HU186429B

HU186429B - Process for producing beta-lactame antibiotics and pharmaeucital compositions containing them

Info

Publication number: HU186429B
Application number: HU812910A
Authority: HU
Inventors: Michael Boberg; Karl G Metzger
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1980-10-08
Filing date: 1981-10-08
Publication date: 1985-07-29
Also published as: JPH0662631B2; JPS6337107B2; IL63959A0; DK165924C; ZA816932B; FI75825C; GR75073B; ES506115A0; ATE36714T1; US4416880A; ES8206532A1; FI75825B; EP0049448A3; EP0049448A2; IL63959A; JPS6193173A; HK6191A; JPS61106579A; JPS5793982A; DE3176851D1

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képietű vegyületek, ahol

A	jelentése	hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, policiklusos aromás
	f '	gyűrű vagy adott esetben szubsztituált heterociklusos 5-vagy 6-tagú 1-4 hete-roatomot tartalmazó gyűrű és ahol
Y	jelentése	szabad sav formájában (1) általános képietű vagy (2) általános képietű csoport, ahol
X	jelentése	kén- vagy oxigénatom és T jelentése szerves csoport., és ahol
Z	jelentése	hidrogénatom vagy rövid- szénláncú alkilcsoport - előállítására.

A találmányra jellemző, hogy valamely (II) általános képietű vegyületet, - ahol A jelentése a fenti és ahol az aminocsoport adott esetben védett formában fordul elő, a karboxilcsoport aktiválása után egyes anhidriddé alakítunk vagy savhalogeniddé alakítunk, vagy aktivált észterré alakítás után (III) általános képietű vegyülettel, adott esetben mono- vagy difilil-formában, vagy (III) általános képietű hasítható észter formájában, ahol Y és 7, jelentése a fenti - reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy valamely (II) általános képietű vegyületet a karboxilcsoport foszforpentakloriddal vagy foszforoxiklorid dal történő aktiválása iitán, vagy ha észter, akkor (IV) képietű alkohollal történő aktiválása után aininovédőcsoport előzetes bevezetése nélkül (ITT) általános képietű vegyülettel reagáltatunk.

Az (I) általános képietű vegyületek különösen antibakteriális hatásúak, továbbá alkalmazható növekedésfokozó készítmények, vagy állati takarmányértékesitésjavító cs antőxidáns készítmények hatóanyagaként.

NH₂

Z H

A találmány tárgya eljárás új 0-laktámvegyületek, valamint az azokat tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületeket adott eBetben növekedést elősegítő gyógyászati készítményekben, és az állatok lakarmányértékesítését fokozó készítményekben, valamint antioxidánsok előállítására is fel lehet használni.

Ismeretesek 0-laktámvegyületek, amelyek szubsztituált akrilamido-oldalláncot hordoznak.

így például a 633 397 számú belga és a 3 622 569 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban A szerkezeti elemet tartalmazó penicillin-származékok vannak leírva, ahol a képletben Ar jelentése szubsztituált fenilgyűrű vagy helerociklus és R^l és R’ szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkil— csoportot vagy cikloalkilcsoportot jelenthet.

A 4 014 869 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban B általános képletű cefalosporin-vegyületeket ismertetnek, amely vegyületben Z konfigurációja akrilamidooldalláncot tartalmaznak, amely a 2- vagy 3helyzelben többek között aromás, illetve heterociklusos csoportokat hordoz.

A találmány szerint (I) általános képletű 0-laktám-vegyületeket vagy sóikat állítjuk elő, ahol

A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben trilfuormetil-, hidroxilcsoporltal vagy 1-3 halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilgyűrű, naftil-, metil-izoxazolil csoport vagy metoxi- iminoalkil-, furilvagy tienilcsoport és ahol

Y jelentése (1) képletü vagy (2) képletűcsoport szabad sav formájában, ahol X jelentése kénatom és T jelentése acetoxi (1-4 szénatomos alkil) vagy metil-tetrazolil— tiometil csoport,

Z jelentése hidrogénatom.

A jelentése előnyösen (3) általános képletű fenilcsoport, ahol R¹, R^J és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomol, legfeljebb 4 szénalomos alkilcsoportot, hidroxil-, trifluormetil-csoportot jelenthetnek.

Az (I) általános képletű vegyületekben minden szerkezeti formához egy E- és egy Z-konfigurációjú vegyület tartozik a J. Amer. Chem. Soc. 90, 509 (1968) irodalmi helyen leírt E/Z-nomeklatura szerint. A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek a Z-konfigurációjú vegyületek.

Az (I) általános képletü vegyületek előfordulhatnak szabad savak, észterek, belső sók vagy nemtoxikus farmakológiailag elfogadható savanyú karbonsavsók, mini például nátrium-, kálium-, magnézium-, ammónium-, kalcium- és alumíniumsók és nem-toxikus szubsztituált ammóniumsók, mint például diée tri- rövidszénláncú alkilaminokkal, prokainnal, dibenzilaminnal, N,N’-dibenziletiléndiaminnal, N-benzil-í-feniletilaminnal, N-metil- és N-etilmorfolinnal, 1-efenaminnal, dehidroabietilaminnal, N,N’-bisz-dehidroabietiletiléndiaminnal, N-rövidszénláncú alkil-piperidinnel és más olyan aminokkal képzett eók, amelyek a penicillinekkel vagy cefalosporinok kai képezett sók előállításához használatosak.

Előnyösek a Z-konfigurációjú olyan vegyületek, ahol a képletben Z jelentése hidrogénatom,

X jelentése kénatom,

T jelentése -CHjOCOCHj, vagy (10) képletű csoport, és

A jelentése (3), (13), (14), (15) képletűcsoporl, ahol R¹, R^J, R³ jelentése a fenti.

A Z— és E-formájú azonos szerkezetek rendszerint eltérő hatású anyagok, melyek egymástól elválasztva vagy együtt állíthatók elő.

Az '(I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fenti, és ahol az aminocsoport védve vagy szabad állapotban fordulhat elő, a karboxilcsoport aktiválása után például klórhangyasavetilészterrel vagy -izobutilészlerrel vegyes anhidriddé alakítunk majd savhalogeniddé vagy pl. N-hidroxiszukcinimiddel és diciklohexilkai bodiimiddel aktivált észterré alakítjuk, majd (III) általános képletü vegyülettel, amely mono- vagy diszililformában vagy lehasítható észter formájában is előfordulhat, és ahol Y és Z jelentése a fenti, reagáltatjuk és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.

A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen a karboxilcsoport foszforoxihalogeniddel vagy foszfopentakloriddal történő aktiválása után vagy (IV) általános képletü alkohollal aktív észtert képezve az aminocsoporl előzetes védelme nélkül - a (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületekből is, ahol Y jelentése (1) általános képletü csoport, ahol T jelentése CHj-OCO-rövidszénláncú alkil-, különösen CH2 -OCOCHa-csoport, nukleofilekkel, például (17) képletű vegyülettel történő reagáltatással.

A találmány szerinti eljáráshoz szükséges, és az irodalomban le nem irt (II) általános képletű vegyületeket számos eljárással előállíthatjuk. Legcélszerűbbnek találtuk a három alábbi eljárás alkalmazását. Az (1) eljárás szerint az első lépésben egy (V) általá• nos képletű vegyületet, ahol A jelentése a fenti és R¹⁰ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen etil-csoport, állítunk elő úgy, hogy valamely (VI) általános képletű vegyüleletahol R¹⁰ jelentése a fenti - (VII) általános képletű karbonil vegyülettel - ahol A jelentése a fenti - kondenzáltatunk. Erre a roak3 cióra az irodalomban számos eljárást ismertetnek. Legelőnyösebbnek azonban a J. Amer. Chem. Soc. 66, 1933 (1944) irodalmi helyen egy példában szemléltetett eljárás mutatkozott, melyben katalizátorrendszerként piperidint és jégecetet használnak és ezt a szintézist számos (V) általános képletü vegyület előállításához alkalmazhatjuk. Különböző oldószerekben különböző feltételek mellett mehet végbe a reakció. (Pl. benzol vizelvalasztó visszafolyatóhűtő vagy dimetilformamid száritószer, pl. molekulaszila/5Ö° alkalmazásával.) Ha az (V) általános képletü vegyületet tiokarbamiddal reagáltatjuk poláris oldószerben, pl. acetonitrilben, előnyösen hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerben, pl. metanolban vagy etanolban vagy oldószerelegy pl. etanol és víz vagy tetrahidrofurán és viz elegyében 0 és 100 ’C, előnyösen 20-25 ’C közötti hőmérsékleten, adott esetben puffer pl. nátriumacetát hozzáadásával, akkor (VIII) általános képletü vegyületet kapunk szabad bázis formájában, ahol a képletben A és R¹’ jelentése a fenti. A (VIII) általános képletü vegyületet szabad bázis formájában kapjuk, de hidroklorid formájában is izolálhatjuk. Lúgos elszappanosítással, pl. 2 n nátriumhidroxiddal, metanolban, etanolban vagy dioxánban, mint oldószerben 0 ’C és a visszafolyatási hőmérséklet közötti hőmérsékleten (II) általános képletü karbonsavat kapunk.

A (2) eljárás szerint a (VIII) általános képletü vegyületet az (1) eljárásváltozathoz hasonlóan, csak sorrendben eltérő lépésekkel állíthatjuk elő. Az acetecetészter és a (VII) általános képletü vegyület (X) képletü kondenzációs terméke brómmal reagáltatva a (X) képletü vegyület (XI) képletü 1-4 dibromidját adja (lásd 1. reakciövazlat, ahol A jelentése a fenti). A reakció előnyösen úgy· megy végbe, hogy -10 - 0 ’C-on, apoláros oldószerben pl. metilénkloridban, kloroformban vagy toluolban dolgozunk. A (XI) általános képletü vegyületet tiokarbamiddal reagáltathatjuk a már említett feltételek mellett egyidejű ciklizálás és hidrogénbromid eliminálás közben és így (VIII) általános képletü vegyületet kapunk.

A (3) eljárás szerint a (XII) általános képletü vegyületeket, ahol R'° jelentése a fenti és R^u jelentése amino-védöcsoport, pl. formil- vagy terc-butoxikarbonil-csoport, (XIII) általános képletü foszfonáttal, ahol A és R¹⁰ jelentése a fenti, reagállathatunk és a (XIII) általános képletü vegyületnek bázissal, pl. nátriumhídriddel, lítiumdiizopropilamiddal, liliumhidriddel,butillitiummal vagy kálium-terc-butanoláttal szerves oldószerben, pl. tetrahidrofuránban történő prolonmente- . sitése után (XIV) általános képletü vegyületet kapunk. A (XIV) általános képletü vegyületet lúgos elszappanosítással (XV) általános képletü karbonsavvá alakíthatjuk, melyet a (II) általános képletü vegyületeknél említett módon aktiválhatunk és (III) általános képletű vegyülettel reagállathatunk, ezáltal a védőcsoportok leha6adnak és (I) általános képletü vegyületet kapunk.

Az A szubsztituenst továbbá a fent leírt szintézis közbenső lépéseiben variálhatjuk a fentiekben megadott definíciónak megfelelően.

Ha a végtermékeket az E- és Z-izomerek elegye formájában kapjuk, akkor az izomereket a szintézis bármelyik közbenső lépésnél (V, Vili vagy II általános képletü vegyületek előállítása során) a szokásos elválasztási módszerekkel, pl. desztillálással, kristályosítással, kromatografálással vagy az izomerek egyikének a következő szintézis-lépés termékévé történő szelektív kémiai átalakításéval választhatjuk külön.

Számos esetben lehetséges az átizomerizálás, azaz az egyik izomer másikká alakítása savval vagy bázissal történő kezeléssel, poláros szerves vagy vizes szerves oldószerben vagy vizes oldatban, pl. sósav etanolos oldatában vagy híg nátronlúgban.

A találmány szerinti előállított vegyületek széles antibakteriális spektrumban halnak Gram-pozitív és Gram-negatív csírák ellen, különösen enterobakteriaceae baktériumok ellen, különösen azok ellen, amelyek fi-laktamázképzők.

_?A vegyületek fokozzák a növekedést és ' az állatok lakarmányfelhasználását javítják, alkalmazhatók továbbá antioxidánekénl.

A találmány szerint előállított vegyületek toxicitása igen alacsony és emellett erős, széles spektrumú anlimikrobiális hatást mutatnak. Ezek a tulajdonságok lehetővé teszik a vegyületek alkalmazását kemoterápiás hatóanyagként valamint szervetlen és szerves anyagok, különösen szerves anyagok, pl. polimerek, kenőanyagok, színezékek, szálak, bőr, papír, fa, élelmiszerek és víz konzerválószereként.

A találmány szerint előállított vegyületek a mikroorganizmusok széles spektruma ellen hatnak. Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok és baktériumhoz hasonló mikroorganizmusok ellen alkalmazhatók, tehát segítségükkel megakadályozhatjuk az ezen kórokozók által előidézett betegségeket, illetve ezen betegségeket gyógyíthatjuk.

A vegyületek különösen hatásosak baktériumok és baklériumszerü mikroorganizmusok ellen. Különösen jól alkalmazhatók a humánés állatgyógyászatban, a baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusok által előidézett lokális és szisztémás fertőzések megelőzésére és kemoterápiájára.

Lokális éa/vagy szisztematikus betegségeket kezelhetünk és/vagy akadályozhatunk meg, melyeket pl. az alábbi kórokozók vagy ezek keveréke okoz:

Micrococcaceae, pl, Staphylococcusok, pl, Staphylococcus aureus, Slaph. epidermidis, Staph, aerogenes és Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);

Lactobacteriaceae, pl. Streptococcusok, pl. Streptococcus pyogenes, <*- ill. fl-hemofizáló Streptococcusok nem (i)-hemolizáló Sterptococcusok, Sir. viridans, Str. faecalis (Enterococcusok) és Dipolococcus pneumoniae (Pneumococcusok) Str. = Sterptococcus); Enterobacleriaceae, pl. Escherichia-baklériumok a Coli-csoportból, EBCherichia-baktériumok, pl. Eschericia coli, Enterobakter-baktériumok, pl. E. aerogenes, E. cloacae, Klebsiella-baktériumok, pl. K. pneumoniae Serratia, pl. Serratia marcescens (E. = Enterobacter), (K. = Klebsiella), Proteae-baktériumok a Proteus-csoportból:

Proteus, pl. Proteus vulgáris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabilis, (Pr. = Proteus);

Pseudomonadaceae. pl. Pseudomonas-baktériumok. Pl Pseudomonas aeruginosa, (PS. = Pseudomonas);

Bacteroidaceae, pl. Bacteroides-baktériumok, pl. Bacteroides fragilis, (B. = Bacleroides).

A fenti kórokozókat csak példaképpen, nem pedig korlátozó jelleggel említettük meg.

A találmány szerint előállított vegyületekkel pl. az alábbi betegségeket gátolhatjuk meg, és/vagy gyógyíthatjuk: a légzőutak és a torok megbetegedései; Otitis; Pharyngitis; Pneumonia; Peritonitis; Pyelonephritis; Cyslitis; Endocarditis; szisztémás fertőzések; Bronchitis; Arthritis; lokális fertőzések.

A találmányhoz tartoznak a gyógyászati készítmények is, amelyek nem-toxikus inért gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok mellett egy vagy több hordozóanyagot tartalmaznak és ezen gyógyászati készítmények dózisegységei. Ez azt jelenti, hogy a gyógyászati készítményeket egységnyi formában állítjuk elő, igy pl. tabletta, drazsé, pirula, kúp vagy ampulla formájában, ezen egységek hatóanyagtartalma egy egyszeri dózis törtrészének vagy többszörösének felel meg. A dózisegységek pl. 1, 2, 3 vagy 4 egyszeri dózist vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 egyszeri dózist tartalmaznak. Egy egység-dózis előnyösen annyi hatóanyagot tartalmaz, amelyet egyszeri alkalmazásnál adagolunk, éa amely rendszerint egy egész, egy fél, egy harmad vagy egy negyed napi dózisnak felel meg.

Nem toxikus, inért gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagként szilárd, féligszilárd vagy folyékony higitöszerl, töltőanyagot és egyéb formulázási segédanyagot használhatunk. Előnyös gyógyászati készítmények a tabletták, a drazsék, a kapszulák, granulátumok, kúpok, pirulák, oldatok, szuszpenziók, emulziók, pépek, kenőcsök, gélek, krémek, porok és spray-k.

A tabletta, drazsé, kapszula, pirula és granulátum a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagon kívül tartalmazhat még töltő- és vivőanyagot, pl. keményítőt, tejcukrot, nyerscukrot, glükózt, mannitot és kovasavat; vagy kötőanyagot pl.

karboximetilcellulózt, alginátot, zselatint, polivinilpirrolidont; nedvesentartó szert, pl. glicerint; szétesést elősegítő szert, pl. agaragart, kalciumkarbonátot és nátriumkarbonátot; oldáskésleltetőszert, pl. paraffint; és felszivódáegyorsitó szert, pl. kvaternerainmóniumvegyületeket; nedvesitőszert, pl. cetilalkoholt, glicerinmonoszlearátot; adszorpciós szert, pl. kaolint és bentonitot és csúszást elősegítő szert, pl. talkumot, kalcium- és magnéziumsztearátot, szilárd polietilénglikolokat, valamint a fent felsorolt anyagok elegyeit.

A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a szokásos, adott esetben opakizáló bevonaton kívül olyan összetélelűek lehetnek, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat csak vagy előnyösen a bélrendszer egy meghatározott szakaszában, adott esetben késleltetve adják le és beágyazó masszái és pl. polimeranyagot éa viaszt is használhatunk.

A hatóanyag vagy hatóanyagok adott esetben egy vagy több megadott hordozóanyaggal együtt mikrokapszula formájában is kikés zíthetök.

A kúp a hatóanyagon vagy hatóanyagokon kívül a szokásos vizoldható vagy nemoldható hordozóanyagokat, pl. polietilénglikolt, zsírokat, pl. kakaóvajat és magas szénláncú észtert, pl. Cn alkohol Cie zsírsavval képezett észterét vagy ezek elegyeit tartalmazhatják.

A kenőcsök, pépek, krémek és gélek a hatóanyagokon kívül tartalmazhatnak szokásosan használt hordozóanyagokat, pl. állati és növényi eredetű zsírokat, viaszt, paraffint, keményítőt, tragantmézgát, cellulózszármazékokat, polietilénglikolokat, szilokont bentonitot, kovasavat, talkumot és cinkoxidot, valamint ezen anyagok elegyét.

A porok és spray-k a hatóanyagon vagy a hatóanyagokon kivül a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják, pl. tejcukrot, talkumot, kovasavat, aluminiumhidroxidot, kalcium sziliká tót és poliamidport vagy ezen anyagok elegyét. A spray-k ezenkívül szokásos hajtószereket, pl. klórfluor-szénhidrogéneket tartalmazhatnak.

Λζ oldatok és emulziók a hatóanyagon vagy a hatóanyagokon kivül a szokásos hordozóanyagokat, pl. oldószert, oldásközvetílő szert és emulgeátort, pl. vizet, etilalkoholt, izopropilalkoholt, etilkarbonálot, etilacetátot, benzilalkoholt, benzilbenzoélol, propilénglikolt. 1,3-bulilénglikolt, dimelilformamidot, olajokat, különösen gyapotolajat, mogyoróolajat, kukoricacsiraolajat, ricinusolajat, szezámolajat, glicerint, glicerinformált, letrahidrofurfurilalkoholt, polietilénglikolokat, a szorbitán-zsirsavésztereket, vagy ezen anyagok elegyeit tartalmazhatják.

A parenterális alkalmazásmódhoz az oldatokat és emulziókat steril és vérizotóniás formában is használhatjuk.

A szuszpenziók a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett szokásos hordozóanyagokat, pl. folyékony hígitószereket, pl. vizet, etilalkoholt, propilénglikolt, szuszpendálószereket, pl. etoxilezett izosztearilalkoholokat, polioxielilénezorbit- és -ezorbitánésztereket, mikrokristályos cellulózt, alumíniummetahidroxidot, betonitot, agar-agart, tragantmézgál vagy ezen anyagok elegyeit tartalmazhatják.

A fent felsorolt kikészítés! formákhoz adhatunk még színezőszert, konzerválószert, pl. szag- és ízjavító adalékot, pl. fodormentaolajat, eukaliptuszolajat és édesítőszert, pl. szacharint.

Gyógyhatású vegyületeket a fent felsorolt gyógyászati kikészítés! formákban előnyösen 0,1-99,5, előnyösen 0,5-95 súly%-os koncentrációban használhatjuk.

A fent felsorolt gyógyászati készítmények a találmány szerint előállított vegyületeken kívül tartalmazhatnak még további gyógyhatású hatóanyagokat is.

A fent felsorolt gyógyszerkészítményeket a szokott módon ismert módszerrel, pl. a hatóanyag vagy hatóanyagok és a hordozóanyagok ösBzekverésével állíthatjuk elő.

A hatóanyagokat vagy a gyógyászati készítményeket lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan. előnyösen orálisan vagy parenterálisan vagy intravénásán vagy intramuszkulárisan adagolhatjuk.

Általában a humán ée az állatgyógyászatban egyaránt előnyősnek mutatkozik, ha a találmány szerint előállított hatóanyagokat 51000, előnyösen 10-200 mg/testsúlykg összmennyiségben adagoljuk 24 óránként, adott esetben több egyszeri dózis formájában, hogy a kívánt eredményt elérjük. Egy egyszeri adag a hatóanyagot előnyösen . 1-250 különösen 3-60 mg/testsúlykg mennyiségben tartalmazza. Szükséges lehet azonban a fent felsorolt dózisegység tói eltérni, méghozzá a kezelendő beteg testsúlyától és típusától, a betegség súlyosságától és fajtájától, a készítmény fajtájától, valamint a gyógyszer adagolási módjától, idejétől, illetve intervallumától függően, (gy bizonyos esetekben kielégítő lehet, ha a fent felsorolt mennyiségeknél kevesebb hatóanyagot alkalmazunk, míg más esetekben a fenti hatóanyagmennyiséget túl kell lépni. A szükséges optimális dózis és alkalmazásmód a szakember számára könnyen megállapítható.

Ha takarmányadalékként alkalmazzuk az új vegyületeket, a szokásos koncentrációban adhatjuk a készítményekhez a takarmánnyal illetve a takarmánykészítménnyel, vagy az ivóvízzel együtt. Ezáltal a Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzést megakadályozhatjuk vagy az állapotot javíthatjuk és/vagy gyógyíthatjuk, valamint a növekedést fokozhatjuk és a takarmányértékhasznosítást javíthatjuk.

Az új vegyületek erős antibakteriális hatást mutatnak, a hatást in vivő és in vitro vizsgáltuk, és vizsgáltuk a hatást orális felszívódásban is.

Az új vegyületeket a hatásspektrum szélesítésére és különösen a 0-laktamázkópző baktériumok elleni hatás növelésére használhatjuk más antimikrobiális hatóanyaggal, pl. penicillinekkel együtt, mely penicillinek különösen penicillínáz-ellenállók. Egy ilyen kombinációhoz jönne például szóba az oxacillin vagy dikloxacillin.

A találmány ezerint előállított vegyületekkel a hatásspektrum szélesítésére és a hatás fokozására kombinálhatjuk aminoglikozid-antibiotikumokkal is, pl. gentamicinnel, sziszomicinnel, kanamicinnel, amikacinnel vagy tobramicinnel.

Az új vegyületek akadályozzák pl. a penicillinek lebomlását 3-laktamázok által, amelyek normálisan az érzékeny penicillineket hidrolizálják és ezáltal hatástalanítják. Ha például az E. coli A 261-ből származó s-laktamáz nyers extraktumához 100 mg mezlocillint adunk ml-enként, akkor a penicillin 60 perc alatt teljesen inaktiválódik. Ha azonban 100 mg mezlocillint 100 mg 23. példa szerinti vegyülettel kombinálunk, akkor a mezlocillin megőrzi teljes antibakteriális hatását.

A találmány szerint előállított 0-laktám antibiotikumok hatását az alábbi in vitro kísérletekkel szemléltethetjük:

In vitro kísérletek:

A 18. és 23. példák vegyületeit, melyeket a találmány szerint előállított vegyületek tipikus képviselőinek tekinthetünk, agar-agar higítási tesztben német DIN norma feltételek mellett vizsgáltuk antibakteriális hatásra. A koncentráció 100 mg/ml agar. Az alábbi baktériumtörzsek esetében állapítottunk meg teljes növekedésgátlést:

E. coli T 7, Klebsiella 57 US, Serretia marcescens 16 001, Providencia 12 012, Proteus morganii 932, Proteus vulgáris 1017, ProteuB rettgeri, Enterobacter aerogenes 55 US, Pseudomonas aeruginosa W, Bacteroides fragilis 012 999, Staphylococcus aureus 133, Enterococcus ATCC 9790.

Példák:

A találmány szerint előállított vegyületekben a kettőskötés konfigurációt ^I3C-magrezonancia-spektroszkópia segítségével határoztuk meg. Ismeretes, hogy a (XII a) illetve (XII b) típusú triszubsztituált olefineknél, ahol az R’ és R” szerves csoportokat jelentenek, a ³J-Ha-Cc-helerokapcsolás a Ha és a Cc transz-állásánál mindig lényegesen nagyobb, mint a megfelelő cisz-állásnál. Ezt a megfigyelést alkalmaztuk a konfiguráció megállapitásánál az (V), (Vili) vagy (II) ezinlézislépések egyikénél.

-5186429

1.példa

2-(2-Bróm-2-fenil)-metil-3-oxo-4-brómvajsav etilészler (19) képietű vegyület

595 g 2-benzílidén-acetecetsav-etiléHzterhez 3 liter metilénkíoridban 430 g brómot csepegtetünk -10 - -5 ’C-on. Az elegyet egy óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert szobahőmérsékleten leszívatjuk és a maradékot ligroinnal elegyítjük, majd dekantáljuk. A maradékot ligroinnal ismételten elegyítjük és az elegyel éjjel állni hagyjuk. A kiváló terméket leszívjuk és kétszer át-

kristályosítjuk	ligroinból.	Termelés	23,5%,
op.: 99-101*.
ÍR (Nujol):	1738, 1712,	1575,	1460,	1320,
1290, 1270, 1208, 1181,	1143,	1092,	1030,
1005 cm¹.
NMR (CDClj)	: 5 = 0,91	Γ3Ί t,	J =	7 Hz,
3,92 [2] q, J =	7 Hz, 4,25	Γ2] s,	4,83	fi] d,
J = 11 Hz, 5,54	[1] d, J =	11 Hz,	7,36	[51 m

ppm.

2. példa

2-(2-Aminotiazo]-4-il)-3-fenilpropénsav-etilészter (E-izomer) (20) képletü vegyület

323,5 g az 1. példa szerint előállított anyagot 5 liter etanolban oldjuk. Az oldathoz 50 ’C-on, részletekben, 65 g tiokarbamidot adunk. Az elegyet 2 óráig keverjük 50 ’Con, majd az anyagot leszívjuk és olajos maradékot vízzel felvesszük. A pH-t koncentrált ammóniaoldattal 9-re állítjuk és ezután ecetészterrel háromszor extrahóljuk. A tisztított extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból és acetonból átkristályosítjuk. Termelés 45%, op.: 162 ’C.

IR (Nujol): 1680, 1620, 1520, 1365, 1260, 1205 cm-¹.

NMR (CDClj + DMSO): 8 = 7,75 [11 s, 7,22 15] s, 6,25 íl) s, 6,19 [21 s széles, 4,21 [21 q, J - 7 Hz, 1,25 [31 t, J ~ 7 Hz ppm.

Számítolt: C 61,3%; H 5,1%; N 10,2%; S

11,7% talált: C 61,0%; H 5,3%; N 10,2%; S

11,2%

3. Példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-fenilpropénsav (E-izomer) (21) képletü vegyület g a 2. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 250 ml metanolban, majd az oldatot 222 ml n nátronlúghoz adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjjel keverjük, majd a metanolt leszívatjuk. A visszamaradó vizes fázist 2 n sósavval pH - 6,5-re állítjuk be, kétszer extráljuk ecetsav etilészterrel, majd a pH-t lassan 4-re állítjuk be. A kiváló terméket leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Termelés: 75,2%, op.: 206-7 ’C (bomlik).

IR (Nujol): 1660, 1620, 16Q2, 1589, 132], 1226, 1196 cm-¹.

NMR (CDClj + DMSO): é = 7,67 [1] s, 7,23 [5] s, 6,90 [2] s, széles, 6,25 [1] s ppm. Számított: C 58,5%; H 4,1%; N 11,4%; S

13,0%;

talált: C 58,0%; H 4,2%; N 11,2%; S

12,7%;

4. példa

2-(2,6-diklórbenzilidén)-3-oxo-4-klórvajsav-etiléezler (22) képietű vegyület g 4-klór-acetecetsav-etilészter, 10,5 g 2,6-diklór-benzaldehid, 0,7 ml jégecet és 0,35 ml piperidin elegyét 15 ml benzolban oldjuk. Az oldatot 6 óráig vízelválasztón forraljuk, majd lehűtjük és 100 ml éterrel elegyítjük. Telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, vízzel, majd 1 n citromsavoldallal, végül ismét vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat magas vákuumban desztilláljuk. A visszamaradó termék olaj formájú, amely gázkromatográfiás és NMR vizsgálatok szerint mindkét izomert tartalmazza 3:1 arányban. Termelés 64,5%.

Az elegyből izopropanol segítségével a főkomponensként a Z izomer kristályosodik tiszta állapotban. Termelés 5,5 g op.: 74-75 ’C-anyalúgban egy már nem kristályosítható E/Z 1:1 arányú elegy marad vissza.

a) Z-izomer analízise:

IR (KBr): 1727, 1708, 1619, 1557, 1441, 1430, 1377, 1232 cm’¹.

NMR (CDClj): á = 7,82 [1] s, 7,32 [31 m, 4,6C [2] s, 4,12 [2] q, J = 7 Hz, 0,98 [31 t, J = 7 Hz ppm.

számított: C 48,6%; H 3,4%; Cl 33,1% talált: C 48,4%; H 3,4%; Cl 33,1%.

b) E-izomer analízise:

NMR (CDClj): í = 7,80 [1] s, 7,32 Γ31 m, 4,43 Γ2Ί s, 4,40 [2] g, J = 7 Hz, 1,38 [3] t, J = 7 Hz ppm.

5. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-(2,6-diklórfenil)-propénsav-etilészter hidroklorid (Z-izomer) (23) képletü vegyület

52,2 g 4. példa szerint előállított nyers E/Z elegyel és 12,3 g tiokarbamidot 500 ml etanolban oldunk. Az oldatot 5 óra múlva

-613

18C429 ’C-ra melegítjük, majd 16 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A terméket leszívaljuk és anyalugot bepároljuk, így egy második kristályfrakciót kapunk azonos tisztaságban. A terméket etanolból átkristályosítjuk. Termelés 36,5%, op.: 250 ’C.

IR (Nujol): 1710, 1635, 1588, 1315, 1240, 1160, 1020 cm-¹.

NMR (DMSO): oc = 8,41 Γ3] s, széles, 7,62 II] s, 7,50 13] m, 7,07 [1] s, 4,04 [2] q, 3 = 7 Mz, 0,91 [3] t, J : 7 Hz ppm.

számított: C 44,3%; H 3,4%; N 7,4%; S

8,4%; Cl 28,1%;

talált: c 44,2%; H 3,6%; N 6,4%; S

8,0%; Cl 27,8%,

6. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-(2,6-diklórfeníl)propónsav (Z-izomer) (24) képletü vegyület g 5. példa szerint kapott éeztert feloldunk 50 ml dioxánban és 20 ml vízben és az oldatot 6,5 g 45%-os nátronlúggal elegyítjük, majd 56 óráig visszafolyató hütő alkalmazása mellett szárítjuk. Az elegyet 100 ml vízzel elegyítjük, majd a dioxánt leszívatjuk és a vizes fázis pH-ját 2 n sósavval 7,5-re állítjuk. Ecetsav-etilészterrel kétszer extraháljuk, ezáltal a pH-t 2-re állitjuk és a kivált terméket Íeszivatjuk. Termelés 88,7%, op.: 163-165 ’C (bomlik).

IR (Nujol): 1642, 1601 (váll), 1580, 1405, 1285, 1198 cm'¹.

NMR (DMSO): = 7,45 Γ41 m, 7,16 Í21 s, széles, 6,90 [11 s ppm.

7. példa

2-(4-Klór benzilidén )-3-oxo-4-klórvajsav-elilészter (25) képletü vegyület

25,7 g 4-Klóracetecetsav-etilészter, 23,9 g 4-klórbenzaldehid, 0,7 ml piperidin és 18 ml jégecet elegyét 15 ml benzolban oldjuk. Az oldatot 5 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd lehűtjük, és 300 ml éterrel elegyítjük. Vízzel háromszor mossuk, utána magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot magas vákuumban desztilláljuk, a kiváló termék 3:1 arányú Z/E elegy. Termelés 23,4%, forráspontom = 161-165°.

IR (film): 1720, 1695 (váll), 1622, 1592, 1494, 1395, 1315, 1290, 1260, 2000 cm-¹.

MNR (CDCb):

a) Z-izomer oc = 2 7,75 [1] s, 7,30 [4] s, 4,32 [2] s, 4,30 [2] q, J = 7 Hz, 1,31, [3] t, J = 7 Hz ppm.

b) E-izomer	oc = 7,66	ru	B,	7,36 [4] s,
4,50 Γ2] s, 4,30	[2, q, J	= 7	Hz,	1,25 [31 t,
J = 7 Hz ppm.
számítolt: C	54,4%; H	4,2%;	Cl	24,7%;
talált: C	54,0%; H	4,2%;	Cl	24,8%.

8. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-(4-klórfenil)-propénsav-etilészter (26) képletü vegyület

10,5 g 7. példa szerint előállított anyagot és 2,80 g tiokarbamidot 275 ml etanolban oldunk és 2 óráig 50 ’C-ra melegítünk. Az oldószert lepárolva a visszamaradó olajat ecetészterrel és vízzel melegítjük. Az oldatot sósavval pH = 1-re állítjuk. Az ecetésztert elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lépároljuk. A visszamaradó nyúló olaj szennyezett terméket tartalmaz. A savanyú vizes fázist koncentrált ammóniaoldattal pH = 11-re állítjuk, majd háromszor extraháljuk kloroformmal. Az elegyet magnéziumszulfát felett szárítjuk és a kloroformot lepárolva a tiszta E-izomert kapjuk, amelyet etanollal kristályosítunk. Középnyomású kromatografálással az anyalúgból további E- és Z-izomer keletkezik, amelyet tovább izolálhatunk.

a) E-izomer:

Op.: 119-21 ’C (bomlik)

IR (Nujol): 3350, 3240, 3080, 1695, 1630, 1620, 1530, 1490, 1270, 1205, 1182, 1098 cm-¹.

NMR (CDClj); λ - 7,88 [1] s, 7,26 [4] m, 6,42 f4] s, 5,50 12] s széles, 4,33 [21 q, J = 7 Hz, 1,33 131 t, J = 7 Hz ppm.

számított: C 54,5%; H 4,2%; N 9,1%; S

10,4%; Cl 11,5%;

talált: C 53,4%; H 4,5%; N 9,2%; S

10,8%; Cl 11,4%.

b) Z-izomer:

Op.: 114-16’ (bomlik)

IR (Nujol): 3360, 3250, 3100, 1698, 1630, 1535, 1222, 1100, 1030, 1010 cm-¹

NMR (CDClj): 4 = 7,45 [1], s, 7,26 [4] m, 6,55 [1] s, 5,20 [2] s, széles, 4,25 [2] q, J = 7 Hz, 1,18 [3] z, J - 7 Hz ppm számított: C 54,5%; H 4,2%; N 9,1%; S

10,4%; Cl 11,5% talált: C 53,5%; H 4,3%; N 8,6%; S

9,8%; Cl 11,8%.

9. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-(4-klórfenil)-propénsav (E-izomer, (27) képletü vegyület g 8. példa szerint előállított tiszta Eizomert 50 ml metanol és 20 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 20 ml 2 n nátronlúggal

-715 elegyítjük és éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt leszívjuk, a vizes fázist 2 n sósavval pH = 3-ra állítjuk és a kiváló terméket leszívjuk. Etanolból átkristályosítjuk. Termelés 66,6%; Op.: 225 ’C bomlik).

IR (Nujol): 1650, 1620, 1585, 1338 cm'¹.

NMR (DMSO): « = 7,72 [1] s, 7,33 [4] m, 7,0 - 7,8 [31 széles, 6,40 Γ1] s ppm.

10. példa

2-(2-Furfurilidén)-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészter (28) képletű vegyület

200 g 4-klór-acetecetsav-elilésztert

125,6 g frissen desztillált furfurolt, 2,6 ml piperidint és 7 ml jégecetet 120 ml benzolban oldunk és 5 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítünk. A lehűtött oldathoz 1 liter étert adunk, majd telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, vízzel és 2 m citromsav oldattal, majd ismét vízzel kirázzuk. Magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárlás után olajat kapunk, melyei magas vákuumban desztillálunk. A termék nyúlós olaj formájában marad viszsza, melynek E-és Z-izomer aránya 4:1. Termelés 86,8%.

IR (Nujol): 1720, 1678, 1620, 1450, 1415, 1355, 1303 cm-i

NMR (CDCb): Az (izomer vegyületek) ekvivalens protonjainak szignáljait /-jellel választjuk el.

λ - 7,50 f 2] m, 7,03/6,89 fi] d, J = 7 Hz, 6,57

FI] m, 4,48/4	50	[2] s, 4,	43/4,32	[2] q, J = 7
Hz, 1,40/1,34	Γ31	t, J = 7	Hz ppm.
számított:	C	54,4%; H	4,6%; Cl	14,6%;
talált:	C	54,3%; H	4,5%; Cl	14,8%.
11. példa

2-(2-Aminotlazol-4-Íl)-3-(2-furil)-propénsav-etilészter-hidroklorid (E-izomer) (29) képletű vegyület

32,2 g 10. példa ezerint előállított izomer elegyet és 10 g tiokarbamidot 850 ml etanolban oldunk. Az oldatot 4 óráig 50 ’C-ra melegítjük, majd 16 óráig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kivált terméket leszívatjuk. Az anyalugot bepároljuk, így további azonos tisztaságú terméket kapunk. Etanolból történő átkrístályosítás után az E-izomert kapjuk, amely mintegy 10% Z-izomerl tartalmaz. Termelés 65,4%, op.: 250 ’C felett. Etanolból történő ismételt kristályosítással tiszta E-izomert kapunk.

IR (Nujol): 1679, 1620, 1300, 1270, 1222, 1156, 1080, 1050, 1025 cm-'.

NMR (DMSO): á = 6,6-8,2 FII széles, NH, 7,86 fll d, J = 2 Hz, 7,75 fi] s, 7,0 FI] d, J = 4 Hz, 6,90 [1] s 6,66 FH dd, J = 2 Hz,

J = 4 Hz, 4,20 [2] q, J = 7 Hz, 1,25 [3] t, J = 7 Hz ppm.

számított: C 47,9%; H 4,4%; N 9,3%; S

10,7%; Cl 11,8%;

talált: C 47,8%; H 4,5%; N 9,1%; S

10,2%; Cl 11,7%.

12. példa

2- (2-Aminotiazol-4 -il )-3-( 2-f uril) -propénsav (E-izomer) (30) képletű vegyület

8,5 g 11. példa szerint előállított terméket 50 ml metanol és 50 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 2 n nátronlúggal pH = 13ra állítjuk be és az elegyet 5 óráig keverjük szobahőmérsékleten. A metanolt ezután leszivatjuk, a vizes oldatot 2 n sósavval pH = 7,5-re állítjuk és kétszer extraháljuk ecetsav-etilészterrel. Az elegy pH-ját 3-ra állítjuk, a terméket leszivatjuk és etanolból átkristályositjuk. Termelés 64,3%; op.: 201 ’C (bomlik).

IR (Nujol): 1630, 1598, 1570, 1540, 1330, 1280 cm^-1.

NMR (DMSO): i = 7,84 Γ1] d, J = 1,5Hz, 7,64 fi] 8, 7,50 f3] s, széles, 6,65 fi] s, 6,61 F2] s, kiszélesedett ppm.

számított: C 50,8%; H 3,4%; N 11,9%; S

13,5%;

talált: C 50,4%; H 3,4%; N 11,6%; S

12,8%.

13. példa

2-(3-Tenilidén)-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészter (31)képletű vegyület

55,3 g 4-klóracet-ecetsav-etilészter, 41 g tiofén-3-aldehid, 3,8 ml jégecet ée 1,5 ml piperidin elegyét 30 ml benzolban oldjuk. Az oldatot 7 óráig vizleválasztón forraljuk, lehűlés után 400 ml étert adunk hozzá és háromszor extraháljuk vízzel. Nátriumezulfál felett szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk és a kapott nyersterméket Iedesztilláljuk, a maradékot ezután egy rövid kovasav gél oszlopon 70-230-szor tisztítjuk. (Futtatószer petroléter és éter 8:2 arányú elegye) E/Z és Z-izomerek elegyét kapjuk olaj formájában. Termelés 63,%.

IR (Film:): 1720, 1690, 1609, 1265,

1240 cm-·.

MMR (CDCb): 5 - 7,54-7,83 F21 m: 6,957,50 F21 m, 4,52/4,45 Γ2] s, 4,35/4,26 Γ2] q, J = 7 Hz, 1,27/1,32 ]31 l, J = 7 Hz ppm.

Az izomer vegyületek ekvivalens protonjainak szignáljait /-jellel választjuk el. számított: C 51,1%; H 4,3%; S 12,4%; Cl

13,7%;

-817 talált: C 51,7%; H 4,5%; S 12,4%; Cl

12,6%.

14. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-(3-tienil)-propénsav-etilészter-hídroklorid (E-izomer) (32) képletű vegyület g 13. példa szerint előállított E/Z-elegyet és 6,5 g tiokarbamidot 100 ml etanolban oldunk és az oldatot 2,5 óráig 50 ’C-ra melegítjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot kevés vízzel és ecetsav-etilészterrel elegyítjük és az terméket leszívatjuk. Termelés 22%; op.: 213-15 ’C (bomlik).

IR (Nujol): 1658, 1620, 1278 cnr>.

NMR (CDaOD): i = 8,18 f 11 s, 7,87 fi) dd, J = 2 Hz, J = 4 Hz, 7,53 [1] dd, J = 4 Hz, J = 6 Hz; 6,95 [1] dd, J = 2 Hz, J = 6 Hz, 6,86 [11 s, 4,32 [2] q, J = 7 Hz, 1,32 [31 t, J = 7 Hz ppm

Számított: C 45,5%; H 4,1%; N 8,8%; S

20,2%; Cl 11,2%;

talált: C 45,1%; H 4,4%; N 8,5%; S

19,5%; Cl 10,9%.

15. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-(3-tienil)-propénsav (E-izomer) (33) képletű vegyület

3,3 g 14. példa szerint előállított terméket 10 ml metanolban oldunk, 8 ml 2 n nátronlúggal elegyítünk. Az oldatot éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a metanolt leszívjuk és a maradékot vízben oldjuk. 2 n sósavval a pH-t 8-ra állítjuk és a vizes oldatot háromszor extraháljuk ecetsav-etilészterrel. Ezután a pH-Ι 3-ra állítjuk, ilymódon a termékei kicsapjuk és leszívatjuk. Termelés 50,5%; op.: 172-75 ’C, (bomlik).

IR (KBr): 1628, 1367, 1262, 1028 cm-*.

NMR (DMF): cc = 8,5, N-H, igen széles, 7,93 [1] s kiszélesedett, 7,86 [1] dd, Ji = 1,5 Hz, Ji = 3 Hz, 7,54 fi] ddd, Ja = 1 Hz, = 6 Hz, 6,91 fi] dd, J« = 6 Hz,

Ji = 1,5 Hz, 6,70 fi] s ppm.

számított: C 47,6%; H 3,2%; N 11,1%; S

25,4%;

talált: C 47,2%; H 3,1%; N 11,4%; S

25,3%.

16. példa

E-7-r2-(2-aminotiazol-4-il)-2-benzilidén-acelamido]-3-aceto ximetil-3-cefem-4karbonsav nátriumsója (34) képletü vegyület

4,9 g 3. példa szerint előállított terméket 200 ml ecetsav-etilészlerben szuszpendálunk, és a szuszpenziói 0-5 ’C-ra lehűtjük, majd 3,8 g foezforoxikloriddal elegyítjük. 30 perc múlva 3,3 g trimetil-szililacetamid 5 ml ecetsav-etilészterrel készített oldatát adjuk hozzá, majd ismét 3,8 g foszforoxikloridot adunk az elegyhez. 15 perc múlva 0 ’C-on keverjük, majd 1,8 ml dimetilformamiddal elegyítjük. További 40 perc múlva lehűtjük -10 ’Cra és 5,44 g 7-amino-cefalospropánsav és 4 g nátriumhidrogérikarbonát 100 ml vízzel és 75 ml acetonnal készített, -5 ’C-ra lehűtött oldatához csepegtetjük. Az elegyet 2 órát keverjük, eközben a pH értéket telített nátriumhidrogénkarbonát oldal hozzáadásával 6on tartjuk. Az oldatot leszűrjük, a vizes fázist elválasztjuk és ecetsav-etilészterrel egyszer mossuk. Ecetsav-etilészterrel elegyítjük és pH = 3,5-re állítjuk. Az ecelsavetiléeztert elválasztjuk és a vizes fázist kétszer extraháljuk eceteav-etilészterrel. Az egyesített ecetsav-etilészteres fázisokat vízzel elegyítjük és a pH értékét 7-re állítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, liofilizáljuk és így 2 g terméket kapunk.

IR (Nujol): 1750 cm^-1

	NMR (CDsOD): i	= 7,78	fii	s, 7,29	[51	s
6,3?	fi] s	5,82	rn	d, J =	5	Hz, 5,09	íl]	d.
J =	5 Hz,	5,6	(1)	d, J =	14	Hz, 4,83	[11	d
J =	14 Hz	3,60	Π1	d, J =	18	Hz, 3,29	[11	d

J = 18 Hz, 2,03 [3] s ppm.

17. példa

E-6-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-benzíIídén-acetamidol-penam-3-kar bonsav nátriumsója (35) képletű Vegyület

1,9 g 3. példa szerinti terméket a 16. példa szerint 7-aminocefalospropánsav helyett 6-aminopenicillánsavval reagáltatunk.

1,4 g liofilizált nátriumsót kapunk.

Op.: 250 ’C.

IR (KBr): 1761, 1607, 1508 cm'*.

NMR (CDjOD): 7,78 fi] s, 7,25 [5] s, 6,33 [1] 8, 5,62 f2] s, 4,25 fi] s, 1,58 Í6] s ppm.

18. példa

Z-trietilammónium-7-r2-aminoliazol-4-il)-2-(2,6-diklórbenzilidén)-acetamidoll-3acetoximetil-3-cefem-4- karboxilát (36) képletű vegyület

2,1 g 6. példa szerinti termék 15 ml abszolút dimetilformamiddal készített oldatát 0,68 g 1-hidroxi-benztriazollal és 1,03 g Ν,Ν’-dicíklohexil-karbodiimiddel elegyítünk és 5 óráig szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyet leszivatjuk és az anyalúghoz 1,36 g 7-aminocefalo8poránsav és 2 ml trietilamin

-919 ml metilénkloriddal készített elegyét csepegtetjük. Az odatot éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot kevés vízben oldjuk, és az oldatot pH 7 értékén leszivaljuk és ecetsav-etilészterrel többször mossuk. A vizes oldatot 2 n sósavval pH = 4,5 értékre állítjuk, a kivált terméket leszívatjuk vízzel mossuk és káliumhidroxiddal szárítjuk. A nyers terméket 1 óráig ecetsav-etilészterrel elegyítjük, leszívaljuk, a maradékot 1 óráig keverjük metanollal, ismét leszívatjuk, és a szűrletet hidegen szárazra pároljuk. A maradékot káliumhidroxid felelt szárítjuk, 0,6 g kívánt terméket kapunk.

IR (KBr): 1775, 1735, 1675, 1620 cm-».

NMR (CDjOD): á = 7,2 - 7,44 [41 m, 6,78 [1] s, 5,71 [1] d, J = 2,6 Hz, 5,07 [11 d, J= 12 Hz, 5,05 [1] d, J = 6 Hz, 4,82 [11 d, J = 12 Hz, 3,60 Π1 d, J = 18 Hz, 3,38 [1] d, J = 18 Hz, 2,07 [31 s, 3,23 [6] q, J = 7 Hz és 1,32 [9] t, J = 7 Hz, ppm.

19. példa

E-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-furfurilidén)-acetamidol]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav (37) képietű vegyület g 12. példa szerint kapott terméket nitrogén felett előzőleg hűtött lombikban 30 ml abszolút dimetilformamidban oldunk. Az oldatot 1,12 g 1-hidroxi—benztriazollal és 1,7 g Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük és 6 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A diciklohexil-karbamidot leszívatjuk, majd a szürlethez 2,2 g 7-aminocefalosporánsav és 3,4 ml trietilamin 20 ml metilénkloriddal készített oldalát csepegtetjük. Az elegyet éjjel keverjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot pH = 7 értéken oldjuk. Ecetsavetilészterrel többszőr extraháljuk, majd a vizes oldatot 2 n eósavval pH = 2,5 értékre állítjuk és 30 percig keverjük. A terméket leszívatjuk és káliumhidroxid felelt szárítjuk. A nyers terméket 1 óráig keverjük ecetsavetilészterrel, leBzívatjuk, majd hideg metanolban feloldjuk. Az oldat szűrésével és bepárlásával a kívánt terméket kapjuk.

IR (KBr): 1759, 1612, 1514, 1397,

1249 cm-*

NMR	(CDaOD):	& = 7,54 fi] s, 7,52	[11	8,
6,60	Γ1]	s, 6,44 [21 m, 5,76 [1] d, J =	5	Hz,
5,04	[11	d, J : 5	Jz, 4,98 [1] d, J =	11	Hz,
4,80	Π1	d, J = 11	Hz, 3,58 [11 d, J =	17	Hz
3,30	[11	d, J = 17	Hz, 2,01 [3] ppm.

20. példa

E-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(3-tenilidén)-acetamidol 3-ace toximetil-3-cefem-4-karbonsav nátriumsója (38) képietű vegyület

1,0 g 15. példa szerint kapott terméket a 18. példa szerint reagáltatunk. A pH = 4,5— nél kiváló szabad savat pH = 6,5 értéken 2 n sósavval vízben feloldjuk, majd az oldatot liofilizáljuk. 0,7 g kívánt vegyületet kapunk.

IR (Nujol): 1758, 1605, 1412, 1220 cm-».

NMR (CDaOD): é = 7,76 [1] s, 7,52 [1] d, J - 2 Hz, 7,29 [11 dd, J = 2 Hz, J = 6 Hz, 6,79 [11 d, J = 6 Hz, 5,79 [11 d, J = 5 Hz, 5,08 [1] d, J = 5,00 [1] d, J = 11 Hz, 4,82 (11 d, J = 11 Hz, 3,60 [11 d, J = 18 Hz, 3,32 [1] d, J = 18 Hz, 2,04 [31 s ppm.

21. példa

E-7-[2-(2-annnotiazol-4-il)-2-(4-klór benzilidén )-acelanndol-3-acetoximetil-3-cefem-4 karbonsav nátriumsója (39) képietű vegyület g 9. példa szerint előállított vegyületet a 19. példa szerint reagáltatunk. A pH =

2,5 értéken leszívatolt nyers terméket hideg metanolban oldjuk, az oldatot szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot vízben pH = 6,8 értéken 2 n nátronlúggal feloldjuk. A vizes oldat liofilizálásával 0,9 g kívánt terméket kapunk.

IR (Nujol): 1759, 1610, 1515 cm-¹.

NMR (CDsOD): á = 7,67 [1] s, 7,25 [4] m,

6,35 [1] s, 5,82 [1] d, J = 5 Hz, 5,10 [11 d,

J = 5 Hz, 5,02 [1] d, J = 12 Hz, 4,85 [1] d,

J = 12 Hz, 3,61 [1] d, J = 17 Hz, 3,33 [1] d,

J - 17 Hz, 2,06 [31 s ppm.

22. példa

E-7-[ 2- (2-aminoliazol-4-il 12—[ klórbenzilidén) acetamido]- penam-3-karbonsav nátrium sója (40) képietű vegyület

2,3 g 9. példa szerinti terméket a 17. példa szerint reagáltatunk, 1 g liofizilált nálriumsót kapunk.

IR (Nujol): 1755, 1600 cm'».

NMR (CDsOD): é = 7,71 [11 8, 7,24 [4] m,

6,36 [11 s, 5,59 [21 s, 4,20 [1] s, 1,55 [31 s, 1,54 [3] sppm.

23. példa

Z-6-[2-(2-aminoliazol-4-il)-2-(2,6-diklór benzilidén)- acetamidol-penam-3-karbonsav (41) képletü vegyület

0,9 g 6. példa szerinti terméket 15 ml abszolút dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz 0,3 g hidroxibenztriazolt és 0,44 g

-1021

DCC-t adunk és 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet leszivatjuk és az anyalúgot 0,4 g 6-amino-penicilánsavval és 0,9 ml trietilamin 25 ml metilénkloriddal készített oldatához csöpögtetjük. Keverés után szobahőmérsékleten az oldatot éjjel bepároljuk, a maradékot vízzel és ecetsav-etilészterrel elegyítjük és a pH-t 6,5-re állítjuk. Az oldatot leszivatjuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist mégegyszer mossuk ecetsavetiléezterrel. Az oldat pH értékét 2,8-ra állítjuk és leszivatjuk. 0,5 g terméket kapunk.

IR (KBr): 1770 (váll), 1728, 1637 cnr>.

NMR (CDjOD): á = 7,1 [4] m, 6,74 fi] s, 5,52 [1] d, J - 6 Hz, 5,45 [1] d, J - 6 Hz,4,31 [1] s, 1,49 [3) s, 1,47 (3] s ppm.

24. példa

2-(2,4,6-Trimelil-benzilidén)-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészter (42) képletű vegyület g 2,4,6-Trimetilbenzaldehidet 150 g 4-klór-acet-ecetésztert, 2,6 ml piperidint és 7 ml jégecetei 60 ml benzolban oldunk és 6 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítünk. A lehűtött oldathoz 200 ml ecetsav-etilésztert adunk. Az oldatot telített nátriumhidrogénkarbonál oldallal, vízzel és 1 n cítromsav oldattal extraháljuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket magas vákuumban desztilláljuk, hogy megszabadítsuk a 4-klór-acet-ecetészter feleslegétől. Kieselgel 60 oszlopon (Merck, 70-230 mesh) kromatografáljuk és így 21 g E-izomer kristályosítható izopropanollal és anyalúgként 3:1 arányú Z:E elegy marad vissza olaj formájában. Össztermelés 39%. E-izomer op.-ja: 85 ’C.

IR (Nujol): 1700, 1610, 1310, 1250, 1175,

1135, 1095, 1030, 970 cm’¹.

NMR (CDClj): <5 = 8,02 111 s, 6,90 12, s,

4,37 Γ2, q, J = 7 H, 4,04 121 s, 2,32 [3] s, 2,20 F6] s, 1,38 Γ31 t, J = 7 H ppm. számított: C 65,2%; H 6,5%; Cl 12,0%;

talált: C 65,1%; H 6,8%; Cl 12,0%.

Z-izomer:

NMR (CDClj): é = 7,98 [1] s, 6,84 (2] s, 4,56 121 e, 4,06 [2] q, J = 7 Hz, 2,32 (31 s, 2,20 [6] s, 0,91 (3] t, J = 7 Hz ppm.

25. példa

2-(2-aminotiazol-4-il)-3-(2,4,6-trimetilfenil)-propénsav-elilészter (Z-izomer) (43) képletű vegyület g 24. példa szerint előállított Z/E elegy, 9 g nátriumacelát és 8,8 g tiokarbamid 210 ml tetrahidrofuránnal és 90 ml vízzel készített elegyét 48 óráig keverjük szobahőmérsékleten. A tetrahidrofuránt leszivatjuk, a vizes fázist pH - 8-ra állítjuk és ecetsavetilészterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és bepároljuk. Dioxánnal történő kristályosítás után 8,5 g tiszta Z-izomert kapunk, amely fél mól dioxánt tartalmaz. Op.: 122-124 ’C. Az anyalúgból kromatografálással egy második frakciót kaphatunk.

IR (Nujol): 3600, 3200, 1710, 1640, 1540, 1465, 1285, 1230, 1210, 1140, 1110, 1080,

1040 cm¹.

NMR (DMF): i = 7,56 (11 s, 7,30 i2] s,

6,91 [21 s, 6,30 [1] s, 3,99 (21 q, J = 7 Hz, 2,23 (3] s, 2,16 (6] s, 0,86 [3] t, J : 7 Hz ppm.

mól termék + fél mól dioxánra számítva számított: C 63,2%; H 6,7%; N 7,8%; S

8,9%;

talált: C 63,0%; H 6,8%; N 7,7%; S

9,0%.

26.példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-(2,4,6-trimetilfenil)-propénsav (Z-izomer) (44) képletű vegyület

6,1 g 26. példa szerinti terméket 150 ml dioxán és 45 ml 1,5 n nátronlüg elegyében oldunk. Az elegyet éjjel visezafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a dioxánt leszivatjuk ée 50 ml vizzel hígítjuk, leszivatjuk. A szűrletet híg sósavval pH = 5-re állítjuk és 10 perc múlva isméi leszivatjuk. A maradékot metanolból átkristályosltva a kivánt termékei 72%-os termeléssel kapjuk. Op.: 200 °C felelt.

ÍR (KBr): 1675, 1565, 1473, 1393, 1307,

1242, 1199, 1171 cm’¹.

NMR (DMF): í = 7,52 (1) s, 7,20 [2] s,

6,91 [2] s, 6,75 (11 s, 2,23 [91 s ppm. számított: C 62,5%; H 5,6%; N 9,7%; S

11,1%;

talált: C 62,0%; H 6,0%; N 9,8%; S

11,2%.

27. példa

2-(2-Diklórfoszforil-aminotiazol-4-il)-32, 4, 6-trimetilfenil)-propénsavklorid (Z izomer) (45) képletű vegyület g 26. példa szerinti karbonsavat nitrogén atmoszférában 50 ml diklórmetánban szuszpendálunk. 0 ’C-on 3 g foszforpenlakloridot adunk hozzá, majd 4 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Szűrés után a szűrletel bepároljuk ée a visszamaradó olajat éterrel kristálysosítjuk. Termelés 1 g; op.: 161-162 ’C (bomlik

IR (Nujol): 1760, 1570, 1360, 1310, 1275, 1235, 1175, 1060, 1010, 910 cnr'.

-1123

NMR (CDCb): = 14,5 - 15,5 fi] igen széles, 7,82 [1] s, 6,95 [2] s, 6,64 [1] d,

J = 2 Hz, 2,35 [3] s, 2,30 [6] s ppm.

28. példa

A) Z-6-(2-(2-anunoliazol-4-il)-2-(2,4,6-lrimetilbenzilidén)-acetamido]-penam-3-karbonsav nátriumsója (43) képletü vegyület g 26. példa szerinti termékei a 23. példa szerint reagáltatunk. A pH = 2,5 értéken kicsapott savat ecelsav-etilészter és víz elegyében szuszpendáljuk és 2 n nátronlúg hozzáadásával pH = 7 értéken feloldjuk. Az ecetsav-etilészter feloldása után a vizes fázist liofilizáljuk. 0,8 g nátriumsót kapunk, amely még 1 hidroxibenztriazol maradékot tartalmaz.

IR (Nujol): 1750, 1600 cm-¹.

NMR (CDjOD): i = 7,44 Γ1] s, 6,82 Γ2] s, 6,65 [1] s, 5,45 (1] d, J - 5 Hz, 5,37 [1] d, J = 5 Hz, 4,07 [1] s, 2,22 [9] s, 1,49 [3] s,

1,43 [3] s.

B) 0,43 g 6-Aminopenicillónsavat trietilaminnal pH = 7-8 értéken (20 ml 80%-os) vizes tetrahidrofuránban oldunk. 0 °C-on a 27 példa szerinti terméket visszük az elegybe és a pH értéket trielilamin hozzáadásával 7,5-ön tartjuk. Az elegyet 2 óráig keverjük szobahőmérsékleten, a tetrahidrofuránt leszivatjuk, és a vizes oldatot kétszer ecetsavetilészlerrel extraháljuk. A vizes fázist megszabadítjuk a visszamaradó ecetésztertől, majd 2 n sósavval pH = 2-re állítjuk. A kivált terméket leszívatjuk, 10 ml vízben szuszpendáljuk és 3 óráig 50 °C-on és pH = 3 értéken keverjük. Az elegyet. ismét leszívatjuk, a maradékot a leírt módon liofilizált nátriumsóvá alakítjuk. Termelés 0,7 g.

29. példa

Z-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilbenzilidén)-acetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav nátriumsója (47) képletü vegyület l g 26. példa szerinti terméket a 19. példa szerint reagáltatunk. A pH = 2,5 értéken kiceapódó karbonsavat a 28. példa szerint nátriumsóvá alakítjuk. Termelés 1,2 g.

IR (Nujol): 1750, 1600, 1520 cm-¹.

	NMR (CDjOD)	: í	-	7,35	fi] s, 6,80	(21	S
6,60	[1] s, 5,59	[11	d,	, J =	5 Hz, 4,99	ni	d,
J -	12 Hz, 4,93	fi]	d,	J =	5 Hz, 4,81	ni	d
J =	12 Hz, 3,50	[1]	d,	J =	17 Hz, 3,21	rn	d
J -	17 Hz, 2,24	[6]	B,	2,22	]3] s, 2,04	f31	s,

ppm.

30. példa

2-f 2-Aminotiazol-4-il]-3-fenilpropénsav-etilészler (Z-izomer) (48) képletü vegyület

209,2 g J.Amer.Chem.Soc.66 Í1933 (1944)] irodalmi helyen leírt 2-benzilidén-3-oxo-4-klórvajsav-etilésztert 63,2 g tiokarbamidol és 104,6 g nátriumacetátot 1460 ml letrahidrofurán és 630 ml víz elegyében oldunk. Az elegyel éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt lepároljuk. A vizes fázist pH = 8-ra állítjuk és háromszor extraháljuk ecetsav-etilészterrel. A szerves fázis szárításával és bepárlásával nyúlós olajat kapunk, amely főleg a kívánt Z-izomerből áll. A terméket nyersen dolgozzuk fel tovább. Termelés 222 g.

IR (CHCb): 1710, 1610, 1525, 1380 cm'¹·

NMR (CDCb): i = 7,46 íl] s, 7,24 [5] s, 6,45 Π1 s, 4,18 [2] q, J = 7 Hz, 1,10 f3] t, J = 7 Hz ppm.

31. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-fenilpropénsav (Z-izomer) (49) képletü vegyület

216 g 30. példa szerinti nyersterméket feloldunk 1,2 liter dioxán és 800 ml 12%-os nálronlug elegyében. Az elegyet 15 óráig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a dioxánt leszívatjuk és 2 n eósavval a pH-t 8-ra állítjuk. Háromszor extraháljuk ecetsav-etilészterrel, a vizes oldat pH-ját 3-4-re állítjuk és a kívánt terméket leszívatjuk. Metanolból történő átkristályositás után 20 g kívánt terméket kapunk közvetlenül. Op.: 138 °C. Az anyalúg az E- és a Z-izomerek elegyéből áll, melyet kristályosítással nem lehel szétválasztani.

IR (KBr): 1650, 1599, 1579, 1564, 1425, 1344, 1304 cm'¹.

NMR (CDCb + DMSO): é = 7,54 fi] s, 7,32 [5] m, 6,50 (11 s ppm.

32. példa

Z-6-[2-(2-aminoliazol-4-il)-2-benzilidén-acetamidol-penam-3-kar bonsav nátriumsója (50) képletü vegyület g 31. példa szerinti terméket a 28A példa szerint reagáltatjuk. 2,6 g nótriumsót kapunk.

IR (Nujol): 1750, 1600 cm-’.

NMR (CDsOD): & - 7,25 fi] s, 7,20 (5] m,

6,50 [1] s, 5,57 [1] d, J = 5 Hz, 5,49 fi] d, J = 5 Hz, 4,08 [1] s, 1,47 [6] s ppm.

-1225

33. példa

Z-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)2-benzilidén-acetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav nátriumsója (51) képletű vegyület g 31. példa szerinti terméket a 29. példa szerint reagáltatunk. 2,8 g nátriumsót kapunk.

IR (Nujol): 1755, 1600 cm'¹.

NMR (CDsOD): = 7,26 [1] s, 7,20 [5] m,

6,48 [1 s 5,76 II] d, J - 5 Hz, 5,05 fi] d,

J = 5 Hz, 4,93 [1] d, J = 12,5 Hz, 4,75 [11 d,

J = 12,5 Hz, 3,52 [1] d, J = 18 Hz, 3,24 [1] d,

J = 18 Hz, 1,98 [3] s ppm.

34. példa

E-6-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(2-furfurilidén)-acetamido]-penam-3-karbonsav nátriumsója (52) képletű vegyület g 12. példa szerint előállított terméket a 28A példa szerint reagáltatva 3,5 g nátriumsót kapunk.

IR (Nujol): 1750, 1595 cm-¹.

NMR (CDaOD): i = 7,62 [11 s, 7,56 [1] s széleB, 6,64 [1] s, 6,48 [2] m, 5,62 [21 s, 4,22 [11 s, 1,55 [31 s, 1,53 [3] s ppm.

35. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il )-3-( 2-furil )-propénsav-etilészler (Z-izomer) (53) képletű vegyület

200 g 10. példa szerint előállított izomerelegyel, 68 g tiokarbamidot 68 g nátriumacetátot 1 liter tetrahidrofurán és 250 ml víz elegyében oldunk. Az elegyet 24 óráig keverjük szobahőmérsékleten és a letrahidrofuránt leszivatjuk, majd a vizes fázis pH értékét 8-ra állítjuk. Háromszor extraháljuk ecelsav-etilészlerrel és az ősszeöntött ecetsav-elilészleres fázisokat egyszer vízzel mossuk. Magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ezáltal kis mennyiségű (4,7 g) E-izomert kristályosíthatunk. Az anyalügot teljesen bepároljuk és a visszamaradó olajat etanolból kristályosítjuk. 106 g tiszta Z-izomert kapunk. Op.: 109-110 °C.

IR (Nujol): 1700, 1635, 1590, 1520, 1350, 1230, 1190, 1140, 1020 cm-¹.

NMR (DMF): <5 = 7,65 [11 m, 7,18 [3] s kiszélesedett, 6,50 [3] m, 4,35 [21 q, J - 7 Hz, 1,30 [3] l, J = 7 Hz ppm.

számított: C 54,5%; H 4,6%, N 10,6%; S

12,1%;

talált: C 63,9%; H 4,6%; N 10,5%; S

11,2%.

36. példa

2- (2-Aminotiazol-4-il )-3-( 2-fu ril)-propénsav (Z-izomer) (54) képletű vegyület g 35. példa szerint előállított termék 1 liter dioxánnal készített oldatát 300 ml 2 n nátronlúggal elegyítjük és 7 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A dioxánt leszivatjuk és a vizes oldatot 2 n sósavval pH = 9-re állítjuk és ecelsav-etilészterrel háromszor extraháljuk. Az elegyet ezután pH = 2-re állítjuk és leszivatjuk. Etanolból történő átkristályosítás után 41 g terméket kapunk. Op.: 143 °C (bomlik).

IR (KBr): 1660,' 1635, 1612, 1575, 1468, 1421, 1308 cm-¹·

NMR (DMSO): S = 7,62 [1] d, J = 2 Hz,

6,91 [1] s, 6,53 [2] ni, 6,42 [1] s, ppm.

37. példa

2- (2-Aminotiazol-4 -il)-3-(2-furil)-propénsav-klorid-hidroklorid (Z-izomer) (55) képletű vegyület g 36. példa szerint előállított szárított terméket nitrogén atmoszférában 120 ml abszolút metilénkloridban szuszpendálunk. 0 °C-on 17,5 g foszforpentakloridot adunk hozzá, a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni és az elegyet 4,5 óráig keverjük. A terméket leszivatjuk. Termelés 6,3 g. Op.: 123 °C (bomlik).

IR (Nujol): 1779, 1622, 1295 cm-*.

NMR (DMF): í = 12,7 Γ3] s, nagyon széles, 7,83 [11 d, J = 2 Hz, 7,46 [11 s, 6,96 [1] s,

6,91 [1] d, J = 4 Hz, 6,64 [1] dd, J = 2 Hz, J = 4 Hz ppm.

Tömegspektrum: 192, 150.

38. példa

Z-7-[2(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-furfurilidén)-acetamido]-3-acetoximelil-3-cefem-4-karbonsav nátriumsója (56) képletű vegyület

0,8 g 7-Aminocefalosporánsav és 1,3 ml trietilamin 100 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatéhoz 0 “C-on 1 g 37. példa szerinti terméket adunk. Az elegyet 30 percig keverjük 0 °C-on, majd 4 óra hosszat szobahőmérsékleten és ezután az elegyel vízre öntjük és a pH-l 6,5-re állítjuk be. A szerves fázist leszivatjuk és a vizes fázist háromszor extraháljuk ecetsav-etilészterrel. A pH-t 2,5-re állítjuk. Az elegyet leszivatjuk

-1327 és a maradékot a 28. példában leírt módon nálriumsóvá alakítjuk. Termelés 1,1 g.

IR (Nujol): 1750, 1600, 1520, 1325, 1282, 1020 cm-*.

NMR (CDaOD): é = 7,60 [11 d, J = 1,5 Hz, 7,15 fii s, 6,61 [1] d, J = 4 Hz, 6,56 [1] s,

6,51 [11 dd, J = 4 Hz, J = 1,5 Hz, 5,98 [11 d,

J = 5 Hz, 5,21 [11 d, J = 5 Hz, 5,05 [1] d,

J = 13 Hz, 4,88 [11 d, J = 13 Hz, 3,66 [1] d,

J = 18 Hz, 3,38 [11 d, J = 18 Hz, 2,07 [31 s, ppm.

39. példa

Z-6-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-furfurilidén)-acetamido]-penám-4-kar bonsav nát riumsója (57) képletü vegyület g 37. példa szerinti savkloridot a 38. példa analógiájára 1,5 g 6-aminopenicillánsavvai reagáltatjuk. 2,4 g nátrium sót kapunk.

IR (Nujol): 3300, 1750, 1600, 1510,

1310 cm-*.

NMR (CDsOD): é = 7,57 [11 d, J = 2 Hz, 7,13 Π1 s, 6,56 [1] s, 6,56 [1] d, J = 3 Hz, 6,49 [1] dd, J = 2 Hz, J = 23 Hz, 5,79 [11 d, J = 5 Hz, 5,69 [1] d, J = 5 Hz, 4,24 [1] s, 1,26 [31 s, 1,22 [3] s, ppm.

40. példa

2-(2-Diklórfoszforil-aminotiazol-4-il)-3-(2,6-diklórfenil)-propénsav-klorid (Z-izomer) (58) képletü vegyület g 6. példa szerint előállított termék 200 ml abszolút metilénkloriddal készített szuszpenziójába nitrogén atmoszférában 0 ®C-on 26,2 g foszforpenlakloridot adunk részletekben. Az elegyet addig keverjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk, majd ezt az oldatot bepároljuk. A maradékot éterrel elkeverjük, a terméket leszivatjuk, éterrel jól átmossuk, majd acetonitrilből átkristályosltjuk. Termelés 10 g Op.: 174-176 °C (bomlik).

IR (Nujol): 1760, 1570, 1545, 1235,

1000 cm*.

NMR (Aceton-de): S = 7,80 [1] s, 7,58 [3] s, 7,43 [1] d, J = 2 Hz ppm.

Tőmegapektrum: 448, 413, 377, 117, 82, 66, 47, 36.

számított: C 32,0%; H 1,3%; N 6,2%; S

7,1%; Cl 39,4%; P 6,9% talált: C 32,1%; H 1,7%; N 5,8%; S

7,4%; Cl 39,2%; P 7,2%

41. példa

Z-6-[2-(2-Dihidroxifoszforilaminotiazol-4-il )-2-( 2,6-diklór benzilidén )-acetamidol-penám-3-kar bonsav (59) képletü vegyület g 6-aminopenicillánsavat 1 ekvivalens trietilaminnal 100 ml 80%-os vizes lelrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 0 ®C-ra hűtjük és 5 g 40. példa szerinti terméket vezetünk az oldatba, miközben az oldat pH-ját trietilamin hozzáadásával 7,5 értéken tartjuk. Az elegyet 30 percig keverjük, a tetrahidrofuránt leszivatjuk és a vizes oldatot 2 n sósavval pH = 1,8-ra állítjuk. Egy óra hosszal ezen a pH-η keverjük, majd 2 n nálronlúggal pH = 6,5-re állítjuk és háromszor extraháljuk ecelsav-etilészterrel. A vizes fázist ismét pH - 1,8 értékre állítjuk, a terméket leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A termék 1 mól trietilamint tartalmaz. Termelés

7,6 g.

IR (Nujol): 1775, 1740, 1665, 1570, 1550, 1495, 1290, 1080 cm-*.

NMR (CDsOD/DMF): i = 7,50 Γ41 m, 7,25 [1] s, 5,71 [11 d, J = 4 Hz, 5,62 [1] d, J : 4 Hz, 4,45 [1] s, 1,65 Γ3] s, 1,58 [3] s ppm.

42. példa

Z-6-[2- (2-aminotiazol-4-il)-2- (2,6-diklórbenzilidén)-acetamido]-penám-3-karbonsav nátriumsója (60) képletü vegyület g 41. példa szerinti termék, 20 ml-ből készített szuszpenzióját 3 óra hosszat pH = 3 értéken keverés közben 50 ®C-ra melegítjük. Az elegyet leszivatjuk, a maradékot vízzel mossuk és a 28. példa szerint nátriumsóvá alakítjuk. Termelés 2,4 g.

IR (Nujol): 1755, 1600, 1500, 1300,

1090 cm*.

NMR (CDjOD): S = 7,45 [31 m, 7,36 (11 s,

6,85 [1] s, 5,55 [1] d, J = 4 Hz, 5,51 [11 d, J r 4 Hz, 4,20 [1] s, 1,40 [31 8, 1,38 [3] s ppm.

43. példa

2-(2-Trifluormetilbenzilidén)-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészler (61) képletü vegyület

226,2 g 2-trifluormetilbenzaldehid, 235 g 4-klóracetecetsav-etilészter, 4,2 mi jégecel és

2,1 ml piperidin elegyét 500 ml benzolban oldjuk és 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. 1 liter ecetsav-etilésztert adunk hozzá, kétszer extrahéljuk nátriumhidrogénkarbonáttal, egyszer cilromsavval és ismét vízzel, majd szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket magas vákuumban 130 ®C-on

-1429 desztilláljuk, maradékként 2:1 arányú c izometelegyet kapunk, amely gázkromatográfiásán tiszta. Termelés 234 g.

IR (Film): 1720, 1620, 1575, 1490, 1450,

1400, 1375, 1320, 1300, 1260, 1175, 1130, 1062, 1040 cm¹.

NMR (CDCb): ó = 8,20 [1] m, 7,3 - 7,8 [4] m, 4,59/4,40 [2] s, 4,38/4,10 12] q, J = 7 Hz, 1,32/1,00 [3] t, J = 7 Hz ppm.

számított: C 52,4%; H 3,8%; Cl 11,1%; F

17,8%;

talált: C 51,5%; H 3,7%; Cl 11,3%; F

17,3%.

44. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3- (2-trifluormetilfenil)-propénsav-etilészter (62) képletű vegyület

234 g 43. példa szerinti terméket és

55,5 g tiokarbamidot 500 ml etanolban oldunk és az oldatot 3 óra hosszat 50 ’C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot víz és jégecet elegyében vesszük fel, a pH-t 8-ra állítjuk és a maradékot háromszor extraháljuk ecetsav-etilészterrel. Az összeöntött ecetsav-etilészteres extraktumokat vízzel egyszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és mintegy 300 ml-re bepároljuk. Éjjel állni hagyjuk és ezután leszívatjuk ée a maradókot éterrel mossuk. 44,8 g E-izomert kapunk. Op.: 145-147 °C.

A bepárolt anyalúgbúl frakcionált kristályosítással toluolból 68 g tiszta Z-izomert kapunk. Op.: 97-98 °C.

E-izomer:

IR (Nujol): 3350, 1690, 1635, 1625, 1520, 1310, 1260, 1150, 1120, 1035 cm».

NMR (CDCb): á = 8,0 [1] m, 7,0 - 7,8 [41

m, 6,16 [1] s,	5,24 [2] s, széles,	4,30 [21 q,
J = 7 Hz, 1,30	[3] t, J = 7 Hz, ppm.
számított:	C 52,6%; H 3,8%; 9,4%; F 16,6%;	N 8,2%; S
talált:	C 51,6%; H 3,9%;	N 7,9%; S

9,3%; F 16,7%:

Z-izomer:

IR (Nujol): 3350, 3220, 3100, 1700, 1623, 1530, 1350, 1310, 1260, 1230, 1170, 1110, 1060, 1025 cm··.

NMR (DMSO): S = 7,3 1 79 15] m, 7,23 [2] s, széles, 6,55 [1] s, 4,06 [2] q, J = 7 Hz, 0,95 [3] t, J = 7 Hz ppm.

számított: C 52,6%; H 3,8%; N 8,2%; S

9,4%; F 16,6%;

talált: C 52,1%; H 4,1%; N 7,9%; S

9,5%; F 17,2%.

45. példa

2-(2-Ami noliazol-4-il )-3-( 2-trifluor metilfenil)-propénsav (E-izomer) (63) képletü vegyület g 44. példa szerinti E-izomert a 15. példában leírt módon reagáltatunk. A terméket metanolból átkristályosítjuk. Termelés

33,5 g. Op.: 222-223 »C (bomlik).

ÍR (Nujol): 1650 (váll), 1620, 1590, 1520, 1315, 1180, 1120, 1095, 1060, 1030 cm¹

NMR (DMSO): 5 = 71 - 8,0 [5] m, 7,06 [2] s, széles, 6,23 fl] s, ppm.

számított: C 49,7%; H 2,9%; N 8,9%; S

10,2%; F 18,1%;

talált: C 49,1%; H 3,2%; N 8,9%; S

10,0%; F 18,3%.

46. példa

2- (2-Aminotiazol-4-il )-3-( 2-trif luor metilfenil)-propénsav (Z-izomer) (64) képletü vegyület

66,5 g 44. példa szerinti Z-izomert a 36. példában leírt módon reagáltatunk. Metanolból átkristályosítva 43,4 g terméket kapunk. Op.: 205-207 °C (bomlik).

IR (Nujol): 1625, 1400, 1310, 1260, 1170, 1108 cm'¹.

NMR (DMSO): í = 7,3 - 7,8 [4] m, 7,53 [11 s, 7,14 [2] s, széles, 6,57 [11 s, ppm. számított: C 49,7%; H 2,9%; N 8,9%; S 10,2%; F 18,1%;

talált: C 49,5%; H 3,5%; N 8,6%; S

10,0%; F 18,2%.

47. példa

Ζ-6-Γ 2- (2-aminotiazol-4-il )-2-( 2-trif luormetilbenzilidén)-acetamidol-penám-3-karbonsav (65) képletű vegyület

4,7 g 46. példa szerint előállított terméket a 23. példa szerint reagáltatunk és 4,2 g terméket kapunk.

IR (Nujol): 1750, 1715, 1650, 1600,

1310 cm*.

NMR (CD₃OD): 5 = 7,3 - 7,8(5] m, 6,67 [1] s, 5,56 [1] d, J = 4Hz, 5,48 [1] d, J = 4Hz, 4,16 [1] s, 1,50 [3] s, 1,47 [3] s, ppm.

48. példa

Z-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-trifluormetilbenzilidén)-acetamido]-3-acetoxÍmetil-3-cefem-4-karbonsav nátriumBÓja (66) képletű vegyület

4,7 g 46. példa szerint előállított terméket a 29. példa szerint reagáltatunk és 5,2 g nátriumsót kapunk.

IR (Nujol): 1750, 1600, 1520, 1310 cm¹.

NMR (CDjOD): £ = 7,7 f3] m, 7,53 [1] t,

J = 6 Hz, 7,41 fl] t, J = 6 Hz, 6,65 [1] s,

-1531

5,74 [11 d, J : 4 Hz, 5,02 fi] d, J = 4 Hz, 4,99 [1] d, J = 12 Hz, 4,85 [11 d, J = 12 Hz,

3,52 Γ1] d, J = 18 Hz, 2,00 [3] s, ppm.

49. példa

E-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-trifluormetilbenzilidén)-acelamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav nátriumsója (67) képletű vegyület

4,7 g 45. példa szerinti terméket a 29. példában leírt módon reagáltatunk és 4,5 g nátriumsót kapunk.

IR (Nujol): 1750, 1600, 1310, 1100 cm'*.

NMR (CDsOD): é = 7,95 [1] s, 7,68 [1] m, 7,40 [2] m, 7,18 [11 m, 5,91 [11 s, 5,87 [1] d,

J = 4 Hz, 5,11 [1] d, J = 4 Hz, 5,03 [11 d,

J = 12 Hz, 4,87 [1] d, J = 12 Hz, 3,60 fii d,

J = 17 Hz, 3,35 [1] d, J = 17 Hz, 2,02 [3] s ppm.

50. példa

2-(2,3,6-Triklórbenzilidén)-3-oxo-4-klór-vajsav-etiléezter (68) képletű vegyület

210 g 2,3,6-Triklórbenzaldehidet a 43. példában leírt módon reagáltatunk 4-klór-acetecetészterrel. 213 g 3:1 arányú izomerelegyet kapunk olajos nyers termék formájában.

NMR (DMSO): á = 7,5 - 8,0 [3] m, 5,02/4,80 [21 s, 4,10/4,30 121 q, J = 7 Hz, 1,33/0,96 [31 t, J = 7 Hz ppm.

51. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-(2,3,6-triklórfenil)-propénsav-etilészter-hidroklorid (69) képletű vegyület

213 g 50. példa szerinti terméket és 30 g tiokarbamidot 500 ml etanolban oldunk, majd az oldatot 15 óra hosszat 15 °C-on melegítjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot acetonnal kristályosítjuk. Acetonból történő átkristályosítás után így 35 g Z-izomerl kapunk. Op.: 178 °C. Az anyalúgot bepárolva 166 g E/Z-izomerelegy keletkezik nyúlós olaj formájában, amelyet a szabad bázisba átalakítva kromatográfiásan választhatunk szét. Futtalószerként metilénklorid és metanol 95/5 arányú elegyét használjuk.

Z-izonier (hidroklorid)

IR (Nujol): 1700, 1620, 1550, 1295, 1235, 1175, 1140, 1030 cm-*.

NMR (DMSO): <5 = 9,10 [31 s széles, 7,71 Π1 s, 7,76 [11 d, J = 9 Hz, 7,60 [1] d, J = 29 Hz, 7,20 [1] s, 4,05 [2] q, J = 7 Hz, 0,90 [3] t, J = 7 Hz ppm.

számított: C 40,6%; H 2,9%; N 6,8%; S

7,7%; Cl 34,2%;

talált: C 40,7%; H 2,9%; N 6,6%; S

7,5%; Cl 33,0%.

E-izomer (szabad bázis,

Op.: 172 <>C

IR (Nujol): 1690, 1625', 1525, 1275,

1245cnr*.

NMR (DMSO): á = 7,62 [U d, J = 9 Hz, 7,48 [1] d, J = 9Hz, 7,26 [1] s, 6,72 [2] s széles, 6,48 [11 s, 4,28 [2] q, J = 7 Hz, 1,30 [31 t, J c 7 Hz ppm.

52. példa

2- (2-Aminotiazol-4-il-3- (2,3,6-triklórf enil)-propénsav (Z-izomer) (70) képletű vegyület g 51. példa' szerint kapott Z-izomerl és 100'ml 2 n nátriumhidroxidol 500 ml dioxánban oldunk és az oldatot 5 óra hosszat visezafolyaló hűtő alatt melegítjük. Az elegyet a 36. példa szerint dolgozzuk fel és így

18,5 g termék keletkezik, amely 210 ’C felelt olvad.

IR (Nujol): 1600, 1565, 1090 cm'¹.	1300,	1225,	1170,
NMR (DMSO): i = 7,63	[11 d,	, J =	9 Hz,
7,50 [11 d, J = 9 Hz, 7,46	ru s,	6,92	[11 s

ppm.

53. példa

2-(2-Diklór-foszforilaminotiazol-4-il)-3-(2,

3,6-triklórfenÍl-propénsavklorid (Z-izomer) (71) képletű vegyület

3,5 g 52. példa szerint előállított terméket a 40. példában leírt módon reagáltatunk.

2,8 g kristályos terméket kapunk éterből történő kristályosítás után. Op.: 200 °C (bomlik).

NMR (CDCls): i = 7,70 [11 s, 7,53 [11 s,

7,43 [1] s 7,36 [11 s, 6,98 [1] d, J = 2 Hz, ppm.

54. példa

2-(2-Aminoliazol-4-il)-3-(2,6-diklórfenil-propénsavklorid)-hidroklorid (Z-izomer) (72) képletű vegyület g 6. példa szerinti termék 30 ml metilénkloriddal készített Bzuszpenziójához 30 mikroliter vizet adunk, majd 0 °C-on, 1,3 g foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A terméket leszívatjuk, metilénkloriddal mossuk, majd szárítjuk. Termelés: 1,1 g; Op.: 234 ^eC (bomlik)

-1633

185429

IR (Nujol): 3210, 1760, 1630, 1570, 1550, 1300, 1255, 1195, 1180, 1090, 1030 cm-¹.

NMR (THF-D₈): i = 7,86 [11 s, 7,36 [31 m,

6,85 [1] s, ppm.

számított: C 36,3%; H 2,2%; N 6,8%; S

7,7%; Cl 43,0%;

talált: C 35,9%; H 2,0%; N 6,7%; S

7,7%; Cl 41,1%.

55. példa

Z-7-[2-(aminotiazol-4-il)-2-(2,3,6-triklórbenzilidén)-acetamido]-3-acetoximelil-3cefem-4-karbonsav nátriumsója (73) képletű vegyület g 52. példa szerinti termékei a 29. példában leírt módon redukáltatunk és 6 g nátriumsói kapunk.

I	R	(Nujol):		1755, 1650,	1	600,	15	110,
1230	cm*	•1,
NMR	(CDjOD	):	4 = 7,44	Π1	d	, J =	8	Hz,
736	rn	d, J =	8	Hz, 7,24	[11	e,	6,76	fi]	s,
5,65	[11	d, J =	5	Hz, 4,98	[11	d,	J -	12	Hz,
4,96	[11	d, J =	5	Hz, 4,80	[11	d,	J =	12	Hz,
3,53	[1]	d, J =	18	Hz, 3,25	[11	d,	J =	18	Hz,
2,02	[3]	s ppm.

56. példa

Z-6-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2,3,6-lriklórbenzilidén)-acetamidol-penám-4-karbonsav nátriumsója (74) képletű vegyület

4 g 52. példa szerinti terméket a 28	. pél-
da szerint reagáltatunk és nátriumsót kapunk.	így	3,3 g
IR (Nujol): 1750, 1600, 1095 cm-·.	1190,	1170,
NMR (CDsOD): 4 =7,45 [1]	d, J =	8 Hz,
7,37 [1] d, J = 8 Hz, 7,28 [1]	s, 6,79	[11 b,

5,47 [21 m, 4,15 [11 s, 1,55 [3] s, 1,51 [31 s ppm.

57. példa

2-(2-lercier-butoxikarbonilaminotiazol-4-il)-4-oxo-pentén-2-savelilész-ter (75) képletű vegyület

Egy előre melegített lombikban nitrogén áramban 3,5 g nótriuinhidridet 100 ml abszolút diinetoxietánban (DME) szuszpendálunk. 20 g dietil-2-oxo-propilfoszfonát 100 ml DMEvel készített oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten hozzá. Az elegyet egy óra hoszszat keverjük, majd 30 g 2-(2-terc-butoxikarbonil-aminotiazol-4-il)-glioxilsav-etilészter 100 ml DME-vel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet éjjel keverjük, majd jéggel és 1 n citromsav oldattal hidrolizáljuk és a pH-t 6-ra állítjuk be. A DME-t leszívatjuk és a vizes fázist háromszor extraháljuk jégecettel. Az egyesített ecelsav-etilészter fázisokat szárítjuk éR bepároljuk. Λ visszamaradó olajat éter és petroléter elegyével kristályosítjuk, majd ezt a nyers terméket (termelés 62%; Op.: 107-108 ’C) ciklohexánból átkristályosítjuk. Termelés 44%, Op.: 108-110 ’C. Tiszta izomert kapunk.

IR (KBr): 3284 (széles), 3085, 1717, 1700 (váll), 1686, 1591, 1550, 1246, 1150 cm-·.

NMR (CDCh): 4 = 7,10 [1] s, 6,96 [1] s, 4,42 [2] q, J = 7 Hz, 2,28 [3] s, 1,54 [9] s, 1,38 [3] t, J - 7 Hz ppm.

számítolt: C 52,9%; H 5,9%; N 8,2%; S

9,4%;

talált: C 52,1%; H 5,9%; N 7,4%; S

8,5%.

58. példa

2-(2-tercier-butoxikarbonil-aminotiazol4-il)-4-hidroxi-4-metilbutenolid (76) képletű vegyület g 57. példa szerint előállított terméket 100 ml metanol és 20 ml víz elegyében szuszpendálunk és a szuszpenziót 2 n nátronlúggal pH = 13-ra állítjuk és szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a pH állandó értékre be nem áll. (2-3 óra hosszat) A pH-t 7-re állítjuk, a metanolt leszívatjuk és a szürletet kétszer mossuk ecetsav-elilészterrel. A vizes fázist ezután pH = 1,8-ra állítjuk és háromszor extraháljuk ecetsav-etilészterrel. Az egyesített ecetsav-etilészter fázisokat szárítjuk, bepároljuk és a terméket sárga kemény hab formájában kapjuk. Termelés 88%.

ÍR (KBr): 3399, 1769, 1727, 1543, 1443, 1371, 1208, 1154 cm-·.

NMR (CDCh): 4 - 7,70 [11 s, 7,35 [11 s, 6,80 [21 s igen széles, 1,76 [31 s, 1,57 Γ91 s ppm.

Tömegspektrum: 312, 256, 212, 197, 195, 169, 151, 125, 57 számított: C 50,0%; H 5,2%; N 9,0%; S

10,3%;

talált: C 49,2%; H 5,3%; N 8,5%; S

9,9%.

59. példa

Trietilammónium-2-(2-tér c.-buloxikar bori il-aminotiazol-4-Π)-3-oxo-pentenoál (77) képletü vegyület

Az 58. példában előállított termékei ecetsav-etilészlerben oldjuk és az oldatot vízzel elegyítjük. A pH-Ι trietilaminnal 7-re állítjuk és az ecetsav-etilészterl elválasztjuk. A vizes fáziet liofilizáljuk.

-1735

IR (KBr): 1608, 1527, 1370, 1239 (széles), 1140 cm¹.

NMR (DjO): é = 7,34 [1] s, 6,77 [1] s, 3,21 [61 q, J = 7 Hz, 2,33 [3] s, 1,52 [91 s, 1,29 [91 t, J = 7 Hz ppm.

60. példa

2-(2-lerc.Butoxikarbonil-aminotiazo]-4-il)-4-metoxiimino-pentén-2-sav (78) képietű vegyület

12,75 g 58. példa szerinti terméket, 3,6 g hidroxilamin-metiléter-hidrokloridot 12,5 ml trietilamint 150 ml etanolban oldunk és az oldatot 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt leszívjuk, a maradékot ecelsav-etilészterben felvesszük és háromszor extraháljuk 2 n sósavval, egyszer pedig vízzel. Szárítás és bepárlás után a visszamaradó olajat acetonitrilből vagy tetraklórmetánból kristályosítjuk. Termelés 7,7 g Op.: 165 °C (bomlik).

IR (Nujol): 3150, 1700, 1550, 1300, 1250, 1180, 1155, 1080, 1055 cm-‘.

NMR (DMSO): 5 = 7,08 [11 s, 6,83 [11 s, 3,87 [3] s, 1,98 [31 s, 1,50 [9] s ppm.

Tömegspektrum: 341, 295, 285, 241, 222. számított: (X 1/3 CCb): C 43,8%; H

4,8%; N 10,7%; S 8,1%;

talált: C 44,3%; H 5,1%; N 10,4%; S

8,0%.

61. példa

Terc.-Butil-7-[2-(2-terc.butoxikarbonil-aminotiazol-4-il)-4-metoxiimino-pent-2enoil]-amino-3-acetoximetil-3-cefem-4karboxilát (79) képietű vegyület g 60. példa szerinti termék 30 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,4 g 1-hidroxibenztriazollal és 0,6 g DCC-vel elegyítjük. Az elegyet 5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 1 g 7-aminocefalosporánsav-terc-butilészler 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és éjjel az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A diciklohexil-karbornidot leszivatjuk és az elegyet bepároljuk, a maradékot ecetsav-etilészterben oldjuk. Háromszor extraháljuk nátriumhídrogénkarbonát oldallal, egyszer vízzel, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 1,8 g nyers terméket kapunk, amelyet kovasav gél oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk. Futtatószerként toluol és ecetsav-etilészter 4:1 arányú elegyét használjuk. Termelés 320 g.

IR (KBr): 3284, 2979, 2932, 1787, 1725,

1679, 1551, 1435, 1370, 1245, 1154. 1105,

1052 cm*'.

NMR (CDCb): A = 8,70 [11 s széles, 7,46 [11 d, J = 9 Hz, 7,20 Π1 s, 7,03 [11 s, 5,89 [1] dd, J = 9 Hz, J - 5 Hz, 5,10 [11 d,

J = 13 Hz, 5,01 [1] d, J = 5 Hz, 4,79 [11 d, J = 13 Hz, 3,88 [31 s, 3,55 [11 d, J = 18 Hz, 3,36 Π1 d, J = 18 Hz, 2,08 [31 s, 2,07 [3] s,

1,52 [181 8 ppm.

62. példa

2-(2,4,5-Trimetoxibenzilidén)-3-oxo-4-klórvajsav-etilészter (80) képietű vegyület g 4-Klóracetecetésztert, 50 g 2, 4, 5-Trimetoxibenzaldehidet, 2,5 ml jégecetet és 1 ml piperidint 60 ml benzolban oldunk és az elegyet 2 óráig forraljuk visszafolyató hütő alatt. Bár a reakció még nem teljes, az elegyet feldolgozzuk. 200 ml ecetsav-etilészterrel hígítjuk, és háromszor nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel, majd 1 n citromsav oldattal és ismét szárítjuk és bepároljuk. Metanolból frakcionált kristályosítással először 20 g tiszta terméket kapunk E/Zelegy formájában, majd 10,5 g el nem reagált aldehid kristályosodik. Az anyalúg a sok termék mellett még kevés aldehidet is tartalmaz és kovasav gélen történő előzetes kromatográfiás tisztítással szintén kristályosítható. Még 25 g terméket kapunk.

IR (Nujol): 1715, 1680, 1595, 1505, 1405, 1370, 1340, 1270, 1210, 1165, 1120, 1020 cm’·.

NMR (CDCb): é = 8,09 [1] s, 7,00/6,80 [11 s, 6,71 [11 s, 4,50/4,41 [2] s, 4,33 [2] q, J = 7 Hz, 3,98 [3] s, 3,88 [3] s, 3,83 [3] s, 1,36/1,32 [3] t, J = 7 Hz ppm.

63. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-(2,4,5-trimeloxifenil )-propénsav-etilészter (Z-izomer) (81) képletü vegyület

54,8 g 62. példa szerinti E/Z-elegyet a 25. példa szerint reagáltatjuk. A lelrahidrofuránt leszivatjuk és a vizes fázis pH értéKél 8-ra állítjuk, majd a Z-izomer egy része tiszta formában kristályosodik, melyet acetonból átkristályosítunk. Termelés: 12,5 g Op.: 194 “C. A vizes fázist ecetsav-etilészterrel extrahói juk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, így 44 g E/Z-elegyet kapunk sötét olaj formájában.

IR (Nujol): 3320, 1700, 1635, 1600, 1510,

1395, 1320, 1290, 1270, 1230, 1200, 1150, 1110, 1025 cm'¹.

NMR (DMSO): A = 7,62 [1] s, 7,22 [2] s, kiszélesedett, 6,91 [1] s, 6,82 íl] s, 6,51 [11 s, 4,33 [2] q, J = 7 Hz, 3,93 [Cl s, 3,78 [3] s, 1,25 [3] t, J = 7 Hz ppm.

számított: C 55,9%; H 5,8%; N 7,7%; S

8,8%;

-1837 talált: C 55,7%; H 5,8%; N 7,5%; S

8,8%.

64. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-(2,4,5-trimetoxifenil)-propénBav-etilészter-hidroklorid (E-izomer) g 62. példa szerinti E/Z-elegyet és 1,1 g tiokarbajnidol 100 ml etanolban éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd 6 óra hosszat 50 ’C-ra melegítjük. A terméket leszívatjuk, majd lehűtjük, majd az anyalúgot bepárolva és ismét leszívatva hasonló tisztaságú második reakciót kapunk. Termelés: 4,4 g., Op.: 200 ’C (bomlik).

IR (Nujol): 3220, 1680, 1625, 1595, 1575, 1490, 1400, 1340, 1285, 1255, 1210, 1120,

1040 cm¹.

MNR (DMSO): 4 = 8,17 fii s, 6,75 [21 s, 6,60 [1] s, 4,23 Γ21 q, J = 7 Hz, 3,90 [6] s,

3,53 [3] s, 1,25 [3] t, J = 7 Hz ppm.

65. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il(-3-(2,4,5-trimetoxifenil)-propénsav (82) képletü vegyület

5,5 g 63. példa szerinti terméket 200 ml dioxánban szuszpendálunk és 24 ml 2 n nátronlúg és 10 ml viz hozzáadása után 12 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A dioxánt leszívjuk, a vizes fázist kétszer extraháljuk ecetsav-etilészterrel és a pH értéket 2,5-re állítjuk. A terméket leszivatjuk és szárítjuk. Termelés 3,4 g E/Z-elegy.

IR (Nujol): 1650, 1600, 1495, 1330, 1290, 1260, 1206, 1120, 1020 cm¹.

E-izomer:

NMR (DMSO): í = 7,90 [11 s, 6,86 [2] s kiszélesedett, 6,62 Ul s, 6,58 [1] s, 6,30 [11 s 3,82 [3] s, 3,80 [3] s, 3,43 [3] s ppm.

Z-izomer:

NMR (DMSO): 4 - 7,39 [11 s, 6,98 Γ21 s kiszélesedett, 6,66 Γ1J s, 6,55 [1] s, 6,34 [lj s, 3,80 [6] s, 3,63 [31 s ppm.

66.példa

2-(4-Hidroxibenzilidén)-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészter (83) képletü vegyület

122 g 4-hidroxibenzaldehidet a 24. példa szerint reagáltatunk és dolgozunk fel. A nem reagált 4-klór-acetecetészter desztillálása után a nyers terméket éjjel hagyjuk kristályosodni. Az elegyet 200 ml toluol és 50 ml ciklohexán elegyével keverjük el és 21 g phidroxibenzaldehidet szívunk le. Az anya20 lúgot ismét bepároljuk és a maradékot több napig hagyjuk kristályosodni, Toluollal történő kezelés után 85 g E/Z-izomerelegyet kapunk. Op.: 92-95 ’C.

IR (Nujol): 3310, 1700, 1665, 1600, 1570, 1505, 1400, 1310, 1285, 1210, 1160, 1010 cm’¹.

NMR (DMSO): 4 = 10,40 [11 s széles,

7,76/7,72 [11 s, 7,45/7,33 [21 d, J = 7 Hz, 6,91/6,88 Π1 d, J = 7 Hz, 4,96/4,68 [2] s, 4,32/4,23 [2] q, 3 = 7 Hz 1,25 [3] t, J : 7 Hz ppm.

számított: C 58,1%; H 4,9%; Cl 13,2%; O

23,8%;

talált C 58,2%; H 4,9%; Cl 13,1%; 0

24,1%.

67. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-(4-hidroxifenil)-propénsav-etilészter-hidroklorid (E-izomer) (84) képletü vegyület

83,2 g 66. példa szerinti terméket és 23,6 g tiokarbamidot 500 ml etanolban oldunk és 5 óra hosezat visszafolyató hűtő alatt melegítünk. Az elegyet bepároljuk és a maradékot 200 ml ecetsav-etilészler és 30 ml víz elegyével elegyítjük és leszivatjuk. A maradékot etanolból átkristályositva 30 g tiszta E-izomert kapunk hidroklorid formájában. Op.: 195-197 ’C. (bomlik).

Az ecetsav-etilészler-víz oldatot 2 n nátronlúg hozzáadásával pH = 8-ra állítjuk. Az ecetsav-etilészler fázist elválasztjuk és a vizes oldatot kétszer extraháljuk ecetsav-etilészterrel. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és így olajat kapunk, amelyből etanol segítségével 8,2 g E-izomert kristályosítunk szabad bázis formájában. Anyalúgként egy E/Z-szennyezett elegy marad vissza olaj formájában.

IR (Nujol): 1695, 1620,	1590,	1505,	, 1310,
1270, 1250, 1200, 1160, 1130	, 1035	cm*.
NMR (DMSO): 4 = 7,93	Ul s,	7,27	121	d,
J = 8 Hz, 6,93 [2] d, J =	8 Hz,	6,86	Ul	s,
4,26 [2] q, J = 7 Hz, 1,26 f31	t, 3	= 7	Hz
ppm.

68. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-(4-hidroxifenil)-propénsav (Z-izomer) (85) képletü vegyület g 67. példa szerinti terméket 300 ml dioxánban oldunk. Az oldatot 120 ml 2 n nátronlúggal elegyítjük és 5 óra hosszat 5060 ’C-ra melegítjük. 3 napig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A 26. példa szerint feldolgozva 13 g terméket kapunk. Op.: 178 ’C (bomlik).

-1939

IR (Nujol): 1630, 1580, 1510, 1420, 1335, 1305, 1280, 1240, 1170 cm-'.

NMR (DMF): á = 7,39 Γ2] d, J - 8 Hz, 7,07 (11 s, 6,78 [2] d, J = 8 Hz, 6,45 fi] β ppm.

69. példa

2-(5-Metilizoxazol-3-ilidén)-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészter (86) képletü vegyület

79,5 g 5-Metilizoxazol-3-aldehidet a 24. példa szerint 4-klór-acet-ecetészterrel reagáltatunk. Nyers terméket kapunk, amely gázkromatográfiásán tiszta. Az izomerek aránya 2:1.

IR (Film): 2950, 1720, 1590, 1420, 1255,

1225, 1020 cm-'.

NMR (CDCla): í = 7,64/7,61 fi] s, 6,21/6,08 [1 ] s, 4,47 [2] s, 4,40/4,32 [2] q, J = 7 Hz,

2,43 [31 b, 1,32 (3) t, J = 7 Hz ppm.

70. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-(5-metilizoxazol-3il)-propénsav-etilészter (87) képletü vegyület

79,5 g 69. példa szerinti termékei a 25. példában leírt módon reagáltatunk. A nyers terméket kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Futtatószerként metilénklorid és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk.

74,5 g izomerelegyel kapunk.

Izomerelegy:

IR (Nujol): 3350, 3250, 3100, 1700, 1625, 1590, 1540, 1250, 1210, 1160, 1040, 1020 cm-'.

NMR (DMSO): & = 7,25 (21 s széles, 7,20 [1] s 6,70 [1] s, 6,21 [1] s, 4,38 (2) q, J = 7 Hz, 2,41 [3] s, 1,25 [3] t, J = 7 Hz ppm.

71. példa

2- (2-Aminotiazol-4 -il) -3- (5-metilizoxazol-3-il)-propénsav (Z-izomer) (88) képletü vegyület g 70. példa ezerint előállított izomer elegyet 200 ml etanoíban oldunk. 2 π nátronlúg hozzáadásával a pH-l 13,5-re állítjuk és 24 óra hosszat 13,5 pH-η és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az etanolt leszivatjuk, 100 ml vizel adunk hozzá, a pH-t 8-ra állítjuk és ecetsav-etilészterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, így 20 g nyersterméket kapunk, amelyet 70 ml dioxán ós 70 ml 2 n nátronlúg elegyében feloldunk. Az oldatot 5 óra hoszszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük és a 31. példa szerint feldolgozzuk. A nyers terméket aceton és metanol

1:3 arányú elegyéből kristályosítjuk. Termelés 7 g Op.: 180-182 ’C (bomlik).

IR {Nujol): 1600, 1460, 1400, 1290 cm-*. NMR (DMSO): i = 7,02 fi] s, 6,63 [1] s,

6,26 fi] s, 2,41 (3] s, ppm.

72. példa

2-Naftil-metilidén-3-oxo-4-klór-vajsav-etiléezter (89) képletü vegyület

9,85 g 1-Naftaldehidet a 24. példa szerint reagáltatunk 10 óra leforgása alatt 15,2 g 4-klór-acet-ecetsav-etilészterrel. Az anyagot magas vákuumban desztilláljuk és így 2:1 (arányú) izomerelegy marad vissza, amely még aldehidet tartalmaz.

NMR (CDCb): Í = 8,12/8,06 [1] s, 7,33 8,0 f7] m, 7,26/7,20 fi] s, 4,55/4,05 [2] s, 4,39/4,1*0 [2] q, J = 7 Hz, 1,33/0,90 [3] l, J = 7 Hz ppm.

73. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-naftil-propénsav-etilészter ;90) képletü vegyület g 72. példa szerint előállított nyers terméket 4,6 g tiokarbamiddal 100 ml etanolban keverünk 3 óra hosszat 50 ’C-on. Az elegyet a 44. példa szerint feldolgozzuk, nyers terméket kapunk, amelyből éterrel 6,3 g E-izomer kristályosítható. Op.: 155157 ’C. Az anyalúgban E/Z-elegy marad vissza.

E-izomer:

NMR (DMSO): 5 = 8,18 [1] s, 7,1 - 8,1 f71 m, 6,85 [2] s, kiszélesedett, 6,20 [1] s, 4,26 Γ2] q, J - 7 Hz, 1,28 [3] t, J = 7 Hz ppm.

Z-izomer:

NMR'(DMSO): í = 8,06 [1] s, 7,1 - 81 [7] m, 7,26 [2] s, kiszélesedett, 6,70 fi] 8, 4,08 [2J q, J = 7 Hz, 0,90 [3] t, J = 7 Hz ppm.

74. példa

7-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(2,3,6-triklór-benzilidén)-acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiomelil-3-cefem-4-kar bonsav (Z-izomer) (91) képletü vegyület

0,7 g 7-Amino-3-(l-metil-l-H-tetrazol-5il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat 20 ml telrahidrofurán és 20 ml víz elegyében trietilamin hozzáadásával pH 7-8 értéken oldunk. 0 ’C-on 1 g 53. példa szerinti terméket adunk hozzá és az oldatot 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, miközben a pH értéket trietilamin hozzáadásával 7,5-ön tart21

-2041 juk. A tetrahidrofurán leszívatása után az oldal pH-ját 3-ra állítjuk és a vizes szuszpenziót 5 óra hosszat 50 ’C-ra melegítjük.

A közben esetleg kiváló nyúlós maradékot dekantáljuk, a vizes fázis pH értékét 2,8-ra > állítjuk és leszívatjuk. Termelés 0,4 g.

IR (KBr): 1785, 1630, 1517, 1436, 1385,

1235, 1178 cm*·.

NMR (CDaOD): i = 7,52 [1] d, J = 8 Hz, 7,42 [1] d, J = 8 Hz, 7,16 [1] s, 7,10 [11 s, 5,69 [1] d, J = 5 Hz, 5,03 [1) d, J = 5 Hz, 4,31 (2] s széles, 4,01 [3] s, 3,78 [1] d,

J = 18 Hz, 3,65 í 1] d, J = 18 Hz ppm.

75. példa

7-[2-(2-aminotiazol-4-il)2-(2,6-diklór-benzilidén)-acetamidoJ-3-(l-melil-l-H-tetrarazol-5-il)-liometil-3-cefem-4-kar bonsav nátriumsója (Z-izomer) (92) képletű vegyület g 54. példa szerinti terméket a 38. példában leírt módon 1,8 g 7-amino-3-(l-metil-l-H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4karbonsavval reagáltatunk. 1,6 g nátriumsót kapunk.

IR (Nujol): 1750, 1595 cm-¹.

NMR (CDaOD): & = 7,34	[11	s, 7,27	[3]	m,
6,73	[11 s, 5,62 fl] d, J :	: 5	Hz, 4,95	[11	d,
J =	5 Hz, 4,39 [11 d, J =	13	Hz, 4,29	[11	d,
J =	13 Hz, 3,97 [3] s, 3,66	[1	] d, J =	18	HZ;
3,42	[ÍJ d, J : 18 Hz ppm.

76. példa

2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-naftil-propéneav (Z-izomer) (93) képletü vegyület g 73. példa szerinti izomer elegy 50 ml etanollai készített oldatát 2 n nátronlúggal pH = 13,5-re állítjuk és 10 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük. Az alkoholt leszívatjuk, vízzel és 2 n sósavval az elegy pH-ját 8-ra állítjuk és háromszor extraháljuk ecetsav—etilészterrel. Az összeöntött extraktumokat egyszer mossuk vízzel és bepároljuk. A maradékot 100 ml dioxánban felveszszük és az oldatot 30 ml koncentrált nátronlúggal elegyítjük, 15 óra hosszal visszafolyaló hűtő alatt forraljuk. Az oldatot koncentrálás után 15%-os sósavval hűtés közben pH = 10-re állítjuk be. Az oldatot háromszor extraháljuk ecetsav-etilészlerrel. A vizes fázist ezután pH - 2,8 értékig savanyítjuk és a kivált terméket leszivatjuk. Metanol és aceton elegyéből átkristályositva

2,5 g tiszta Z-izomert kapunk. Op.: 220 ’C felett.

IR (Nujol): 1620, 1595, 1560, 1420, 1300, 1208 cm-».

NMR (DMSO): é = 7,40 - 8,18 [8] m, 7,17 [2] s széles, 6,62 [1] s ppm.

77. példa

7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-naflil-metilidén-acelamido]-penam-4-karbonsav nátriumsója (Z-izomer) (94) képletű vegyület

0,8 g 76. példa szerinti termék 20 ml abszolút metilénkloriddal készített szuszpenziójához 0 ’C-on 24 mikroliter vizet, majd 1,1 g foszforpentakloridot adunk. Az elegyet

2,5 óráig keverjük szobahőmérsékleten, leszívatjuk és a maradékot mégegyezer mossuk metilénkloriddal. A maradékot egy 0 ’C-ra hűtött 310 mg 6-aminopenicilIánsav és 600 mikroliter trietilamin 60 ml abszolút metilénkloriddal készített oldathoz adjuk. Az oldatot 30 percig 0 ’C-on, majd 3,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük és a 38. példában leírt módon feldolgozzuk. Termelés 0,8 g nátriumsó.

IR (Nujol): 1755, 1600 cm-».

NMR (CDaOD): £ = 8,04 fl] m, 7,88 [1] s, 7,68 - 7,80 f2] m, 7,26 - 7,54 f4] m, 6,53 [1] s, 5,34 [1] d, J = 5 Hz, 5,28 [11 d, J = 5 Hz, 3,91 [11 s 1,32 Γ31 s, 1,22 [3] s ppm.

78. példa

7-[ 2- (2-aminotiazol-4-il) -2-naf til-metilidén-acetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav nátrium sója (95) képletű vegyület g 76. példa szerinti terméket a 29. példában leírt módon reagáltatunk és 0,8 g nátriumsót kapunk.

IR	(Nujol): 1745,	1600 cm-*.
NM	R (CDjOD): S	= 8,20, [1]	m, 8,06	fl]	S.
t -	7,95 [6] m,	6,66 [11	s, 5,74	fl]	d,
5	Hz, 4,99 fl]	d, J = 5 Hz, 4,97	ni	d,
13	Hz, 4,78 [11	d, J = 13	Hz, 3,46	[11	d,
17	Hz, 3,11 [1]	d, J = 17	Hz, 2,01	[31	s

ppm.

79. példa

7—f 2— (2-aminotiazol-4-il )-2-( 5-me tilizoxazol-3-il-metilidén)-acelamidol-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav nátrium sója (Z-izomer) (96) képletű vegyület g 7], példa szerinti termékei a 29. példában leírt módon ragáltatunk. Termelés

1,5 g nátriumsó.

IR (Nujol): 1755, 1600, 1520, 1230 cm-».

NMR (CDjOD): é = 7,21 fii s, 6,70 fl) s, 6,30 [11 s, 5,91 [1] d, J = 5 Hz, 5,16 fl] d,

-2143

3 = 5	Hz, 5,00	dl	d, J =	12	Hz, 4,81	[11	d
J = 12	Hz, 3,61	íl]	d, 3 =	18	Hz, 3,34	(11	d
J = 18	Hz, 2,41	[31	s, 2,03	[31	s ppm.

80. példa

7-[2-(2-Amínotiazol-4-il)-2-(4-hídroxibenzilidén)-acetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav (97) képietű vegyület g 68. példa szerinti terméket a 29. példában leírt módon reagáltatunk. 4,5 g E/Z-izomerelegyel kapunk. 1 g elegyet 25 ml metilénkloridban szuszpendálunk, 500 mikroliter trietilaminnal elegyítünk és éjjel szobahőmérsékleten keverünk. Az oldatot leszívatjuk, a maradékot 20 ml vízben szuszpendáljuk és a pH-t 2 n sósavval 3-ra állítjuk. A terméket leszívatjuk és szárítjuk. Termelés 0,6 g.

IR (Nujol): 1765, 1720, 1650, 1590, 1500, 1225, 1165 cm-h

NMR (DMSO): & = 8,56/8,15 [1] d,

J = 8 Hz, 7,0 - 7,8	[51 m	, 6,72	[11	t-l
3 = 7 Hz, 6,40/6,29	[11 s,	5,84	[11	m,
5,21/5,15 [1] d, J	= 5 Hz,	5,02	ru	d,
J = 12 Hz, 4,68 [11 d,	J = 12	Hz, 3,66	[11	d,
J = 17 Hz, 3,49, [11 d	, 3 = 17	Hz, 2,05 [3]	s

ppm.

81. példa

2-Etilidén-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészler (98) képietű vegyület g piperidint 82 g 4-klóracel-ecelsav és 24 g acetaldehid keveri elegyébe csepegtetünk -20 °G-on. Miután az elegyet -10 és 20 ^eC hőmérsékleten 7 óra hosszat kevertük, 100 ml etilacetátot adunk hozzá. Az oldatot ezután háromszor extraháljuk 1 n sósavval és vízzel. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A visszamaradó olajat magas vákuumban desztilláljuk. Termelés 37 g. Forráspont 0,05 : 110 °C.

A kapott termék Z/E izomerelegy.

IR (CHCla): 1700, 1620, 1445, 1375,

1260 cm¹.

NMR (CDCh): S = 7,30/7,20 [11 q, = 8 Hz, 4,45/4,43 Γ21 s, 4,36/4,30 [2] q, J = 7 Hz, 2,10/1,96 [3] d, J = 8 Hz, 1,35/1,30 [3] t, J = 7 Hz ppm.

82. példa l-(2-Aminotiazol-4-il)-l-propén-kar bonsav (99) képietű vegyület

190 g 81. példa szerinti termék 400 ml tetrahídrofuránnal készített oldatához egymást követőleg 82 g nátriumacelát 150 ml vízzel készített oldatát, majd 76 g tiokarbamidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd a tetrahidrofuránt leszívaljuk és a maradékot ecelsavetilészterrel elegyítjük.

A viz elválasztása után a szerves fázist még kétszer 1 ml citroinsav oldattal és egyszer vízzel extraháljuk, szárítjuk és beparoljuk. A terméket kovasav gél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Futtatószerként metilénkloridot használunk. Termelés 10,3 g.

83. példa l-(2-Aminotiazol-4-il)-l-propén-kar bonsav (100) képietű vegyület

A 82. példa szerinti terméket 20 ml metanol és 5 ml 2 n nátronlúg elegyében oldjuk. Az oldatot 6 óra hosszat visszafolyató hütő alatt melegítjük és a 15. példa szerint feldolgozzuk. Termelés 2,2 g.

E-izomer:

NMR (DMSO): & = 7,04 [2] s kiszélesedett, 6,89 [1] q, J = 7 Hz, 6,48 [11 s, 1,88 [6] d, J = 7 Jz ppm.

Z-izomer:

NMR (DMSO): é = 6,54 [11 q, J = 7 Hz, 6,48 [1] s, 1,81 [6] d, J = 7 Hz ppm.

84. példa

7-[l-(2-Aminotiazol-4-il)-l-propén-karbamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (101) képletü vegyület

Z-izomer:

g 83. példa szerinti Z-izomert a 19. példában leírt módon reagáltatunk és 0,6 g terméket kapunk. Adatok:

NMR (DMSO): & = 9,39 [11 d, J = 7 Hz, 7,10 [2] s széles, 6,33 [1] q, J = 7 Hz, 6,24 [11 s, 5,82 [11 dd, J = 4 Hz, J = 7 Hz, 5,20 [1] d, J = 4 H, 5,01 [1] d, J = 13 H, 4,71 [1] d, J = 13 Hz,5,66 [1] d, J = 18 Hz, 3,52 [11 d, J = 18 Hz, 2,06 [31 s, 1,84 [61 d, J = 7 Hz ppm.

E-izomer:

g 83. példa szerinti E-izomert a 19. példában leírt módon reagáltatunk és 0,6 g terméket kapunk.

NMR	(DMSO): í = 9,20	[11	d,	J =	9	Hz,
7,90	[2]	s,	igen széles, 6,8'	7 [11	q	, J =	7	Hz,
6,64	[11	s,	5,81 [11 dd, J	= 9	Hz	. J =	5	Hz,
5,15	[11	d,	3 = 5 Hz, 5,02	[11	d,	3 =	13	Hz,
4,67	[11	d,	J = 13 Hz, 3,65	rn	d,	3 =	18	Hz,
3,50	rn	d,	J : 18 Hz, 2,03	[31	s,	1,90	[6]	d,

J = 7 Hz ppm.

Ugyanúgy, mint a 84. példa termékéi, állítjuk elő a következő) vegyületet: 7-[l(2-Aminotiazol-4-il)-l-bulénkarbamidol-3-acetoximetil-3-cefem-4-kar bonsav,

Z-izomer:

-2245

NMR (DMSO): i = 9,25 [1] d, J = 7 Hz, 7,00 12] s, széles, 6,23 [1] t, J = 7 Hz, 6,19 [1] 8, 5,79 [1] dd, J = 7 Hz, 4,67 (11 d, J = 12 Hz, 3,62 fi] d, J = 18 Hz, 3,50 fi] d, J = 18 Hz, 2,18 12] dq, J = 7 Hz, J = 7 Hz, 2,04 [3] s, 1,01 13] t, J = 7 Hz ppm.

E-izoiner:

NMR (DMSO): 5 = 9,08 [1] d, J = 8 Hz, 8,0 [2] s igen széles, 6,77 [11 t, J = 7 Hz, 6,63 [11 s, 5,80 [11 dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 5,15 [1] d, J = 5 Hz, 5,01 Π] d, J = 13 Hz, 4,69 [1] d, J = 13 Hz, 3,66 [11 d, J = 18 Hz, 3,49 [1] d, J = 18 Hz, 2,29 f2] dq, J = 7 Hz,

J = 7 Hz, 2,05 [3] s, 1,02 [3] t, J = 7 Hz ppm.

Analóg állítottuk elő az alábbi vegyületeket:

7-[ l-(2-Aminotiazol-4-il)-3,3-dimetil-l-buténkarbamido)-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav,

7-[l-(2-Aminotiazol-4-il)-3-metil-l-buténkarbamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboneav,

6- [l-(2-Aminotiazol-4-il)-l-propénkarbamido]-penam-karbonsav,

7- [l-(2-Aminotiazol-4-il)-l-propénkarbamido]-3-(l-metil-l-H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav,

7-[l-(2-Aminotiazol-4-il)-l-penténkarbamido]-3-aceloximetil-3-cefem-4-karbonsav,

7-[ l-(2-Aminotiazol-4-il)-l-hexénkarbamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav,

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek ée Hóik- ahol

A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben trifluor-metil, hidroxil- 1-3, 1-4 ezénatomos alkilcsoporttal, vagy 1-3 halogén-atommal szubsztituált fenilcsoport, naftil, metil-izoxazolil-, metoxiiminoalkil-, furil-vagy tienilcsoport, és ahol

Y jelentése ezabad sav formájában (1) általános képletü vagy (2) általános képletü csoport, az (1) általános képletben X jelentése kónatom és

T jelentése acetoxí-(l-4 szénatomos) alkil— vagy metil-letrazolil-tiometilcsoporl, és ahol

Z jelentése hidrogénatom - előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületben - ahol A jelentése a fenti és ahol az amino-csoport adott esetben védett formában fordul elő - a karboxilcsoportot aktiváljuk úgy, hogy vegyes anhidriddé alakítjuk, vagy savhalogeniddé alakítjuk, vagy aktivált észterré alakítjuk, és az így kapott vegyületet (III) általános képletü vegyülettel, adott esetben mono- vagy diszililformában, vagy (III) általános képletü hasítható észter formájában - ahol Y és Z jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk és

5 valamely kapott (I) általános képletü szabad karbonsavat kivánt esetben sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületben a kar10 boxilcsoportot aktiváljuk - foszforpentakloriddal vagy foszforoxikloriddal vagy (IV) képletü alkohollal észterré alakítjuk amino védőcsoport előzetes bevezetése nélkül - és az így kapott vegyületet (III) általános

15 képletü vegyülettel reagáltatjuk - ahol Y és Z jelentése a fenti.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja olyan (I) általános képletü vegyületek - ahol A jelentése (3) általános

20 képletü csoport, R¹, R^J és R³ jelentése egymástól függetlenül' hidrogén- vagy halogénalom: A jelentése még naftilcsoport, trifluormetil-, vagy hidroxilcsoport, metoxi-iminoalkil-, metil-, melil-izoxazolilcsoporl és V je25 lentése a fenti - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületben - ahol A jelentése a fenti és ahol az aminocsoport adott esetben védve van - a karboxilcsoportot aktiváljuk úgy,

30 hogy vegyes anhidriddé vagy savhalogeniddé vagy aktivált észterré alakítjuk és a kapott vegyületet adott esetben mono- vagy diszililformsjában vagy hasítható észter formájában lévő (III) általános képletü vegyülettel - ahol

35 Y és Z jelentése a fenti - reagáltatjuk és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja olyan (I) általános képletü vegyületek - ahol Y jelen40 lése (1) általános képletü csoport, ahol T jelentése acetoximetil-, metil-tetrazolil-tiometilcsoport és a többi szubsztituens jelentése a fenti - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületben 45 ahol A jelentése a fenti és ahol az aminocsoport adott esetben védve van - a karboxilcsoportot aktiváljuk, úgy hogy vegyes anhidriddé, savhalogeniddé vagy aktivált észterré alakítjuk és a kapott vegyületet

50 (III) általános képletü vegyülettel - adott esetben mono- vagy diszilil-formában, vagy (III) képletü lehasítható észter formájában, ahol Y jelentése a fenti - reagáltatjuk.
5. Eljárás gyógyászati készítmények elő55 állítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1-4. igénypontok szerinti előállított hatóanyagot - ahol a szubsztitunsek jelentése az 1-4. igénypontban megadott gyógyászatilag elfogadható hordozó és/vagy

60 vivőanyagok kai összekeverünk és gyógyászati készítményekké alakítunk.

20 db rajz, 114 képlettel