NO833415L - Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyderInfo
- Publication number
- NO833415L NO833415L NO833415A NO833415A NO833415L NO 833415 L NO833415 L NO 833415L NO 833415 A NO833415 A NO 833415A NO 833415 A NO833415 A NO 833415A NO 833415 L NO833415 L NO 833415L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- title product
- ethyl acetate
- benzyl
- pnmr
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- -1 4-picolyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 claims description 4
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 3
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 181
- 239000000047 product Substances 0.000 description 121
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 32
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 25
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 7
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- ZMMRLWFGWQVVJD-UHFFFAOYSA-O (n,n-dimethylcarbamimidoyl)-dimethylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CN(C)C(N)=[N+](C)C ZMMRLWFGWQVVJD-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=N1 WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 2
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-RSUWNVLCSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2s)-2-phenoxybutanoyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O([C@@H](CC)C(=O)N[C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-RSUWNVLCSA-N 0.000 description 1
- SBUCDZYLTRYMFG-PBFPGSCMSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](N)C=3C=CC(O)=CC=3)[C@H]2SC1 SBUCDZYLTRYMFG-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 125000000164 1,3-thiazinyl group Chemical group S1C(N=CC=C1)* 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N O-formylcefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000717 carindacillin Drugs 0.000 description 1
- JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N carindacillin Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960003972 cefacetrile Drugs 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- GOFCPYKUMJBHBH-RHSMWYFYSA-N cefaloram Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 GOFCPYKUMJBHBH-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 1
- 229950001373 cefaloram Drugs 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960002440 cefamandole nafate Drugs 0.000 description 1
- 229950000042 cefaparole Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC1=CN=N[N]1 ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N cefonicid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)CC=1CSC1=NN=NN1CS(O)(=O)=O DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960004489 cefonicid Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 description 1
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 description 1
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QTQPGZVDUCMVLK-ZXFNITATSA-N methoxymethyl (2s,5r,6r)-6-[(4r)-2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC)=CC=CC=C1 QTQPGZVDUCMVLK-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N phenethicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N 0.000 description 1
- 229960004894 pheneticillin Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 1
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMNFWSAYWSUJMH-ZXFNITATSA-N sarmoxicillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC)=CC=C(O)C=C1 XMNFWSAYWSUJMH-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229950004779 sarmoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950002532 sarpicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002780 talampicillin Drugs 0.000 description 1
- SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N talampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)(C)C)=CC=CC=C1 SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N 0.000 description 1
- GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder 6-a- og 6-3-(aminometyl
og 1-aminoefcyl)penicillansyre-1,1-dioksyder, nevnte aminometyl-forbindelser -eventuelt substituert på aminonitrogen med benzyl, hydroksybenzyl, pikolyl eller fenetyl, farmasøytisk godtagbare salter derav og konvensjonelle estere derav som er hydrolyserbare in vivo, 49i^TOe-t^-ndio4---^e-s-fce-r:e--de-rav.---el--ler----blåndede— me-tan--d-i-o-Les-fee-r-e—med—3 — ia-k-ba-ma-s-e—irf^hibi torer' og—sulbactam—fpcnicillan--sy-r-e—-1-7-3r-^i<>-k-3yd-)^—drdis-fe—n-e^rrt^—met-andioles tere også er- hydiroly—
-ee-irba-r-e in—v-i-ve-: Mens noen av disse forbindelser har anti-bakteriell aktivitet i og for seg, er deres hovedverdi som 3.-laktamase-inhibitorer. De er således anvendbare i kombinasjon
med konvensjonelle 3-laktam-antibiotika (penicilliner og'cefalosporiner) mot mikroorganismer som er resistente eller delvis resistente mot 3-laktam-antibiotika ved produksjon av-3-laktamase-enzymer. Også omfattet av foreliggende oppfinnelse er farmasøytiske preparater omfattende en nærværende 3-laktamase-inhiberende forbindelse og et kjent 3-laktam-antibiotikum,
Beslektede forbindelser, nemlig penicillanayre-1,1-dioksyd og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo (U.S.-patent 4.234.579), bis-metandiolestere av sulbactam (U.S.-patent 4 . 309.347) , forskjellige 6-3"(hydroksymetyl)penicillansyre-1,1-dioksyder og estere derav (U.S.-patent 4.287.181) og 6-3"(aminometyl) penicillansyre (U.S.-patent 4.237.051) er tidligere beskrevet som 3-laktamase-inhibitorer som er anvendbare i kombinasjon med 3-laktam-antibiotika for behandling av bakterielle infeksjoner. Antibakterielle bis-estere av metandiol med penicilliner og penicillansyre-1,1-dioksyder (U.S.-patent 4.244.951, U.S.-patent 4.342.772) er også beskrevet.
GB-patentsøknad 2.053.220 publisert 4. februar 1981 gir en bred beskrivelse av 3-laktamase-inhiberende forbindelser med formelen
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fira håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
Definisjonene på R , R^og Rcdefinerer faktisk et ubestemt antall forbindelser... Disse definisjoner kan ved hjelp av passende' valg av R , R^og Rcmuligens definere de enkle 6-a- og 6-3-(aminoalkyl)-penicillansyre-1,1-dioksyder ifølge oppfinnelsen. Ingen spesiell fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser foreligger -i beskrivelsen i denne GB-søknad, og det er ikke noen antydning eller forslag om at de foreliggende aminometyl- og 1-aminoety1-forbindelser, som har den spesielt sterke 3-laktamase-inhiberende aktivitet som er bestemt for dem, er foretrukne forbindelser blant.den uendelighet av forbindelser som er foreslått. ^/ i e ^ a> & <m ^ af ' fa * U & 6 ^ ? ^^ Foreliggende oppfinnelse gjelderTforbindelser med formlene og -r
hvor
Q er benzyl,
o-, m- eller -p-hydroksybenzy1,
fenetyl, eller
2-, 3- eller 4-pikolyl, og
R"1" er hydrogen, eller
en radikal gruppe som danner en ester som er hydrolyserbar under fysiologiske betingelser^
karakterise reg ved at en aminometyl-forbindelse med formelen
hvor R * er som definert ovenfor, omsettes med en ekvivalent av benzaldehyd, o-, m- eller p-hydroksybenzaldehyd, fenylacetaldehyd eller 2-, 3- eller 4-pyridinkarbaldehyd i nærvær av overskudd natrium-cyanoborhydrid, og, om ønsket, omdanne nevnte forbindelse med formel (I) eller (II) til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt, eller
omdanne en forbindelse med formel (I) eller (II) hvor R"<1>" er hydrogen, til et farmasøytisk godtagbart kationisk salt.
Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter omfatter, men er ikke begrenset til, de med saltsyre, svovelsyre, salpeter-■ syre, fosforsyre, citronsyre, maleinsyre, ravsyfe, benzensulfon-syre, p-toluensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre og metansulfonsyre. Farmasøytisk godtagbare kationiske salter omfatter, men er ikke begrenset til, de av natrium, kalium, kalsium, K,N<1->dibenzyletylendiamin, N-metylglukamin (meglumin) og dietanolamin.
Henvisning til estere som er hydrolyserbare under fysiologiske betingelser refererer til de estere som ofte er referert til som "pro-medisine r". Slike estere er nu like velkjente og vanlige på penicillin-området som farmasøytisk godtagbare salter. Slike estere anvendes generelt for å øke oral absorpsjon, men hydrolyseres i alle tilfelle lett in vivo til modersyren. Foretrukne estere oppviser ingen tendens til hydrogenolyse under de betingelser som fortrinnsvis anvendes for fremstilling av dem (se nedenfor). De mer foretrukne ester-dannende radikaler er:
Y-butyrolakton-4-yl,
-GHR<2>OCOR<3>, og
-CHR OCOOR ,
2 3
hvor R er hydrogen eller metyl og R er (C^-C^) alky 1. De mest foretrukne radikaler er pivaloyloksymetyl og 1-etoksykarbonyloksyetyl.
Både 6-0-forbindelsene (I) og 6-a-forbindelsene (II) er kraftige 3-laktamase-inhibitorer «beroende av oidckjcde—-Gtorcokjcmien når R er metyl. For oral bruk er det foretrukket at R^" er forskjellig fra hydrogen. Når R"<*>" er en radikal gruppe som danner en ester som hydrolyseres in vivo, e-r de foretrukne
radikaler definert ovenfor.
Forbindelsene med formlene (I) og (II) er anvendbare som inhibitorer av 3-laktamase-enzymer. Ved denne mekanisme øker disse forbindelsene aktiviteten til 3-laktam-antibiotika (penicilliner og cefalosporiner), spesielt mot de mikroorganismer som er resistente eller delvis resistente rnot 3-laktam-antibiotikumet ved produksjon av enzymer (3-laktamaser) som ellers ville ødelegge eller delvis ødelegge (3-laktam-antibiotikumet. På denne måte økes aktivitetsspektret til 0-1aktam-antibiotikumet.
3-laktam-antibiotika er en av de mest kjente og mest brukte klasser av antibakterielle midler. Disse forbindelser erkarakterisert veden kjerne bestående av en 2-azetidinon (3-laktam)-ring sammensmeltet med enten en tiazolidin- eller en dihydro-■V 1,3-tiazin-ring. Når kjernen inneholder en tiazolidinring, refereres forbindelsene vanligvis til generisk som penicilliner, m mens når kjernen inneholder en dihydrotiazinring, refereres forbindelsene til som cefalosporiner. Mens de foreliggende forbindelser er effektive for å øke aktiviteten til 3-laktarn-antibiotika generelt, er deres foretrukne bruk funnet i kombinasjon med et penicillin eller cefalosporin av etablert klinisk anvendbarhet, nemlig amoxicillin, ampicillin, azlocillin, bacampicillin, carbenicillin, carbenicillin indanyl, carbehicil-lin fenyl, cefaclor, cefadroxil, cefaloram, cefamandole, cefamandole nafate, cefaparole, cefatrizin, cefazolin, cefonicid, cefmenoxim, cefodizim, cefoperazon, ceforanid, cefotaxim, cefoxitin, cefsulodin, ceftazidim, ceftizoxim, ceftri-axon, cefuroxim, cephacetril, cephalexin, cephaloglycin, cephaloridin, cephalothin, cephapirin, cephradin, cyclacillin, epicillin, hetacillin, levopropylcillin, mecillinam, mezlocillin, penicillin G, penicillin V, phenethicillin, piperacillin, pirbenlcillin, pivampicillin, sarmoxicillin, sarpicillin, s.uncillin, talampicillin og ticarcillin omfattende de farma-søytisk godtagbare salter derav. De navn som anvendes for disse 3-laktamer er generelt USAN, dvs. navn antatt i U.S.A. Foretrukne kombinasjoner er med ampicillin eller et ampicillin-derivat, med amoxicillin eller et amoxicillin-derivat eller, mest spesielt, med cefoperazon.
Selv om forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres separat fra 3-laktam-antibiotikumet, foretrekkes kombinasjons-doseringsformer. Det farmasøytiske preparatet omfatter, enten det er for oral eller parenteral bruk, en 3-laktamase-inhibitor med formelen (I) eller (II) og et 3~laktam-antibiotikum i et vektforhold på 1:3 til 3:1 og i totalmengder som er tilstrekkelig til med hell å behandle en bakteriell infeksjon hos et pattedyr i en enkel dose eller mer vanlig i flere doser.
Ytterligere omfattet av foreliggende oppfinnelse er mellom-produkter med de stereokjemiske formlene
hvor A er eller S, og R er hydrogen eller metyl, og
hvor Y<1>er
benzyloksykarbonylarnino,
amino,
azido eller
trifluormetansulfon<y>loks<y>, og
R er hydrogen eller metyl.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formlene (I) og (II) fremstilles generelt fra benzyl-6,6-dibrompenicil-lanat eller fra benzyl-6-a-jodpenicillanat.
En foretrukken syntesevei, spesielt for 6-3~(aminometyl)-serien, omfatter som et første trinn omdannelse av dibrom-forbindelsen til en epimer blanding av mono-Grignard-re^ a>g' e-nser. Dette utføres hensiktsmessig ved hjelp av en utvekslingsreaksjon ved bruk av i det vesentlige en molekvivalent av metylmagnesiumbromid i et eter-løsningsmiddel (eter, tetrahydrofuran, .dimetoksyetan) ved- lav temperatur (-50 til -100°C), hensiktsmessig ved -70°C, temperaturen i et aceton-tørris-bad.. Etter en kort reaksjonstid (5-30 minutter) ved slik redusert temperatur, bringes mono-Grignard-reagensene i kontakt med i det vesentlige 0,5 molekvivalenter benzyloksykarboksamidometyl-acetat (vanligvis fortynnet med det samme eter-løsningsmiddel og tilsatt til det kaldeGrignard-reagenset med en slik hastighet at den lave temperatur i reaksjonen bibeholdes). Reaksjons-tiden er ikke kritisk; 0,5 til 2 timer ved -50° til -100°C er vanligvis tilstrekkelig til å oppnå fullstendig reaksjon. Blandede epimerer av de ovenstående formlene (VII) og (VIII) hvor Y' er benzyloksykarbonylamino, gjenvinnes lett ved eddiksyre-tilsetning, konsentrering og kromatografi. Blandingen av epimerer kan brukes direkte i det neste trinnet, eller om ønsket, separeres ved ytterligere kolonnekromatografi på silikagel.
Det neste trinn i sekvensen er reduktiv fjerning av brom-atomet, hensiktsmessig gjennomført ved innvirkning av overskudd tri-n-butyltinn-hydrid, eventuelt i nærvær av srnå mengder (mindre enn 0,1 molekvivalent) av en friradikal initiator som f.eks. 2,2<1->azobisisobutyronitril (AIBN). Her og senere defineres "reaksjons-inert løsningsmiddel" som et løsningsmiddel som ikke reagerer med u tgangsnia ter ialcne , reagensene, mellomproduktene eller produkter på en måte som signifikant reduserer utbyttet av det ønskede produkt. Velegnet i det foreliggende tilfelle er hydrokarbon-løsningsmidler som f.eks. benzen eller toluen. Temperaturen skal være forhøyet (60-100°C) slik at reaksjonen foregår på en rimelig tid, men ikke så høy at den forårsaker for stor varmenedbrytning. Når dette trinn utføres på de blandede epimer-forløpere, oppnås vanligvis 6-3-epimeren (V), hvor A er S, ved krystallisasjon; om ønsket oppnås 6-a-epimeren. (VI, A = S) fra moderlutene ved inndampning og kromatografi.
En andre foretrukket!syntesevei, spesielt for 6-a(aminometyl)-serien, er å omsette en kold eter-løsning av Grignard-reagenset fra benzyl-6-a-jodpenicillanat med et benzyloksy- . karboksamidometylacétat under betingelser som er beskrevet ovenfor. Den resulterende blanding av forbindelsene (V) og (VI) hvor A er S, kan separeres ved kolonnekromatografi, men oksyderes fortrinnsvis til 1,1-dioksyder og underkastes så C-6-epimeri-seringsbetingelser for å gi den rene a-epimer (VI, A = SC^) som beskrevet i detalj nedenfor.
For å danne l-a- og l-(3-oksydene med formlene (Vj. og (VI) , hvor A er S'"0 eller S-oO, oksyderes de ovenstående sulfider med formlene (V) og (VI), hvor A er S, med i det vesentlige 1 molekvivalent av en persyre, hensiktsmessig m-klorperbenzoesyre, i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. etylacetat ved 0-50°C. Når benzyl-6-3-(benzyloksykarbonylaminometyl)-penicillanat (V, R Ifr A = S) oksyderes, isoleres det resulterende a-oksyd (V, H? A = S-«0) ved krystallisasjon, mens 3-oksydet (V, (R - H) A = S-*0) isoleres fra moderlutene ved fordampning. Om ønsket kan det anvendes andre standard sulfoksyd-dannende reagenser.
Om ønsket rearrangeres benzyl-6-3- (benzyloksykarbonylamino-metyl) penicillanat-l-3-oksyd (V, A = S-SO) til den tilsvarende 6-a-epimer (VI, A = S-<0) ved å bringe den førstnevnte i kontakt med en ekvivalent av 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBK) ved 0-50°C, hensiktmessig ved 25°C hvor reaksjonen er fullstendig på meget kort tid (3-15 minutter). På lignende måte omdannes et 6-3-dioksyd (V, A'= S02) til dens 6-a-epimer (VI, A = S02).
Oksydasjon av sulfidene (V) og (VI), hvor A er S, eller ytterligere oksydasjon av de ovennevnte sulfoksyder, med overskudd persyre (men ellers under betingelser som generelt beskrevet ovenfor for mono-oksyd-dannelse) gir de tilsvarende sulfoner (1,1-dioksyder) med formlene (V) og (VI), hvor A er S02. Om ønsket kan det anvendes andre sulfon-dannende reagenser som f.eks. KMn04.
Hydrogenolyse av de resulterende benzyl-6-(a eller 3)-(benzyloksykarbonylaminoalkyl)penicillanat-1,1-dioksyder,
(V og VI, A = S0~) gir de tilsvarende 6-(a eller 3) (amino-metyl—eller 1 aminoctyl) penicillansyrene (5- og Q — R Hydrogenolyse'utføres ved metoder som er velkjent på penicillin-området. Substratet i et reaksjons-inert løsningsmiddel bringes i kontakt med hydrogen i nærvær av en edelmetall-katalysator
som.f.eks. palladium, platina eller rhodium, eventuelt i form av dets oksyd eller et salt, eller på en bærer som f. eks.. karbon, et jordalkalimetallkarbonat eller aluminiumoksyd. Temperaturen er ikke kritisk (f.eks. 0-50°C), men er fortrinnsvis 25 C eller lavere for å minimere varmenedbrytning. Trykket kan varieres over et vidt område (underatmosfærisk til 100 atmosfærer) , men hensiktsmessig vil det generelt være i området fra 1 til 7 atmosfærer. Det reaksjons-inerte løsningsmiddel er
fortrinnsvis relativt lavtkokende slik at det lett kan fjernes ved konsentrering i. vakuum. Vandig tetrahydrofuran er et løs-ningsmiddel som er spesielt velegnet for det foreliggende for-mål. Den foretrukne katalysator er palladium på karbon.
For å fremstille en in vivo hydrolyserbar ester [dvs. en forbindelse med formlene (S) eller (K-) , hvor Q or hydrogen og R er en radikal gruppe som danner en ester som er hydrolyserbar under fysiologiske betingelser] beskyttes aminogruppen i 6- (aminoSiilyl) penicillansyre-1, 1-dioksydet først med en benzyl-oksykarbony1-gruppe, ved å bruke metoder som er velkjente på fagområdet. Benzy1-klorformiat tilsettes eksempelvis langsomt til aminet i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. vandig aceton eller vandig tetrahydrofuran mens pH holdes ved 8,0 ved en temperatur på 0-35°C, fortrinnsvis 0-20°C. På denne måte dannes det forbindelser med formlene (IX) og (X), hvor R er H. Alternativt dannes slike forbindelser ved delvis hydrogenolyse av forbindelser med formlene (V) og (VI) hvor A er SO2• Bortsett fra å begrense hydrogen-opptaket, anvendes betingelser som beskrevet ovenfor. og
De sistnevnte mellomproduktene omdannes så til de ønskede estere med formlene (IX) og (X) , hvor R"'" nu representerer en ester som er hydrolyserbar in vivo ifølge kjente metoder, og som lett identifiseres av fagmannen på penicillinområdet (se for eksempel U.S.-patenter 4.234.579 og 4.287.181, og Europeisk patentpublikasjon nr. 40.494) . Foretrukne es ter-verdier for R"'" er definert ovenfor, foretrukne fremgangsmåter for fremstilling av slike estere er detaljert beskrevet i spesifikke eksempler nedenfor og i Europeisk patentpublikasjon nr. 40.494.
De beskyttede estere (IX) 0£ (X) omdannes 't'il de ønskede
\estere med formlene (S-) eller (•££) hvor Q er hydrogen, idet R bibeholdes som esterfunksjonaliteten, ved hydrogenolyse, fortrinnsvis i nærvær av en svakt sur buffer omfattende ekvimolare mengder av et svakt basisk amin, som f.eks. pyridin, og en sterk syre som f.eks. en mineralsyre (f.eks. HC1, HMO^, H2S0^) eller fortrinnsvis en sulfonsyre (som f.eks. metansulfonsyre, benzen-sulfonsyre eller p- tolucnsul fonsyrc) , forøvrig i.følge metoder som er beskrevet ovenfor, idet det tas hensyn til å minimere eksponering for betingelser (f.eks. vann, lavere alkoholer, høy surhet eller basisitet) som vil forårsake hydrolyse av den føl-somme esteren eller (3-laktamgruppene. Det foretrekkes å isolere esteren direkte fra reaksjonsblandingen i form av det sure addisjonssaltet hvor syren er den som anvendes i bufferen. En spesielt foretrukket buffer er pyridin-p-toluensulfonat i hvilket tilfelle produktet vanligvis isoleres som dets p-toluensulfonat-salt.
Forbindelsene med formlene (I) og (II) i'det første alterna-—fe-i-v— (-d^-s-i—iwec-fi' or 1,—R er hydr-engcn og Q or forskjellig'f ra -hyehfegen-)* fremstilles lett ved reduktiv alkylerihg av de enkle 6-(aminometyl)-forbindelsene med de ovenstående formlene (iL) og fil") 4wo-r—R—e-g—Q-^beg-^o er hydrog-e-n, i nærvær av en ekvimolar mengde av det tilsvarende aldehyd, ved å bruke natriumcyanoborhydrid som reduksjonsmiddel. En rnolekvivalent av aldehydet er helt tilfredsstillende, og det brukes generelt et overskudd av natriumcyanoborhydrid, f.eks. ca. to tredjedeler av en mol pr. mol substrat. Temperaturen er ikke kritisk og kan ligge i området 0-50°C, hensiktsmessig anvendes omgivelsestemperatur.
De ovenfor definerte farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen fremstilles lett ved hjelp av standard metoder. Eksempelvis kombineres en ekvivalen-t av syren med den frie aminformen av forbindelsen i et organisk eller vandig organisk løsningsmiddel. Saltet isoleres ved konsentrering og/eller tilsetning av et ikke-løsningsmiddel. I noen tilfeller isoleres saltet direkte fra en reaksjonsblanding, uten isolasjon av det frie aminet.
De ovenfor definerte farmasøytisk godtagbare kationiske salter av de forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en fri karboksylsyre-gruppe, fremstilles også lett ved hjelp av standard metoder. Eksempelvis kombineres en ekvivalent av det tilsvarende kationiske hydroksydet, karbonatet e_ller bikarbonatet eller av et amin med karboksylsyren i et organisk eller vandig løsningsmiddel, fortrinnsvis ved redusert temperatur (f.eks. 0-5°C), med kraftig omrøring og langsom tilsetning av basen. Saltet isoleres ved konsentrering og/eller tilsetning av et ikke-løsningsmiddel. I noen tilfeller isoleres saltet direkte fra en reaksjonsblanding, uten isolasjon av den frie syreform.
Som angitt ovenfor har noen av de forbindelser med formlene (I) og (II) , generelt de hvor R"<*>" er hydrogen, in vitro anti-bakteriell aktivitet. Slik aktivitet demonstreres ved å måle de minimale inhiberende konsentrasjoner (MIC) i yg/ml mot en rekke mikroorganismer. Den fremgangsmåte som følges er den som er anbefalt av International Collaborative Study on . Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B: 64-68 [1971]) og anvender hjerne hjerte infusjon (BHI)-agar
og repeteranordningen for inocula. Rør som har vokset over natten fortynnes 100 ganger for bruk som standard inoculum (20.000-10.000 celler i ca. 0,002 ml plasseres på agar-over-flaten, 20 ml BHI-agar/skål). Tolv 2 gangers fortynninger av test-forbindelsen anvendes, idet start-konsentrasjonen av test-medisinen er 200 yg/ml. Enkle kolonier oversees når platene av-leses etter 18 timer ved 37°C. Følsomheten (MIC) for testorganismen aksepteres som den laveste konsentrasjon av forbindelsen som kan gi fullstendig inhibering av vekst når det be-dømmes med det blotte øye.
De forbindelser med formlene (I) og (II) med nevnte in vitro antibakterielle aktivitet er således anvendbare som industrielle antimikrobielle midler, for eksempel ved vannbehandling, slim-kontroll, malingkonservering og trekonservering, så vel som for lokal applikasjon som dcsinfiseringsmiddcl. Når disse forbindelser anvendes for lokal applikasjon, er det ofte hensiktsmessig å blande den aktive ingrediens med en ikkc-toksisk bærer, som f.eks. vegetabilsk eller mineralolje eller en bløtgjørende krem. På lignende måte kan de oppløses eller dispergeres i flytende fortynningsmidler eller løsningsmidler, som f.eks. vann, alkanoler, glykoler eller blandinger derav. I de fleste tilfeller er det passende å anvende konsentrasjoner av den aktive ingrediens på fra ca. 0,1 til ca. 10 vekti, basert på total-preparatet.
Som også angitt ovenfor er forbindelsene med formlene (I) og (II) av mer spesiell verdi som kraftige inhibitorer av mikro-bielle 3-laktamaser. Ved denne mekanismeøker de den antibakterielle effektivitet til 3-laktam-antibiotika (penicilliner og cefalosporiner) mot mange mikroorganismer, spesielt de som produserer en 3-laktamase. Evnen til de nevnte forbindelser med formlene (I) eller (II) til å øke effektiviteten til et 3-laktam-antibiotikum kan fastslås med henvisning til forsøk i hvilke MIC-verdiene til antibiotikumet alene, og en forbindelse med formelen (I) eller (II) (med R som hydrogen) alene, bestemmes. Disse MIC-verdier sammenlignes så med de MIC-verdier som oppnås med en kombinasjon av det gitte antibiotikum og forbindelsen med formelen (I) eller (II), hvor R"<*>" er hydrogen. Når den antibakterielle styrken til kombinasjonen er signifikant større enn det som kunne forutsies fra styrken til de enkelte forbindelsene, ansees dette å utgjøre en økning av aktiviteten. MIC-verdiene til kombinasjoner måles ved å anvende den metode som er beskrevet av Barry og Sabath i "Manual of Clinical Microbiology", utgitt av Lenette, Spaulding og Truant, 2. utgave, 1974, American Society for Microbiology.
Forbindelsene med formlene (I) og (II) øker den antibakterielle effektiviteten til 3-laktam-antibiotika in vivo. Det vil
si at de senker den mengde av antibiotikumet som behøves for å beskytte mus mot et ellers dødelig inoculum av visse 3~laktamase-produserende bakterier. Ved bestemmelse av en slik aktivitet produseres akutte eksperimentelle infeksjoner hos mus ved intra-peritoneal inokulering av musen med en standardisert kultur av testorganismen suspendert i 5 prosent svinemave-mucin. Infeksjonsstyrken standardiseres slik at musene mottar en dødelig dose av organismen (den dødelige dosen er det minimale inoculum av organismen som behøves for konsekvent å drepe 100 prosent av de infiserte, ikke-bchandledc kontrollrnuscne) . Test-forbindelsen i forbindelse med antibiotikumet administreres med forskjellige doseringsnivåer, p.o. eller i.p., til grupper av infiserte mus. Ved slutten av testen bestemmes aktiviteten til blandingen ved
å telle antallet overlevende dyr ved en gitt dose. Aktivitet uttrykkes som den prosent av dyrene som overlever ved en gitt dose, eller beregnes sorn PD^q (dose som beskytter 50% av dyrene
fra infeksjon).
Evnen til forbindelsene med formlene (I) og (II) til å øke effektiviteten til et 3-laktam-antibiotikum mot 3-laktamase-produserende bakterier gjør dem verdifulle for koadminis.trasjon med 3-laktam-antibiotika ved behandling av bakterielle infeksjoner hos pattedyr, spesielt hos mennesker. Ved behandling av en bakteriell infeksjon kan forbindelsene med formlene (I) eller (II) sammenblandes med 3-1'aktam-antibiotikumet, og de to midler derved administreres samtidig. Alternativt kan forbindelsen med formel (I) eller (II). administreres som et separat middel
i løpet av behandlingen med et 3-laktam-antibiotikum. I noen tilfeller vil det være fordelaktig å for-dosere personen med forbindelsen med formel (I) eller (II) før start av behandlingen med et 3-laktam-antibiotikum.
Når det anvendes en forbindelse med formel (I) eller (II) for å øke effektiviteten av et 3-laktam-antibiotikum, administreres fortrinnsvis en blanding av (I) eller (II) med 3-laktam-an tibiotikumet i sammensetning med standard farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler. Et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk godtagbar bærer, et 3-laktam-antibiotikum og en forbindelse med formel (I) eller (II) vil normalt inneholde fra ca. 5 til ca. 80 vekti av den farmasøytisk godtagbare bærer.
Når forbindelsene med formel (I) eller (II) anvendes i kombinasjon med et annet 3-laktam-antibiotikum, kan nevnte forbindelser administreres oralt eller parenteralt, dvs. intra-muskulært, subkutant eller intrapcritonealt. Selv om den foreskrivende lege vil bestemme den endelige dosering som skal anvendes for en pasient, vil forholdet mellom de daglige dosering-ene av forbindelsene med formel (I) eller (II) og 3-laktam-antibiotikumet normalt være i området fra ca. 1:3 til 3:1, angitt etter vekt. Når forbindelsene med formel (I) eller (II) anvendes i kombinasjon med et annet 3-laktam-antibiotikum, vil den daglige orale dose av hver bestanddel normalt ligge i området fra ca. 10 til ca. 200 rng pr. kilogram kroppsvekt, og den daglige parenterale dosering av hver bestanddel vil normalt være ca. 10 til ca. 40 mg pr. kilogram kroppsvekt. Disse daglige doser vil vanligvis være oppdelt. I noen tilfeller vil den foreskrivende lege bestemme at doseringer utenfor disse grenser er nødvendige.
Som det vil være klart for fagmannen er noen 3-laktam-forbindelser effektive når de administreres oralt eller parenteralt, mens andre bare er effektive når de administreres parenteralt. Når en forbindelse med formel (I) eller (II) skal anvendes simultant (dvs. sammenblandet) med et 3-laktam-antibiotikum som er effektivt bare ved parenteral administrasjon, .viT det kreves en kombinasjonsblanding som er egnet for parenteralt bruk. Når en forbindelse med formel (I) eller (II) skal anvendes simultant (sammenblandet) med et 3-laktam-antibiotikum som er effektivt oralt eller parenteralt, kan det fremstilles kombinasjoner som er egnet for enten oral eller parenteral administrasjon. I til-legg er det mulig å administrere preparater av forbindelsene med formel (I) oralt, mens det samtidig administreres et ytterligere 3-laktam-antibiotikum parenteralt, og det er også mulig å administrere preparater av forbindelser med formel (I) parenteralt, mens det på samme tid administreres et ytterligere 3-laktam-antibiotikum oralt.
f
Foreliggende oppfinnelse illustreres ved hjelp av følgende eksempler. Det skal imidlertid forståes at oppfinnelsen ikke .er begrenset til de spesifikke detaljer i disse eksempler. Om ikke annet er angitt, er proton kjernemagnetiske resonans-spektra 60 MHz.
Eksempel 1
Benzyl-6-a-brom-6-3- (benzyloksykarbonylaminornetyl) penicillanat og 6- 3~ brom- 6- g-( benzyloksykarbonylaminornetyl) penicillanat
Til en løsning av benzyl-6,6-dibrompenicillanat (108,73 g, 0,242 mol) i 600 ml tørt tetrahydrofuran (THF), avkjølt til
-78°C, ble det tilsatt en eterløsning av metylmagnesiumbromid (83,5 ml av 2,9M). Etter omrøring i 15 minutter ved -78° ble det tilsatt en løsning av benzyloksykarboksarnidometyl-a~cétat
(27 g, 0,121 mol) i 200 ml tørt THF i løpet av 10 minutter. Etter omrøring i en time ved -78° ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 14,52 ml eddiksyre. Blandingen ble varmet til romtemperatur og flyktige stoffer fjernet i vakuum ved mindre enn 35°C. Etylacetat ble tilsatt for å oppløse resten, og løsningen vasket med vann (100 ml), vandig NaHC03(100 ml) og 2 x 100 ml vann, så tørket over Na2S0^og konsentrert i vakuum for å gi 113 g oljeaktig produkt. Oljen ble kolonnekromatografert. på
1,2 kg silikagel, idet det først ble eluert med 6 liter 1:1 heksan:kloroform og så med kloroform. De første 6 liter eluat ble kastet. Ytterligere eluat ble oppsamlet i 25 ml fraksjoner. Fraksjon-numrene 181-190 ble konsentrert. Pnmr-spektrum av resten i CDCl^avslørte benzyl-6-a-brom-6-3_(benzyloksykarbonylaminornetyl) penicillanat: 6/TMS 1,37 (3H, s) , 1,57 (3H, s) ,
3,86 (2H, d, J=6Hz) , 4,42 (1H, s), 5,06 (2H, s)'; 5,12 (2H, s), 5,52 (1H, s) , 7,25 (10H, s). Fraksjon-numrene 201-249 ble konsentrert, og pnmr-spektret for denne rest i CDCl^avslørte benzyl-6-3-brom-6-a-(benzyloksykarbonylaminornetyl)penicillanat: 6/TMS 1,36 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,90 (2H, d, J=6,2Hz), 4,47 (1H, s), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,40 (1H, t, J=6,2),
5,47 (1H, s) , 7,28 (511, s), 7,30 (5H, s).
Produktet fra fraksjon-numrene 171-240 ble kombinert og konsentrert til 22 g skum og brukt i forsøket i eksempel 2..
Eksempel 2
Benzyl- 6- 3-( benzyloksykarbonylaminornetyl) penicillanat
Til en løsning av tittelproduktene (epimer blanding) i det foregående eksempel (22 g, 0,0413 mol) i 100 ml benzen ble det tilsatt tri-n-butyltinn-hydrid (32,7 ml, 0,124 mol). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet under N2i 2 timer, konsentrert i vakuum til en olje og oljen utgnidd med 4 x 100 ml heksan.
Den gjenværende viskøse olje ble tatt opp i 70 ml eter, fra hvilken tittelproduktet krystalliserte i løpet av 1 time'[8,1 g i to utbytter], pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,3 7 (31 i, s) , 1,5 7 (3H, s) , 3<*>58 (3H, m) , 4,34 (1H, s), 5,04 (2H, s), 5,12 (2H, s),..5,33 (1H, d, J=4Hz), 7,32 (10H, s).
Eksempel 3
Benzyl-6-3- (benzyloksykarbonylaminornetyl)penicillanat-l-a-oksyd og
benzyl- 6- 3- ( benzyloksykarbonylaminornetyl) penicillanat- l- 3-. oksyd
Til en løsning av tittelproduktet fra det foregående eksempel (4,54 g, 0,01 mol) i 70 ml etylacetat ble tilsatt m-klorperbenzoesyre (2,02 g, 0,01 mol) i 30 ml etylacetat. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, vasket-med 1 x 50 ml mettet MaHCO^ og 2 x 50 ml H20, tørket over Na2S04og konsentrert i vakuum til en viskøs olje. Oljen ble oppløst i 50 ml eter og 10 ml CHCl^, og krystallisasjon av tittel-a-oksydet indusert ved skraping [2,2 g, smp. 123-124°C, pnrnr/CDCl3/6/TMS 1,22 (3H, s), 1,51 (3H, s), 3,7 (3H, m) , 4,34 (1H, s), 4,63 (1H, d,J=4Hz), 5,13 (2H, s), 5,22 (2H, s), 5,50 (1H, m) ,- 7,34 (51!, s), 7,40 (5H, s)].
Konsentrasjon av moderluten til tørrhet i vakuum ga tittcl-3-oksydet som en viskøs olje [2,5 g;
pnmr/CDCl3/6/TMS 1,05 (311, s), 1,60 (311, s) , 3,8 (311, m) , 4,63 (1H, s), 4,73 (1H, d, J=4Hz), 5,13 (2H, s), 5,23 (2H, q), 5,70 (1H, m) , 7,35 (511, s) , 7,39 (511, s) ] .
Eksempel 4
Benzyl- 6- a- ( benzyloksykarbonylaminornetyl) penlcillanat- l- g- oksyd
Til tittel-Ø-oksydet fra det foregående, eksempel (2,3 g, 4,9 mmol) i 100 ml C!IC13 ble det satt 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-non-5-en (DBN, 0,607 g, 4,9 mmol). Blandingen ble omrørt.ved romtemperatur i 15 minutter, fortynnet med 50 ml IN HC1, og skiktene separert. '.Det organiske skikt ble vasket med 2 x 50 ml I-^O, tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum til en olje
(2,3 g) . Oljen ble kolonnekromatografert på 100 g silik^agel og eluert med 4:1 CHCl^:etylacetat i 20 ml fraksjoner. Fraksjonene 41-70 ble kombinert og konsentrert i vakuum for å gi tittel-produktet som en viskøs olje [0,9 g; pnmr/CDCl^/TMS: 1,03 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,67 (3H, m), 4,46 (1H, s), 4,88 (1H, m) 5,08 (2H,. s), 5,17 (2H, q) , 5,39 (1H, m) , 7,32 (5H, s) , 7,37 (5H, s)].
Eksempel 5
Benzyl- 6-( 3- ( benzyloksykarbonylaminornetyl) penicillanat- 1, i- dioksyd
Til en løsning av tittelproduktet fra eksempel 2 (8,0 g, 0,0176 mol) i 200 ml etylacetat avkjølt til 0-5°C ble det satt m-klorperbenzoesyre (10,68 g, 0,0528 mol). Blandingen ble opp-varmet til romtemperatur, omrørt i 6 timer, avkjølt igjen til 0-5°C og fortynnet med 50 ml mettet NaHSO^. Det organiske skikt ble' fraskilt, vasket med 2 x 50 ml mettet NaHCO^ og 2 .x 50 ml H2O, tørket over Na2S0^ og konsentrert i vakuum til en viskøs olje (8,6 g). Oljen ble kromatografert på 250 g silikacel og eluert med 19:1 CHC13:etylacetat i 25 ml fraksjoner. Fraksjonene 44-150 ble kombinert og konsentrert i vakuum for å gi tittel-produktet som et hvitt gummiaktig skum [7,6 g;
pnmr/CDCl3/6/TMS 1,25 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,98 (3H, m), 4,45 (1H, s) , 4,59 (III, d, J=4llz) , 5,09 (211, s), 5,19 (2H, q) , 5,36 (1H, br), 7,3 6 (10H, s)].
Eksempel 6
Benzyl- 6- a- ( benzyloksykarbonylaminornetyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 4 ble tittel-1,1-dioksydet fra det foregående eksempel (3,3 g, 6,79 mmol) omdannet til foreliggende tittelprodukt (3,1 g råprodukt), og renset ved kolonnekromato 150 g silikagel, og eluert med 1:9 etylacetat:CHCl^i 20 ml fraksjoner. Fraksjonene 26-37
- ble kombinert og konsentrert i vakuum for å gi renset tittelprodukt som en viskøs olje som krystalliserte ved henstand [1,9 g; smp. 112-113°C; pnmr/CDCl3/6/TMS 1,20 (3H, s), 1,49
■ (3H, s) , 3,65 (3H, m) , 4,32 (1H, s) , 4,59 (1H, m) , 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, q) , 5,30 (111, br), 7,32 (10H, s) ] .
Foreliggende tittelprodukt ble også oppnådd ved den ytterligere oksydasjon av tittelproduktet fra eksempel 4 medover-skudd m-klorperbenzoesyre ifølge metoden fra eksempel 5.
Bksempel 7
6~ 3~( aminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra eksempel 5 (1,9. g) , THF (40 ml), . H_0 (40 ml) og 10% Pd/C (1,9 g) ble kombinert og hydrogenert ved 3,5 kg/cm 2 i 1 time. Katalysatoren ble gjenvunnet ved filtrering og THF fjernet fra filtratet i vakuum. Det vandige skikt ble vasket med 30 ml etylacetat, frysetørket til et hvitt pulver og et første krystallinsk utbytte (0,26 g) oppnådd ved utgnidning av pulveret med 5 ml vann. Et andre utbytte (0,14 g) krystalliserte ved tilsetning av 10 ml aceton til moderluten og et tredje utbytte (0,35 g) ved inndampning av den andre moderluten til 2 ml og tilsetning av 50 ml aceton. Totalutbytte av tittelprodukt var 0,75 g [pnmr/250 MHz/D20/6/DS.S 1,47 (3H, s) , 1,59 (3H, s), 3,74 (2H, m), 4,36 (1H, td, J=4, 5,5Hz), 4,45 (1H, s), 5,17 (1H, d, J=4Hz)].
Eksempel 8
6- g-( aminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten i det foregående eksempel ble tittelproduktet fra eksempel 6 (1,7 g) omdannet til foreliggende tittelprodukt, bortsett fra at krystallinsk produkt ble oppnådd direkte ved konsentrering i vakuum etter etylacetat-ekstraksjon [0,7 g; pnmr/250 MIIz/D20/DSS 1,44 (311, s), 1,59 (3H, s) , 3,63
(2H, d, J=5,5Hz) 4,07 (1H, td, J=2, 5,5Hz), 4,31 (1H, s), 5,06 (1H, d, J=2)].
Eksempel 9
Benzyl- 6- 3- brom- 6- g- trifluormetansulfonyloksymetylpenicillanat
Til en løsning av trifluormetansulfonsyreanhydrid (3,15 ml) i metylenklorid (20 ml) ved romtemperatur ble det satt en løs-ning av benzyl-6-3-brom-6-a-(hydroksymetyl)penicillanat (6,232 g, 15,6 mmol) og pyridin (1,89 ml) i metylenklorid (20 ml), og blandingen ble omrørt og avkjølt i et isbad i 45 minutter. Metylenkloridet ble fordampet under redusert trykk og resten fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetat-fasen ble<*>' separert, og den vandige fase ekstrahert med ytterligere etylacetat. De kombinerte etylacetat-løsninger ble vasket først med natriumbikarbonat-løsning ved pH 8,3 og så med saltløsning. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningen inndampet under redusert trykk for å gi tittelproduktet som et oransje faststoff [8,296 g; pnmr/CDCl3/6/TMS 1,41 (s, 3H), 1/63 (s, 3H), 4,51 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,44 (s, 1H) , 7, 30 (s, 5H) ] .
Eksempel 10
Benzy1- 6- g- azidometyl- 6- 3- brompenicillanat
Tetrametylguanidinium-azid (2,96 g, 18,7 mmol) ble tilsatt til en løsning av benzyl-6-3_brom-6-g<->trifluormetylsulfonyl-oksymetylpenicillanat (8,296 g, 15,6 mmol) i kloroform (50 ml)
ved 10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time og så redusert til et tredjedels volum og filtrert gjennom en pute av silikagel. Puten ble eluert med 10% etylacetat/kloroform
(100 ml) og eluatet fordampet for å gi en rav-farvet olje [6,744 g; pnmr/CDCl3/6/TMS 1', 38 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,96
(s, 2H) , 4,53 (s, III), 5,17 (s, 2H) , 5,40 (s, 1H) , 7,34 (s, 5H) ] .
Eksempel 11
Benzy1- 6- g- brom- 6- 3- trifluormetansulfonyloksymetylpenicillanat
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 9 ble bcnzyl-6-g<->brom-6-3-hydroksymetylpenicillanat (0,548 q, 1,4 mmol) i metylenklorid (4 ml) inneholdende pyridin (0,17 ml) omsatt med en løsning av trifluormetansulfonsyreanhydrid (0,42 ml) i metylenklorid (3 ml) for å gi tittelproduktet som en rav-farvet olje [641 mg; pnmr/CDCl^/6/TMS 1,43 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,52 (s, 1H), 4,88 (q, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,62 (s, lH), 7,35 (s, 5H) ] .
Eksempel 12
Benzyl- 6- a- brom- 6- 3- azidometylpenicillanat
Til en løsning av benzyl-6-g<->brom-6~3-trifluormetansulfonyloksymetylpenicillanat (641 mg, 1,2 mmol) i kloroform (10 ml) ble det satt tetrametylguanidinium-azid (229 mg, 1,2 mmo}.)- ved
10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time og så inndampet under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble filtrert gjennom en pute av silikagel og eluert derfra med 10% etylacetat/kloroform. Fordampning av eluatet ga tittelproduktet som en rav-farvet olje [420 mg; pnmr/CDCl3/6/TMS . 1,4 3 (s, 3H) , 1', 61 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 4,48 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 7,37 (s, 5H)].
Eksempel 13
Benzyl- 6- a-( aminometyl)- 6- p- brompenicillanat
Hydrogensulfid ble boblet inn i en raskt omrørt løsning av benzyl-6-a-azidometyl-6-3-brompenicillanat (541 mg, 1,3 mmol) og trietylamin (0,71 ml, 4 ekvivalenter) i kloroform (10 ml) i en time. Reaksjonsblandingen ble så inndampet i vakuum til en rød olje. NMR-data viste at resten omfattet det ønskede produkt forurenset med trietylamin [pnmr/CDCl3/6/TMS 1,39 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,35
(s, 1H) , 7,33 (s, 5H) ] ,
Eksempel 14
Benzyl- 6- 3- brom- 6 - a - benzy lok sy ka r bo ny 1 a m i n orne ty I) pen i c i 11 a n at
En løsning av pyridin (0,14 ml) og benzyl-6-a-aminometyl-6-3-brompenicillanat . (2 39 mg, 0,6 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte i løpet av en 5 minutters periode til en løsning av bcnzylklorformiat i metylenklorid (5 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i et isbad under en nitrogenatmosfære i 75 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum og resten opptatt i etylaceta t/vann. pH ble justert til 2,9 med fortynnet saltsyre, etylacetat-fasen separert.og ekstrahert med fortynnet natriumbikarbonat-løsning (pH 8,1), vasket med saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Fordampning under redusert trykk ga 312 mg som ble opptatt i kloroform og kromatografert på silikagel (15 g, 14 x 20 cm kolonne) og eluert derfra med 5% etylacetat/kloroform. Fraksjoner på hver 4 ml ble oppsamlet. Fraksjonene 14-27 ble kombinert og inndampet under redusert trykk for å gi tittel-produktet [168 mg; pnmr/CDCl^/6/THS overensstemmende med tittel-produktet og identisk med det til samme forbindelse fremstilt i eksempel 1. : ....
Eksempel 15
Benzyl- 6- 3"( benzyloksykarbonylaminornetyl) penicillanat
En løsning av tri(n-butyl)tinn-hydrid (0,25 ml) og benzyl-6-3-brom-6-a-(benzyloksykarbonylaminornetyl)penicillanat (168 mg, 0,31 mmol) i benzen (4 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Benzenet ble så inndampet i vakuum og resten utgnidd med heksan (3x2 ml). Den gjenværende rest ble så tatt opp i etylacetat/ vann, etylacetat-fasen separert, vasket med saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Inndampning i vakuum ga 101 mg av en olje som ble kromatografert på silikagel (4 g, 1 x 11 cm kolonne), satt opp med kloroform og eluert med 5% etylacetat/kloroform. Fraksjoner på 4 ml's volum ble oppsamlet. Fraksjonene 3-5 ble kombinert og inndampet for å gi tittel-produktet (66 mg; identifisert ved pnmr som identisk med produktet i eksempel 2).
Eksempel 16
6- 3-( benzylaminornetyl)p enicillansyre- 1, 1- dioksyd
Til en uklar løsning av 3-aminomety1-tittelproduktet fra eksempel 7 (0,3 g, 1,145 mmol) i 30 nil metanol ble det satt benzaldehyd (0,117 ml, 1,14 5 mmol) fulgt av na triumcyanobor-hydfid (47,6 mg, 0,758 mmol). Blandingen ble omrørt under N2
i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble klarnet ved filtrering og konsentrert til et skum i vakuum. Skummet ble oppløst i 30 ml H20, ekstrahert med 2 x 20 ml etylacetat og frysetørket til tittelproduktet som et hvitt glass [130 mg; pnmr/D20/6/DSS 1,57 (311, s), 1,69 (311, s), 3,7-4,4
(5H, m) , 4,38 (1H, s), 5,21 (111, d, J=4), 7,5 6 (5H, s)].
Eksempel 17
6-( 3- ( 2- fenyletylaminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Tittel-3-aminometyl-produktet fra eksempel 7 (0,1 g) ble omsatt med fenylacetaldehyd (0,098 ml) ved hjelp av metoden fra det foregående eksempel. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og faststoffene gjenvunnet ved utgnidning med 20 ml etylacetat. Faststoffene ble oppløst i vann, løsningen kombinert med en vann-ekstrakt av etylacetat-fasen og frysetørket for å gi tittelproduktet [40 mg; pnmr/D20/6/DSS 1,56 CSti, s) , 1,70 (3H, s), 3,0-4,0 (6H, m), 4,2 8 (1H, m), 4,41 (1H, s), 5,2 4 (1H, d, . J=4) , 7,48 (5H, s) ] .
Eksempel 18
6~ 3~ ( 4- pikolylaminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd Tittel-3-aminomety1-produktet fra eksempel 7 (0,1 g,
0,38 mmol) ble oppslemmet i 4 ml vann. 4-pyridinkarbaldehyd (0,040 ml, .0,42 mmol) og så natriumcyanoborhydrid (15,8 mg,
0,25 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt under nitrogen i 30 minutter ved romtemperatur. Den uklare løsning ble klarnet, konsentrert i vakuum, resten opptatt i 5 ml H^O, ekstrahert med
10 ml etylacetat, og frysetørket for å gi tittelproduktet som et hvitt glass [0,1 g; pnmr/D20/o/DSS 1,53 (3H, s), 1,64 (3H, s), 3,3-4,1 (5H, m), 4,35 (1H, s), 5,14 (1H, d, J=4Hz), 3,1
(4H, m) ] .
Eksempel 19
6- 3- ( 3- pikolylaminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Fremgangsmåten fra det foregående eksempel, med innsetting av 3-pyridinkarbaldehyd (0,039 rnl) istedenfor 4-pyridinkarbaldehyd, ga det foreliggende tittelprodukt [70 mg; pnmr/D20/6/DSS 1,59 (311, s) , 1,71 (311, s), 3,7-4,5 (5H,.m), 4,45 (1H, s), 5,23 (III, d, .J = 4Hz), 8,1 (4H, m) ] .
Eksempel 20
6- g-( benzylaminomety1) penicillans yre- 1, 1- dioksyd
Tittel-ct-aminomety 1-forbindelsen fra eksempel 8 (0,5 g, 1,91 mmol) ble omsatt med benzaldehyd (0,194 ml, 1,91 mmol) og natrium-cyanoborhydrid (79,4 mg, 1,259 mmol) i totalt 25 ml metanol ifølge fremgangsmåten fra eksempel 16. Etter omrørings- perioden på 30 minutter ble reaksjonsblandingen klarnet ved filtrering og konsentrert i vakuum til en skum-aktig rest. Resten ble oppløst i 50 ml etylacetat, og råprodukt (0,45 g)
ble utfelt ved tilsetning av heksan. Råproduktet (0,35 g) ble oppløst i 30 ml vann, ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat og konsentrert i vakuum for å gi tittelproduktet som et glass [0,28 g; pnmr/D20/6/DSS 1,54 (3H, s), 1,67 (3H, s), 3,47 (2H, m), 4,03 (3H, m), 4"33 (1H, s), 4,98 (1H, d, J=2), 7,53 (5H, s)].
Eksempel 21 ,., ■ -
6- g- ( 2- fenyletylaminometyl) ponicillansyre- 1, 1- dioksyd Fremgangsmåten fra det foregående eksempel, med anvendelse av fenylacetaldehyd (0,446 ml) istedenfor benzaldehyd, ga tittel-produktet. Isolasjonen ble modifisert ved at råproduktet opprinnelig ble utfelt som en gummi når heksanet ble tilsatt til etylacetatet. Gummien ble isolert ved dekantering og fordelt mellom 20 ml etylacetat og 20 mlH20 o.g uløselig materiale
(100 mg) fjernet ved filtrering. Det vandige skikt ble fryse-tørket for å gi renset tittelprodukt som et gult faststoff
[0,18 g; pnmr/D20/6/DSS 1,55 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,9-4,0
(7H, m) , 4,34 (1H, s), 5,10 (1H, d) , 7,43 (,5H, s)].
E ksempel 22
6- g- ( 4- pikolylaminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Fremgangsmåten fra eksempel 20, men ved anvendelse av 4-pyridinkarbaldehyd (0,182 ml) istedenfor benzaldehyd ga tittel-produktet. Isolasjonen ble modifisert ved at filtratet etter filtrering av reaksjonsblandingen, ble konsentrert i vakuum for å gi et gult skum, som ble utgnidd med etylacetat, opptatt i 10 ml H20 og vasket med 20 ml ny etylacetat. Det vandige skikt ble rekonsentrert i vakuum for å gi tittelproduktet som et andre gult skum [0,38 g; pnmr/D20/6/DSS 1,57 (3H, s), 1,70
(3H, s) 3,39 (211, m) , 4,0 (311, m) , 4,32 (1H, s) , 5,01 (1H, d, J=2) , 8,1 (411, m) ] .
Eksempel 2 3
6- g- ( 3- pikoly 1 aminometyl) pe. nicillansyre- 1, 1- dioksyd
Fremgangsmåten fra det foregående eksempel med anvendelse av' 3-pyridinkarbåldehyd (0,182 ml) istedenfor 4-pyridinkarbaldehyd ga tittelproduktet. Isolasjonen ble modifisert ved at det opprinnelig isolerte gule skum ble opptatt i 10 ml H-^O, ekstrahert med 2 x '10 ml etylacetat og det vandige skikt fryse-tørket for å gi tittelproduktet som et andre gult skum [0,39 g; pnmr/D20/.6/DSS 1,5 7 (3H, s), 1,70 (3H, s) , 3,4 3 (2H, m)'V~4,l (311, m). , 4,30 (1H, s), 5,00 (II!, d, J=2), 8,1 (411, m) ] .
Eksempel 24
6- g-( 4- hydroksybenzylaminomety1) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten fra det foregående eksempel ble tittelproduktet fra eksempel 8 (0,1 g, 0,38 mmol) omsatt med 4-hydroksybenzaldehyd (46,6 mg, 0,38 mmol) og natrium-cyanoborhydrid (15,8 mg, .0,25 mmol) i 5 ml metanol for å fremstille frysetørket tittelprodukt som et hvitt, fast stoff [0,1.g; pnmr/D20/6/DDS 1,53 (3H, s), 1,68 (3H, s), 3,52 (2H, m), 4,1 (3H, m), 4,33 (1H, s), 5,00 (1H, d, J=2), 7,1 (4H, m)].
silikagel og eluert med 1:10 etylacetat:kloroform i 20 ml fraksjoner. Fraksjonene 20-24 inneholdt 1,3 g av et biprodukt (olje), fraksjonene 25-34 inneholdt 0,62 g av en 3:2 3:a-blanding av tittelproduktene ved pnrnr-undersøkeIse . Fraksjonene 35-60 inneholdt 2,2 g av en 3:1 a:3~blanding av tittelproduktene.
Eksempel 26
Benzyl-6-a-brom-6-3-(lR-trifluormetansulfonyloksyetyl)-penicillanat
Benzyl-6-a-brom-6-3-(lR-hydroksyetyl)penicillanat (DiNinno et al., J. Org. Chem. 42, sidene 2960-2965, 1977; 20,28 g, 0,0489 mol) ble oppløst i 400 ml CH2C12og avkjølt med e-t aceton-isbad..Pyridin (7,91 ml, 2 ekvivalenter) ble tilsatt, og.så dråpevis trifluormetansulfonsyre-anhydrid (11,58 ml, 1,4 ekvivalenter) mens temperaturen ble holdt ved ±5°. 3landingen ble omrørt ved 0° i 30 minutter, fortynnet med CH2Cl2, vasket i rekkefølge med mettet NaHCO^, H20 og mettet NaCl, inndampet i vakuum og fortynnet med 1:1 heksan, hvorved tittelproduktet krystalliserte ut, 18,71 g; pnmr/CDCl3/6/TMS: ' 1, 42 (3H, S-) ,
1,55 (3H, d, J=6Hz), 1,66 (3H, s), 4,58 (1H, s), 5,20 (2H, s), 5,3 4 (1H, q, J=6Hz), 5,5 6 (1H, s), 7,38 (5H, s).
Eksempel 2- 7
Benzyl- 6- a- brom- 6- 3-( lS- azidoety l) penicillanat
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (34,4 c, 0,0628 mol) ble oppløst i 400 ml CH2C12. Tetrabutylammonium-azid (25,0 g, 1,4 ekvivalenter) i 100 ml CH"2Cl2ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i en time ved 25 C. CH2C12ble fjernet i vakuum og den gjenværende olje filtrert gjennom 500 g silikagel på en sintret glasstrakt og eluert med 2 liter CH2C12. Inndampning ga tittelproduktet sorn en blekt gul olje, 2 7 g; pnmr/CDCl /5/TMS: 1,40 (311, s), 1,5 3 (311, d, J=6,3iiz), 1,57 (3H, s), 4,10 (111, q, J = 6,3liz), 4,47 (Ul, s), 5,19 (2H, s), 5, 61 (1H, s) , 7, 3 4 (511, s) .
Eksempel 28
Benzyl- 6- 3- ( lS- aminoety 1) - 6- ci- brornpen ic i 1 lana t
Tittel-produktet fra det foregående eksempel (27,0 g, 0,0613 mol) ble oppløst i 300 ml CHC1.J. Trietylamin (35 ml,
4 ekvivalenter) ble tilsatt, og så ble H2S boblet gjennom
reaksjonsblandingen i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så spylt med N2i 0,5 time og CHCl^fjernet i vakuum. Den resulterende olje ble fordelt mellom eter og IN HCl (200 ml). Eterskiktet ble ekstrahert med 3 x 200 ml ny IM HCl. De kombinerte vandige skiktene ble fortynnet med etylacetat, og pH i to-fase-systemet ble justert til 8,5. Det organiske, skikt ble fraskilt og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje (6,34 g).
Det opprinnelige eterskikt ble fortynnet med vann og pH justert til 8,5. Eterskiktet ble separert og inndampet for å gi ytterligere tittelprodukt, 6,0 g; pnmr/.CDCl0/6/THS: 1,28 (3H, d, J=6,3Hz), 1,40 (3H, s), 1,58 (3H, s), 3,34 (1H, q, J=6,3Hz), 4,4 5 (1H, s), 5,16 (2H, s), 5,5 4 (1H, s), 7,3 3 (5H, s).
Eksempel 29
Benzyl- 6- 0- ( IS- benzyloksykarbonylaminoetyl)- 6- a- brom- penicillanat
Benzylklorformiat (5,10 ml, 1,2 ekvivalenter) ble oppløst i 20 ml CH2C12, avkjølt i et aceton-isbad. En løsning av tittel-produktet fra det foregående eksempel (12,34 g, 0,02980 mol) i'50 ml CH2C12inneholdende diisopropyletylamin (7,78 ml, 1,5 ekvivalenter) ble tilsatt dråpevis, idet temperaturen ble holdt på 0-5°C med et isvannbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter, CH2Cl2fjernet i vakuum, fortynnet med etylacetat og vann (pH ble notert til å være 8,2) , og juste.rt til pH 2,0 med fortynnet HCl. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket med H20, og så mettet NaCl og inndampet for å gi tittelproduktet som en blekt gul olje, 17 g; pnrnr/CDCl3/6/TMS: 1,35 (3H, s), 1,38 (3H, d) , 1,55 (3H, s) , 4,26 (1H, m) , 4,45 (1H, s), 4,97 (1H, d) .. 5,08 (2H, S), 5,14 (2H, s) , 5,53 (III, s), 7,33 (10H, s).
Eksempel 30
Benzyl- 6-( 3- ( lS- benzyloksykarbonylaminoety 1) penicillanat
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (16,33 g, 0,0298 mol) ble oppløst i 200 rnl benzen. Tri-n-butyltinnhydrid (23,5 ml, 3 ekvivalenter) ble tilsatt og blandingen tilbake-løps-behandlet i 3 timer. Benzen ble fjernet i vakuum og tittel-produktet krystallisert fra resten ved tilsetning av heksan, 9,26 g; pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,39 (3H, d, J=6Hz), 1,40 (3H, s), 1,63 (3H, s), 3,62 (1H, dd, J=4, 11Hz), 4,12 (lH, m), 4,39 (1H, s), 4,81 ( 1U, d, J=8Hz) , 5,08 (211, s), 5,17 (2H, s) , 5,32 (1H, d, J=4Hz), 7,32 (5H, s), 7,36 (5H, s).
Eksempel 31
Benzyl-6-3-(lS-benzyloksykarbonylarninoetyl)penicillanat-1,1-dioksyd
Ved hjelp av, fremgangsmåten fra eksempel 5 ble tittel-produktet fra det foregående eksempel (4,0 g, 0,0085 mol) omdannet til det foreliggende tittelprodukt, isolert som „et hvitt skum, 4,25 g; pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,21 (3H, s), 1,33 (3H, d, . J=6Hz), 1,48 (3H, s),.4,20 (1H, m). , 4,35 (1H, m) , 4,40. (1H, s) , 4,53 (1H, d, J=4,5Hz), 5,08 (2H, s), 5,17 (2H, q), 5,45 (1H, d, J=7Hz), 7,30 (5H, s), 7,35 (5H, s).
E ksempel 32
6- 3-( IS- aminoetyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Ved å bruke 180 mg 5% Pd/C som katalysator, ble tittel-produktet fra det foregående eksempel (175 mg) omdannet til foreliggende tittelprodukt' ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7. Etter gjenvinning av katalysatoren ble tetrahydrofuranet fjernet fra moderluten og tetrahydrofuran/H^.O-vaskevæskene i vakuum og tittelproduktet gjenvunnet ved frysetørking av den vandige rest over natten, ir (KBr): 1765 cm<-1>; pnmr/D20/6/DDS: 1,47 (3H, s), 1,53 (3H, d), 1,60 (3K, s), 4,35 -(2H, m), 4,37 (1H, s) , 5, 12 (1H, d, J=4Hz) •
Eksempel 33
Benzy1-6-a-(1S-benzyloksykarbonylaminoetyl)penicillanat-1,1-dioksyd
Tittelproduktet fra eksempel 31 (4,25 g, 0,0035 mol) ble oppløst i 100 ml CII?C12. DBN (0,96 ml, 1. ekvivalent) ble tilsatt dråpevis og blandingen omrørt i tre minutter ved 25 , og så tilsatt 1 ml (2 ekvivalenter) iseddik. Den oppnådde blanding ble fortynnet med CI^Cl,,, vasket i rekkefølge med fortynnet HCl (pH 2,5), vann og mettet NaCl og inndampet i vakuum for å
gi rått tittelprodukt som et hvitt skum, 4,5 g. Kolonnekromatografi på silikagel ved å anvende 9:1 Ci^Cl:etylacetat som elueringsmiddel, ga renset tittelprodukt, hvitt skum, 2,83 g; pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,21 (3H, s), 1,35 (3H, d, J=7Hz), 1,51 (3H, s), 3,78 (1H, dd, J=2, 4Hz), 4,27 (1H, m), 4,36 (1H, s), 4,56 (1H, d, j=2Hz) , 5,09 (211, s), 5,16 (2H, q) , 7,3 (10H, s).
Eksempel 34
6- g-( IS- aminoetyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
5% Pd/C (4,5 g) ble oppslemmet i 50 ml l^O og prehydrogenert i 1,5 timer ved 25°/3,5 kg/cm<2.>Tittelproduktet fra det foregående eksempel (2,83 g) ble oppløst i 50 ml etylacetat, tilsatt til den prehydrogenerte, vandige katalysator-oppslemming og hydrogenert ved 25°/3,5 kg/cm2 i 0,5 time. Katalysator ble gjenvunnet ved filtrering. Det vandige skikt ble fraskilt. Tittelproduktet krystallisert i tre utbytter (1,1 g totalvekt) etter hvert som det vandige skikt ble konsentrert, pnmr/D20/6/DDS: 1,47 (311, s) , 1,52 (3H, d) ., 1,62 (3H, s), 4,05 (2H, m), 4,28 (1H, s), 5,10 (1H, d); ir (KBr) 1787 cm"<1.>
Eksempel 35
Benzy 1- 6-( 3- brom- 6- g - ( 1- tri f luormetylsulf onyloksyetyl) penicillanat
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 26 ble benzyl-6-(3-brom-6-g- (1-hydroksymety 1) penicillanat (en blanding av sidekjede-epimerer, DiNinno et al., loe eit.; 8,90 g, 0,0214 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukter. Ved tilsetning av 1:1 heksan:eter krystalliserte et første utbytte av faststoffer (4,70 g) som primært var epimeren med lR-sidekjede. (Om ønsket føres denne epimer gjennom fremgangsmåten i eksemplene 25-30 for å gi tittelproduktet fra eksempel 32.) Det andre utbytte av faststoffer (2,40 g) og det tredje utbytte (en olje, 1,60 g) var epimerer av tittelproduktet med blandede side-kjeder, primært epimeren med lS-sidekjede, pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,41 (311, s) , 1,65 (311, s), 1,73 (3H, d, J=6,5Hz), 4,56 (111, s) , 5,22 (211, s), 5,37 (111, q, J = 6,.5llz), 5, 48 (1H, s) , 7,4 (5H, s) .
Eksempel 3 6
Benzyl- 6- g- ( 1- azidoetyl)- 6- 0- brom penici1lanat
Andre og tredje utbytte (primært epimer med lS-sidekjede) av tittelproduktet fra det foregående eksempel (4,0 g, 0,0073 mol) ble omdannet til foreliggende tittelprodukt .(primært epimer med lR-sidekjede) ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 27. Dette produkt ble isolert som en blekgul olje, 2,91 g, pnmr/CDCl3/<5/TMS: 1,40 (3H, s), 1,56 (3H, d, J=6,5Hz), 4,00 (1H, q, J=6,5Hz), 4,48. (1H, s), 5,16 (2H, s), 5,34 (1H, s), ' 7, 32 (5H, s) .
Eksempel 37
Benzyl-6-a-(lR-aminoety1)-6-3-brompenicillanat
og
benzyl- 6- a-( lS- aminoetyl)- 6- 3- brompenicillanat
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (primært epimeren med lR-sidekjede, 2,91 g, 0,0066 mol) ble omdannet til foreliggende tittelprodukter ifølge fremgangsmåten fra eksempel 28. Etter fjerning av CHCl^som ble brukt som reaksjo-ns-løsningsmiddel, ble resten fordelt mellom eter og IN HCl (200 ml). Eterskiktet ble fraskilt og ekstrahert med 1 x 200 ml IN HCl.
De kombinerte vandige skiktene ble skiktet med etylacetat og
pH justert til 8,5. Det vandige skikt ble separert og ekstrahert med ny etylacetat. Etylacetatskiktene ble kombinert og inndampet for å gi en blanding av tittelproduktene (primært 1R-isomeren) som en olje, 1,53 g. Isomerene ble separert ved kolonnekromatografi på 200 g silikagel, og eluert med 1:1 CH2CI2 : etylacetat, styrt ved tic (3:2 CI^C^ : etylacetat) . Rene, raskt bevegelige fraksjoner (R^ 0,52) ble kombinert og fordampet for å gi tittel lS-isomeren (0,172 g), som om ønsket omdannes
ved fremgangsmåten i eksemplene 29-32 til tittelproduktet i eksempel 34. Middel-fraks joner ga en blanding av tittelproduktene (0,45 g), som omønskes rekromatograferes for å gi ytterligere rene produkter. Rene, langsomt bevegelige fraksjoner (R^0,47) ble kombinert for å gi tittelepimeren med lR-sidekjede, 0,674 g; pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,29 (311, d, J = 6iiz), 1,38 (3H, s), 1,64 (3H, s) , 3,29 (III, q, J=6llz), .4,51 (l!i, s), 5,17 (2il, s), 5,38 (1H, s), 7,3 3 (5H, s).
Eksempel 38
Benzyl- 6- 3- brom- 6- g-( lR- benzylok sykarbonylaminoety1) penicillanat
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 29 ble tittel-produktet med lR-sidekjede fra det foregående eksempel (0,674 g, 0,0016 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,877 g, Rf 0,85 (1:1 CH2C12:etylacetat).
Eksempel 39
Benzy 1- 6- 3" ( 1 R- benzy lok sy karbonyl am i noe ty 1) pen ici Hana t
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 30 ble tittel-produktet fra det foregående eksempel (0,877 g, 0,0016 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt. Etter fjerning av benzenet som var brukt som løsningsmiddel, ble resten utgnidd med 4 x 50 ml heksan for å gi råproduktet som en olje (627 mg). Oljen ble kromatografert på silikagel og eluert med 19:1 kloroform: etylacetat for å gi renset tittelprodukt, 569 mg, pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,10 (3H, d, J=6,5Hz), 1,3 6 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,41 (1H, dd, J=4, 11Hz), 4,16 (1H, m), 4,43 (1H, s), 5,08. (2H, s), 5,13 (2H, s), 5,32 (1H, d, J=4Hz), 7,29- (5H, s), 7, 33 (5H, s) .
Eksempel 40
Benzyl-6-3-(1R-benzyloksykarbonylaminoetyl)penicillanat-Iyl-dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 5 ble tittel-produktet fra det foregående eksempel (0,569 g, 0,0012 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,681 g, pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,22 (3H, s), 1,27 (3H, d) , 1,47 (3H, s), 3,94 (1H, dd, J=4, 12Hz), 4,42 (1H, s), 4,48 (2li, m) , 5,04
(2H, s), 5,13 (2H, q), 5,40 (1H, d, J=8), 7,27 (5H, s), 7,32 (5H, s) .
E ksempel 41
6- 3-( lR- aminoetyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Ved bruk av .400 mg 5% Pd/C ble tittelproduktet fra det foregående eksempel (202 mg) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 50 mg; ir (KBr) 1788 cm"<1>; pnmr/D20/6/DDS: 145 (3H, s), 1,51 (3H,d),l,57 (311, s),.4,27 (1H, m) , 4,33 (1H, s), 4,85 (1H, m) ,. 5,15 (III, d, j = 4Hz) .
Eksempel 42
Benzyl-6-a-(lR-benzyloksykarbonylaminoctyl) penicillanat-1, 1-dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 33, ved bruk av 19:1 CHCl^ : etylacetat som elueringsmiddcl i krorna tograf ien , ble tittelproduktet fra eksempel 40 ('368 mg) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 285 mg; pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,23 (3H, s), 1,33 (3H, d, J=6,5Hz), 1,50 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J=2, 9Hz), 4,28 (1H, m) , 4,34 (1H, s), 4,67 (1H, d, J=2Hz), 4,98 (1H, d) .. 5,07 (2H, s), 5,18 (2H, q), 7,30 (5H, s), 7,35 (5H, s).
Eksempel 43
6- g-( lR- aminoetyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 41 ble tittel-produktet' fra foregående eksempel (285 mg) omdannet til foreliggende tittelprodukt (132 mg; ir (KBr) 1768 cm ^ ; pnmr/D20/6/DDS:. 1,47 (3H, s), 1,54 (3H, d) , 1,61 (3H, s), 4,03 (2H, m), 4,44 (1H, s), 5,10 (1H, d, J=2).
Eksempel 44
6- g-( benzyloksykarbonylaminornetyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd Fremgangsmåte A
Tittelproduktet fra eksempel 6 (11,2 g) i THF (70 ml) og H~0 (50 ml2) ble i nærvær av 6 g 10% Pd/C delvis hydrogenert ved 3,5 kg/cm i 30 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en pute av diatoméjord, THF ble avdestillert fra filtratet i vakuum, og den vandige rest ble ekstrahert med 100 ml etylacetat. Det organiske skikt ble fraskilt, tørket (Na2S04) og inndampet for å gi tittelproduktet som et skum,
3,0 g; pnmr/CDCl3/TMS: 1,40 (3H, s), 1,5 5 (3H, s), 3,70 (3H, m) , 4,31 (1H, s) , 4,58 (1H, rn), 5,04 (211, s), 7,24 (511, s).
Det vandige skikt ble konsentrert for å gi krystallinsk 6-g<->(aminometyl)penicillansyre-1,1-dioksyd, 3,1 g, med pnmr helt identisk med det samme, fullstendig hydrogenerte produktet fra eksempel 8.
Fremgangsmåte B
Tittelproduktet fra eksempel 8 (3,0 g, 11,45 mol) ble opp-løst i 100 ml 1:1 II2 0: metanol . pli ble justert og holdt ved 8,3-8,7 etter hvert som benzylklorformiat (1,79 g, 12,59 mol)
ble tilsatt dråpevis i løpet av flere minutter. Etter en kort omrøringsperiode ble pH justert til 6,0 med IN HCl og THF fjernet ved destillasjon i vakuum. Den vandige rest ble ekstrahert med 30 ml etylacetat og ekstrakten kastet. Ny etylacetat (50 ml) ble tilsatt'og pli justert til 1,8 med IM HCl. Det vandige skikt ble ekstrahert med 50 ml ny etylacetat. Det kombinerte organiske skiktet og ekstrakten ble vasket med 1 x 50 ml mettet NaCl, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum for å gi tittel-produktet som et skum, 3,7 g, med pnmr identisk med det til tittelproduktet som oppnås ifølge fremgangsmåte A like ovenfor.
Eksempel 4 5
Pivaloyloksyrnet<y>1-6-a-(benz<y>loksykarbonylaminometyl)penicillanat-1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra'det foregående eksempel (6,75 g, 17 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (3,34 ml, 18,7 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (50 ml), klormetylpivalat (2,72 ml, 18,7 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etyleter (300 ml), vasket med vann (2 x 100 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum til en olje. Oljen ble oppløst i 100 ml eter, vasket .med 3 x 50 ml H20, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi renset tittelprodukt som en viskøs olje, 4,4 g; pnmr/CDCl3/TMS: 1,20 (9H, s), 1,34 (3H, s), 1,51 (3H, s), 3,64 (3H, m), 4,31 (III, s), 4,60 (1H, d) , 5,04 (2H, s), 5,71 (2H, q), 7,24 (5H, s).
Eksempel 4 6
p-toluensulfonat-salt av pivaloyloksymetyl-6-a-(aminometyl)-penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (1,8 g, 3,53 mmol) ble hydrogenert i en blanding av THF (40 ml) og 1^0 (20 ml) over 1,8 g 10% Pd/C i nærvær av pyridinium-p-toluensulfonat (1,77 g, 7,06 mmol) ved 3,5 kg/cm 2 i 1,5 timer. Katalysatoren ble gjenvunnet ved filtrering over diatoméjord og filtratet strippet for THF i vakuum, i løpet av hvilken tittelproduktet krystalliserte, 1,2 g, smp. 214-215°C (spaltn.); pnmr/DMSO-d6/TMS: 1,16 (911, s), 1,32 (311, s) , 1,48 (311, s), 2,28 (3H, s), 3,34 (2H, m). 3,82 (1H, m), 4,60 (1H, s), 5,14 (1H, d, J=2Hz) , 5,75 (211, ABq) , 7,23 (4H, ABq) . Analyse: Beregnet for C15H2407N2S.C6H7S03H:
C 48,16 H 5,88 N 5,11
Funnet: C 48,31 H 6,11 N 5,08.
Eksempel 47
Klormetyl- 6-[ D-( 2- azido- 2- fenylacetamido) ] pen ici 1lanat
En løsning av 12,0 g (0,03 mol) 6- [D- (2-azido-'2-fenylacetamido) penici Hans yre-nat riumsal t, 25 ml vann ble kombinert med 100 ml metylenklorid og 10,17 g (0,03 mol) tetrabutylammonium-hydrogen-sulfat. Blandingen (pH 3,0) ble justert til pH 7,5 med natriumbikarboriat, det organiske skikt fraskilles og det vandige skikt ble ekstrahert med 2 x 100 ml metylenklorid. De kombinerte organiske skiktene ble tørket (Na2S04) og løsnings-midlet inndampet for å gi en fast rest. Resten ble utgnidd med etylacetat (300 ml), filtrert, kaken vasket med etylacetat fulgt av etyleter og tørket under nitrogen for å gi 16,5 g (89%) tetrabutylammoniumsalt.
En blanding av 12,32 g (0,02 mol) av det ovennevnte salt ble kombinert med 70 ml klorjodmetan og blandingen omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og resten renset ved kromatograf-i på 600 g silikagel, eluert med 1:1 etylacetat/heksan i volum for å gi 8,1 g (95%) av denønskede klormetylester som en blekt gul, viskøs olje, pnmr/CDCl3: 1,58 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,5-5,9 (dd m, 4H), 7,2 (d, 1H) og 7,4 (s, 5H) ppm.
Eksempel 4 8.
Jodmetyl- 6-[ D-( 2- azido- 2- feny lacetamido)] penicillanat
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (1,45 g, 0,00342 mol) i 30 ml aceton ble spylt i 3 minutter med N2- NaJ (2,55 g, 0,01714 mol) ble tilsatt og den resulterende løsning omrørt i 16 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen
ble klarnet ved filtrering, filtratet konsentrert i vakuum og resten opptatt i 75 ml CIIC13og filtrert. CIIC1 3~ f i 1 tra te t ble vasket med 2 x 30 ml mettet NaCl, tørket (Na^O^) og konsentrert for å gi tittelproduktet som et skum, 1,2 3 g;
pnmr/CDCl3/TMS/6 (ppm): 1,53 (3H, s), 1,64 (3H, s), 4,37 (1H, s) , 5,05 (1H, s) , 5,56 (2H, m, ,7 = 4, 11Hz), 5,87 (2H, ABq), 7,31 (5H, s) .
Eksempel 49
6-a-(benzyloksykarbonylaminornetyl)-1,1-dioksopenicillanoyloksy-metyl- 6-[ D-( 2- azido- 2- fenylacetamido)] penicillanat Tittelproduktet fra eksempel 16 (0,56 g, 1,43 mmol) ble oppløst i 50 ml CH2C12- H20 (20 ml) ble tilsatt og pH justert til 8,6 med IN NaOH. NaHC03 (0,121 g, 1,43 mmol) ble tilsatt, fulgt av tetrabuty.l-ammonium-hydrogensul f at (0,488 g, 1,43 mmol) i porsjoner, mens pH ble holdt ved 8,0-8,3 med IM NaOH, inntil nær slutten av tilsetningen, da pH fikk lov å falle tiT 7,0. Etter omrøring av blandingen i 15 minutter ble skiktene separert. •Det vandige skikt ble ekstrahert med 1 x 30 ml ny CH2C12. Det kombinerte organiske skiktet og ekstrakten ble tørket (Na2S0J og konsentrert i vakuum for å gi tetrabutylamrnoniurn-6-ct- (benzyloksykarbonylaminornetyl) penicillanat-1, 1-dioksyd som et skum. Det sistnevnte ble oppløst i 20 ml aceton og tilsatt til en løsning av tittelproduktet fra det foregående eksempel (0,714 g, 1,43 mmol) i 15 ml aceton, og blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur, konsentrert i vakuum, og resten ble oppslemmet i 30 ml etylacetat for å gi krystallinsk tetrabutylammoniumjodid (0,42 g). Filtratet ble inndampet til et skum (1,2 g) som ble kromatografert på 100 g silikagel og eluert med-20% etylacetat/CHCl3i 20 ml fraksjoner. Rene produktfraks joner (R^0,22 på tic med samme elueringsmiddel) ble kombinert og konsentrert i vakuum for å gi renset tittel-, produkt som et skum, 0,61 g; pnmr/CDCl-j/é (ppm): 1,33 (3H, s) , 1,48 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,65 (3H, m), 4,33 (1H, s), 4,42 (1H, s), 4,61 (1H, s [br]), 5,05 (3H, s), 5,58 (5H, m), 7,24 (5H, s), 7,32 (5H, s).
Eksempel 50
Di (p-tolucnsulfonat) salt av 6-n-(aminometyl)-1,1-diokso-penicillanoyloksyme ty1- 6-[ D- 2- amino- 2- fenylacetamido] penicillanat
Pd/C (10%, 2 g) ble prchydrogencrt i 20 ml vann. En løsning av tittelproduktet fra det foregående eksempel (0,96 g, 1,226 mmol) i 30 ml THF og så pyridiniurn-p-toluensulfonat (0,615 g, 2,452 mmol) ble tilsatt, og blandingen hydrogenert i 1,5 timer ved 3,5 kg/cm". Katalysatoren ble gjenvunnet ved filtrering over diatoméjord med THF og H20-vasking. THF ble fjernet fra det kombinerte filtrat og vaskevann ved konsentrering i vakuum. Den vandige resten ble ekstrahert med 3 x 30 ml etylacetat og frysetørket for å gi tittelproduktet, 0,66 g, forurenset med uredusert benzyloksykarbony1-forbindelse. Ny 10-% Pd/C (1,0 g) ble prehydrogenert i 20 ml H^ O. Det for-urensede tittelprodukt (0,5 g) ble oppløst i 30 ml THF og så tilsatt til den forhåndsreduserte katalysator-oppslemming. Endelig ble nytt pyridiniurn-p-toluensulfonat (0, 315 g) tilsatt
og blandingen hydrogenert ved 3,5 kg/cm 2 i 1,5 timer. Katalysatoren ble gjenvunnet, og renset tittelprodukt oppnådd som ovenfor, 0,5 g; pnmr/DMS0-d6/THS/6 (250 MHz): .1,35 (6H, br. s), 1.47 (6H, s), 2,30 (6H, s), 3,38 (2H, m), 3,94 (1H. m),4,45
(1H, s), 4,72 (1H, s), 5,08 (1H, br. s), 5,31 (1H, br. s), 5,45 (1H, d, J=4Hz) , 5,60 (lH, m) , 5,93 (2H, m) , 7,32 (8H,-'ABq),
7.48 (5H, m).
Eksempel 51
1, l-dioksopenicillanoyloksymetyl-.6-a- (benzyloksykarbonylamino-metyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra eksempel 16 (0,5 g, 1,26 mmol) ble oppløst i 50 ml CH2C12. H20 (10 ml) ble tilsatt og pH justert til 8,6 med IN .NaOH. NaHC03(0,106 g, 1,26 mmol) og så tetrabutylammonium-hydrogensulfat (0,428 g, 1,26 mmol) ble tilsatt. pH som falt til 5,0, ble justert til 7,5 med lN-HaOH. Etter omrøring i 30 minutter ved omgivelsestemperatur ble det organiske skikt fraskilt, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi tetrabutylammonium-6-ci- (benzyloksykarbonylaminomety 1) - penicillanat-1,1-dioksyd som et skum. Det sistnevnte ble opp-løst i 20 ml aceton. Jodmety1-penicillanat-l,1-dioksyd (fremstilt eksempelvis ifølge U.S.-patent 4.342.772, 0,47 g) i 15 ml aceton ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 minutter, og så konsentrert i vakuum. Resten ble oppslemmet i 30 ml etylacetat og krystallinsk tetrabutylammoniuinjodid (0,33 g) gjenvunnet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppslemmet i 30 ml etylacetat og krystallinsk tetrabutylammoniumjodid (0,33 g) gjenvunnet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi tittelproduktet som et skum, 0,82 g;
pnmr/CDCl /TMS/6' (ppm): 1,40 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,58 (6H,
s) , .3,41 (2H, m) , 3,69 (3H, m) , 4,40 (2H, s), 4,53 (2H, m) ,
5,08 (2H, s), 5,59 (1H, m), 5,86 (2H, s), 7,29 (5H, s).
Eksempel 52
p-toluensulfonat-salt av 1, l-dioksopenicillanoyloksymetyl-6-ci-( aminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Pd/C (10%, 1,2 g) ble prehydrogenert i 10 mlHjO. Pyridinium-tosylat (0,482 g, 1,92 mmol) og så en løsning.av tittelproduktet fra det foregående eksempel i 30 ml THF ble til-s*itt og blandingen hydrogenert ved 3,5 kg/cm 2 i 1 time. Katalysatoren ble gjenvunnet ved filtrering over diatoméjord, med
THF H^O-vasking. THFble fjernet fra det kombinerte filtrat og vasking ved konsentrering i vakuum. Den vandige rest ble. ekstrahert med 1 x 30 ml etylacetat. Det organiske skikt ble tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi 60 mg faststoff. Det vandige skikt ble konsentrert til 10 ml. Krystallinsk tittelprodukt ble gjenvunnet ved filtrering, 100 mg; smp. 228-229 oC (spaltn.); pnmr/DHSO-dg/ 6 (250 MHz): 1,35 (3H. s), 1,37 (3H, s), 1,4 9 (3H, s), 1,50 (3H, s), 2,2 9 (3H, s), 3,2 9 (1H, dd, J=l,7, 16,6 Hz), 3,39 (2H, m), 3,72 (1H, dd, J=4,6, 16,6 Hz), 3,92 (1H, m), 4,60 (1H, s), 4,77 (1H, s), 5,21 (2H, m), 5,96 (2H, s), 7,31 (4H, ABq).
Analyse: Beregnet for C18H25N3010S2• CH ^ C^ U^ SO^ U- r-
C 44,17 114,89 N 6,18
Funnet: C 4 5,53 H 4,76 N 6,10
Den vandige moderluten ble frysetørket for å gi 160 mc faststoffer. Disse ble oppslemmet i en liten mengde vann, filtrert, vasket med en liten mengde etylacetat og tørket for å gi ytterligere 70 mg renset tittelprodukt, med identiske smp.
og pnmr.
Eksempel 53
Klormetyl-6-a-(benzyloksykarbony1aminometyl)penicillanat-1,1-dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 49 ble tittel-produktet fra eksempel 16 (0,396 g, 1,0 mmol) omdannet til dets tetrabutylammoniumsalt. Det sistnevnte ble oppløst i 30 ml brom- klormetan, omrørt ved omgivelsestemperatur i 13 timer, konsentrert i. vakuum til et skum, og kromatografert på 50 g silikagel med 20% etylacetat/CHCl^som elueringsmiddel i 20 ml fraksjoner. Fraksjonene 6-10 ble kombinert og konsentrert i vakuum til et skum, 0,25 g, R 0,7 på tic med samme elueringsmiddel, pnmr/CDCl3/TMS/6 (ppm): 1,37 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,70 (3H, m) , 4,38 (1H, s) , 4,67 (1H, br s), 5,07 (2H, s) , 5,66 (1H, d, J=9Hz), 5,70 (2H, ABq), 7,33 (5H, s).
E ksempel 54
Jodmety1-6-a- (benzyloksykarbonylaminornetyl)penicillanat-1,1-d' ioksyd
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (0,25 g, 0,563 mmol) ble oppløst i 15 ml aceton og spylt med N^- Nal (0,42 g, 2,8 mmol) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble omrørt i 17 timer og så konsentrert i vakuum. Faststoffene ble utgnidd med CHCl^, uløselige stoffer fjernet ved filtrering og tittelproduktet gjenvunnet fra filtratet ved konsentrering i vakuum til et skum, 0,23 g; pnmr/CDCl3/TMS/6 (ppm): 1,39 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,64 (3H, m), 4,28 (1H, s), 4,59 (1H, br. s), 5,04 (2H, s), 5,48 (1H, m), 5,83 (2H, ABq), 5,23 (5H, s).
Eksempel 55
Metylan-bis-[6-a- (benzyloksykarbonylaminornetyl)-1,1-diokso-penicillanat ]
Tittelproduktet fra eksempel 16 (0,17. g, 0,429 mmol) ble omdannet til dets tetrabutylammoniumsalt (0,27 g) ifølge fremgangsmåten fra eksempel 49. Det sistnevnte ble oppløst i 10 ml aceton og tilsatt til en løsning av tittelproduktet fra det foregående eksempel (0,23 g, 0,429 mmol) i 10 ml aceton. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, konsentrert til et skum i vakuum, og skummet ble oppslemmet i 20 ml etylacetat. Opp-slemmingen ble filtrert for å gi tetrabuty1ammoniumjodid (110 mg), og filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi tittel-produktet som et skum, 0,28 g; pnmr/CDC 13/Ti';S/6 (ppm) : 1,36 (6H, s) , 1,52 (6H, s) , 3,73 (6H, rn) , 4,40 (2H, s), 4,69 (2H,
br. s) , .5,08 (4H, s), 5,77 (4H, m) , 7,28 (10H, s) .
Claims (5)
- Ir Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen eller hvor Q er benzyl, o-, m- eller -p-hydroksybenzyl, fenetyl, eller 2-, 3- eller 4-pikolyl, og R"* er hydrogen, eller en radikal gruppe som danner en ester som er hydrolyserbar under fysiologiske betingelser, karakterisert ved at en aminometyl-forbindelse med formelen hvor R1 er som definert ovenfor, omsettes med en ekvivalent av benzaldehyd, o-, m- eller p-hydroksybenzaldehyd, fenylacetaldehyd eller 2-, 3- eller 4-pyridinkarbaldehyd i nærvær av overskudd riatriura-cyanoborhydrid, og, om ønsket, omdanne nevnte forbindelse med formel (I) eller (II) til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt, eller omdanne en forbindelse med formel (I) eller (II) hvor R1 er hydrogen, til et farmasøytisk godtagbart kationisk salt.
- 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er hydrogen.
- 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er en hydrolyserbar estergruppe som er 2 3 2 3 y-butyrolakton-4-yl, -CHR OCOR eller -CHR OCOOR , hvor - 2 3 R er hydrogen eller metyl og R er (C^ -C^ )alkyl.
- 4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at R <1> er etoksykarbonyloksyetyl eller pivaloyloksymety1.
- 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Q er benzyl.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33879782A | 1982-01-11 | 1982-01-11 | |
US38832482A | 1982-06-14 | 1982-06-14 | |
US06/388,323 US4427678A (en) | 1982-01-11 | 1982-06-14 | 6-Aminomethylpenicillanic acid 1,1-dioxide derivatives as beta-lactamase inhibitors |
US06/434,371 US4452796A (en) | 1982-06-14 | 1982-10-21 | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO833415L true NO833415L (no) | 1983-07-12 |
Family
ID=27502592
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO830046A NO830046L (no) | 1982-01-11 | 1983-01-07 | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder. |
NO833415A NO833415L (no) | 1982-01-11 | 1983-09-22 | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder |
NO833416A NO833416L (no) | 1982-01-11 | 1983-09-22 | Penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater |
NO841068A NO841068L (no) | 1982-01-11 | 1984-03-20 | Penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater. |
NO841070A NO841070L (no) | 1982-01-11 | 1984-03-20 | 6-brom-penicillansyre-derivater. |
NO841069A NO841069L (no) | 1982-01-11 | 1984-03-20 | Penicillansyre-derivater. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO830046A NO830046L (no) | 1982-01-11 | 1983-01-07 | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder. |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO833416A NO833416L (no) | 1982-01-11 | 1983-09-22 | Penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater |
NO841068A NO841068L (no) | 1982-01-11 | 1984-03-20 | Penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater. |
NO841070A NO841070L (no) | 1982-01-11 | 1984-03-20 | 6-brom-penicillansyre-derivater. |
NO841069A NO841069L (no) | 1982-01-11 | 1984-03-20 | Penicillansyre-derivater. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0084925B1 (no) |
JP (1) | JPH0689005B2 (no) |
AU (1) | AU538468B2 (no) |
BG (1) | BG42676A3 (no) |
CA (1) | CA1190921A (no) |
DD (2) | DD218365A5 (no) |
DE (1) | DE3362826D1 (no) |
DK (1) | DK166883B1 (no) |
ES (2) | ES8403489A1 (no) |
FI (1) | FI79112C (no) |
GR (1) | GR77152B (no) |
HU (1) | HU189211B (no) |
IE (1) | IE54390B1 (no) |
IL (1) | IL67647A (no) |
NO (6) | NO830046L (no) |
NZ (1) | NZ202982A (no) |
PL (1) | PL142315B1 (no) |
PT (1) | PT76077B (no) |
RO (2) | RO87705A (no) |
YU (1) | YU43646B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4502990A (en) * | 1983-06-06 | 1985-03-05 | Pfizer Inc. | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
US4499017A (en) * | 1983-06-06 | 1985-02-12 | Pfizer Inc. | Beta-lactamase inhibiting 6-(alkoxyamino-methyl) penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives |
JPS60239489A (ja) * | 1984-05-15 | 1985-11-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 6−エピペニシリンスルホン化合物及びその製造方法 |
GB2206579B (en) * | 1987-07-10 | 1991-05-29 | Erba Farmitalia | 6a and 6b-(substituted methyl)-penicillanic acid derivatives |
EP2167081B1 (en) * | 2007-05-21 | 2013-06-26 | Hans Rudolf Pfaendler | Bactericidal anti-mrsa active pharmaceutical composition containing carbapenems |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4237051A (en) * | 1979-04-19 | 1980-12-02 | Schering Corporation | Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams |
DE2927004A1 (de) * | 1979-07-04 | 1981-05-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Penicillansaeure-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel als arzneimittel |
US4287181A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-01 | Pfizer Inc. | Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
-
1983
- 1983-01-04 RO RO83113375A patent/RO87705A/ro unknown
- 1983-01-04 RO RO109609A patent/RO84910B/ro unknown
- 1983-01-05 EP EP83300042A patent/EP0084925B1/en not_active Expired
- 1983-01-05 DE DE8383300042T patent/DE3362826D1/de not_active Expired
- 1983-01-07 GR GR70215A patent/GR77152B/el unknown
- 1983-01-07 NO NO830046A patent/NO830046L/no unknown
- 1983-01-10 HU HU8370A patent/HU189211B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-01-10 YU YU44/83A patent/YU43646B/xx unknown
- 1983-01-10 PT PT76077A patent/PT76077B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-01-10 NZ NZ202982A patent/NZ202982A/en unknown
- 1983-01-10 FI FI830081A patent/FI79112C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-10 AU AU10232/83A patent/AU538468B2/en not_active Ceased
- 1983-01-10 IL IL67647A patent/IL67647A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-01-10 BG BG8359284A patent/BG42676A3/xx unknown
- 1983-01-10 IE IE42/83A patent/IE54390B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-01-10 DK DK007483A patent/DK166883B1/da active
- 1983-01-10 CA CA000419181A patent/CA1190921A/en not_active Expired
- 1983-01-11 DD DD83262053A patent/DD218365A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-11 ES ES518912A patent/ES8403489A1/es not_active Expired
- 1983-01-11 DD DD83247166A patent/DD209462A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-11 JP JP58002768A patent/JPH0689005B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-01-11 PL PL1983240108A patent/PL142315B1/pl unknown
- 1983-08-30 ES ES525238A patent/ES8507147A1/es not_active Expired
- 1983-09-22 NO NO833415A patent/NO833415L/no unknown
- 1983-09-22 NO NO833416A patent/NO833416L/no unknown
-
1984
- 1984-03-20 NO NO841068A patent/NO841068L/no unknown
- 1984-03-20 NO NO841070A patent/NO841070L/no unknown
- 1984-03-20 NO NO841069A patent/NO841069L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4255330A (en) | Process for preparing 6-substituted amino-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid | |
CA1059988A (en) | Process for the manufacture of enol derivatives | |
JPS61178988A (ja) | 6β‐ヒドロキシメチルペニシラン酸誘導体の製法 | |
US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
US4503040A (en) | 6-(Aminoacyloxymethyl)penicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors | |
KR860000425B1 (ko) | 6-베타-히드록시메틸페니실란산 1, 1-디옥시드와 베타-락탐항생제를 이용한 1, 1-알칸디올류의 비스-에스테르류의 제조 방법 | |
CA1150242A (en) | ACETOXYMETHYL PENAM COMPOUNDS AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS | |
US4468351A (en) | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives | |
NO833415L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder | |
CA1154011A (en) | 6-.beta.-SUBSTITUTED PENICILLANIC ACIDS AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS | |
CS228919B2 (en) | Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid | |
US4452796A (en) | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors | |
US4713378A (en) | Penem derivatives | |
SE449103B (sv) | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav | |
US4762921A (en) | 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives | |
CA1270814A (en) | 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives | |
US4427678A (en) | 6-Aminomethylpenicillanic acid 1,1-dioxide derivatives as beta-lactamase inhibitors | |
EP0128718B1 (en) | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
US4591459A (en) | Intermediates for 6-(aminoacyloxymethyl) penicillanic acid 1,1-dioxides | |
EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CA1191089A (en) | Synergistic composition of 6-aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides and derivatives with a beta-lactam antibiotic | |
US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
KR860001278B1 (ko) | 베타-락타마제 저해제인 6-아미노 알킬페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 유도체의 제조 방법 | |
CA1129773A (en) | PENICILLANIC ACID 1,1-DIOXIDES AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS | |
NO842248L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminometyl-penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater |