JPH0689005B2 - ベーターラクタマーゼ阻害剤としての６―アミノアルキルペニシラン酸１，１―ジオキシドおよび誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６−アルフア−及び６−ベータ−（アミノメチ
ル及び１−アミノエチル）ペニシラン酸1,1−ジオキシ
ド；そのアミノ窒素原子がペンジル、ヒドロキシベンジ
ル、ピコリル又はフエネチル、で置換された上述のアミ
ノメチル化合物、その医薬として適当な、塩；インビボ
（in vivo）で加水分解が可能な、そのエステル；その
ビス−メタンジオールエステル；ベータ−ラクタマーゼ
阻害物及びサルバクタム（ペニシラン酸1,1−ジオキシ
ド）による混合メタンジオールエステル（このメタンジ
オールはインビボ（in vivo）で加水分解される）に関
連する。これらの化合物は、それ自体抗菌活性を有する
が、主として、これらは、ベータ−ラクタマーゼ阻害物
としてその価値を有する。これらの化合物はベータ−ラ
クタム酵素による、ベータ−ラクタム抗生物質に抵抗す
る細菌に対し、従来のベータ−ラクタム抗生物質（ペニ
シリン類及びセフアロスポリン類）と併用すると有益で
ある。又、本発明のベータ−ラクタマーゼ阻害化合物及
び、既知のベータ−ラクタム抗生物質を特徴とする薬剤
組成物；アンピシリン又はアモキシシリンと本発明のベ
ータ−ラクタマーゼ阻害化合物との、ビス−メタンジオ
ールエステル；このビス−メタンジオールの薬剤組成物
は本発明の範囲内である。

関連化合物、すなわち、ペニシラン酸1,1−ジオキシド
及びインビボ（in vivo）で容易に加水分解されるその
エステル類（Barth、米国特許4,234,579）；サルバクタ
ムのビス−メタンジオールエステル（Bigham,米国特許
4,309,347）；種々の６−ベータ−（ヒドロキシメチ
ル）ペニシラン酸1,1−ジオキシド及びそのエステル（K
ellogg,米国特許4,287,181）;6−ベータ−（アミノメチ
ル）ペニシラン酸（McCombie,米国特許4,273,051）は細
菌感染の治療に、ベータ−ラクタム抗生物質と併用する
と、有益なベータ−ラクタマーゼ阻害物であると、既に
報告されている。ペニシリン類及びペニシラン酸1,1−
ジオキシドと、メタンジオールによる抗菌性ビス−エス
テルも報告されている（Bigham,米国特許4,244,951;God
tfredsen等、米国特許4,342,772）。

1981年２月４日発行の英国特許出願第2,053,220におい
て式： のベータ−ラクタマーゼ阻害化合物について広く記載し
ている。R_a，R_b，R_cの定義は無数の化合物を逐語的に定
義するものである。R_a，R_b，R_cの適当な選択により、こ
れらの定義は本発明の単純な６−アルフア及び６−ベー
タ−（アミノアルキル）ペニシラン酸1,1−ジオキシド
を定義する事がおそらく出来るかもしれないが、この英
国特許出願の記載において、これらの化合物の製法に関
しては、特に記述が無い。又記載された無数の化合物
中、本発明のアミノメチル及び１−アミノエチル化合物
が、特に高いベータ−ラクタマーゼ阻害活性を有する事
を記述して無いし、この活性は本発明者により発見され
たものである。

本発明は式： （式（Ｉ）中 Ｑは水素； Ｒは水素またはメチル；および ｎは１であってR¹は水素または生理的条件下で加水分解
可能なエステル形成遊離基である；そして 式（II）中 ｎは１であり、R¹は水素または生理的条件下加水分解可
能なエステル形成遊離基であり； Ｒは水素;Qはベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキ
シベンジル、フェネチル、または２−、３−または４−
ピコリルである）の化合物； 医薬として適当な、その酸付加塩；及びR¹が水素の場
合、医薬として適当な、そのカチオン塩に関連する。

当業者は、Ｒがメチルの場合、式（Ｉ）々は、二種のジ
アステレオマー（エピマー）を表わしている事を理解す
るであろう。絶対立体化学に依存して、これらエピマー
の側鎖は1R−アミノエチル及び1S−アミノエチルで表わ
させる。各場合で、一方のエピマーはＲ配置他はＳ配置
の側鎖を有する。後に示す式（III）と（IV），（Ｖ）
と（VI），（VII）と（VIII）に関して、同様である。
これらの対異性体は、一般に、以下に詳細に述べる全工
程の種々の段階で、カラムクロマトグラフイーにより分
離出来る。

医薬として適当な酸付加塩は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、クエン酸マレイン酸塩、サクシン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２
−ナフタレンスルホン酸酸、メタンスルホン酸塩、であ
るがこれらに限定されない。医薬として適当なカチオン
塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、N,
N′−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグル
カミン塩（メグルミン塩）、ジエタノールアミン塩であ
るがこれらに限定されない。

生理的条件下で加水分解可能なエステルは、しばしば
「前駆薬」として表わされる。このようなエステルは、
ペニシリン業者において、医薬として適当な塩として良
く知られ、一般的である。このようなエステルは、経口
的な吸収を増すために一般に用いられるが多くの場合、
インビボ（in vivo）で容易に加水分解されて、親化合
物の酸となる。良好なエステルは、以下に示す、製造に
用いる条件下では加水分解されない。良好なエステル形
成遊離基は、 ガンマ−ブチロラクトン−４−イル −CHR²OCOR³ −CHR²OCOOR³ 式中のR²は水素又はメチル、R³は（C₁−C₆）アルキルで
ある。最適な遊離基はピバロイルオキシメチル及び１−
エトキシカルボニルオキシエチルである。

６−ベータ−化合物（Ｉ）は、側鎖の立体化学にかかわ
らず、Ｒがメチルの場合、効力ある、ベータ−ラクタマ
ーゼ阻害物である。経口的には、R¹が水素以外のものが
良好である。R¹がインビボ（in vivo）で加水分解され
るエステルを形成する遊離基の場合、良好な遊離基は上
述のものである。結晶状態のピバロイヤルオキシメチル
６−アルフア−（アミノメチル）ペニシラナート1,1−
ジオキシドｐ−トルエンスルホナート（医薬として適当
な塩として、ホニユウ類に直接有益である）は、高純度
で容易に製造出来るため、本発明中でも、特に価値ある
化合物である。又、ｎが２、R¹が−CH₂−である、６−
アルフア−（アミノメチル）誘導体（II）は、容易に製
造でき、経口的に使用するのに特に良好である。

６−ベータ−化合物（Ｉ）はＲがメチルの場合、その側
鎖の立体化学にかかわらず、効力のあるベータ−ラクタ
マーゼ阻害物である事は既に述べたが、式（Ｉ）、（I
I）の化合物はベータ−ラクタマーゼ酵素の阻害物とし
て有益であり、このメカニズムによれば、これらの化合
物はベータ−ラクタム抗生物質（ペニシリン及びセフア
ロスポリン類）の、特に酵素（ベータ−ラクタマーゼ）
生成によるベータラクタム抗生物質抵抗菌に対して、抗
菌活性を増す。この酵素はベータ−ラクタム抗生物質を
分解又は一部分解する。こうして、ベータ−ラクタム抗
生物質の抗菌スペクトルが増強される。

ベータ−ラクタム抗生物質は、最も良く知られ広く用い
られている抗菌剤の一ツである。これらの化合物は、そ
の特徴として、チアゾリジン又はジヒドロ−1,3−チア
ジン環に２−アゼチジノン（ベータ−ラクタム）環が結
合した構造を有している。母核にチアゾリジン環を有し
ている場合、一般にペニシリン類と称し、ジヒドロチア
ジン環を有する場合、セフアロスポリン類と称する。本
発明の化合物は一般にベータ−ラクタム抗生物質の活性
を増強するが、従来臨床的に利用されているペニシリン
又はセフアロスポリン、すなわち、アモキシシリン、ア
ムピシリン、アズロシリン、バカムピシリン、カムベニ
シリン、カルベニシリンインダニル、カルベニシリンフ
エニル、セフアクロー、セフアドロキシル、セフアロラ
ム、セフアマンドール、セフアマンド−ルナフアート、
セフアパロール、セフアトリジン、セフアゾリン、セフ
オニシド、セフメノキシム、セフオジジム、セフオペラ
ゾン、セフオラニド、セフオタキシム、セフオキシチ
ン、セフスロジン、セフタジジム、セフチゾキシム、セ
フトリアキソン、セフロキシム、セフアセトリル、セフ
アレキシン、セフアログリシン、セフアロリジン、セフ
アロチン、セフアピリン、セフラジン、シクラシリン、
エペシリン、ヘタシリン、レボプロピルシリン、メシリ
ナム、メズロシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フ
エネシシリン、ピペラシリン、ピルベニシリン、ピバム
ピシリン、サルモキシシリン、サルピシリン、サンシリ
ン、タラムピシリン、チカルシリン及び医薬として適当
なその塩と併用すると良好である。これらのベータ−ラ
クタム類に用いた名前は一般にUSAN（すなわち、米国適
合名（UnitedStates Adopted Names））である。良好な
併用としては、アンピシリン又はアンピシリン誘導体、
アモキシシリン又はアモキシシリン誘導体、との併用で
あり、特に、セフオペラゾンとの併用が好ましい。

本発明の化合物は、ベータ−ラクタム抗生物質と分離し
て投与出来るが、併用投与形が好ましい。経口投与であ
ろうと非経口投与であろうと、式（Ｉ）又は（II）のベ
ータ−ラクタマーゼ阻害物対ベータ−ラクタム抗生物質
の重量比が1:3〜3:1の薬剤組成物を、一回量又は分散投
与量で、ホニユウ類の細菌感染治療に十分量を用いる。

以下の立体化学式は本発明の化合物製造のための中間体
である： （式中の 又はＳ、Ｒは水素又はメチル、 Ｙ′はベンジルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アジ
ド、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｒは水素、
メチル） 式（Ｉ）、（II）の本発明の化合物は一般に、ベンジル
6,6−ジブロモペニシラナート又はベンジル６−アルフ
ア−ヨードペニシラナートから製造する。

良好な工程、特に６−ベータ−（アミノメチル）化合物
の製造は、第一工程で、ジブロム化合物をモノ−グリニ
ヤー試薬のエピマーに変換する。本質的に一当量のメチ
ルマグネシウムブロミドをエーテル溶媒（エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン）中で低温（−50
°〜−100℃）（アセトン−ドライアイス浴中、−78℃
が都合良い）にて反応せしめる。低温で短時間（５〜30
分）反応せしめた後、モノ−グリニヤー試薬を、0.5当
量のベンジルオキシカルボキサミドメチルアセタートと
反応せしめる（この場合、同一のエーテル溶媒で希釈
し、冷却グリニヤー試薬の溶液に低反応温度を保ちなが
ら加える。）。反応時間は特に限定されないが、反応を
十分完了させるため−50°〜−100℃で0.5〜２時間行
う。Ｙ′がベンジルオキシカルボニルアミノである。上
式（VII）及び（VIII）のエピマー混合物は、酢酸によ
る反応中止、濃縮、クロマトグラフイーにより容易に単
離される。エピマー混合物は、直接次の工程に用いる
が、もし必要なら、更に、シリカゲルによるカラムクロ
マトグラフイーで分離する。

次の工程は、ブロム原子の還元的除去である。過剰のト
リ−ｎ−ブチル錫水素化合物を少量の2,2′−アゾビス
イソブチロニトリル（AIBN）の如きフリーラジカル反応
開始剤（0.1当量以下）の存在下で反応せしめる。以後
「反応不活性溶媒」とは、出発物質、中間体、生成物と
反応して目的生成物の収率を減じないような溶媒であ
る。本発明の場合、ベンゼン又はトルエンの如き炭化水
素を用いる。反応温度は60〜100℃で、反応が満足のい
く時間で起きるが、過度の熱分解が起きる程高温にして
はならない。この工程をエピマー混合物の前駆体で行う
場合、ＡがＳの６−ベータ−エピマー（Ｖ）は結晶化に
より得る事が出来、もし必要なら６−アルフアエピマー
（VI）は母液の留去、クロマトグラフイーにより単離出
来る。

６−アルフア（アミノメチル）化合物のための第二の良
好な工程は、ベンジル６−アルフア−ヨードペニシラナ
ートから製したグリニヤー試薬の冷却エーテル溶液を、
ベンジロキシカルボキサミドメチルアセタートと上述の
反応条件下で反応せしめるものである。ＡがＳの化合物
（Ｖ）及び（VI）の混合物をカラムクロマトグラフイー
で分離するが1,1−ジオキシドに酸化し、Ｃ−６エピマ
ー化を行つて以下の如く純粋なアルフア−エピマー（V
I,A＝SO₂）を得る。

ＡがＳ…Ｏ又は である式（Ｖ）及び（VI）の１−アルフア、及び１−ベ
ータオキシドを製するために、ＡがＳの式（Ｖ）及び
（VI）のスルフイドを一当量の過酸（ｍ−クロロ過安息
香酸が良好）で酢酸エチルの如き反応不活性溶媒中０°
〜50℃で酸化せしめる。ベンジル６−ベータ−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノメチル）ペニシラナート（V,
R＝H,A＝Ｓ）を酸化する場合、アルフア−オキシド（V,
R＝H,A＝Ｓ…Ｏ）は結晶化して単離し、ベータ−オキシ
ド は母液の留去により得られる。もし必要なら他の基本的
なスルホキシド形成試薬を用いる事が出来る。

もし必要なら、ベンジル６−ベータ−（ベンジルオキシ
カルボニルアミノメチル）ペニシラナート１−ベータ−
オキシド を一当量の1,5−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノン−５−エ
ン（DNB）と０〜50℃（25℃で行うと短時間（３〜15
分）で反応が完了する）にて反応せしめて転位し、対応
する６−アルフア異性体 にする。同様に６−ベータ−ジオキシド（V,A＝SO₂）を
その６−アルフアエピマー（VI,A＝SO₂）に変換する。

ＡがＳの式（Ｖ）及び（VI）のスルフイド又は上述のス
ルホキシドの過剰な過酸による酸化（上述のモノ−オキ
シド形成反応条件以外）によりＡがSO₂の式（Ｖ）及び
（VI）の対応するスルホン（1,1−ジオキシド）が得ら
れる。もし必要なら、KMnO₄の如き他のスルホン形成剤
を用いる事が出来る。

出来たベンジル６−（アルフア又はベータ）（ベンジル
オキシカルボニルアミノアルキル）ペニシラナート1,1
−ジオキシド（Ｖ及びVI,A＝SO₂）の水素添加により対
応する６−（アルフア又はベータ）（アミノメチル又は
１−アミノエチル）ペニシラン酸、（I,Q＝R¹＝Ｈ）を
得る。水素添加は、ペニシリン業者に良く知られた方法
により行う。基質を反応不活性溶媒中パラジウム、白
金、ロジウム、の如き貴金属触媒、そのオキシド、塩、
あるいは炭素、炭酸アルカリ金属、又はアルミナの如
き、担体との混合物の存在下で水素と接触せしめる。反
応温度は特に限定されないが（例えば０〜50℃）、熱分
解を最少限にするため25℃以下が望ましい。反応圧は広
範囲（常圧近辺から100気圧まで）を用いる事が出来る
が、一般には１〜７気圧が良好である。反応不活性溶媒
は真空下濃縮により容易に除去出来るよう、比較的低沸
点溶媒が望ましい。本発明の目的には、水性テトラヒド
ロフランが良好である。パラジウム−炭素が良好な触媒
である。

インビボ（in vivo）で加水分解可能なエステル〔すな
わち、Ｑが水素、R¹が生理的条件下で加水分解可能なエ
ステル形成遊離基である式（Ｉ）又は（II）の化合物〕
を製するために、６−（アミノアルキル）ペニシラン酸
1,1−ジオキシドのアミノ基を、初めにベンジルオキシ
カルボニル基で保護する。この場合当業者に良く知られ
た方法で行う。

例えば、水性アセトン又は水性テトラヒドロフランの如
き反応不活性溶媒に溶かしたアミンをpH8.0に保ちなが
ら０〜35℃（０〜20℃が良好）にてベンジルクロロホル
マートと反応せしめる。この方法によりR¹がＨの式（I
X）及び（Ｘ）の化合物が得られる。一方、ＡがSO₂であ
る式（Ｖ）及び（VI）の化合物の部分水素添加によつて
も製造できる。水素吸収量に制限がある以外上述の反応
条件を用いる。

後者の中間体を、ペニシリン当業者にとつて、既知の方
法に従いR¹がインビボ（in vivo）で加水分解されるエ
ステル残基である式（IX），（Ｘ）のエステルに変換す
る（例えば米国特許4,234,579及び4,287,181;ヨーロッ
パ特許公開公報第40,494号を参照）。良好なエステルは
上述で定義したとうりである。このエステルの良好な製
法は後述の実施例及びヨーロッパ特許公開公報第40,494
号に詳細が記述されている。

保護基を付けたエステル（IX）及び（Ｘ）を、当量の弱
塩基性アミン（例えばピリジン）及び鉱酸（例えばHCl,
HNO₃，H₂SO₄）又はスルホン酸（メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸）を含
む弱酸性緩衝液の存在下、その他は上述の方法に従い、
エステル又はベータ−ラクタム基の加水分解を起す条件
（例えば、水、低級アルコール、高い酸性度、又は塩基
度）に置く事を最少限くい止めて、水素添加しＱが水
素、R¹がエステル基を保持した式（Ｉ）又は（II）のエ
ステルに変換する。エステルは反応混合物中より緩衝液
中で用いた酸の付加塩の形で直接単離する。特に良好な
緩衝液はピリジニウムｐ−トルエンスルホナートであ
る、この場合生成物は、そのｐ−トルエンスルホン酸塩
として単離される。

式（II）の化合物（すなわち、ｎが１、Ｒが水素、Ｑが
水素以外のもの）は、式（II）の化合物でＲとＱが水素
である６−（アミノメチル）化合物を当量の対応するア
ルデヒドの存在下、還元剤としてナトリウムシアノボロ
−ハイドライドを用いて還元的アルキル化を行う事によ
り製する。一当量のアルデヒドで十分であり、一般には
過剰のナトリウムシアノボロハイドライドを用いる。
（例えば、基質一当量につき約2/3当量）。反応温度は
限定されないが０〜50℃で行い室温が都合よく行える。

本発明の、上述の如き医薬として適当な酸付加塩は、常
法により容易に製する事が出来る。例えば、遊離のアミ
ンを有機溶媒又は水性有機溶媒中当量の酸と反応せしめ
る。塩は、濃縮及び／又は非溶媒の添加により単離す
る。多くの場合、遊離のアミンを単離せず塩を反応混合
物中から直接単離する。

本発明の化合物で遊離のカルボン酸基を有する化合物の
医薬として適当なカチオン塩は、常法により製する事が
出来る。例えば、カルボキシル酸を有機溶媒又は水性有
機溶媒中、低温で（例えば０〜５℃）、はげしく攪拌
下、当量の、対応するカチオン性ヒドロキシド、カルボ
ナート、ビカルボナートをゆつくり加えて反応せしめ
る。塩は濃縮及び／又は非溶媒の添加により単離する。
多くの場合、遊離の酸として単離せず、反応混合物から
塩を直接単離する。

Ｙ′がベンジルオキシカルボニルアミノで特にＲがメチ
ルである場合の式（VII）及び（VIII）の中間体を製造
する他の良好な方法は、対応する既知のベンジル６−ア
ルフア−（ヒドロキシメチル又は、１−ヒドロキシエチ
ル）−６−ベータ−ブロモペニシラナート及びベンジル
６−ベータ−（ヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシエ
チル）−６−アルフア−ブロモ−ペニシラナート（ベン
ジル6,6−ジブロモペニシラナートから製造する）から
製造するものである。

第一工程において、上述のヒドロキシメチル又は１−ヒ
ドロキシエチル化合物を、対応するトリフルオロメタン
スルホナートエステル（VII,及びVIII、Ｙ′＝トリフル
オロメタンスルホニルオキシ）に変換する。本反応は、
無水トリフルオロメタンスルホン酸を用い、メチレンク
ロライドの如き、反応不活性溶媒中少くとも一当量の、
ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンの如き、tert
−アミンの存在下、室温で行う。

第二工程において、スルホナード基をアジドに変え、
Ｙ′がアジドである式（VII）及び（VIII）のアジドメ
チル化合物を製造する。この目的に良好な試薬は、ほど
良く過剰のテトラメチルグアニジニウムアジドである。
反応は０−25℃（10℃が良好である）にて、クロロホル
ム又はメチレンクロライドの如き反応不活性溶媒中で行
う。

第三の工程において、アジド基をアミノ基に還元して、
Ｙ′がアミノである式（VII）及び（VIII）の化合物を
製造する。この目的の都合良い試薬は、トリエチルアミ
ンの如き、三級アミンの存在下、クロロホルムの如き反
応不活性溶媒中の硫化水素である。硫化水素ガスを反応
混合物中に、０〜50℃にて、還元が完了するまで（25℃
で約３〜４時間）導入する。

最終工程においてアミノ基を、当業者にとつて基本的な
条件下でベンジルオキシカルボニル基で保護する。例え
ば、試薬として、ベンジルクロロホルメートを、ピリジ
ン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンの如き三級ア
ミンの存在下、メチレンクロライドの如き、反応不活性
溶媒中、０〜50℃（低温（０〜10℃）が良好）で用い
る。出来たＹ′がベンジルオキシカルボニルアミノであ
る式（VII），（VIII）の化合物を更に上述の方法に従
い反応せしめる。

上述の如く、R¹が水素である式（Ｉ）及び（II）の化合
物はインビトロ（in vitro）で一般に抗菌性を有する。
このような活性は、種々の微生物に対しmcg/mlで最小阻
止濃度（MIC）を測定して決定する。International Col
laborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing
により示された方法に従い（Ericcson及びSherrisによ
るActa.Phathologica et Microbiologia ScandinaV.Sup
p.217,B:64−68,（1971））脳心臓浸出液（BHI）寒天、
接種物応答装置を用いる。一晩成育させた試験管の内容
物を100倍に希釈し、基本接種物として用いる（寒天表
面上に20,000〜10,000細胞/0.002mlを接種;20mlBHI寒天
／皿）。検定化合物の初期濃度200mcg/mlで12本の２倍
希釈液を用いる。37℃で18時間後各プレートを読み取る
場合単一コロニーを無視する。検定微生物の感受性は、
肉眼で検定した完全生育阻止を起す最低の化合物濃度と
して表わされる。

インビトロ（in vitro）で抗菌性を有する式（Ｉ）、
（II）の化合物は、工業用抗微生物、例えば、水処理、
粘質化制御、塗装防腐及び木材防腐のみならず、消毒剤
として局所使用に有益である。これらの化合物を局所的
に用いる場合、活性成分を、植物油、鉱油、軟化クリー
ムの如き無毒性担体と混合すると便利である。同様に、
水、アルカノール、グリコール、それらの混合物中に溶
かすか、懸濁させる事が出来る。活性成分を全組成物の
重量に基づき、0.1〜10パーセントの濃度で用いると良
好である。

上述の如く、式（Ｉ）、（II）の化合物は、微生物ベー
タ−ラクタマーゼの有益な阻害物である。このメカニズ
ムにより、ベータ−ラクタム抗生物質（ペニシリン類及
びセフアロスポリン類）の、多くの微生物、特にベータ
−ラクタマーゼ生産菌に対する、抗菌性を増強する。上
述の式（Ｉ）又は（II）の化合物のベータ−ラクタム抗
生物質の活性を増強する能力は、抗生物質のみのMIC
値、式（Ｉ）又は（II）（R¹が水素）の化合物のみのMI
C値、を決定する方法により検定する。これよMIC値を、
抗生物質と、R¹が水素の式（Ｉ）又は（II）の化合物の
併用で得られたMIC値と比較する。併用物の抗菌性が個
々の化合物の効力よりも高い場合、活性の増強があるも
のと考えられる。併用物のMIC値は、Barry及びSabathに
よる「Manual of Clinical Microbiology」、Lenette,S
paulding及びTruant編集、第２版、1974年、米国微生物
会に記載の方法で測定する。

式（Ｉ）及び（II）の化合物はインビボ（in vivo）
で、ベータ−ラクタム抗生物質の抗菌力を強める。これ
らの化合物は、マウスに、ベータ−ラクタマーゼ生産菌
を致死量接種して、それを防御するのに必要な抗生物質
の量を低下させる。この活性を決定する場合、５パーセ
ントの豚胃ムチン中に懸濁した検定微生物の培養物をマ
ウスに腹腔内投与し急性実験的感染を起こさせる。感染
程度は、マウスが、致死量の微生物を接種されるように
基準を定める（致死量は細菌感染した非処置マウスの10
0パーセントを死亡せしめるのに必要な微生物の最少接
種量）。抗生物質と併用した検定化合物を感染マウス群
に、種々の投与量でp.o.又はi.p.にて投与する。検定の
最後に、与えた投与量での生存数を数える。活性は、与
えた投与量で生存する動物のパーセント又はPD₅₀（50パ
ーセントのマウスを感染から防御するための投与量）で
表わす。R¹が水素である式（Ｉ）又は（II）の化合物と
アンピシリン又はアモキシシリンとの1:1混合物のMIC値
を上述の方法に従つて測定する。測定結果の例を下表に
示す。

ベータ−ラクタマーゼ生産菌に対するベータ−ラクタム
抗生物質の効力を強めるための式（Ｉ）及び（II）の化
合物の能力は、ホニユウ類、特にヒトの細菌感染治療に
おいてベータ−ラクタム抗生物質との共投与を価値ある
ものにする。細菌感染の治療に式（Ｉ）又は（II）の化
合物をベータ−ラクタム抗生物質と混合するか、二種を
同時に投与する事が出来る。又、式（Ｉ）又は（II）の
化合物は、ベータ−ラクタム抗生物質の治療期間中に、
別の薬物として投与する事も出来る。多くの場合、ベー
タ−ラクタム抗生物質での治療を開始する前に、式
（Ｉ）又は（II）の化合物を、あらかじめ投与すると有
利である。

ベータ−ラクタム抗生物質の効力を増すために式（Ｉ）
又は（II）の化合物を用いる場合、（Ｉ）又は（III）
の化合物と、ベータ−ラクタム抗生物質との混合物を基
本的な薬剤担体又は希釈剤と共に剤形化して投与すると
良い。医薬として適当な担体、ベータ−ラクタム抗生物
質、式（Ｉ）又は（II）の化合物を含む薬剤組成物は、
一般には、医薬として適当な担体を重量で５〜80パーセ
ント含有している。

他のベータ−ラクタム抗生物質と併用して式（Ｉ）又は
（II）の化合物を用いる場合、経口又は非経口的（すな
わち筋肉内、皮下、腹腔内）に投与する事が出来る。医
師は、ヒトの患者に用いる投与量を決定するが、式
（Ｉ）又は（II）の化合物とベータ−ラクタム抗生物質
の毎日の投与量の比は、重量で一般的に1:3〜3:1であ
る。更に、他のベータ−ラクタム抗生物質と併用して式
（Ｉ）又は（II）の化合物を用いる場合、各成分の毎日
の経口投与量は、一般には、体重1kgあたり10〜200mgで
あり、各成分の毎日の非経口投与量は、体重1kgあたり1
0〜40mgである。これら毎日の投与量は分散する。多く
の場合、医師は、この範囲外の投与量が必要である場
合、これを決定するであろう。

当業者により認められるように、ベータ−ラクタム抗生
物質のある物は、経口又は非経口投与で効果があるが、
あるものは、非経口投与のみで効力を有する。式（Ｉ）
又は（II）の化合物を非経口投与にのみ有効なベータ−
ラクタム抗生物質と同時に用いる場合（すなわち、互い
に混合して用いる場合）非経口投与に適当な剤形が必要
とされる。式（Ｉ）又は（II）の化合物を経口、又は非
経口投与により効力を有するベータ−ラクタム抗生物質
と混合して、同時に用いる場合、経口又は非経口投与に
適当な剤形にする事が出来る。更に、式（Ｉ）の化合物
を経口投与し、ベータ−ラクタム抗生物質を同時に、非
経口投与する事が出来る。又、式（Ｉ）の化合物を非経
口的に投与し、他のベータ−ラクタム抗生物質を経口投
与する事も出来る。

本発明は、次の実施例にて例示される。しかしながら本
発明は、実施例の詳細に限定されるものではない事を理
解されたい。特に記述のないかぎりプロトン核磁気共鳴
スペクトルは60MHzによるものである。

参考例１ ベンジル６−アルフア−ブルモ−６−ベータ−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノメチル）−ペニシラナート及
び６−ベータ−ブロモ−６−アルフア−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−メチル）ペニシラナート 600mlの乾燥テトラヒドロフラン（THF）に溶かしたベン
ジル6,6−ジブロモペニシラナート（108.73g、0.242モ
ル）の溶液を−78℃に冷却しメチルマグネシウムブロミ
ドのエーテル溶液（2.9M、83.5ml）を加える。−78℃で
15分間攪拌後、200mlの乾燥THFに溶かしたベンジルオキ
シカルボキサミドメチルアセテート（27g、0.121モル）
の溶液を10分間かけて加える。−78℃で１時間攪拌後、
14.52mlの酢酸を加えて、反応を中止する。混合物を室
温にまで加温し、35℃以下で真空下留去する。残サに酢
酸エチルを加え、溶液を水（100ml）NaHCO₃水（100m
l）、水（２×100ml）で洗浄後Na₂SO₄で乾燥する。これ
を真空下濃縮し113gの油状生成物を得る。油状物を1.2k
gのシリカゲルを用い、６リツトルの1:1ヘキサン：クロ
ロホルム次にクロロホルムのみで溶出させて、カラムク
ロマトグラフイーを行う。最初の６リツトル溶出液は捨
て、次に25mlずつ分画する。画分181−190を合併して濃
縮する。残サのCDCl₃中におけるpnmrスペクトルはベン
ジル６−アルフア−ブロモ−６−ベータ−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノメチル）ペニシラナートである事
を示している。デルタ/TMS 1.37（3H,s）,1.57（3H,
s）,3.86（2H,d,J＝6Hz）,4.42（1H,s）,5.06（2H,s）,
5.12（2H,s）,5.52（1H,s）,7.25（10H,s）。画分201−
249を濃縮した残サのpnmrスペクトルはCDCl₃中で、ベン
ジル６−ベータ−ブロモ−６−アルフア−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノメチル）ペニシラナートである事
を示している。デルタ/TMS 1.36（3H,s）,1.60（3H,
s）,3.90（2H,d,J＝6.2Hz）,4.47（1H,s）,5.07（2H,
s）,5.14（2H,s）,5.40（1H,t,J＝6.2Hz）,5.47（1H,
s）7.28（5H,s）,7.30（5H,s）。画分171−240からの生
成物を合併し濃縮して、22gの泡状化合物を得、次の参
考例２に用いる。

参考例２ ベンジル６−ベータ−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチル）ペニシラナート 100mlのベンゼンに溶かした、参考例１の表記化合物
（エピマー混合物）（22g、0.0413モル）の溶液にトリ
−ｎ−ブチル錫水素化物（32.7ml、0.124モル）を加え
る。混合物をN₂ガス下２時間環流した後、真空下濃縮し
て油状物を得る。油状物を４×100mlのヘキサンで粉砕
し、粘性油状物を得る。70mlのエーテルに溶かし、１時
間以上かけて結晶化する。〔8.1g〕pnmr/CDCl₃／デルタ
/TMS:1.37（3H,s）,1.57（3H,s）,3.58（3H,m）,4.34
（1H,s）,5.04（2H,s）,5.12（2H,s）,5.33（1H,d,J＝4
Hz）,7.32（10H,s）。

参考例３ ベンジル６−ベータ−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチル）ペニシラナート−１−アルフア−オキシド及
びベンジル６−ベータ−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノメチル）ペニシラナート−１−ベータ−オキシド 70mlの酢酸エチルに溶かした、実施例２の表記化合物
（4.54g、0.01モル）の溶液に30mlの酢酸エチルに溶か
したｍ−クロロ過安息香酸（2.02g,0.01モル）の溶液を
加える。混合物を室温で30分攪拌し、１×50mlの飽和Na
HCO₃水,2×50mlのH₂Oで洗浄後Na₂SO₄で乾燥する。これ
を真空下濃縮し、粘性油状物を得る。50mlのエーテル及
び10mlのCHCl₃に油状物を溶かし、器壁をこすつて、表
記のアルフア−オキシドを結晶化する。〔2.2g,m.p.123
−124℃,pnmr/CHCl₃／デルタ/TMS:1.22（3H,s）,1.51
（3H,s）,3.7（3H,m）,4.34（1H,s）,4.63（1H,d,J＝4H
z）,5.13（2H,s）,5.22（2H,s）,5.50（1H,m）,7.34（5
H,s）,7.40（5H,s）〕 母液を真空下濃縮し、表記のベータ−オキシドを粘性油
状物として得る。〔2.5g;pnmr/CDCl₃／デルタ/TMS:1.05
（3H,s）,1.60（3H,s）,3.8（3H,m）,4.63（1H,s）,4.7
3（1H,d,J＝4Hz）,5.13（2H,s）,5.23（2H,q）,5.70（1
H,m）,7.35（5H,s）,7.39（5H,s）〕 参考例４ ベンジル６−アルフア−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノメチル）ペニシラナート １−ベータ−オキシド 100mlのCHCl₃に溶かした参考例３の表記化合物における
ベータ−オキシド（2.3g,4.9ミリモル）の溶液に、1,5
−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノン−５−エン（DBN,0.607
g,4.9ミリモル）を加える。混合物を室温で15分攪拌し5
0mlの1NHClで希釈する。層を分離し、有機層を２×50ml
の水で洗浄する。Na₂SO₄で乾燥後真空下濃縮し油状物
（2,3g）を得る。油状物を、100gのシリカゲルを用い、
4:1CHCl₃：酢酸エチルで溶出し20mlずつ分画して、カラ
ムクロマトグラフイーを行う。画分41−70を合併し、真
空下濃縮し表記生成物を粘性油状物として得る。〔0.9
g;pnmr/CDCl₃／デルタ/TMS:1.03（3H,s）,1.60（3H,
s）,3.67（3H,m）,4.46（1H,s）,4.88（1H,m）,5.08（2
H,s）,5.17（2H,q）,5.39（1H,m）,7.32（5H,s）,7.37
（5H,s）〕 参考例５ ベンジル６−ベータ−（ベンジルキシカルボニルアミノ
メチル）ペニシラナート 1,1ジオキシド 200mlの酢酸エチルに溶かした参考例２の表記化合物
（8.0g,0.0176モル）の溶液を冷却し、（０−５℃）、
ｍ−クロロ過安息香酸（10.68g,0.0528モル）を加え
る。混合物を室温にまで加温し、６時間攪拌する。再び
０−５℃に冷却し、50mlの飽和NaHSO₃水を加える。有機
層を分離し、２×50mlの飽和NaHCO₃,2×50mlのH₂Oで洗
浄する。Na₂SO₄で乾燥後、真空下濃縮し粘性油状物を得
る（8.6g）。油状物を、250gのシリカゲルを用い、19:1
CHCl₃：酢酸エチルで溶出し、25mlずつ分画したクロマ
トグラフイーを行う。画分44−150を合併し真空下濃縮
すると、表記化合物を白色ゴム状物を得る。〔7.6g;pnm
r/CDCl₃／デルタ/TMS:1.25（3H,s）,1.49（3H,s）,3.98
（3H,m）,4.45（1H,s）,4.59（1H,d,J＝4Hz）,5.09（2
H,s）,5.19（2H,q）,5.36（1H,br）,7.36（10H,s）〕。

参考例６ ベンジル６−アルフア−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノメチル）ペニシラナート 1,1ジオキシド 参考例４の方法に従い、参考例５の表記化合物1,1−ジ
オキシド（3.3g,6.79ミリモル）を表記の化合物に変換
する。（粗,3.1g）。シリカゲル150gを用い、1:9酢酸エ
チル：CHCl₃にて溶出し、20mlずつ分画したクロマトグ
ラフイーにて精製する。画分26−37を合併し、真空下濃
縮して純表記生成物を得る。粘性油状物を放置して結晶
化する〔1.9g,m.p.112°−113℃,pnmr/CDCl₃／デルタ/T
MS:1.20（3H,s）,1.49（3H,s）,3.65（3H,m）,4.32（1
H,s）,4.59（1H,m）,5.07（2H,s）,5.14（2H,q）,5.30
（1H,br）7.32（10H,s）〕 参考例４の表記生成物を、参考例５の方法に従い、過剰
のｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化しても、本参考例
の表記生成物が得られる。

実施例１ ６−ベータ−（アミノメチル）ペニシラン酸1,1−ジオ
キシド 参考例５の表記化合物（1.9g）、THF（40ml）、H₂O（40
ml）、10％Pd/C（1.9g）を混合し、50psigにて１時間水
素添加する。触媒を過して除去し、液を真空下濃縮
してTHFを除去する。30mlの酢酸エチルで水層を洗浄
し、凍結乾燥して白色粉末を得る。この粉末を5mlの水
で粉砕し、結晶生成物を得る（0,26g）。母液に10mlの
アセトンを加え、さらに0.14gの結晶生成物を得、第二
番目の母液を濃縮して2mlにし、50mlのアセトンを加え
て0.35gの結晶生成物を得る。表記生成物の全収量は0.7
5gである。〔pnmr/250MHz/D₂O／デルタ/DSS:1.47（3H,
s）,1.59（3H,s）,3.74（2H,m）,4.36（1H,td,J＝4,5.5
Hz）,4.45（1H,s）,5.17（1H,d,J＝4Hz）〕 実施例２ ６−アルフア−（アミノメチル）ペニシラン酸1,1−ジ
オキシド 実施例１の方法に従い、参考例６の表記化合物（1.7g）
を本実施例の表記生成物に変換する。結晶性生成物は真
空下濃縮し、酢酸エチル抽出により、直接得られる。
〔0.7g,pnmr/250MHz/D₂O/DSS:1.44（3H,s）,1.59（3H,
s）,3.63（2H,d,J＝5.5Hz）,4.07（1H,td,J＝2,5.5H
z）,4.31（1H,s）,5.06（1H,d,J＝2Hz）〕。

参考例７ ベンジル６−ベータ−ブロモ−６−アルフア−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−メチルペニシラナート メチレンクロライド（20ml）に溶かした無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸（3.15ml）の溶液に室温で、メチレ
ンクロライド（20ml）に溶かしたベンジル６−ベータ−
ブロモ−６−アルフア−（ヒドロキシメチル）−ペニシ
ラナート（6.232g,15.6ミリモル）及びピリジン（1.89m
l）の溶液を加える。混合物を氷浴中で冷却下45分間攪
拌する。メチレンクロライドを減圧濃縮し、残サを酢酸
エチルと水に分配する。酢酸エチル層を分離し、水層を
さらに酢酸エチルで抽出する。合併した酢酸エチル溶液
を炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8.3にて洗浄し、次に
食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
留去し表記生成物を橙色固形物として得る。〔8.296g:p
nmr/CDCl₃／デルタ/TMS:1.41（3H,s）,1.63（3H,s）,4.
51（1H,s）,4.87（2H,s）,5.14（2H,s）,5.44（1H,s）,
7.30（5H,s）〕。

参考例８ ベンジル６−アルフア−アシドメチル−６−ベータ−ブ
ロモペニシラナート ベンジル６−ベータ−ブロモ−６−アルフア−トリフル
オロメチル−スルホニルメチルペニシラナート（8.296
g,15.6ミリモル）のクロロホルム（50ml）溶液に10℃に
てテトラメチルグアニジニウムアジド（2.96g,18.7ミリ
モル）を加える。反応混合物を１時間攪拌した後1/3に
容積を減じ、シリカゲルのパツドを通して過する。パ
ツドを10％酢酸エチル／クロロホルム（100ml）で溶出
し、溶出液を蒸発させ琥珀色の油状物を得る〔6.744g;p
nmr/CDCl₃／デルタ/TMS 1.38（s,3H）,1.61（s,3H）,3.
96（s,2H）,4.53（s,1H）,5.17（s,2H）,5.40（s,1H）,
7.34（s,5H）〕。

参考例９ ベンジル６−アルフア−ブロモ−６−ベータ−トリフル
オロメタンスルホニルオキシメチルペニシラナート 参考例７の方法により、ベンジル６−アルフア−ブロモ
−６−ベータ−ヒドロキシメチルペニシラナート（0.54
8g,1.4ミリモル）のピリジン（0.17ml）含有メチレンク
ロライド（4ml）溶液を無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸（0.42ml）のメチレンクロライド（3ml）溶液と反
応させ表題化合物を琥珀色の油状物として得る〔641mg;
pnmr/CDCl₃／デルタ/TMS 1.43（s,3H）,1.62（s,3H）,
4.52（s,1H）,4.88（q,2H）,5.19（s,2H）,5.62（s,1
H）,7.35（s,5H）〕。

参考例10 ベンジル６−アルフア−ブロモ−６−ベータ−アジドメ
チルペニシラナート ベンジル６−アルフア−ブロモ−６−ベータ−トリフル
オロ−メタンスルホニルオキシメチルペニシラナート
（641mg,1.2ミリモル）のクロロホルム溶液（10ml）に1
0℃でテトラメチルグアナジニウムアジド（229mg,1.2ミ
リモル）を加える。反応混合物を１時間攪拌した後減圧
下溶媒を留去する。油状の残渣はシリカゲルのパツドを
通して過し、10％酢酸エチル／クロロホルムでそれか
ら溶出させる。溶出液を蒸発させて表題の生成物を琥珀
色の油状物として得る〔420mg;pnmr/CDCl₃／デルタ/TMS
1.43（s,3H）,1.61（s,3H）,3.91（s,2H）4.48（s,1
H）,5.15（s,2H）,5.57（s,1H）,7.37（s,5H）〕。

参考例11 ベンジル６−アルフア−（アミノメチル）−６−ベータ
−ブロモペニシラナート ベンジル６−アルフア−アジドメチル−６−ベータ−ブ
ロモペニシラナート（541mg,1.3ミリモル）およびトリ
エチルアミン（0.71ml,4当量）のクロロホルム（10ml）
溶液を急速に攪拌し、硫化水素を１時間バブルする。反
応混合物を真空下蒸発させ赤色油状物を得る。NMRのデ
ータはこの残渣がトリエチルアミンが混入した目的の生
成物である事を示している〔pnmr/CDCl₃／デルタ/TMS
1.39（s,3H）,1.64（s,3H）,3.35（s,2H）,4.51（s,1
H）,5.16（s,2H）,5.35（s,1H）,7.33（s,5H）〕。

参考例12 ベンジル６−ベータ−６−アルフア−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノメチル）ペニシラナート ピリジン（0.14ml）およびベンジル６−アルフア−アミ
ノメチル−６−ベータ−ブロモペニシラナート（239mg,
0.6ミリモル）のメチレンクロライド（5ml）溶液に、ベ
ンジルクロロホルマートのメチレンクロライド（5ml）
溶液をシリンジを通し、５分以上かけて加え、窒素雰囲
気下氷溶で冷却し、75分間攪拌する。反応混合物を真空
下蒸発させ残渣に酢酸エチル／水を加える。pHを希塩酸
で2.9に調整し、酢酸エチル層を分離し、希炭酸水素ナ
トリウム溶液（pH8.1）で抽出した後、食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去
し312mgの残渣を得、それはクロロホルムに溶解し、シ
リカゲル上（15g、14×20cmのカラム）、５％酢酸エチ
ル／クロロホルムを溶出液とするクロマトグラフイーを
行う。4mlづつの分画を集める。分画17−24を合わせ減
圧下溶媒を留去し、表題化合物を得る〔168mg、pnmr/CD
Cl₃／デルタ/TMSは表題化合物と矛盾せず、参考例１で
合成した同じ化合物と同一である〕。

参考例13 ベンジル６−ベータ−（ベンジルオキシ−カルボニルア
ミノメチル）ペニシラナート 水素化トリ（ｎ−ブチル）スズ（0.25ml）およびベンジ
ル６−ベータ−ブロモ−６−アルフア−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノメチル）−ペニシラナート（168mg,
0.31ミリモル）のベンゼン（4ml）溶液を２時間環流す
る。真空下ベンゼンの留去し、残渣はヘキサン中（３×
2ml）でこねる。残つた残渣を酢酸エチル／水に溶解し
酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。真空下溶媒を留去し、101mgの油状
物を得、クロロホルムで調整したシリカゲル（4g,1×11
cmのカラム）上、５％酢酸エチル／クロロホルムを溶出
液とするクロマトグラフイーを行う。4mlづつの分画を
集める。分画３−５を合わせ溶媒を留去し表題の生成物
を得る（66mg;pnmrにより同定し、実施例２の生成物と
同一であつた。

実施例３ ６−ベータ−（ベンジルアミノメチル）−ペニシラン酸
1,1−ジオキシド 実施例１の表題化合物のベータ−アミノメチル化合物
（0.3g,1.145ミリモル）を30mlのメタノールに加えたも
やつた溶液にベンズアルデヒド（0.117ml,1.145ミリモ
ル）続いてナトリウムシアノボロヒドリド（47.6mg,0.7
58ミリモル）を加える。混合物はN₂下室温で30分間攪拌
する。反応混合物を過して透明とし、真空下濃縮して
あわ状態を得る。あわ状態を30mlのH₂Oに溶解し、２×2
0mlの酢酸エチルで抽出し、凍結乾燥して表題の化合物
を白色ガラス状物として得る〔130mg;pnmr/D₂O／デルタ
/DSS 1.57（3H,s）,1.69（3H,s）,3.7−4.4（5H,m）,4.
38（1H,s）,5.21（1H,d,J＝４）,7.56（5H,s）〕。

実施例４ ６−ベータ−（２−フエニルエチルアミノ−メチル）ペ
ニシラン酸 1,1−ジオキシド 実施例１の表題ベータ−アミノエチル生成物（0.1g）の
前記の実施例の方法によりフエニルアセトアルデヒド
（0.098ml）と反応させる。反応混合物を真空下濃縮
し、20mlの酢酸エチル中でこねて、固体を回収する。こ
の固体を水に溶解し、酢酸エチルの水抽出物と合わせ、
凍結乾燥して表題の生成物を得る〔40mg;pnmr/D₂O／デ
ルタ/DSS 1.56（3H,s）,1.70（3H,s）,3.0−4.0（6H,
m）,4.28（1H,m）,4.41（1H,s）,5.24（1H,d,J＝４）,
7.48（5H,s）〕。

実施例５ ６−ベータ−（４−ピコリルアミノメチル）ペニシラン
酸 1,1−ジオキシド 実施例１の表題ベータアミノメチル生成物（0.1g,0.38
ミリモル）を4mlの水とスラリー状となし、４−ピリジ
ン−カルボアルデヒド（0.040ml,0.42ミリモル）続いて
ナトリウムシアノボロヒドリド（15.8mg,0.25ミリモ
ル）を加え、窒素雰囲気下室温で30分間攪拌する。もや
つた溶液を透明とし、真空下濃縮し、残渣を5mlのH₂Oに
溶解して10mlの酢酸エチルで抽出後凍結乾燥して表題の
生成物を白色ガラス状物として得る〔0.1g;pnmr/D₂O／
デルタ/DSS 1.53（5H,s）,1.64（3H,s）,3.3−4.1（5H,
m）,4.35（1H,s）,5.14（1H,d,J＝4Hz）,8.1（4H,
m）〕。

実施例６ ６−ベータ−（３−ピコリルアミノ−メチル）ペニシラ
ン酸 1,1−ジオキシド 前記実施例の工程において、４−ピリジンカルボアルデ
ヒドを３−ピリジンカルボアルデヒドにかえると本表題
の生成物を得る〔70mg;pnmr/D₂O／デルタ/DSS 1.59（3
H,s）,1.71（3H,s）,3.7−4.5（5H,m）,4.45（1H,s）,
5.23（1H,d,J＝4Hz）,8.1（4H,m）〕。

実施例７ ６−アルフア−（ベンジルアミノメチル）−ペニシラン
酸 1,1−ジオキシド 実施例２の表題アルフア−アミノメチル化合物（0.5g,
1.91モリモル）を、実施例３の方法に従い、統計26mlの
メタノール中でベンズアルデヒド（0.194ml,1.91ミリモ
ル）およびナトリウムシアノボロヒドリド（79.4mg,1.2
59ミリモル）と反応させる。30分の攪拌時間の後反応混
合物を過して透明とし、真空下濃縮してあわ状残渣を
得る。残渣を50mlの酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加
えて組生成物（0.45g）を沈殿させる。粗生成物（0.35
g）を30mlの水に溶解し、２×30mlの酢酸エチルで抽出
して真空下濃縮し、表題の生成物をガラス状物として得
る〔0.28g;pnmr/D₂O／デルタ/DSS 1.54（3H,s）,1.67
（3H,s）,3.47（2H,m）,4.03（3H,m）,4.33（1H,s）,4.
98（1H,d,J＝２）,7.53（5H,s）〕。

実施例８ ６−アルフア−（２−フエニルエチルアミノ−メチル）
ペニシラン酸 1,1−ジオキシド 前記の実施例の工程において、ベンズアルデヒドをフエ
ニルアセトアルデヒド（0.446ml）にかえると表題の生
成物を得る。単離の過程を変更する、即ち、酢酸エチル
にヘキサンを加えた時粗生成物は最初ゴム状物として沈
殿する。ゴム状物をゴカントにより分離し、20mlの酢酸
エチルおよび20mlのH₂Oに分散し、不溶物（100mg）は
過して除く。水層を凍結乾燥して純表題化合物を黄色固
体として得る〔0.18g;pnmr/D₂O／デルタ/DSS 1.55（3H,
s）,1.70（3H,s）,2.9−4.0（7H,m）,4.34（1H,s）,5.1
0（1H,d,）,7.43（5H,s）〕。

実施例９ ６−アルフア−（４−ピコリルアミノメチル）ペニシラ
ン酸 1,1−ジオキシド 実施例７の工程において、ベンズアルデヒドを４−ピリ
ジンカルボアルデヒド（0.182ml）にかえれば表題の生
成物を得る。単離過程を変更する、即ち、反応混合物の
過に続いて真空下濃縮し、黄色あわ状物を得、それを
酢酸エチルとこね、10mlのH₂Oに溶解し、新しい20mlの
酢酸エチルで抽出する。水層を真空下再び濃縮して、表
題の生成物を第二の黄色あわ状物として得る〔0.38g;pn
mr/D₂O／デルタ/DSS 1.57（3H,s）,1.70（3H,s）,3.39
（2H,m）,4.0（3H,m）,4.32（1H,s,）,5.01（1H,（1H,
d,J＝２）,8.1（4H,m）〕。

実施例10 ６−アルフア−（３−ピコリルアミノメチル）ペニシラ
ン酸 1,1−ジオキシド 前記の実施例の工程において、４−ピリジンカルボアル
デヒドを３−ピリジンカルボアルデヒド（0.182ml）に
かえると表題の生成物を得る。単離過程を変更する；即
ち最初分離した黄色あわ状物を10mlのH₂Oに溶解し、２
×10mlの酢酸エチルで抽出し、水層を凍結乾燥して表題
の生成物を第二の黄色あわ状物として得る〔0.39g;pnmr
/D₂O／デルタ/DSS 1.57（3H,s）,1.70（3H,s）,3.43（2
H,m）,4.1（3H,m）,4.30（1H,s,）,5.00（1H,d,J＝
２）,8.1（4H,m）〕。

実施例11 ６−アルフア−（４−ヒドロキシベンジルアミノメチ
ル）ペニシラン酸 1,1−ジオキシド 前記の実施例の方法により、実施例２の表題化合物（0.
1g,0.38ミリモル）と４−ヒドロキシベンズアルデヒド
（46.6mg,0.38ミリモル）およびナトリウムシアノボロ
ヒドリド（15.8mg,0.25ミリモル）を5mlのメタノール中
で反応させ、凍結乾燥して表題の生成物を白色固体とし
て得る〔0.1g;pnmr/D₂O／デルタ/DSS 1.53（3H,s）,1.6
8（3H,s）,3.52（2H,m）,4.1（3H,m）,4.33（1H,s,）,
5.00（1H,d,J＝２）,7.1（4H,m）〕。

参考例14 ベンジル６−アルフア−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−メチル）ペニシラナートおよびベンジル６−ベー
タ−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ペニシ
ラナート 必要なグリニヤール試薬はDiNinnoらの方法〔J.Org.Che
m.42,pp 2960−2965（1977）〕により本質的に合成す
る。その様にして得たベンジル６−アルフア−ヨードペ
ニシラナートを75mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し
乾燥N₂雰囲気下−78℃に冷却する。メチルマグネシウム
ブロマイド（3Mエーテル溶液を5.6ml）を滴下する。更
に15分間攪拌した後、ベンジルオキシカルボニルアミノ
メチルアセタート（1.87g）の乾燥テトラヒドロフラン
（25ml）溶液を一度に加える。更に−78℃で15分間攪拌
した後、酢酸（2ml）を加え、０℃まで暖め、真空下溶
媒を留去する。残渣を250mlの酢酸エチルおよび50mlの
水に分散する。有機層を分離し、１×100mlの飽和NaHCO
₃および２×100mlの食塩水で洗浄してNa₂SO₄で乾燥し、
真空下溶媒を留去すると油状物となる（7.3g）。

油状物は250gのシリカゲル上1:10の酢酸エチル：クロロ
ホルムを溶出液とし、20mlづつ分画するクロマトグラフ
イーにかける。分画20−24は1.3gの副生成物（油状物）
を含み；分画25−34はpnmr検定によると表題の生成物の
3:2ベータ：アルフアの混合物（0.62g）を含む。分画35
−60は2.2gの表題生成物の3:1アルフア：ベータの混合
物を含む。

参考例15 ベンジル６−アルフア−ブロモ−ベータ−（1R−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシエチル）ペニシラナート ベンジル６−アルフア−ブロモ−６−ベータ−（1R−ヒ
ドロキシエチル）−ペニシラナート（DiNinnoら、J.Or
g.Chem.42pp 2960−2965,1977;20.28g,0.0489モル）を4
00mlのCH₂Cl₂に溶解し、アセトン−氷浴で冷却する。ピ
リジン（7.91ml,2当量）を加えた後、無水トリフルオロ
メタンスルホン酸（11.58ml,1.4当量）を温度を±５°
に保ちながら滴下する。混合物を０℃で30分間攪拌しCH
₂Cl₂で希釈して、飽和NaHCO₃，H₂Oおよび飽和NaClの順
で洗浄し、真空下溶媒を留去し、1:1ヘキサン：エーテ
ルで希釈すると表題化合物が結晶する、18.71g;pnmr/CD
Cl₃／デルタ/TMS:1.42（3H,s）,1.55（3H,d,J＝6Hz）,
1.66（3H,s）,4.58（1H,s）,5.20（2H,s）,5.34（1H,q,
J＝6Hz）,5.56（1H,s）,7.38（5H,s）。

参考例16 ベンジル６−アルフア−ブロモ−６−ベータ−（1S−ア
ジドエチル）ペニシラナート 前記の参考例の表題生成物（34.4g,0.0628モル）を400m
lのCH₂Cl₂に溶解する。100mlのCH₂Cl₂に溶解したテトラ
ブチルアンモニウム アジド（25.0g,1.4当量）を滴下
し、25℃で１時間攪拌する。CH₂Cl₂を真空下除き残渣の
油状物は焼結したガラス漏斗上の500gのシリカゲルを通
して過し、２リツトルのCH₂Cl₂で溶出する。溶媒を留
出し、表題の生成物を淡黄色油状物として得る、27g;pn
mr/CDCl₃／デルタ/TMS:1.40（3H,s）,1.1.53（3H,d,J＝
6.3Hz）,1.57（3H,s）,4.10（1H,q,J＝6.3Hz）,4.47（1
H,s）,5.19（2H,s）,5.61（1H,s）,7.34（5H,s）。

参考例17 ベンジル６−ベータ−（1S−アミノエチル）−６−アル
フア−ブロモペニシラナート 前記参考例の表題生成物（27.0g,0.0613モル）を300ml
のCHCl₃に溶解する。トリエチルアミン（35ml,4当量）
を加え、反応混合物にH₂Sを3.5時間バブルする。反応混
合物にN₂を0.5時間通じて置換し、真空下CHCl₃を除く。
残つた油状物をエーテルおよび1NHCl（200ml）に分散す
る。エーテル層は３×200mlの新しい1NHClで抽出する。
合わせた水層に酢酸エチルを加え、２相系のpHを8.5に
調整する。有機層を分離して溶媒を留去し、表題の生成
物を油状物として得る（6.34g）。前のエーテル層に水
を加えpHを8.5に調整する。前ーテル層を分離し溶媒を
留去すると更に表題生成物を得る、6.0g、pnmr/CDCl₃／
デルタ/TMS:1.28（3H,d,J＝6.3Hz）,1.40（3H,s）,1.58
（3H,s）,3.34（1H,q,J＝6.3Hz）,4.45（1H,s）,5.16
（2H,s）,5.54（1H,s）,7.33（5H,s）。

参考例18 ベンジル６−ベータ−（1S−ベンジルオキシカルボニル
−アミノエチル）−６−アルフア−プロモ−ペニシラナ
ート ベンジル クロロホルマート（5.10ml、1.2当量）を20m
lのCH₂Cl₂に溶解し、アセトン−氷浴で冷却する。前記
参考例の表題生成物（12.34g、0.02980モル）をジイソ
プロピルエチルアミン（7.78ml、1.5当量）を含む50ml
のCH₂Cl₂に溶解した溶液を滴下し、その間氷水浴中温度
を０−５℃に保つ。反応混合物は20分間攪拌し、真空下
CH₂Cl₂を除いた後酢酸エチルおよび水で希釈し（pHが8.
2である事に注意）、希HClでpH2.0に調整する。有機層
を分離し、H₂Oその後飽和NaClで洗浄し、溶媒を留去す
ると表題の生成物を淡黄色油状物として得る、17g;pnmr
/CDCl₃／デルタ/TMS:1.35（3H,s）,1.38（3H,d）,1.55
（3H,s）,4.26（1H,m）,4.45（1H,s）,4.97（1H,d）,5.
08（2H,s）,5.14（2H,s）,5.53（1H,s）,7.33（10H,
s）。

参考例19 ベンジル６−ベータ−（1S−ベンジルオキシ−カルボニ
ルアミノエチル）ペニシラナート 前記参考例の表題生成物（16.33g,0.0298モル）を200ml
のベンゼンに溶解する。水素化トリ−ｎ−ブチルスズ
（23.5ml,3当量）を加え３時間還流する。真空下ベンゼ
ンを除き、残渣にヘキサンを加えると表題の生成物が結
晶化する、9.26g;pnmr/CDCl₃デルタ/TMS:1.39（3H,d,J
＝6Hz）,1.40（3H,s）,1.63（3H,s）,3.62（1H,dd,J＝
4,11Hz）,4.12（1H,m）,4.39（1H,s）,4.81（1H,d,J＝8
Hz）,5.08（2H,s）,5.17（2H,s）,5.32（1H,d,J＝4H
z）,7.32（5H,s）、7.36（5H,s）。

参考例20 ベンジル６−ベータ−（1S−ベンジルオキシカルボニル
−アミノエチル）ペニシラナート 1,1−ジオキシド 参考例５の工程により、前記参考例の表題生成物（4.0
g,0.0085モル）は本表題生成物に変換され、白色あわ状
物として単離される、4.25g;pnmr/CDCl₃／デルタ/TMS:
1.21（3H,s）,1.33（3H,d,J＝6Hz）,1.48（3H,s）,4.20
（1H,m）,4.35（1H,m）,4.40（1H,s）,4.53（1H,d,J＝
4.5Hz）,5.08（2H,s）,5.17（2H,q）,5.45（1H,d,J＝7H
z）,7.30（5H,s）,7.35（5H,s）。

実施例12 ６−ベータ−（1S−アミノエチル）−ペニシラン酸 1,
1−ジオキシド 180mgの５％Pd/Cを触媒に用い、前記参考例の表題生成
物（175mg）は実施例１の工程により、本表題生成物に
変換される。触媒を回収後母液およびテトラヒドロフラ
ン／H₂O洗液を合わせた液から真空下テトラヒドロフラ
ンを除き、水性残渣を終夜凍結乾燥して表題の生成物を
回収する、ir（KBr）:1765cm^-1;pnmr/D₂O／デルタ/DSS:
1.47（3H,s）,1.53（3H,d）,1.60（3H,s）,4.35（2H,
m）,4.37（1Hs）,5.12（1H,d,J＝4Hz）。

参考例21 ベンジル ６−アルフア−（1S−ベンジルオキシカルボ
ニル−アミノエチル）ペニシラナート 1,1−ジオキシ
ド 参考例20の表題生成物（4.25g,0.0085モル）を100mlのC
H₂Cl₂に溶解する。DBN（0.96ml,1当量）を滴下し、25°
で３分間攪拌した後、1ml（２当量）の氷CH₃CO₂Hを加え
て反応を停止する。反応停止した混合物をCH₂Cl₂で希釈
し、希HCl（pH2.5）、水、飽和NaClの順で洗浄して、真
空下溶媒を留去し粗表題生成物を白色あわ状物として得
る（4.5g）。シリカゲル上9:1CH₂Cl₂：酢酸エチルを溶
出液とするカラムクロマトグラフイーを行い、純表題生
成物を得る、白色あわ状物、2.83g,pnmr/CDCl₃／デルタ
/TMS:1.21（3H,s）,1.35（3H,d,J＝7Hz）,1.51（3H,
s）,3.78（1H,dd,J＝2,4Hz）,4.27（1H,m）,4.36（1H,
s）,4.56（1H,d,J＝2Hz）,5.09（2H,s）,5.16（2H,q）,
7.3（10H,s）。

実施例13 ６−アルフア−（1S−アミノエチル）−ペニシラン酸
1,1−ジオキシド ５％Pd/C（4.5g）を50mlのH₂Oとスラリー状とし、25°/
50psigで1.5時間前水素添加する。前記の参考例の表題
生成物（2.83g）を50mlの酢酸エチルに溶解し、前水素
添加触媒スラリー状水溶液に加え、25°/50psigで0.5時
間水素添加する。触媒を取して回収する。水層を分離
する。水層を濃縮すると、表題化合物が結晶化する（３
回,1,1g総重量）;pnmr/D₂O／デルタ/DSS:1.47（3H,s）,
1.52（3H,d）,1.62（3H,s）,4.05（2H,m）,4.28（1H,
s）,5.10（1H,d）,;ir（KBr）1787cm^-1。

参考例22 ベンジル ６−ベータ−ブロモ−６−アルフア−（１−
トリフルオロメチルスルホニルオキシエチル）ペニシラ
ナート 参考例15の工程によりベンジル６−ベータ−ブロモ−６
−アルフア−（１−ヒドロキシメチル）ペニシラナート
（側鎖エピマーの混合物;DiNinnoら、loc cit.;8.90g,
0.0214モル）を本表題生成物に変換する。1:1ヘキサ
ン：エーテルを加えると第一の収量となる固体が結晶化
し（4.70g）それは主として1R側鎖エピマーである。
（もし望むなら、このエピマーを参考例14−19の工程に
より反応せしめると実施例12の表題生成物を得る。）第
二の収量となる固体（2.40g）および第三の収量（油状
物、1.60g）は、表題生成物の側鎖エピマーの混合物で
ある（主として1S側鎖エピマー）;pnmr/CDCl₃／デルタ/
TMS:1.41（3H,s）,1.65（3H,s）,1.78（3H,d,J＝6.5H
z）,4.56（1H,s）,5.22（2H,s）,5.37（1Hq,J＝6.5H
z）,5.48（1H,s）,7.4（5H,s）。

参考例23 ベンジル ６−アルフア−（１−アジドエチル）−６−
ベータ−ブロモペニシラナート 前記参考例の表題生成物の第二および第三の収量（主と
して1S側鎖エピマー,4.0g,0.0073モル）を参考例６の工
程により本表題生成物（主として1R側鎖エピマー）に変
換する。この生成物は淡黄色油状物として単離される、
2.91g,pnmr/CDCl₃／デルタ/TMS:1.40（3H,s）,1.56（3
H,d,J＝6.5Hz）,4.00（1H,q,J＝6.5Hz）,4.48（1H,s）,
5.16（2H,s）,5.34（1H,s）,7.32（5H,s）。

参考例24 ベンジル ６−アルフア−（1R−アミノエチル）−６−
ベータ−ブロモペニシラナートおよび ベンジル ６−アルフア−（1S−アミノエチル）−６−
ベータ ブロモペニシラナート 前記参考例の表題生成物（主として1R側鎖エピマー;2.9
1g,0.0066モル）を参考例17の工程に従つて本表題生成
物に変換する。反応溶媒として用いたCHCl₃の除去後、
残渣をエーテルおよび1NHCl（200ml）に分散する。エー
テル層を分離し、１×200mlの1NHClで抽出する。合わせ
た水層を酢酸エチルに層積し、pHを8.5に調整する。水
層を分離し、新しい酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層を合わせ、溶媒を留去して表題生成物の混合物（主と
して1R異性体）を油状物として得る（1.53g）。200gの
シリカゲル上、1:1CH₂Cl₂：酢酸エチルを溶出液とし、t
lc（3:2CH₂Cl₂：酢酸エチル）でモニターするカラムク
ロマトグラフイーにより異性体を分離する。きれいな、
より速く移動する分画（Rf0.52）を合わせ溶媒を留去す
ると、表題の1S異性体を得（0.172g）、それはもし望む
なら参考例18−実施例12の工程により、実施例13の表題
生成物に変換される。中間の分画は表題生成物の混合物
（0.45g）であり、それはもし望むなら再びクロマトグ
ラフイーを行い更に精製された生成物を得る。きれいな
より遅く移動する分画（Rf0.47）を合わせると表題の1R
側鎖エピマーを得る、0.674g,pnmr/CDCl₃／デルタ/TMS:
1.29（3H,d,J＝6Hz）,1.38（3H,s）,1.64（3H,s）,3.29
（1Hq,J＝6Hz）,4.51（1H,s）,5.17（2H,s）,5.38（1H,
s）,7.33（5H,s）。

参考例25 ベンジル ６−ベータ−ブロモ−６−アルフア−（1R−
ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）ペニシラナ
ート 参考例18の工程により、前記参考例の1R側鎖表題生成物
（0.674g,0.0016モル）を本表題生成物に変換する、0.8
77g,Rf0.85（1:1CH₂Cl₂：酢酸エチル）。

参考例26 ベンジル ６−ベータ−（1R−ベンジルオキシ−カルボ
ニルアミノエチル）ペニシラナート 参考例19の工程により、前記参考例の表題生成物（0.87
7g,0.0016モル）を本表題生成物に変換する。溶媒とし
て用いたベンゼンの除去後残渣を４×50mlのヘキサン中
でこね、組生成物を油状物（627mg）として得る。油状
物はシリカゲル上19:1クロロホルム：酢酸エチルを溶出
液とするクロマトグラフイーを行い、精製された表題生
成物を得る、569mg,pnmr/CDCl₃／デルタ/TMS:1.10（3H,
d,J＝6.5Hz）,1.36（3H,s）,1.60（3H,s）,3.41（1H,d
d,J＝4,11Hz）,4.16（1H,m）,4.43（1H,s）,5.08（2H,
s）,5.13（2H,s）5.32（1H,d,J＝4Hz）,7.29（5H,s）,
7.33（5H,s）。

参考例27 ベンジル ６−ベータ−（1R−ベンジルオキシカルボニ
ル−アミノエチル）ペニシラナート1,1−ジオキシド 参考例５の工程により、前記参考例の表題生成物（0.56
9g,0.0012モル）を本表題生成物に変換する、0.681g,pn
mr/CDCl₃／デルタ/TMS:1.22（3H,s）,1.27（3H,d）,1.4
7（3H,s）,3.94（1H,dd,J＝4,12Hz）,4.42（1H,s）,4.4
8（2H,m）,5.04（2H,s）,5.13（2H,q）,5.40（1H,d,J＝
8Hz）,7.27（5H,s）,7.32（5H,s）。

実施例14 ６−ベータ−（1R−アミノエチル）−ペニシラン酸1,1
−ジオキシド 400mgの５％Pd/Cを用い、前記表題生成物（202mg）を本
表題生成物に変換する。50mg;ir（KBr）1788cm^-1;pnmr/
D₂O／デルタ/DDS:1.45（3H,s）,1.51（3H,d）,1.57（3
H,s）,4.27（1H,m）,4.33（1H,s）,4.85（1H,m）,5.15
（1H,d,J＝4Hz）。

参考例28 ベンジル ６−アルフア−（1R−ベンジルオキシカルボ
ニル−アミノエチル）ペニシラナート1,1−ジオキシド 参考例21の工程により（クロマトグラフイーにおいて1
9:1CHCl₃：酢酸エチルを溶出液とする）、参考例27の表
題生成物（368mg）を本表題生成物に変換する、285mg,p
nmr/CDCl₃／デルタ/TMS:1.23（3H,s）,1.33（3H,d,J＝
6.5Hz）,1.50（3H,s）,3.61（1H,dd,J＝2,9Hz）,4.28
（1H,m）,4.34（1H,s）,4.67（1H,d,J＝2Hz）,4.98（1
H,d）,5.07（2H,s）,5.18（2H,q）,7.30（5H,s）,7.35
（5H,s）。

実施例15 ６−アルフア−（1R−アミノエチル）−ペニシラン酸1,
1−ジオキシド 実施例14の工程により、前記参考例の表題生成物（285m
g）を本表題生成物に変換する（132mg;ir（KBr）1768cm
^-1;pnmr/D₂O／デルタ/DDS:1.45（3H,s）,1.54（3H,d）,
1.61（3H,s）,4.03（2H,m）,4.44（1H,s）,5.10（1H,d,
J＝2Hz）。

実施例16 ６−アルフア−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル）ペニシラン酸 1,1−ジオキシド 方法Ａ 参考例６の表題生成物（11.2g）をTHF（70ml）およびH₂
O（50ml）に溶解し、6gの10％Pd/C存在下、50psigで30
分部分水素添加する。ケイソウ土のパツドを通して触媒
を去し、液から真空下THFを留去し、水溶液残渣を1
00mlの酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、乾燥後
（Na₂SO₄）溶媒を留去して、表題生成物をあわ状物とし
て得る、3.0g;pnmr/CDCl₃/TMS:1.4（3H,s）,1.55（3H,
s）,3.70（3H,m）,4.31（1H,s）4.58（1H,m）,5.04（2
H,s）,7.24（5H,s）。

水層を濃縮すると、結晶性６−アルフア−（アミノエチ
ル）−ペニシラン酸1,1−ジオキシド（3.1g,完全に水素
添加された実施例２の生成物と完全に同一のpnmrを持
つ）を得る。

方法Ｂ 実施例２の表題生成物（3.0g,11.45ミリモル）を100ml
の1:1H₂O：メタノールに溶解する。ベンジルクロロホル
マート（1.79g,12.59ミリモル）を数分以上かけて滴下
する間pHを調整し、8.3−8.7に保つ。短時間攪拌後1NHC
lにてpHを6.0に調整し、THFを真空下留去する。水溶液
残渣は30mlの酢酸エチルで抽出し、抽出液は捨てる。新
しい酢酸エチル（50ml）を加え1NHClでpHを1.8に調整す
る。水層は50mlの新しい酢酸エチルで抽出する。有機層
を合わせ、50mlの飽和NaClで洗浄し、乾燥後（Na₂SO₄）
真空下溶媒を留去して表題化合物をあわ状物として得る
（3.7g,上述の方法Ａにより得られた表題生成物と同一
のpnmrを持つ）。

実施例17 ピバロイルオキシメチル ６−アルフア−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノメチル）ペニシラナート 1,1−
ジオキシド 前記の実施例の表題生成物（6.75g,17ミリモル）および
N,N−ジイソプロピルエチルアミン（3.34ml,18.7ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド（50ml）に溶解し、クロロ
メチルピバラート（2.72ml,18.7ミリモル）を加え、室
温で20時間攪拌する。反応混合物をエチルエーテル（30
0ml）で希釈し、水（２×100ml）で洗浄して乾燥し（Na
₂SO₄）、真空下蒸発させ油状物とする。油状物を100ml
のエーテルに溶解し、３×50mlのH₂Oで洗浄して乾燥し
（Na₂SO₄）真空下濃縮して純表題生成物を粘性油状物と
して得る、4.4g、pnmr/CDCl₃/TMS:1.20（9H,s）,1.34
（3H,s）,1.51（3H,s）,3.64（3H,m）4.31（1H,s）,4.6
0（1H,d）,5.04（2H,s）,5.71（2H,q）,7.24（5H,s）。

実施例18 ピバロイルオキシメチル ６−アルフア−（アミノメチ
ル）ペニシリナート 1,1−ジオキシドのｐ−トルエン
スルホン酸塩 前記実施例の表題生成物（1.8g,3.53ミリモル）を、THF
（40ml）およびH₂O（20ml）の混合溶媒中、ピリジニウ
ムｐ−トルエンスルホナート（1.77g,7.06ミリモル）の
存在下、1.8gの10％Pd/Cを用い、50psigで1.5時間水素
添加する。ケイソウ土上触媒回収し、液から真空下TH
Fを除くと、その間に表題生成物が結晶化する、1.2g,mp
214−215℃（分解）;pnmr/DMSO−d₆/TMS;1.16（9Hs）,
1.32（3H,s）,1.48（3H,s）,2.28（3H,s）,3.34（2H,
m）3.82（1H,m）,4.60（1H,s）,5.14（1H,d,J＝2Hz）,
5.75（2H,ABq）,7.23（4H,ABq）。

元素分析 C₁₅H₂₄O₇N₂S・C₆H₇SO₃Hとして 計算値:C,48.16;H,5.88;N,5.11 実測値:C,48.31;H,6.11;N,5.08 参考例29 クロロメチル ６−〔Ｄ−（２−アジド−２−フエニル
アセトアミド）〕ペニシラナート 12.0g（0.03モル）の６−〔Ｄ−（２−アジド−２−フ
エニル−アセトアミド）ペニシラン酸ナトリウム塩の水
溶液（25ml）に100mlのメチレンクロライドおよび10.17
g（0.03モル）の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを
加える。混合物（pH3.0）を炭酸水素ナトリウムでpH7.5
に調整し、有機層を分離し、水層は２×100mlのメチレ
ンクロライドで抽出する。合わせた有機層を乾燥し（Na
₂SO₄）溶媒を留去して固体残渣を得る。残渣は酢酸エチ
ル（300ml）中でこね、過し、ケーキ状物を酢酸エチ
ル続いてエチルエーテルで洗浄し、窒素雰囲気下乾燥し
て16.5g（89％）のテトラブチルアンモニウム塩を得
る。

12.32g（0.02）モルの上記塩の混合物に70mlのクロロヨ
ードメタンを加え、室温で終夜攪拌する。反応混合物を
濃縮乾固し、残渣は600gのシリカゲル上、1:1酢酸エチ
ル／ヘキサン（容積比）を溶出液とするクロマトグラフ
イーにより精製し、8.1g（95％）の目的のクロロメチル
エステルを淡黄色の粘性油状物として得る、pnmr/CDC
l₃:1.58（s,3H）,1.68（s,3H）,4.45（s,1H）,5.1（s,1
H）,5.5−5.9（ddm,4H）,7.2（d,1H），および7.4（s,5
H）ppm。

参考例30 ヨードメチル ６−〔Ｄ−（２−アジド−２−フエニル
アセトアミド）〕ペニシラナート 前記参考例の表題生成物（1.45g,0.00342モル）を30ml
のアセトンに溶解し、３分間N₂を通気し置換する。NaI
（2.55g,0.01714モル）を加え、室温で16時間攪拌す
る。反応混合物を過して透明とし、液を真空下濃縮
し、残渣に75mlのCHCl₃を加え過する。CHCl₃液を２
×30mlの飽和NaClで洗浄し、乾燥後（Na₂SO₄）濃縮し
て、表題の生成物をあわ状物として得る、1.23g,pnmr/C
DCl₃/TMS/デルタ（ppm）:1.53（3H,s）,1.64（3H,s）,
4.37（1H,s）,5.05（1H,s）,5.56（2Hm,J＝4,11Hz）,5.
87（2H,ABq）,7.31（5H,s）。

参考例31 ６−アルフア−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル）−1.1−ジオキソペニシラノイルオキシメチル ６
−〔Ｄ−（２−アジド−２−フエニルアセトアミド）〕
ペニシラナート 実施例３の表題生成物（0.56g,1.43ミリモル）を50mlの
CH₂Cl₂に溶解する。H₂O（20ml）を加え、1NNaOHでpHを
8.6に調整する。NaHCO₃（0.121g,1.43ミリモル）続いて
硫酸水素テトラブチルアンモニウムを少しづつ加え、そ
の間添加終了の近くまで1NNaOHでpHを8.0−8.3に保つ
（pHは放置すると7.0に落ちる）。混合物を15分間攪拌
後、層を分離する。水層を１×30mlの新しいCH₂Cl₂で抽
出する。合わせた有機層および抽出物を乾燥し（Na₂SOO
₄）、真空下濃縮してテトラブチルアンモニウム ６−
アルフア−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチ
ル）ペニシラナート 1,1−ジオキシドをあわ状物とし
て得る。これを20mlのアセトンに溶解し、前記参考例の
表題生成物のアセトン（15ml）溶液に加え、室温で１時
間攪拌し、真空下濃縮して残渣を30mlの酢酸エチルとス
ラリー状にすると結晶テトラブチルアンモニウム ヨー
ジド（0.42g）を得る。液の溶媒を留去してあわ状物
を得、それは100gのシリカゲル上、20％酢酸エチル／CH
Cl₃を溶出液とし20mlづつ分画するクロマトグラフイー
を行う。きれいな生成物分画（Rf0.22,同じ溶媒でtlc）
を合わせ、真空下濃縮して、精製された表題生成物をあ
わ状物として得る、0.61g,pnmr/CDCl₃/TMS/デルタ（pp
m）:1.33（3H,s）,1.48（3H,s）,1.52（3H,s）,1.59（3
H,s）,3.65（3H,m）,4.33（1H,s）,4.42（1H,s）,4.61
（1H,s〔br〕）,5.05（3H,s）,5.58（5H,m）,7.24（5H,
s）,7.32（5H,s）。

実施例19 ６−アルフア−（アミノメチル）−1,1−ジオキソペニ
シラノイルオキシメチル ６−〔Ｄ−（２−アミノ−２
−フエニルアセトアミド）〕ペニシラナートのジ（ｐ−
トルエンスルホン酸）塩 Pd/C（10％,2g）を20mlの水に加え、前水素添加する。
前記参考例の表題生成物（0.96g,1.226ミリモル）を30m
lのTHFに溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナー
ト（0.615g,2.452ミリモル）を加え、50psigで1.5時間
水素添加する。ケイソウ土上過して触媒を回収し、TH
Fおよび水で洗浄する。合わせた液および洗液から真
空下濃縮してTHFを除く。水溶液残渣は３×30mlの酢酸
エチルで抽出し、凍結乾燥して表題生成物を得る（0.66
g,未還元ベンジルオキシカルボニル化合物が混入してい
る）。新しい10％Pd/C（1.0g）を20mlのH₂O中前水素添
加する。上記の混入物を含む表題生成物（0.5g）を30ml
のTHFに溶解し、前もつて還元した接触のスラリーに加
える。最後に新しいピリジニウムｐ−トルエンスルホナ
ート（0.315g）を加え、50psigで1.5時間水素添加す
る。触媒を回収し、上述のようにして純表題生成物を回
収する、0.5g,pnmr/DMSO−d₆/TMS/デルタ（250MHz）:1.
35（6H,br,s）,1.47（6H,s）2.30（6H,s）,3.38（2H,
m）,3.94（1Hm）,4.45（1H,s）,4.72（1H,s）,5.085.31
（1H,br,s）,5.45（1H,d,J＝4Hz）,5.60（1H,m）,5.93
（2H,m）,7.32（8H,ABq）,7.48（5H,m）。

実施例20 1,1−ジオキソペニシラノイルオキシメチル ６−アル
フア−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ペニ
シラナート 1,1−ジオキシド 実施例３の表題生成物（0.5g,1.26ミリモル）を50mlのC
H₂Cl₂に溶解する。H₂O（10ml）を加え、1NNaOHでpHを8.
6に調整する。NaHCO₃（0.106g,1.26ミリモル）続いて硫
酸水素テトラブチルアンモニウム（0.428g,1.26ミリモ
ル）を加える。pHが5.0に低下するので1NNaOHで7.5に調
整する。室温で30分攪拌後、有機層を分離し、乾燥後
（Na₂SO₄）真空下濃縮してテトラブチルアンモニウム
６−アルフア−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル）ペニシラナート 1,1−ジオキシドをあわ状物とし
て得る。これを20mlのアセトンに溶解する。ヨードメチ
ル ペニシラナート1,1−ジオキシド（例えばGodtfreds
enら；米国特許第4,342,772により合成;0.47g）を15ml
のアセトンに溶解した溶液を加え、５分間攪拌し真空下
濃縮する。残渣を30mlの酢酸エチルでスラリー状とな
し、結晶性（テトラブチルアンモニウム ヨージド（0.
33g）を過して回収する。液を真空下濃縮し、表題
生成物をあわ状物として得る、0.82g,pnmr/CDCl₃/TMS/
デルタ（ppm）:1.40（3H,s）,1.42（3H,s）,1.58（6H,
s）,3.41（2H,m）,3.69（3H,m）,4.40（2H,s）,4.58（2
H,m）,5.08（2H,s）,5.59（1H,m）,5.86（2H,s）,7.29
（5H,s）。

実施例21 1,1−ジオキソペニシラノイルオキシメチル ６−アル
フア−（アミノメチル）ペニシラナート1,1−ジオキシ
ドのｐ−トルエンスルホン酸塩 Pd/C（10％,1.2g）を10mlのH₂O中前水素添加する。ピリ
ジニウム トシラート（0,482g,1.92ミリモル）続いて
前記実施例の表題生成物のTHF（30ml）溶液を加え、50p
sigで１時間水素添加する。ケイソウ土上触媒を過し
て回収し、THF/H₂Oで洗浄する。合わせた液および洗
液を真空下濃縮してTHFを除く。

水溶液残渣を１×30mlの酢酸エチルで抽出する。有機層
を乾燥し（Na₂SO₄）濃縮して60mgの固形物を得る。水層
は10mlに濃縮する。結晶性表題生成物を過して回収す
る。100mg;mp228−229℃（分解）;pnmr/DMSO−d₆／デル
タ（250MHz）:1.35（3H,s）,1.37（3H,s）,1.49（3H,
s）,1.50（3H,s）,2.29（3H,s）,3.29（1H,dd,J＝1.7,1
6.6Hz）,3.39（2H,m）,3.72（1H,dd,J＝4.6,16.6Hz）,
3.92（1H,m）,4.60（1H,s）,4.77（1H,s）,5.21（2H,
m）,5.96（2H,s）,7.31（4H,ABq）。

元素分析 C₁₈H₂₅N₃O₁₀S₂・CH₃C₆H₄SO₃Hとして 計算値:C,44.17;H,4.89;N,6.18 実測値:C,45.53;H,4.76;N,6.10 母水溶液を凍結乾燥すると160mgの固形物を得る。これ
を少量の水とスラリー状となし、取後少量の酢酸エチ
ルで洗浄し乾燥すると同一の融点およびpnmrを示す純表
題生成物を更に得る。

参考例32 クロロメチル ６−アルフア−（ベンジルオキシカルボ
ニル−アミノメチル）ペニシラナート1,1−ジオキシド 参考例31の方法を用い、実施例３の表題生成物（0.396
g,1.0ミリモル）をそのテトラブチルアンモニウム塩に
変換する。これを30mlのブロモクロロメタンに溶解し、
室温で18時間攪拌した後真空下濃縮してあわ状物を得、
それは50gのシリカゲル上、20％酢酸エチル／CHCl₃を溶
出液とし、20mlづつ分画するクロマトグラフイーを行
う。分画６−10を含わせ真空下濃縮してあわ状物を得
る、0.25g,Rf0.7同じ溶媒系を展開液としたtlc;pnmr/CD
Cl₃/TMS/デルタ（ppm）:1.37（3H,s）,1.54（3H,s）,3.
70（3H,m）,4.38（1H,s）,4.67（1H,br ｓ）,5.07（2
H,s）,5.66（1H,d,J＝9Hz）,5.70（2H,ABq）,7.33（5H,
s）。

参考例33 ヨードメチル ６−アルフア−（ベンジルオシカルボニ
ル−アミノメチル）ペニシラナート1,1−ジオキシド 前記参考例の表題生成物（0.25g,0.563ミリモル）を15m
lのアセトンに溶解し、N₂を通じ置換する。NaI（0.42g,
2.8ミリモル）を加え、17時間攪拌後真空下濃縮する。
固形物をCHCl₃中でこね、不溶物は過して除き、液
を真空下濃縮して表題生成物をあわ状物として回収す
る、0.23g,pnmr/CDCl₃/TMS/デルタ（ppm）:1.39（3H,
s）,1.55（3H,s）,3.64（3H,m）,4.28（1H,s）,4.59（1
H,br s）,5.04（2H,s）,5.48（1H,m）,5.83（2H,ABq）,
5.23（5H,s）。

実施例22 メチレン ビス−〔６−アルフア−（ベンジルオキシカ
ルボニル−アミノメチル）−1,1−ジオキソペニシラナ
ート〕 参考例31の工程により実施例16の表題生成物（0.17g,0.
429ミリモル）をそのテトラブチルアンモニウム塩（0.2
7g）に変換する。これを10mlのアセトンに溶解し、前記
参考例の表題生成物（0.23g,0.429ミリモル）のアセト
ン（10ml）溶液に加える。混合物を15分間攪拌し、真空
下あわ状物になるまで濃縮し、あわ状物は20mlの酢酸エ
チルとスラリー状とする。スラリーを過してテトラブ
チルアンモニウムヨージド（110mg）を得、液は真空
下濃縮して表題生成物をあわ状物として得る、0.28g,pn
mr/CDCl₃/TMS/デルタ（ppm）:1.36（6H,s）,1.52（6H,
s）,3.73（6H,m）,4.40（2H,s）,4.69（2H,br s）,5.08
（4H,s）,5.77（4H,m）,7.28（10H,s）。

実施例23 メチレン ビス−〔６−アルフア−（アミノメチル）−
1,1−ジオキソペニシラナートのビス−（ｐ−トルエン
スルホン酸）塩 実施例21の工程により、前記参考例の表題生成物を水素
添加する。触媒を回収し、THFを除去した後、水溶液残
渣を３×20mlの酢酸エチルで抽出し、凍結乾燥して表題
生成物を得る、0.19g,pnmr/DMSO−d₆/TMS/デルタ（250M
Hz）:1.37（6H,s）,1.50（6H,s）,2.31（6H,s）,3.40
（4H,m）,3.94（2H,m）,4.77（2H,s）,5.30（2H,m）,5.
98（2,m）7.32（8H,ABq）。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】立体化学式： （式（Ｉ）中 Ｑは水素； Ｒは水素またはメチル；および ｎは１であってR¹は水素または生理的条件下で加水分解
   可能なエステル形成遊離基である；そして 式（II）中 ｎは１であり、R¹は水素または生理的条件下加水分解可
   能なエステル形成遊離基であり； Ｒは水素;Qはベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキ
   シベンジル、フェネチル、または２−、３−または４−
   ピコリルである） の化合物；その医薬として適当な酸付加塩；またはR¹が
   水素の時その医薬として適当なカチオン塩。
2. 【請求項２】式（Ｉ）である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。
3. 【請求項３】R¹が水素である特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。
4. 【請求項４】Ｒが水素である特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。
5. 【請求項５】Ｒがメチルである特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。
6. 【請求項６】R¹がピバロイルオキシメチルである特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。
7. 【請求項７】ｐ−トルエンスルホン酸塩の形である特許
   請求の範囲第６項記載の化合物。
8. 【請求項８】R¹が1,1−ジオキソペニシラノイルオキシ
   メチルである特許請求の範囲第２項記載の化合物。
9. 【請求項９】式（II）である特許請求の範囲第１項の化
   合物。
10. 【請求項１０】立体化学式 （式（Ｉ）中 Ｑは水素； Ｒは水素またはメチル；および ｎは１であってR¹は水素または生理的条件下で加水分解
    可能なエステル形成遊離基である；そして 式（II）中 ｎは１であり、R¹は水素または生理的条件下加水分解可
    能なエステル形成遊離基であり； Ｒは水素;Qはベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキ
    シベンジル、フェネチル、または２−、３−または４−
    ピコリルである） の化合物；その医薬として適当な酸付加塩；またはR¹が
    水素の時その医薬として適当なカチオン塩およびベータ
    ーラクタム抗生物質（アモキシシリン、アムピシリン、
    アズロシリン、バカムピシリン、カルベニシリン、カル
    ベニシリンインダニル、カルベニシリンフェニル、セフ
    ァクロー、セファドロキシル、セファロラム、セファマ
    ンドール、セファマンドールナファート、セファパロー
    ル、セファトリジン、セファゾリン、セフメノキシム、
    セフォニッド、セフォジジム、セフォペラゾン、セファ
    ラニド、セフォタキシム、セフォキシチン、セフスロジ
    ン、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソ
    ン、セフロキシム、セファセトリル、セファレキシン、
    セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セ
    ファピリン、セファラジン、シクラシリン、エピシリ
    ン、ヘタシリン、ルボプロピルシリン、メシリナム、メ
    ズロシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェネチシ
    リン、ピペラシリン、ピリベニシリン、ピバムピシリ
    ン、サルモキシシリン、サルピシリン、サンシリン、タ
    ラムピシリンおよびチカルシリンまたはこれらの医薬と
    して適当な塩から選択される）を重量比1:3から3:1で含
    有する細菌感染症の治療用組成物。