1 g af Z-isomeren fra eksempel 83 omsættes analogt med eksempel 19, hvorved der fås 0,6 g produkt.
NMR (DMSO): &=9,39[1] d, J=7 Hz, 7,10[2] s bred, 6,33[1] q, J=7 Hz, 6,24 [1] s, 5,82[1] dd, J=4 Hz, J=7 Hz, 5,20[1] d, J=4 Hz, 5,01[1] d, J=13 Hz, 4,71(1] d, 25 J=13 Hz, 5,66 [1] d, J=18 Hz, 3,52[1] d, J=18 Hz, 2,06[3] s, 1,84 [6] d, J=7 Hz ppm.
E-isomer: 1 g af E-isomeren fra eksempel 83 omsættes analogt med eksempel 19, hvorved der fås 0,6 g produkt.
30 NMR (DMSO): 6=9,20(1] d, J=9 Hz, 7,90[2] s, meget bred, 6,87 [1] q, J=7 Hz, 6,64[1] s, 5,81[1] dd, J=9 Hz, J=5 Hz, 5,15[1] d, J=5 Hz, 5,02[1] d, J=13 Hz, 4,67[1] d, J=13 Hz, 3,65 [1] d, J=18 Hz, 3,50(1] d, J=18 Hz, 2,03(3] s, 1,90(6] d, J=7 Hz ppm. 35 o 74
DK 165924B
På samme måde som produktet fra eksempel 84 fremstilles 7- (l-(2-aminothiazol-4-yl) -1-butencarbamido) -3-acetoxy-methy1-3-cephem-4-carboxylsyre Z-isomer: ; 5 NMR (DMSO): å=9,25[l] d, J=7 Hz, 7,00[2] s, bred, 6,23 ti] t, J=7 Hz, 6,19[1] s, 5,79[1] dd, J=7 Hz, J=6 Hz, 5,17[1] d, J=6 Hz, 4,98[1] d, J=12 Hz, 4,67 [1] d, J=12 Hz, 3,62[1] d, J=18 Hz, 3,50[1] d, J=18 Hz, 2,18[2] dq, J=7 Hz, 2,04[3] s, 1,01[3] t, 10 J=7 Hz ppm.
E-isomer: NMR (DMSO): &=9,08[1] d, J=8 Hz, 8,0[2] s meget bred, 6,77[1] t, J=7 Hz, 6,63 [1] s, 5,80[1] dd, J=8 Hz, J=5 Hz, 5,15[1] d, J=5 Hz, 5,01[1] d, J=13 Hz, 4,6911] d, 15 J=13 Hz, 3,66 [1] d, J=18 Hz, 3,49[1] d, J=18 Hz, 2,29 [2] dq, J=7 Hz, J=7 Hz, 2,05[3] s, 1,02[3] t, J=7 Hz ppm.
Analogt fremstilles følgende forbindelser: 7- ti- (2-aminothiazol-4-yl) -1-undecencarbamido] -3-acetoxymethyl-20 -3-cephem-4-carboxylsyre, 7 - [1- (2-aminothiazol-4-yl) -3,3-dimethyl-l-butencarbamido] -3-acet-oxymethy1-3-cephem-4-carboxylsyre, 7- ti- (2-aminothiazol-4-yl) -3-methyl-l-butencarbamido] -3-acetoxy-methyl-3-cephen-4-carboxylsyre, 25 7- [1- (2-aminothiazol-4-yl) -2-cyclohexyl-l-ethencarbamido] -3- -acetoxymethy1-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-ti-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclopentyl-l-ethencarbamido] -3--acetoxymethy 1-3-cephem-4-carboxylsyre, 7- II-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cycloheptyl-l-carbamido]-3-acet-30 oxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-ti-(2-aminothiazol-4-yl)-3-methoxy-l-propencarbamido] -3-acet-oxymethy1-3-cephem-4-carboxylsyre, 7-[1-(2-aminothiazol-4-yl)-3-ethoxy-l-propencarbamido]-3-acet-oxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 35 7-[1-(2-aminothiazol-4-yl)-4-dimethylamino-3,3-dimethyl-l-bu- tencarbamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre f 7- [1- (2-aminothiazol-4-yl) -3-dimethylaminomethyl-3-methyl-l--hexencarbamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, o 75
DK 165924B
6- [1-(2-aminothiazol-4-yl)-3,3-dimethyl-l-butencarbamido]--penamcarboxylsyre, 7- [1- (2-aminothiazol-4-yl) -3,3-dimethyl-l-butencarbamido] -3--(l-methyl-l-H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl- 5 syre, 6- [1-(2-aminothiazol-4-yl)-1-propencarbamido]-penamcarboxyl-syre, 7- [1-(2-aminothiazol-4-yl)-1-propencarbamido]-3-(1-methyl-l--H-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 10 7-[1-(2-aminothiazol-4-yl)-4-dimethylamino-3,3-dimethyl-1- -butencarbamido]-3-(l-methyl-l-H-tetrazol-5-ylj-thiomethyl--3-cephem-4-carboxylsyre, 6- [1-(2-aminothiazol-4-yl)-4-dimethylamino-3,3-dimethyl-l--butencarbamido]-penamcarboxylsyre, 15 6- [1-(2-aminothiazol-4-yl)-3-methoxy-l-propencarbamido]-pen amcarboxylsyre , 7- [l-(2~aminothiazol-4-yl) -3-methoxy-l-propencarbamido] -3- (1--methyl-l-H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 7- [1- (2-aminothiazol-4-yl) -1-pentencarbamido] -3-acetoxymethyl- 20 -3-cephem-4-carboxylsyre, 7- [1- (2-aminothiazol-4-yl) -1-hexencarbamido] -3-acetoxymethyl--3-cephem-4-carboxylsyre, 7- [1- (2-aminothiazol-4-yl) -1-heptencarbamido] -3-acetoxymethyl--3-cephem-4-carboxylsyre, 25 7- [1- (2-aminothiazol-4-yl) -1-octencarbamido] -3-acetoxymethyl- -3-cephem-4-carboxylsyre, 7- [ 1- (2-aminothiazol-4-yl) -1-nonencarbamido] -3-acetoxymethyl--3-cephem-4-carboxylsyre, 7- [1- (2-aminothiazol-4-yl) -l-decencarbamido] -3-acetoxymethyl-30 -3-cephem-4-carboxylsyre.
35

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en penicillin- eller cephalosporinforbindelse med den almene formel 5 A-Cr_=C ^ j y Vs (I) io T Vh -“-2 hvori A betyder hydrogen, eventuelt med oxo eller methoximino substitueret alkyl med 1-6 carbonatomer, en gruppe med form-15 len "X RS R2 20 hvori R1, R2, R3 og R4 uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, halogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, trifluormethyl, hydroxy eller lavere alkoxy, eller A betyder naphthyl, 5--methylisoxazol-3-yl, furyl eller thienyl, og Y i form af 25 den frie syre betyder en gruppe med formlen yÅ T β11βΓ /X CCOH CCCH 30 hvori T betyder hydrogen, c1-C4-alkyl, halogen, C1“C4-alkoxy, hydroxymethyl, formyloxymethyl, C1-C4-alkylcarbonyloxymethyl, aminocarbonyloxymethyl, pyridiniummethyl, 4-carbamoylpyri-35 diniummethyl eller heterocyclylthiomethyl, idet heterocyclyl betyder en gruppe med formlen DK 165924B N-N T- N N-N ^/CK3 -<H> --ζ--» eller -i jj ko k 3 hvori R8 betyder hydrogen, methyl, 2-dimethylaminoethyl, car-boxymethyl eller sulfomethyl, og R9 betyder hydrogen eller methyl, kendetegnet ved, at 10 a) en forbindelse med den almene formel , COOH A-CK=( r=\ (ii) N S T 15 ' nh2 hvori A har den ovenfor angivne betydning, og hvori amino-gruppen kan foreligge beskyttet eller ubeskyttet, efter aktivering af carboxylgruppen ved overføring til et 20 blandet anhydrid eller efter overføring til syrehalogenidet eller efter overføring til en aktiveret ester omsættes med en forbindelse med den almene formel Η K H2N <7......
25 J_tL/ (iii> o ^ hvori Y har den ovenfor angivne betydning, eventuelt i monoeller disilyl-formen eller i form af en spaltelig ester, 30 hvorefter beskyttende grupper eventuelt fjernes, eller b) en forbindelse med formlen (II) efter aktivering af carboxylgruppen med phosphorpentachlorid eller phosphor-oxychlorid eller som ester med en alkohol med formlen 35 ^1 (IV) OH DK 165924B uden forudgående indføring af en amino-beskyttende gruppe omsættes med en forbindelse med formlen (III). 2. 2-Aminothiazol-4-ylderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1, k e n -5 detegnet ved, at det har den almene formel yCOOB * A-CH=' /V KYS 10 hvori A har den i krav 1 angivne betydning, og B betyder hydrogen, halogen eller en carboxylgruppeaktiverende gruppe. < i
DK444581A 1980-10-08 1981-10-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser og farmaceutisk taalelige salte deraf samt et udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden DK165924C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3037997 1980-10-08
DE19803037997 DE3037997A1 (de) 1980-10-08 1980-10-08 (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK444581A DK444581A (da) 1982-04-09
DK165924B true DK165924B (da) 1993-02-08
DK165924C DK165924C (da) 1993-06-28

Family

ID=6113915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK444581A DK165924C (da) 1980-10-08 1981-10-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser og farmaceutisk taalelige salte deraf samt et udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4416880A (da)
EP (1) EP0049448B1 (da)
JP (4) JPS5793982A (da)
AT (1) ATE36714T1 (da)
AU (1) AU554294B2 (da)
CA (1) CA1178946A (da)
DE (2) DE3037997A1 (da)
DK (1) DK165924C (da)
ES (1) ES8206532A1 (da)
FI (1) FI75825C (da)
GR (1) GR75073B (da)
HK (1) HK6191A (da)
HU (1) HU186429B (da)
IL (1) IL63959A (da)
ZA (1) ZA816932B (da)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3145727A1 (de) * 1981-11-19 1983-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von cephalosporinen
CA1201431A (en) * 1981-12-17 1986-03-04 Daiei Tunemoto .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF
DE3224866A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel
DE3239365A1 (de) * 1982-10-23 1984-04-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3300593A1 (de) * 1983-01-11 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6034957A (ja) * 1983-08-05 1985-02-22 Meiji Seika Kaisha Ltd ２−置換メチレン−２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）酢酸誘導体及びその製造方法
DE3329427A1 (de) * 1983-08-13 1985-02-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-3(1-pyridiniomethyl)-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte zur synthese von ss-lactam-antibiotika
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins
DE3343208A1 (de) * 1983-11-30 1985-06-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3418376A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zwischenprodukte sowie verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die synthese von cephalosporinen
DE3419012A1 (de) * 1984-05-22 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien
JP2501785B2 (ja) * 1984-07-09 1996-05-29 明治製菓株式会社 新規セフアロスポリン系化合物
JPS6153272A (ja) * 1984-08-24 1986-03-17 Shionogi & Co Ltd グルタル酸誘導体の製法
JPS61205282A (ja) * 1985-03-08 1986-09-11 Sagami Chem Res Center β−ラクタム化合物類
AT397963B (de) * 1985-03-29 1994-08-25 Shionogi & Co Verfahren zur herstellung von neuen 7 beta-(2-(2- amino-4-thiazolyl)-alkenoylamimo)-3-cephem-4- carbonsäureestern
AU580855B2 (en) * 1985-03-29 1989-02-02 Shionogi & Co., Ltd. Alkeneamidocephalosporin esters
US4731362A (en) * 1985-08-05 1988-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Alkylcarbamoyloxymethylcephem compounds
DE3541095A1 (de) * 1985-11-21 1987-05-27 Bayer Ag Neue cephalosporine, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US5017380A (en) * 1986-07-02 1991-05-21 Shionogi & Co., Ltd. Gelatin hard capsule containing crystalline hydrate of oral cephalosporin
NZ220764A (en) * 1986-07-02 1989-09-27 Shionogi & Co Crystalline form of 7beta((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4- carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutical compositions
WO1993013108A1 (en) * 1987-03-11 1993-07-08 Susumu Nakanishi Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents
DK161989A (da) * 1988-04-06 1989-10-07 Beecham Group Plc Acrylsyrederivater
GB8906592D0 (en) * 1989-03-22 1989-05-04 Beecham Group Plc Novel compounds
MA21969A1 (fr) * 1989-10-05 1991-07-01 Beecham Group Plc Procede de preparation de nouveaux composes contenant un cycle beta - lactame .
GB8922410D0 (en) * 1989-10-05 1989-11-22 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9117783D0 (en) * 1991-08-17 1991-10-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP3217191B2 (ja) * 1992-07-16 2001-10-09 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト ヘテロ芳香族化合物およびこれを含有する植物保護剤
CA2287663C (en) * 1998-11-02 2008-04-08 Isao Kurimoto Process for producing 2-alkylidene-4-bromoacetoacetic acid ester
ATE250044T1 (de) 1998-11-12 2003-10-15 Sumitomo Chemical Co Herstellung von derivaten von 2-aminothiazol hydrobromid z-isomeren
CN102827188B (zh) * 2012-08-25 2014-09-10 河北农业大学 一种青霉素类药物通用半抗原、人工抗原、广谱单克隆抗体及其制备方法与应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS435888B1 (da) * 1964-03-14 1968-03-04
US3622569A (en) * 1969-08-05 1971-11-23 R & L Molecular Research Ltd 6-(2-aryl-3-azido-and-3-amino-methyl-isocrotonamido)penicillanic acids
GB1497039A (en) * 1973-12-05 1978-01-05 Glaxo Lab Ltd Penicillins and cephalosporins
US4182868A (en) * 1974-10-29 1980-01-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. 7-Methoxycephalosporin derivatives
US4298606A (en) * 1974-12-19 1981-11-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
FR2340093A1 (fr) * 1976-02-05 1977-09-02 Roussel Uclaf Derives de l'acide 3-carbamoyloxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE2758000A1 (de) * 1977-12-24 1979-07-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen
FR2387235A1 (fr) * 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
US4310459A (en) * 1978-04-03 1982-01-12 Bristol-Myers Company Process for producing carbamoyl substituted penams and carbamoyl substituted cephams from penicillin sulfoxide esters
DE2818263A1 (de) * 1978-04-26 1979-11-08 Bayer Ag Beta-lactamantibiotika
US4275062A (en) * 1979-09-19 1981-06-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminothiazolyl ureido sulfoxide cephalosporins
GB2076801A (en) * 1980-04-14 1981-12-09 Erba Farmitalia alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins
CA1178947A (en) * 1980-09-26 1984-12-04 Sagami Chemical Research Center .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION

Also Published As

Publication number Publication date
DE3176851D1 (en) 1988-09-29
JPS5793982A (en) 1982-06-11
ES506115A0 (es) 1982-08-16
ATE36714T1 (de) 1988-09-15
FI75825B (fi) 1988-04-29
JPS6337107B2 (da) 1988-07-22
HK6191A (en) 1991-01-25
ES8206532A1 (es) 1982-08-16
FI813089L (fi) 1982-04-09
IL63959A (en) 1985-07-31
EP0049448A3 (en) 1983-05-11
IL63959A0 (en) 1981-12-31
JPH0662631B2 (ja) 1994-08-17
ZA816932B (en) 1982-09-29
JPH02209877A (ja) 1990-08-21
GR75073B (da) 1984-07-13
HU186429B (en) 1985-07-29
JPS61106579A (ja) 1986-05-24
EP0049448A2 (de) 1982-04-14
AU7613381A (en) 1982-04-22
DE3037997A1 (de) 1982-05-13
EP0049448B1 (de) 1988-08-24
FI75825C (fi) 1988-08-08
DK165924C (da) 1993-06-28
DK444581A (da) 1982-04-09
CA1178946A (en) 1984-12-04
US4416880A (en) 1983-11-22
JPS6193173A (ja) 1986-05-12
AU554294B2 (en) 1986-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165924B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser og farmaceutisk taalelige salte deraf samt et udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden
EP0189287B1 (en) Novel b-lactam antibiotics
JPH0313237B2 (da)
DK161253B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomere alkyloximderivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre
SE453086B (sv) 2-(2kloracetamidotiazol-4-yl)-2-oximinoettiksyraderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av motsvarande cefalosporinderivat
DK144763B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater
CA1051799A (en) Antibacterial agents
JPS6153359B2 (da)
DK147483B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater eller estere og salte deraf
FI66004B (fi) Foerfarande foer framstaellning av beta-laktamantibiotika anvaendbara saosom laekemedel
JPS5917117B2 (ja) 抗菌剤の製法
CA1072080A (en) Cephalosporin derivatives and process for preparing the same
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
NL8103751A (nl) 7-beta-(alfa-syn-methoxyimino-alfa-(2-aminothiazol-4yl)aceetamido)-3-((1,2,3-thiazol-5-ylthio)methyl)-3cefem-4-carbonzuur en alkylderivaten daarvan.
US3960849A (en) Amino-1,2,4-oxadiazolyl-3-acetyl cephalosporins
US4103085A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
JPS6322570A (ja) １−メタンスルホニルオキシ−６−トリフルオロメチル−１ｈ−ベンゾトリアゾ−ル及びセファロスポリン誘導体の製造方法
CA1104562A (en) Cephalosporins, processes for their preparation and their use as medicaments
FR2475046A1 (fr) Nouveaux derives (2-imino-4-thiazolyl)-substitues d&#39;oximinocephalosporines, utiles notamment comme agents antibacteriens, et leur procede de preparation
US4180658A (en) 7[-2-Alkoxyamino(acetamido)]cephalosporin derivatives
US4096330A (en) 7β-[[[(2-Cyanomethyl)amino]-1,2-dioxoethyl]amino]acyl cephalosporins
CA1121809A (en) 7.beta.-[(2-AMINO-1,2-DIOXOETHYL)AMINO]ACYL CEPHALOSPORIN DERIVATIVES
BE821163A (fr) Derives penam et leur preparation
NO770757L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av cyanoalkylureido-cefalosporiner
IE47929B1 (en) Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired