FI75825B - Foerfarande foer framstaellning av -laktamantibiotika. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av -laktamantibiotika. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75825B FI75825B FI813089A FI813089A FI75825B FI 75825 B FI75825 B FI 75825B FI 813089 A FI813089 A FI 813089A FI 813089 A FI813089 A FI 813089A FI 75825 B FI75825 B FI 75825B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- nmr
- product
- isomer
- ppm
- Prior art date
Links
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- -1 methoxyimino group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N paraoxon Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000047 product Substances 0.000 description 100
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 35
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 24
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 23
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 17
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 6
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQHSKRBPMFQICY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-(furan-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=CC=2OC=CC=2)C(O)=O)=C1 OQHSKRBPMFQICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLCVKPBNXFBBLC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 ZLCVKPBNXFBBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical group NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 2
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XMUNLCNEJAKJFY-XHVJIJEWSA-N (5r)-6-[[(z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-(2,6-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\C=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)\C(=O)NC2C(N3C(CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 XMUNLCNEJAKJFY-XHVJIJEWSA-N 0.000 description 1
- FHXWJALZRUVXCD-PVQCJRHBSA-N (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)pent-2-enoylamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N1)C(=CCC)C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(C)=O)C(=O)O)C1=O FHXWJALZRUVXCD-PVQCJRHBSA-N 0.000 description 1
- XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSAFKRSMGOSHRK-UHFFFAOYSA-N 1-diethoxyphosphorylpropan-2-one Chemical compound CCOP(=O)(CC(C)=O)OCC RSAFKRSMGOSHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IAJBQAYHSQIQRE-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C=O)C=C1OC IAJBQAYHSQIQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRYUBLZRAQNVMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-(2,3,6-trichlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=CC=2C(=C(Cl)C=CC=2Cl)Cl)C(O)=O)=C1 QRYUBLZRAQNVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SICGLVIYFIEAMH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 SICGLVIYFIEAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJKBCPETHDPCF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 IRJKBCPETHDPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECPZCGUNUTPSO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-(2,6-dichlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(O)=O)=C1 PECPZCGUNUTPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAISGNNAVWHOKU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-(4-chlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C(O)=O)=C1 LAISGNNAVWHOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPMVPHFIDHPTRX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=CC=2C=CC(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 WPMVPHFIDHPTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOLHGFYXAQJBAP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-(furan-2-yl)prop-2-enoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C(N)=NC(C(=CC=2OC=CC=2)C(Cl)=O)=C1 YOLHGFYXAQJBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXOBSAXFVRAQBW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=CC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C(O)=O)=C1 SXOBSAXFVRAQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXAWACUYXAVQMR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NC=1SC=C(N1)C(C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F HXAWACUYXAVQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVLZURGXUSOCCS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-thiophen-3-ylprop-2-enoic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=CC2=CSC=C2)C(O)=O)=C1 MVLZURGXUSOCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZNHNFYSICCGGV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)but-2-enoic acid Chemical compound CC=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 AZNHNFYSICCGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGPOGYRPNULKFV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dichlorophosphorylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-3-(2,3,6-trichlorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound C=1SC(NP(Cl)(Cl)=O)=NC=1C(C(=O)Cl)=CC1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1Cl JGPOGYRPNULKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRUUDFGCHSLANG-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichlorophenyl)-2-[2-(dichlorophosphorylamino)-1,3-thiazol-4-yl]prop-2-enoyl chloride Chemical compound C=1SC(NP(Cl)(Cl)=O)=NC=1C(C(=O)Cl)=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HRUUDFGCHSLANG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWPZRIUAIGJCPD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoic acid Chemical compound ClC1=C(C=C(C(=O)O)C(CCl)=O)C(=CC=C1)Cl BWPZRIUAIGJCPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CCl UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OCOCVXUEFWNRJU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=NO1 OCOCVXUEFWNRJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000606126 Bacteroidaceae Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- WBHXRMLWJJNMRP-POOLCLQXSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC=1SC=C(N1)CC(C=CC(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)COC(C)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O)=NOC Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC=1SC=C(N1)CC(C=CC(=O)C1[C@@H]2N(C(=C(C(S2)N)COC(C)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O)=NOC WBHXRMLWJJNMRP-POOLCLQXSA-N 0.000 description 1
- CVGIPLNQVIAKBC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC=1SC=C(N=1)C=1C(=O)OC(C=1)(C)O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC=1SC=C(N=1)C=1C(=O)OC(C=1)(C)O CVGIPLNQVIAKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBCJFICFTRRBAW-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC1=C(C=C(C(=C1)OC)OC)OC)C=1N=C(SC1)N)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC1=C(C=C(C(=C1)OC)OC)OC)C=1N=C(SC1)N)=O OBCJFICFTRRBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICPJKMIPIYYLQS-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC1=C(C=C(C=C1C)C)C)C=1N=C(SC1)N)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC1=C(C=C(C=C1C)C)C)C=1N=C(SC1)N)=O ICPJKMIPIYYLQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPNJATOGSHSOOJ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC1=CC=C(C=C1)Cl)C=1N=C(SC1)N)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC1=CC=C(C=C1)Cl)C=1N=C(SC1)N)=O ZPNJATOGSHSOOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIKJGCTKGBXKY-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC1=CC=CC2=CC=CC=C12)C=1N=C(SC1)N)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC1=CC=CC2=CC=CC=C12)C=1N=C(SC1)N)=O XTIKJGCTKGBXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJYAGSWJXDNOPI-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC1=CC=CC=C1)C=1N=C(SC1)N)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC1=CC=CC=C1)C=1N=C(SC1)N)=O IJYAGSWJXDNOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJMSANSBTSZJKU-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C(CC1=NOC(=C1)C)C=1N=C(SC1)N)=O Chemical compound C(C)OC(C(CC1=NOC(=C1)C)C=1N=C(SC1)N)=O JJMSANSBTSZJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZINAXFPJHDXRKP-LEQGEALCSA-N CC(OCC(CS[C@@H]1C2NC(C(C3=CSC(N)=N3)=CC3=C(C)C=C(C)C=C3C)=O)=C(C(O)=O)N1C2=O)=O Chemical compound CC(OCC(CS[C@@H]1C2NC(C(C3=CSC(N)=N3)=CC3=C(C)C=C(C)C=C3C)=O)=C(C(O)=O)N1C2=O)=O ZINAXFPJHDXRKP-LEQGEALCSA-N 0.000 description 1
- XVQHRGPQXMAFNZ-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)OC(C(CC1=CC=C(C=C1)O)C=1N=C(SC1)N)=O Chemical compound Cl.C(C)OC(C(CC1=CC=C(C=C1)O)C=1N=C(SC1)N)=O XVQHRGPQXMAFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSFWFQJCIOWIO-UHFFFAOYSA-N Cl.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)O)=CC1=C(C=CC=C1Cl)Cl Chemical compound Cl.NC=1SC=C(N1)C(C(=O)O)=CC1=C(C=CC=C1Cl)Cl LKSFWFQJCIOWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000579664 Grateloupia proteus Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000192017 Micrococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVERHVDHYZIERV-UHFFFAOYSA-N NC=1SC=C(N1)C(C(=O)O)CC1=NOC(=C1)C Chemical compound NC=1SC=C(N1)C(C(=O)O)CC1=NOC(=C1)C HVERHVDHYZIERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZLZFHRLPKPJSP-GDAWSNDRSA-N NC=1SC=C(N1)\C(\C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(C)=O)C(=O)O)C1=O)=C\1/OC=CC1 Chemical compound NC=1SC=C(N1)\C(\C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(C)=O)C(=O)O)C1=O)=C\1/OC=CC1 IZLZFHRLPKPJSP-GDAWSNDRSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 208000023668 Pharyngeal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000947836 Pseudomonadaceae Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTQZVLKQJCEAS-UHFFFAOYSA-N S1C(N)=NC(C(=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(O)=O)=C1 Chemical compound S1C(N)=NC(C(=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(O)=O)=C1 YKTQZVLKQJCEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFUZHZOLHOAGIX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-chloroacetic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCl RFUZHZOLHOAGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- DNAVOCNYHNNEQI-UHFFFAOYSA-N asaronaldehyde Natural products COC1=CC(OC)=C(C=CC=O)C=C1OC DNAVOCNYHNNEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- MBOIIWXDGKAXIV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-(2,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-enoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1SC(N)=NC=1C(C(=O)OCC)=CC1=CC(OC)=C(OC)C=C1OC MBOIIWXDGKAXIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBTSLKWWTLHU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-(2,6-dichlorophenyl)prop-2-enoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1SC(N)=NC=1C(C(=O)OCC)=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl BUGBTSLKWWTLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSQDDBCIESWANN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-(furan-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound C=1SC(N)=NC=1C(C(=O)OCC)=CC1=CC=CO1 YSQDDBCIESWANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZDIFZQEYVQHK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical compound C(C)OC(C(CC1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)C=1N=C(SC1)N)=O RIZDIFZQEYVQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJMSMXSWXQDDEH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1SC(N)=NC=1C(C(=O)OCC)=CC1=CC=CC=C1 WJMSMXSWXQDDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOTYJPDVFVIBMU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-3-thiophen-3-ylprop-2-enoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1SC(N)=NC=1C(C(=O)OCC)=CC=1C=CSC=1 UOTYJPDVFVIBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPPYZOUGSYWINF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CC)C1=CSC(N)=N1 VPPYZOUGSYWINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVFMAPZDZMCTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloroacetyl)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CC)C(=O)CCl YNVFMAPZDZMCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLWNLYIMPYOOFI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1,3-thiazol-4-yl]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CSC(NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 YLWNLYIMPYOOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWSDOGXFYUSQQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzylidene-4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)CCl)=CC1=CC=CC=C1 HWSDOGXFYUSQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFODKDHLDJBFG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-(3h-furan-2-ylidene)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)CCl)=C1CC=CO1 QLFODKDHLDJBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRHLKYYDFXYRH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-[(4-hydroxyphenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)CCl)=CC1=CC=C(O)C=C1 WZRHLKYYDFXYRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCBRCKHNKSQQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxo-2-[(2,4,5-trimethoxyphenyl)methylidene]butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)CCl)=CC1=CC(OC)=C(OC)C=C1OC ILCBRCKHNKSQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOHRWXRLOSOUOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxo-2-[(2,4,6-trimethylphenyl)methylidene]butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)CCl)=CC1=C(C)C=C(C)C=C1C DOHRWXRLOSOUOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIYARLMNYRJURA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxo-2-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)CCl)=CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VIYARLMNYRJURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUILTBAJIHRBSY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxo-2-thiophen-3-ylidenebutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)CCl)=C1CSC=C1 NUILTBAJIHRBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WFXXROCNYTXXEU-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C=C WFXXROCNYTXXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPUACDWLOLSOQO-UHFFFAOYSA-M methoxyazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CO[NH3+] SPUACDWLOLSOQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical class SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- QWPHHJQTFAAYLV-RVFRADKHSA-M sodium (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(5-methyl-1,2-oxazol-3-ylidene)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(C)=O)C(=O)[O-])C1=O)=C1NOC(=C1)C.[Na+] QWPHHJQTFAAYLV-RVFRADKHSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
1 75825
Menetelmä ^-laktaamiantibioottien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää /S-laktaamiyhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat lääkeaineita, erityisesti baktee-5 rin vastaisia aineita, edelleen aineita, joita käytetään kasvun edistämiseksi ja rehun hyväksikäytön parantamiseksi eläimillä sekä antioksidantteja.
Aikaisemmin on kuvattu /3-laktaamiyhdisteitä, joissa on substituoitu akryyliamidosivuketju.
10 Esimerkiksi BE-patenttijulkaisussa nro 633 397 ja US- patenttijulkaisussa nro 3 622 569 on mainittu penisilliini-yhdisteet, jotka sisältävät rakenneosan 15 /R, io-m—.s , \ra-\ cf N^l
1 COOH
20 jossa Ar voi olla substituoitu fenyylirengas tai heterosyk-li ja R ja R merkitsevät substituoituja tai substituoi-mattomia alkyyliryhmiä tai sykloalkyyliryhmää.
Edelleen on US-patenttijulkaisussa nro 4 014 869 kuvattu kefalosporiini-yhdisteitä, joissa on Z-konfiguroitu 25 akryyliamidosivuketju, joka sisältää 2- ja 3-asemassa mm. aromaattisia tai heterosyklisiä tähteitä 30 x 0^x
H Ar COOH
Esillä oleva keksintö koskee β-laktaamiyhdisteiden
35 valmistusta, joiden yleinen kaava on I
75825
/CO-NH
A-CH=C Y I
>=x
5 NS
r nh2 jossa A on vetyatomi enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkyy-liryhmä, okso- tai metoksi-iminoryhmällä substituoitu, enin-10 tään 6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ryhmä, jonka kaava on i R1 r4^ 15 rj'R2 jossa R1, R2, R3 ja R4 toisistaan riippumatta tarkoittavat vety- tai halogeeniatomia, enintään 6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, trifluorimetyyliryhmää, hydroksiryhmää, 20 alempaa alkoksiryhmää tai naftyyli-5-metyyli-iso-oksatsol- 3- yyli-, furyyli- tai tienyyliryhmää ja Y vapaana happona tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on » Cl, “* Cx
COOH COOH
joissa kaavoissa T on kefalosporiineissa tavanomainen orgaaninen ryhmä.
30 T on vety, C-^-C^-alkyyli, halogeeni, C-^-C^-alkoksi, hydroksimetyyli, formyylioksimetyyli, C1-C4-alkyylikarbonyyli-oksimetyyli, aminokarbonyylioksimetyyli, pyridiniummetyyli, 4- karbamoyylipyridiniummetyyli tai heterosyklyylitiometyyli, jolloin heterosyklyyli on edullisesti tähde, jonka kaava on tl 3 75825
CH
N-N r- N tf-N 5 -ο.-ςί
R8* H
5 jossa
O
R on vety, metyyli, 2-dimetyyliaminoetyyli, karbok-simetyyli tai sulfometyyli ja
Q
10 R on vety tai metyyli.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on kutakin rakenne-kaavaa kohden E- ja Z-konfiguroitu yhdiste julkaisussa J. Amer. Chem. Soc. 90, 509 (1968) kuvatun E/Z-nimistön mukaisesti. Keksinnön mukaisesti pidetään edullisina sellai-15 siä, joilla on Z-konfiguraatio.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vapaina happoina, estereinä, sisäisinä suoloina tai happamen kar-boksyyliryhmän myrkyttöminä, farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina, kuten natrium-, kalium-, magnesium-, kal-20 sium-, aluminium- ja ammoniumsuoloina ja myrkyttöminä subs-tituoituina ammoniumsuoloina, amiinien kanssa, kuten di- ja trialempialkyyliamiinien, prokaiinin, dibentsyyliamiinin, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, N-bentsyyli-/3-fenyyli-etyyliamiinin, N-metyyli- ja N-etyylimorfoliinin, 1-efen-25 amiinin, dehydroabietyyliamiinin, N,N'-bis-dehydroabie- tyylietyleenidiamiinin, N-alempialkyylipiperidiinin ja muiden amiinien kanssa, joita voidaan käyttää penisilliinien tai kefalosporiinien suolojen muodostukseen.
Z-konfiguraatiossa olevia, edullisina pidettyjä yh-30 disteitä ovat sellaiset, joissa T on tähde, 4 75825 -CH2 OCOCHj , -CHj, -N^-CONH, , -0¾ -S-βι
Ah3
5 N- N
—CHg-S^ tai -€H2 0C0NH2 I ^CH3 ch2 -ch2 -nC" ^ch3 10 ja A on tähde, jolla on kaava ,, R4 I R1 0 « jxr U -{g® 20
Samojen rakennekaavojen kulloisetkin Z- ja E-muodot ovat yleensä eri lailla vaikuttavia aineita, joita voidaan valmistaa yhdessä tai toisistaan erotettuina.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmis-25 taa siten, että yhdiste, jonka yleinen kaava on II
. C00H
» V
NH2 jossa A merkitsee samaa kuin edellä ja joissa aminoryhmä voi olla suojattu tai suojaamaton, saatetaan reagoimaan, sen 35 jälkeen kun karboksyyliryhmä on aktivoitu muuttamalla seosanhydriksi, esimerkiksi kloorimuurahaishappoetyylies-terillä tai -isobutyyliesterillä, sen jälkeen kun on
II
5 75825 muutettu happohalogenidiksi tai sen jälkeen, kun on muutettu aktivoiduksi esteriksi esimerkiksi N-hydroksisukkinimi-dillä ja disykloheksyylikarbodi-imidillä, yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa (jotka voivat olla myös mono-5 tai disilyylimuodossa tai lohkaistavien esterien muodossa)
H H
X_N^_yY 111' 10 0^“ ^ jossa Y ja Z merkitsevät samaa kuin edellä ja lopuksi suoja-ryhmä haluttaessa poistetaan.
Edullisesti kaavan II mukainen yhdiste saatetaan sen 15 jälkeen kun karboksyyliryhmä on aktivoitu fosforioksidiklo-ridilla tai fosforipentakloridilla, tai kaavan IV mukaisen alkoholin kanssa muodostettuna esterinä 20 ^ \\ \ ^ I 3 IV'
OH
ilman että liitetään edeltäkäsin aminosuojaryhmä, reagoimaan 25 kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa.
Kaavan I mukaisia, keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa T merkitsee -CH2-0C0-alempialkyyliä, erityisesti -CH2-OCOCH3:a, reagoimaan nukleofiilin kanssa, esimerkiksi 30
N-N
HStai nv=7“CONH2 i ch3
Kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan edelleen, saattamalla yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa T on CH20H, 35 6 75825 reagoimaan O^ONSC^Cl:n tai 0=C=N-C0CCl3:n kanssa ja lopuksi lohkaisemalla pois SC^Cl- tai -COCCl^-ryhmä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa saattamalla kaavan I mukainen yhdiste, joka on vapaana hap-5 pona, suolana tai pois lohkaistavana esterinä, reagoimaan alkoholaatin läsnäollessa, edullisesti metanolaatin läsnäollessa, esimerkiksi LiOCH^rn läsnäollessa, hypokloriitin, esimerkiksi (CH3)3COCI:n kanssa ja haluttaessa poistamalla suojaryhmä.
10 Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa välttä
mättömiä, mutta kirjallisuudessa ei vielä tähän mennessä kuvattuja kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttämällä lukuisia menetelmiä. On osoittautunut, että kolme seuraavaa menetelmää ovat tarkoituksenmukaisimpia. Mene-15 telmän (1) mukaan valmistetaan ensimmäisessä vaiheessa yhdiste, jonka kaava on V
A-CH=C-COOR10
' V
C=0 CH9-C1 20
jossa A merkitsee samaa kuin edellä ja R^° on Cj-C4~alempi-alkyyli, edullisesti etyyli, kondensoimalla yhdiste, jonka kaava on VI
25 ci-ch2-co-ch2-coor10 VI
jossa r1® merkitsee samaa kuin edellä, karbonyyliyhdisteen kanssa, jonka kaava on VII
H
30 C=0 VII
A—^ jossa A merkitsee samaa kuin edellä. Tätä reaktiota varten on kirjallisuudessa kuvattu useita menetelmiä, mutta on kuitenkin osoittautunut, että julkaisussa J. Amer. Chem. Soc.
35 66, 1933 (1944) ainoastaan yhdellä esimerkillä kokeiltua menetelmää, joka käyttää katalysaattorisysteemiä piperi-
II
7 75825 diini/jääetikka, voidaan käyttää lukuisten kaavan V mukaisten yhdisteiden synteesiin. Tämä voi tapahtua eri liuotti-missa erilaisissa olosuhteissa (esim. bentseeni/vedenero-tin/paluujäähdytys tai DMF/kuivausaine, esim. molekyyliseu-5 la/50°). Kaavan V mukaisen yhdisteen reaktio tiovirtsa-ai-neen kanssa polaarisessa liuotimessa, kuten esim. asetonit-riilissä, parhaiten kuitenkin hydroksyyliryhmiä sisältävässä liuottimessa, kuten esim. metanolissa tai etanolissa tai liuotinseoksessa, kuten esim. etanoli/vedessä tai tetrahyd-10 rofuraani/vedessä lämpötila-alueella, joka on 0°C:n ja 100°C:n välillä, edullisesti 20°C:n ja 50°C:n välillä, mahdollisesti lisäten puskuriainetta, kuten esim. natriumase-taattia, johtaa yhdisteeseen, jonka kaava vapaana emäksenä on VIII 15 ^COOR10
A-CH=C
20 hs VIII> Ύ nh2 25 jossa A ja merkitsevät samaa kuin edellä. Kaavan VIII mukainen yhdiste voidaan eristää sekä vapaana kaavan Vili mukaisena emäksenä että myös hydrokloridina. Se voidaan muuttaa alkalisella esterisaippuoinnilla esimerkiksi 2-n NaOHrlla metanolissa, etanolissa tai dioksaanissa, niiden 30 toimiessa liuottimena ja lämpötilan ollessa 0°C:n ja paluu-jäähdytyslämpötilan välillä, kaavan II mukaiseksi karboksyy-lihapoksi.
Menetelmävaihtoehdon (2) mukaan saadaan kaavan VIII mukainen yhdiste tavalla, joka eroaa menetelmästä (1) pe-35 riaatteessa ainoastaan mitä tulee eri vaiheiden suoritusjärjestykseen. Asetetikkaesterin ja kaavan VII mukaisen kar-bonyyliyhdisteen kondensaatiotuote IX reagoi bromin kanssa 1,4-dibromi X:ksi.
___ - l 8 75825 A-CH /C00C2H3 ch3 C0CH2 -C00C2 Hj + c=o -> C=0 5 CH3 VII x
Brz -> Br-CHa -C0-CH-C00C21¾ 10 C^Br XI,
A H
jossa A merkitsee samaa kuin edellä. Reaktio sujuu parhaiten, jos se suoritetaan -10-0°C:ssa ei-polaarisessa liuot-15 timessa, kuten esim. metyleenikloridissa, kloroformissa tai tolueenissa. Kaavan XI mukaisen yhdisteen voidaan saattaa reagoimaan tiovirtsa-aineen kanssa jo mainituissa olosuhteissa samanaikaisesti syklisoimalla ja poistamalla HBr kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi.
20 Erään toisen menetelmän mukaisesti, keksinnön mu
kaisten yhdisteiden valmistamiseksi, saatetaan yhdiste, jonka yleinen kaava on XII
25 R1 jls^COOR10 XII
O
jossa R10 merkitsee samaa kuin edellä ja R11 on aminon suo-30 jaryhmä, kuten esimerkiksi formyyli tai tert-butoksikarbo-nyyli, reagoimaan fosfonaatin kanssa, jonka yleinen kaava on XIII
2 / OR10
35 A-CH--P XIII
^ ORiU
9 75825
jossa A ja merkitsevät samaa kuin edellä, sen jälkeen, kun XIII on deprotonoitu emäksellä, kuten esim. natrium-hydridillä, litiumdi-isopropyyliamidilla, litiumhydridillä, butyylilitiumilla tai kalium-tert-butanolaatilla, orgaani-5 sessa liuottimessa, kuten esim. tetrahydrofuraanissa yhdisteeksi, jonka kaava on XIV
, COOR10 A-CH=/
H°\ XIV
10 NyS
NH-R11
Tästä yhdisteestä XIV voidaan saada alkalisella 15 esterisaippuoinnilla karboksyylihappo, jonka kaava on XV
<OOH
n 20 X-R’ ' joka sitten aktivoidaan, kuten kaavan II mukaisten yhdisteiden kohdalla kuvattiin ja voidaan saattaa reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan suojaryh-25 mien lohkaisemisen jälkeen kaavan I mukainen yhdiste.
Edelleen voi substituentti A vaihdella jossakin kuvatuista synteesivälivaiheista.
Jos keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan E- ja Z-isomeerien seoksena, niin silloin voi näiden isomeerien 30 erottaminen tapahtua jokaisessa kuvatuista synteesi-välivaiheista V, VIII tai II tavanomaisten erotusmenetelmien avulla, kuten esim. tislaamalla, kiteyttämällä, kromatogra-foimalla sekä suorittamalla ainoastaan yhden isomeerin selektiivinen kemiallinen reaktio seuraavan synteesivaiheen 35 tuotteeksi.
Edelleen on lukuisissa tapauksissa mahdollista saavuttaa isomerisointi, so. toisen isomeerin muuttaminen 10 75825 toiseksi isomeeriksi käsittelemällä hapoilla tai emäksillä polaarisessa orgaanisessa tai vesipitoisessa-orgaanisessa tai vesipitoisessa liuottimessa, kuten esim. HCl:ssä etanolissa tai laimennetussa natronlipeässä.
5 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on laaja bakteerin- vastainen vaikutusspektri, joka käsittää gram-positiiviset ja gram-negatiiviset bakteerit, erityisesti Enterobacter-bakteerit, ennen kaikkea sellaiset, joilla esiintyy /*-lak-tamaasin muodostusta.
10 Edelleen keksinnön mukaiset yhdistet parantavat kasvua ja edistävät rehun hyväksikäyttöä eläimillä ja niitä voidaan käyttää antioksidantteina.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakas ja laaja antimikrobivaikutus toksisuuden ollessa vähäistä. Nämä omi-15 naisuudet mahdollistavat niiden käytön keraoterapeuttisina vaikuttavina aineina lääketieteessä sekä aineina, joita käytetään epäorgaanisten ja orgaanisten materiaalien, erityisesti kaikenlaatuisten orgaanisten materiaalien säilöntään, esim. polymeerien, voiteluaineiden, värien, kuitujen, nahan, 20 paperin ja puun, elintarvikkeiden ja veden säilöntään.
Keksinnön mukaiset yhdisteet tehoavat hyvin laajaan spektriin mikro-organismeja. Niiden avulla voidaan torjua gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereja ja bakteerien kaltaisia mikro-organismeja sekä voidaan estää ja/tai 25 parantaa näiden taudinaiheuttajien aiheuttamat sairaudet.
Erityisen hyvin tehoavat keksinnön mukaiset yhdisteet bakteereihin ja bakteerien kaltaisiin mikro-organismeihin.
Ne soveltuvat tämän johdosta erittäin hyvin näiden taudinaiheuttajien aiheuttamien paikallisten ja systeemisten in-30 fektioiden ennaltaehkäisyyn ja kemoterapiaan lääketieteessä ja eläinlääketieteessä.
Esimerkiksi voidaan hoitaa ja/tai estää paikallisia ja/tai systeemisiä sairauksia, joita seuraavat taudinaiheuttajat tai seuraavien taudinaiheuttajien seokset aiheuttavat: 11 75825
Micrococcaceae, kuten stafylokokit, esim. Saphylo-coccus aureus, Staph, epidermidis, Staph, aerogenes ja Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);
Lactobacteriaceae, kuten streptokokit, esim.
5 Streptococcus pyogenes, CC- tai /3-hemolysoivat streptokokit, ei (Y-)-hemolysoivat streptokokit, Str. viridans, Str. faecalis (enterokokit) ja Dipolococcus pneumoniae (pneumokokit) (Str. = Streptococcus);
Enterobacteriaceae, kuten Coli-ryhmän Escherichiae-10 bakteerit: Escherichia-bakteerit, esim. Escherichia coli, Enterobacter-bakteerit, esim. E. aerogenes, E. cloacae, Klebsiella-bakteerit, esim. K. pneumoniae, Serratia, esim. Serratia marcescens (E = Enterobacter) (K. = Klebsiella) Proteus-ryhmän Protaea-bakteerit: Proteus, esim. Proteus 15 vulgaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabilis (Pr. = Proteus);
Pseudomonadaceae, kuten Pseudomonas-bakteerit, esim. Pseudomonas aeruginosa, (PS = Pseudomonas);
Bacteroidaceae, kuten Bacteroides-bakteerit, esim.
20 Bacteroides fragilis (B. = Bacteroides).
Edellä oleva taudinaiheuttajien luettelo on ainoastaan esimerkillinen ja sitä ei ole missään tapauksessa käsitettävä rajoittavaksi.
Sairauksina, jotka voidaan estää ja/tai parantaa 25 keksinnön mukaisilla yhdisteillä, mainittakoon esimerkiksi:
Hengitysteiden ja nielun sairaudet;
Korvatulehdus (otiitti); nielutulehdus (faryngiitti); keuhkokuuma (pneumonia); vatsakalvontulehdus (peritoniitti); munuaisaltaan ja munuaisen tulehdus (pyelonefriitti); rak-30 kotulehdus (kystiitti); sydämen sisäkalvon tulehdus (endo-kardiitti); systeemiset infektiot; keuhkoputkentulehdus (bronkiitti); niveltulehdus (atriitti); paikalliset infektiot .
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät ei-toksisten, 35 inerttien, farmaseuttisesti sopivien kantaja-aineiden ohella yhtä tai useampaa uutta yhdistettä tai koostuvat yhdestä 12 75825 tai useammasta uudesta vaikuttavasta aineesta.
Farmaseuttiset valmisteet annostusyksikköinä ovat yksittäisinä osina, esim. tabletteina, lääkerakeina, kapseleina, pillereinä, peräpuikkoina ja ampulleina, joiden vaiku-5 tusainepitoisuus vastaa murto-osaa tai moninkertaista osaa yksittäisannoksesta. Annostusyksiköt voivat sisältää esim. 1, 2, 3 tai 4 yksittäisannosta tai 1/2, 1/3 tai 1/4 yksittäisannoksesta. Yksi yksittäisannos sisältää edullisesti sen määrän vaikuttavaa ainetta, joka annetaan yhdellä anto-10 kerralla ja joka tavallisesti vastaa koko päivittäistä annosta, puolta päivittäistä annosta tai kolmas- tai neljäsosaa päivittäisestä annoksesta.
Myrkyttömillä, inerteillä, farmaseuttisesti sopivilla kantaja-aineilla tarkoitetaan kaikenlaisia kiinteitä, puoli-15 kiinteitä tai nestemäisiä laimennusaineita, täyteaineita ja formulointiapuaineita.
Edullisena pidettyinä farmaseuttisina valmisteina mainittakoon tabletti, lääkerakeet, kapselit, pillerit, granulaatit, peräpuikot, liuokset, suspensiot ja emulsiot, 20 tahnat, salvat, geelit, voiteet, lotionit, jauheet ja sprayt.
Tabletit, lääkerakeet, kapselit, pillerit ja granulaatit voivat sisältää vaikuttavaa ainetta tai vaikuttavia aineita tavanomaisten kantaja-aineiden ohella, kuten (a) 25 täyte- ja sivelyaineiden, esim. tärkkelysten, maitosokerin, ruokosokerin, glukoosin, manniitin ja piihapon ohella, (b) sideaineiden, esim. karboksimetyyliselluloosan, algi-naattien, gelatiinien, polyvinyylipyrrolidonin ohella, (c) kosteutta säilyttävien aineiden, esim. glyseriinin, (d) ha-30 jotusaineiden, esim. agar-agarin, kalsiumkarbonaatin ja natriumkarbonaatin ohella, (e) liukenemista hidastavien aineiden, esim. parafiinin ja (f) imeytymistä kiihdyttävien aineiden, esim. kvaternääristen ammoniumyhdisteiden, (g) kostutusaineiden, esim. setyylialkoholin, glyseriinimono-35 stearaatin, (h) adsorptioaineiden, esim. kaoliinin ja
II
I3 75825 bentoniitin ja (i) liukuaineiden, esim. talkin, kalsium-ja magnesiumstearaatin ohella ja kiinteiden polyetyleeni-glykolien tai kohdissa (a) - (i) esitettyjen aineiden seosten ohella.
5 Tabletit, lääkerakeet, kapselit, pillerit ja granu- laatit voivat olla varustettuja tavanomaisilla mahdollisesti samennusaineita sisältävillä päällysteillä ja kuorilla ja niiden koostumus voi olla myös sellainen, että ne luovuttavat vaikuttavan aineen tai vaikuttavat aineet ai-10 noastaan ja edullisesti jossakin suoliston määrätyssä osassa, mahdollisesti hidastaen, jolloin apuaineina voidaan käyttää esim. polymeeriaineita ja vahaa.
Vaikuttava aine tai vaikuttavat aineet voivat mahdollisesti olla yhden tai useamman edellä ilmoitetun kantaja-15 aineen kanssa myös mikrokapseloidussa muodossa.
Peräpuikot voivat sisältää vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden ohella tavanomaisia vesiliukoisia tai veteenliukenemattomia kantaja-aineita, esim. polyetyleeni-glykoleja, rasvoja, esim. kaakaorasvaa ja korkeampia este-20 reitä (esim. -alkoholia C^-rasvahapon kanssa) tai näi den aineiden seoksia.
Salvat, tahnat, voiteet ja geelit voivat sisältää vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden ohella tavanomaisia kantaja-aineita, esim. eläin- ja kasvisrasvoja, 25 vahaa, parafiinia, tärkkelystä, traganttia, selluloosajohdannaisia, polyetyleeniglykoleja, silikoneja, bentoniitte-ja, piihappoa, talkkia ja sinkkioksidia tai näiden aineiden seoksia.
Jauheet ja sprayt voivat sisältää vaikuttavan aineen 30 tai vaikuttavien aineiden ohella tavanomaisia kantaja-aineita, esim. maitosokeria, talkkia, piihappoa, alumiinihydroksidia, kalsiumsilikaattia ja polyamidijauhetta tai näiden aineiden seoksia. Sprayt voivat vielä lisäksi sisältää tavanomaisia ponneaineita esim. kloorifluorihiilivetyjä.
35 Liuokset ja emulsiot voivat sisältää vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden ohella tavanomaisia kantaja-aineita, kuten liuottimia, liuotinvälittäjiä ja 14 75825 emulgaattoreita, esim. vettä, etyylialkoholia, isopropyyli-alkoholia, etyylikarbonaattia, etyyliasetaattia, bentsyy-lialkoholia, bentsyylibentsoaattia, propyleeniglykolia, 1,3-butyleeniglykolia, dimetyyliformamidia, öljyjä, erityisesti 5 puuvillansiemenöljyä, maapähkinäöljyä, maissinalkioöljyä, oliiviöljyä, risiiniöljyä ja seesamöljyä, glyseriiniä, glyseriiniformaalia, tetrahydrofurfuryylialkoholia, poly-etyleeniglykoleja ja sorbitaanin rasvahappoesteriä tai näiden aineiden seoksia.
10 Parenteraalisessa antotavassa voivat liuokset ja emulsiot olla myös steriilissä ja veri-isotonisessa muodossa .
Suspensiot voivat sisältää vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden ohella tavanomaisia kantaja-aineita, 15 kuten nestemäisiä laimennusaineita, esim. vettä, etyylialkoholia, propyleeniglykolia, suspendoimisaineita, esim. etoksiloituja isortearyylialkoholeja, polyoksietyleeni-sorbiitti- ja sorbitaaniestereitä, mikrokiteistä selluloosaa, alumiinimetahydroksidia, bentoniittia, agar-agaria ja 20 traganttia tai näiden aineiden seoksia.
Mainitut valmistemuodot voivat sisältää myös väriaineita, säilöntäaineita, sekä hajua ja makua parantavia lisäaineita, esim. piparminttuöljyä ja eukalyptusöljyä ja makeutusaineita, esim. sakariinia.
25 Terapeuttisesti vaikuttavia yhdisteitä täytyy olla edellä esitetyissä farmaseuttisissa valmisteissa edullisesti konsentraatiossa: noin 0,1 - 99,5, edullisesti noin 0,5 - 95 paino-% kokonaisseoksesta.
Edellä esitetyt farmaseuttiset valmisteet voivat si-30 sältää keksinnön mukaisten vaikuttavien aineiden lisäksi myös muita farmaseuttisia vaikuttavia aineita.
Edellä esitettyjen farmaseuttisten valmisteiden valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. sekoittamalla vaikuttavaan ai-35 neeseen tai vaikuttaviin aineisiin kantaja-ainetta tai kantaja-aineita.
Il 15 75825
Vaikuttavia aineita tai farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa lokaalisesti (paikallisesti), oraalisesti, parenteraalisesti, intraperitoneaalisesti ja/tai rektaali-sesti (peräsuolen kautta), edullisesti oraalisesti tai pa-5 renteraalisesti, intraperitoneaalisesti ja/tai rektaali-sesti (peräsuolen kautta), edullisesti oraalisesti tai parenteraalisesti, kuten intravenöösisti tai intramuskulää-risesti.
Yleensä on sekä lääketieteessä että eläinlääketie-10 teessä osoittautunut edulliseksi antaa keksinnön mukaista vaikuttavaa ainetta tai keksinnön mukaisia vaikuttavia aineita kokonaismäärien ollessa noin 5 - noin 1 000, edul--isesti 10-200 mg/kg/vrk, mahdollisesti useampina yksit-täisantoina, haluttujen tulosten saavuttamiseksi. Yksi yk-15 sittäisanto sisältää keksinnön mukaista vaikuttavaa ainetta tai keksinnön mukaisia vaikuttavia aineita edullisesti noin 1-250, erityisesti 3-60 mg/kg. Voi kuitenkin olla tarpeellista poiketa mainituista annostuksista, ja nimittäin riippuen hoidon kohteen laadusta ja ruumiinpainosta, sai-20 rauden laadusta ja vaikeusasteesta, valmisteen laadusta ja lääkeaineen antotavasta sekä ajanjaksosta tai intervallista, jonka aikana lääkkeen anto tapahtuu. Niinpä voi joissakin tapauksissa riittää se, että käytetään pienempää määrää vaikuttavaa ainetta kuin mitä on edellä mainittu, kun taas 25 toisissa tapauksissa täytyy edellä ilmoitettu vaikutusaine-määrä ylittää. Vaikuttavien aineiden kulloinkin tarpeellisen optimaalisen annostuksen ja antotavan voi jokainen lääkäri helposti määrätä asiantuntemuksensa perusteella.
Käytettäessä uusia yhdisteitä rehun lisäaineina, 30 voidaan niitä antaa tavanomaisina konsentraatioina ja valmisteina yhdessä rehun tai rehuvalmisteiden tai juomaveden kanssa. Tällöin voidaan gramnegatiivisten tai grampositii-visten bakteerien aiheuttama infektio estää ja/tai parantaa ja samoin voidaan tällöin saavuttaa kasvun edistyminen ja 35 rehun hyväksikäytön paraneminen.
Uusilla yhdisteillä on voimakkaita antibakteerisia vaikutuksia, joita tutkittiin in vivo ja in vitro, ja ne imeytyvät oraalisesti annettaessa.
16 75825
Jos halutaan laajentaa vaikutusspektriä ja saavuttaa vaikutuksen kohoaminen erityisesti /3-laktamaasia muodostavien bakteerien ollessa kyseessä, niin keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan kombinoida muilla antimikrobiellisilla 5 vaikuttavilla aineilla, esim. penisilliineillä, jotka ovat hyvin penisillinaasi-resistenttejä.
Tällainen kombinaatio olisi esim. oksasilliinin tai dikloksasilliinin kanssa tapahtuva kombinaatio.
Jos on tarkoituksena laajentaa vaikutusspektriä ja 10 saavuttaa vaikutuksen kohoaminen, niin keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan kombinoida myös aminoglykosidi-antibioo-teilla, kuten esim. gentamysiinillä, sisomysiinillä, kana-mysiinillä, amikasiinilla tai tobramysiinillä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet estävät esim. penisil-15 liinien hajoamisen /3-laktamaasien vaikutuksesta, jotka normaalisti hydrolysoivat herkkiä penisilliinejä ja tekevät ne täten tehottomiksi.
Jos E. coli A 261:stä peräisin olevan /3-laktamaasin raakaan uutteeseen lisätään 100 mg:n suuruinen määrä mets-20 losilliiniä millilitraa kohden, niin silloin penisilliini inaktivoituu 60 minuutissa täydellisesti. Mutta jos lisätään 100 mg:n metslosilliiniä ja 100 mg:n esimerkin 23 yhdistettä kombinaatio, niin silloin metslosilliinin anti-bakteerinen vaikutus säilyy täysin.
25 Keksinnön mukaisten ^-laktaami-antibioottien vaiku tus voidaan osoittaa esimerkillisesti seuraavilla in vitro -kokeilla:
In vitro -kokeet
Esimerkkien 18 ja 23 yhdisteitä, joita voidaan pitää 30 keksinnön mukaisten yhdisteiden tyypillisinä edustajina, tutkittiin agarlaimennustestiä käyttäen saksalaisissa DIN-normiolosuhteissa antibakteerisen vaikutuksen suhteen. Kon-sentraatio oli 100 mcg/ml agaria kohden. Seuraavien bakteerikantojen kohdalla todettiin täydellinen kasvun estyminen: 35 E. coli T 7, Klebsiella 57 US, Serratia marcescens 16001, Providencia 12012, Proteus morganii 932, Proteus
II
17 75825 vulgaris 1017, Proteus rettgeri, Enterobacter aerogenes 55 US, Pseudomonas aeruginosa W, Bacteroides fragilis 012 999, Staphylococcus aureus 133, Enterococcus ATCC 9790.
