JPS6193173A - ２‐（２‐アミノチアゾル‐４‐イル）プロペン酸類 - Google Patents

２‐（２‐アミノチアゾル‐４‐イル）プロペン酸類

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JPS6193173A
JPS6193173A JP60237801A JP23780185A JPS6193173A JP S6193173 A JPS6193173 A JP S6193173A JP 60237801 A JP60237801 A JP 60237801A JP 23780185 A JP23780185 A JP 23780185A JP S6193173 A JPS6193173 A JP S6193173A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発萌は２−（２−アミノチアゾルー４−イル）プロペ
ン酸類に関する。さらに詳しくは６−７ミノペニシラン
酸類又は７−アミノセファロスポラン酸類のアミノ基の
アシル化剤として有用な２−（２−アミノチアゾルー４
−イル）プロペン酸類に関する。
置換されたアクリルアミノ側鎖を有するβ−ラクタム化
合物はすでに公知である。
かくて、例えば構成要素 式中、Ａｒは置換されたフェニル環または複素環式基で
あり、そしてＲ１及びＲ２は置換されたまたは未置換の
アルキル基またはシクロアルキル基を表わす、 を含むペニシリン化合物はベルギー国特許第６３５．５
９７号及び米国特許第４６２’ｌ、５６９号に記載され
ている。
更に、米国特許第４，０１４，８６９号には、Ｚ−配置
であシ且つなかでも２−位置及び５−位置に芳香族また
は複素環式基をもつアクリルアミド側鎖を有するセファ
ロスポリン化合物が記載されている： 本発明に従えば、一般式 式中、Ａは水素原子；置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基；置
換もしくは未置換のフェニル環；多環式芳香族環または
１〜４個のへテロ原子をもつ置換されていてもよい５も
しくは６員の複素環式環を表わし、セしてＢは水素を表
わすかｔたはＩ・ライドもしくはカルボキシル活性基を
表わす、 の化合物が提供される。
上記本発明の化合物を６−アミノペニシラン酸類又は７
−アミノセファロスポラン酸類と後述する方法に従って
反応させることにより、下記式（１）式中、Ａは水素原
子；置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アル
キニルもしくはシクロアルキル基：置換もしくは未置換
のフェニル環；多環式芳香族環または１〜４個のへテロ
原子をもつ置換されていてもよい５もしくは６員の複素
環式環を表わし、 遊離酸形におけるＹは一般式 ％式％ Ｘは硫黄または酸素原子を表わし、 Ｔは有機性基であり、そして ２は水素原子またはｃ、　−Ｃｓアルコキシ基を表わす
、 のβ−ラクタム化合物、そのエステルまたは内部塩を含
めた塩が提供される。
：ｔ１６φＸ　、Ｘ’　Ｘ化合物は極めて良好な殺菌剤
特性を有する。
Ａがアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表わす
場合、このものは好ましくは炭素原子１８個まで、殊に
好ましくは１２個まで、そして特に６個までの直鎖また
は分枝鎖状の置暎されていてもよい基である。
アルキル、アルケニル、アルキニル及ヒシクロアルキル
基に対する置換基には、本発明に関しては二重結合した
酸素、窒素または硫黄が含まれる。
基Ａの足義における多環式芳香族環には、本発明に関し
てはへテロ原子を含むかかる環が含まれる。
Ａは好ましくは一般式 式中、Ｒ１、ＢＲｌＨＡ及びＲ４は相互に独立して、水
素もしくはハロゲン原子：炭素原子６個までのアルキル
、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基こ
とてこれらの基は置換されていてもよいニアリール基；
−０ＣＯＲ’フルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ、ｃ、−Ｏｓアルキルチオ、ヒドロキシ
カルボニル、（Ｃｔ〜Ｃ６アルコΦシ）−カルボニル、
アミノカルボニルオキシ、スルホニルもしくはスルホ基
を表わし、該アリール基は置換もしくは未置換の炭素環
式芳香族環または５もしくは６員の複素環式環を表わし
、 Ｒ５は炭素原子６個までの分枝鎖状または直鎖状のアル
キル、アルケニルもしくはアルキニル基を表わすか、こ
こでこれらの基はｆ換されていてもよいまたは置換され
ていてもよいシクロアルキル基を表わし、 Ｒ６及びＲ７は相互に独立して、水素原子であるか、或
いは一緒になるかまたは互に独立して置換されていても
よいアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロ
アルキル基またはＣ１〜Ｃ＠アルカノイル基を表わす、
のフェニル基を表わす。
Ｙの定′＃、に関して、好ましい化合物は、Ｘが硫黄ま
たは酸素原子を表わし、そしてＴが水素原子、Ｃ１〜Ｃ
４アルキル基、ハロゲン原子またはＣ！〜Ｃ４アルコキ
シ、ヒドロキシメチル、ホルミルオキシメチル、（ｃ１
〜ｃ４アルキル）−カルボニルオキシメチル、アミノカ
ルボニルオキシメチル、ピリジニウムメチル、４−カル
バモイルピリジニクムメチルまたはヘテロサイクリルチ
オメチル基を表わし、ここに「ヘテロサイクリル」は好
ましくは一般式の基を表わし、ここＫ Ｒ畠は水素原子またはメチル、２−ジメチルアミノエチ
ル、カルボキシメチルもしくはスルホメチル基を表わし
、そして Ｒ１は水素原子またはメチル基を表わす、化合物である
。
上）ｔ−、Ｘ・スノ式（１）の化合物において、各構造
式に対しては、Ｊ、＾ｍｅｒ−Ｃｈ＠ｍ、Ｓｏｃ、？Ｏ
ｅ　５０９（１９６８）Ｋ記載され九Ｅ／Ｚ名命法に従
イＥ−配置による化合物及び２−配置による化合物が存
在するＣ　に２＜）ｃｘｘ’ｍｘ好ましい化合物は２−
配置による化合物である。
上記・ｘｉ−ん化合物は遊離酸、エステル、内部塩を含
めた塩の形であることができる。よ記・Ｘｌｌ新規なβ
−ラクタム塩の中で、酸カルボキシル基の無毒性の製剤
上許容し得る塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム、アルミニウム及びアンモニウム塩
、並びにアミン例えばジー及びトリ低級アルキルアミン
、プロカイン、ジベンジルアミン、　Ｎ、ｌｆ−ジベン
ジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェニルエ
チルアミン、Ｎ−メチル−及びＮ−エチル−モルホリン
、１−工７エナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、
Ｎ−ビス−デヒドロアビエチルエチレンジアミン、Ｎ−
低級アルキル−ピペリジン及びベニン９７４たけセファ
ロスポリンの塩生［１使用し得る他のアミンによる無毒
性の置換されたアンモニウム喋が殊に重要でちりそして
好ましい。
一般式（１）の新規な遊離β−ラクタム及びその塩は適
当な方法で相互転化することができる：かかる相互転化
法は当該分野においては公知である。
２−配ＲＫよるＸ　％’　Ｘ、　ｘ・好ましい化合物は
、２が水素原子またはメトキシ基を表わし、Ｘが硫黄原
子を茨わし、 Ｔが式 または−〇Ｈ＊０ＣＯＮＨｚ の基を表わし、 Ａが式 ％式％ Ｂｌ　、　Ｒ鵞、Ｒ３及びＲ４は上記の意味を有する、
の化合物である。
一般に同一構造式の特定の２−及びＥ−形は異なる活性
を有する物質であり、このものは互に別個にまたは一緒
に製造することができる。
よｘｉのの５化θ雅り瞬ｇ、−ネｉ補のＦに一根ｘｔ”
　（Ｉｔ　３式中、Ａは上記の意味を有し、そして該ア
ミノ基は保護されたまたは未保護の形である、の化合物
を、カルボキシル基をその混成無水物に転化して活性化
（例えばエチルまたはイソブチルクロロホルメートを用
いて）した後、またはその酸ハロゲン化物に転化した後
、またはその活性化されたエステルに転化（例えばＮ−
ヒドロキシコハク酸イミドまたはジシクロへキシルカル
ボジイミドを用いて）した後、一般式 式中、Ｙ及び２は上記の意味を有する、の化合物または
そのモノシリルもしくはジシリル形成いは離脱させ得る
そのエステルと反応させ、そして適当ならば保護基を除
去することからなる本発明の化合物の製造方法１．ｊｌ
’　７？東１１９Ｊ　ｊ。
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物を、そのカルボキシル
基をオキシ塩化リンまたは五塩化リンで活性化した後、
或いは式 のアルコールによるエステルの形で、前もってアミノ保
ｊ基を導入せずに、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる
。
Ｘ、ＸＸＸｘ・ＸＸ式（１）のある化合物は、Ｔが−Ｃ
Ｍ冨−〇〇〇−低級アルキル（特Ｋ　−ＣＨｚ　−０Ｃ
ＯＣＨｓ　）を表わす式（１）の化合物を求核的物質例
えば概 と反応させる方法によって、ＷＸＸに他の化合物に転化
することができる。
Ｘ　Ｘ　Ｘ”Ｘに・ｔにＸ・大（１）の他の化合物は、
Ｔが−ＣＨ２０Ｈを表わす一般式（夏）の化合物を０＝
Ｃ＝ＮＳＯ２Ｃ１または０＝Ｃ＝Ｎ−ＣＯＣＣＩｓと反
応させ、次いで５ＯＩＣ１基または一〇〇〇〇Ｉｓ基を
離脱させる方法によって、相互転化することができる。
更に、ｘｘ・ｘ’ｘｘｒに１式（１）の化合物は、２が
水素原子を表わし、そしてその遊離酸、その塩または離
脱させ得るそのエステル形である式（１）の化合物をア
ルコレート（好ましくはメタル−ト、例えばＬｌｏＣＨ
ｓ）の存在下において次亜塩素酸塩〔例えば（ＣＨｓ　
）ｓｃＯｃ　ｌ　、ｌと反応させ、そして適当ならば保
護基を除去する方法によって、相互転化することができ
る。
金物は多くの方法によって製造することができる。
次の方法が最も適当であることがわかった。方法（１）
に従えば、一般式 式中、Ａは上記の意味を有し、Ｒ１０は０１〜Ｃ４アル
キル基、好ましくはエチル基を表わす、の化合物は、第
一段階において一般式 ％式％（１） 式中、ＢＩＯは上記の意味を有する、 の化合物を一般式 式中、Ａは上記の意味を有する、 のカルボニル化合物と縮合させることＫよって製造され
る。
上記の反応に対して多くの方法が文献に記載されている
が、しかし、１つの例のみで試験を行い、そしてピペリ
ジン／氷酢酸触媒系を用いたＪ。
Ａｍｅｒ、　Ｃｈ＠ｍ、　Ｓｏｅ、　６６、１９５３（
１９４４）Ｋ記載された方法を式ｆｆ）の数多くの化合
物を合成する際に使用し得ることがわかった。この方法
は種々な条件下で種々な溶媒中で行うことができる（例
えばベンゼン／水分離器／還流または゛ジメチルホルム
アミド／乾燥剤、例えばモレキュラ・シープ７５０″′
）。有極性溶媒（例えばアセトニトリル）、シかし好ま
しくはヒドロキシル基を含む溶媒（例えばメタノールま
たはエタノール）或いは溶媒混合物（例えばエタノール
／水またはテトラヒドロフラン／水）中にて０″乃至１
００℃間の温度範囲（好ましくは２０°乃至５０℃間）
で適当ならば緩衝剤（例えば酢酸す）　ＩＪウム）の添
加によって、式（Ｖ）の化合物とチオウレアとの反応に
より、遊離塩基形において一般式 式中、Ａ及びＲｌｏは上記の意味を有する、に対応する
化合物が誘導される。
式備）の化合物は上に示した如く式備）に対応する遊離
塩基形で、或いはその塩酸塩の形で単離する仁とができ
る。このものを０°乃至還流湯度間で、例えば溶媒とし
てメタノール、エタノールまたはジオキサン中の２　Ｎ
　ＮａＯＨによるアルカリ性エステル−加水分解によっ
て式（ｎ）のカルボン酸に転化することができる。
方法（２）Ｋよれば、式（■）の化合物は、原則として
工程１１０序のみの異なる方法（１）の径路によって得
られる。式（ＩＸ）のエチルアセトアセテートと式（■
）のカルボニル化合物との式（Ｘ）の縮合生成物は臭素
と反応して、次の反応式によって示した如く式（ＸＩ）
の１．４−ジプロマイドを生成する：（■）（■） （Ｘ）　　　　　　　　　　　　　　　　　□１１）式
中、Ａは上記の意味を有する、 この反応は、非極性溶媒（例えば塩化メチレン、クロロ
ホルムまたはトルエンン中にて一１０°乃至０℃間の温
度で行った場合、最も有利に進行する。
式（Ｘ）の化合物をすでに述べた条件下でチオウレアと
反応させ、同時に環式化及びＨＢｒの除去に伴い、式備
）の化合物を生成させることができる。
方法（３）によれば、保護された状態でアミノ基をもり
式（ｆｆ）の化合物は、一般式 式中、ＲｌＧは上記の意味を有し、゛そしてＲ１１はア
ミノ−保護基（例えばホルミルまたはｔ−ブトキシカル
ボニル基）を表わす、 の化合物を一般式 式中、Ａ及びＢＩＧは上記の意味を有する、のホスホネ
ートと反ｒＪ６させ、式（Ｘｍ）の化合物を有機溶媒（
例えばテトラヒドロフラン）中にて塩基（例えば水素化
ナトリウム、リチウムジインプロピルアミド、水素化リ
チウム、ブチルリチウムまたはカリウムｔ−ブタル−ト
）によって脱プロトン化させて一般式 式中、ＲＩＧ及びＲ１１は上記の意味を有する、の化合
物を生成させ、そしてこの式（ＸＩＶ）の化合物をアル
カリ性エステル−加水分解に付して一般式 式中、ａｌｌは上記の意味を有する、 のカルボン酸を生Ｆｙ、させる方法によって製造するこ
とができる〔式（ＸＶ）の化合物は保護されたアミノ基
を有する式（ＩＩ）の化合物である〕。次に式（ＩＩ）
の化合物に対して述べた如き木（ＸＶ）の化合物を活性
化し、そして式（１）の化合物と反応させることができ
、保護基を離脱させた後に式（１）の化合物が得られる
。
更に、置換基Ａを上記の合成中間段階の一つで変えるこ
とができる。
上記寅、（Ｌ）のＸ・化合物を単一のＥ−または２−異
性体として製造する場合、これらの異性体は、すでに述
べた式ｆｆ）、備）または（Ｉｔ）の化合物に対応する
合成中間段階のいずれかで、普通の分離方法（例えば蒸
留、結晶化またはクロマトグラフィー）Ｋよって、或い
は次の合成段階の生成物を生成させるために、１種の異
性体のみの選択的化学反応によって分離することができ
る。
更に、多くの場合に異性化させることができる、即ち有
極性有機または水−有機或いは水性溶媒中の酸または塩
基（例えばエタノール中のＨＣＩまたは希釈水酸化ナト
リウム溶液）で処理して、一方の異性体を他方の異性体
に転化することができる。
ｔｔｃ式′・（Ｉ・）のＸ化合物はグラム陽性及びグラ
ム隘性細菌、殊に腸内菌科、なかでもβ−ラクタマーゼ
生成菌に対して広い殺菌剤スペクトルを示す。
更によｔこズＣ，１，）のに化合物は動物における生長
及び飼料利用を改善し、そして酸化防止剤として使用す
ることができる。
式ＣＩ）のｗ＝ｘ’に化合物は低毒性と兼備して、強い
且つ広い殺菌剤活性を示す。この特性は本化合物を医薬
における化学治療活性化合物として且つ無機及び有機物
質、特に全ての種類の有機物質、例えば重合体、６１滑
剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材、並びに飼料及び水
の保存に対する物質として使用することができる。
１（１）・のににに活性化合物は極めて広範囲のスペク
トルの微生物に対して有効である。本化合物によってグ
ラム陰性及びグラム陽性バクテリアそしてバクテリア様
微生物を撲滅するとと、並びにこれらの病原体に起因す
る病気を予防、回復及び／または治癒することができる
。
ｆ　（１）、　Ｑ　ｘ、ｘ　Ｈ化合物はバクテリア及び
バクテリア様微生物に対して殊に有効でちる。−従って
本化合物は医薬及び獣医薬としてこれらの病原体に起因
する局部的及び全身的感染の予防及び化学療法に対して
殊に適する。
例えば下記の病原体または下記の病原体の複数棟によっ
て引き起こされる局部的及び／または全！的病気を処置
及び／または予防することができる： 球菌科（Ｍｉｅｒｏｃｏｃｅａｅｅａｅ）例えばブドウ
球菌（８ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ　）例えば黄色ブド
ウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｅ、ｕ、ｓ　　ａｕｒ
ｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ、　ｅｐｉｄｅ
ｒｍｉｄｉｇ）、スタフイロコツカス−アエロゲネス（
Ｓｔａｐｈ、　　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ　）及び回連球菌
（Ｇａｆｆｋｙａ　ｔｅｔｒａｇｅｎａ）　（”５ｔａ
ｐｈ、　’″８Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　）　：
乳酸菌科（Ｌａｅｔｏｂｉｅｔｅｒｉａｃｅａり例えば
連鎖球菌ｉｇ　（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ　）例えば
化膿連鎖球菌（Ｓｔｒ＊ｐｔｏｅｏｅｃｕｓ　ｐｙｏｇ
ｅｎｅｓ）、α−及びβ−溶血性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｅｉ　）　、非−（ｒ）−溶血性連鎖球Ｍ　
（ｎｏｎ−（ｒ）−ｈａｅｍｏｌｙｔｉｅＳｔｒｅｐｔ
ｏｃｏａｃｉ　）、緑色連鎖球菌（Ｓｔｒ、　　ｖｉｒ
ｉ−ｄａｎｓ　）、大便連鎖球菌（Ｓｔｒ、　　ｆａｅ
ｃａｌｉｓ）（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ　）、及び肺炎
双球菌（Ｄｉｐｌｏｃｏｃａｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉｍ
ｓ）（Ｐｎ＠ｕｍｏｃｏｃｃｉ）（”Ｓｔｒ、”＝Ｓｔ
ｒ＠ｐｔｏｅｏｃｃｎ＋ｓ）：腸円菌科（ｇｎｔｅｒｏ
ｂａｅｔｓｒｉａｃｃａｅ八例えばコリー（Ｃｏｌｉ）
群のエシェリヒア族バクテリア（Ｅｓｃｈｅｒｉｅｈｌ
ａｅ　ｂａｃｔｅｒｉａ　）例えば大腸菌（Ｅｓｃｈｅ
ｒｌｅｈｉａ　ｃａｌｌ　）、エンテロバクチルｅ／（
クチリア（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｓｒ　ｂａｃｔｅｒｉ
ｍ　）例えばエンテロハクチル嗜アエロケネス（Ｅ、　
ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）及びエンｆａバクチルークロアカ
ニ（Ｅ、　ｃｌｏｓｅａｅ）（Ｅ、　＝Ｅｎｔｅｒｏｂ
ａｃｔｅｒ）、クレブシェラ属（Ｋｌｅｂ−ａｉｓｌｌ
ｍ　）バクテリア例えば肺炎桿菌（Ｋ、ｐｎｅｕ−ｍｏ
ｎｉａｅ　）　（Ｋ、　＝に１ｅｂｓ１ｓｌ１ｍ　）、
セラシア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ　）例えば霊菌（Ｓｅｒ
ｒａｔｉａ　ｍａｒｅｅａ−ｅｔｌｎｌｌン、プｏｆク
ス群のグａデウス族（Ｐｒｏｔｅａｅ）バクテリア；プ
ロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ　）例えハ尋゛常変形菌（
Ｐｒ、　ｖｕ１ｇｉｒｉ＠）、モルガン変形菌（Ｐｒｌ
ｍｏｒｇａｎｉｉ）、レットゲル変形菌（Ｐｒ、　ｒｅ
ｔｔ−ｇｅｒｉ）及び奇怪変形菌（Ｐｒ、ｍｉｒａｂｉ
ｌｉｇ）　（Ｐｒ、＝Ｐｒｏｔｅｕｓ）ニ ブソイトモナス科（Ｐｓｅａｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ
　）、例えばプソイドモナス（Ｐ＋ｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ）バクテリア例えば緑膿菌（Ｐｍ、　ａｓｒｕｇｉｎ
ｏｓａ　）　（Ｐｓ、　＝Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　）
　； バクテロイド科（Ｂａｅｔｅｒｏｉｄａｃｅａ＊）、例
えばバタテロイド属（Ｂａｅｔ＠ｒｏｉｄｅａ）バクテ
リア例えばバクｆａイデスｌ１７ラギリｘ　（Ｂ、　ｆ
ｒｓｇｉｌｉｓ　）（Ｒ，＝Ｂａｅｔｅｒｏ１ｄｅｓ）
。
上記の病原体は単なる例であ妙、決してこれに拘束され
るものではない。
π（１）１のＸ）ｃぺ・化合物によって予防、軽減及び
／または治療し得る病気の例として次のものをあげるこ
とができる：気道及び咽頭空洞の病気；耳炎；咽頭炎；
肺炎；腹膜炎；腎孟腎炎；膀胱炎；心内膜炎；全身感染
；気管支炎；及び関節炎及び局部感染。
上記＠（口寞釈本餐明蟹本鴬剣鋤た膏胃郊闘凍Ｘぴ獣鷹
廣覇ジ姪獲（齋１１”ｉ”Ｑ？＊＊多ＦＲ対察鋪頭優減
斂死Ｖ譬夢輩剤Ｘ好剪１ｉ＊単＊＝ｓｓｍｇ物買２’ｇ
＊”。
本明ａ書の目的に対するｘ’ｘＸｘ・活性化合物の「製
剤上許容し得る生物学的前駆物質」なる用語は本活性化
合物とは異なる構造式を有するが、しかしながら動物ま
たは人間に投与した際に、患者の体内で活性化合物に転
化される化合物を意味する。
ｉ“（１＞のＸ）ｆＸ、化合物は活性成分として、固体
または液化した気体の希釈剤或いは表面活性剤が存在す
る場合を除いて分子′＃２０Ｇよりも小さい（好ましく
けＳＳａよりも小さいン溶媒以外の液体希釈剤との混合
物として含有させて薬剤調製物にすることができる。
更に式＜Ｉ＞・のＸにＸ；化合物は活性成分として無菌
性及び／ｌたは生理学的等張性水溶液の形態で、含有さ
せて薬剤調製物にすることができる。
また式’ｒｌｉのＸＸＸ、化合物は本化合物を含有して
いる投薬単位形態における薬剤にすることができる。
また１（Ｉ）：の化合物を単独でまたは希釈剤との混合
物として含有させて錠剤（ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ　
）及び顆粒も含む）、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、アン
プル剤または農薬の形態における薬剤にすることができ
る。
本明細書に用いた「薬剤」とは医薬投与に適する物理的
に分離した一体の部分を意味する。本明＃ｈｔＫ用いた
「投薬量単位形態における薬剤」とは、担体と配合及び
／ま九はエンペロブ（ｅｎｖｅ−１ｏｐｅ　）内に含ま
せた各々ｆ（■）：のＸＸＸ、化合物の１日当りの投薬
量または倍数（４倍まで）もしくは約ａ（１／４０まで
）を含む医薬投与に適する物理的に分離した二律の部分
を意味する。薬剤が１日当りの投薬量を含むか或いは例
えば１日当抄の投薬量の％、％もしくは１Ａを含むかに
よって、投与する薬剤はそれぞれ１日に１回または例え
ば２．３もしくけ４回となろう。
薬剤調製物は例えば軟膏、ゲル、塗布剤、クリーム　ス
プレー（エーロゾルを含ｔ？）、ローション、水性もし
くは非水性希釈剤中の活性成分の懸濁液、溶液及び乳液
、シロップ、顆粒または粉末の形態をとることができる
。
錠剤、糖衣光、カプセル剤及び丸剤に成形するために適
合した薬剤調製物（例えば粒剤）に用いる希釈剤として
は次のものが含まれる：（ａ）充填剤及び伸展剤、例え
ば殿粉、砂糖、マンニトール及びケイ酸：（ｂ）結合剤
、例えばカルボキシルメチルセルロース及び他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピ
ロリドン；（Ｃ）湿潤剤、例えばグリセリン；（ｄ）崩
壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム
”、＜ｅ）ｆｆｊ解遅効剤、例えばパラフィン：（ｆ）
再吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物；ω安面
活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリンモノステ
アレイト；（ト）吸着担体、例えばカオリン及びペント
ナイ）：（ｉ）＃滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カ
ルシウム及びステアリン酸マグネシウム並びに固体のポ
リエチレングリコール。
薬剤、Ａ判物からつくった錠剤、糖衣光、カプセル剤及
び丸剤には普通の被覆、エンベロブ（ｅｎｖｅｌｏｐｅ
）及び保護基質を含ませることができ、これらは乳白剤
を含むことができる。該製剤が活性成分のみを或いは好
ましくは腸管の特定の部分において可能ならば長時間放
出するよ５に構成することができる。被覆、エンベロー
プ及び保護基質は例えば重合体物質またはロウからりく
ることができる。
また活性成分を上記希釈剤の１種または数橿共にマイク
ロカプセル状につくることができる。
生薬に成形するために適する薬剤調製物に用いる希釈剤
は例えば普通の水溶性または非水溶性希釈剤、例えばポ
リエチレングリコール及び脂肪（例えばココア油及び高
級エステル〔例えばＣｔＳ−脂肪酸によるＣ１４−アル
コール〕）またはこれらの希釈剤の混合物であることが
できる。
軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである薬剤調製物には
例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び植物性脂肪、ロ
ウ、パラフィン、ｅＬ粉、トラガカント、セルロース誘
導体、ポリエチレンクリコール、シリコーン、ベントナ
イト、ケイ酸、メルク及び酸化亜鉛またはこれらの物質
の混合物を含ませることができる。
粉末及びスプレーである薬剤調製物には例えば普通の希
釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アル
ミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末または
これらの物質の混合物を含ませることができる。エーロ
ゾルスプレーには例えば普通の噴射基剤例えばクロルフ
ルオル炭化水素を含ませることができる。
溶液及び乳液である薬剤調製物には例えば普通の希釈剤
（勿論、表面活性剤が存在する場合を除いて、分子量２
００以下をもつ上記の溶媒は除去する）、例えば溶媒、
溶解剤及び乳化剤を含ませることかできる：かかる希釈
剤の特定の例は水、エチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、炭酸エチル、６１９エチル、ベンジルアルコ
ール、安息香酸ベンジル、フロピレンゲリコール、１，
３−プチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（
例えば堪花生油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリ
ルアルコール、ポリエチレンクリコール及びソルビトー
ルの脂肪酸エステルまたはこれらの混合物である。
非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌性にそして適
当には血液等張性にナベきである。
懸濁液である薬剤調製物には普通の希釈剤、例、ｔ　Ｇ
ｆ　水、エチルアルコール、フロピレンクリコール、表
面活性剤（例えばエトキシル化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンフルビット及びソルビタンエス
テル）の如き液体希釈剤、微結晶性セルロース、メタ水
酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカン
トまたはこれらの混合物を含ませることができる。
また全ての薬剤調製物には屑色剤及び保存剤並びに芳香
及び風味添加物（例えばはっか油及びユーカリ油）及び
甘味剤（例えばサッカリン）を含を通常α１〜９９．５
重量％、更に一般的には０５〜９５重量％含有する。
式Ｃ１）のＸ・・イλ化合物に加えて、また上記薬剤調
−判物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含ませ
ることができる。また該調製物は式（Ｉ）ｆの、Ｘ　Ｋ
　ｘ化合物の複数を含むことができる。
薬剤における全ての希釈剤は薬剤ギ４判物について上に
述べたいずれかの希釈剤であることができる。かかる薬
剤は単独の希釈剤として分子−１２ＱＱよりも小さい溶
媒を含むことができる。
薬剤を構成する分離した一体部分は医薬投与に対する形
状ｔｆｃは包装に適合し、例えば次のものであることが
できる二錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、丸剤、糖衣
丸、カプセル剤、生薬、及びアンプル剤。これらの形態
のあるものは活性成分を徐放剤にすることができる。カ
プセル剤の如き４、＋７）は保護エンベロブを含み、こ
れは薬剤部分を物理的に分離し、そして一体にさせる。
薬剤の投与に対する好適な１日当りの投薬量は活性成分
［ｌＬ５〜１０Ｆである。　　　　゛上記の薬剤調製物
及び薬剤の製造は当分野においては公知の方法によって
、例えば活性成分（複数）と希釈剤（複数）とを混合し
て薬剤調製物（例えば顆粒）をつくり、次に該組成物を
薬剤（例えば錠剤）にすることによって行なわれる。
更に’ｔｓｃＩコｊすＸ　ｔＸ’　Ｘ化合物を単独で、
または希釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の形態
で人間及び人間以外の動物に投与して該動物における上
記の病気を防除（予防、政断及び治療を含む）すること
ができる。
本活性化合物は経口的、非経口的（例えば筋肉内、腹腔
円、皮下もしくは静脈内）、肛門部または局部的、好ま
しくは経口的または非経口的、特に静脈内または筋肉内
に投与することが考えられる。従って好適な薬剤歯Ｊｉ
ｆｆ物及び薬剤は経口的または非経口的投与に適合した
ものである。ｘｘにｘｘｘｘｘｘｘ投与は好ましくは経
口または非経口投与である。
一般に所定の成果を得るためには、式（ｊ）゛のＸＸに
・活性化合物を５〜〜１０００１ＮＩ／Ｋｆ体重、好ま
しくは１０η〜２００　Ｗ／にり体重７日の景を投与す
ることが有利であることがわかった。しかしながら上記
の投薬量からはずれなければならないことがあり、特に
そのことは処置を受ける人間または動物の性質及び体重
、処置に対する個々の反応、活性成分を投与する調製物
のタイプ及び投与方法並びに病気の進行時点及び投与を
行う間隔に依存する。かくして成る場合には、上記の最
少投薬量よりも少なく用いて十分であり、一方他の場合
には、所望の成果を得るためには上記の上限も超えなけ
ればならない場合も起るであろう。多量を投与する場合
には、１日に数回に分けて投与することが有利である。
個々の投与物は好ましくは活性成分ＩＪ１１ｉ１〜２５
０町／Ｋｆ体重、好ましくは３■〜６ｏｚｑ／〜体重を
含有するものである。
飼料添加物として使用する場合、式＜Ｌｙ、の化合物を
飼料もしくは飼料調剤または飲料水と共に普通の４厚物
及び調製物として投与することができる。この方法でダ
ラム陰性またはグラム陽性バクテリアに起因する感染を
防止、軽減及び／または治療することができ、また生長
促進及び良好な飼料利用促進を達成することができる。
新規化合物は強い殺菌剤作用を有するととに特色があり
、この作用は生体内及び試験管内で及び経口投与した際
にその吸収の容易さＫよって試験された。
式ｄ）・のル・××・化合物は、作用の範囲を広げる　
、ため或いは作用を更に強めるなめ、特にβ−２クタマ
ーゼを生成するバクテリアの場合、他の抗菌活性化合物
、例えばペリシナーゼに対して殊に耐性であるペニシリ
ン、と配合することができる。
かかる配合物は例えばオキサシリンまたはジクロキサシ
リンとの配合物である。
作／！１の範囲を広げる丸め或いは作用を更に強めるた
めに、本発明における化合物をアミノグリコシド抗生物
質、例えばゲンタマイシン、シソマイシン、カナマイシ
ン、アミカシンまたはトブラマイシンと配合することが
できる。
Ａ（ｌ＞・、のＸイに、化合物は、例えば敏感なペニシ
リンを通常加水分解し、かくしてペニシリンを不活性に
するβ−ラクタマーゼによるペニシリンの劣化を防止す
る。大腸菌Ａ２６１から得られたβ−ラクタマーゼの粗
製の抽出液にメズロシリン１００η／　ｍｔを加えた場
合、このペニシリンは６０分以内に完全に不活性される
。しかしながら、メズロシリン１００キ＋実施例２３に
よる化合物１００〜の配合物を加えた場合、メズロシリ
ンは完全に殺菌剤として活性である。
ｄ＜Ｉ：ｈ・、のＸ−Ｊｃ−８・β−ラクタム抗生物質
の活性度を例として次の試験管内実験によって立証する
ことができる。
式（ＪＪのｘ’ｇｘ化合物の代表的な例とみなし得る実
施例１８及び２３の化合物の抗菌作用をドイツＤＩＮ標
準条件下で寒天希釈試験において試験した。ａ度は１０
０μｆ／−寒天であった。完全な増殖抑制が次のバクテ
リア種について見出された： 大Ｈ％菌Ｔ７、クレブシェラ５７ＵＳ　、　霊菌１６０
０１、プロビデンシア１２０１２、モルガン変形藺９３
２、尋常変形菌１０１７、レットゲルｆｆＪｌｉ、エン
テロバクチル・アエロケネス５５ＵＳ、緑膿菌Ｗ、バク
テロイデス・フラギリス０１２９９９、黄色ブドウ球菌
１３３及び腸内球菌ＤＥｎｔａｒｏｅｏｃｅｕｓ　）　
ＡＴＣＣ９７９０゜以下の実施例は本発明の化合物の製
造方法を説明するものである。
実施例中、全ての温度はセラ成度で表わした。
本発明による化合物における二重結合配置の測定は１３
Ｃ−核磁気共鳴スペクトル法によって行った。式（ＸＶ
Ｉ） ＸＶｌａ　　　　　　　　　　　　　ＸＭｂ式中、Ｒ′
及びＲ′は有機基を表わす、の夕′イブの三置換された
オレフィンにおいて、”Ｉ−Ｈ鳳Ｃｃ−ヘデローカップ
リングは、Ｈ＆及びＣｃがトランス−位置〔式（Ｘｖｌ
ｂ））にある場合、これが対応するシス−位置〔式（Ｘ
Ｍａ）　）にある場合よ抄も常に実質的に大である。こ
のことを、本発明による化合物の式（■）、備）または
（ＩＩ）の前駆物質の一つの配置を決定するために用い
た。
ｔＪ）１例１ ２−（２−ブロモー２−フェニル−メチル）−３−オキ
ソ−４−ブロモ酪酸エチルエステルｒ 臭素４３０ｔを塩化メチレン５を中の２−ベンジリチン
アセト酢酸エチルニス：Ｆ−ル５９５ＰＫ−１０乃至−
５°で滴下した。次に混合物を室温で１時間攪拌し、溶
媒を室温でストリッピングし、残渣にリグロインを加え
、そして残渣をデヵンデ。
−ジョンした。残渣に再びリグロインを加え、この混合
物を一夜放置した。沈殿した生成物を戸別し、リグロイ
ンから再結晶した。収率２五５チ、融点９９〜１０１゜ ＩＲ（Ｘショール）：　１７３８，１７１２．１５７５
−。
１４６０．１３２０．１２９Ｇ、１２７０，１２０８，
１１８１゜１１４３．１０９２，１０３０．１１００５
ｃ　ＯＮＭ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｇ　）　：　’　＝［１９
１（３）　ｔ　？　Ｊ　＝７　Ｈｚ　？　１９２〔２：
’ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ＊４．２５（２３ａｔ４．８３（１）
ｄｓＪ＝１１Ｈｚｔ＆５４（１）ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚｔ７
−３６（５）ｍ　ｐｐｍ。
実施例ｌ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−プロペノ
ン酸エチルエステル（Ｅ−Ａ性体）洲冨 参オ例１に従って製造した物質３２五５ｔをエタノール
５ｔＫＩ解した。この溶液にチオフレア６５１を５０℃
で一部づつ導入した。次に混合物を５０℃で２時間攪拌
し、溶媒をストリッピングし、油状の残渣を水に採９人
れた。この混合物を濃アンモニア溶液でｐＨ値にｆＡ＃
した後、酢酸エチルで３回抽出した。精製した抽出液を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣
をエタノール及びアセトンから再結晶した。収率”　ｑ
ｌ’、融点１６２°。
ＩＲ（Ｘショール）：　１６８０，１６２０，１５２０
，１３６５゜１２６０．１２０５譚　　。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ＋ＤＭ８０）：δ＝７．７５（１）
ｓ、７．２２（５）ｓ、Ｌ２５（１）＋ｓ、４１９（２
３ｇ巾広い°、４．２１（２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１．２
５（３）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚｐｐｍ。
計算１１ｆｔ：Ｃ６Ｌ３　Ｈ５，Ｉ　　Ｎ１（Ｌ　　５
１ｔ７実側＋＋ｔ：ｃ６１．ｏ　Ｈｓ、ｓ　Ｎ１（Ｌ２
　　Ｓ１１．２実施例２ ２−（２−７ミノチアゾルー４−イル）−３−フェニル
プロペノン酸（Ｅ−Ａ性体） 実施例１に従って製造した化合物２０１をメタノール２
５０　ｍｌＫｍＮし、１Ｎ水岐化ナトリウム溶液２２２
−に加えた。この混合物を室温で一夜攪拌した後、メタ
ノールをストリッピングした。
残った水相を２Ｎ塩酸でｐＨ値＆５に調節し、酢酸エチ
ルで２回抽出し、次に抽出液を徐々にｐＨ値４に調節し
た。沈殿した生成物を戸別し、エタノールから再結晶し
た。収率７Ｎ２％、融点２０６〜２０７°（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：　１６６０，１６２０．１５１３
？、１３２１　。
１２２６．１１９６個　。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　＋ＤＭＳＯ）　：δ＝７．６７　
（１〕ａ　、　７．２５（５）ｇ、ｔ９ｏ（２）ｓ巾広
い、＆２５１：１）ｐＰｒｎ。
計算値：Ｃ３ａ５　　Ｈ４，Ｉ　　Ｎ１１．４　８００
実測値：Ｃ３ａＯＨ４，２Ｎ１１．２　８１２．７参オ
例２ ２−（２，６−ジクロロベンジリデン）−３−オキソ−
４−クロロ酪酸エチルエステル ４−クロロアセト酢酸エチルエステル１０ｆ。
φ ２．６−ジクロベンズアルデヒド１１５Ｆ、氷酢酸［Ｌ
７−及びピペリジンＣＬ３５ｄをベンゼン１５ｄに溶解
した。この溶液を６時間、水分離器を用いて沸騰させ、
次に放冷し、エーテル１００ｍ１を加え、この混合物を
各々１回づつ飽和重炭酸す）　＋７ウム溶液、水、１Ｎ
クエン酸溶液及び水で再び抽出した。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そしてｄ縮した。残った油を高真
空下で初期蒸留した。油状の残渣として生成物が得られ
、このものはガスクロマトグラフ及びＮＭＲＫよれば、
３：１混合物として２種の異性体を含んでいた。収率６
４．５％０ 主成分として存在するＺ　−角柱体はイノプロパツール
を用いて細形としてこの混合物から再結晶することがで
きた。収１ａ５ｆ、融点７４〜７６°。
もはや結晶せぬ１：１ｚ、／ｚ混合物が母液中に残った
。
ａ）　　Ｚ−異性体： ＩＲＧＫＢｒ）：１７２７，１７０８，１６１９，１５
５７，１４４１゜１４３０．１３７７．１２３２ｔＭｔ
ぺＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）　：δ＝２８２　［１］　ｓ
　？　Ｚ　５２　（５）　ｍ　ｔ　４−６０（２３ｇ、
４．１２［２］ｑ、’Ｊ＝７Ｈｚ、ＬＬ９８（３）ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚｐｐｍ０ 計算値：　Ｃ４ａ６　　ＨＮ３　　Ｃ１３Ａ１実測値：
Ｃ４＆４　　Ｈ五４Ｃ１５五１ｂ）　　Ｅ−異性体 ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　：δ＝７．８０（１）ｓ　、７
．５２〔５〕ｍ、４．４３（２）＋ｓ、４．４０（２）
ｇＪ＝７Ｈｚ、１．３８（３）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　ｐｐｍ
。
実施例３ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−Ｃ２，６
−ジ？ロロフエニル）−プロペノン醒エチルエステル塩
醒塩（２−異性体） 参オ例２に述べた如くして最終的に製造粗製のＥ／Ｚ混
合物５２．２ｆ及びチオウレア１２−５ｔをエタノール
５００ＷＩｔＫ溶解した。５時間後、この溶液を５０℃
に加熱し、次に室温で１６時間放置した。生成物を戸別
した後、母液を濃縮することによって、同様な純度の第
二の結晶性７ラクシヨンを晶出させることができた。生
成物をエタノールから丹結晶した。収率３６．５＋％、
融点２５０℃。
ＩＲ（ヌジョール）：１７１０，１６３５，１５８８，
１３１５゜１２４０．１１６０，１０２０ｃｒＲ０ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ）：δ＝＆４１（３）ｓ巾広い、７．６２
（１）ｇ。
７．５０（３）ｍ、７．０７（１：Ｉｓ、ｔｏ４［ｚ：
１ｑｔＪ＝７　Ｈｚ。
α９１１ｊ）ｔ、Ｊ＝７土ｐｐｍ。
計算値：Ｃ４４，３Ｈ＆４　　Ｎ７．４　　Ｓａ４　　
Ｃｌ２ａ１実測値：　Ｃ４４，２Ｈ＆６　　Ｎ６．４　
８ａＯＣ１２７，８実施例４ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，６
−シクロロフエ二ル）−フロペノンＩＮ（Ｚ−異性体） ジオキサン５０Ｉ！！７！及び水２０−の混合物中の実
施例３に従って製造したエステル１ｏｆの溶液に、４５
％水酸化ナトリウム溶液６．５ｔを加え、この混合物を
還流下で５６時間沸騰させた。水１００−を／ＪＩＩえ
、ジオキサンをストリッピングし、水相を２Ｎ塩酸でｐ
　ＨＨｚ５に調節した。この混合物を酢酸エチルで２回
抽出した後、抽出液をｐＨＨｚに調節し、沈殿した生成
物を戸別した。収率８ａ７％、融点１６３〜１６５°（
分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：１６４２，１６０１（ショルダー
）、１５８０．１４０５，１２８５．１１９８ｃｎ１　
。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ＝ｚａｓ（４）ｍ、Ｚ１６（
ｚ〕ａ、巾広い。
ｔ９ｏ［１）ｓ　Ｉ）ｐｍ。
参Ａ例３ ２−（４−クロロベンジリデン）−３−オキソ−４−ク
ロロ酪酸エチルエステル ４−クロロアセ）６１エチルエステル２５．７Ｆ、４−
クロロベンズアルデヒド２Ｓ、９ｆ、ピペリジンα７　
ｍｌ及び氷酢酸１８−をベンゼン１５−に溶解した。こ
の溶液を、水分離器を用いて、５時間沸騰させ、放冷し
、エーテル３００−を加えた。
混合物を水で５回洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を高真空下で蒸留した。
得られた生成物は３／１の比におけるＺ／Ｅ混合物であ
った。収率２五４チ、沸点［Ｌ５：１６１〜１６５゜ ＩＲ（フィルム）：１７２０，１６９５（ショルダー）
、１６２２．１５９２，１４９４，１３９５，１３１５
，１２９０゜ｊ２６０，２ＱｒＪＯｃｍ　　。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！　）　： ａ）　　Ｚ−異性体　δ＝７．７５（１）ｓ、７．３０
（４）ａ。
４４２（２）ｓ、４゜３０（２）ｑ、Ｊ＝７出、１．３
１［：３）ｔ。
Ｊ＝７七１）ｐｉｌｅ ｂ）　　Ｅ−異性体　δ＝Ｚ　６６　［１）　ｇ　Ｉ　
７−３６　（４〕ｉｓｔ４．５０（２：ｉｓ　、４．５
Ｑ　［２）ｑ　、Ｊ＝７）Ｉｚ　、　１．２５１１３）
　ｔ　。
Ｊ＝７　Ｈｚ　ｐｐｍ　０ 計算値：Ｃ５４，４Ｈ４，２Ｃｌ２４．７実測値：Ｃ５
４，ＯＨ４，２Ｃ１２４，８実施例５ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（４−ク
ロロフェニル）−フロペノン敵エチルエステル ＮＨ。
条４例３に述べた如くして製造した最終物質１ａ５２及
びチオウレア２．８２をエタノール２７５ｍ１に浴１が
し、この溶液を２時間５０°に加湛した。
溶媒を蒸発させた後、残った油に酢酸エチル及び水を加
え、この溶液を塩酸でｐＨ値１に調節した。
酢酸エチル相を分離し、’ｘｌ　Ｌｓｉマグネシウム上
で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残った粘性油は不純生酸
物からなっていた。散水性用を濃アンモニア溶液でｐＨ
値１１にＡ節し、欠にクロロホルムで３回抽出した。こ
の混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、クロロホルム
を蒸発させた後、生成物の純Ｅ−異性体をエタノールに
よって結晶させることができた。母液を中間圧のクロマ
トグラフにかけ、各々の場合に補形で、更にＥ−異性体
及びまた２−異性体を単離することができた。
ａ）　　Ｅ−異性体 融点１１９〜１２１°（分解） ＩＲ（ヌジョール）：３３５０，３２４０，３０８０，
１６９５゜１６．５０，１６２０，１５３０，１４９０
，１２７０，１２０５゜１１８２．１０９８儒　。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝７．８８（１’ｌ！ｌ、
７．２Ｊ３）ｍ、＆４２（４］　ｉｓｔ　５．５０　Ｃ
２）　ｓ巾広い、４．！１３（２〕（１、Ｊ＝７Ｈｚ。
１．３＋３（３）ｔ　、Ｊ＝７）ｈ　ｐｐｍ０計算値：
Ｃ５４，５Ｈ４，２Ｎ９．１　８１１４Ｃ１１１，５実
６１１１値：Ｃ５五４　　Ｈ４，５Ｎ９．２　８１［１
８Ｃ１１１，４ｂ、）　　ｚ−異性体 融点１１４〜１１６°（分解） ＩＲ（ヌジョール）：３３６０，３２５０，５１００，
１６９８゜１６３０．１５３５，１２２２，１１００．
１０！＋０．１０１０ｃｍ１０１Ｏ（ＣＤＣＩ！　）　
：δ＝７．４５（１：ｉｓ、７．２６（４：）ｍ、＆５
５（１）ｓ、ａ２ｏ（ｚ）ａｔ巾広い、４２５［２］ｑ
、Ｊ＝７Ｈｚ。
１．１８（３）ｔ　、Ｊ＝７　Ｈｚ　ｐｐｍ０計Ｈ値：
Ｃ５４，５Ｈ４，２Ｎ？、１　８１α４Ｃ１１１，５実
ｉ１１＋１イＩＩＷ：Ｃ３Ａ５　　　Ｈ４，３Ｎａ６　
　８　　９．８　　　Ｃ１１１，８実施例６ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（４−ク
ロロフェニル）−フロヘノン酸（ｈニー溪性体） 実施例５に述べた如くして製造した純Ｅ−異性体１０ｆ
をメタノール５０Ｗｔ及び水２０ｍ１の混合物に溶解し
た。この溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２０−を加え
、この混合物を室温で一夜攪拌した。メタノールをスト
リッピングし、水相を２Ｎ塩酸でｐＨ値３に調節し、沈
殿した生成物を戸別した。このものをエタノールから再
結晶した。
収率６＆６％、融点２２５°（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：１６５０，１６２０，１５８５．
１３３８ｔＭＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ＝７．７２［
１］＋ｓ、７ｊ５（４３ｍ、７．０−７．８１ｊ）巾広
いＩ＆４０（：１：ＩｇｐｐｍＯ参シ例４、］ ２−（２−フリリデン）−３−オキソ−４−クロロ酪酸
エチルエステル ４−クロロアセト酢酸エチルエステル２００　Ｆ。
新らたに蒸留したフルフロール１２５．６Ｆ、ピペリジ
ン２．６−及び木酢ｒ！！７−をベンゼン１２０ｍ／に
溶解し、この溶液を、水分１ｌｉＩ器を用いて、５１呼
間沸騰させた。この冷却した溶液にエーテル１ｔを加え
、この混合物を１１ｉ盪しながら各々１回づつ飽和重炭
酸ナトリウム溶液、水、２Ｍクエン酸溶液及び再び水で
抽出した。抽出液をｋｂＨマグネシウム上で乾燥しそし
て濃縮した後、油が得られ、このものを高真空下で初期
蒸留した。生成物が粘性油として残り、　Ｆ、／Ｚ異性
体比は４：１であった。収率８＆８チ。
ＩＲ（ヌジョール）：１７２０，１６７８，１６２０，
１４５０゜１４１５．１３５５，１３０３個　。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　　（異性体化合物による等
価のプロトンのシグナルを　／４．によって分離した）
：δ＝７．５０（２）ｍ、７．０３／６．８９（１）ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ。
ｔｓ７（１３ｍｓ４−４８／４−５０（２）！ｌ　、４
ａ３／４３２（２）ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、　１．４０／
１．３４　（５）　ｔ　、Ｊ＝７　Ｈｚ　ｐｐｍ０計算
ｆｌＬ：Ｃ５４，４Ｈ４，６Ｃ１１４，６実測値：Ｃ５
４，３Ｈ４，５ＣＩ　１４．８実施例、７ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−７
１Ｊル）−フロペノン酸エチルエステル塩酸塩（Ｅ−異
性体） 一１例Ａ・、に述べた如くして製造した異性体混合物５
２．２　Ｆ及びチオウレア１０１Ｆをエタノール８５０
ｒｎｔＫ溶解した。この溶液を４時間５０°に加熱し、
１６時間室室温放置した。沈殿した生成物を戸別した。
母液を濃縮して、更に同一純度の生成物を得ることがで
きた。生成物をエタノールから再結晶した後、２−異性
体約１０チを含むＥ−異性体が得られた。収率６’ｈ４
％、融点〉２５０°。
エタノールから〈抄返し再結晶して、細形でＥ−異性体
を得ることができた。
ＩＲ（ヌジョール）：１６７９，１６２０．１３０口、
１２７０゜１２２２．１１５６．１０８０．１０５Ｇ、
１０２５５１　　。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ＝ｔ６−ａｚ（１〕巾広い、
ＮＨ，７，８６（１）ｄ　、Ｊ＝２）１ｚ　、　７．７
５（１）　ｆｉ　、　７．０　（１）ｄ　、Ｊ＝４）ｉ
ｚ。
＆９０（１，Ｉｓ、４６６（１，ｌｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、
Ｊ＝４Ｈｚ、４２０（２）ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、　ｔ２
５（３）ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　ｐｐｍ０計ｎ値：Ｃ４７，
９Ｈ４，４Ｎ９．５　８１（Ｌ７　　Ｃ１１１，８実測
イｌＫ：ｃ４７．８　　Ｈ４，５Ｎ？、１　　８１（Ｌ
２　　　Ｃ１１１，７実施例１＆’“ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−フ
リル）−プロペノン＆（Ｅ−４１体）ＨＩ 実施例７：に述べた如くして製造した生成物ａ５１をメ
タノール５〇−及び水５０−の混合物に溶解した。この
溶液を２Ｎ＊酸化すＩＩＪウム溶液でｐＨ値１３にし、
室温で５時間攪拌した。メタノールをストリッピングし
、水溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ値７．５Ｋｅ８節し、酢酸エ
チルで２回抽出した。抽出液をｐＨ値５ｔＫ’ｔ！Ａ節
し、生成物を戸別し、エタノールから再結晶した。収率
６４．３チ、融点２０１°（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：１６ｉ、１５９８，１５７０，１
５４０゜１３３０．１２８０ｃＩｎ　Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ＝７．８４（１）ｄ、Ｊ＝１
．５Ｈｚ　、７．６４（１〕ｓ、７．５０［３］ａ巾広
い、＆６５（１）ｓ、＆６１（２）ｓ。
広がった、Ｐｐｌｍａ 計算値：Ｃ３ＱＩ　　ＨＮ３　　Ｎ１１．９　８１五５
実側値：Ｃ３ａ４　　ＨＮ３　　Ｎ１１．６　８１２．
８年Ａ例・Ｓ。
２−（３−チェニリデン）−３−オキソ−４−クロロ酪
酸エチルエステル ４−クロロアセト酢酸エチル５５．５？、チオフェン−
５−アルデヒド４１ｆ、木酢散五８−及びピペリジン１
５　ｄをベンゼン３０ｄｌＣｒ６解した。
この溶液を、水分離器を用いて、７時間線ｎ８せ、溶液
が冷却した後、エーテル４００−を加え、この混合物を
水で３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し
そして溶媒を蒸発させた後、粗製の生成物を初期蒸留に
付し、次に残渣を短いシリカゲルカラム（７０〜２３０
メツシユ）（移動相：石油エーテル／エーテル８／！）
で精製した。
油として２混合物が得られた。収率６５　％０ＩＲ（フ
ィルム）：１７２０．１６９０．１６０？、１２６５゜
１２４００１ｔ　　。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ＝７．５４−７．８３［：２
］ｍ、＆９５−７．５０［２）　ｍ　＋　４−５２　／
４４５　（２）　ｓ　＊　４．３５　／４−２６　［２
］　ｑ　＊Ｊ＝７Ｈｚ、１．２７／１．５２（３１ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚｐｐｍ　（異性体化合物及び相互に対応する
ものから生じたシグナルを１１／、、によって分離した
）。
計算値：Ｃ３ｔ１　Ｈ４，３Ｓ１２．４　　Ｃ１１五７
実測値：Ｃ３ｔ７　　Ｈ４５Ｓ１２．４　　ＣＩ　１２
．６実施例′、？′ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（３−？
エニル）−フロペノン酸エチルエステル塩酸塩（Ｅ−異
性体） ＮＨ，−ＨＣＩ 専４例、５．に述べた如くして製造したルタ混合物２２
２及びチオウレア６．５２をエタノール１００ｔｎｅ　
Ｋ　＋”：ｉ　７６し、２．５時間５０°に７１［１熱
した。この溶液を蒸発させ、残渣に少量の水及び酢酸エ
チルを加え、生成物を戸別した。収率２２チ、融点２１
３〜２１５’　（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：１６８５，１６２０，１２７８ｃ
Ｉｎ　ＯＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）　：δ＝ａ１８（３ｓ、
Ｚ８７（１）ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　、Ｊ＝４Ｈｚ　、７．
５３（１）ｄｄ　、Ｊ＝４Ｈｚ　、Ｊ＝６Ｈｚ。
＆９５（１）ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈ１，＆８６（
１３ｍ。
４４２（２］ｑ、Ｊ　＝＝７Ｈｚ、１．３２（３，）ｔ
、Ｊ−＝７Ｈｚ　ｐｐｍ。
計算値：Ｃ４５，５Ｈ４，Ｉ　　ＮＡ３　５２１１２　
　Ｃ１１１，２実測値：Ｃ４ａＩ　　Ｈ４４ＮＡ３　　
Ｓ１９．５　　Ｃ１１（Ｌ９９実施１０ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（５−チ
ェニル）−フロペノンｆｉ（Ｅ−Ａ柱体）瓶 メタノール１０−に溶解した実施例１９′に述べた如く
して調造した生成物五３２に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
８−を加木た。この溶液を一夜室温で放置し、メタノー
ルをストリッピングし、残渣を水ＶｃＭ解した。ｐＨ値
を２Ｎ塩酸で８に調節し、水ｌ＠液を酢酸で５回抽出し
た。ｐＨ値を３に調節して生成物を沈殿させ、そして炉
別した。収率５α５チ、融点１７２〜１７５°（分解）
。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２８，１３６７．１２６２．１０
２８ｍ　　。
ＮＭＲ（ＤＭＦ　）　：δ＝＆５．Ｎ−Ｈ，極めて巾広
い、ｚｔｐｓ〔１〕８、広がった。７．８６〔１）ｄｄ
　、Ｊ１＝１．５Ｈｚ　、Ｊ＊＝３Ｈｚ。
７．５４　（１］　ｄｄｄ　ｅ　Ｊｓ　＝Ｉ　Ｈｚ　ｔ
　Ｊ４　＝６　Ｈｚ　ｔ　６．９１　［１］ｄｄｄ　ｒ
Ｊ４＝：６Ｈｚ、Ｊｔ＝１．５Ｈｚ、＆７０（１）ａ　
ｐｐｍ０計算値：Ｃ４７，６Ｈ五２　　Ｎ１１．Ｉ　　
Ｓ２５．４実測値：Ｃ４７，２Ｈ＆１　　Ｎ１１４　５
２ｍ３参才例６ ナトリウムＥ−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−ベンジリゾｙアセタミド〕−３−アセトキ
シメチル−５−セフェム−４−カルボキシレート 晶２ 酢酸エチル２００ｄ中の実施例２に述べた如くして製造
した生成物４９ｆの懸濁液を０〜５″に冷。
却し、オキシ塩化リン５−８Ｆを加えた。５０分後、酢
酸エチル５ｙＡＫ溶解したトリメチルシリルアセタミド
五３ｆを加え、次にオキシ塩化すン工８ｔを更に加えた
。この混合物を続いて１５分間０゜で撹拌し、次にジメ
チルホルムアミド１．８ｗ１ｔヲ７ＪＯえた。更１ｃ４
０分後、混合物を一１０″に冷却し、水１０〇−及びア
セトン７５−の混合物中の７−アミンセファロスポラン
＠Ｆｈ４４ｆ及び重炭識ナトリウム４ｔの−５６に冷却
された溶液に滴下した。次にこの混合物を２時間撹拌し
、この間、ＰＨ値を飽和重炭酸ナトリウム溶液によって
６に保持した。この溶液を濾過し、水相を分離し、酢酸
エチルで１回洗浄し、酢酸エチルを加え、この混合物を
ｐＨ値工５に：ＪＩ４ＷＪシた。酢酸エチルを分離し、
水相を酢酸エチルで更に２回抽出した。合液した酢酸エ
チル相に水を加え、この混合物をｐＨＨｚにした。水相
を分離し、凍結乾燥し、生成物２０１を得た。
ＩＲ（ヌジＥ−ル）：１７５０ｃｍ　　。
ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）　：δ＝７．７８（：１）ｓ、７
．２９（５３ｍ、＆３２（１）ｓ　、５．８２（１：Ｉ
ｄ、Ｊ＝５　Ｈｚ、５．０９（１）ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、５
．０６（１）ｄ、Ｊ＝＝１４Ｈｚ、４．８３（＋：ｌｄ
、Ｊ＝１４Ｈｚ、五６０（１）ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、３２
９（１）ｄ。
Ｊ＝１８　Ｈｚ、２．０３（５３ｓ　ｐｐｍ。
パ＼ 亭４例７ ナトリウムＥ−６−１：２−（２−アミノチアゾルー４
−イル）−２−ベンジリデンアセタミドニーペナム−３
−カルボキシレート 実施例２に述べた如くして得られた生成物１．９ｆｔ、
ＩＰ、ｔｊ例１ｇ　における方法に従い、７−アミ／−
ｔ＝７７０スボ２ン酸の代りに６−アミノ−ペニシラン
酸と反応させた。凍結乾燥したナトリウム塩１．４ｆｅ
得た。融点２５ｏ０゜ ｒＲ（ＫＢｒ）：１７６１，１６０７．ｊ５０８ｃｍ−
”。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）ニア、７８［１］ｓ、７．２５（
５３ｇ、６５３〔１〕ε＋、　　ａ６２（２）ｓ、　　
４．２５（１）ｓ、　　に５８（：６）ｓＰｍＱ 喉劣例１８゜ トリエチルアンモニウムＺ−７−［２−アミノチアゾル
ー４−イル）−２−（２，６−ジクロロベンジリデン）
−アセタミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート Ｈ１ 無水ジメチルホルムアミド１５−中の実施例今による生
成物２．１ｔの溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールα６８１及びＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イきドｔｏ　ｓｒを加え、この混合物全室温で５時間攪
拌した。混合物を２１−５過し、この母液に塩化メチレ
ン２５−中の７−アミノセ７アロスボラ７ｇ１．５６ｆ
及びトリエチルアミン２．０−の溶液を滴下した。この
反応溶液を室温でエチルで数回洗浄した。この水溶液１
ｔ２Ｎ塩酸でｐＨ値４．５に調節し、沈殿した生成物ｔ
Ｐ別し、水で洗浄し、水酸化カリウム上で乾燥した。粗
製の生成物を酢酸エチルと共に１−間攪拌し、Ｐ別し、
残渣會メタノールと共に１時間攪拌し、再びＰ別し、ｒ
液を冷却蒸発乾固させた。残渣を水酸化カリウム上で乾
燥した。所望の生成物ｃＬ６１が得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７５，１７３５，１６７５，１６
２０ｔｙＲ。
ＮＭＲ（ＣＤ、００）：δ＝７．２−７．４４（４）ｍ
、　４７８［：１３ｓ。
Ａ７１（１）ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、　５．０７［：１］ｄ、
Ｊ＝１２Ｈｚ。
ａ’０５（１）ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　４．８２（１〕ｄ
、　Ｊ＝１２Ｈｚ。
Ａ６０（１］ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ａ３８［：Ｉ〕ｄ、Ｊ
＝１８Ｈｚ。
２．０７（３）ｓｓ、　１２３（６：ｌｑ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ及びＡ５２［：９］ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ、ｐｐｍ。
参可例９ Ｆ−７−（２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２
−（２−フリリデン）アセタミド〕−５−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸 前もって十分に加熱したフラスコ中の無水ジメチルホル
ムアミド３〇−中に窒素下にて、実施例′どに従って製
造した生成物２．　Ｏｔ　全溶解した０この浴液に１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールｔ　１２　ｙ　及０＝　
Ｎ＋Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１．７ｆを
加え、この混合物を室温で６時間攪拌した。ジシクロへ
キシルクレアｋＰ別した後、このＰＭに塩化メチレン２
〇−中の７−アミツセフアクスボラン酸２−２９及びト
リエチルアミン五４ｔの溶液を滴下した。この混合物を
一夜攪拌し、次に蒸発乾固させ、残漬１ｋｐＨ値７で溶
解させた。水溶液を酢酸エチルで数回抽出した後、２Ｎ
塩酸でｐＨ１２，５に調節し、３０分間攪拌した。
生成物’ｒＰ別し、ＫＯＨ上で乾燥した０この粗製の生
成物を酢酸エチルと共に１時間攪拌し、Ｐ別し、次に冷
メタノールに溶解した。生成物ｔ濾過及び溶液の蒸発に
よって単離した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５９．’１６１２．１５１４．１
５９７゜１２４９６ｎ　　。
ＮＭＲ（ＣＤ３００）：δ＝７．５４（：１）ｓ、　７
．５２（１）ｓ。
６．６０（１）ｓ、　６．４４［：２）ｍ、　５．７６
［：１］ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ。
５．０４（１）ｄ、　Ｊ　＝５Ｈｚ、　４．９８（１：
ｌｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ。
４．８０（１）ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ、　Ａ３８（１）ｄ
、　Ｊ＝１７Ｈｚ。
３４０（１）ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、２．０１（３：１８ｐ
ｐｍＯ祭Ａ例１０ ナトリウムＥ−７−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−（３−チェニリデン）−アセタミド〕−３
−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート 実施例１０に従って調造した生成物１．０　？　ｆＱＡ
例′８に述べた如くして反応させた。ｐＨ値４．５で沈
殿した遊離１￥２１ｒ：２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によ
ってｐＨ値６．５で水に溶解し、次に凍結乾燥した。所
望の化合物［１７１が得られた。
ＩＲ（ヌジョール）：　１７５８，１６０５，１４１２
．１２２０ｒｎＯ ＮｉｖｆＲ（ＣＤｓ　ＯＤ　）　：δ＝７．７６（１）
ｓ、　７．５２（１）ｄ。
Ｊ＝２Ｈｚ、７．２９（１）ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝６
Ｈｚ、６．７９（１）ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　５．７９（
１）ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　５．０８（１）ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、　５．００（１）ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、４．
８２（１）ｄ。
Ｊ＝１１Ｈｚ、　五６０（１）ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、五３
２（１）ｄ。
Ｊ＝１８Ｈｚ、２．０４１ｊ〕ｓ　　ｐｐｍ□挙趨例１
１ ナトリウムＥ−７−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−（４−クロロベンジリデン）−アセタミド
クー３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート 実施例６に述べ友如くして大造した化合物２．０２を参
月例、？に述べた如くして反応させた。
ｐＨＭ２．５で１別した粗製の生成物を冷メタノールに
溶解し、この溶液を濾過し、そして蒸発乾固させた。残
渣をｐＨ値６．８で２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によって
水に溶解させた。所望の生成物０．９ｆ全水溶液の凍結
乾燥によって単離したうｌ１ｌ（ヌジョール）：１５７
９，１６１０，１５１５ｃｍ−”。
Ｎｉ１（ＣＤ、　ＯＤ）　：δ＝７．６７〔１〕ｓ、　
７２５（４）ｍ。
＆３５（１）ｓ、　５．８２［１］ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、
　５．１０（１）ｄ。
Ｊ＝５Ｈｙ、、　５．０２（１〕ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、
　４．８５（１）ｄ。
Ｊ　＝ｌ　２１１ｚ、　５．６１　〔１）　ｄ、　Ｊ＝
１７　ｆ（ｚ、　３．５５（１）　ｄ。
Ｊ＝１７Ｈｚ、２．０６（３３ｓ　　ｐｐｍ。
拳４例１２ ナトリウムｇ−７−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−（４−クロロベンジリデンクーアセタミド
〕−ペナム−３−カルボキシレート 間■２ 実施例６による生成物２．３ｆを参考例・７に述べた如
くして反応させた。凍結乾燥したナトリウム塩１．０２
が得られた。
ＩＲ（ヌジョー／Ｌ’）　：　１７５５．１６００ｃｍ
−”。
ＮＭＲ（ＣＤｓｏｏ）：δ＝７．７１　［１３ｇ、　７
．２４　（４）ｍ。
＆３６（１）ｓ、　ａ５９１：２：１ｍ、　４２０（１
３ｇ、　１．５５（３）ｓ。
ｔ５４（５）、１１　　ｐｐｍ、ｌ 挙（例１３ Ｚ−６−（２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２
−（２，６−ジクロロベンジリデン）−アセタミド〕−
ペナムー３−カルボン酸実施例４による生成物α９Ｆを
無水ジメチルホルムアミド１５ｍに溶解し７Ｃ６ヒドロ
ギシペンゾトリアゾールα３ｆ及びジシクロへキシルカ
ルボジイミドＣＬ４４ｆ’ｉｆ加え、この混合物を室温
で５時間費拌した。混合物を濾過し、母液を塩化メチレ
ン２５−中のアミノペニシラン酸ａ４１Ｆ及びトリエチ
ルアミンα９−の溶液に滴下した□この混合物全室温で
一夜攪拌した後、蒸発させ、残渣に水及び酢酸エチルを
加え、この混合物ｆｔｐＨ値＆５に調節し友。混合物を
Ｐ　ｉｆＡ　’　Ｌ、、有機相を分離し、水相を酢酸エ
チルで１回洗浄した。次に生成物の相ｔ−ｐＨ値２．８
に調節し、そして濾過した。
かくして生成物ＣＬ５ｆが得られた◇ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０（ショルダーＬ　　１７２８
，１６３７ＣＭ−”６ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）　：δ＝７．１（４）ｍ、　６
．７４（１）ｓ、　ａ５２（ｌｌｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　
５．４５（１）ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　４．３１（１：ｉ
ｓ。
１．４９（３）ｓ、　１．４７１ｊ〕ｓ　　ｐｐｍ０率
オ例１４ ２−（２，４，６−ドリメチルベ／ジリデン）−３−オ
キノー４−クロロ酪酸エチルエステル２．４．６−１’
リメチルペンズアルデヒド９０ｆ１４−クロロアセト酢
酸エチルエステル１５０　？。
ピペリジン２．６　ｄ及び氷酢酸７Ｗｔ’ｉヘンゼン６
゜−に溶解し、この溶液を水分離器を用いて６時間沸騰
させた。冷却した溶液Ｋｒ！＃酸エチル２００ｄを加え
、この溶液を各々１回ずつ飽和重炭酸ナトリウム溶液、
水、１Ｍクエン酸溶液で抽出し、抽出液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして蒸発させたり粗製の生成物を高
真空下で初期蒸留して遇刺景の４−クロロアセト酢酸エ
チルエステルを除去した。生成物をシリカゲル６０　（
Ｍｅｒｅｋ　。
７０〜２３０メツシユ）上でクロマトグラフにかけた後
、Ｅ−異性体２１ｆをインプロパツールから結晶させる
ことができ、５　：　Ｉ　Ｚ／ＥＡ合物が油状物として
母液に残った。合計収率３９チ。Ｅ−異性体：融点８５
°。
ＩＲ（Ｊショール）：〜１７００，１６１０．１！ｉ１
０゜１２５０、１１７５．１１３５．１０９５．１＋１
３０．　ｑｙｏ′！−’。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　：δ＝ａ０２（１）ｓ、　６．
９０（２）ｓ。
４．３７（２）ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、４．０４［２３ｍ、
　２．３２（５）ａ。
Ｚ２０［６）ｌ、　ｔ３Ｂ（３）ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ　　
ｐｐｍ。
計算値：Ｃ６！５２　　Ｈ４５Ｃ１１２，０実測値：Ｃ
６５，ｌ　　Ｈ４８Ｃ１１２，０２−異性体： ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）：δ＝７．９８（１）ｓ、　Ａ８
４（２３ｇ、　４．５６（２）ｓ、　４．０６［２］ｑ
、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２．３２１ｊ〕ｓ、　２．２０（６
）Ｓ、Ｃ９ｊ　（３）　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚｐ　ｐ　ｍ。
実施例１１ ２−（アミノチアゾルー４−イル）−５−Ｃ２゜４、６
−　）　Ｉ）　／チルフェニル）−フロペノン酸エチル
エステル（２−異性体） テトラヒドロフラン２１〇−及び水９〇−中の祭シ例１
４において製造したＺ／Ｅ混合物３２ｔ１酢酸ナトリウ
ム９を及びチオウレアａ８ｆの溶液を室温で４８時間攪
拌した。テトラヒドロフランをストリッピングし、水相
ｔ−ｐＨ値８に調節し、酢酸エチルで５回抽出した。Ｍ
様相を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させた。ジオキサ
ンから結晶させ、融点１２２〜１２４°のジオキサン１
／／２そルを含む純２−異性体＆５ｆを得之。クロマト
グラフによって母液から第二のフラクション金得ること
ができた。
ＩＲ（ヌジョール）：　５６００，３２１０，１７１０
．１６４Ｇ。
１５４０、１４６５，１２８５，１２３０，１２１０，
１１４０゜１１１０．１０８０．１０１０４Ｏ’。
ＮＭＲ（ＤＭＦ）：δ＝７．５６（１）ｓ、　７．３０
（２）ａ、　ｌ＆、９１（２３ｓ、　Ａ３０（１）ｓ、
　五９？［２］ｑ、　Ｊ＝７Ｈ’ｚ、　２．２３１ｊ）
ｇ、　２．１６［：６］＋、α８Ｓ（５〕ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ　　ｐｐｍ（。
生成物１Ｍ＋ジオキサン１７２Ｍに対する計算値：Ｃ６
Ａ２　　Ｈ＆７　　Ａ７．８　　ｓａ９実測値：Ｃ６＆
ＯＨ＆８　　Ａ７．７　３９．０実施例′ｔ２ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，４
，６−１／チルフエニル）−プロベノン酸（２−異性体
） 、ＮＨ鵞 実施例？　７．に対する生成物６．１ｙをジオキサン１
５〇−及び１．５Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液４５ｍの
混合物に溶解したつこの溶液を一夜還流下で沸騰させ、
次にジオキチンをストリッピングし、残漬を水５０ｒｎ
ｔで希釈し、この混合物をＰａしたＯＰ沿°を希塩酸で
ｐＩ（値５に調節し、１０分後に再び濾過した。残漬を
メタノールから再結晶し、７２チの収率で所望の生成物
を得た。融点ン２（１０°。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６７５，１５６５．１４７５，１５
９５゜１３０７、１２４２，１１９９，１１７１ｃｒＲ
。
ＮＭＲ（ＤＭＦ）：δ＝７．５２［１］ｓ、　７．２０
（２）ｓ、’６．９１［２３ｓ、　Ｓ７５（１）ｓ、　
２．２３（９３ｓ　　ｐｐｍ□計算値：　Ｃ６２，５Ｈ
５，６Ｎ９．７　８１　ｔ１実側値：Ｃ６２，ＯＨ＆Ｏ
Ｎ？、Ｂ　　Ｓ１１．２実施例１３ ２−（２−ジクロロホスホリルアミノチアゾルー４−イ
ル）−５−Ｃ２，４，６−ドリメチルフエニル）−プロ
ペノン酸クロライド（２−異性体）実施例１２によるカ
ルボン酪２２を窒素雰囲気下にて塩化メチレン５Ｑｄに
懸濁させた。五塩化リン３２を０°で加え、この混合物
を室温で４時間攪拌したＯ濾過後、Ｐ銭金蒸発させ、残
った油をエーテルによって結晶させた。収−［１９ｏ融
点１６１〜１６２’（分解う０ ＩＲ（ヌショール）：　１７６ｏ、１５７０，１５６０
．Ｃ３１０゜１２７５．１２３５，１１７５．１０６Ｇ
、１０１０．９１０（７）−１ＯＮＭＩＺ（ＣＤＣＩ、
　）　：δ＝ｃ−１４，５−１ｓ、ｓ（：１）極めて巾
広い。
７．８２（１３ｓ、　４９５［２］ｓ、　６．６４（ｌ
ｌｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ。
２．３５（５３ｍ、　２．３０（４）ｓ、　ｐｐｍ０灸
イ例ｌ５ Ａ）ナトリウムＺ−６−（２−（２−アミノチアゾルー
４−イル）−２−（２，４，６−ドリメチルペンジリデ
ン）−アセタミド〕−ペナムー３−カルボキシレート ＮＨ冨 実施例１２による生成物１ｆｔ−′Ｊ！ｆ！４例【３に
述べた如くして反応させｋｏ　ＰＨ１ｅ　２．５で沈殿
した酸を酢酸エチル／水に懸濁させ、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液の添加によってｐＨ値７で＃解させた。
酢酸エチルを分離した後、水相を凍結乾燥し九〇ナトリ
ウム塩α８ｔが得られ、このものは１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールの残渣ヲ含んでいた。
ＩＲ（ヌジョール、）：１７５０，１６００傷　。
ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：δ＝７．４４（１）ａ、　４８
２（２）ａ。
６．６５（１）ｓ、　！１Ｌ４５（１］ｄ、Ｊ＝５Ｈｙ
、、５．３７１：１）ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、　　４．０７（ｊ　　）　ｍ、　　２．２
２（９）　ｓ、　　１．４９［３］ｓ。
１．４３〔３〕き　。
Ｂ）　　６−アミノペニシラン酸０．４３　Ｆを８０チ
水性テトラヒドロ７ラン２０−に、トリエチルアミンに
よりｐＨ値７〜８で溶解した。実施例２７による生成物
をθ°で導入し、この間、トリエチルアミンの添加によ
ってｐＨ＠を７．５に保持した。
次いでこの混合物を室温で２時間攪拌し、テトラヒドロ
フランをストリッピングし、水溶液を酢酸エチルで２回
抽出しに６水相から残っている酢酸エチルを除去し、次
に２Ｎ＠酸によってｐＨ値２．０に調節した。沈殿した
生成物全１別し、水１０ｆｒＬｔＫ懸濁させ、このｍｙ
ｉｔｉ液を５０’及びｐＨ値３で３時間攪拌した。この
ものを再び濾過し、残漬を上記の如く、凍結乾燥したす
）　ＩＪウム塩に転化した。収ｔα７ｆ０ ４考例ｔ６ ナトリウムＺ−７−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イルノー２−（２，４，６−ドリメチルペンジリデン）
−アセタミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレートＮＨ冨 実施例１２による生成物１ｆを゛牟趨例１？に述ぺた如
くして反応させた。ｐＨ値２．５で沈殿したカルボン酸
を与４例１５に述べた如くしてナトリウム塩に転化した
。収量１．２ｔ。
ＩＲ（ヌジョール）：　１７５Ｇ、１６００．１５２０
の　ＯＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）：δ＝７．３５（１）ｓ、
　６．８０（２：Ｉｓ。
６．６０１：１　）　ｓ、　５．５９（１〕ｄ、　Ｊ＝
５Ｈｚ、　４．９９（１）ｄ。
Ｊ＝１２Ｈｚ、　４９３（１）ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　４
．８１　（’１　）ｄ。
Ｊ−Ｊ２Ｈｚ、　３．５０〔ｊ〕ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、３
．２１（１〕ｄ。
Ｊ＝１７Ｈｚ、　２．２４（６）ｓ、２．２２［３］ｓ
、２．０４（３）ｓｐＰｍ。
実施例１．４ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−フェニル
プロペノン酸エチルエステル（Ｚ−異性体） Ｈｓ ２−ベンジリデン−３−オキノー４−クロロ酪酸エチル
エステル（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈａｍ、　Ｓｏｅ、　
６！１９３３（１９４４）に記載）２０９．２？、チオ
ウレア６１２９及び酢酸ナトリウム１０４．６ｆ’ｉｚ
テトラヒトａフラン１４６〇−及び水６３０−の混合物
に溶解した。この溶液を一夜室温で攪拌し、次にテトラ
ヒドロフランを蒸発させた。水相をｐＨ値８に調節し、
酢酸エチルで３回抽出した。
有機相を乾燥し、蒸発させて粘性油が得られ、このもの
は主として所望の２−異性体からなっていた。この生成
物全粗製の状態で更に処理した。収量２２２　ｆｏ Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｈ　）　：　１７１０１１６１０，１５
２５−１５８０副−１Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｉｇ　）　：δ＝７．４６（１）ｓ、　
７．２４［：５］ｓ。
＆４５［１］ｓ、　４．１８（２’）ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ
、　１．１０（３）ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ０ 実施例１５ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−フエニル
グロペノンｅ＜ｚ−異性体＞ 実施例１４による粗製の生成物２１６ｆｔ−ジオキサン
１．２を及び１２チ水酸化ナトリウム溶液８００＋ｗｔ
の混合物に溶解したーこの溶液を還流下で１５時間沸騰
させ、次にジオキサンをストリッピングし、残漬ｔ−２
Ｎ塩酸によってｐＨ値８に調節し足。この混合物を酢酸
エチルで３回抽出し、水性溶液全ｐＨ値３〜４に調節し
、沈殿した生成物ヲｄコ別した。メタノールからＡＭ晶
して、融点１３８°の所望の生成物２０２全直接得るこ
とができた。母液はＥ／Ｚ混合物からなり、このものは
結晶化によって分離できなかった。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５０，１５９９，１５７９，１５
６４゜１４２５、１５４４．１５０４　ｃｍ　　。
ＮＭＲ（ＣＤＣｈ＋　ＤＭＳＯ）：δ＝７．５４（Ｉ　
ＩＳ、　７．５２（５３ｍ、＆５９（１３ｓ　　ｐｐｍ
、）岑Ａ例１．７ ナトリウムＺ−５−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−ベンジリデンアセタミドツーペナム−３−
カルボキシレート ＮＨ。
実施例７．５による生成物２ｆを乎考例ｆｆ５Ａに述べ
た如くして反応させた０ナトリウム塩２．６９を得た◇ ＩＲ（ヌジョール）　：　１７５０ｓ　１６００　ｅｙ
ｔｒ　　。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝＝２２５（１３ｇ、７．２
０（５３ｍ。
＆　５０　（１）　ｓ　１５．５７　（１）　ｄ　−Ｊ
＝５　Ｈｚ　ｍ　１４９　（１）　ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、４．０８（１）ｓ、ｔ４７〔６）ｓ　　ｐ
ｐｍ□参考例１８ ナトリウムＺ−７−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−ベンジリゾ／アセタミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ＮＨ。
実施ｆｉｌ　／　Ｓによる生成物２ｆを挙考例Ｊ６に述
べた如くして反応させた。ナトリウム塩２．８１ｆ得た
。
ＩＲ（ヌジｖ−ル）：　１７５５．１６ＱＱ　ｃｍ−”
。
ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）：δ＝７．２６（１）ｓ、　７．
２０（５）ｍ。
４４８（１）ａｔ　５．７６（１）ｄ、　Ｊ＝５Ｈ１，
５，０５（１）ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、　４．９５〔１〕ｄ、　Ｊ＝Ｉ　Ｌ５Ｈｚ
、　４．７５（１）ｄ。
Ｊ＝１２．５）［ｚ、１５２（１］ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、
１２４て１〕ｄ。
Ｊ＝１８Ｈｚ、１．９８（３）ｓ　　ｐｐｍ６４−イ例
１９ ナトリウムＥ−６−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−（２−７リリデン）−丁セタミド〕−ペナ
ムー３−カルボキシレート実施例・８・に述べた如くし
て製造した生成物４？を争考例ｔ　５　Ａに述べた如く
して反応させた。
ナトリウム塩＆５２を得た。
ＩＲ（ヌジョール）：１７５０．１５９５ｅｒｓ−”。
ＮＭＲ（ＣＤｓ　ＯＤ）：δ＝７．６２（１）ｓ、　７
．５６（１３ｇ巾広い、　６．６４（１）ｓ、４４Ｂ［
２］ｍ、５．６２［：２］ｓ。
４．２２（１）ｓ、ｔ５５［３］ａ、１５３１：３）ｓ
　　ｐｐｍ６実施例Ｌ６ ２−（２−７ミノチアゾルー４−イル）−５−（２−７
リルンー１０ペノン酸エチルエステル（２−異性体） ＮＨ麿 参Ａ例１４−１に述べた如くして製造した異性体混合物
２００ｆ、チオウレア６８Ｆ及び酢酸ナトリウム６８ｆ
ｔ−ナト２ヒトａ　７９ン１を及び水２５０ｄの混合物
に溶解した。この溶液を室温で２４時間攪拌し、テトラ
ヒドロフランをストリッピングし、水相ｔｐＨ値８に調
節した。水相を酢酸エチルで５回抽出し、合液した酢酸
エチル相を１回水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして製錠し、その際に少量のＥ−異性体（４，７
１を結晶させることができた。母液全完全に蒸発させ、
残った油をエタノールによって結晶させた。融点１０９
〜１１０’ｏ純２−異性体１０６ｆ’ｌｊ得た０ＩＲ（
ヌジョール）：１７００．１６５５．１５９０．１５２
０゜１５５０．１２３０．１１？０，１１４０．Ｈ）２
０　　ｔｓ−璽。
ＮＭＲ（ＤＭＦ）：δ＝７．６５（１）ｍ、７．１８（
３）ｓ　　広がった、＆５０（：３）ｍ、４．３５［２
］ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＪＯ［３］ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐ
ｐｒｎ。
計算値：Ｃ５４，５５ｒ４ｂ　　Ｎ１ＣＬ６８１；１実
測値：Ｃ５＆９　　Ｈ４，６Ｎ１α５Ｓ１１．２実施例
１？ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−フ
リル）−プロベノンｒｓ＜ｚ−異性体）ＮＨ雪 ジオキサン１Ｌ中の実施例１６によって製造した生成物
６１ｔの溶液に、２Ｎ＊酸化ナトリウム溶液３０（ｌｄ
ｔ″加え、この混合物を還流下で７時間沸騰させた。ジ
オキサンをストリッピングし、水溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ
値９に調節し、酢酸エチルで３回抽出し友。次に生成物
の相をｐＨ値ｚ、。
に調節し、そしてｉ１過しｚｔ０残渣をエタノールから
再結晶し、融点１４３°（分解）の生成物４１Ｆを得た
。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６４０，１６３５．１６ｊ２，１５
７５゜１４６Ｂ、１４；ｌ、１５０８ｍ−１゜ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ）：δ＝７．６２（１）ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　
ｌｈ、９１１ｊ）ｓ、４５３（２）ｍ、４４２（１）ｓ
　　ｐｐｍ６秀Ａ例２０ ２−（２−アミノチアゾルー４−イルンー３−（２−フ
リル）−プロペノン酸クロライド塩酸塩（２−異性体） 劇）ｉｓ　　ｘ　　Ｈに１ 実施例７．７によって製造した乾燥生成物１０ｆを窒素
雰囲気下にて無水塩化メチレン１２０ｍＫ懸濁させた。
五塩化リン１７．５９を０＠で加え、この混合物を室温
にし、次いで４．５時間攪拌し友。
生成物をＰ別した。収量＆３ｔ１融点１２３゜（分解）
。
ＩＲ（ヌジョールン：　１７７９，１６２２．１２９５
　ｃｍ−”。
ＮＭＲ（ＤＭＦン：δ＝１２．７［：３］ｌ極めて巾広
い、ｚ８３（１）ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　７．４６（１）
ｓ、　４９６（１）ｓ；４９１（１）ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ
、　＆６４［１］ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｊ＝４Ｈｚｐｐ
＞ＭＳ：１９２，１５０゜ 季オ例２１ ナトリウムＺ−７−［２−（２−７ミノチアゾルー４−
イルンー２−（２−７リリジン）−アセタミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト 十オ例２０による生成物１ｔを無水塩化メチレン１０〇
−中の７−アミノセフアースボラン酸ＩＩＬ８Ｆ及びト
リエチルアミンＬ３ｍの溶液に０６で加え友。次にこの
混合物’ｉ’ｏ’で３０分間そして室温で４時間攪拌し
、水に注ぎ、ｐＨ値＆５に調節しｆｃ、、有機溶媒をス
トリッピングした後、水相全酢酸エチルで３回抽出し、
次にｐＨ値２．５に調節した。この混合物ｆ：ＰＩＵし
、残渣ｔ”牟４例１５に述べた如くしてナトリウム塩に
転化した。
収ｌｉ：１．１１Ｆ。
ＩＲ（ヌジョール）：１７５０，１６００，１５２０，
１３２５゜１２３２．１０２０国　。
ＮＭＲ（ＣＤｓ　ＯＤ）：δ＝７．６０〔１〕ｄ、Ｊ＝
１．５Ｈｚ、７．１５（１）ｇ、Ａ６１［１］ｄ、Ｊ＝
４Ｈｚ、４５６［１］ｓ、Ａ５１（：　　１　　〕ｄｄ
、　　Ｊ＝４Ｈｚ、　　Ｊ＝１．５Ｈｚ、　　５．９８
（１ゴーｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　５．２１　［１］ｄ、　Ｊ
＝５Ｈｚ、　五Ｏ５（１）ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ。
４８８（１）ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、Ｘ６６（１）ｄ、Ｊ＝
１８Ｈｚ。
Ａ３８１：１）ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２．０７（３）＋ｓ
　　ｐｐｍ０李シ例ｚ２ ナトリウムＺ−６−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−（２−フリリデン）−アセタミドツーペナ
ム−４−カルボキシレート手イ例２０による酸塩化物２
？を亨Ａ例２１と同様にして６−アミノペニシランａ！
１１．５ｆｔ！：反Ｅさせた。ナトリウム塩２．４ｆｔ
−得た。
ＩＲ（ｌジ：ｉ−ル）：　３３００，１７５０，１６０
０゜１５１０．１５１１）ｃＭ　　。
ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝７．５７（１）ｄ、　Ｊ＝
２Ｈｚ、　７．１５（１〕ｓ、　６．５６Ｃ１）ｓ、　
６．５６［１］ｄ、　Ｊ＝３）ＩＺ、　Ｘ４９〔１〕ｄ
ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ、５．７９〔１〕ｄ、Ｊ＝
５１１ｚ、　５．６９（１〕ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　４．
２４（１）　ｓ、　１．２６（３］轟、１．２２（３）
＋ｓ　　ＰｐｍＯ 冥施例１８ ２−（２−ジクｅ１１２ホスホリルアミノチアゾルー４
−イル）−５−（２，６−ジクロロフェニル）−１０ベ
ノン酸クロライド（２−異性体）無水塩化メチレン２０
ｏ７甲の実施例４に述べた如くして製造した生成物２０
１の懸濁液に、窒素雰囲気下にて０°で、五塩化リン２
＆２２を一部ずつ導入した。この混合物金、透明な溶液
が生じるまで、攪拌し、次に溶液を蒸発させた。残漬金
エーテルと共に攪拌し、生成物ｔ−Ｆ別し、エーテルで
十分に洗浄し、アセトニトリルから再結晶した。収Ｊｔ
１０ｆ％融点１７４〜１７６°（分解）。
ＩＲ（ヌジョール）：１７６０，１５７０，１５４５゜
１２３５、１０００　ｃｍ　　。
ＮＭＲ（アセトン−ｄ・）：δ＝７８０［１］ｓ、７．
５８（３３ｔｒ、７．４３（１）ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　　ｐ
ｐｍ０Ｍ５：４４Ｂ、４１３，５７７．１１７，８２，
６６．４７，３６゜計算値：　Ｃ３２−ＯＨｌ、３　　
Ａ６．２　　Ｓ７．Ｉ　　Ｃ１１，４Ｐ＆？ 実測値：Ｃ３２，Ｉ　　Ｈｌ、７　　Ｎｘａ　　ｓス４
　　Ｃ１５９，２・　　Ｐ　７．２ 拳考例２３ Ｚ−６−［：２−（２−ジヒドロキシホスホリルアミノ
チアゾルー４−イル）　−２−（２，６−ジクロロベン
ジリデン）−アセタミド〕−ヘナムー３−カルボ／酸 ６−アミノペニシラン酸５？’（１当量のトリエチルア
ミンと共に８０チ水性テトラヒドロフラン１００−に溶
解した。この溶液全００に冷却し、実施例１８による生
成物５ｆを導入し、この間、溶液のｐＨ値をトリエチル
アミンの添加によってＺ５に保持し九。この混合物を３
０分間攪拌し、次にテトラヒドロフ９７ｆストリツピン
グし、水溶銭金２Ｎ塩酸によってｐＨ値１．８に調節し
た。
この溶液をこのｐＨ値で１時間攪拌し、次に２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液でｐＨ（直６．５に調節し、酢酸エチル
で３回抽出した。水相全角びｐＨ値ｔ８Ｋｍ節し、生成
物ｔＦ別し、水で洗浄し、そして乾燥した。このものは
トリエチルアミン１Ｍを含んでいた。収量７．５ｆ０ ＩＲ（ヌジョール）：　ｆ７７５，１７４Ｇ、１６６５
，１５７０゜１５５０．１４９５，１２９０，１０８０
　の　。
ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ／ＤＭＦ）：δ＝７．５０（４３ｍ
、　７．２５［１］ｓ、　ａ７１　（１）ｄ、　Ｊ＝４
Ｈｚ、　５６２（−１）ｃｔ、　Ｊ＝４Ｈｚ、４４５［
１］ｓ、ｔ６５［５］ｓ、１．５８（３）ｓ　　ｐｐｍ
。
参考例２４ ナトリウムＺ−６−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−にｊ−ジクロロベンジリデン）−アセトア
ミド〕−ベナムー３−カルボキシレート Δｎ雪 水２〇−中の４４例２３による生成物４ｆの懸濁液を攪
拌しながらｐＨ値５で３時間ｓｏ’に加温した。この混
合物を濾過し、残渣を水で洗浄し、華シ例１５に述べた
如くしてナトリウム塩に転化した。収量２．４２゜ ＩＲ（ヌジョール）：　１７５５，１６００，１５００
，１３００゜１０９０ｍ−１゜ ＮＭＲ（ＣＤｓ　ＯＤ）：δ＝７．４５（５）ｍ、７．
３６［１］ａ。
１３５［１］ｓ、ａ５５［１］ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、５．５
１（１）ｄ。
Ｊ＝４Ｈｚ、４．２０（１）ｓ、ｔ４０（：３）ｓ、１
．３８（３）ｓｐｐｍ。
参シ例２５″ ２−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）−３−オ
キンー４−りｃｆロ酪酸エチルエステル２−トリフルオ
ロメチルベンズアルデヒド２２６．２ｆ、４−クロロア
セト酢酸エチルエステル２５５　ｆ、氷酢酸４．２−及
びピペリジン２．１ｔｄ金ベンゼン５００１Ｒｇに溶解
し、この溶液を水分離器を用いて８時間沸騰させた。酢
酸エチル１ｔｔ−加え、この混合物を重炭酸ナトリウム
で２回、クエン酸で１回、そして更に水で１回抽出し、
乾燥し、そして蒸発させた。粗製の生成物を高真空下に
１３０°まで初期蒸留し、生成物がクロマトグラフ的に
純粋な２：１異性体混合物の状態で、生成物が残渣とし
て喪った。収量２５４　ｔ。
ＩＲ（フィルム）：　１７２０，１６２０，１５７５，
１４９０゜１４＆ｏ、 斉４００．１３７５．１３２０．１３００．１２６０．
１１７５゜１１３０．１０６２．１０４０　副　。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）：δ−ａ２０　（１）ｍ、ス３−
７．８（４）ｍ。
４．５９７４．４０（２３ｓ、４．３８７４．１０（２
］ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ。
ｔ３２／１．００［５］ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ。
計算値：Ｃ５２，４Ｈ五８　　Ｃ１１１−１１ｉ’１７
．８実測値：Ｃ５１，５、ＨＮ３　　Ｃ１１１，３Ｆ１
ｚ３実施例ｌ９ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−）
リフルオロメチルフェニル）プロペノン酸エチルエステ
ル エタノール５０〇−中の参考例２５による生成物２３４
ｆ及びチオウレア５５．．５？の溶液を５０゜で３時間
攪拌し、次に蒸発させた。残渣を水／酢酸エチルに採り
入れ、この混合物ｔ−ｐＨ値８に調節し、水相を酢酸エ
チルで３回抽出した。合液し之酢酸エチル抽出液を水で
１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、約５００−
に濃縮した。濃縮物音−夜放置した後、このものをＰ遇
し、残清をエーテルで法理した。かくしてＥ−異性体４
４．８を金得た。融点１４５〜１４７°。
蒸発させた母液から、この残渣をトリエンにより分別結
晶して純２−異性体６Ｂ９を得ることができた。融点９
７〜９８″ Ｅ−異性体： ＩＲ（ヌジョール）：　３３５０，１ｉ０，１６５５，
１６２５゜１５２０．１３１０，１２６０，１１５０，
１１２０．１０３シク　。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ＝ａｏ（１）ｍ、　７．０−
７．８（４）ｍ。
＆Ｌ６［１］ｇ、　５．２４（２：ｌｓ、巾広い、ｔｓ
ｏ（２）ｑ。
Ｊ＝７Ｈｚ、１．３０（りｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ。
計算値：Ｃ５２，６Ｎａ８　　Ｎａ２　８９．４　　Ｆ
ｌ６．６実測値：Ｃ５１，６Ｈ＆９　　Ｎ７．９　８９
．５　　Ｆ１４７４二Ａ負会」 ＩＲ（ヌジョール）：　３３５０，３２２０．５１００
，１７００゜１６２３．１５５０，１３５０，１３１０
，１２６０，１２！５０゜１１７０．１１１０，１０，
６０．１０２５の　。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．５−７．９〔５〕ｍ、７
．２３［２］ｓ。
巾広い、６−６５（１）ｓ、４．０６（２’）ｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ、α９５（５１ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ＰｐｍＯ 計算値：　Ｃ５２，６Ｎａ８　　Ｎａ２　８９．４　　
Ｆｌ　６．６実測値：　Ｃ５２，１）１４．Ｉ　　Ｎ７
．９　８９．５　　Ｆｌ　７．２実施例２゜ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−ト
ＩＪ　フルオロメチルフェニル）−７”ｏベノンψ（Ｅ
−異性体） Ｈ２ 実施例１９に述べた如くして製造したＥ−異性体４４ｔ
ｆ実施例１　ｏ’に述べた如くして反応させた。生成物
をメタノールから再結晶した０収量３　Ａｓ　ｆ、　融
点２２２〜２２３’　（分ｊ％）。
ＩＲ（ヌジョール）：　１６５０（ショルダー）、１６
２０゜１５９０．１５２０，１１５，１１８０，１１２
０．１０９５゜１０６０．１０５０　　ｏｎ　　　６ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．１−ｆＬｏ（５）ｍ、　
７．０６（２）ｍ巾広い、α２３（１〕ｓ　　ｐｐｍ（
。
計算値：Ｃ４９，７Ｈ２，９Ｎａｔ　　５１ａ２ＦＩ＆
１ 実測値：　Ｃ４９，Ｉ　　Ｎａ２　　Ｎａ９　８１（Ｌ
ＯＦｌ［ 実施例２１ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２−ト
ＩＪフルオロメチルフェニル）−１０ペノン酸（２−異
性体） ＮＨ鵞 実施例１？に述べた如くして製造した２−異性体６＆５
ｆｉ実施例Ａｔｔｉｃ述ぺた如くして反応させた。メタ
ノールから再結晶して融点２０５〜２０７°　（分解）
の生成物４＆４２を得た０ＩＲ（’ヌジョール）：１６
２５，１４００，１３１０，１２６０゜１１７０．１１
０８国　Ｏ ＮＭＲ（０Ｍ８０）：δ＝７．３−７．８（４）ｍ、　
７．５３（１）ｓ。
７．１４（２）ｌ　　巾広い、ｔｓ７［：１］ｓ　　Ｐ
ｐｍＯ計算値：Ｃ４９，７Ｈ２，９Ｎａｔ　　８１（１
２１ａ１ 実測値：Ｃ４９，５［３５Ｎａ６　８１（ＬＯＩａ２ 手５例２６ Ｚ−６−［２−（２−アミノチアゾルー４−イ°ル）−
２−（２−トリフルオロメチルベンジリゾ／）−７セタ
ミド］−ペナム−３−カルボン酢 ＮＨ鵞 実施例２１に述べた如くして製造した生成物４、７　ｆ
　を参考例１３に述べた如くして反応させ、生成物４２
Ｆを得た。
ＩＲ（ヌジョール）：１７５０，１７１５，１６５０，
１６００゜１３１０α　。
ＮＭＲ（ＣＤ、００）：δ＝７．３−７．８（５）ｍ、
　４６７１：１）ａ。
５．５６〔１）ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ａ４８（１）ｄ、Ｊ＝
４Ｈｚ。
４．１６（１）ｓ、ｔ５０（５３ｇ、１．４７（５）ｓ
　　ｐｐｍ□亨週例２７ ナトリウムＺ−７−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）
−アセタミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート 実施例２１による生成物４．７ｆｆ季４例ＩＣＫ述べた
如くして反応させ、ナトリウム塩５２ｆｆ得た。
ＩＲ（ＪジＥｉ−ル）：１７５０，１６００，１５２０
．１５１０ｄ″″１つ ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）：δ＝７．７（３）ｍ、７．５３
（１）ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、７．４１［１，］ｔ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ、＆５５（１）ｓ、１７４（１）ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、
　５．０２（１）ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　４．９？（１）
ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、　４．８５（１）ｄ、　Ｊ＝１２
Ｈｚ、　１５２（１）ｄ。
Ｊ＝１８Ｈｚ、１２６（１）ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２．０
０（３）ｓｐ１１ｔＱ 季４例Ｉ！Ｓ ナトリウムＥ−７−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）
−アセタミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート ＮＨ冨 実施例２ｏに述べた如くして製造した生成物４．７ｔを
奎／１　ｆｌＪ　Ｌ＃に述べた如くして反応させ、ナト
リウム塩４，５Ｆを得た。
ＩＲ（ヌジョール）：１７５０，１６００．１３Ｎ１，
１１００ｃｎ１−宜Ｏ ＮＭＲ（ＣＤｓ　ＯＤ）：δ＝７．９５（１、ｉｓ、　
７．６８（１）ｍ。
７．４０［２］ｍ、７．１８（１）ｍ、５．９１１ｊ）
ｍ、５．８７（１）ｄ。
Ｊ＝４Ｈｚ、　１１１　（ｊ　）ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　
５．０３（１）ｄ。
Ｊ＝１２Ｈｚ、４．８７（１）ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１４
０（１）ｄ。
Ｊ＝１７Ｈｚ、３３５（１）ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、２．０
２（３）ｓｐＰｍ。
９−１・例２９ ２−（２，Ａ６−）リクロロベンジリデン）−３−オキ
ソ−４−クロロ酪酸エチルエステル◆４例２Ｓに述べた
如くして、１６−）リクロロベンズアルデヒド２１０ｆ
を４−クロロアセト酢酸エチルエステルと反応させた。
油状の粗製の生成物として、５：１異性体混合物２１５
ｆ’に得な。
ＮＭＲ（ＤＭ８０）：δ＝７．５−　ＪＬＯ（３）ｍ、
　５．０２／　４．８　Ｇ（２）ｓ、　４．１０／４．
５０（２：ｌｑ、　Ｊ＝７）１ｚ、　１．４ｉ３／α９
６（５）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ。
実雄例２２ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，３
，６−ドリクロロフエニル）−プロペノン酸エチルエス
テル塩酸塩 エタノール５００−に溶解し九参４例２９による生成物
２１３を及びチオフレア３０ｆｉ１５゜で１５時間攪拌
した０この混合物を蒸発させ、残渣をアセトンから結晶
させた。生成物をアセトンから再結晶した後、融点１７
８’の２−異性体５５ｆｔ−得た。
母液を蒸発させて粘性油としてＥ／Ｚ混会物１６６ｔが
得られ、このものは遊離塩基に転化した後にクロマトグ
ラフ（移動相：塩化メチレン／メタノール＝９５１５　
）によって分離することができた。
２−異性体：（塩酸塩） ＩＲ（ヌジョール）：　１７００，１６２０，１５５０
，１２９．５゜１２３５．１１７５，１１４０，１０３
０　α　。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝９．１０（３）ａ巾広い、７
．７１〔１）ｓ、７．７６（１）ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、７．
６０［１］ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。
７．２０（１）ｔ＋、４０５（２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、（
１９０（３］ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｎｌＱ 計算像：ｃａｏ、６　ｇｚｑ　　Ｎｉ２　８７．７ＣＩ
３４．２ 実測値：Ｃ４（１７Ｈ２，９Ｎ６Ｌ６　８７．５Ｃ１３
五〇 Ｅ−異性体：（遊離塩基） 融点１７２°。
ＩＲ（ヌジョール）：　１６９０，１６２５，１５２５
，１２７５゜１２４５　ｃｗｔ　　。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．６２〔１〕ｄ、Ｊ＝９■
２１、Ｚ４８（１）ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、７．２６（１〕ｓ
、４７２（２）ｓ巾広い。
＆４Ｂ（１〕ｓ、４．２８（２］ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ｔ５
Ｑ〔５〕ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ　　ＰＰｍ０ 実施例２３ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，へ
６−　）　＋７クロａフエニル）プロペノン酸（２−異
性体） ＮＨ鵞 ジオキサン５００艷に溶解した実施例２２による２−異
性体２５？及び２Ｎ　ＮａＯＨ１００ｍ１ｆｔ還流下で
５時間沸騰させた。実施例１７に従って処理し、融点〉
２１０°の生成物１１Ｌ５ｆ’ｉ得た０ＩＲ（ヌジョー
ル）：１６００，１５６５，１３００，１２２５゜１１
７０．１０９Ｑ　　倒−１゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．６％ｒ　Ｉ　Ｉｄ、　Ｊ
＝９Ｈｚ、　７．５０１：ｆ）ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｚｎ２
［１］ｓ、＆９２（：１）ｊ　ＰＰ！１）。
実施例２４ ２−（２−ジクロロホスホリルアミノチアゾルー４−イ
ル）−５−（２，４６−ドリクロロフ、エニル）プロペ
ノン酸りｎライド（２−異性体）実施例２３による生成
物！Ｌ５　ｆｆ実施例／１？に述べた如くして反応させ
た。エーテルから融点２００°　（分解）の結晶性生成
物２．８９に得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ＝７．７０（１）ｓ、　７．
５３（１：Ｉｓ。
７．４８［１３ｇ、　７．５６〔１〕ｍ、　＆９Ｂ［１
］ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚｐｒｎ０ 実施例２ｇ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−Ｃ２，６
−ジクロロフェニル）プロベノン酸クロライド塩酸塩（
２−異性体） ＮＭ雪 塩化メチレン３０−中の実施例４による生成物１？の懸
濁液に水３０μｍｔ−加え、次に０６で五塩化リン１．
３２を加えた。この混付物金室温で３時間攪拌し、生成
物ｔＰ別し、塩化メチレンで洗浄し、そして乾燥した０
収３１．１１Ｆ、融点２３４゜（分解）Ｏ ＩＲ（ヌジョール）：３２１０，１７６０．１６５０，
１５７０゜１５５０．１５００，１２５５．１１？５，
１１８０．１０９０゜１０１０　　ｃＭ　　。
ＮＭＲ（ＴＨＦ−Ｄ、）：δ＝７．８６［１：Ｉｓ、ス
３６（３）ｍ。
Ａ８５（１）ｓ　　ｐｐｍ０ 計算値＝Ｃ５＆５　　ＨＩ３　　Ｎ＆８　　Ｓ７．７　
　Ｃ１４１０実測値：Ｃ３５，？　　Ｈ２，ＯＮ＆７　
　Ｓ７．７　　Ｃ１４ｔ１李考例３０ ナトリウムＺ−７−［２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−（駐冒−トリクｃＩロベンシリテン）−７
セタミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートＨ２ 実施例２３による生成物４ｔ’ｉｔ：蚤省例１６に述べ
た如くして反応させ、ナトリウム塩６ｆｔ−得た。
Ｉ［（ヌジョール）：１７５５，１６５０，１６００，
１５１０゜１２３０５Ｉ　Ｏ ＮＭ　Ｒ（ＣＤ３０Ｄ　）　：δ＝７．４４（１）ｄ、
　Ｊ＝８Ｈｚ、　７．３６（１）ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、７．
２４［１］ｓ、Ａ７６［：１］ｓ、５．６５［１］ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ、４．９８（１）ｄ、Ｊ＝：１２Ｈｚ、４．
９６（１）ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、４．８０（１）ｄ、Ｊ＝１
２Ｈｚ、Ａ３３（１）ｄ。
Ｊ＝１８Ｈｚ、３２５（１）ｔｉ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２．
０２（３）ｓｐ　ｐ　ｎｌ　Ｑ 幸オ例３１ ナトリウムＺ−６−（２−（２−アミノチアゾルー４−
イル）−２−（２，４６−ドリクロロベンジリデン）ア
セタミド〕ペナムー４−カルボキシレート ＮＭ鵞 実施例２３による生成物４２を滲４例Ｔδに述べた如く
して反応させ、ナトリウム塩Ａ３１Ｆｔ−得た０ＩＲ（
ヌジョール）：１７５０，１６００．１１９０，１１７
０゜１０Ｑ５６ＩＩ　　Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ＝７．４５（１）ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、７．５７［１］ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、７．２８（１）
ｓ、　６．７９（１３ｇ、５．４７（２）ｍ、４１５（
１）ｓ、　Ａ５５［３］ｓ、Ａ５１１：３）ｓ　ｐｐｍ
０手考例３２ ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４
−イル）−４−オキソ−２−ペンテノｙ酸エチルエステ
ル 十分に加熱されたフラスコ中の無水ジメトキシエタン（
ＤＭＥ）１００−中に窒素下にて水素化ナトリウム５．
５ｔｆ懸濁させた。ＤＭＥｌｏｏｍに溶解したジエチル
−２−オΦソーブロピルホスホネー）２０Ｆを室温で滴
下した。次いでこの混合物を１時間攪拌し、次にＤＭＥ
　１００−中の２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾルー４−イル）−クリオキシル酸エチルエステ
ル３０Ｆの溶液を滴下した。この混合物を一夜攪拌した
後、氷及び１Ｎクエン酸溶液によって加水分解上行い、
混合物をｐＨｆｌｉ６に８節した。ＤＭＥをストリッピ
ングし、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合液した酢
酸エチル相１に燥し、そして濃縮した。残った油をエー
テル／石油エーテルで結晶させ、この粗製の生成物（収
率６２９に、融点１０７〜１０８°）ｔ−シクロヘキサ
ンから再結晶した。収率４４チ、融点１０８〜１１００
゜純異性体が得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８４（巾広い）、３０Ｂ５，１７
１７゜１７００（ショルダー）、　　１６８６．１５？
１，１５５０゜１２４４．１１５０　ｏｎ　　。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ＝７．１０（１）ｓ、６．９
６（１）ｓ。
４．２４（２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２．２８（３）ｓ、１
．５４（９３ｓ。
ｔ！１８（５）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ、）計邸値：
　Ｃ５２，９Ｈ＆　９　　Ｎ　ａ　２　８９．４！％＜
ｆｌ、１Ｉ（ｔｔｆ　：　Ｃ５２，Ｉ　　　Ｈ５，９Ｎ
　７．４　　８　　ａ　５キシ例３，１ ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチア１ｈ−４
−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルブテノリド メタノール１００−及び水２０ｍ１の混合物中の参週例
３２において製造した生成物１５Ｆの懸濁液を２Ｎ水酸
化ナトリウムを液によってＰＨ値１３に調節し、ＰＨ値
が一定に保持されるまで（２〜３時間）、室温で攪拌し
た。　ＰＨ値ｔ−７に調節し、メタノールをストリッピ
ングし、この混合物ｔＰ遇し、Ｆ液を酢酸エチルで２回
洗浄した。
次に水相をｐＨ値１．８に調節し、酢酸エチルで３回抽
出した。合液した酢酸エチル相を乾燥し、蒸発させ、黄
色の硬い泡状物として生成物が得られた。収ｙ４８８チ
。
ＩＲ（ＫＢｒ）：５１９，１７＆９，１７２７，１５４
５゜１４４３．１３７１，１２０８．１１５４譚　。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ＝７．７０（１）ｓ、　ｚ３
５（１）ａ。
ｔａｏ（ｚ）畠極めて巾広い、１．７６（！ｉ）ｉ、１
．５７（９）ｓｐｐｍ。
Ｎ８：３１２，２５６，２１２，１９７，１９５．ｉ６
？、１５１゜１２５．５７゜ 計算値：Ｃ３（ＬＯＨｓ、２　Ｎ９．０　　ｈｌａ、ｓ
実測値：　Ｃ４９，２）Ｉ　！Ｌ　Ｓ　　Ｎ　＆　５　
８　９．９実施例２６ トリエチルアンモニウム２−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾ＃−４−イル）−３−オキソ−ペンテ
ノエート ナシ例３３において製造した生成物を酢酸エチルに溶解
し、この溶液に＊を加えた。ＰＨ値をトリエチルアミン
で７に調節し、酢酸エチルを分離し、水相を凍結乾燥し
た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１４０８．１５２７．１３７０．１２
！ｉ９　（全て巾広い）ｔ　　１１４０　　訓　　。
ＮＭＲ（Ｄ雪０）：δ＝７３４（１）ｇ、４７７（１）
ａ、工２１（６）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１３５［３］ｍ、１
５２（９３ｓ、　ｔ２９（９）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐ
ｍ□ 実施例２７ ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾルー４
−イル）−４−メトキシイミノ−２−ベンテノン酸 ＮＨ−ＣＯＯＣ（ＣＨｓ）ｓ エタノール１５０＋ｄ中の事Ａ例３Ｂによる生成物１２
．７５１’、ヒドロキシルアミンメチルエーテル塩酸塩
五６ｆ及びトリエチルアミン１２．５−の溶液を電温で
２４時間攪拌した。エタノールをストリッピングし、残
渣を酢醜エチルに採り入れ、この混合物を２Ｎｍ＆で３
回及び水で１回抽出した。混合物を乾燥しそして蒸発さ
せた後、残った油をアセトニトリＡ−または四塩化炭素
から結晶させた。収ｔ７．７ｆ、融点１６５°（分解）
。
ＩＲ（ヌジョール）：５１５０．１７ｏｏ、１５５０，
１３００゜１２５０、１１８０．１１５５．１０１３０
．１０５５　ｔｓ　　。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝ＺＯ８（１）ｓ、６．８３（
：１）＋ｓ、五８７（３）ｓ、１．９８［５１ｇ、１．
５０（９）ｓ　　ｐｐｍ□ＭＳ　：　３４１，２９５，
２８５，２４１，２２２゜計算値（ｘ１／３ＣＣ１４）
：Ｃ４Ｘ８　　Ｈ４，８Ｎ１（ｌ７ｇ１ｌＬ１ 実測値：Ｃ４４，３Ｈ５，Ｉ　　ＮＩ　ＣＬＪ　　Ｓａ
Ｏ参シ例３４ ｔ−ブチル−７−（２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノチアゾルー４−イル）−４−メトキシイミノ−ベ
ント−２−エノイルコアミノ−３−アセトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート １−ヒドロキシベンゾトリアゾールα４を及びジシクロ
へキシルカルボジイミドｌ１６ｔｆ無水テトラヒドロフ
ラン３〇−中の実施例２２による生成物１ｆの溶液に加
えた。この混合物を室温で５時間攪拌し、次にテトラヒ
ドロフラン２０ｄ中の７−アミノセ７アロスポラン酸ｔ
−ブチルエステル１ｆの溶液を加え、この混合物を一夜
室温で攪拌した。シクロヘキシルクレアｔＰ別し、Ｐ液
を蒸発させ、残ＮＬｔ−酢酸エチルに溶解した。この浴
液を重炭酸す）　ＩＪウム溶液で５回そして水で１回抽
出し、乾燥しそして蒸発させた。残渣をエーテルと共に
砕解し、混合物をＦ遇し、Ｐ液を蒸発させて、粗製の生
成物１．２ｔが得られ、このものをシリカゲル上でクロ
マトグラフ（移動相：トルエン／酢酸エチル４：１）に
よって精製した。収量５２０”Ｑ。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８４，２９７９，２９３２，１７
８７゜１７２５．１６７９，１５５１，１４５３，１３
７０，１２４５゜１１５４．１１０５．０１５２　　ｃ
ｍ−”。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ＝ａ７ｏ［：１〕ｓ巾広い、
７４６（１）ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、７．２０（１）ｓ、７．
０５（ｌ１ｇ、５．８９［１）ｄｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　
Ｊ＝５Ｈｚ、　！Ｌ１０（１］ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、５
．０１（ｌｌｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、４．７９（１］ｄ、Ｊ−
１５Ｈｚ。
五８８（５１ｇ、１５５（１）ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、　＆
３６〔１〕ｄ。
Ｊ＝１８Ｈｚ、２．０８（５）ｓ、２．０７（５１ｇ、
１．５２（１８）ｍＰＰｎｌ。
４−４例３５ ２−（２，４，５−トリメトキシペｙジリデン）−３−
オキソ−４−クロロ酪酸エチルエステル４−クロロアセ
ト酢酸エチルエステル４２ｆ１２、４．５−トリメトキ
シベンズアルデヒド５０？。
木酢ｆｆ２．５Ｎｔ及びピペリジ７１ｗ１ｆベンゼア６
０−に溶解し、この溶液を水分離器を用いて２時間沸騰
させた。転化は未だ完全ではないが、この混合物を処理
した。このものを酢うエチル２０〇−で希釈し、各々３
回ずつ飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、１Ｍクエン酸溶
液及び再び水で抽出し、乾燥しそして蒸発させた。残漬
金メタノールから分別結晶した際、まずＥ／Ｚ混合物と
して純生成物２０２１次に未反応のアルデヒド１α５ｆ
ｔ−結晶させることができた。多量の生成物に加えて、
母液は未だ少量のアルデヒドを含み、シリカゲル上でク
ロマトグラフによって予備精製した後、同様に結晶させ
ることができた。更に生成物２５１が得られた０ ＩＲ（ヌジョール）：１１５，１６８０．１５？５，１
５０５゜１４０５．１３７０．１３４Ｇ、１２７０，１
２１０，１１６５゜１１２０．１０２０　ａｍ　　□ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ＝＆０９＋：１）島、　７．
００／６．８０（１］ｓ＝　６．７１（１３ｍ、　４−
５０／　４−４１［２］　ＩＴ　４．３３［２］ｑ。
Ｊ＝７Ｈｚ、五９８〔３）ｓ、１８８［３）ｓ、五８３
［３，１ｇ。
１．３６／１．３２（３）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ　
。
実施例／８ ２−（２−７ミノチアゾルー４−イル）−３−（２，４
，５−）リメトキシフェニル）−プロペノン酸エチルエ
ステル（Ｚ−Ｍ柱体） ＮＨ。
＝９−渚例３ＳによるＥ　／　Ｚ混合物５４．８ｆｉ実
施例１１に従って反応させた。テトラヒドロフランをス
トリッピングし、水相ＱｐＨ値８に調節した後、一部の
純２−異性体が晶出し、このものをアセトンから再結晶
し、融点１９４°の生成物１２．５１金得た。水相全酢
酸エチルで抽出し、乾燥し、有機相を蒸発させ、暗い色
の油としてＥ／Ｚ混合物４４Ｐを得た。
ＩＲ（ヌジョール）１３２０，１７００，１６３５，１
６００゜１５１０．１３９５，１３２０，１２９０，１
２７０，１２５０゜ｊ２００．１１５０．１１１０．１
０２５　ｃｙｒｔ　　□ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．
６２（１３ｍ、７．２２（２）ｓ広がった。＆９１（１
’ｌｓ、４８２（１）ｓ、＆５１（１）ｉ、４３３（２
）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、　五９３（４）ｓ、五７８（ｊｌｍ
、１．２５（３）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ＰＰｍ０ 計算Ｍ：０５ａ９　　Ｉ（５，８Ｎ７．７　８＆８実測
値：Ｃ５５，７Ｈｉ８　　Ｎ７．５　８ａ８実施例２９ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（２，４
，５−）リメトキシフェニル）−プロペノン酸エチルエ
ステル塩酸塩（Ｅ−異性体）ｆＭ、例８に！；によるＥ
／Ｚ混合物５を及びチオウレア１．１２をエタノール１
００ｄ中にて室温で一夜攪拌し、この混合物を５０°に
６時間加温した。
混合物が冷却した後、生成物をＰ別し、母液を濃縮しそ
して再ｒ過して同様な純度の第二のフラクションを得る
ことができた。収ｆ１４．４ｔ、融点２００°（分１？
ｆ）。
ＩＲ（ヌジョール）：３２２０，１６８０，１６２５．
１５？５゜１５７５．１４？０，１４００，１３４０，
１２８５，１２５５゜１２１０．１１２０．１０４０の
　。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝ａ１７（１：）ｓ、　＆７５
（２）ｓ。
６．６０（１）ｓ、４．２３（２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、　
五９Ｇ（６）ｓ。
五５！ｉ（３１ｇ、１．２５（３）ｔ、Ｊ＝−７Ｈｚ　
　ｐＰｍＯＰｍ側３゜ ２−（２−７ミノチアゾルー４−イル）−３−（２，４
，５−トリメトキシフェニル）−プロペノＮＨ。
実施例２８による生成物ａｓｒｔ″ジオキサン２００ｄ
Ｋ懸濁させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２４−及び水１
０−の添加後、この懸濁液を還流下で１２時間沸騰させ
た。ジオキサンをストリッピングし、水相を酢酸エチル
で２回抽出し、ｐＨ値Ｚ５に調節した。生成物’ｆｒＰ
別し、そして乾燥した。収斂：　Ｅ／Ｚ混合物五４２゜ ＩＲ（ヌジョール）：１６５０，１１０，１４９５，１
３３０゜１２９０．１２６０．１２０６，１１２０．１
０２０　ｃｍ　　０Ｅ−異性体 ＮＭＲ（Ｉ）ＭＳＯ）：δ＝７．９０（１３ｇ、　６．
８６（２）ｓ広がった。４６２（１，）ｍ、、６．５８
（１〕ｓ、４３０（１）ｍ、３８２（３）ｓ、　五８０
（３）ｓ、五ｔ５［：３）ａ　　ＰＰｍ０２−異性体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７ｊ？（１〕ｉ、＆９８［：
２］ｓ広がった。６Ｊ６（１）ｓ、４５５（１〕ｓ、＆
３４（１３ｇ、五８０〔６〕墨、ｓｂｓ〔ｓ〕ａ　　ｐ
ｐｍ。
奉考例３６ ２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−３−オキソ−４
−クロロ酪酸エチルエステル ＋、＜例１４に述べた如くして、４−ヒドロキシベンズ
アルデヒド１２２Ｆ’ｉ反応させ、そしてこの混合物を
処理した。未反応の４−クロロアセト酢ｎエチルエステ
ルを留去した後、粗製の生成物を一夜放置して結晶させ
た。このものをトルエン２０〇−及びシクロヘキサン５
０づの混合物と共に攪拌し、ｐ−ヒドロキシベンズアル
デヒド２１ｆｔＰ別した。母液を再び蒸発させ、残２Ｎ
！全数日間放散して結晶させた。トルエンで処理した後
、融点９２〜９５°のＥ／Ｚ混合物８５ｔを得た。
ＩＲ（ヌジョーｋ）：５５１０，１７００，１６６５，
１６００゜？５７０，１５０５，１４００，１３１０．
１２Ｂ５，１２１０゜１１６０．１０１０　　ｃｍ　　
　□ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１１４０（１）ｓ巾広い、７
．７６７７．７２（１）ｓ、７．４５／Ｚ３３（２］ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ、６．９１７４８８（１）ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
、４Ｌ６７４．６８（２）ａ、４．３２／４．２３（２
）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ｔ２５（３）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　ＰＰ
ｍ０計算値：Ｃ５＆Ｉ　　Ｈ４，９ＣＩ　　１１２　０
２１Ｂ実測（１（：Ｃ３ａ２　　Ｈ４，９Ｃ１ＩＬｌ　
　０２４１実施例３１・ ２−（２−アミノチアゾＡｌ−４−イル）−３−（４−
ヒドロキシフェニル、）−７’ロベノン酸エチルエステ
ル塩酸塩（Ｅ−異性体） ＋Ａ例３６による生成物８五２を及びチオウレア２五６
ｔをエタノール５００−に溶解し、還流下で５時間沸騰
させた。この混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル２０
〇−及び水３０−の混合物と十分に混合し、この混合物
を濾過した。残渣をメタノールから再結晶し、地ｒ８塩
として純Ｅ−異性体５２ｆｔ−得りｏ　融点１９５〜１
９７ａ（分Ｎ）。
この酢酸エチル／水中の溶液ｉ２Ｎ水酸化ナトリウム溶
液によってｐＨ値８に調節し、酢酸エチル相金分離し、
水浴液を酢酸エチルで更に２（ロ）抽出した。壱様相勿
乾燥しそして蒸発させて油が得られ、このものからエタ
ノールによって遊離塩基としてＥ−異性体ａ２ｆｉ結晶
させることができた。
油の状態で母液として不純なＥ／Ｚ混合物が残った０ ＩＲ（ヌジョール）：１６？５，１６２０，１５９０，
１５０５゜１３１０．１２７０，１２５０，１２００，
１１６０，１１３０゜１０３５ｃｍ　　。
ＮｔＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．９３（ｔ）ｓ、７．２７
（２）ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、６．９３（２）ｄ、Ｊ＝８Ｈｒ
、、６．８６［１］１１，４．２６（２）ｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、１．２６（３）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐＰｍＱＰｍ側
３２ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−５−（４−ヒ
トルキシフェニル）−プロペノン酸（２−異性体） ＮＨ。
ジオキサン３００−中の実施例３１による生成物２１ｆ
の溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１２ＯＮｔヲ加え、
この混合物を５０〜６０°に５時間加温し、次に室温で
３日間放置した。実施例１２に述べた如くして処理し、
生成物１３ｆｔ−得た。融点１７８°　（分Ｍ）。
ＩＲ（ヌジョール）：１６３０，１５８０．１５１Ｇ、
１４２０゜１５ｓ５，１３０５．１２８０・、１２４０
．１１７０　ｃｍ　　。
ＮＭＲ（ＤＭＦ）：δ＝７．３９（２）ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、７．０７（１）ｓ、＆７８（２）ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、＆
４５（１）ｓ　　ｐｐｍ□ヰ考例３２ ２−（５−メチルイソキサゾル−３−イリデン）−３−
オキソ−４−クロロ酪酸エチルエステルＨ３ υ ナシ、例１４に述べへ如くして、５−メチルイソキサゾ
ル−３−アルデヒド７９．５　ｆを４−クロロアセト酢
酸エチルエステルと反応させた。クロマトグラフ的に純
粋でめる粗契の生成物が得られた０異性体比は２：１で
あった。
ＩＲ（フィルム）：２９５０，１７２０，１５９０，１
４２０゜１２５５．１２２５．１０２０　ｃＩＩＭ　。
ＭＮＲ（ＣＤＣＩｇ）：δ＝７．６４７７．６１　（１
）　ｓ、　４２１７６．０８（１）農、　４４７（２）
ｓ、　４．４０／４．３２（２）ｑ、　Ｊ＝＋＝７Ｈｚ
、２．４．！＋（３１ｇ、１３２（３）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
　　ｐｐｍ。
実施例３３ ２−（２−アミノチアゾＡ／−４−イル）−３−（５−
メチルイソキサゾル−３−イル）−プロペノン酸エチル
エステル 多シ例３２による生成物７９．５　ｆ　ｔ−実施例ｘ　
ｉ。
に述べた如くして反応させた。粗製の生成物をシリカゲ
ル上でクロマトグラフによってｎ裏した（移動相：塩化
メチレン／メタノール９５：５）。
異性体混合物７４．５　ｆが得られた。
異性体Ａ ＩＲ（ヌジョールン：３３５０，５２５０．３１００．
１７００゜１６２５．１５？０，１５４０，１２５０，
１２１０，１１６０゜１０４０．１２０　　画一１゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．２５［２）ｌ巾広い、７
．２０［１）ｓ、４７０（１）ｇ、４２１（１）ｓ、４
．３８（２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ。
２．４１［：３）ｓ、１．２５（Ｉ）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　
　ｐｐｍ６実施例、３４ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−（５−メ
チルインキサシルー５−イル）−プロペノンｔｒｉ＜ｚ
−異性体） ＣＨ。
′実施例３８．に従って製造し要具柱体混合物５０ｔ’
（エタノール２００ｄＫ溶解した。仁の溶液を２Ｎ水ａ
ソ化ナトリウムの添加によってｐＨ値１五５に調節し、
ｐＨ値１＆５及び室温で２４時間放置した。次にエタノ
ールをストリッピングし、水１００−を加え、ｐＨ値を
８に調節し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。
有機相を蒸発させて粗製の生成物２０ｆが得られ、この
もの金ジオキサ／７〇−及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
７０−の混合物に溶解した。この溶液を還流下で５時間
沸騰させ、次に実施例トＳに従って処理し、粗製の生成
物をアセトン／メタノール１：５から再結晶した。収ｆ
１７ｆ１融点１８０〜１８２゜（分Ｍ　）　。
ＩＲ（ヌジョール）：１６００，１４６０，１４００，
１２９０゜ｄ″″１゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．０２［１］ａ、　＆６５
〔１〕ｓ。
＆２６（１３ａ、Ｚ４１〔５）ｓ　　ｐｐｍ□亨Ａ例３
８ ２−ナフチリデン−５−オキソ−４−クロ四酪酸エチル
エステル ＋Ａ例１４に述べた如くして、１−ナフトアルテヒ）”
９．８５　ｆを１０時間にわたり４−クロロアセト酢酸
エチルエステル１５２？と反応させた。
高真空下で初期蒸留を行った後、未だ微量のアルデヒド
を含む２：１異性体混合物が残渣として得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）：δ＝ａ１２／１ＬＯ６（１’３
ｇ、７．５５−＆０１ニア）ｍ、７．２６／７．２０（
１）ｇ、４５５／４．０５（２〕ｓ。
４３９／４１Ｇ（２）ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１ｊ３／ＣＬ９
０（３：ｌｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ。
実施例３５ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−ナフチル
１０ペノン酸工チルエステル 肇オ例３８に述べた如くして装造した粗製の生成物１８
ｆｉエタノール１００ｄ中にてチオウレアＬ６ｆと共に
５０°で３時間攪拌した。実施例１？に述べた如くして
処理し、粗製の生成物が得られ、このものから融点１５
５〜１５７°のＥ−異性体６，５ｆ５（エーテルによっ
て結晶させることができたＯＥ／Ｚ混合物が母液に残っ
たＯＥ−異性体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：Ｊ＝８４８［１］ｓ、７．１−＆
１（７）ｍ。
＆８５（２］＋ｓ広がった。＆２０（ｆ）ｇ、４．２６
［：２］（１゜Ｊ＝７Ｈｚ、１．２８（３）ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ　　ＰＰｍ。
２−異性体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：ａ＝ａｏｔｓ（１）ｓ、　７．
ｆ−ａｌ（７）ｍ。
７．２６（２）１広がった。４７０（１）ｓ、４．０８
（２）ｑ。
Ｊ＝７　夏（ｚ、　　Ｑ、９−　　　［３）ｔ、　　Ｊ
＝７Ｈｚ　　　ｐｐｍ。
季趨例３９ ７−（２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−（
スヘ６−トリクロロベンジリデン）アセタミド）−３−
（１−メチル−１−Ｈ−テトラ”／ルー５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボンａＲ（Ｚ−異性体
） ７−アミノ−３−（１−メチル−１−Ｈ−テトラツルー
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
α７ｆｔ−）リエチルアミンによりｐＨ値７〜８で５ｏ
−水性テトラヒドロ７ランに＃解し、実施例２４による
生成物１ｆ’ｉ０’で導入し、この開、トリエチルアミ
ンの添加によってｐ）（値全７．５　Ｋ保持した。次に
この混合物全室温で３時間攪拌し、テトラヒドロフラン
をストリッピングした。水性／ｌ！液をｐＨＨＳＯ３調
節し、生じた！濁液を５０°で３時間攪拌した。生じた
油状残渣全デカンテーションした浸、水性懸濁液’ｋｐ
ＨＷｉ−２，８ＶＣＦＡ節し、生成物を１別し、そして
乾燥した。収量ｒ１．４ｆ０ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８５．１６５０，１５１７，１４
３６゜１５Ｂ５，１２３５，１１７８　ｔｓ−’　。
ＮＭＲ（ＣＤｓ　ＯＤ）：δ＝７．５２　（１）　ｄ、
　Ｊ＝８Ｈｚ、　７．４２［１）ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、７．
Ｌ６（１）ｓ、７．１０（１）ｓ、５．６９［１］ｄ、
　Ｊ＝５１（ｃ、　ＳＯ５［１、ｌｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、
　４．５１　（２）３巾広い、４．０１（５）ｓ、　５
７８（１：ｌｄ、ＪｘｊＢＨｚ。
五６５（１）ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ　　ｐｐｍ。
参Ａ例４゜ ナトリウム７−（２−（２−アミノチアゾルー４−イル
）−２−（２，６−ジクロロベンジリデン）アセタミド
）−３−（１−メチル−１−Ｈ−テトラゾルー５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（
Ｚ　−異性体）ＮＨ。
実施例２４による生成物２ｆを季考例２１に述べた如く
して７−アミノ−５−（１−メチル−１−Ｈ−テトラゾ
ルー５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸１．８？と反応させた。
ナトリウム塩１．６が得られた。
ＩＲ（ヌジョール）：１７５０，１５９５　　副　　◇
ＮＭＲ（ＣＤｓ　００　）　：δ＝Ｚ３４（ｆ　〕ａ、
Ｚ２７１：５〕ｍ。
６．７３［１］ｍ、　５−６２〔１）ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ
、　４．９５（１〕ｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、　４．５９１：１　）ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ
、　４．２９（１）ｄ。
Ｊ＝１３Ｈｚ、　五９７（５１ｇ、１６６（１１ｄ、Ｊ
＝１８ＥＩｚ。
五４２（１）ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ　　ＰＰｍ０実施例３６ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−ナフチル
プロペノン酸・（２−異性体）実施例３５に従って製造
した異性体混合物１０？５（エタノール５０−に溶解し
た。この溶液を２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液の添加に
よってｐＨ値１＆５に調節し、室温で１０時間攪拌した
。エタノール金ストリッピングし、水を加え、ｐＨ値を
ａＯに調節し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した
。合液した有機相を水で洗浄し、そして蒸発させた。残
！？ジオキサ７１０ロー及び濃水酸化す）　ＩＪウム溶
液３０−の混合物に溶解し、この溶液を還流下で１５時
間沸騰させた。実施例３４−に従って処理し、純２−異
性体２．５ｆを得た；融点２２０°。
ＩＲ（ヌジョール）：１６２０，１５９５，１５６０，
１４２０゜１３００．１２０８個　。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．４０４１８（８）ｉｔ、
７．１７（２）８巾広い、４６２（１）ａ　　ｐｐｍ（
。
ヰ屑例４１ ナトリウム７−（２−（２−アミノチアゾルー４−イル
）−２−す７チリデンアセタミド〕ベナム−４−カルホ
キシレー）（Ｚ−異性体）無水塩化メチレン２〇−中の
実施例３６による生成物０．８Ｆの懸濁液に水２４μを
及び五塩化すン１．１１ＦＱ加えた。この混合物を室温
で２／２時間攪拌し、生成物ｔＰ別し、塩化メチレンで
洗浄した。残渣を塩化メチレン６〇−中の６−アミノペ
ニシラン酸３１０＃７及びトリエチルアミン６００μＬ
の溶液に００で導入した。０°で５０分間、次に室温で
５４時間攪拌した後、この混合物を実施例３８に述べた
方法に従って処理した。収量：ナトリウム塩α８２゜ ＩＲ（ヌジョール）：　１７５５，１６００　ｃｍ　　
６ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：δ＝ｌＬＯ４（１）ｍ、７．
８８（１）ｓ。
７．６Ｂ−７，８０（２）ｍ、７．２６−７．５４（４
）ｍ、６．５３（１）ｓ。
５．３４［１］ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　５．２８（１）ｄ、
　Ｊ＝５Ｈｚ。
＆９１　（１）鵡、１．３２（３）ｓ、１．２２（３）
ｍ　　ｐｐｍ□尋シ例４２ ナトリウム７−（２−（２−７ミノチアゾルー４−イル
）−２−ナフチリデンアセタミドクー３−アセトキシメ
チル−５−セフェム−４−カルボキシレート（２−異性
体） ＮＨ。
実施例３６による生成物１を金参シ例’１６ＩＣ述べた
如くして反応させた。ナトリウム塩２．６ｆが得られた
。
ＩＲ（ヌジａ−ル）：　１７４５，１６００　ｃｙｎ−
”。
ＮＭＲ（ＣＤ３００）：δ＝ａ２０［１］ｒｎ、　＆０
６（１〕ｓ。
７．３８−７４５（６：１ｍ、　＆６６［１］ｓ、ａ７
４（１）ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、４．９９［１］ｄ、　Ｊ＝５
Ｈｚ、　４．９７（１）ｄ、　Ｊ＝Ｉ　ＳＨｚ、４７８
（１〕ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、工４６〔１’：Ｊｄ、Ｊ＝１
７Ｈｚ、３１１（１）ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、２［］１（３
：Ｉｓ　　ＰＰｍ。
参考例Ｚ３ ナトリウム７−（２−（２−７ミノチアゾルー４−イｙ
）−ｚ−（５−メチルイソキサゾル−３−イリデンンア
セタミド〕−３−アセトキシメチル−３−七フエムー４
−カルボキシレート（２−異性体） 実施例３１ｍよる生成物１ｆｔ−亨λ例゛【６に述べた
如くして反応させた。ナトリウム塩ｔ５ｆが得られた。
ＩＲ（ヌジョール）：　１７５５，１６００，１５２０
．１２３０６ｎ−１゜ ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：δ＝７．２１（１，）ａ、４７
０（Ｉｌｓ。
＆＋０（１）ｓ、５．９１（１）ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、５．
１６［１：ｌｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、　５．００（１）ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、　
４．８１〔１）ｄ。
Ｊ＝１２Ｈｚ、　５．６１　（１：ｌ　ｄ、　Ｊ＝１８
Ｈｚ、五５４［：１］ｄ。
Ｊ＝１８Ｈｚ、２−４１（３）ｓ、２．０３［：！＋］
ｓ　　ｐｐｍ０４−３例４４ ７−（２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−（
４−ヒドロキシベンジリデン）ア七タミド〕−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ＮＨ。
実施例Ｂ２による生成物３？を参４例１６に述べた如く
して反応させ、Ｅ／ｚ異性体混合物４．５９１を得た。
塩化メチレン２５−中の上記の混合物１ｔの懸濁液に、
トリエチルアミン５００μｔを加え、この懸濁液を室温
で一夜攪拌した。生成物を１別し、次に水２０ＷＬｔに
懸濁させた。２Ｎ塩酸の添加によってｐＨ値五〇に調節
しそして１５分間攪拌した後、生成物を再び／」別し、
そして乾燥した。収１α６Ｐ０ ＩＲ（ヌジョール）　：　１７６５．１７２０．１６５
０．１５９０゜１５００．１２２５．１１６５　　譚　
　。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝ａ５６／ａ１５（１）ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ。
７．０−７．８（５）ｍ、６．７２（１〕ｔ、Ｊ＝７［
ｚ、４４０／＆２９［１：ｌｓ、５．８４［１３ｍ、５
．２１１５．１５（１）ｄ、Ｊ＝５Ｈ１゜１０２ｃ１　
〕ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、４．６８（１）ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ
。
五６６（１）ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１４９（１）ｄ、Ｊ＝
１７Ｈｚ。
ｚｏｓ（３）畠　ＰＰｍ０ 拳Ａ例４５ ２−エチリデン−５−オキソ−４−クロロ酪酸エチルエ
ステル ピペリジンＩＰ’ｉ４−クロロアセト酢酸８２１及びア
セトアルデヒド２４ｆの混曾物に−２０゜で滴下した。
この混合物を−１０乃至−２０°で７時間上に拌した後
、酢酸エチル１００−を加え、次にこの溶液を氷冷した
１Ｎ塩酸で３回及び水で抽出した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして濃縮した。残った油を高真空
下でケイソウ土−蒸角に付した。収＠５７１、沸点α０
５：１１０°。得られた生成物はＺ／Ｅ混合物か得らｊ
した。
ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）：１７Ｇ０，１６２０，１４４５，
１３７５゜１２６０ｔＹＲＯ ＮＲＭ（ＣＤＣＩｓ）：δ＝７．５０／　７．２０７ｉ
７’ｇ、　Ｊ＝８Ｈｚ。
４．４５／　４．４３／７７’　ｓ、　４．５６／　４
．５　ｏｌスフｇ　＋　Ｊ　＝７　Ｈｚ　ｔＺ、　１０
／　１．９　ｓワ７　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１．３　ｓ
／　１．５０μ７　ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ　　ｐｐｍ□ 実施例３７ １−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−プロベン
カルボンシエチルエステル テトラヒドロフラン４０〇−中の参／ｆ例４５の生成物
１９０ｆの溶液にまず水１５〇−中の酢酸ナトリウム８
２１の溶液、次にチオウレア７６ｔを加えた。この溶液
ｆｔ室温で２０時間攪拌し、次にＴ）ＩＦｔ−留去し、
残渣に酢酸エチルエステルを加えた０ 水を分離した後、有機相を水で２回、１Ｍクエン酸溶液
で１回、そして水で１回洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発乾
固させた０生成物をシリカゲル上でクロマトグラフによ
って′ＩＭ製した（溶離剤：塩化メチレン）。収量１α
３ｆ０ 実施例３８゜ １−に−アミノチアゾルー４−イル）−１−ブーペンカ
ルボン酸 ＣＨ ＣＨ。
実施例３２の生成物上メタノール２〇−及び２ＮＮａＯ
Ｈ５−の混合物に溶解した◇この溶液を６時間還流させ
、実施例１０に従って処理した。
収量Ｚ２９０ Ｅ−異性体： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：Ｊ＝＝ｚＯ４／７／ｌｌ　巾広い
、４８９７３／ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　６．．４８／１７
′ｓ、　ｔ８　ａ／ｉンｄ、Ｊ＝７ＨｚＰＩＴＩＯ ２−異性体： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝６．５４／ユ／ｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、＆４８／３／ｓ、　１．８１／ｉ／ｄ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ　　ＰＰｍ０参Ａ例４６ ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−１
０ペンカルバミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸２−異性体 実施例８８の２−異性体１ｆｔ−参４例１２と同様にし
て反応させた。生成物ＩＩＬ６ｔが得られた。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝９．３９（１）ｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、Ｚｏ。
〔２〕３巾広い、４ｂＳＳ／エフｃ４．Ｊ＝７Ｈｚ、＆
２４（１３ｍ。
５．８２（１）ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ、！Ｌ２
０（１）ｄ。
Ｊ＝４Ｈｚ、ａｏｌ（１）ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、４．７１
（１）ｄ。
Ｊ＝１３Ｈｚ、　Ｓ６６〔１）ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　
＆５２（１）ｄ。
Ｊ＝１８Ｈｚ、２．０６１：３）ａ、ｔ８４（６）ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚｐｐｍ。
Ｅ−異性体 賓施例３８のＥ−異性体１ｔを琴４例１？と同様にして
反応させた。生成物α６ｔが得られた０（１）ａ、　５
．８１（ｊ　）ｄｄ、　Ｊ＝＝９Ｈｚ、　Ｊ＝５Ｈｚ、
　５．１５（１）ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　！ＬＯ２（１〕
ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　４．６７［：　１　］　ｄｄ−
Ｊ　＝Ｉ　Ｓ　Ｈｚ　ｅ　ｌ　６５　（１）　ｄ　−Ｊ
＝１８　Ｈｚ　＊　ｌ　５０（１１ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、
２．０３（３３ｇ、１．９０（６）ｄ、Ｊ＝７　Ｈｚ　
　ｐ　ｐ　ｍ　ｒ） 仝オ例４Ｃと同様にして次のものが得られた０７−（１
−（２−７ミノチアゾＡ−−４−イル）−１−ブテンカ
ルバミド〕−３−ア七トキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 ２−異性体 Ｎｈｌｌｉｔ（ＤＭＳＯ）　：δ＝＝９．２５（１）ｄ
、　Ｊ＝７１１ｚ、　７．００［２］ａ、巾広い、＆２
３どｊ／ｌ、Ｊ＝７Ｈｚ、４１９（１違。
１７９（１）ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、５．１７
（１）ｄ。
Ｊ＝６Ｈｚ、４９８（１）ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、４．６７
（１）ｄ。
Ｊ＝１２Ｈｚ、五６２〔１）ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、五５０
（１）ｄ。
Ｊ＝１８Ｈｚ、　２．１８（２）ｄｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ
＝７Ｈｚ。
２．０４［３］ａ、１．０１（３）ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　
ｐｐｍ。
Ｅ−異性体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝９．０８（１：ｌｄ、　Ｊ＝
８Ｈｚ、　ａ。
〔２〕３極めて巾広い、６−７７／工／ｌ、Ｊ＝７Ｈｚ
、６−６５（ｊ　）ｓ、　ａ８０（ｊ　）ｄｄ、　Ｊ＝
８Ｈｚ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　５１５（１３ｄ、　Ｊ＝５ｆ
（ｚ、　５．０１（１〕ｄ、　Ｊ＝ｆ３Ｈｚ、　４．６
９［１］ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　Ａ６６［：１　］ｄ、
　Ｊ＝１８Ｈｚ、　五４９（１）ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、
　２．２９（２）ｄｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｊ＝７Ｈｚ、
２．０５（３）ｓ、１．０２［３］ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　　
ｐｐｍ。
上記同様にして次のものが得られたニ ア−［１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−ウ
ンデセンカルバミド］−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸７−（１−（２−７ミノチアゾ
ルー４−イル、）−４３−ジメチル−１−ブテンカルバ
ミドツー３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 ７−（１−（２−７ミノチアゾルー４−イル）−３−メ
チル−１−ブテンカルバミドツー５−アセトキシメチＡ
／−３−セフェム−４−カルボン酸７−（１−（２−ア
ミノチアゾルー４−イル）−２−シクロヘキシル−１−
エタンカルバミドツー６−アセドキシメチルー３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−シ
クロペンチルー１−エチレンカルバミドツー３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−シ
クロペ／チル−１−カルバミド〕−３−アセトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−［１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−メ
トキシ−１−プロペンカルノ（ミド〕−５−アセトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアブルー４−イル）−３−エ
トキシ−１−プロペンカルノくミド〕−３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−［１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−４−ジ
メチルアミノ−３，５−ジメチル−１−フ゛テンカルバ
ミド］−３−アセトキシメチ／Ｌｐ　−５−セフェム−
４−カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−５−ジ
メチルアミノメチル−３−メチル−１−ヘキナンカルバ
ミド〕−５−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 ６−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−６，３
−ジメチル−１−ブテンカルバミド〕−ペナムーカルボ
ン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−４３−
ジメチル−１−ブテンカルバミド〕−３−（１−メチル
−１−Ｈ−テトラゾルー５−イル）チオメチル−５−セ
フェム−４−カルボン酸６−（１−（２−アミノチアゾ
ルー４−イル）−１−７”ロペンカルバミド〕−ペナム
ーカルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）＝１−プ
ロペンカルバミド）−３−（１−メチル−１−■−テト
ラゾルー５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−４−ン
メｔルアミノーム３−ジメチル−１−ブテンカルバミド
）−３−（１−メチル−１−Ｈ−テトラゾ）ｂ−５−イ
／Ｉ／）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ６−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−４−ジ
メチルアミノ−３，３−ジメチル−１−ブテンカルバミ
ド〕−ペナムーカルボン酸６−［１−（２−アミノチア
ゾルー４−イル）−３−メトキシ−１−プロペンカル／
＜ミド〕−ペナムーカルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−３−メ
トキシ−１−プロベンカルノ（ミド〕−３−（１−メチ
ル−１−Ｈ−テトラゾルー５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸７−［１−（２−７ミノチア
ゾルー４−イル）−１−ペンテンカルバミド〕−５−ア
セトキシメチＡ／　−３−セフェム−４−カルボン酸７
−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−ヘキ
センカルパントコ−３−アセトキシメチル−５−セフェ
ム−４−カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−へ
ブテンカルバミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−オ
クテンカルバミドクー３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−ノ
ネンカルバミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ７−（１−（２−アミノチアゾルー４−イル）−１−デ
センカルバミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸。
ニー　　　　　　　　　　０　　　　　　　　　　　　
　°　°　゛□士 セ１←　シづ唾　　［２リ　　４７ 下扼・××・β−ラクタム化合１１の幾つかについての
純々の畝生切に対する抗菌活８：を最小元青阻止ＪＡ度
（ＭＩＣ，μｆ／４）で示すと、下記表に示すとおりで
ある。
ま几、上記化合物は、Ｅ、コ！７，４２６１、クレブシ
ェラ６３おＬびプロテウスバルガリス１０１７について
も上記の結果とほぼ同程度のＭＩＣ−ｑ示した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａは水素原子；置換されていてもよいアルキル、
    アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基；置
    換もしくは未置換のフエニル環；多環式芳香族環または
    １〜４個のヘテロ原子をもつ置換されていてもよい５も
    しくは６員の複素環式環を表わし、そして Ｂは水素を表わすかまたはハライドもしくはカルボキシ
    ル活性基を表わす、 の化合物。 ２、Ａが一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は相互に独立
    して、水素もしくはハロゲン原子；炭素原子６個までの
    アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアル
    キル基ここでこれらの基は置換されていてもよく；アリ
    ール基；−ＯＣＯＲ＾５基；▲数式、化学式、表等があ
    ります▼基またはヒドロ キシル；トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１
    〜Ｃ＿■アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿■アルキルチオ、ヒ
    ドロキシカルボニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿■アルコキシ）−
    カルボニル、アミノカルボニルオキシ、スルホニルもし
    くはスルホ基を表わし、該アリール基は置換もしくは未
    置換の炭素環式芳香族環または５もしくは６員の複素環
    式環を表わし、 Ｒ＾５は炭素原子６個までの分枝鎖状または直鎖状のア
    ルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表わすか、
    ここでこれらの基は置換されていてもよく、または置換
    されていてもよいシクロアルキル基を表わし、 Ｒ＾６及びＲ＾７は相互に独立して、水素原子であるか
    、或いは一緒になるかまたは互に独立して置換されてい
    てもよいアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシ
    クロアルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルカノイル基を
    表わす、の基を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
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