Esimerkit 5 Keksinnön mukaisissa yhdisteissä olevien kaksoissi- 13 doskonfiguraatioiden määritys tapahtui C-NMR-spektrosko pian avulla. On tunnettua, että tyyppiä XII olevien tri-substituoitujen olefiinien kohdalla 10 Ha . 'c* Ha ^ R” /c=c\ c >c=c< R. / \ R" R* / ^ c —
C
Xlla Xllb 15 jolloin R' ja R" ovat orgaanisia tähteitä, on J-Ha Cc~he-terokytkentä Ha:n ja Cc:n (Xllb) trans-asemassa yhä oleellisesti suurempi kuin vastaavassa cis-asemassa (Xlla). Tätä havaintoa käytettiin konfiguraation järjestämiseksi yhdessä keksinnön mukaisten yhdisteiden esivaiheista V, VIII tai II.
20 Esimerkki 1 2-(2-bromi-2-fenyyli)-metyyli-3-okso-4-bromivoihap-po-etyyliesteri 25
BrvJL/C00C*H> F®
Br 30 595 g:aan 2-bentsylideeniasetetikkahappoetyylieste-riä 3 litrassa metyleenikloridia tiputettiin -10 - -5°C:ssa 430 g bromia. Sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten liuotin poistetaan tislaten huoneen lämpötilassa, 35 jäännökseen lisätään ligroiiniä ja dekantoidaan. Jäännökseen lisätään uudelleen ligroiiniä ja seoksen annetaan ia 75825 seistä yön ajan. Saostunut tuote imusuodatetaan ja kiteytetään kaksi kertaa uudelleen ligroiinista. Saanto 23,5 %, jp. 99-101°.
IR (nujolu): 1738, 1712, 1575, 1460, 1320, 1290, 5 1270, 1208, 1181, 1143, 1092, 1030, 1005 cm"1.
NMR (CDC13) : 6 0,91 /3/ t, J = 7 Hz, 3,92/2/ q, J = 7 Hz, 4,25/2/ s, 4,83/1/ e, J = 11 Hz, 5,54 {\J d, J = 11 Hz, 7,36 /5/ m ppm.
Esimerkki 2 10 2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-3-fenyylipropeenihappoetyy- liesteri (E-isomeeri) H C00C2H« 10¾ 20 323,5 g esimerkin 1 mukaan valmistettua ainetta liuo tettiin 5 litraan etanolia. Tähän liuokseen lisätään annoksittain 50°:ssa 65 g tiovirtsa-ainetta. Sekoitetaan kahden tunnin ajan 50°:ssa, poistetaan liuotin tislaten ja liuotetaan öljyinen jäännös veteen. Sen jälkeen, kun pH on saa- 25 tettu kons. ammoniakkiliuoksella arvoon 9, uutetaan kolme kertaa etikkaesterillä. Yhdistetyt uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan uudelleen etanolista ja asetonista. Saanto 45 %, jp. 162°.
IR (nujoli): 1680, 1620, 1520, 1365, 1260, 1205 cm"1.
30 NMR (CDC13): S 7,75/1/ s, 7,22/57 s, 6,25/1/ s, 6,19/2/ s leveä, 4,21/2/ q, J * 7 Hz, 1,25/2/ t, J = 7 Hz ppm.
Laskettu: C 61,3 H 5,1 N 10,2 S 11,7
Saatu: C 61,0 H 5,3 N 10,2 S 11,2 19 7582 5
Esimerkki 3 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-fenyylipropeenihappo (E-isomeeri) 5
H COOH
10 nh2 20 g esimerkin 2 mukaan valmistettua yhdistettä liuotettuna 250 ml:aan metanolia, lisätään 222 mitään In natronlipeää. Sen jälkeen, kun on sekoitettu yön ajan huo-15 neen lämpötilassa, poistetaan metanoli tislaten. Jäljelle jäävän vesipitoisen faasin pH saatetaan 2n suolahapolla arvoon 6,5, uutetaan kaksi kertaa etikkaesterillä ja sitten saatetaan hitaasti pH arvoon 4. Saostunut tuote imusuoda-tetaan ja liuotetaan uudelleen etanolista. Saanto 75,2 %, 20 jp. 206-207° (hajoten).
IR (nujoli): 1660, 1620, 1602, 1598, 1321, 1226, 1196 cm-1.
NMR (CDC13 + DMSO) : S 7,6T/1J s, 723/V s, 6,90PJ s leveä, 6,25£\J s ppm.
25 Laskettu: C 58,5 H 4,1 N 11,4 S 13,0
Saatu: C 58,0 H 4,2 N 11,2 S 12,7
Esimerkki 4 2-(2,6-diklooribentsylideeni)-3-okso-4-kloorivoihap-poetyyliesteri 30 ,C1 <£>- CH=(“0CiH3 35 ^C1 o ^°1 20 7 5 8 2 5 10 g 4-klooriasetetikkahappoetyyliesteriä, 10,5 g 2,6-diklooribentsaldehydiä, 0,7 ml jääetikkaa ja 0,35 ml piperidiiniä liuotetaan 15 ml:aan bentseeniä. Liuosta keitetään kuuden tunnin ajan vedenerottimessa, annetaan sitten 5 jäähtyä, lisätään 100 ml eetteriä ja uutetaan kulloinkin kerran kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, vedellä, In sitruunahappoliuoksella ja uudelleen vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja tiivistetään. Jäljelle jäävä öljy tislataan suurvakuumissa. Jään- 10 nöksenä jää jäljelle öljynä oleva tuote, joka sisältää kaasukromatografian ja NMR:n mukaan molempia isomeerejä 3:1-seoksena. Saanto 64,5 %.
Tästä seoksesta voidaan kiteyttää puhtaana isopro-panolilla pääkomponenttina oleva Z-isomeeri. 5,5 g, jp.
15 74-76°C. Emäliuokseen jää jäljelle ei enää kiteytyvä 1:1 E/Z-seos.
a) Z-isomeeri: IR (KBr): 1727, 1708, 1619, 1557, 1441, 1430, 1377, 1232 cm"1.
20 NMR (CDC13) : S 7,82/1/ s, 7,32/3/ m, 4,60/2/ s, 4,12fij q, J % 7 Hz, 0,98/3/ t, J = 7 Hz ppm.
Laskettu: C 48,6 H 3,4 Cl 33,1
Saatu: C 48,4 H 3,4 Cl 33,1 b) E-isomeeri: 25 NMR (CDC13) : S T,S0/1/ s, 7,32/3/ m, 4,43/2/ s, 4,40/2/ g, J = 7 Hz, 1,38/3/ t, J = 7 Hz ppm.
Esimerkki 5 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(2,6-dikloorifenyyli)-propeenihappo-etyyliesterihydrokloridi (Z-isomeeri) 30
NHZ
- HC1
tr N S
35 (Q^C00C2H,
II
2i 75825 52,2 g esimerkin 4 mukaan valmistettua raakaa E/Z-seosta ja 12,3 g tiovirtsa-ainetta liuotetaan 500 ml:aan etanolia. Liuos kuumennetaan viiden tunnin kuluttua 50°C:seen ja sitten annetaan seistä 16 tunnin ajan huoneen 5 lämpötilassa. Sen jälkeen, kun on imusuodatettu tuotteesta, voidaan toinen yhtä puhdas kidefraktio kiteyttää tiivistämällä emäliuos. Tuote liuotetaan uudelleen etanolista.
Saanto 36,5 %, jp. 250°C.
IR (nujoli): 1710, 1635, 1588, 1315, 1240, 1160, 10 1020 cm-1.
NMR (DMSO) : S 8,41/3/ s leveä, 7,62/1/ s, 7,50/1\J m, 7,07/1/ s, 4,04/1/ q, J = 7 Hz, 0,91/3/ t, J = 7 Hz ppm.
Laskettu: C 44,3 H 3,4 N 7,4 S 8,4 Cl 28,1
Saatu: C 44,2 H 3,6 N 6,4 S 8,0 Cl 27,8 15 Esimerkki 6 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(2,6-dlkloorifenyyli)-propeenihappo (Z-isomeeri) NH2
20 I
ci v—
<gPooH
25
Liuokseen, jossa on 10 g esimerkin 5 mukaan valmistettua esteriä seoksessa, joka koostuu 50 ml:sta dioksaania ja 20 ml:sta vettä, lisätään 6,5 g 45-%:ista natronlipeää ja sitten kuivataan 56 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Lisätään 30 100 ml vettä, poistetaan dioksaani tislaten ja saatetaan vesipitoisen faasin pH 2n suolahapolla arvoon 7,5. Sen jälkeen, kun on uutettu kaksi kertaa etikkaesterillä saatetaan PH arvoon 2 ja saostunut tuote imusuodatetaan. Saanto 88,7 %, jp. 163-165° (hajoten).
35 IR (nujoli): 1642, 1601 (olkapää), 1580, 1405, 1285, 1198 cm"1.
22 7582 5 NMR (DMSO) : 6 7,45/V m, 7,16/V s leveä, 6,90/V s ppm.
Esimerkki 7 2-(4-klooribentsylideeni)-3-okso-4-kloorivoihappo-5 etyyliesteri 000,¾ a-Q-atCs 10 0 Cl 25,7 g 4-klooriasetetikkahappoetyleeniesteriä, 23,9 g 4-klooribentsaldehydia, 0,7 ml piperidiiniä ja 18 ml jääetikkaa liuotetaan 15 ml:aan bentseeniä. Liuosta keite-15 tään viiden tunnin ajan vedenerottimessa, annetaan jäähtyä ja lisätään 300 ml eetteriä. Sen jälkeen, kun on pesty kolme kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Jäännös tislataan suurvakuumissa. Muodostuva tuote on Z/E-seos suhteessa 3/1. Saanto 23,4 %, KpQ ^ 20 161-165°.
NMR (CDC13) : a) Z-isomeeri <5 7,75/1/ s, 7,30/4/ s, 4,32/2/ s, 4,30/2/ q, J = 7 Hz, 1,31/3/ t, J = 7 Hz pp.
b) E-isomeeri 6 7,66/1/ s, 7,36/4/ s, 4,50/2/ s, 25 4,30/2/ q, J = 7 Hz, 1,25/3/ t, J = 7 Hz ppm.
Laskettu: C 54,4 H 4,2 Cl 24,7
Saatu: C 54,0 H 4,2 Cl 24,8
Esimerkki 8 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(4-kloorifenyyli)pro-30 peenihappoetyyliesteri ,-, COOCoHg NHa ti 35 ^ 23 7 5 8 2 5 10,5 g esimerkin 7 mukaan valmistettua ainetta ja 2,8 g tiovirtsa-ainetta liuotetaan 275 ml:aan etanolia ja lämmitetään kahden tunnin ajan 50°:ssa. Sen jälkeen, kun liuotin on haihdutettu, lisätään jäljelle jäävään öljyyn 5 etikkaesteriä ja vettä ja liuoksen pH saatetaan suolahapolla arvoon 1. Etikkaesteri erotetaan, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Jäljelle jäävä sitkeä öljy koostuu epäpuhtaasta tuotteesta. Happamen vesifaasin pH saatetaan kons. ammoniakkiliuoksella arvoon 11 ja sit-10 ten uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Sen jälkeen, kun on kuivattu magnesiumsulfaatilla ja haihdutettu kloroformi, voidaan tuotteen puhdas E-isomeeri kiteyttää etanolilla. Emäliuoksen keskipainekromatografialla voidaan edelleen eristää otsikonyhdisteen E-isomeeri ja myös Z-isomeeri kul-15 loinkin puhtaassa muodossa.
a) E-isomeeri
Jp. 119-21° (hajoten).
IR (nujoli): 3350, 3240, 3080, 1695, 1630, 1620, 1530, 1490, 1270, 1205, 1182, 1098 cm-1.
20 NMR (CDC13) : $ 7,88/1/ s, 7,26/4/ m, 6,42/4/ s, 5,50flj s leveä, 4,33/2/ q, J = 7 Hz, 1,33/37 t, J = 7 Hz ppm.
Laskettu: C 54,5 H 4,2 N 9,1 S 10,4 Cl 11,5
Saatu: C 53,4 H 4,5 N 9,2 S 10,8 Cl 11,4 25 b) Z-isomeeri
Jp. 114-16° (hajoten).
IR (nujoli): 3360, 3250, 3100, 1698, 1630, 1535, 1222, 1100, 1030, 1010 cm”1.
NMR (CDC13) : & 7,45/1/ s, 7,26/4/ rn, 6,55/1/ s, 30 5,20/2/ s leveä, 4,25/2/ q, J = 7 Hz, 1,18/3/ t, J = 7 Hz ppm.
Laskettu: C 54,5 H4,2 N9,l S 10,4 Cl 11,5
Saatu: C 53,5 H 4,3 N 8,6 S 9,8 Cl 11,8 24 75825
Esimerkki 9 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(4-kloorifenyyli)propee-nihappo (E-isomeeri)
5 H COOH
^~/) Νγ£ C1 nh2 10 10 g esimerkin 8 mukaan valmistettua puhdata E-iso-meeriä liuotetaan seokseen, joka koostuu 50 ml:sta metano-lia ja 20 mlrsta vettä. Liuokseen lisätään 20 ml 2n natron-lipeää ja sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Metano-15 li poistetaan tislaten, vesipitoisen faasin pH saatetaan 2n suolahapolla arvoon 3 ja saostunut tuote imusuodatetaan. Kiteytetään uudelleen etanolista. Saanto 66,6 %, jp. 225° (hajoten).
IR (nujoli): 1650, 1620, 1585, 1338 cm ^.
20 NMR (DMSO) : £ s, 7,33/4J m, 7,0 - 7,8/3.7 leveä, 6,4 0/1/ s ppm.
Esimerkki 10 2-(2-furylideeni)-3-okso-4-kloorivoihappoetyylies- teri 25 ,—k ,C00CaHa
Cl 30 200 g 4-klooriasetetikkahappoetyyliesteriä, 125,6 g vasta tislattua fururolia, 2,6 ml piperidiiniä ja 7 ml jää-etikkaa liuotetaan 120 ml:aan bentseeniä ja keitetään viiden tunnin ajan vedenerottimessa. Jäähdytettyyn liuokseen lisätään yksi litra eetteriä ja sitten ravistellaan kulloin-35 kin kerran kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen, veden, 2m sitruunahappoliuoksen ja jälleen veden kanssa. Sen jälkeen, kun on kuivattu magnesiumsulfaatilla ja tiivistetty, li 25 7 5 8 2 5 saadaan öljy, joka tislataan suurvakuumissa. Tuote jää jäljelle sitkeänä öljynä, E/Z-isomeerisuhde on 4:1. Saanto 86,8 %.
IR (nujoli): 1720, 1678, 1620, 1450, 1415, 1355, 5 1303 cm-1.
NMR (CDCl^): Isomeerisistä yhdisteistä peräisin olevien ekvivalenttisten protonien signaalit on erotettu 1:112 6 7,50/V m, 7,03/6,89/1/ d, J = 7 Hz, 6,57A/ m, 4,48/ 450p.] s, 4,43/4,32f2j q, J = 7 Hz, 1,40/1,34/37 t, J = 10 7 Hz ppm.
Laskettu: C 54,4 H 4,6 Cl 14,6
Saatu: C 54,3 H 4,5 Cl 14,8
Esimerkki 11 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(2-furyyli)propeenihappo-15 etyyliesterihydrokloridi (E-isomeeri) H_C00C2H3 20 1 · HC1 NH2 32,2 g esimerkin 10 mukaan valmistettua isomeeri-25 seosta ja 10 g tiovirtsa-ainetta liuotetaan 850 ml:aan etanolia. Liuosta kuumennetaan neljän tunnin ajan 50°:ssa ja annetaan sitten seistä 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote imusuodatetaan. Tiivistämällä emä-liuos, voidaan edelleen saada toinen yhtä puhdas tuote.
30 Sen jälkeen, kun on kiteytetty uudelleen etanolista, saadaan E-isomeeri, joka sisältää noin 10 % Z-isomeeriä.
Saanto 65,4 %, jp. > 250°. Kiteyttämällä uudelleen etanolista, voidaan saada E-isomeeri puhtaana.
IR (nujoli): 1679, 1620, 1300, 1270, 1222, 1156, 35 1080, 1050, 1025 cm-1.
26 7 5 8 2 5 NMR (DMSO): δ 6,6 8,2/1/ leveä, NH, 7,86/1/ d, J = 2 Hz, 7,75/1/ s, 7,0/1/ d, J = 4 Hz, 6,90/1/ s, 6,66/1/ dd, J = 2 Hz, J = 4 Hz, 4,20/V q, J = 7 Hz, 1,25/1/ t, J = 7 Hz ppm.
5 Laskettu: C 47,9 H 4,4 N 9,3 S 10,7 Cl 11,8
Saatu: C 47,8 H 4,5 N 9,1 S 10,2 Cl 11,7
Esimerkki 12 2-> (2-aminotiatsol-4-yyli) -3- (2-furyyli) propeenihappo (E-isomeeri) 10
H COOH
nh2 15 8,5 g esimerkin 11 mukaan valmistettua tuotetta liuotetaan seokseen, joka koostuu 50 ml:sta metanolia ja 50 ml:sta vettä. Liuoksen pH saatetaan 2n natronlipeällä arvoon 13 ja sekoitetaan viiden tunnin ajan huoneen lämpö- 20 tilassa. Lopuksi metanoli poistetaan tislaten, vesipitoisen liuoksen pH saatetaan 2n suolahapolla arvoon 7,5 ja uutetaan kaksi kertaa etikkaesterillä. pH saatetaan arvoon 3, tuote imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saanto 64,3 %, jp. 201° (hajoten).
25 IR (nujoli): 1630, 1598, 1570, 1540, 1330, 1280 cm-1.
NMR (DMSO): S 7,84/1/ d, J % 1,5 Hz, 7,64/1/ s, 7,50/3/ s leveä, 6,65/1/ s, 6,61/2/ s, levinnyt ppm.
Laskettu: C 50,8 H 3,4 N 11,9 S 13,5
Saatu: C 50,4 H 3,4 N 11,6 S 12,8 30 Esimerkki 13 2-(3-tienylideeni)-3-okso-4-kloorivoihappoetyylies- teri C00C2Hs
II
27 7 5 8 2 5 55,3 g 4-klooriasetetikkahappoetyyliesteriä, 41 g tiofeeni-3-aldehydiä, 3,8 ml jääetikkaa ja 1,5 ml piperi-diiniä liuotetaan 30 ml:aan bentseeniä. Liuosta keitetään seitsemän tunnin ajan vedenerottimessa, lisätään jäähdyt-5 tämisen jälkeen 400 ml eetteriä ja uutetaan kolme kertaa vedellä. Sen jälkeen, kun on kuivattu natriumsulfaatilla ja haihdutettu liuotin, tislataan raakatuote ja jäännös puhdistetaan lopuksi lyhyellä silikageelipylväällä (70-230 kertaa). (juoksutinaine petrolieetteri/eetteri 8/2).
10 Saadaan E/Z-seos öljynä. Saanto 63 %.
IR (kalvo): 1720, 1690, 1609, 1265, 1240 cm-1.
NMR (CDC13): S 7,54 - 7,83/2/ m, 6,95 - 7,50/2/ m, 4,52/4,45/2/ s, 4,35/4,26/2/ q, J = 7 Hz, 1,27/1,32/3/ t, J = 7 Hz ppm.
15 Isomeeristen yhdisteiden toisiaan vastaavat signaa lit on erotettu /:11a.
Laskettu: C 51,1 H 4,3 S 12,4 Cl 13,7
Saatu: C 51,7 H 4,5 S 12,4 Cl 12,6
Esimerkki 14 20 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(3-tienyyli)propeeni- happoetyyliesterihydrokloridi (E-isomeeri) H C00C2 H, ”
S Y
NHg - HC1 22 g esimerkissä 13 valmistettua E/Z-seosta ja 6,5 g 30 tiovirtsa-ainetta, liuotettuna 100 ml:aan etanolia, kuumennetaan 2,5 tunnin ajan 50°:ssa. Liuos haihdutetaan, jäännökseen lisätään pieni määrä vettä ja etikkaesteriä ja tuote imusuodatetaan. Saanto 22 %, jp. 213-215° (hajoten).
IR (nujoli): 1685, 1620, 1278 cm"1.
35 NMR (CD30D) : <5 8,18/1/ s, 7,87/1/ dd, J = 2 Hz, J = 4 Hz, 7,53/1/ dd, J = 4 Hz, J = 6 Hz, 6,95/1/ dd, J = 2 Hz, J = 6 Hz, 6,86/1/ s, 4,32/2/ q, J = 7 Hz, 1,32/3/ t, J = 7 Hz ppm.
28 7 5 825
Laskettu: C 45,5 H 4,1 N 8,8 S 20,2 Cl 11,2
Saatu: C 45,1 H 4,4 N 8,5 S 19,5 Cl 10,9
Esimerkki 15 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(3-tienyyli)propeenihappo 5 (E-isomeeri) H COOH NHa 3,3 g:aan esimerkin 14 mukaan valmistettua tuotetta -liuotettuna 10 ml:aan metanolia - lisätään 8 ml 2n natron-15 lipeää. Liuoksen annetaan seistä yön ajan huoneen lämpötilassa, sitten metanoli poistetaan tislaten ja jäännös liuotetaan veteen. pH saatetaan 2n suolahapolla arvoon 8 ja vesipitoinen liuos uutetaan kolme kertaa etikkahapolla. Lopuksi tuote saostetaan saattamalla pH arvoon 3 ja imusuo-20 datetaan. Saanto 50,5 %, jp. 172-175° (hajoten).
IR (KBr): 1628, 1367, 1262, 1028 cm"1.
NMR (DMF): j 8,5, N-H, hyvin leveä, 7,93/1/ s, levinnyt, 7,86/1/ dd, Jx = 1,5 Hz, J2 = 3 Hz, 7,54/1/ ddd, J3 = 1 Hz, J4 = 6 Hz, 6,91/1/ dd, J4 = 6 Hz, JL = 1,5 Hz, 25 6,70/1/ s ppm.
Laskettu: C 47,6 H 3,2 N 11,1 S 25,4
Saatu: C 47,2 H 3,1 N 11,4 S 25,3
Esimerkki 16 E-natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-bentsyli-30 deeniasetamido/-3-asetoksimetyyli-3-kefemi-4-karboksylaatti H C0-NH-—, « TV'·”·'
35 Iys 0 COOH
NHg 29 7 5 8 2 5
Suspensio, jossa on 4,9 g esimerkin 3 mukaan valmistettua tuotetta 200 ml:ssa etikkaesteriä jäähdytetään 0-5°:seen ja lisätään 3,8 g fosforioksikloridia, 30 minuutin kuluttua lisätään 3,3 g trimetyylisilyyliasetamidia 5 liuotettuna 5 ml:aan etikkaesteriä ja lopuksi uudelleen 3,8 g fosforioksikloridia. SEkoitetaan 15 minuutin ajan 0°:ssa ja sitten lisätään 1,8 ml dimetyyliformamidia. Edelleen 40 minuutin kuluttua jäähdytetään -10°:seen ja tiputetaan liuokseen, jossa on 5,44 g 7-aminokefalosporaanihap-10 poa ja 4 g natriumvetykarbonaattia seoksessa, joka koostuu 100 ml:sta vettä ja 75 ml:sta asetonia ja joka oli jäähdytetty -5°:seen. Sekoitetaan edelleen kahden tunnin ajan, jolloin pH pidetään kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella arvossa 6. Liuos suodatetaan, vesipitoinen faa-15 si erotetaan ja pestään kerran etikkaesterillä, lisätään etikkaesteriä ja pH saatetaan arvoon 3,5. Etikkaesteri erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan vielä kaksi kertaa etikkaesterillä. Yhdistettyihin etikkaesterifaaseihin lisätään vettä ja pH saatetaan arvoon 7. Vesipitoinen faasi 20 erotetaan ja lyofilisoidaan ja tällöin saadaan 2,0 g tuotetta .
IR (nujoli): 1750 cm NMR (CD3OD): 6 7,78/1/ s, 7,29/57 S, 6,32/17 s, 5,82Λ7 d, J = 5 Hz, 5,09/1/ d, J = 5 Hz, 5,06Λ7 d, J = 25 14 Hz, 4,83/1/ d, J = 14 Hz, 3,60/1/ d, J = 18 Hz, 3,29/1/ d, J = 18 Hz, 2,03/5/ s ppm.
Esimerkki 17 E-natrigm-6-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-bentsyli-deeniasetamido/penaami-3-karboksylaatti 30
H CONH-11-S
UNVS COONa 35 NHg 30 75825 1,9 g:n esimerkin 3 tuotetta annetaan reagoida esimerkin 16 ohjeen mukaisesti 6-aminopenisillaanihapon kanssa 7-arainokefalosporaanihapon sijasta. Saadaan 1,4 g lyofili-soitua natriumsuolaa. Jp. 250°.
5 IR (KBr): 1761, 1607, 1508 cm-1.
NMR (CD3OD) : 7,78/1/ s, 7,25/5/ s, 6,33/1/ s, 5,62/27 s, 4,25/1/ s, 1,58/6/ s ppm.
Esimerkki 18 Z-trietyyliammonium-7-/2-aminotiatsol-4-yyli-2-(2,6-10 diklooribentsylideeni)asetamido/-3-asetoksimetyyli-3-kefemi- 4-karboksylaatti %NH-1—f"3 > OCOCHj 15 ci r cot*B(^), nh2
Liuokseen, jossa on 2,1 g esimerkin 6 tuotetta 20 15 ml:ssa abs. dimetyyliformamidia, lisätään 0,68 g 1-hyd- roksibentstriatsolia ja 1,03 g N,N'-disykloheksyylikarbo-di-imidiä ja sekoitetaan viiden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Imusuodatetaan ja emäliuokseen tiputetaan liuos, joka koostuu 1,36 g:sta 7-aminokefalosporaanihappoa ja 25 2,0 mlrsta trietyyliamiinia 25 ml:ssa metyleenikloridia.
Reaktioliuosta sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa ja sitten haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä ja liuos imusuodatetaan pH:n ollessa 7 ja lopuksi pestään useita kertoja etikkaesterillä. Vesipitoi-30 sen liuoksen pH saatetaan 2n suolahapolla arvoon 4,5, saostunut tuote imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan kaliumhydroksidilla. Raakatuotetta sekoitetaan tunnin ajan etikkaesterin kanssa, imusuodatetaan, jäännöstä sekoitetaan tunnin ajan metanolin kanssa, imusuodatetaan uudelleen ja 35 suodos haihdutetaan kylmänä kuiviin. Jäännös kuivataan kaliumhydroksidilla, Saadaan 0,6 g haluttua tuotetta.
31 758 2 5 IR (KBr): 1775, 1735, 1675, 1620 cm"1.
NMR (CD3OD) : <5 7,2 - 7,44/4/ m' 6 r 79 /1/ s, 5,71/1/ d, J = 6 Hz, 5,08/1/ d, J = 12 Hz, 5,05/1/ d, J = 6 Hz, 4,82/1/ d, J = 12 Hz, 3,60/1/ d, J = 18 Hz, 3,38/1/ d, 5 J = 18 Hz, 2,07/3./ s, 3,23/6/ q, J = 7 Hz ja 1,32/9/ t, J = 7 Hz ppm.
Esimerkki 19 E-7/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-furylideeni)aset-amido/-3-asetoksimetyyli-3-kefemi-4-karboksyylihappo 10 /=λΗ 0
NyS COOH
15 nh2 2,0 g esimerkin 12 mukaan valmistettua tuotetta liuotetaan typpiatmosfäärissä edeltäkäsin lämmitetyssä kolvissa 20 30 ml:aan abs. dimetyyliformamidia. Liuokseen lisätään 1,12 g 1-hydroksibentstriatsolia ja 1,7 g N,N'-disykloheksyylikar-bodi-imidiä ja sekoitetaan kuuden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen, kun disykloheksyylivirtsa-aine on imusuodatettu, tiputetaan suodokseen liuos, jossa on 2,2 g 25 7-aminokefalosporaanihappoa ja 3,4 ml trietyyliamiinia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoitetaan yön ajan, sitten haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan pH:n ollessa 7.
Sen jälkeen, kun on useita kertoja uutettu etikkaesterillä, saatetaan vesipitoisen liuoksen pH 2n HClrllä arvoon 2,5 ja 30 sekoitetaan 30 minuutin ajan. Tuote imusuodatetaan ja kuivataan KOHrlla. Tätä raakatuotetta sekoitetaan tunnin ajan etikkaesterin kanssa, imusuodatetaan ja sitten liuotetaan kylmään metanoliin. Suodattamalla ja haihduttamalla liuos saadaan tuote.
35 IR (KBr): 1739, 1612, 1514, 1397, 1249 cm"1.
NMR (CD3OD): 6 7,54/1/ s, 7,52/1/ s, 6,60/1/ s, 6,44/2/ m, 5,76/1/ d, J = 5 Hz, 5,04/1/ d, J = 5 Hz, 32 75825 4,98/1/ d, J = 11 Hz, 4,80/1/ d, J = 11 Hz, 3,58/1/ d, J = 17 Hz, 3,30/1/ d, J = 17 Hz, 2,01/3/ ppm.
Esimerkki 20 E-natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(3-tieny-5 lideeni)asetamido/-3-asetoksimetyyli-3-kefemi-4-karboksy-laatti
H CONH-1-/S
_>=/ j.N^0C0CH5
io f~\ r—\ o I
\sy COONa NHg 1,0 g:n esimerkin 15 mukaan valmistettua tuotetta an- 15 netaan reagoida esimerkin 18 mukaisesti. pH-arvossa 4,5 saostettu vapaa happo saatetaan vedessä pH:n ollessa 6,5 2n natronlipeällä liuokseen, lopuksi liuos lyofilisoidaan. Saadaan 0,7 g haluttua yhdistettä.
IR (nujoli): 1758, 1605, 1412, 1220 cm”1.
20 NMR (CD3OD): 6 7,76/1/ s, 7,52/1/ d, J = 2 Hz, 7,29/1/ dd, J * 2 Hz, J = 6 Hz, 6,79/1/ d, J = 6 Hz, 5,79/1/ d, J = 5 Hz, 5,08/1/ d, J = 5 Hz, 5,00/1/ d, J = 11 Hz, 4,82/1/ d, J = 11 Hz, 3,60/1/ d, J = 18 Hz, 3,32flj d, J = 18 Hz, 2,04/3/ s ppm.
25 Esimerkki 21 E-natrivm-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(4-kloori-bentsylideeni)asebmido/-3-asetoksimetyyli-3-kefemi-4-karbok-sylaatti 30 H CONH-1- 0C0CH* ρΠγ ° COOHa 35 NHj,
II
33 75825 2,0 g:n esimerkin 9 mukaan valmistettua yhdistettä annetaan reagoida esimerkin 19 mukaisesti. pH 2,5:ssä imu-suodatettu raakatuote liuotetaan kylmään metanoliin, liuos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös saatetaan ve-5 dessä pH-arvossa 6,8 2n natronlipeällä liuokseen. Lyofili-soimalla vesipitoinen liuos, saadaan 0,9 g haluttua tuotetta .
IR (nujoli): 1759, 1610, 1515 cm NMR (CD30D) : £ 7,67/1/ s, 7,25/4/ m, 6,35/1/ s, 10 5,82/1/ d, J = 5 Hz, 5,10/1/ d, J = 5 Hz, 5,02/1/ d, J = 12 Hz, 4,85/1/ d, J = 12 Hz, 3,61/1/ d, J = 17 Hz, 3,33/1/ d, J = 17 Hz, 2,06/3/ s ppm.
Esimerkki 22 E-natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(4-kloori-15 bentsylideeni)asetamido/penaami-3-karboksylaatti
H CONH--fSY
20 ° C00Na ci γ nh2 2,3 g:n esimerkin 9 tuotetta annetaan reagoida esi-25 merkin 17 mukaisesti. Saadaan 1,0 g lyofilisoitua natrium-suolaa .
IR (nujoli): 1755, 1600 cm-1.
NMR (CD3OD) : <$ 7,71/1/ s, 7,24/4/ m, 6,36/1/ s, 5,59/5/ s, 4,20/1/ s, 1,55/3/ s, 1,54/3/ s ppm.
30 Esimerkki 23 Z-6-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2,6-diklooribentsy-lideeni)asetamido/penaami-3-karboksyylihappo m CI~y 0 1.
nh2 34 7 5 8 2 5 0,9 g esimerkin 6 tuotetta liuotetaan 15 mitään abs. DMFtää. Lisätään 0,3 g hydroksibentstriatsolia ja 0,44 g DCCttä ja sekoitetaan viiden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten imusuodatetaan ja emäliuos tiputetaan liuokseen, 5 joka koostuu 0,4 gtsta 6-aminopenisillaanihappoa ja 0,9 ml:sta trietyyliamiinia 25 mltssa metyleenikloridia. Sen jälkeen, kun on sekoitettu huoneen lämpötilassa yön ajan, haihdutetaan, jäännökseen lisätään vettä ja etikkaesteriä ja pH saatetaan arvoon 6,5. Sitten imusuodatetaan, orgaaninen 10 faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi pestään vielä kerran etikkaesterillä. Lopuksi saatetaan pH arvoon 2,8 ja imusuodatetaan. Saadaan 0,5 g tuotetta.
IR (KBr): 1770 (olkapää), 1728, 1637 cm NMR (CD3OD) : 6 7,1/4/ m, 6,74Λ7 s, 5,52/lJ d, J = 15 6 Hz, 5,45/17 d, J = 6 Hz, 4,31/1/ s, 1,49/37 s, 1,47/3/ s ppm.
Esimerkki 24 2-(2,4,6-trimetyylibentsylideeni)-3-okso-4-kloori- voihappoetyyliesteri 20 _/CHi COOC 2 H s ch3-<^ Λ-οη-/ 25 cT^C1 CHj υ 90 g 2,4,6-trimetyylibentsaldehydiä, 150 g 4-kloo-riasetetikkaesteriä, 2,6 ml piperidiiniä ja 7 ml jääetik-30 kaa liuotetaan 60 mitään bentseeniä ja keitetään kuuden tunnin ajan vedenerottimessa. Jäähdytettyyn liuokseen lisätään 200 ml etikkaesteriä, liuos uutetaan kulloinkin kerran kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, vedellä ja lm sitruunahappoliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatil-35 la ja haihdutetaan. Raakatuote tislataan suurvakuumissa, jotta poistettaisiin ylimäärä 4-klooriasetetikkaesteriä.
Sen jälkeen, kun on kromatografoitu silikageeli 60:llä
II
35 75825 (Merck, 70-230 mesh) voidaan kiteyttää 21 g E-isomeeriä isopropanolilia, emäliuoksena jää jäljelle 3:1 Z:E-seos öljyn muodossa. Kokonaissaanto 39 %.
E-isomeeri: jp. 85°.
5 IR (nujoli) : /- 1700, 1610, 1310, 1250, 1175, 1135, 1095, 1030, 970 cm'1.
NMR (CDC13): £ 8,02/17 s* 6,90/27 s, 4,37/27 q, J = 7 Hz, 4,04/2/ s, 2,32/3/ s, 2,20/6/ s, 1,38/37 t, J = 7 Hz ppm.
10 Laskettu: C 65,2 H 6,5 Cl 12,0
Saatu: C 65,1 H 6,8 Cl 12,0 Z-isomeeri: NMR (CDC13): £ 7,89/1/ s, 6,84/27 s, 4,56/2/ s, 4,06/2/ q, J = 7 Hz, 2,32/3/ s, 2,20/6/ s, 0,91/3/ t, J = 15 7 Hz ppm.
Esimerkki 25 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(2,4,6-trimetyylifenyy-li)propeenihappoetyyliesteri (Z-isomeeri) 20 CHj - / .COOC 2 H 5 CH3 -U CH =/ CH3 NyS.
NHj
Liuosta, jossa on 32 g esimerkissä 24 valmistettua Z/E-seosta, 9 g natriumasetaattia ja 8,8 g tiovirtsa-ainet-30 ta 210 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 90 ml:ssa vettä, sekoitetaan 48 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. THF poistetaan tislaten, vesipitoisen faasin pH saatetaan arvoon 8 ja uutetaan kolme kertaa etikkaesterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kiteyttämällä di-35 oksaanilla saadaan tulokseksi 8,5 g puhdasta Z-isomeeriä, 1/2 moolia dioksaania sisältäen, jp. 122-124°. Emäliuokses-ta voidaan saada kromatografoimalla toinen fraktio.
36 7 5 8 2 5 IR (nujoli): 3600, 3210, 1710, 1640, 1540, 1465, 1285, 1230, 1210, 1140, 1110, 1080, 1040 cm"1.
NMR (DMF) : <5 7,56/17 s, 7,30/2/ s, 6,91/2/ s, 6,30/V s, 3,99/2/ q, J = 7 Hz, 2,23/3/ s, 2,16/6/ s, 5 0,86/3/ t, J = 7 Hz ppm.
Laskettu 1 moolille tuotetta + 1/2 moolille diok-saania C 63,2 H 6,7 N 7,8 S 8,9
Saatu: C 63,0 H 6,8 N 7,7 S 9,0
Esimerkki 26 10 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(2,4,6-trimetyylifenyy- li)propeenihappo (Z-isomeeri) CHj
/ COOH
15 CHj -ft y— CH =/ CH, NyS NHa 20 6,1 g esimerkin 26 tuotetta liuotetaan seokseen, joka koostuu 150 ml:sta dioksaania ja 45 ml:sta l,5n natron-lipeää. Keitetään yön ajan paluujäähdyttäen, sitten dioksaa-ni poistetaan tislaten, lisätään 50 ml vettä ja imusuoda- 25 tetaan. Suodoksen pH saatetaan laimennetulla suolahapolla arvoon 5 ja 10 minuutin kuluttua imusuodatetaan uudelleen. Kiteyttämällä jäännös uudelleen metanolista, saadaan haluttu tuote saannon ollessa 72 %. Jp. >200°.
IR (KBr): 1675, 1565, 1473, 1393, 1307, 1242, 1199, 30 1171 cm"1.
NMR (DMF): <$ 7,52/1/ s, 7,20/2/ s, 6,91/2/ s, 6,75/1/ s, 2,23/9/ s ppm.
Laskettu: C 62,5 H 5,6 N 9,7 S 11,1
Saatu: C 62,0 H 6,0 N 9,8 S 11,2 li 3’ 75825
Esimerkki 27 2-(2-dikloorifosforyyliamonitiatsol-4-yyli)-3-(2,4,6-trimetyylifenyyli)propeenihappokloridi (Z-isomeeri) 5 CH* ^'V'CH·
CHj VA N^S
10 >o
i^ci NH-P
^ Cl 2 g esimerkin 26 karboksyylihappoa suspendoidaan 15 typpiatmosfäärissä 50 ml:aan dikloorimetaania. 0°:ssa lisätään 3 g fosforipentakloridia ja lopuksi sekoitetaan neljän tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Suodattamisen jälkeen suodos haihdutetaan ja jäljelle jäävä öljy kiteytetään eetterillä. Saanto 1 g. Jp. 161-162° (hajoten).
20 IR (nujoli): 1760, 1570, 1360, 1310, 1275, 1235, 1175, 1060, 1010, 910 cm"1.
NMR (CDCl^): 6 14,5 - 15,5/1/ hyvin leveä, 7,82/17 s, 6,95/2./ s, 6,64/1/ d, J = 2 Hz, 2,35/3J s, 2,30/6/ s ppm.
Esimerkki 28 25 A) Z-natrium-6-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2,4,6- trimetyylibentsylideeni)asQtamido/penaami-3-karboksylaatti cH3 _ C**
XX^com ~ttV
f ' COONa r 35 NHj 38 7 5 8 2 5 1 g:n esimerkin 26 tuotetta annetaan reagoida esimerkin 23 mukaisesti. pH 2,5:ssä saostettu happo suspen-doidaan etikkaesteri/veteen ja lisäämällä 2n natronlipeää pH 7:ssä saatetaan liuokseen. Etikkaesterin erottamisen 5 jälkeen lyofilisoidaan vesipitoinen faasi. Saadaan 0,8 g natriumsuolaa, joka sisältää vielä 1-hydroksibentstriatso-lin jäännöksiä.
IR (nujoli): 1750, 1600 cm ^.
NMR (CD3OD): <J 7,44/1/ s, 6,82[1J s, 6,65/1/ s, 10 5,45/1/ d, J = 5 Hz, 5,37/1/ d, J = 5 Hz, 4,07/17 s, 2,22/V s, 1,49/3J s, 1,43/3/ s.
B) 0,43 g 6-aminopenisillaanihappoa liuotetaan tri-etyyliamiinin kanssa pH-arvon ollessa 7-8, 20 ml:aan 80-%:ista vesipitoista THF:ää. 0°:ssa lisätään esimerkin 27 15 tuote ja pH pidetään tällöin lisäämällä trietyyliamiinia arvossa 7,5. Sekoitetaan kahden tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten THF poistetaan tislaten ja vesipitoinen liuos uutetaan kaksi kertaa etikkaesterillä. Vesipitoisesta faasista poistetaan loppu etikkaesteri ja sitten saatetaan 20 2n suolahapolla pH arvoon 2,0. Saostunut tuote imusuodate-taan suspendoidaan 10 ml:aan vettä ja sekoitetaan kolmen tunnin ajan 50°:ssa ja pH:n ollessa 3. Imusuodatetaan uudelleen ja jäännös muutetaan, kuten edellä kuvattiin, lyo-filisoiduksi natriumsuolaksi. Saanto 0,7 g.
25 Esimerkki 29 Z-natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2,4,6-tri-metyyli-bentsylideeni) asetamidoJ7-3-asetoksimetyyli-3-kefe-mi-4-karboksylaatti 30 CH3 CH3
T J CO-NH-i-r"SN
ti J^0C0CHi
CHa Γ=\ & I
N^S COONa 35 NHa
II
39 7 5 8 2 5 1 g:n esimerkin 26 tuotetta annetaan reagoida esimerkin 19 mukaisesti. pH 2,5:ssä saostettu karboksyyli-happo muutetaan esimerkin 28 mukaisesti natriumsuolaksi. Saanto 1,2 g.
5 IR (nujoli): 1750, 1600, 1520 cm”1.
NMR (CD30D): S 7,35/1/ s, 6,80/27 s, 6,60/17 s, 5,59/17 d, J = 5 Hz, 4,99/17 d, J = 12 Hz, 4,93/1/ d, J = 5 Hz, 4,81/17 d, J = 12 Hz, 3,50 flj d, J = 17 Hz, 3,21/17 d, J = 17 Hz, 2,24/67 s, 2,22/37 s/ 2,04/£/ s ppm.
10 Esimerkki 30 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-fenyylipropeenihappo-etyyliesteri (Z-isomeeri) 15 0\ / OOCjHj X/=l
Y
NHj 20 209,2 g 2-bentsylideeni-3-okso-4-kloorivoihappoetyy-liesteriä /kuvattu julkaisussa J. Amer. Chem. Soc. 66, 1933 (1944)7» 63,2 g tiovirtsa-ainetta ja 104,6 g natrium-asetaattia liuotetaan seokseen, joka koostuu 1 460 ml:sta 25 THF:ää ja 630 ml:sta vettä. Sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa ja sitten THF haihdutetaan. Vesipitoisen faasin pH saatetaan arvoon 8 ja uutetaan kolme kertaa etikka-esterillä. Kuivaamalla ja haihduttamalla orgaaninen faasi, saadaan sitkeä öljy, joka koostuu pääasiallisesti halutusta 30 Z-isomeeristä. Käsitellään edelleen raakana. Saanto 222 g.
IR (CDC13): 1710, 1610, 1525, 1380 cm"1.
NMR (CDC13) : <5 7,46/V s, 7,24/57 s, 6,45 flj s, 4,18/27 q, J = 7 Hz, 1,10/37 t, J = 7 Hz ppm.
40 7 5 8 2 5
Esimerkki 31 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-fenyylipropeenihappo (Z-isomeeri)
O._^COOH
10 NH’ 216 g esimerkin 30 raakatuotetta liuotetaan seokseen, joka koostuu 1,2 litrasta dioksaania ja 800 ml:sta 12-%:ista natronlipeää. Keitetään 15 tunnin ajan paluujääh- 15 dyttäen, sitten dioksaani poistetaan tislaten ja pH saatetaan 2n suolahapolla arvoon 8. Sitten uutetaan kolme kertaa etikkaesterillä, vesipitoisen liuoksen pH saatetaan arvoon 3-4 ja saostunut tuote imusuodatetaan. Kiteyttämällä uudelleen metanolista, voidaan saada suoraan 20 g haluttua tuo- 20 tetta, jp. 138°C. Emäliuos koostuu E/Z-seoksesta, joka ei ole erotettavissa kiteyttämällä.
IR (KBr): 1650, 1599, 1579, 1564, 1425, 1344, 1304 cm"1.
NMR (CDC13 + DMSO) : S 7,54/1/ s, 7,32/5/ m, 6,50/V
25 s ppm.
Esimerkki 32 Z-natrium-6-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-bentsyli-deeniasetamido/penaami-3-karboksylaatti 30 COONa
II
35 NHj 4i 75825 2 g:n esimerkin 31 tuotetta annetaan reagoida esimerkin 28A mukaisesti. Saadaan 2,6 g natriumsuolaa.
IR (nujoli): 1750, 1600 cm NMR (CD3OD) : 7,25/1/ s, 7,20/5/ m, 6,50/1/ s, 5 5,57/1/ d, J = 5 Hz, 5,49/1/ d, J = 5 Hz, 4,08/1/ s, 1,47/5/ s ppm.
Esimerkki 33 Z-natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-bentsyli-deeniasetamido/-3-asetoksimetyyli-3-kefemi-4-karboksylaatti 10 ' ' COONa 15 Νγ3 nh2 2 g:n esimerkin 31 tuotetta annetaan reagoida esimerkin 29 mukaisesti. Saadaan 2,8 g natriumsuolaa.
20 IR (nujoli): 1755, 1600 cm"1.
NMR (CD3OD): £ 7,26/1/ s, 7,20/5/ m, 6,48/1/ s, 5,76/1/ d, J = 5 Hz, 5,05/17 d, J = 5 Hz, 4,93/1/ d, J = 12,5 Hz, 4,75/1/ d, J = 12,5 Hz, 3,52/1/ d, J = 18 Hz, 3,24/1/ d, J = 18 Hz, 1,98/3/ s ppm.
25 Esimerkki 34 E-6-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-furylideeni)- asetamido/penaami-4-karboksylaatti
30 _/c°-NH-rT'SV
N^S COONa NHa 35 42 75825 4 g:n esimerkin 12 mukaan valmistettua tuotetta annetaan reagoida esimerkin 28A mukaisesti. Saadaan 3,5 g natriumsuolaa.
IR (nujoli): 1750, 1595 cm"1.
5 NMR (CD30D) : 7,62/1/ s, 7,56/1/ s leveä, 6,64/3/ s, 6,48PJ m, 5,62/2/ s, 4,22/1/ s, 1,55/3/ s, 1,53/3./ s ppm.
Esimerkki 35 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(2-furyyli)propeenihappo-etyyliesteri (Z-isomeeri) 10 ^Kj OOC2H5 ~"V=\ 15 Νγ5 NHj 200 g esimerkin 10 mukaan valmistettua isomeeriseos-ta, 68 g tiovirtsa-ainetta ja 68 g natriumasetaattia liuo-20 tetaan seokseen, joka koostuu 1 litrasta THF:ää ja 250 ml:sta vettä. Sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, poistetaan THF tislaten ja vesipitoisen faasin pH saatetaan arvoon 8. Sitten uutetaan kolme kertaa etikkaesterillä, yhdistetyt etikkaesterifaasit pestään kerran vedellä, kui-25 vataan magnesiumsulfaatilla ja tiivistetään, minkä johdosta voidaan kiteyttää pieni määrä E-isomeeriä (4,7 g). Emä-liuos haihdutetaan täydellisesti ja jäljelle jäävä öljy kiteytetään etanolilla. Saadaan 106 g puhdasta Z-isomee-riä. Jp. 109-110°.
30 IR (nujoli): 1700, 1635, 1590, 1520, 1350, 1230, 1190, 1140, 1020 cm"1.
NMR (DMF): 6 7,65/1/ m, 7,18/3/ s levinnyt, 6,50/3/ m, 4,35/2/ q, J = 7 Hz, 1,30/3/ t, J = 7 Hz ppm.
Laskettu: C 54,5 H4,6 N 10,6 S 12,1 35 Saatu: C 53,9 H 4,6 N 10,5 S 11,2
II
43 75 82 5
Esimerkki 36 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(2-furyyli)propeenihappo (Z-isomeeri) C\__^ooh ~~V=\
NYS
10 NHa
Liuokseen, jossa on 61 g esimerkin 35 mukaisesti valmistettua tuotetta 1 litrassa dioksaania lisätään 300 ml 2n natronlipeää ja keitetään seitsemän tunnin ajan paluu- 15 jäähdyttäen. Sitten dioksaani poistetaan tislaten, vesipitoisen liuoksen pH saatetaan 2n suolahapolla arvoon 9 ja uutetaan kolme kertaa etikkaesterillä. Lopuksi pH saatetaan arvoon 2,0 ja imusuodatetaan. Kiteyttämällä uudelleen etanolista, saadaan 41 g tuotetta, jp. 143° (hajoten).
20 IR (KBr): 1660, 1635, 1612, 1575, 1468, 1421, 1308 cm 1.
NMR (DMSO): S 7,62/17 d, J = 2 Hz, 6,91/1/ s, 6,53/27 ro, 6,42/17 s ppm.
Esimerkki 37 25 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(2-furyyli)propeenihappo- kloridihydrokloridi (Z-isomeeri)
Ow=°ci 30 ~V\ Ύ NHj x HC1 35 10 g esimerkin 36 mukaisesti valmistettua kuivattua tuotetta suspendoidaan typpiatmosfäärissä 120 ml:aan abs. metyleenikloridia. 0°:ssa lisätään 17,5 g fcsforipentakio- 44 75 8 25 ridia, annetaan tulla huoneen lämpöiseksi ja sekoitetaan 4.5 tunnin ajan. Imusuodatetaan tuotteesta, saanto 6,3 g, jp. 123°C (Hajoten).
IR (nujoli): 1779, 1622, 1295 cm 5 NMR (DMF): £ 12,7/3/ s hyvin leveä, 7,83/1/ d, J = 2 Hz, 7,46/17 s, 6,96/17 s, 6,91/1/ d, J = 4 Hz, 6,64/1/ eld, J = 2 Hz, J = 4 Hz ppm.
MS: 192, 150.
Esimerkki 38 10 Z-natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-furyli- deeni)asetamidq/-3-asetoksimetyyli-3-kefemi-4-karboksylaat-ti '^7^H^O^PC0CH, 15 COONa NHj
Liuokseen, jossa on 0,8 g 7-aminokefalosporaanihap-20 poa ja 1,3 ml trietyyliamiinia 100 ml:ssa abs. metyleeni-kloridia, lisätään 0°:ssa 1 g esimerkin 37 tuotetta. Sekoitetaan 30 minuutin ajan 0°:ssa ja neljän tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten kaadetaan veteen ja pH saatetaan arvoon 6,5. Sen jälkeen, kun orgaaninen liuotin on poistettu 25 tislaten, uutetaan vesipitoinen faasi kolme kertaa etikka-esterillä ja sitten saatetaan pH arvoon 2,5. Sitten imu-suodatetaan ja jäännös muutetaan - kuten esimerkissä 28 kuvattiin - natriumsuolaksi. Saanto 1,1 g.
IR (nujoli): 1750, 1600, 1520, 1325, 1232, 1020 cm"1. 30 NMR (CD3OD): £ 7,60/1/ d, J = 1,5 Hz, 7,15/1/ s, 6,61/1/ d, J = 4 Hz, 6,56/1/ s, 6,51/1/ dd, J = 4 Hz, J = 1.5 Hz, 5,98/V d, J = 5 Hz, 5,21/1/ d, J = 5 Hz, 5,05/1/ d, J = 5 Hz, 5,05/1/ d, J = 13 Hz, 4,88/1/ d, J = 13 Hz, 3,66/1/ d, J = 18 Hz, 3,38/17 d, J = 18 Hz, 2,07/3/ s ppm.
Il «s 75825
Esimerkki 39 Z-natrium-6-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-furyli-deeni)asetamidq/penaami-4-karboksylaatti O CONH | j
M
Γ\ COONa
X. Y
nh2 2 g:n esimerkin 37 happokloridia annetaan reagoida vastaavasti, kuten esimerkissä 38 1,5 g:n 6-aminopenisil- 15 laanihappoa kanssa. Saadaan 2,4 g natriumsuolaa.
IR (nujoli): 3300, 1750, 1600, 1510, 1310 cm-1.
NMR (CD3OD): S 7,57/1/ d, J = 2 Hz, 7,13/1/ s, 6,56/V s, J = 3 Hz, 6,49/1/ dd, J = 2 Hz, J = 3 Hz, 5,79/1/ d, J = 5 Hz, 5,69/1/ d, J = 5 Hz, 4,24/1/ s, 20 1,26/3/ s, 1,22/3/ s ppm.
Esimerkki 40 2-(2-dikloorifosforyyliaminotiatsol-4-yyli)-3-(2,6— dikloorifenyyli)propeenihappokloridi (Z-isomeeri) 25 Cl COC1 äo Nrs
Il /
NH— P
Cl
Suspensioon, jossa on 20 g esimerkin 6 mukaisesti 35 valmistettua tuotetta 200 ml:ssa abs. metyleenikloridia, lisätään annoksittain typpiatmosfäärissä 0°:ssa 26,2 g fosforipentakloridia. Sekoitetaan edelleen, kunnes on 46 75 82 5 muodostunut kirkas liuos ja tämä haihdutetaan sitten. Jäännöstä sekoitetaan eetterin kanssa, tuote imusuodatetaan, pestään hyvin eetterillä ja kiteytetään uudelleen aseto-nitriilistä. Saanto 10 g, jp. 174-176° (hajoten).
5 IR (nujoli): 1760, 1570, 1545, 1235, 1000 cm-1.
NMR (asetoni-dg): S 7,80/1/ s, 7,58/17 s, 7,43/1/ d, J = 2 Hz ppm.
MS: 448, 413, 377, 117, 82, 66, 47, 36.
Laskettu: C 32,0 H 1,3 N 6,2 S 7,1 Cl 39,4 P 6,9 10 Saatu: C 32,1 H 1,7 N 5,8 . S 7,4 Cl 39,2 P 7,2
Esimerkki 41 Z-6-/2-(2-dihydroksifosforyyliaminotiatsol-4-yyli)-2-(2,6-diklooribentsylideeni)asetamidq/penaami-3-karboksyyli-happo 15 H0 n s^O g P-NH-^ Tl C0NH - ^ nr? np<
2Q ° COOH
Cl^ 3 g 6-aminopenisillaanihappoa saatetaan yhdellä ekvivalentilla trietyyliamiinia 100 ml:ssa 80-%:ista vesipi-25 toista THF:ää liuokseen. Jäähdytetään 0°:seen ja lisätään 5 g esimerkin 40 tuotetta, jolloin liuoksen pH pidetään trietyyliamiinia lisäämällä arvossa 7,5. Sekoitetaan edelleen 30 minuutin ajan, sitten THF poistetaan tislaten ja vesipitoisen liuoksen pH saatetaan 2n suolahapolla arvoon 30 1,8. Sekoitetaan edelleen tunnin ajan tässä pH-arvossa, sitten pH saatetaan 2n natronlipeällä arvoon 6,5 ja uutetaan kolme kertaa etikkaesterillä. Vesipitoisen faasin pH saatetaan uudelleen arvoon 1,8 ja tuote imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Se sisältää 1 moolin trietyy-35 liamiinia. Saanto 7,5.
IR (nujoli): 1775, 1740, 1665, 1570, 1550, 1495, 1290, 1080 cm"1.
47 75825 NMR (CD3OD/DMF) : <J 7,50/4/ m, 7,25/1/ s, 5,71/1/ d, J = 4 Hz, 5,62/1/ d, J = 4 Hz, 4,45/1/ s, 1,65/3/ s, 1,58/37 s ppm.
Esimerkki 42 5 Z-natrium-6-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2,6-di- klooribentsylideeni)asetamidq7penaami-3-karboksylaatti Λγβ COONa NHj 15 Suspensiota, jossa on 4 g esimerkin 41 tuotetta 20 ml:ssa vettä, lämmitetään sekoittaen kolmen tunnin ajan 50°:ssa ja pH-arvon ollessa 3. Sitten imusuodatetaan, jäännös pestään vedellä ja se muutetaan esimerkin 28 mukaisesti natriumsuolaksi. Saanto 2,4 g.
20 IR (nujoli): 1755, 1600, 1500, 1300, 1090 cm-1.
NMR (CD3OD) : <5 7,45/3/ m, 7,36Λ/ s, 6,84/1/ s, 5,55/1/ d, J = 4 Hz, 5,51/1/ d, J = 4 Hz, 4,20/1/ s, 1,40/3/ s, 1,38/37 s ppm.
Esimerkki 43 25 2-(2-trifluorimetyylibentsylideeni)-3-okso-4-kloori- voihappo-etyyliesteri COOC2H5 30 uFj Q> 226,2 g 2-trifluorimetyylibentsaldehydiä, 235 g 4-klooriasetetikkahappoetyyliesteriä, 4,2 ml jääetikkaa ja 35 2,1 ml piperidiiniä liuotetaan 500 ml:aan bentseeniä ja keitetään kahdeksan tunnin ajan vedenerottimessa. Lisätään 1 litra etikkaesteriä, uutetaan kaksi kertaa natriumbi- 48 7 5 8 2 5 karbonaatilla, kerran sitruunahapolla ja vielä kerran vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Raakatuote tislataan suur-vakuumissa 130°:seen saakka, jäännöksenä jää jäljelle tuote, 2:1-isomeeriseos, kaasukromatografisesti puhdas. Saanto 234 g.
5 IR (kalvo): 1720, 1620, 1575, 1490, 1450, 1400, 1375, 1320, 1300, 1260, 1175, 1130, 1062, 1040 cm"1.
NMR (CDC13) : S 8,2θΛ7 m, 7,3 - 7,8/47 m, 4,59/4,40 /2/ s, 4,38/4,10/27 q, J = 7 Hz, 1,32/1,00/37 t, J = 7 Hz ppm.
10 Laskettu: C 52,4 H 3,8 Cl 11,.1 F 17,8
Saatu: C 51,5 H 3,7 Cl 11,3 F 17,3
Esimerkki 44 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(2-trifluorimetyylifenyy-li)propeenihappoetyyliesteri 15 / CFa COOCjHs
20 VS
NHj
Liuosta, jossa on 234 g esimerkin 43 tuotetta ja 55,5 g tiovirtsa-ainetta 500 ml:ssa etanolia, sekoitetaan 25 kolmen tunnin ajan 50°C:ssa ja sitten haihdutetaan. Jäännös liuotetaan vesi/etikkaesteriin, pH saatetaan arvoon 8 ja vesipitoinen faasi uutetaan kolme kertaa etikkaesteril-lä. Yhdistetyt etikkaesteriuutteet pestään kerran vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja tiivistetään noin 30 300 ml:ksi. Sen jälkeen, kun on annettu seistä yön ajan, imusuodatetaan ja jäännös pestään eetterillä, Näin saadaan 44,8 g E-isomeeriä. Jp. 145-147°.
Haihdutetusta emäliuoksesta voidaan saada fraktio-kiteyttämällä tolueenista 68 g puhdasta Z-isomeeriä. Jp.
35 97-98°.
Il 49 7 5 8 2 5 E-isomeeri: IR (nujoli): 3350, 1690, 1635, 1625, 1520, 1310, 1260, 1150, 1120, 1035 cm”1.
NMR (CDC13) : 6 8,9/1/ m, 7,0 - 7,8/4/ra, 6,16/1/ s, 5 5,25/27 s leveä, 4,30/2/ q, J = 7 Hz, 1,30/37 t, J = 7 Hz ppm.
Laskettu: C 52,6 H3,8 N8,2 S 9,4 F 16,6
Saatu: C 51,6 H 3,9 N 7,9 S 9,3 F 16,7 Z-isomeeri: 10 IR (nujoli): 3350, 3220, 3100, 1700, 1623, 1530, 1350, 1310, 1260, 1230, 1170, 1110, 1060, 1025 cm"1.
NMR (DMSO) : <$ 7,3 - 7,9/5/ m, 7,23/2/ s leveä, 6,65/X/ s, 4,06/2/ <3/ J = 7 Hz, 0,95/2/ t, J = 7 Hz ppm. Laskettu: C 52,6 H3,8 N8,2 S9,4 F 16,6 15 Saatu: C 52,1 H 4,1 N 7,9 S 9,5 F 17,2
Esimerkki 45 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(2-trifluorimetyylifenyy-1i)propeenihappo (E-isomeeri)
20 COOH
CF3 _/ 25 NH’ 44 g:n esimerkin 44 mukaisesti valmistettua E-isomee-riä annetaan reagoida esimerkin 15 mukaisesti. Tuote kiteytetään uudelleen metanolista. Saanto 33,5 g, jp. 222-30 223° (hajoten).
IR (nujoli): 1650 (olkapää), 1620, 1590, 1520, 1315, 1180, 1120, 1095, 1060, 1030 cm-1.
NMR (DMSO): 6 7,1 - 8,0/5/ m, 7,06/2/ s leveä, 6,2 3/1/ s ppm.
35 Laskettu: C 49,7 H 2,9 N8,9 S 10,2 F 18,1
Saatu: C 49,1 H 3,2 N 8,9 S 10,0 F 18.3 so 75825
Esimerkki 46 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(2-trifluorimetyylife-nyyli)propeenihappo (Z-isomeeri) 5 C^rCF3
X—/ . COOH
^ts 10 NHj 66,5 g:n esimerkin 44 mukaisesti valmistettua Z-iso-meeriä annetaan reagoida esimerkin 36 mukaisesti. Sen jälkeen, kun on kiteytetty uudelleen metanolista, saadaan 15 43,4 g tuotetta, jp. 205-207° (hajoten).
IR (nujoli): 1625, 1400, 1310, 1260, 1170, 1108 cm"1.
NMR (DMSO): S 7,3 - 7,8/4/ m, 7,53/1/ s, 7,14/2/ s leveä, 6,57/1/s ppm.
Laskettu: C 49,7 H 2,9 N 8,9 S 10,2 F 18,1 20 Saatu: C 49,5 H 3,5 N 8,6 S 10,0 F 18,2
Esimerkki 47 Z-6-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-trifluorimetyy-libentsylideeni)asetamido/penaami-3-karboksyylihappo PL/ conh tO< CF, 0J~
N S COOH
r 30 NHj 4,7 g:n esimerkin 46 mukaan valmistettua tuotetta annetaan reagoida esimerkin 23 mukaisesti ja saadaan 4,2 g tuotetta.
35 IR (nujoli): 1750, 1715, 1650, 1600, 1310 cm"1.
NMR (CD3OD) : 6 7,3 - 7,8/5/ m, 6,67/1/ s, 5,56/1/ d, J * 4 Hz, 5,48/1/ d, J = 4 Hz, 4,16/1/ s, 1,50/3/ s, 1,47/3/ s ppm.
Il si 75825
Esimerkki 48 Z-natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-tri-fluorimetyyli-bentsylideeni)asetamidq7-3-asetoksimetyyli-3-kefemi-4-karboksylaatti CFs \_jf CONH —i-r^S ^ X- N 0C0CH* r=\ 0 ' NS COONa
10 T
NHj 4.7 g:n esimerkin 46 tuotetta annetaan reagoida esimerkin 29 mukaisesti ja saadaan 5,2 g natriumsuolaa.
15 IR (nujoli): 1750, 1600, 1520, 1310 cm"1.
NMR (CD3OC) : 6 7,7/37 nv, 7,53/1/ t, J = 6 Hz, 7,41/17 t, J = 6 Hz, 6,65/17 s, 5,74/17 d, J = 4 Hz, 5,02/1/ d, J = 4 Hz, 4,99/1/ d, J = 12 Hz, 4,85/1/ d, J = 12 Hz, 3,52/X/ d, J = 18 Hz, 3,26/1/ d, J = 18 Hz, 2,00/3/ s, ppm.
20 Esimerkki 49 E-natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2-tri-fluorimetyyli-bentsylideeni)asetamido/-3-asetoksimetyyli-3-kefemi-4-karboksylaatti 25 CONH —]- /=/ j- 0C0CH> O'"* N^S COONa 30 NH> 4.7 g:n esimerkin 45 mukaan valmistettua tuotetta annetaan reagoida esimerkin 29 mukaisesti ja saadaan 4,5 g natriumsuolaa.
35 IR (nujoli): 1750, 1600, 1310, 1100 cm"1.
NMR (CD3OD) : <5 7,95/1/s, 7,68/1/ m, 7,40/2/ m, 7,18/17 m, 5,91/1/ s, 5,87A/ d, J = 4 Hz, 5,11/1/ d, J = 52 7 5 8 2 5 4 Hz, 5,03/1/ d, J = 12 Hz, 4,87/1/ d, J = 12 Hz, 3,60/1/ d, J = 17 Hz, 3,35/1/ d, J = 17 Hz, 2,02 /3/ s ppm.
Esimerkki 50 2-(2,3,6-triklooribentsylideeni)-3-okso-4-kloori-5 voihappoetyyliesteri _/ C1 COOCj Hs 10 ci Cl 0 210 g:n 2,3,6-triklooribentsaldehydiä annetaan reagoida esimerkin 43 mukaisesti 4-klooriasetetikkaesterin kanssa. Saadaan 213 g 3:l-isomeeriseosta öljymäisenä raaka-15 tuotteena.
NMR (DMSO) : <5 7,5 - 8,0/3/ m, 5,02/4,80/2/ s, 4,10/ 4,30/2/ q, J = 7 Hz, 1,33/0,96/3/ t, J = 7 Hz ppm.
Esimerkki 51 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(2,3,6-trikloorifenyyli)-20 propeenihappoetyyliesterihydrokloridi
Cl <^^~~C1/cooc2h5 25 C1 V-λ x hci
N S
V
nh2 30 213 g esimerkin 50 tuotetta ja 30 g tiovirtsa-ai-netta liuotettuna 500 ml:aan etanolia, sekoitetaan 15 tunnin ajan 15°:ssa. Sitten haihdutetaan ja jäännös kiteytetään asetonilla. Sen jälkeen, kun on kiteytetty uudelleen 35 asetonista, saadaan täten 35 g Z-isomeeriä, jp. 178°.
Haihduttamalla emäliuos saadaan 166 g E/Z-seosta sitkeänä öljynä, joka voidaan erottaa kromatografisesti 11 53 7 5 8 2 5 sen jälkeen, kun on muutettu vapaaksi emäkseksi (juoksu-tinaine metyleenikloridi/metanoli = 95/5) .
Z-isomeeri; (hydrokloridi) IR (nujoli): 1700, 1620, 1550, 1295, 1235, 1175, 5 1140, 1030 cm"1.
NMR (DMSO): £ 9,10/3/ s leveä, 7,71/1/ s, 7,76/1/ d, J = 9 Hz, 7,60/1/ d, J % 9 Hz, 7,20/1/ s, 4,05/2/ q, J = 7 Hz, 0,90/3/ t, J = 7 Hz ppm.
Laskettu: C 40,6 H 2,9 N 6,8 S 7,7 Cl 34,2 10 Saatu: C 40,7 H 2,9 N 6,6 S 7,5 Cl 33,0 E-isomeeri (vapaa emäs)
Jp. 172°.
IR (nujoli): 1690, 1625, 1525, 1275, 1245 cm"1.
NMR (DMSO): 7,62/1/ d, J = 9 Hz, 7,48/17 d, J = 15 9 Hz, 7,26/X/ s, 6,72/2/ s leveä, 6,48/1/ s, 4,28/2/ q, J = 7 Hz, 1,30/3/ t, J = 7 Hz ppm.
Esimerkki 52 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(2,3,6-trikloorifenyy-li)propeenihappo (Z-isomeeri) 20
civC_/cooH
ci
25 »yS
NHj 25 g esimerkin 51 Z-isomeeria ja 100 ml 2n NaOH:ta -500 ml:aan dioksaania liuotettuna - keitetään paluujäähdyt-30 täen viiden tunnin ajan. Käsittelemällä edelleen vastaavasti, kuten esimerkissä 36, saadaan 18,5 g tuotetta, jp.>210°.
IR (nujoli): 1600, 1565, 1300, 1225, 1170, 1090 cm"1.
NMR (DMSO): <$ 7,63/1/ d, J = 9 Hz, 7,50/V d, J = 9 Hz, 7,46/1/ s, 6,92/1/ s ppm.
54 75825
Esimerkki 53 2-(2-dikloorifosforyyliaminotiatsol-4-yyli)-3-(2,3,6-trikloorifenyyli)propeenihappokloridi (Z-isomeeri) 5 f^/Cl L ^OCl
Cl V*\ V o 10 NH-P'' · ""Cl 3,5 g:n esimerkin 52 tuotetta annetaan reagoida esimerkin 40 mukaisesti. Saadaan 2,8 g kiteistä tuotetta eetteristä, jp. 200° (hajoten).
15 NMR (CDC13) : 6 7,70/1/ s, 7,53/1/ S, 7,48/17 s, 7,36/17 s, 6,98/17 d, J = 2 Hz ppm.
Esimerkki 54 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(2,6-dikloorifenyyli)pro-peenihappokloridihydrokloridi (Z-isomeeri) 20 ^SC1 Οϊ^_/:οοι
Cl \=\ * “C1 N. S x '/2 CHjClj 25 ^ NH2
Suspensioon, jossa on 1 g esimerkin 6 tuotetta 30 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 30 ^ul vettä ja lo-30 puksi 0°:ssa 1,3 g fosforipentakloridia. Sekoitetaan kolmen tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja tuote imusuodate-taan; pestään metyleenikloridilla ja kuivataan. Saanto 1,1 g, jp. 234° (hajoten).
IR (nujoli): 3210, 1760, 1630, 1570, 1550, 1300, 35 1255, 1195, 1180, 1090, 1030 cm"1.
NMR (THF-Dg): S 7,86/1/ s, 7,36/37 m, 6,85/17 s ppm.
Il 55 7 5 8 2 5
Laskettu: C 36,3 H 2,2 N6,8 S 7,7 Cl 43,0
Saatu: C 35,9 H 2,0 N 6,7 S 7,7 Cl 41,1
Esimerkki 55 Z-natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2,3,6-tri-5 klooribentsylideeni)asetamidq/-3-asetoksimetyyli-3-kefemi- 4-karboksylaatti 10 ΓΤ eora-r-Y8') COONa NHj 15 4 g:n esimerkin 52 tuotetta annetaan reagoida esimerkin 29 mukaisesti ja saadaan 6 g natriumsuolaa.
IR (nujoli): 1755, 1650, 1600, 1510, 1230 cm"1.
NMR (CD3OD): £ 7,44/1/ d, J = 8 Hz, 7,36/17 d, J = 20 8 Hz, 7,24/17 s, 6,76/1/ s, 5,65/1/ d, J = 5 Hz, 4,98/17 d, J = 12 Hz, 4,96/17 d, J = 5 Hz, 4,80/17 d, J = 12 Hz, 3,53/1/ d, J = 18 Hz, 3,25/1/ d, J = 18 Hz, 2,02/3/ s ppm. Esimerkki 56 Z-natrium-6-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2,3,6-tri-25 klooribentsylideeni)asetamidq7penaami-4-karboksylaatti
ci r=\ T
30 Λ ' COONa NHj 4 g:n esimerkin 52 tuotetta annetaan reagoida esi-35 merkin 28 mukaisesti ja saadaan 3,3 g natriumsuolaa.
IR (nujoli): 1750, 1600, 1190, 1170, 1095 cm"1.
56 7 5 8 2 5 NMR (CD3OD) : S 7,45/V d, J = 8 Hz, 7,37/V d, J = 8 Hz, 7,28/1/ s, 6,79/1/ s, 5,47/V m, 4,15/1/ s, 155/3/ s, 1,51/3/ s ppm.
Esimerkki 57 5 2-(2-tert-butoksikarbonyyliaminotiatsol-4-yyli)-4- okso-penteeni-2-happoetyyliesteri 0 ^COOC2Hs
CH3-C-CH =C
10 \ · r=\ NH-COOC(CH3)3 15 Kuumennetussa kolvissa suspendoidaan typpiatmosfää rissä 3,5 g natriumhydridiä 100 ml:aan abs. dimetoksietaa-nia (DME). Sitten tiputetaan 20 g dietyyli-2-okso-propyyli-fosfonaattia, liuotettuna 100 mliaan DME:tä, huoneen lämpötilassa. Sekoitetaan edelleen tunnin ajan ja sitten tipute-20 taan liuos, jossa on 30 g 2-(2-tert-butoksikarbonyyli-amino-tiatsol-4-yyli)glyoksyylihappoetyyliesteriä 100 ml:ssa DME:tä. Sen jälkeen, kun on sekoitettu yön ajan, hydrolysoidaan jäällä ja In sitruunahappoliuoksella ja pH saatetaan arvoon 6. DME poistetaan tislaten ja vesipitoinen 25 faasi uutetaan kolme kertaa etikkaesterillä. YHdistetyt etikkaesterifaasit kuivataan ja tiivistetään. Jäljelle jäävä öljy kiteytetään eetteri-petrolieetterillä ja tämä raa-katuote (saanto 62 %, jp. 107-108°) kiteytetään uudelleen sykloheksaanista. Saanto 44 %, jp. 108-110°. Saadaan puh-30 das isomeeri.
IR (KBr): 3284 (leveä), 3085, 1717, 1700 (olkapää), 1686, 1591, 1550, 1246, 1150 cm"1.
NMR (CDC13) : S 7,10/1/ s, 6,96A/ s, 4,42pj q, J = 7 Hz, 2,28/3/ s, 1,54/9/ s, 1,38/3/ t, J = 7 Hz ppm.
35 Laskettu: C 52,9 H 5,9 N 8,2 S 9,4
Saatu: C 52,1 H 5,9 N 7,4 S 8,5
II
57 75825
Esimerkki 58 2-(2-tert-butoksikarbonyyliaminotiatsol-4-yyli)-4-hydroksi-4-metyylibutenolidi m
N S
r NH-COOC(CHa)3 10
Suspensio, jossa on 15 g esimerkissä 57 valmistettua tuotetta seoksessa, joka koostuu 100 ml:sta metanolia ja 20 ml:sta vettä, saatetaan pH-arvoon 13 2n natronlipeällä ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes pH on vakio 15 (2-3 tuntia). pH saatetaan arvoon 7, metanoli poistetaan tislaten, imusuodatetaan ja suodos pestään kaksi kertaa etikkaesterillä. Vesipitoisen faasin pH saatetaan sitten arvoon 1,8 ja uutetaan kolme kertaa etikkaesterillä. Yhdistetyt etikkaesterifaasit kuivataan ja haihdutetaan ja tuo-20 te saadaan keltaisena hartsivaahtona. Saanto 88 %.
IR (KBr): 3399, 1769, 1727, 1543, 1443, 1371, 1208, 1154 cm"1.
NMR (CDC13): 6 7,70/lJ s, 7,35/1/ s, 6,80/27 s hyvin leveä, 1,76/17 s, 1,57/9/ s ppm.
25 MS: 312, 256, 212, 197, 195, 169, 151, 125, 57.
Laskettu: C 50,0 H5,2 N9,0 S 10,3
Saatu: C 49,2 H 5,3 N 8,5 S 9,9
Esimerkki 59
Trietyyliaimnonium-2-(2-tert-butoksikarbonyyliamino-30 tiatsol-4-yyli)-3-okso-pentenoaatti O . COO © a ch3-<?-ch-/ Et> 35 Nyi NH-COOC(CH3) j SB 75825
Esimerkissä 58 valmistettu tuote liuotetaan etikka-esteriin ja liuokseen lisätään vettä. pH saatetaan trietyy-liamiinilla arvoon 7, etikkaesteri erotetaan ja vesipitoinen faasi lyofilisoidaan.
5 IR (KBr): 1608, 1527, 1370, 1239 (kaikki leveitä), 1140 cm NMR (D20) : 6 7,34/1/ s, 6,77s, 3,21/67 q, J = 7 Hz, 2,33/3/ s, 1,52/97 s, 1,29/9/ t, J = 7 Hz ppm.
Esimerkki 60 10 2-(2-tert-butoksikarbonyyliaminotiatsol-4-yyli)-4- metoksi-iminopenteeni-2-happo
^COOH
CH,-C-CH=C
H \_ 15 NOCH3 >=\
N. S
Y
NH-COOC(CH, )j
Liuosta, jossa on 12,75 g esimerkin 58 tuotetta, 20 3,6 g hydroksyyliamiinimetyylieetterihydrokloridia ja 12,5 ml trietyyliamiinia 150 ml:ssa etanolia, sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Etanoli poistetaan tislaten, jäännös liuotetaan etikkaesteriin ja uutetaan kolme kertaa 2n suolahapolla ja kerran vedellä. Sen jälkeen, kun on kui- 25 vattu ja haihdutettu, kiteytetään jäljelle jäävä öljy asetoni triilistä tai tetrakloorimetaanista. Saanto 7,7 g, jp. 165° (hajoten).
IR (nujoli). 3150, 1700, 1550, 1300, 1250, 1180, 1155, 1080, 1055 cm"1.
30 NMR (DMSO): 6 7,08/1/ S, 6,83/1/ s, 3,87/3/ s, 1,98/3/ s, 1,50/9/ s ppm.
MS: 341, 295, 285, 241, 222.
Laskettu: (x 1/3 CC14): C 43,8 H 4,8 N 10,7 S 8,1
Saatu: c 44,3 H 5,1 N 10,4 S 8,0
II
59 7 5 8 2 5
Esimerkki 61
Tert-butyyli-7-/5-(2-tert-butoksikarbonyyliamino-tiatsol-4-yyli)-4-metoksi-imino-pent-2-enoyyli/amino-3-asetoksimetyyli-3-kefemi-4-karboksylaatti 5 H3C CH=C · J- Nv^k^OCOCHa
'» ^ T
NOCH3 /\ COOC(CH3)3
NwS
10 T
NH-COOC(CH3)3
Liuokseen, jossa on 1 g esimerkin 60 tuotetta 30 mlrssa abs. tetrahydrofuraania, lisätään 0,4 g 1-hydrok-15 sibentstriatsolia ja 0,6 g DCC:tä. Sekoitetaan viiden tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten lisätään liuos, jossa on 1 g 7-aminokefalosporaanihappo-tert-butyyliesteriä 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Sitten imusuodatetaan disykloheksyylivirtsa-20 aineesta, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan etikkaesteriin. Uutetaan kolme kertaa natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kerran vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Hiertämällä jäännöstä eetterin kanssa, suodattamalla ja haihduttamalla suo-dos, saadaan 1,2 g raakatuotetta, joka puhdistetaan kroma-25 tografoimalla silikageelillä (jiioksutinaine tolueeni/etik-kaesteri 4:1). Saanto 320 mg.
IR (KBr): 3284, 2979, 2932, 1787, 1725, 1679, 1551, 1453, 1370, 1245, 1154, 1105, 1052 cm"1.
NMR (CDC13): S 8/70/17 s leveä, 7,46/17 d, J = * 30 9 Hz, 7,20/1/ s, 7,03/17 s, 5,89/1/ dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 5,10/1/ d, J = 13 Hz, 5,01/17 d, J = 5 Hz, 4,70/1/ d, J - 13 Hz, 3,88/3/ s, 3,55/1/ d, J = 18 Hz, 3,36/1/ d, J = 18 Hz, 2,08/3.7 s, 2,07/3/ s, 1,52/18.7 s ppm.
60 75825
Esimerkki 62 2-(2,4,5-trimetoksibentsylideeni)-3-okso-4-kloori-voihappo-etyyliesteri 5 Z008· .COOC.H, OCHj 0 10 42 g 4-klooriasetetikkaesteriä, 50 g 2,4,5-trimetok- sibentsaldehydiä, 2,5 ml jääetikkaa ja 1 ml piperidiiniä liuotetaan 60 ml:aan bentseeniä ja keitetään kahden tunnin ajan vedenerottimessa. Vaikkakaan reaktio ei ole vielä täydellinen, käsitellään edelleen. Laimennetaan 200 ml:11a 15 etikkaesteriä, uutetaan kulloinkin kolme kertaa kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, vedellä, lm sitruuna-happoliuoksella ja vielä kerran vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Fraktiokiteyttämällä metanolista voidaan ensiksi kiteyttää 20 g puhdasta tuotetta E/Z-seoksena ja lopuksi 20 10,5 g reagoimatonta aldehydiä. Emäliuos sisältää suuren määrän tuotetta ohella ainoastaan vielä vähän aldehydiä ja voidaan samoin kiteyttää sen jälkeen, kun on esipuhdistettu kromatografoimalla silikageelillä. Saadaan vielä kerran 25 g tuotetta.
25 IR (nujoli): 1715, 1680, 1595, 1505, 1405, 1370, 1340, 1270, 1210, 1165, 1120, 1020 cm"1.
NMR (CDC13) : $ 8,09A/ s, 7,00/6,80/1/ s, 6,71/1/ s, 4,50/4,41/2/ s, 4,33/2/ q, J = 7 Hz, 3,98/3/ s, 4,88/3/ s, 3,88/3/ s, 1,36/1,32/3/ t, J = 7 Hz ppm.
Il 61 75825
Esimerkki 63 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(2,4,5-trimetoksifenyy-li)propeenihappo-etyyliesteri (Z-isomeeri) 5 CH30 -y^Y°CH3 AJL/C00C’Hs V=\
V
io 1 NHa 54,8 g:n esimerkin 62 E/Z-seosta annetaan reagoida esimerkin 25 mukaisesti. Sen jälkeen, kun tetrahydrofuraa-ni on poistettu tislaten ja vesipitoisen faasin pH on saa-15 tettu arvoon 8, kiteytyy osa puhdasta Z-isomeeriä, joka kiteytetään uudelleen asetonista, saanto 12,5 g, 194°. Uuttamalla vesipitoinen faasi etikkaesterillä, kuivaamalla orgaaninen faasi ja haihduttamalla saadaan 44 g E/Z-seosta tummana öljynä.
20 IR (nujoli): 3320, 1700, 1635, 1600, 1510, 1395, 1320, 1290, 1270, 1230, 1200, 1150, 1110, 1025 cm-1.
NMR (DMSO): S 7,62/1/ s, 7,22/27 s levinnyt, 6,91/17 s, 6,82/1/ s, 6,51/1/ s, 4,33/2/ q, J = 7 Hz, 3,93/6/ s, 3,78/3/ s, 1,25/3/ t, J = 7 Hz ppm.
25 Laskettu: C 55,9 H 5,8 N 7,7 S 8,8
Saatu: C 55,7 H 5,8 N 7,5 S 8,8
Esimerkki 64 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(2,4,5-trimetoksifenyy-li)propeenihappo-etyyliesterihydrokloridi (E-isomeeri) 30 5 g esimerkin 62 E/Z-seosta ja 1,1 g tiovirtsa- ainetta sekoitetaan 100 ml:ssa etanolia yön ajan huoneen lämpötilassa ja sitten lämmitetään kuuden tunnin ajan 50°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen tuote imusuodatetaan, tiivistämällä emäliuos ja imusuodattamalla uudelleen voidaan 35 saada toinen yhtä puhdas fraktio. Saanto 4,4 g, jp. 2CC° (hajoten).
62 7 5 8 2 5 IR (mujoli): 3220, 1680, 1625, 1595, 1575, 1490, 1400, 1340, 1285, 1255, 1210, 1120, 1040 cm-1.
NMR (DMSO): 6 8,17/1/ s, 6,75PJ s, 6,60/1/ s, 4,23/27 q, J = 7 Hz, 3,90/67 s, 3,53/3/ s, 1,25/37 t, J = 5 7 Hz ppm.
Esimerkki 65 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(2,4,5-trimetoksifenyy-li)propeenihappo 10 OCH3
yCOOK
V7 V\ ch3° y 15 NH2 5,5 g esimerkin 63 tuotetta suspendoidaan 200 ml:aan dioksaania ja sen jälkeen, kun on lisätty 24 ml 2n natron-lipeää ja 10 ml vettä, keitetään 12 tunnin ajan paluujääh- 20 dyttäen. Dioksaani poistetaan tislaten, sitten vesipitoinen faasi uutetaan kaksi kertaa etikkaesterillä ja pH saatetaan arvoon 2,5. Tuote imusuodatetaan ja kuivataan.
Saanto 3,4 g E/Z-seosta.
IR (nujoli): 1650, 1600, 1495, 1330, 1290, 1260, 25 1206, 1120, 1020 cm"1.
E-isomeeri: NMR (DMSO): S 7,90/1/ s, 6,86/27 s levinnyt, 6,62/17 s, 6,58/17 s, 6,30/1/ s, 3,82/37 s, 3,80/37 s, 3,43/37 s ppm.
30 Z-isomeeri: NMR (DMSO): <$ 7,39/1/ s, 6,98/27 s levinnyt, 6,66/1/ s, 6,55/V s, 6,34/1/ s, 3,80/67 s, 3,63/37 s ppm.
Il 63 7 5 8 2 5
Esimerkki 66 2-(4-hydroksibentsylideeni)-3-okso-4-kloorivoihappo-etyyliesteri 5 >^ COOC a H s O'· v o 10 122 g:n 4-hydroksibentsaldehydiä annetaan reagoida vastaavasti kuin esimerkissä 24 ja käsitellään samoin edelleen. Sen jälkeen, kun on tislattu reagoimaton 4-kloori-asetetikkaesteri, annetaan raakatuotteen seistä yön ajan kiteytymistä varten. Sekoitetaan seoksen kanssa, joka koos-15 tuu 200 ml:sta tolueenia ja 50 ml:sta sykloheksaania, ja imusuodatetaan 21 g:sta p-hydroksibentsaldehydiä. Emäliuos haihdutetaan uudelleen ja jäännöksen annetaan seistä useamman päivän ajan kiteytymistä varten. Sen jälkeen, kun on käsitelty tolueenilla, saadaan 85 g E/Z-seosta, jp. 92-95°. 20 IR (nujoli): 3310, 1700, 1665, 1600, 1570, 1505, 1400, 1310, 1285, 1210, 1160, 1010 cm-1.
NMR (DMSO): 6 10,40/1/ s leveä, 7,76/7,72/}/ s, 7,45/7,33/2/ d, J = 7 Hz, 6,90/6,88/1/ d, J = 7 Hz, 4,96/ 4,68pj s, 4,32/4,23/2/ q, J = 7 Hz, 1,25/V t, J = 7 Hz 2 5 ppm.
Laskettu: C 58,1 H 4,9 Cl 13,2 O 23,8
Saatu: C 58,2 H 4,9 Cl 13,1 O 24,1
Esimerkki 67 2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(4-hydroksifenyyli)pro-30 peenihappo-etyyliesterihydrokloridi (E-isomeeri) COOC2Hs P9 *hci HO NHa 64 7 5 8 2 5 83,2 g esimerkin 66 tuotetta ja 23,6 g tiovirtsa-ainetta - 500 ml:aan etanolia liuotettuna - keitetään viiden tunnin ajan paluujäähdyttäen. Haihdutetaan, jäännöstä sekoitetaan hyvin seoksen kanssa, joka koostuu 200 ml:sta 5 etikkaesteriä ja 30 ml:sta vettä ja imusuodatetaan. Liuottamalla jäännös uudelleen metanolista, saadaan 32 g puhdasta E-isomeeriä hydrokloridina. Jp. 195-197° (hajoten). Etik-kaesteri/vesiliuoksen pH saatetaan 2n natronlipeällä arvoon 8, etikkaesterifaasi erotetaan ja vesipitoinen liuos 10 uutetaan vielä kaksi kertaa etikkaesterillä. Kuivaamalla ja haihduttamalla orgaaninen faasi, saadaan öljy, josta kiteytetään etanolilla 8,2 g E-isomeeriä vapaana emäksenä. Emäliuoksena jää jäljelle epäpuhdas E/Z-seos öljynä.
IR (nujoli): 1695, 1620, 1590, 1505, 1310, 1270, 15 1250, 1200, 1160, 1130, 1035 cm"1.
NMR (DMSO) : 6 7,93/V s, 7,27/2/ d, J = 8 Hz, 6,93PJ d, J = 8 Hz, 6,86/V s, 4,26/2/ q, J = 7 Hz, 1,26/3/ t, J = 7 Hz ppm.
Esimerkki 68 20 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(4-hydroksifenyyli)pro- peenihappo (Z-isomeeri) ΧΧ_/°°η 25 “V\
Y
NHj 30 Liuokseen, jossa on 21 g esimerkin 67 tuotetta 300 ml:ssa dioksaania, lisätään 120 ml 2n natronlipeää ja lämmitetään viiden tunnin ajan 50-60°:ssa ja sitten annetaan seistä kolme päivää huoneen lämpötilassa. Käsittelemällä edelleen vastaavasti, kuten esimerkissä 26, saadaan 35 13 g tuotetta. Jp. 178° (hajoten).
IR (nujoli): 1630, 1580, 1510, 1420, 1335, 1305, 1280, 1240, 1170 cm"1.
Il 65 7 5 8 2 5 NMR (DMT): < 7,30/^/ d, J = 8 Hz, 7,07/1/ s, 6,78£%] d, J = 8 Hz, 6,45f\J s ppm.
Esimerkki 69 2-(5-metyyli-isoksatsol-3-ylideeni)-3-okso-4-kloo-5 rivoihappo-etyyliesteri CHj COOC2Hs 10 Cl o 79.5 g:n 5-metyyli-isoksatsoli-3-aldehydiä annetaan reagoida esimerkin 24 mukaisesti 4-klooriasetetikkaesterin 15 kanssa. Saadaan raakatuote, joka on kaasukromatografisesti puhdas. Isomeerisuhde 2:1.
IR (kalvo): 2950, 1720, 1590, 1420, 1255, 1225, 1020 cm *.
NMR (CDC13) : 6 7,64/7,61/1/ s, 6,21/6,08/3.7 s, 20 4,47/2/ s, 4,40/4,32/2/ q, J = 7 Hz, 2,43/37 s, 1,32/37 t, J = 8 Hz ppm.
Esimerkki 70 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(5-metyyli-isoksatsol- 3-yyli)propeenihappo-etyyliesteri 25 CH, v COOC j H s J-v-<
°-N
30 NH* 79.5 g:n esimerkin 69 tuotetta annetaan reagoida esimerkin 25 mukaisesti. Raakatuote puhdistetaan kromato-grafoimalla silikageelillä (juoksutinaine:metyleeniklori- 35 di/metanoli 95:5). Saadaan 74,5 g isomeeriseosta.
66 75 8 2 5
Isomeeri A
IR (nujoli): 3350, 3250, 3100, 1700, 1625, 1590, 1540, 1250, 1210, 1160, 1040, 1020 cm"1.
NMR (DMSO) : 6 7,25/2/ s leveä, 7,20f\J s, 6,70/1/ s, 5 6,21/1/ s, 4,38/27 q, J = 7 Hz, 2,41/37 s, 1,25/37 t, J = 7 Hz ppm.
Esimerkki 71 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-(5-metyyli-isoksatsol-3-yyli)propeenihappo (Z-isomeeri) 10 ch3
Owcooh 15 n
V
nh2 50 g esimerkin 70 mukaan valmistettua isomeeriseos- 20 ta liuotetaan 200 ml:aan etanolia. Lisäämällä 2n natronli-peää, saatetaan pH arvoon 13,5 ja annetaan seistä 24 tunnin ajan pH:n ollessa 13,5 ja huoneen lämpötilassa. Sitten etanoli poistetaan tislaten, lisätään 100 ml vettä, pH saatetaan arvoon 8 ja uutetaan kolme kertaa etikkaesterillä.
25 Haihduttamalla orgaaninen faasi, saadaan 20 g raakatuotet-ta, joka liuotetaan seokseen, joka koostuu 70 ml:sta diok-saania ja 70 ml:sta 2n natronlipeää. Keitetään viisi tuntia paluujäähdyttäen, sitten käsitellään edelleen esimerkin 31 mukaisesti ja raakatuote kiteytetään uudelleen asetoni/me- 30 tanolista 1:3. Saanto 7 g, jp. 180-182° (hajoten).
IR (nujoli): 1600, 1460, 1400, 1290 cm"1.
NMR (DMSO): S 7,02fLJ s, 6,63/17 s, 6,26/1/ S, 2,41/3/ s ppm.
Il 67 7 5 8 2 5
Esimerkki 72 2-naftylenideeni-3-okso-4-kloorivoihappo-etyyliesteri __k COOCjHs 5 —CH =<\ >=< w 0 9,85 g:n 1-naftaldehydiä annetaan reagoida esimerkin 10 24 mukaisesti 10 tunnin sisällä 15,2 g:n 4-klooriasetetik- kaesteriä kanssa. Sen jälkeen, kun on tislattu suurvakuu-missa, jää jäljelle jäännöksenä 2:1-isomeeriseos, joka sisältää vielä aldehydin jäännöksiä.
NMR (CDC13): 6 8,12/8,06/1/ s, 7,33 - 8,0/7/ m, 15 7,26/7,20/1/ s, 4,55/405/2/ s, 4,39/4,10/2/ q, J = 7 Hz, 1,33/0,90/3/ t, J = 7 Hz ppm.
Esimerkki 73 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-naftyylipropeenihappo-etyyliesteri 20 8cooc,h5 —CH =<\
Vs
25 I
nh2 18 g esimerkin 72 mukaan valmistettua raakatuotetta sekoitetaan 4,6 g:n kanssa tiovirtsa-ainetta 100 ml:ssa 30 etanolia kolmen tunnin ajan 50°:ssa. Edelleenkäsittelemällä esimerkin 44 mukaisesti saadaan raakatuote, josta kiteytetään eetterillä 6,3 g E-isomeeriä, jp. 155-157°. Emäliuok-seen jää jäljelle E/Z-seos.
E-isomeeri 35 NMR (DMSO) : S 8,18/1/ s, 7,1 - 8,1/7/ m, 6,85/2/ s levinnyt, 6,20/1/ s, 4,26/2/ q, J = 7 Hz, 1,28/3/ t, J = 7 Hz ppm.
68 75 8 2 5 Z-isomeeri NMR (DMSO) : δ 8,06/1/ s, 7,1 - 8,1/7/ m, 7,26/2/ s levinnyt, 6,70/1/ s, 4,08/2/ q, J = 7 Hz, 0,90/3/ t, J = 7 Hz ppm.
5 Esimerkki 74 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2,3,6-trikloori-bentsylideeni)asetamidq7-3-(l-metyyli-l-H-tetratsol-5-yy-li)tiometyyli-3-kefemi-4-karboksyylihappo (Z-isomeeri) 1° /TV C1
Cl CONH_,_s SS H - » N^S COOH CH> 15 NH) 0,7 g 7-amino-3-(l-metyyli-l-H-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli-3-kefemi-4-karbonihappoa liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml THF:ää ja 20 ml vettä, lisäämällä trietyy-20 liamiinia pH:n ollessa 7-8. 0°:ssa lisätään 1 g esimerkin 53 tuotetta ja liuosta sekoitetaan sitten kolmen tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jolloin pH pidetään arvossa 7,5 lisäämällä trietyyliamiinia. THF:n poistamisen jälkeen saatetaan pH arvoon 3,0 ja vesipitoista suspensiota lämmi-25 tetään viiden tunnin ajan 50°:ssa.
Dekantoidaan mahdollisesti erottuneesta sitkeästä jäännöksestä, vesipitoisen faasin pH saatetaan arvoon 2,8 ja imusuodatetaan. Saanto 0,4 g.
IR (KBr): 1785, 1630, 1517, 1436, 1385, 1235, 30 1178 cm-1.
NMR (CD3OD) : 7,52/1/ d, J = 8 Hz, 7,42/1/ d, J » 8 Hz, 7,16/1/ s, 7,10/1/ s, 5,69/3/ d, J = 5 Hz, 5,03/1/ d, J = 5 Hz, 4,31/2/ s leveä, 4,01/3/ s, 3,78/1/ d# J = 18 Hz, 3,65/1/ d, J * 18 Hz ppm.
Il 69 7 5 8 2 5
Esimerkki 75
Natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2,6-dikloo-ribentsylideeni)asetamidq/-3-(l-metyyli-l-H-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefemi-4-karboksylaatti (Z-isomeeri) ^=^CONH -T— cl N^S COONa CHj
ίο T
NH, 2 g:n esimerkin 54 tuotetta annetaan reagoida vastaavasti, kuten esimerkissä 38. 1,8 g:n kanssa 7-amino-3-(1-15 metyyli-l-H-tetratsol-5-yyli)tiometyyli-3-kefemi-4-karboni-happoa.
Saadaan 1,6 g natriumsuolaa.
IR (nujoli): 1750, 1595 cm"1.
NMR (CD3OD) : £ T,34fLJ s, 7,27/3/ m, 6,73/1/ s, 20 5,62/1/ d, J = 5 Hz, 4,95/17 d, J = 5 Hz, 4,39/1/ d, J = 13 Hz, 4,29/17 d, J = 14 Hz, 3,97/3/ s, 3,66/1/ d, J = 18 Hz, 3,42/1/ d, J = 18 Hz ppm.
Esimerkki 76 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-3-naftyylipropeenihappo 25 (Z-isomeeri)
COOH
30 () ^ NH,
Liuos, jossa on 10 g esimerkin 73 isomeeriseosta 35 50 ml:ssa etanolia, saatetaan 2n natronlipeällä pH-arvoon 13,5 ja sekoitetaan 10 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Alkoholi poistetaan tislaamalla, lisätään vettä ja 2n 70 7 5 8 2 5 suolahappoa, kunnes pH on 8 ja uutetaan kolme kertaa etik-kaesterillä, Yhdistetyt uutteet pestään kerran vedellä ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan dioksaania, liuokseen lisätään 30 ml kons. natronlipeää ja keitetään 5 15 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Sen jälkeen, kun liuos on konsentroitu, saatetaan 15-%:isella suolahapolla jäähdyttäen pH arvoon 10 ja vesipitoinen liuos uutetaan kolme kertaa etikkaesterillä. Vesipitoisen faasin pH saatetaan lopuksi arvoon 2,8 ja saostunut tuote imusuodatetaan. Uudel-10 leenkiteyttämällä metanoli/asetonista saadaan 2,5 g puhdasta Z-isomeeriä, jp. >220°.
IR (nujoli): 1620, 1595, 1560, 1420, 1300, 1208 cm"1.
NMR (DMSO) : 6 7,40 - 8,18/V m, 7,17/V s leveä, 6,62/1J s ppm.
15 Esimerkki 77
Natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-naftylideeni-asetamido/penaami-4-karboksylaatti (Z-isomeeri) 20 s ‘iu \— / V. CONH-I-Τ' ν'
Ny S COONa NH, 25
Suspensioon, jossa on 0,8 g esimerkin 76 tuotetta 20 ml:ssa abs. metyleenikloridia, lisätään 0°:ssa 24 ^ul vettä ja lopuksi 1,1 g fosforipentakloridia. Sekoitetaan 30 2 1/2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, imusuodatetaan ja jäännös pestään vielä kerran metyleenikloridilla. Tämä jäännös lisätään 0°:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 310 mg 6-aminopenisillaanihappoa ja 600 yul tietyyliamii-nia 60 ral:ssa abs. metyleenikloridia. Sekoitetaan 30 minuu-35 tin ajan 0°:ssa, sitten 3 1/2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja käsitellään edelleen vastaavasti, kuten esimerkissä 38. Saanto 0,3 g natriumsuolaa.
Il 71 75825 IR (nujoli): 1755, 1600 cm"^, NMR (CD30D) : 6 8,03/1/ 7,88/1/ s, 7,68 - 7,80/2/ m, 7,26 - 7,54/47 m, 6,53/3/ s, 5,34/1/ d, J = 5 Hz, 5,28/1/ d, J = 5 Hz, 3,91/1/ s, 1,32/3/ s, 1,22/3/ s ppm.
5 L·· jl . CONH -I-rS 'i
Cr~C
10 NyS- COONa NH, 1 g:n esimerkin 76 tuotetta annetaan reagoida esimerkin 29 mukaisesti ja saadaan 0,8 g natriumsuolaa.
15 IR (nujoli): 1745, 1600 cm”'*'.
NMR (CD3OD) : <5 8,20/1/ m, 8,06/1/ s, 7,38 - 7,95/6/ m, 6,66/1/ s, 5,74/1/ d, J = 5 Hz, 4,99/1/ d, J = 5 Hz, 4,97/1/ d, J = 13 Hz, 4,78/1/ d, J * 13 Hz, 3,46/1/ d, J = 17 Hz, 3,11/1/ d, J = 17 Hz, 2,01/3/ s ppm.
20 Esimerkki 79
Natrium-7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(5-metyyli-isoksatsol-3-ylideeni)asetamido/-3-asetoksimetyyli-3-kefe-mi-4-karboksylaatti (Z-isomeeri) 25 CH, o Λ CONH __r'3', n\_<^ ^OCOCH, 30 NyS COONa NH, 1 g:n esimerkin 71 tuotetta annetaan reagoida vastaavasti, kuten esimerkissä 29. Saanto 1,5 g natriumsuolaa.
35 IR (nujoli): 1755, 1600, 1520, 1230 cm"1.
NMR (CD3OD) : <$ 7,21A/ s, 6,70 /1/ s, 6,30 /3/ s, 5,91/1/ d, J = 5 Hz, 5,16/1/ d, J = 5 Hz, 5,00/1/ d.
72 75825 J = 12 Hz, 4,81/1/ d, J = 12 Hz, 3*61/17 -r — ίο -u~ 3,34 A7 d, J = 18 Hz, 2,41/3/ s, 2,03/V s'ppm.
Esimerkki 80 7-/2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(4.hydtokslbentsyU.
5 deeni) asetamidq/-3-asetoksiinetyyli-3-iiefemi_4.1(arboksyyu.
happo „ -C -
N^s COOH
NH, 15 3 g:n esimerkin 68 tuotetta annetaan reagoida vas taavasti, kuten esimerkissä 29. Saadaan 4,5 g E/Z-seosta.
1 g tätä seosta suspendoidaan 25 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 500 ^,ul trietyyliamiinia ja sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Imusuodatetaan, jäännös suspendoidaan 20 20 ml:aan vettä ja pH saatetaan 2n suolahapolla arvoon 3,0.
Tuote imusuodatetaan ja kuivataan. Saanto 0,6 g.
IR (nujoli): 1765, 1720, 1650, 1590, 1500, 1225, 1165 cm~^.
NMR (DMSO) : £ 8,56/8,15/17 d, J * 8 Hz, 7,0 - 7,8/V 25 m, 6,72/1/ t, J = 7 Hz, 6,40/6,29A7 s, 5,84/1/ m, 5,21/ 5,15/1/ d, J = 5 Hz, 5,02/1/ d, J = 12 Hz, 4,68/1/ d, J = 12 Hz, 3,66/1/ d, J = 17 Hz, 3,49/1/ d, J = 17 Hz, 2,05/3/ s ppm.
Esimerkki 81 30 2-etylideeni-3-okso-4-kloorivoihappo-etyyliesteri cooc2h5 CH3CH=lN)r^ci
O
35 73 75825 1 g piperidiiniä tiputettiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 82 g 4-klooriasetoetikkahappoa ja 24 g asetalde-hydiä -20°C:ssa. Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu -10 - -20°C:ssa seitsemän tunnin ajan, lisättiin 100 ml 5 etyyliasetaattia. Tämän jälkeen liuos uutettiin kolme kertaa jääkylmällä In suolahapolla ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin. Jäljelle jäävälle öljylle suoritettiin suurvakuumissa kuula-putkitislaus. Saanto 37 g, KpQ Q5 110°C.
10 Saatu tuote oli Z/E-seos.
IR (CHC13): 1700, 1620, 1445, 1375, 1260 cm"1.
NMR (CDC13): 6 7,30/7,20/17 q, J = 8 Hz, 4,45/4,43 £1J s, 4,36/4,30pj q, J = 7 Hz, 2,10/1,96pj d, J = 8 Hz, 1,35/1,30/3\J t, J = 7 Hz ppm.
15 Esimerkki 82 1-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1-propeenikarboksyyli-happoetyyliesteri 20
HjN COOCjHs
CH
CH3 25
Liuokseen, jossa on 190 g esimerkin 81 tuotetta 400 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään peräjälkeen liuos, jossa on 82 g natriumasetaattia 150 ml:ssa vettä ja sitten 76 g tiovirtsa-ainetta. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 20 tunnin ajan, sitten THF poistetaan tislaten ja jäännök seen lisätään etikkaesteriä.
Veden erottamisen jälkeen uutetaan orgaaninen faasi vielä kaksi kertaa vedellä, kerran lm sitruunahappoliuok-sella ja kerran vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Tuote 35 puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä (juoksutin-aine: metyleenikloridi). Saanto 10,3 g.
™ 75825
Esimerkki 83
1-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1-propeenikarboksyylihappo 5 HaN-^ il COOH
«Ύ
CH
CHj 10
Esimerkin 82 tuote liuotetaan seokseen, joka koostuu 20 ml:sta metanolia ja 5 ml:sta 2n natronlipeää.
Liuosta keitetään kuuden tunnin ajan paluujäähdyt-täen ja sitten käsitellään edelleen, kuten esimerkissä 15.
15 Saanto 2,2 g.
E-isomeeri: NMR (DMSO): $ 7,04/2/ s levittynyt, 6,89/1/ q, J = 7 Hz, 6,48/1/ S/ 1,88/6/ d, J = 7 Hz ppm.
Z-isomeeri; 20 NMR (DMSO): 6,54/1/ q, J = 7 Hz, 6,48Λ7 s, 1,81/67 d, J = 7 Hz ppm.
Esimerkki 84 7-/1-(2-aminotiatsol-4-yyli)-l-propeenikarbamido/-3-asetoksimetyyli-3-kefemi-4-karboksyylihappo 25 CONH -|—f Sv1 CH3 -CH=( 1_ /1 . OCOCHj >=\ o/_NT^
30 S COOH
NHj Z-isomeeri 35 1 g:n esimerkin 83 Z-isomeeriä annetaan reagoida vastaavasti, kuten esimerkissä 19 ja saadaan 0,6 g tuotetta .
Il 75 75825 NMR (DMSO): & 9,39/17 d, J = 7 Hz, 7,10/2/ s leveä, 6,33/1/ q, J = 7 Hz, 6,24/1/ s, 5,82/1/ dd, J = 4 Hz, J = 7 Hz, 5,20/1/ d, J = 4 Hz, 5,01/1/ d, J = 13 Hz, 4,71/1/ d, J = 13 Hz, 5,66/1/ d, J = 18 Hz, 3,52/1/ d, 5 J = 18 Hz, 2,06// s, 1,84/6/ d, J = 7 Hz ppm.
E-isomeeri 1 g:n esimerkin 83 E-isomeeriä annetaan reagoida vastaavasti, kuten esimerkissä 19 ja saadaan 0,6 g tuotetta .
10 NMR (DMSO): S 9,20/1/ d, J = 9 Hz, 7,90/2/ s hyvin leveä, 6,87/1/ q, J = 7 Hz, 6,64/1/ s, 5,81/1/ dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 5,15/1/ d, J = 5 Hz, 5,02/1/ d, J = 13 Hz, 4,67/1/ d, J = 13 Hz, 3,65/1/ d, J = 18 Hz, 3,50/1/ d, J = 18 Hz, 2,03/3/ s, 1,90/6/ d, J = 7 Hz ppm.
15 Vastaavalla tavalla, kuten esimerkin 84 tuotetta valmistettiin: 7-/1-(2-aminotiatsol-4-yyli)-l-buteenikarbamido/-3-asetoksimetyyli-3-kefemi-4-karboksyylihappo Z-isomeeri 20 NMR (DMSO): S 9,25/1/ d, J = 7 Hz, 7,00/2/ s leveä, 6,23/1/ t, J = 7 Hz, 6,19/1/ s, 5,79/1/ dd, J = 7 Hz, J = 6 Hz, 5,17/1/ d, J = 6 Hz, 4,98/1/ d, J = 12 Hz, 4,67/1/ d, J = 12 Hz, 3,62/1/ d, J = 18 Hz, 3,50/1/ d, J = 18 Hz, 2,18/2/dq, J = 7 Hz, 2,04fij s, 1,01/3/ t, J = 25 7 Hz ppm.
E-isomeeri NMR (DMSO): £ 9,08/1/d, J = 8 Hz, 8,0/2/ s hyvin leveä, 6,77/1/ t, J = 7 Hz, 6,63/1/ s, 5,80/1/ dd, J = 8 Hz, J = 5 Hz, 5,15/1/ d, J = 5 Hz, 5,01/1/ d, J = 13 Hz, 30 4,60/1/ d, J = 13 Hz, 3,66/1/ d, J = 18 Hz, 3,40/1/ d, J = 18 Hz, 2,29/2/ dq, J = 7 Hz, J = 7 Hz, 2,05/3/ s, 1,02/3/ t, J = 7 Hz ppm.
Claims (6)
- 75825 76 Patenttivaatimus Menetelmä ^-laktaamiantibioottien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) ^co-nhJ^ A-CH=C 1 Y \ J—N. J i-\ 0 ^ 1 N S X 10 z jossa A on vetyatomi, enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, okso- tai metoksi-iminoryhmällä substituoitu, enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ryhmä, jonka kaava on 15 Ir1 R2 20
- 1 O *3 λ jossa R , R , RJ ja R* toisistaan riippumatta tarkoittavat vety- tai halogeeniatomia, enintään 6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, trifluorimetyyliryhmää, hydroksiryhmää, alempaa alkoksiryhmää tai naftyyli-, 5-metyyli-iso-oksatsol-3-25 yyli-, furyyli- tai tienyyliryhmää ja Y vapaana happona tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on /S tai \ζ
- 30 COOH COOH joissa kaavoissa T on kefalosporiineissa tavanomainen orgaaninen ryhmä, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka yleinen kaava on II 35 77 75825 COOH ““i-v N S ' r
- 5 NH2 jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, ja aminoryhmä voi olla suojattu tai suojaamaton, saatetaan reagoimaan sen jälkeen, kun karboksyyliryhmä on aktivoitu muuttamalla seka-anhydri-10 diksi, happohalogenidiksi tai aktivoiduksi esteriksi, yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, mahdollisesti mono- tai disilyylimuodossa tai lohkaistavan esterin muodossa, h2nJL1^ to jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja että suojaryhmät haluttaessa poistetaan, tai 20 b) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sen jälkeen, kun karboksyyliryhmä on aktivoitu fosforipenta-kloridilla tai fosforioksikloridilla, tai kaavan IV mukaisen alkoholin kanssa muodostettuna esterinä 25 Uy OH ilman, että etukäteen liitetään aminosuojaryhmä, kaavan III 30 mukaisen yhdisteen kanssa. 78 7 5 8 2 5 Förfarande för fraraställning av /3-laktamantibiotika med formeIn (I) 5 A-CH=C I Y 0<1"N'-y N S 10 k«2 väri A är en väteatom, en alkylgrupp med högst 6 kolatomer, en högst 6 kolatomer innehällande alkylgrupp sustituerad med en oxo- eller metoxiiminogrupp, en grupp med formeln
- 15 A/ r-3 R 20 väri r1, R^, R^ och R^ oberoende av varandra betecknar en väte- eller halogenatom, en alkylgrupp med högst 6 kolatomer, en trifluorimetylgrupp, en hydroxigrupp, en lägre alk-oxigrupp eller en naftyl-, 5-metylisooxazol-3-yl-, furyl-25 eller tienylgrupp och Y i form av den fria syran betecknar en grupp med formeln /SS e Her /S\/
- 30 COOH Y; COOH väri T är en i cefalosporinen sedvanlig organisk grupp, kännetecknat därav, att a) en förening med den allmänna formeln II II
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3037997 | 1980-10-08 | ||
DE19803037997 DE3037997A1 (de) | 1980-10-08 | 1980-10-08 | (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI813089L FI813089L (fi) | 1982-04-09 |
FI75825B true FI75825B (fi) | 1988-04-29 |
FI75825C FI75825C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=6113915
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI813089A FI75825C (fi) | 1980-10-08 | 1981-10-06 | Foerfarande foer framstaellning av -laktamantibiotika. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4416880A (fi) |
EP (1) | EP0049448B1 (fi) |
JP (4) | JPS5793982A (fi) |
AT (1) | ATE36714T1 (fi) |
AU (1) | AU554294B2 (fi) |
CA (1) | CA1178946A (fi) |
DE (2) | DE3037997A1 (fi) |
DK (1) | DK165924C (fi) |
ES (1) | ES8206532A1 (fi) |
FI (1) | FI75825C (fi) |
GR (1) | GR75073B (fi) |
HK (1) | HK6191A (fi) |
HU (1) | HU186429B (fi) |
IL (1) | IL63959A (fi) |
ZA (1) | ZA816932B (fi) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3145727A1 (de) * | 1981-11-19 | 1983-05-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
CA1201431A (en) * | 1981-12-17 | 1986-03-04 | Daiei Tunemoto | .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF |
DE3224866A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel |
DE3239365A1 (de) * | 1982-10-23 | 1984-04-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3300593A1 (de) * | 1983-01-11 | 1984-07-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS6034957A (ja) * | 1983-08-05 | 1985-02-22 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 2−置換メチレン−2−(2−アミノチアゾ−ル−4−イル)酢酸誘導体及びその製造方法 |
DE3329427A1 (de) * | 1983-08-13 | 1985-02-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-3(1-pyridiniomethyl)-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte zur synthese von ss-lactam-antibiotika |
AU575854B2 (en) * | 1983-10-04 | 1988-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins |
DE3343208A1 (de) * | 1983-11-30 | 1985-06-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3418376A1 (de) * | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zwischenprodukte sowie verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die synthese von cephalosporinen |
DE3419012A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien |
JP2501785B2 (ja) * | 1984-07-09 | 1996-05-29 | 明治製菓株式会社 | 新規セフアロスポリン系化合物 |
JPS6153272A (ja) * | 1984-08-24 | 1986-03-17 | Shionogi & Co Ltd | グルタル酸誘導体の製法 |
JPS61205282A (ja) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Sagami Chem Res Center | β−ラクタム化合物類 |
AT397963B (de) * | 1985-03-29 | 1994-08-25 | Shionogi & Co | Verfahren zur herstellung von neuen 7 beta-(2-(2- amino-4-thiazolyl)-alkenoylamimo)-3-cephem-4- carbonsäureestern |
AU580855B2 (en) * | 1985-03-29 | 1989-02-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Alkeneamidocephalosporin esters |
US4731362A (en) * | 1985-08-05 | 1988-03-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Alkylcarbamoyloxymethylcephem compounds |
DE3541095A1 (de) * | 1985-11-21 | 1987-05-27 | Bayer Ag | Neue cephalosporine, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
US5017380A (en) * | 1986-07-02 | 1991-05-21 | Shionogi & Co., Ltd. | Gelatin hard capsule containing crystalline hydrate of oral cephalosporin |
NZ220764A (en) * | 1986-07-02 | 1989-09-27 | Shionogi & Co | Crystalline form of 7beta((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4- carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutical compositions |
WO1993013108A1 (en) * | 1987-03-11 | 1993-07-08 | Susumu Nakanishi | Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents |
DK161989A (da) * | 1988-04-06 | 1989-10-07 | Beecham Group Plc | Acrylsyrederivater |
GB8906592D0 (en) * | 1989-03-22 | 1989-05-04 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
MA21969A1 (fr) * | 1989-10-05 | 1991-07-01 | Beecham Group Plc | Procede de preparation de nouveaux composes contenant un cycle beta - lactame . |
GB8922410D0 (en) * | 1989-10-05 | 1989-11-22 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB9117783D0 (en) * | 1991-08-17 | 1991-10-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
JP3217191B2 (ja) * | 1992-07-16 | 2001-10-09 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | ヘテロ芳香族化合物およびこれを含有する植物保護剤 |
CA2287663C (en) * | 1998-11-02 | 2008-04-08 | Isao Kurimoto | Process for producing 2-alkylidene-4-bromoacetoacetic acid ester |
ATE250044T1 (de) | 1998-11-12 | 2003-10-15 | Sumitomo Chemical Co | Herstellung von derivaten von 2-aminothiazol hydrobromid z-isomeren |
CN102827188B (zh) * | 2012-08-25 | 2014-09-10 | 河北农业大学 | 一种青霉素类药物通用半抗原、人工抗原、广谱单克隆抗体及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS435888B1 (fi) * | 1964-03-14 | 1968-03-04 | ||
US3622569A (en) * | 1969-08-05 | 1971-11-23 | R & L Molecular Research Ltd | 6-(2-aryl-3-azido-and-3-amino-methyl-isocrotonamido)penicillanic acids |
GB1497039A (en) * | 1973-12-05 | 1978-01-05 | Glaxo Lab Ltd | Penicillins and cephalosporins |
US4182868A (en) * | 1974-10-29 | 1980-01-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 7-Methoxycephalosporin derivatives |
US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
FR2340093A1 (fr) * | 1976-02-05 | 1977-09-02 | Roussel Uclaf | Derives de l'acide 3-carbamoyloxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
DE2758000A1 (de) * | 1977-12-24 | 1979-07-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen |
FR2387235A1 (fr) * | 1978-01-23 | 1978-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne |
US4310459A (en) * | 1978-04-03 | 1982-01-12 | Bristol-Myers Company | Process for producing carbamoyl substituted penams and carbamoyl substituted cephams from penicillin sulfoxide esters |
DE2818263A1 (de) * | 1978-04-26 | 1979-11-08 | Bayer Ag | Beta-lactamantibiotika |
US4275062A (en) * | 1979-09-19 | 1981-06-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminothiazolyl ureido sulfoxide cephalosporins |
GB2076801A (en) * | 1980-04-14 | 1981-12-09 | Erba Farmitalia | alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins |
CA1178947A (en) * | 1980-09-26 | 1984-12-04 | Sagami Chemical Research Center | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION |
-
1980
- 1980-10-08 DE DE19803037997 patent/DE3037997A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-09-21 US US06/304,280 patent/US4416880A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-28 EP EP81107679A patent/EP0049448B1/de not_active Expired
- 1981-09-28 AT AT81107679T patent/ATE36714T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 IL IL63959A patent/IL63959A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 DE DE8181107679T patent/DE3176851D1/de not_active Expired
- 1981-10-05 GR GR66208A patent/GR75073B/el unknown
- 1981-10-06 CA CA000387441A patent/CA1178946A/en not_active Expired
- 1981-10-06 JP JP56158247A patent/JPS5793982A/ja not_active Expired - Lifetime
- 1981-10-06 FI FI813089A patent/FI75825C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-10-07 ZA ZA816932A patent/ZA816932B/xx unknown
- 1981-10-07 DK DK444581A patent/DK165924C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-10-08 ES ES506115A patent/ES8206532A1/es not_active Expired
- 1981-10-08 AU AU76133/81A patent/AU554294B2/en not_active Expired
- 1981-10-08 HU HU812910A patent/HU186429B/hu unknown
-
1985
- 1985-10-25 JP JP60237800A patent/JPS61106579A/ja active Pending
- 1985-10-25 JP JP60237801A patent/JPS6193173A/ja active Granted
-
1989
- 1989-06-13 JP JP1150323A patent/JPH0662631B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-17 HK HK61/91A patent/HK6191A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3176851D1 (en) | 1988-09-29 |
JPS5793982A (en) | 1982-06-11 |
ES506115A0 (es) | 1982-08-16 |
ATE36714T1 (de) | 1988-09-15 |
JPS6337107B2 (fi) | 1988-07-22 |
DK165924B (da) | 1993-02-08 |
HK6191A (en) | 1991-01-25 |
ES8206532A1 (es) | 1982-08-16 |
FI813089L (fi) | 1982-04-09 |
IL63959A (en) | 1985-07-31 |
EP0049448A3 (en) | 1983-05-11 |
IL63959A0 (en) | 1981-12-31 |
JPH0662631B2 (ja) | 1994-08-17 |
ZA816932B (en) | 1982-09-29 |
JPH02209877A (ja) | 1990-08-21 |
GR75073B (fi) | 1984-07-13 |
HU186429B (en) | 1985-07-29 |
JPS61106579A (ja) | 1986-05-24 |
EP0049448A2 (de) | 1982-04-14 |
AU7613381A (en) | 1982-04-22 |
DE3037997A1 (de) | 1982-05-13 |
EP0049448B1 (de) | 1988-08-24 |
FI75825C (fi) | 1988-08-08 |
DK165924C (da) | 1993-06-28 |
DK444581A (da) | 1982-04-09 |
CA1178946A (en) | 1984-12-04 |
US4416880A (en) | 1983-11-22 |
JPS6193173A (ja) | 1986-05-12 |
AU554294B2 (en) | 1986-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI75825B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av -laktamantibiotika. | |
FI73440C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)karbonyloxialkyl-7-/2- (aminotiazol-4-yl)-2-metoxi-(eller etoxi-)iminoacetamido/- 3-metoxi-metyl-3-cefem-4-karboxylat. | |
JPH0567632B2 (fi) | ||
US4388314A (en) | Heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid | |
EP1221446B1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
DK155943B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-d-(-)-alfa-amino-alfa-(p-acetoxyphenyl)acetamidocephalosporansyrer | |
HU181657B (en) | Process for producing beta-lactame antibiotics and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
JPS5917117B2 (ja) | 抗菌剤の製法 | |
US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
KR830001130B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
US4151352A (en) | 7-Amino-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US4735938A (en) | 2-aminothiazolyl-containing β-lactam antibiotics | |
DE3115935A1 (de) | Substituierte 7-((alpha)-oxyimino-acetamido)-cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische mittel | |
FR2475046A1 (fr) | Nouveaux derives (2-imino-4-thiazolyl)-substitues d'oximinocephalosporines, utiles notamment comme agents antibacteriens, et leur procede de preparation | |
CA1104562A (en) | Cephalosporins, processes for their preparation and their use as medicaments | |
US4180658A (en) | 7[-2-Alkoxyamino(acetamido)]cephalosporin derivatives | |
US4128724A (en) | Hydrazinocarbonylamino cephalosporins | |
US4180660A (en) | Cephalosporin derivatives | |
CA1121809A (en) | 7.beta.-[(2-AMINO-1,2-DIOXOETHYL)AMINO]ACYL CEPHALOSPORIN DERIVATIVES | |
CA1067893A (en) | Penicillin derivative, its preparation and use | |
GB2065098A (en) | N-substituted Thiazolyl Derivatives of 7-amino- cephalosporanic Acid | |
US4200747A (en) | 7-2-Indolyl acetamido cephalosporin derivatives | |
US4122260A (en) | Cephalosporin derivatives | |
IE47929B1 (en) | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |