DD209462A5 - Verfahren zur herstellung von 6-aminoalkylpenicillansaeure-1,1-dioxiden und derivaten als beta-lactamase-inhibitoren - Google Patents

Abstract

Beta-Lactamase-Inhibitoren, die 6-Alpha- und 6-Beta-(Aminomethyl)-(1-Aminoethyl) penicilansaeure-1,1-dioxide sind, wobei die Aminomethyl-Verbindung gegebenenfallsam Amino-Stickstoff durch Benzyl-, Hydroxybenzyl substituiert sind, pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, herkoemliche Ester hiervon, die in vivo hydrolysierbar sind, Bis- methandiolester hiervon oder Gemische von Methandiolestern mit den Beta-Lactmase-Inhibitoren und Sulbactam. Pharmazeutische Mittel hiervon in Kombination mit einem herkoemlichen Beta-Lactam - antibiotikum, verwendet bei der Behandlung bakterieller Infektionen, Verbindungen, brauchbar als Zwischenstuffen bei der Synthesen der Beta-Lastmasse-Inhibitoren. Antibakterielle Bis-methandiolester der Beta-Lastmasse-Inhibitoren und Ampicillin oder Amoxicilin, auch verwendet bei der Behandlung bakterieller Infektionen, sowie Zwischenstufen dafuer.

Description

H 7 ISC Q -ή- P.C. (Ph) 6452B/C

Verfahren zur Herstellung von 6-Aminoalkylpenicillansäure-1,1-dioxiden und Derivaten als ß-Lactamase-Inhibitoren

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf 6-oc- und 6-ß-(Aminomethyl- und 1-Aminoethyl)penicillansäure-1,1-.dioxide, wobei die Aminomethyl-Verbihdungen gegebenenfalls am Amino-Stickstoff durch Benzy] Hydroxybenzyl, Picolyl oder Phenethyl substituiert sind, pharmazeutisch annehmbare Salze und herkömmliche Ester hiervon, die in vivo hydrolysierbar sind, Bis-methandiolester hiervon oder gemischte Methandiolester mit den ß-Lactamase-Inhibitoren und Sulbactam (Penicillansäure-1,1-dioxid), wobei die Methandiolester auch in vivo hydrolysierbar sind. Während manche dieser Verbindungen antibakterielle Aktivität als solche besitzen, is· ihr prinzipieller Wert der von ß-Lactamäse-Inhibitoren. Somit sind sie brauchbar in Kombination mit herkömmlichen ß-Lactamantibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen) gegenüber Mikro Organismen, die gegen ß-Lactamantibiotika aufgrund der Bildung von ß-Lactamase-Enzymen resistent oder teilresistent sind. Von der Erfindung umfaßt werden auch pharmazeutische Mittel mit einer erfindungsgemäßen ß-Lactamase-hemmenden Verbindung und einem bekannten ß-Lactam-antibiotikum; Bis-methändiolestern der erfindungsgemäßen ß-Lactamase-hemmenden Verbindungen mit

/IDO D

entweder Ampicillin oder Amoxicillin; pharmazeutische Mittel dieser Bis-ester; Verfahren zum Behandeln bakterieller Infektionen mit jedem der obigen pharmazeutischen Mittel; und Verbindungen, die als Zwischenstufen bei der Herstellung dieser Verbindungen brauchbar sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen und Ziel der Erfindung

Verwandte Verbindungen, nämlich Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen in vivo leicht hydrolysierbare Ester (Barth, US-PS 4 234 579) ;" die Bis-methandiolester von Sulbactam (Bigham, US-PS 4 309 347); verschiedene 6-ß-(Hydroxymethyl)penicillansäure-1 , 1 -dioxide und deren Ester (Kellog, US-PS 4 287 181); und 6-ß-(Aminomethyl)penicillansäure (McCombie, US-PS 4 237 051) sind zuvor als ß-Lactamase-Inhibitoren, brauchbar in Kombination mit ß-Lactam-antibiotika zur Behandlung bakterieller Infektionen, beschrieben worden. Antibakterielle Bis-ester von Methandiol mit P'enicillinen und Penicillansäure-1,1-dioxid (Bigham, US-PS 4 244 951; Godtfredsen et al., US-PS 4 342 772) sind auch beschrieben worden.

Die britische Patentanmeldung 2 053 220, veröffentlicht am 4. Februar 1981, offenbart allgemein ß-Lactamase-hemmende Verbindungen der Formel

R 0 0

.CH.,

^Rc

'''COOR,

3.

Die Definitionen von R , R, und R definieren buchstäblich

a ο c

eine unendliche Zahl von Verbindungen. Diese Definitionen können durch geeignete Wahl von R , R, und R möglicherweise die einfachen 6-c<- und 6-ß- (Aminoalkyl) penicillansäure-1 ,1 -dioxide gemäß der Erfindung definieren. In der Offenbarung dieser britischen Anmeldung findet sich keine spezielle Methode zur Her-

λ .-ι tin- Λ(\ 1 Λ ... Γ». !"V ι'7 Λ O ·^?

/ i ö

stellung dieser Verbindungen, und es findet sich keinerlei Hinweis darauf, daß unter den unzähligen vorgeschlagenen Verbindungen die er f indungsgemäßen Amincmethyl- und 1-Aininoe thy !-Verbindungen bevorzugte Verbindungen sind und die besonders starke ß-Lactamase-Hemmwirkung besitzen, die für sie nun festgestellt wurde.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf- Verbindungen der Formeln

worin entweder

(D

(II) ,

R H,

η = 1,

Q Benzyl,

ο-, m- oder p-Hydroxybenzyl, Phenethyl oder

2-, 3- oder 4-Picolyl und R¹ H oder

ein einen Ester, der unter physiologischen Bedingun

gen hydrolysierbar ist, bildender Rest ist,

Q = H,

R H oder CH-, und

η = 1 und

R¹ H,

0 7 N1Q7 IQa^ #077 4 2

4 / I O O O - 4 -

ein einen unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbaren Ester bildender Rest oder 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl ist oder η 2 und R¹ -CH₂- ist;

deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und deren pharmazeutisch annehmbare kationische Salze, wenn R H ist.

Dem Fachmann auf diesem Gebiet wird klar sein, daß, wenn R Methyl ist, jede der Formeln (I) und (II) zwei verschiedene Diastereomere (Epimere) darstellen. Je nach der absoluten Stereochemie werden die Seitenketten dieser epimeren Paare mit 1R-Aminoethyl und 1S-Aminoethyl bezeichnet. In jedem Falle hat ein Epimer die Seitenkettenkonfiguration R und das andere S. Gleiches gilt bezüglich der Formeln (III) und (IV), (V) und (VI) und (VII) und (VIII). Diese isomeren Paare sind im allgemeinen säulenchromatographisch in vielen Stufen der Gesamtverfahren, die nachfolgend im einzelnen beschrieben werden, trennbar.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, solche mit Salzsäure, Schwefelsäure, .Salpetersäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure und Methansulfonsäure. Pharmazeutisch annehmbare kationische Salze umfassen, ohne aber hierauf beschränkt zu sein, solche mit Natrium,. Kalium, Calcium, N,N¹-Dibenzy!ethylendiamin, N-Methylglucamin (Meglumin) und Diethanolamin.

Die Bezugnahme auf unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbare Ester bezieht sich auf solche Ester, die häufig als "Vorwirkstoffe" bezeichnet werden. Solche Ester sind jetzt auf dem Penicillingebiet ebenso bekannt und üblich wie pharmazeutisch annehmbare Salze. Solche Ester werden im allgemeinen zur Erhöhung der oralen Absorption verwendet, sind aber auf jeden Fall in vivo zur Stammsäure leicht hydrolysierbar. Bevorzugte Ester zeigen keine Neigung zur Hydrogenolyse unter den zu ihrer

7 Λ 7 1

Herstellung (siehe später) vorzugsweise angewandten Bedingungen, Die bevorzugtere Ester bildenden Reste sind

y-Butyrolacton-4-yl, -CHR²OCOR³ und

-CHR² OCOOR³,

worin R² Wasserstoff oder Methyl und R³ (C^-Cg) Alkyl ist. Die am meisten bevorzugten Reste sind Pivaloyloxymethyl und 1-Ethoxycarbonyloxyethyl.

Wenn η 1 und R 1 ,1-Dioxöpenicillanoyloxymethyl

0 0.

CH, «H

^N ''C-O-CH,-0

ist, sind die Verbindungen der Formeln (I) und (II) Diester von Methandiol. Solche Ester sind auch unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar und liefern die Stammsäure der Formel (I) oder (II), worin η 1 und R H ist, und Penicillansäure-1,1-dioxid. Die letztere. Verbindung besitzt auch ß-Lactamase-Hemmwirkung. Wenn η 2 und R -CH₂- ist, wird der Bis-ester.ebensounter physiologischen Bedingungen hydrolysiert, wobei nun zwei Moleküle der Stammsäure aus jedem Molekül Bis-ester entstehen.

Sowohl die 6-ß-Verbindungen (I) als auch die -6-^-Verbindungen (II) sind unabhängig von der Seitenketten-Stereochemie, wenn R Methyl ist, starke ß-Lactamase-Inhibitoren. Für orale Anwendung hat R vorzugsweise eine andere Bedeutung als Wasserstoff. Wenn R ein einen in vivo hydrolysierten Ester bildender Rest ist, sind die bevorzugten Reste oben definiert. Da es leicht in hoch-reinem, kristallinem Zustand (direkt brauchbar bei Säugetieren als pharmazeutisch annehmbares Salz) hergestellt wird, ist das Pivaloyloxymethyl-6-«*- (aminomethyl)penicillanat-1,1 dioxid-p-toluolsulfonatsalz eine besonders wertvolle Verbin-

Z, 4 / ι ο υ ο - ⁶ -

dung in -dieser Reihe. Ebenfalls leicht herzustellen und von besonderem Wert für orale Anwendung sind die 6- o£ (Aminomethyl)-Derivate (II)/ worin η 1 und R 1/1-Dioxopenicillanoyloxymethyl oder η 2 und R -CH₂- ist.

Sowohl die 6-ß-Verbindungen (I) als auch die 6-^-Verbindungen (II) sind, unabhängig von ihrer Seitenketten-Stereoctfemie, wenn R Methyl ist, starke ß-Lactamase-Inhibitoren.

Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind brauchbar als Inhibitoren für ß-Lactamase-Enzyme. Durch diesen Mechanismus verstärken die Verbindungen Aktivität von ß-Lactam-antibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen), insbesondere gegenüber solchen Mikroorganismen, die gegen ß-Lactam-antibiotikum durch Produktion von Enzymen (ß-Lactamasen), die sonst das ß-Lactamantibiotikum zerstören oder teilweise zerstören würden, resistent oder teilresistent sind. So wird das Wirkungsspektrum des ß-Lactam-antibiotikums verstärkt.

Die ß-Lactam-antibiotika gehören zu den bekanntesten und am breitesten verwendeten Klassen antibakterieller Mittel. Diese Verbindungen zeichnen sich durch einen Kern aus einem 2-Azetidino.n-(ß-Lactam-) Ring, kondensiert entweder an einen Thiazolidin- oder einen Dihydro-1,3-thiazin-Ring, aus. Wenn der Kern einen Thiazolidin-Ring enthält, werden die Verbindungen gewöhnlich allgemein als Penicilline bezeichnet, während, wenn der Kern einen Dihydrothiazin^Ring enthält, die Verbindungen als Cephalosporine bezeichnet werden. Während die erfindungsgemäßen. Verbindungen die Aktivität von ß-Lactam-antibiotika im allgemeinen verstärkend wirken, findet sich ihre bevorzugte Verwendung in ihrer Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin gesicherter klinischer Brauchbarkeit, nämlich Amoxicillin, Ampicillin, Azlocillin, Bacampicillin, Carbenicillin, Carbenicillinindanyl, Carbenicillinphenyl, Cefaclor, Cefadroxil, Cefaloram, Cefamandol, Cefamandolnafat, Cefaparol, Cefatrizin, Cefazolin, Cefonicid, Cefmenoxim, Cefodizim, Cef-

4 / ! D

— ~1 «

operazon, Ceforanid, Cefotaxim, Cefoxitin, Cefsulodin, Ceftazidim, Ceftizoxim, Ceftriaxon, Cefuroxim, Cephacetril, Cephalexin, Cephaloglycin, Cephaloridin, Cephalothin, Cephapirin,

Cephradin, Cyc] acillin, Epicillin, Hetacillin, Levopropyl-

cillin, Mecillinam, Mezlocillin, Penicillin G, Penicillin V₇ Phenethicillin, Piperacillin, Pirbenicillin, Pivampicillin, Sarmoxicillin, Sarpicillin, Suncillin, Talampicillin und Ticarcillin, einschließlich deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Die für diese ß-Lactame verwendeten Namen sind allgemein USAN, d.h. in den Vereinigten Staaten gebräuchliche Bezeichnungen. Bevorzugte Kombinationen sind solche mit Ampicillin oder einem Ampicillinderivat, mit Amoxicillin oder dem Amoxicillinderivat oder insbesondere mit Cefoperazon.

Wenngleich die erfindungsgemäßen Verbindungen getrennt von dem ß-Lactam-antibiotikum verabreicht werden können, sind Kombinationsdosierungsformen bevorzugt. Das pharmazeutische Mittel, ob für orale oder parenterale Anwendung, umfaßt einen ß-Lactamase-Inhibitor der Formel (I) oder (II) und ein ß-Lactam-antibiotikum im Verhältnis von 1:3 bis 3:1 auf Gewichtsbasis in genügenden Gesamtmengen, um eine bakterielle Infektion in einem Säugetier in einer einzigen oder üblicher in mehreren Dosen erfolgreich zu behandeln.

Von der Erfindung umfaßt werden auch antibakterielle Verbindungen der stereochemischen Formeln

H.NCH,

0 0

T"»

CH, CH.

/ COOR

(HD

und

COOR

(IV) ,

ό ό

R Wasserstoff oder Methyl und R⁴

COOCH₂-

ist, worin

Y Wasserstoff, .

Hydroxy,

(C₂-C₇)-Alkanoyloxy, (C₂-C₇)-Alkoxycarbonyloxy,

Benzoyloxy oder durch (C.-C₄)-Alkyl, (C--C₄) Alkoxy oder Halogen monosubstituiertes B'enzoyloxy ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Mono- und Disäureadditionssalze, wobei die Säuren wie zuvor beschrieben sind.

Diese Bis-methandiolester (III) und (IV) sind durch ihre Hydrolyse in vivo zu den entsprechenden ß-Lactamase-Inhibitoren der Formeln (I) und (II) und dem entsprechenden Ampicillin, Amoxicillin oder am phenylischen.Sauerstoff substituierten Amoxicillin als antibakterielle Mittel brauchbar. Ferner ist festzustellen, daß solche phenolischen Ester auch allgemein in vivo zu Amoxicillin hydrolysieren. Die Bis-methandiolester-Verbindungen werden zu.pharmazeutischen Mitteln zusammengestellt, die sich entweder für parenterale oder orale Verabreichung in Einzel- oder (üblicher) Mehrfach-Dosierungsform zur Behandlung bakterieller Infektionen in Säugetieren eignen.

Bevorzugte. Verbindungen der Formeln (III) und (IV) haben Y als Wasserstoff oder Hydroxy; am meisten bevorzugt sind Verbindungen mit Y als Wasserstoff.

Ferner von der Erfindung umfaßt sind Zwischenstufen der stereo-

4 / 1

chemischen Formeln

0 R

C^H₁-CH₂OCSHCH

6 5 ^&

0 R

''' COOCH₂C₆H₅

(V)

(VI) ,

oooo

worin A V , t I oder S.und R Wasserstoff oder Methyl ist,

'< COOCH₂C₆H₅

(VII)

und

'' COOCH₂C₅H₅

(VIII)

worin Y¹ Benzyloxycarbonylamino, Amino,

l^/ IUU O -10-

Azido oder

Trifluormethansulfonyloxy und R Wasserstoff oder Methyl ist.

Diese erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) und (II) werden allgemein aus Benzyl-6,6-dibrompenicillanat oder aus Benzyl-6-wC-jodpenicillanat hergestellt.

Ein bevorzugter Weg, insbesondere für die 6-ß-(Aminomethyl)-Reihe, umfaßt eine erste Umwandlungsstufe der Dibromverbindung in ein Epimerengemisch von Mono-Grignard-Reagentien. Dies erfolgt bequem durch eine Austauschreaktion unter Einsatz im wesentlichen eines Moläquivalents Methylmagnesiumbromid in einem Ether-Lösungsmittel ( Ether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan) bei tiefer Temperatur (-50° bis -100⁰C), bequem bei -78°C, der Temperatur eines Aceton/Trockeneis-Bades. Nach einer kurzen Reaktionszeit (5-30 min) bei so herabgesetzter Temperatur werden die Mono-Grignard-Reagentien mit praktisch 0,5 Moläquivalenten Benzyloxycarboxamidomethylacetat zusammengebracht (gewöhnlich verdünnt mit dem gleichen Etherlösungsmittel und zum kalten Grignard-Reagens mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß die tiefe Temperatur des Reaktionsgemischs erhalten bleibt). Die Reaktionszeit ist unkritisch; 0,5 bis 2 h bei -50°bis -100°C reichen gewöhnlich aus, um vollständige Umsetzung zu erzielen. Gemische von Epimeren der obigen Formeln (VII) und(VIII) worin Y¹ Benzyloxycarbonylamino ist, werden leicht durch Abschrecken mit Essigsäure, Einengen und Chromatographie gewonnen. Das Epimerengemisch kann direkt in der nächsten Stufe eingesetzt oder, wenn gewünscht, durch weitere Säulenchromatographie an Kieselgel getrennt werden.

Die nächste Stufe der Folge ist die reduktive Abspaltung des Bromatoms, gewöhnlich durch Einwirkung von überschüssigem Trin-butylzinnhydrid,.gegebenenfalls in Gegenwart kleiner Mengen (weniger als 0,1 Moläquivalente) eines freie Radikale liefernden Starters, wie 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN). Hier und nachfolgend wird "reaktionsinertes Lösungsmittel" als ein Lösungsmittel definiert, das mit Ausgangsmaterialien, Reagentien,

4 7 1

-,11-

Zwischenstufen oder Produkten nicht in einer Weise reagiert, die die Ausbeute des gewünschten Produkts wesentlich herabsetzt. Im vorliegenden Falle gut geeignet sind Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel/ wie Benzol oder Toluol. Die Temperatur sollte erhöht sein (60-100⁰C), so daß die Umsetzung in vernünftiger Zeit abläuft, aber nicht so hoch, daß unangemessene thermische Zersetzung verursacht wird. Wenn diese Stufe an den Epimerengemisch-Vorstufen durchgeführt wird, wird das 6-ß-Epimer (V), worin AS ist, im allgemeinen durch Kristallisation gewonnen; wenn gewünscht, wird das 6-o6-Epimer (VI7 A = S) aus den Mutterlaugen durch Einengen und Chromatographie gewonnen.

Ein zweiter bevorzugter Weg, insbesondere für die 6-c£(Aminomethy1)-Reihe, besteht in der Umsetzung einer kalten Etherlösung des Grignard-Reagens vom Benzyl-6-o<:-jodpenicillanat mit einem Benzyloxycarboxamidomethylacetat unter oben beschriebenen Bedingungen. Das anfallende Gemisch von Verbindungen (V) und (VI), worin A S ist, kann säulenchromatographisch getrennt werden, wird aber vorzugsweise zu 1,1-Dioxiden oxidiert und dann C-6-Epimerisierungsbedingungen unterworfen, um das reine <*-Epimere. (VI,, A = SO₂) zu ergeben, wie nachfolgend im einzelnen ausgeführt.

Zur Bildung der 1-oir und 1-ß-Oxide der Formeln (V) und (VI), worin A SI Π ο oder S-^O ist, werden die obigen Sulfide der. Formeln (V) und (VI), worin A S ist, mit praktisch einem Moläquivalent einer Persäure, bequemerweise m-Chlorperbenzoesäure, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Ethylacetat, bei 0 bis 50°C oxidiert. Wenn Benzyl-6-ß-(benzyloxycarbonylaminometh yDpenicillanat (V, R = H, A = S) oxidiert wird, wird das anfallende <*~0xid (V, R=H, A= S -*0) durch Kristallisieren isoliert, während das ß-Oxid (V, R ;=: H, A = S —· 0) aus Mutterlaugen durch Einengen isoliert wird. Wenn gewünscht wird, können andere SuIfoxid-bildende Standardreagentien verwendet werden. ..' .

/. I O υ Q - ₁₂ -

Wenn gewünscht, wird Benzyl-6-ß-(benzyloxycarbonylaminomethyl)-penicillanat-1-ß-oxid (V, A = S -*0) zum entsprechenden 6-c<Epimeren (VI, A = S -*» 0) durch Zusammenbringen des ersteren mit einem Äquivalent 1,5-Diazabicyclo/~4 .3.O/non-5-en (DBN) bei 0 bis 50 ⁰C, bequemerweise bei 25°, wobei die Umsetzung in sehr kurzer Zeit (3 - 15 min) beendet ist, umgelagert. Ähnlich wird ein 6-ß-Dioxid (V, A = SO₂) in das 6-oc-Epimere (VI, A = SO₂) umgewandelt.

Oxidation der Sulfide (V) und (VI), worin A S ist, oder weitere Oxidation der obigen Sulfoxide mit überschüssiger Persäure (aber sonst unter Bedingungen, wie oben für die Mono-oxid-Bildung beschrieben) liefert die entsprechenden Sulfone (1,1-Dioxide) der Formeln (V) und (VI), worin A SO₂ ist. Wenn gewünscht, können andere SuIfon-bildende Reagentien, wie KMnO-, verwendet werden.

Hydrogenolyse der anfallenden Benzyl-6-(oC - oder -ß-) (benzyloxycarbonylaminoalkyl)penicillanat-1,1-dioxide (V und VI, A = SO₂) liefert die entsprechenden S-{oc- oder ß-) (Aminomethyl- oder 1-Aminoethyl)penicillansäuren (I und II, Q = R = H) . Hydrogenolyse erfolgt nach auf dem Penicillingebiet gut bekannten Methoden. Das Substrat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Platin oder Rhodium, gegebenenfalls in Form seines Oxids oder Salzes oder auf einem Träger, wie Kohlenstoff, einem Erdalkalicarbonat oder Aluminiumoxid, zusammengebracht. Die Temperatur ist unkritisch (z.B. 0 bis 50°C), ist aber vorzugsweise 25°C oder darunter, um thermische Zersetzung minimal zu halten. Der Druck kann über einen breiten Bereich schwanken (unteratmosphärisch bis 100 bar bzw. 100 at), liegt aber bequemerweise im allgemeinen im Bereich von 1 bis 7 bar (at). Das reaktionsinerte Lösungsmittel ist vorzugsweise relativ niedrig siedend, um durch Einengen im Vakuum leicht entfernt werden zu können. Wässriges Tetrahydrofuran ist ein besonders geeignetes Lösungsmittel für den vorliegenden Zweck. Der bevorzugte Katalysator ist Palladium auf Kohlenstoff.

Λ Π ,_ ϊ\ η :"7 Λ Ό -^r_.

4 / ! b ö

Zur Herstellung eines in vivo hydrolysierbaren Esters (d.h. einer Verbindung der Formeln (I) oder (II), worin Q Wasserstoff und R ein einen unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbaren Ester bildender Rest ist) , wird die Aminogruppe des 6-{Aminoalkyl)penicillansäure-1,1-dioxids zuerst mit einer Benzyloxycarbonylgruppe unter Anwendung auf dem Fachgebiet gut bekannten Methoden geschützt. Beispielsweise wird Benzylchlorformiat langsam zum Amin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie wässrigem Aceton oder wässrigem Tetrahydrofuran, getropft, wobei ein pH von 8,0 bei einer Temperatur von 0 bis 35⁰C, vorzugsweise 0 bis 20°C, aufrecht erhalten wird. So entstehen Verbindungen der Formeln (IX) und (X), worin R H ist. Alternativ werden solche Verbindungen durch partielle Hydrogenolyse von Verbindungen der Formel (V) und (VI) gebildet, worin A SO₂ ist. Mit Ausnahme zur Begrenzung der Wasserstoff aufnahme werden Bedingungen, wie oben beschrieben, angewandt.

0 R

C-H-CH-OCNHCH 6 b ώ

' COOR

und

O R .CH₀OCNHCH

0 0

CH, CH.

COOR

Die letzteren Zwischenstufen werden dann in die gewünschten Ester der Formeln (IX) und (X), worin R nun einen in vivo hydrolysierbaren Ester darstellt, nach bekannten Methoden umgewandelt, wie der Fachmann auf dem Penicillingebiet leicht erkennt (vgl. z.B. die US-PS 4 234 579 und 4 287 181; und die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung Nr. 40 494). Bevor-

ι \ υ

- ι ft -

zugte Esterbedeutungen für R sind oben definiert worden; bevorzugte Methoden für die Herstellung solcher Ester sind nachfolgend in speziellen Beispielen sowie in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung Nr. 40 4 94 im einzelnen beschrieben.

Die geschützten Ester (IX) und (X) werden in die gewünschten Ester der Formel (I) oder (II), worin Q Wasserstoff ist und die Funktionalität von R als Ester erhalten bleibt, durch Hydrogenolyse/ vorzugsweise in Gegenwart eines schwach-sauren Puffers mit äquimolaren Mengen eines schwach-basischen Amins, wie Pyridin, und einer starken Säure, wie einer Mineralsäure (z.B. HCl, HNO₃, H-SO.) oder vorzugsweise eine Sulfonsäure (wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure) oder sonst nach oben beschriebenen Methoden umgewandelt, wobei darauf geachtet wird, sie Bedingungen (ζ.B. Wasser, niederen Alkoholen, hoher Acidität oder Basizität), die eine Hydrolyse der empfindlichen Ester- oder ß-Lactam-Gruppen.verursachen, minimal auszusetzen. Bevorzugt wird der Ester direkt aus dem Reaktionsgemisch in Form des Säureadditionssalzes isoliert, wobei die Säure die im Puffer verwendete ist. Ein besonders bevorzugter Puffer ist Pyridinium-p-toluolsulfonat, in welchem Falle dann das Produkt gewöhnlich als p-Toluolsulfonat isoliert wird.

Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) der ersten Alternative (d.h., wenn η 1, R Wasserstoff ist und Q eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat) werden leicht durch reduktive Alkylierung der einfachen 6-(Aminomethyl)-Verbindungen der obigen Formeln (I) und (II), worin R und Q beide Wasserstoff sind, in Gegenwart einer äquimolaren Menge des entsprechenden Aldehyds unter. Verwendung von Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel hergestellt. Ein Moläquivalent des Aldehyds ist völlig ausreichend; ein Überschuß an Natriumcyanoborhydrid wird im allgemeinen verwendet, z.B. etwa zweiDrittel eines Mols pro Mol Substrat. Die Temperatur ist unkritisch und kann im Be-

~, Ί ι Λ η".- Λ Π J '"

.,. ίΛ '~ ¹I L 9. L,

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reich von O bis 50 ⁰C liegen; bequemerweise wird Raumtemperatur angewandt.

Die oben definierten pharmazeutisch- annehmbaren' Säureadditionssalze gemäß der Erfindung werden leicht nach Standardmethoden hergestellt. Beispielsweise wird ein Äquivalent der Säure mit der freien Aminform der Verbindung in einem organischen oder wässrig-organischen Lösungsmittel zusammengebracht. Das Salz ^: wird durch Einengen und/oder Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels isoliert. In manchen Fällen wird das Salz direkt aus dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung des freien Amins isoliert.

Die oben definierten pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze solcher erfindungsgemäßer Verbindungen mit einer freien Carbonsäure-Gruppe werden auch leicht nach Standardmethoden hergestellt. Beispielsweise wird ein Äquivalent des entsprechenden kationischen Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats oder eines Amins mit der Carbonsäure in einem organischen oder wässrigen Lösungsmittel, vorzugsweise bei herabgesetzter Temperatur·(z.B. O bis 5⁰C) unter kräftigem Rühren und langsamer Zugabe der Base zusammengebracht. Das Salz wird durch Einengen und/oder Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels isoliert. In manchen Fällen wird das Salz direkt aus dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung der freien Säureform isoliert.

Die Bis-methandiolester (III) und(IV) sowie solche der Formeln (I) und (II), worin η 1 und R 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl oder η 2 und R -CH₂- ist, werden auch aus den Amino-geschützten

-1

Penicillansäuren (IX) und (X), worin R H ist, hergestellt. Bei einer Alternative werden die letzteren. Verbindungen zuerst in die entsprechenden Chlormethylester umgewandelt. Die bevorzugte Methode besteht in der Überführung der Säure in ihr Tetrabutylammoniumsalz, das dann mit überschüssigem Chlormethyljodid bei O bis 5O⁰C, vorzugsweise bei 25° oder darunter, umgesetzt wird.

-Ib-

Wenngleich ein Chlormethylester direkt in der nächsten Stufe eingesetzt werden kann, wird vorzugsweise zuerst der Chlormethylester in den entsprechenden Jodmethylester umgewandelt. Zusammenbringen des Chlormethylesters mit Natriumjodid in Aceton bei 0 bis 50° bis zur praktisch vollständigen Umsetzung stellt für diesen Zweck besonders geeignete Bedingungen dar.

Der Jodmethylester wird dann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei 0 bis 50°C mit einem Salz von Penicillansäure-1,1-dioxid, einem Salz der gleichen Amino-geschützten Penicillansäu-

1 ·

re (IX) oder (X), worin R H ist, einem Salz von Azidocillin /6- (D-2-Phenyl-2-azidoacetamido) penicillansäure,/ / oder einem Salz eines Ampicillin- oder Amoxicillin-Derivats der Formel

CH.

(XI),

worin Y" H, Benzyloxycarbonyloxy, (C₂-C₇)Alkoxycarbonyloxy, Benzoyloxy oder Benzoyloxy, mono-substituiert durch (C.-C.)-Alkyl, (C--C.)Alkoxy oder Halogen (F, Cl oder Br) ist, umgesetzt. Das bevorzugte Salz ist das Tetrabutylammoniumsalz, da es sehr schnell mit dem Jodmethylester unter minimaler. Zersetzung reagiert.

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In einer zweiten Alternative werden die Bis-methandiolester (III) und (IV) sowie die Ester der Formel (I) oder (II), worin n 1 und R 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl.ist, durch Umsetzen des obigen Salzes einer Amino-geschützten Penicillansäure (IX) oder (X), worin R H ist, mit einem Halogenmethylester (vorzugsweise einem Jodmethylester) von Penicillansäure-1,1-dioxid, von Azidocillin oder von einem Ampicillin- oder Amoxicillin-Derivat der obigen Formel (XI) hergestellt.

Bei jeder Alternative wird der anfallende geschützte Methandiolester dann in das gewünschte Endprodukt der Formel (I), (II) (worin η 1 und R 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl oder η 2 und R¹ -CH₂- ist), (III) oder (IV) durch Hydrogenolyse unter Anwendung der oben im einzelnen dargelegten Methoden umgewandelt, wieder unter minimaler Aussetzung gegenüber den Bedingungen, die die empfindlichen Methandiolester-Bindungen spa. ten. Die pharmazeutisch annehmbaren Mono- oder Disäureadditiom salze dieser Methandiolester werden mit einem oder zwei Äquivalenten der Säure, wie angebracht, nach oben beschriebenen Methoden hergestellt.-

Ein weiterer bevorzugter Weg zu den Zwischenstufen der Formeln (VII) und (VIII), worin Y¹ Benzyloxycarbonylamino ist, insbesondere, wenn R Methyl ist, besteht darin, wie aus dem entsprechenden bekannten Benzyl-6-οί-(hydroxymethyl- oder 1 -Hydrox] ethyl)-6-ß-brompenicillanat und Benzyl-6-ß-(hydroxymethyl- ode: 1-Hydroxyethyl)-ö-öi-brompenicillanat (auch aus Benzyl-6,6-dibrompenicillanat hergestellt) herzustellen.

In der ersten Stufe werden die obigen Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethyl-Verbindungen in die entsprechenden Trifluormethansulf onatester (VII und VIII, Y¹ = Trifluormethansulfonyloxy) umgewandelt. Diese Umsetzung erfolgt bequem bei Raumtemperatur mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid als Reagens in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent eines tertiären Amins,

/IUU Ο - 18 -

wie Pyridin oder Diisopropylethylamin.

In der zweiten Stufe wird die Sulfonatgruppe durch Azid ersetzt, womit Azidomethyl-Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) entstehen, worin Y¹ Azido ist. Ein ausgezeichnetes Reagens für diese Zwecke ist Tetramethylguanidiniumazid in mäßigem Überschuß. Die Umsetzung erfolgt bei 0 bis 25°C, vorzugsweise etwa 10 C, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid.

In der dritten Stufe wird die Azidogruppe zu einer Aminogruppe reduziert, was Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) ergibt, worin Y¹ Amino ist. Ein bequemes Reagens für diesen Zweck ist Schwefelwasserstoff in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel , wie Chloroform. Gasförmiger Schwefelwasserstoff wird durch das Reaktionsgemisch, bei 0 bis 50 C geperlt, bis Reduktion praktisch abgeschlossen ist (gewöhnlich etwa 3 bis 4 h bei 25°).

Schließlich wird die Aminogruppe mit einer Benzyloxycarbonylgruppe unter Standardbedingungen auf dem Gebiet geschützt. Z.B. Benzylchlorformiat als Reagens in Gegenwart eines tert. Amins, wie .Pyridin oder Ν,Ν-Diisopropylethylamin, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei 0 bis 50 C, vorzugsweise bei gesenkter Temperatur (0 bis 10°C). Die anfallenden Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII)/ worin Y¹ Benzyloxycarbonylamino ist, werden dann nach oben im einzelnen ausgeführten Methoden weiter verarbeitet.

Wie oben angegeben,.haben einige der Verbindungen der Formeln (I) und ( II), im allgemeinen solche, bei denen R Wasserstoff ist, in vitro antibakterielle Aktivität. Eine solche Aktivität zeigt sich durch Messung der Mindesthemmkonzentration (MHK) in pg/ml gegenüber einer Vielzahl von Mikroorganismen. Die befolgte Arbeitsweise ist von der International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson und

lh/ 1 bb

Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp. 217, Abschnitt B, 64-68 (1971)) empfohlen und empfiehlt Hirn-Herz-Infusions(BHI)-Agar und die Inokulum replizierende Vorrichtung. Über Nacht-Wachstumsröhrchen werden zur Verwendung als Standard-inokulum 10Ofach verdünnt (20 000 bis 10 000 ZeI-' len in etwa 0,002 ml werden auf die Agar-Oberflache gebracht, 20 ml BHI-Agar/Platte). Zwölf 2-fach-Verdünnungen der Testverbindung werden verwendet, beginnend mit einer Konzentration des Testwirkstoffs von 200 μg/ml . Beim Betrachten der Platten nach 18 h bei 37°C bleiben Einzelkolonien außer-Betracht. Die Suszeptibilität (MHK) des Testorganismus wird als niedrigste Konzentration der Verbindung angesetzt, die vollständige Wachstumshemmung hervorzurufen vermag, beurteilt mit dem bloßen Auge.

Verbindungen der Formeln (I) und (II) mit der antibakteriellen Aktivität in vitro sind somit brauchbar als gewerbliche antimikrobielle Mittel, z.B. bei der Behandlung von Wasser, der Schlammkontrolle, Farben- und Holzkonservierung sowie für topische Anwendung als Desinfektionsmittel. Im Falle der Verwendung dieser Verbindungen für topische Anwendung ist es häufig bequem, den aktiven Bestandteil mit einem nicht-topischen Träger, wie pflanzlichem oder Mineralöl, oder einer weichmachenden Creme zusammenzumischen. Ebenso kann er in flüssigen Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkanolen, Glykolen oder deren Gemischen gelöst oder dispergiert werden. In den meisten Fällen ist es angebracht, Konzentrationen des aktiven Bestandteils von etwa 0,1 bis etwa TO Gew.-%, bezogen auf das Gesamtmittel, anzuwenden.

Wie ebenfalls oben angegeben, sind die Verbindungen der Formeln (I) und (TI) von speziellerem Wert als starke Inhibitoren für mikrobielle ß-Lactamasen. Durch diesen Mechanismus erhöhen sie die antibakterielle Leistungsfähigkeit von ß-Lactamantibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen) gegenüber vielen Mikroorganismen, insbesondere solchen, die eine ß-Lactamase produzieren.

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Die Fähigkeit dieser Verbindungen der Formel (I) oder (II) zur Erhöhung der Leistungsfähigkeit eines ß-Lactamantibiotikurns kann aufgrund von Versuchen abgeschätzt werden, bei denen die MHK-Werte des Antibiotikums alleine und einer Verbindung der Formel (I) oder (II) (mit R = H) alleine bestimmt werden. Diese MHK-Werte werden dann mit den MHK-Werten verglichen, die mit einer Kombination des gegebenen Antibiotikums und der Verbindung der Formel (I) oder (II), worin R = H, erhalten werden. Wenn die antibakterielle Stärke der Kombination beträchtlich größer ist, als aus den Stärken der Einzelverbindungen vorauszusagen gewesen wäre, wird dies als Aktivitätsverstärkung angesehen. Die MHK-Werte von Kombinationen werden nach der von Barry und Sabath in "Manual of Clinical Microbiology", Lenette, Spaulding und Truant, 2. Auflage 1974, American Society for Microbiology, beschriebenen Methode gemessen.

Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) erhöhen die antibakterielle Effektivität von ß-Lactam-antibiotika in vivo. Das heißt, sie setzen die Menge des Antibiotikums, die nötig ist, Mäuse gegen ein sonst letales Inokulum bestimmter ß-Lactamaseproduzierender Bakterien zu schützen, herab. Bei der Ermittlung solcher Aktivität werden akute experimentielle Infektionen in Mäusen durch intraperitoneale Beimpfung der Mäuse mit einer standardisierten Kultur des in 5%igem Schweinemagen-Mucin suspendierten Testorganismus hervorgerufen. Die Schwere der Infektion ist so standardisiert, daß die Mäuse eine letale Dosis des Organismus erhalten (die letale Dosis ist die Mirdestimpfmenge des Organismus, die erforderlich ist, um zuverlässig 100 % der infizierten, nicht-behandelten Kontrollmäuse zu töten). Die Testverbindung in Kombination mit dem Antibiotikum wird zu verschiedenen Dosismengen, p.o. oder i.p., Gruppen infizierter Mäuse verabreicht. Am Ende des Tests wird die Aktivität des Gemischs durch Zählen der Anzahl der Überlebenden unter den behandelten Tieren einer gegebenen Dosis ermittelt. Die Aktivität wird als Prozentsatz-der Tiere ausgedrückt,.die

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bei einer gegebenen Dosis überleben, oder als PD₁.- berechnet (Dosis, die 50 % der Tiere vor Infektion schützt). Verbindungen der Formeln (III) und (IV) werden auf ihre Aktivität in vivo in gleicher Weise getestet, mit der Ausnahme, daß sie im allgemeinen alleine dosiert werden, nicht in Kombination mit anderen ß-Lactam-antibiotika.

Bei der Feststellung, ob ein besonderer Bakterienstamm gegenüber einer speziellen Verbindung der Formel (III) oder (IV) empfindlich ist, ist es nicht nötig, einen in vivo-Test durchzuführen. Stattdessen werden die MHK-Werte eines 1:1-Gemischs einer Verbindung der Formel (I) oder (II), worin R Wasserstoff ist, und von Ampicillin oder Amoxicillin, je nach Eignung,, nach oben beschriebenen Methoden gemessen.

Die Fähigkeit der Verbindungen der Formeln (I) und (II) zur Steigerung der Effektivität eines ß-Lactam-antibiotikums gegenüber ß-Lactamase-produzierenden Bakterien macht sie für die gemeinsame Verabreichung mit ß-Lactam-antibiotika bei der Behandlung bakterieller Infektionen in Säugetieren, insbesondere den Menschen, wertvoll. Bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion können die Verbindung der Formel (I) oder (II) mit dem ß-Lactam-antibiotikum zusammengemischt und die beiden Mittel dadurch gleichzeitig verabreicht werden. Alternativ kann die Verbindung der Formel (I) oder (II) als getrenntes Mittel während einer Behandlung mit einem ß-Lactam-antibiotikum verabreicht werden. In manchen Fällen.wird es vorteilhaft sein,.den Patienten mit der Verbindung der Formel (I) oder (II vorzudosieren, bevor mit der Behandlung mit einem ß-Lactamantibiotikum begonnen wird.

Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder (II) verwendet wird, um die Effektivität von ß-Lactam-antibiotikum zu erhöhen, wire ein Gemisch von (I) oder (II) mit dem ß-Lactam-antibiotikum vorzugsweise in Zusammenstellung mit pharmazeutischen Standardträgern-Verdünnungsmitteln verabreicht. Eine pharmazeutische Zusammenstellung, die einen pharmazeutisch annehmbaren

Träger, ein ß-Lactam-antibiotikum und eine Verbindung der Formel (I).oder (II) umfaßt, enthält normalerweise etwa 5 bis etwa 80 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Trägers.

Wenn die Verbindungen der Formel (I) oder (II) in Kombination mit einem anderen ß-Lactam-antibiotikum verwendet werden, können diese Verbindungen oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, verabreicht werden. Wenngleich der verschreibende Arzt letztlich über die anzuwendende Dosierung bei einem Patienten entscheiden wird, wird das. Verhältnis der Tagesdosen der Verbindungen der Formel (I) oder (II) und ß-Lactam-antibiotikums normalerweise im Bereich von etwa 1:3 bis 3:1 auf Gewichtsbasis liegen. Ferner wird bei Verwendung der Verbindungen der Formel (I) oder (II) in Kombination mit einem weiteren ß-Lactam-antibiotikum die orale Tagesdosis jeder Komponente normalerweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht und die parenterale Tagesdosis jeder Komponente normalerweise etwa 10 bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht sein. Diese Tagesdosen werden gewöhnlich unterteilt. In manchen Fällen wird der verschreibende Arzt bestimmen, daß Dosierungen außerhalb dieser Grenzwerte nötig sind.

Dem Fachmann wird klar sein, daß manche ß-Lactam-Verbindungen wirksam sind, wenn sie oral oder parenteral verabreicht werden, während andere nur wirksam sind, wenn sie parenteral verabreicht werden. Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder (II) gleichzeitig (d.h. zusammengemischt) mit einem ß-Lactam-antibiotikum verwendet werden soll, das nur parenteral wirksam ist, wird eine Kombination erforderlich sein, die sich für parenterale Anwendung eignet. Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder (II) gleichzeitig (zusammengemischt) mit einem ß-Lactam-antibiotikum anzuwenden ist, das oral oder parenteral wirksam ist, können Kombinationen entweder für orale oder parenterale Verabreichung hergestellt werden. Außerdem ist es möglich, Präparate der Verbindungen der Formel (I) oral zu verabreichen, während gleichzeitig ein weiteres ß-Lactam-antibiotikum parenteral verabreicht wird; und es ist auch möglich, Präparate der Verbin-

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düngen der Formel (I) parenteral zu verabreichen, während zur gleichen Zeit das weitere ß-Lactam-antibiotikum oral verabreicht wird.

Gerade die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (III) oder (IV) zur Hydrolyse und Bildung sowohl der Verbindungen der Formel (I) oder (II), worin R Wasserstoff ist, als auch Ampicillin oder Amoxicillin, erhöht die Aktivität und verbreitert das antibakterielle Spektrum dieser Verbindungen relativ zur Verwendung einer äquivalenten Menge an Ampicillin oder Amoxicillin alleine, insbesondere auf oralem Wege.

Wenn die erfidnungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen der Formel (III) oder (IV) zur Kontrolle bakterieller Infektionen in einem Säugetier, insbesondere dem Menschen, verwendet werden, wird die Verbindung alleine oder gemischt mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht. Der Träger oder das Verdünnungsmittel wird auf der Basis der gewünschten Verabreichungsweise ausgewählt. Für orale Verabreichung werden Tabletten, Kapseln, Rund- oder Rautenpastillen, Pulver, Sirupe, Elixiere, wässrige Lösungen und Suspensionen und dergleichen gemäß pharmazeutischer Standardpraxis verwendet. Das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu Träger hängt natürlich von der chemischen Natur, der Löslichkeit und Stabilität des aktiven Bestandteils sowie der in Betracht gezogenen Dosis ab. Im Falle von Tabletten für orale Verwendung umfassen gewöhnlich verwendete Träger Lactose, Natriumeitrat, und Salze der Phosphorsäure. Verschiedene den Zerfall fördernde Mittel, wie Stärke, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, werden gewöhnlich in Tabletten verwendet . Für orale Verabreichung in Kapselform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und hoch-molekulare Polyethylenglykole, z.B. Polyethylenglykole mit Molekulargewichten von 2000 bis 4000. Wenn wässrige Suspensionen für orale Anwendung gefordert werden, wird der aktive Bestandteil mit emulgierenden oder suspendierenden Mitteln kombiniert. Wenn gewünscht,

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können gewisse Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugesetzt werden. Für parenterale Verabreichung, wozu intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Anwendung gehören, werden gewöhnlich sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt, und der pH-Wert der Lösungen wird geeignet eingestellt und gepuffert. Für intravenöse Anwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen gesteuert sein, um das Präparat isötonisch zu machen.

Wenn Verbindungen der Formel (III) oder (IV) zur Kontrolle bakterieller Infektionen verwendet werden, wird die Tagesdosis ähnlich der anderer klinisch verwendeter ß-Lactam-antibiotika sein. Wenngleich der verschreibende Arzt letztlich über die anzuwendende Dosierung bei einem Patienten entscheiden wird, werden die Verbindungen der Formel (III) oder (IV) normalerweise oral in Dosen im Bereich von etwa 20 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und parenteral in Dosen von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, gewöhnlich in unterteilten Dosen, angewandt. In manchen Fällen wird der verschreibende Arzt festlegen, daß Dosierungen außerhalb dieser Grenzwerte nötig sind.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es sollte jedoch-klar sein, daß sie nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Sofern nicht anders angegeben, sind die kermagnetischen Resonanzspektren 60 MHz-NMR-Spektren.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

Benzyl-6-i<-brom-6-ß-(benzyloxycarbonylaminomethyl)penicillanat und 6-ß-Brom-6-o£- (benzyloxycarbonylaminomethyl)penicillanat

Zu einer Lösung von Benzyl 6,6-Dibrompenicillanat (108,73 g, 0,242MoI) in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF), auf -78°C

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gekühlt, wurde eine Etherlösung von Methylmagnesiumbromid (83,5 ml, 2,9 m) gegeben. Nach 15 min Rühren bei -78° wurde eine Lösung von Benzyloxycarboxamidomethylacetat (27 g, 0,121 Mol) in 200 ml trockenem THF über 10 min zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei -78 wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 14,52 ml Essigsäure abgeschreckt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und flüchtige Anteile wurden im Vakuum bei unter 35 C entfernt. Ethylacetat wurde zum Lösen des Rückstands zugesetzt und die Lösung mit Wasser (100 ml),wässriger NaH(XU (100 ml) und zweimal 100 ml Wasser gewaschen, dann über Na₃SO₄ getrocknet und im Vakuum zu' 113 g öligen Produkts eingeengt. Das Öl wurde an 1,2 kg Kieselgel säulenchromatographiert, wobei zuerst mit 6 1 1:1 Hexan/Chloroform und dann mit Chloroform eluiert wurde. Die ersten 6 1 Eluat wurden verworfer Weiteres Eluät wurde in 25 ml-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 181 - 190 wurden eingeengt. Das PNMR-Spektrum des Rückstands in CDCl- zeigte Benzyl-6-cx-brom-6-ß- (benzyloxycarbonylaminomethyl)penicillanat: cT /TMS 1,37 (3H, s) , 1,57 (3H, s) , 3,86 (2H, d, J= 6 Hz), 4,4 2 (1H, 3), 5,06 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,52 (1H, s), 7,25 (1OH, s). Die Fraktionen 201 - 249 wurden eingeengt und das PNMR-Spektrum dieses Rückstands in CDCl^ zeigte Benzyl-6-ß-brom-6-«:- (benzyloxycarbonylaminomethyl ) penicillanat: cT/TMS 1,36 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,90 (2H, d, J = 6,2 Bz), 4,47 (1H, s), 5,07 (2H, s) 5,14 (2H, s), 5,40 (1H, t, J =6,2 Hz), 5,47 (1H, s), 7,28 (5H, s), 7,30 (5H, s). Das Produkt der Fraktionen 171 - 240 wurde vereinigt und zu 22 g Schaum eingeengt und im Versuch des Beispiels 2 eingesetzt.

Beispiel 2 Benzyl-6-ß- (benzyloxycarbonyl-aminomethyl)penicillanat

Zu einer Lösung der Titelprodukte (Epimerengemisch) des vorhergehenden Beispiels (22 g, 0,0413 Mol) in 100 ml Benzol wurde Tri-n-butylzinnhydrid (32,7 ml, 0,124 Mol) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter N₂ rückflußgekocht, im Vakuum zu einem Öl eingeengt und das Öl mit 4 χ 100 ml Hexan verrieben. Das

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zurückbleibende viskose Öl wurde in 70 ml Ether aufgenommen, aus dem das Titelprodukt über eine Stunde kristallisierte (8,1 g in zwei Ausbeuten) , PNMR/CDC^/ J" /TMS: 1,37 (3H, s), 1,57 (3H, s), 3,58 (3H, m), 4,34 (1H, s), 5,04 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,33 (1H, d, J = 4 Hz), 7,32 (1OH, s).

Beispiel 3

Benzyl-6-ß-(benzyloxycarbonylaminomethyl)-penicillanat-1-pC~ oxid und Benzyl-6-ß-(benzyloxycarbonylaminomethyl)penicillanat-

1-ß-oxid

Zu einer Lösung des Titelprodukts des vorhergehenden Beispiels (4,54 g, 0,01 Mol) in 70 ml Ethylacetat wurde m-Chlorperbenzoesäure (2,02 g, 0,01 Mol) in 30 ml Ethylacetat gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 χ 50ml gesättigter NaHCO₃ und 2 χ 50 ml H-O gewaschen, über Na₃SO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem viskosen Öl eingeengt. Das Öl wurde in 50 ml Ether und 10 ml CHCl₃ gelöst und die Kristallisation des e^-Oxids des Titelprodukts durch Kratzen angeregt (2,2g, Schmp. 123-124°C, PNMR/CDC1₃/ci/TMS 1,22 (3H, s), 1,51 (3H, s), 3,7 (3H, m), 4,34 (1H, s), 4,63 (1H, d, J = 4 Hz) , 5,13 (2H₇ -s), 5,22 (2H, s)., 5,50 (1H, m),7,34 (5H, s), 7,40 (5H,s)-).· Einengen der Mutterlauge zur Trockne im Vakuum ergab das ß-Oxid des Titelprodukts als viskoses Öl (2,5 g, PNMRZCDCl₃/ <T/TMS 1,05 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,8 (3H, m) , 4,63 (1H, s), 4,73(1H, d, J= 4Hz),. 5,13 (;2H, s), 5,23 (2H, q) , 5,70 (1H, m) , 7,35 (5H, s), 7,39 (5H, s)).

Beispiel 4 . Benzyl-6-c<- (benzyloxycarbonylaminomethyl)penicillanat-1-ß-oxid

Zu dem ß-Oxid des vorhergehenden Beispiels (2,3 g, 4,9 mMol) in 100 ml CHCl₃ wurde 1 , 5-Diazabicyclo/~4 . 3 ,O/non-5-en (DBN, 0,607 g, 4,9 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtempera-

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tür 15 min gerührt, mit 50 ml 1 η HCl verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit 2 χ 50 ml H~,0 gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet und im Vakuum zu einem Öl (2,3 g) eingeengt. Das Öl wurde an 100 g Kieselgel säulenchromatographiert, wobei mit 4:1 CHCl-j/Ethylacetat in 20 inl-Fraktionen eluiert wurde. Die Fraktionen 41 bis 70 wurden vereinigt und im Vakuum zum Titelprodukt, einem viskosen öl, eingeengt (0,9 g, PNMR/CDCl₃/TMS 1,03 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,67 (3H, m), 4,46 (1H, s), 4,88 (1H₇ m), 5,08 (2H, s), 5,17 (2H, q), 5,39 (1H, m) , 7,32 (5H, s.) , 7,37 (5H, s)).

Beispiel 5 Benzyl-6-ß- (benzyloxycarbonylaminomethyl) penicillanat-T,1-dioxid

Zu einer Lösung des Titelprodukts des Beispiels 2 (8,0 g, 0,0176 Mol) in 200 ml Ethylacetat, auf 0 bis 5°C gekühlt, wurde m-Chlorperbenzoesäure (10,68 g, 0,0528 Mol) gegeben. Das Gemisch wurde auf.Raumtemperatur erwärmt, 6 h gerührt, wieder auf 0 bis 5°C gekühlt und mit 50 ml gesättigter NaHSO-,-Lösung verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 2 χ 50ml gesättigter NaHCO^-Lösung und 2 χ 50 ml I^O gewaschen, über Na2S0« getrocknet und im Vakuum zu einem viskosen Öl (8,6 g) eingeengt. Das Öl wurde an 250 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit 19:1 CHC1₃/Ethylacetat in 25 ml-Fraktionen eluiert wurde. Die Fraktionen 44 bis 150 wurden vereinigt und im Vakuum zum Titelprodukt, einem weißen, gummiartigen Schaum, eingeengt (7,6 g, PNMR/CDCl₃///TMS 1,25 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,98 (3H, m), 4,45 (1H, s), 4,59 (1H, d, J = 4 Hz), 5,09 (2H₇ s), 5,19 (2H, q), 5,36 (1H, br), 7,36 (1OH, s)).

Beispiel 6 Benzyl-6- oC - (benzyloxycarbonylaminomethyl)penicillanat-1,1-dioxid

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 wurde das Titel-1,1-

dioxid des vorhergehenden Beispiels (3,3 g, 6,79 mMol) in das obige Titelprodukt (3,1 g roh) umgewandelt und säulenchromatographisch an 150 g Kieselgel unter Eluieren mit 1:9 Ethylacetat/CHClo in 20 ml-Fraktionen gereinigt. Die Fraktionen 26 bis 37 wurden vereinigt und im Vakuum zum gereinigten Titelprodukt eingeengt, einem viskosen Öl, das beim Stehen kristallisierte (1,9 g, Schmp. 112-113⁰C, PNMR/CDC1₃/S/TMS 1,20 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,65 (3H, m), 4,32 (1H, s), 4,59 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, q), 5,30 (1H, br), 7,32 (1OH, s)).

Das obige Titelprodukt wurde auch durch weitere Oxidation des Titelprodukts des Beispiels 4 mit überschüssiger m-Chlorperbenzoesäure nach der Methode des Beispiels 5 erhalten.

Beispiel 7 6-ß- (Aminomethyl)penicillansäure-1 ,1 -di-oxid .

Titelprodukt des Beispiels 5 (1,9-g), THF (40 ml), -H^O (40 ml) und 10 % Pd/C (1,9 g) wurden zusammengebracht und eine Stunde bei 3,5 bar (50 psig) Überdruck hydriert. Katalysator wurde abfiltriert und THF aus dem Filtrat im Vakuum entfernt.. Die wässrige Schicht wurde mit.30 ml Ethylacetat gewaschen, zu einem weißen Pulver gefriergetrocknet und eine erste kristalline Menge (0,26 g) durch Verreiben des Pulvers mit 5 ml Wasser erhalten. Eine zweite Menge (0,14.g) kristallisierte nach Zugabe von TO ml Aceton zur Mutterlauge und eine dritte Menge (0,35 g) durch Einengen der zweiten Mutterlauge auf 2 ml und Zugabe von 50 ml Aceton. Gesamtausbeute am Titelprodukt 0,75 g (PNMR/ 250 MHz/D₂O/<T/DSS 1,47 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,74 (2Ή, m), 4,36 (1H, td, J=.4, 5,5 Hz), 4,45 (1H, s), 5,17 (1H, d, J= 4 Hz)).-

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Beispiel 8 6-cji.- (Aminomethyl) penicillansäure-1 ,1 -dioxid

Nach der Methode des vorhergehenden Beispiels wurde Titelprodukt des Beispiels 6 (1,7 g) in das obige Titelprodukt umgewandelt, mit der Ausnahme, daß kristallines Produkt direkt durch Einengen im Vakuum nach der Ethylacetatextraktibn erhalten wurde (0,7 g, PNMR/250 MHz/D₂0/DSS 1,44 (3H, 3), 1,59 (3K, s) , 3,63 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,07 (1H, td, J =2, 5,5Hz), 4,31 (1H, s), 5,06 (1H,.d, J = 2)).

Beispiel 9

Benzyl-6-ß-brom-6-«i-trif luormethansulf ony loxymethyl) penicillanat

Zu einer Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,15 ml) in Methylenchlorid (20 ml) bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Benzyl-6-ß-brom-6- oc~(hydroxymethyl)penicillanat (6,232 g, 15,6 mMol) und Pyridin (1,89. ml) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben und das Gemisch in einem Eisbad 4 5 min gerührt und gekühlt. Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatlösungen wurden zuerst mit Natriumbicarbonatlösung bei pH 8,3 und dann mit Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, um Titelprodukt, einer orangefarbenen Feststoff, zu ergeben (8,296 g, PNMR/CDCl₃/S / TMS 1,41 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,51 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,44 (s, 1H), 7,30 (s, 5H)).

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Beispiel 10 Benzyl-6- c^-azidomethyl-ö-ß-brompenicillanat

Tetramethylguanidiniumazid (2,96 g, 18,7 mMol) wurde zu einer Lösung von Benzyl-6-ß-brom-6-o6-trifluormethylsulfonyloxymethylpenicillanat (8,29 6 g, 15,6 mMol)· in Chloroform (50 ml) bei 10 C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde gerührt und dann auf ein Drittel seines Volumens gebracht und durch ein Kieselgelpolster filtriert. Das Polster wurde mit 10 % · Ehtylacetat/Chloroform (100 ml) eluiert und das Eluat eingeengt, um ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben (6,744 g, PNMR/ CDCl₃/<f /TMS 1,38 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 7,34 (s, 5H)).

Beispiel 11 Benzyl-6- oC -brom- 6-ß- tr if luormethansulf onyloxymethylpenicillanat

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9 wurde Benzyl-6-oc-brom-6-ß-hydroxymethylpenicillanat (0,548 g, 1,4 mMol) in Methylenchlorid (4 ml), das Pyridin (0,17 ml) enthielt, mit einer Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,42 ml) in Methylenchlorid (3 ml) zum Titelprodukt, einem bernsteinfarbenen öl, umgesetzt (641 mg, PNMR/CDCl₃//"/TMS 1,43 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,52 -(s, . 1H) , 4,88 (q, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,62 (s, 1H), 7,35 (s, 5H)).

Beispiel 12 Benzyl-6- od-brom-6-ß-azidomethylpenicillanat

Zu einer Lösung von Benzyl-6-oC-brom-6-ß-trifluormethansulfonyloxymethylpenicillanat (641 mg, 1,2 mMol) in Chloroform (10 ml) wurde Tetramethylguanidiniumazid (2 29 mg, 1,2 mMol) bei 10⁰C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde gerührt und

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dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch ein Kieselgelpolster filtriert und daraus mit 10 % Ethylacetat/Chloroform eluiert. Einengen des Eluats ergab Titelprodukt als bernsteinfarbenes Öl (420 mg, PNMR/CDCl-j/cT/TMS 1,43 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 4,48 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 7,37 (s, 5H)).

Beispiel 13 · Benzyl-6-oC- (aminomethyl) -6-ß-brompenicillanat

Schwefelwasserstoff wurde in eine rasch gerührteLösung von Benzyl-6-oC-azidomethyl-6-ß-brompenicillanat (541 mg, 1,3 mMol) und Triethylamin (0,71 ml, 4 Äquivalente) in Chloroform (10 ml) 1 h geperlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Vakuum zu einem roten Öl eingeengt.. Die NMR-Daten zeigten, daß der Rückstand das gewünschte Produkt enthielt, verunreinigt mit Triethylamin (PNMR/CDC1₃/ cT/TMS 1,39 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,35. (s, 2H), . 4,51 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,35 (s, IH), 7,33 (s, 5H)).

Beispiel 14 Benzyl-ö-ß-brom-ö-oC-benzyloxycarbonylaminomethyl)penicillanat

Eine Lösung von Pyridin (0,14 ml) und Benzyl-6-eC-aminomethyl-6-ß-brompenicillanat (239 mg, 0,6 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde in einer Spritze über 5 min zu einer Lösung von Benzylchlorformiat in Methylenchlorid (5 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch in einem Eisbad unter einer Stickstoffatmosphäre 75 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat/Wasser aufgenommen. Der pH wurde auf 2,9 mit verdünnter Salzsäure eingestellt, die Ethylacetat-Phase abgetrennt und mit verdünnter Natriunbicarbonatlösung (pH 8,1) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Einengen unter vermindertem Druck ergab 312 mg, die in Chloroform aufgenommen

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5 ^.

und an Kieselgel (15 g, 14 χ 20 cm-Säule) chromatographiert und mit 5 % Ethylacetat/Chloroform eluiert wurden. Fraktionen von jeweils 4 ml wurden aufgefangen. Die Fraktionen 14 bis 27 wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zum Titelprodukt eingeengt (168 mg, PNMR/CDGl₃/<f/TMS in Übereinstimmung mit dem Titelprodukt und identisch mit dem der in Beispiel 1 hergestellten gleichen Verbindung.

Beispiel 15 Benzyl-6-ß-(benzyloxycarbonylaminomethyl)penicillanat

Eine Lösung von Tri(η-butyl)zinnhydrid (0,25 ml) und Benzyl-6-ß-brom-6-i<-(benzyloxycarbonylaminomethyl)penicillanat (168 mg, 0,31 mMol) in Benzol (4 ml) wurde 2 h rückflußgekocht. Das Benzol wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Hexan (3x2 ml) verrieben. Der verbleibende Rückstand wurde in Ethylacetat/Wasser aufgenommen, die Ethylacetatphase abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Einengen im Vakuum ergab 101 mg eines Öls, das an Kieselgel (4 g, 1 χ 11 cm-Säule), eingerichtet mit Chloroform und eluiert mit 5% Ehtylacetat/Chloroform, chromatographiert wurde. Fraktionen von 4 ml Volumen wurden aufgefangen. Die. Fraktionen 3 bis 5 wurden vereinigt und zu Titelprodukt (66 mg, identifiziert durch PNMR als identisch mit dem Produkt des Beispiels 2) eingeengt. '

Beispiel 16 6-ß-(Benzylaminomethy1)penicillansäure-1,1-dioxid

Zu einer trüben Lösung des ß-Aminomethyl-Titelprodukts von Beispiel 7 (0,3 g, 1,145 mMol) in 30 ml Methanol wurde Benzaldehyd (0,117 ml, 1,145 mMol), darauf Natriumcyanoborhydrid (47,6 mg, 0,758 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde unter N2 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Filtrieren geklärt und im Vakuum zu einem Schaum einge-

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engt. Der Schaum wurde in 30 ml H₂O gelöst, mit 2 χ 20 ml Ethylacetat extrahiert, und zum Titelprodukt, einem weißen Glas, gefriergetrocknet (130 mg, PNMR/D^/ <T /DSS 1,57 (3H, S), 1,69 (3H, s), 3,7-4,4 (5H, m), 4,38 (1H, s), 5,21 (1H, d, J= 4), 7,56 (5H, s).

Beispiel 17 6-ß-(2-Phenylethylaminomethyl)penicillansäure-1,1-dioxid

ß-Aminomethyl-Titelprodukt von Beispiel 7 (0,1 g) wurde mit Phenylacetaldehyd (0,098 ml) nach der Methode des vorhergehenden Beispiels umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und die Feststoffe durch Verreiben mit 20 ml Ethylacetat gewonnen. Die Feststoffe wurden in Wasser gelöst, die Lösung mit einem Wasserextrakt der Ethylacetatphase zusammengebracht und zum Titelprodukt gefriergetrocknet (40 mg, PNMR/ D₂O/ //DSS 1,56 (3H, s), 1,70 (3H, s), 3,0-4,0 (6H, m), 4,28 (1H, m), 4,41 (1H, s), 5,24 (1H, d, J = 4 Hz)/ 7,48 (5H, s)).

Beispiel 18 6-ß-(4-Picolylaminomethyl)penicillansäure-1,1-dioxid

ß-Aminomethyl-Titelprodukt von Beispiel 7 (0,1 g, 0,38 mMol) wurde in 4 ml Wasser aufgeschlämmt. 4-Pyridincarbaldehyd (0,040 ml, 0,42'mMol).und dann Natriumcyanoborhydrid (15,8mg, 0,25 mMol) wurden zugesetzt und das Gemisch unter Stickstoff 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die trübe Lösung wurde geklärt, im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 5 ml H₂O aufgenommen, mit 10- ml Ethylacetat extrahiert und zum Titelprodukt, einem weißen Glas, gefriergetrocknet (0,1 g., PNMR/D₂0/cf/DSS 1,53 (3H, s), 1,64 (3H, s), 3,3-4,1 (5H, m), 4,35 (1H, s), 5,14 (1H, d, J = 4 Hz), 8,1 (4H, m)). .

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Beispiel 19 6-ß-(3-Picolylaminomethy1)penicillansäure-1,1-dioxid

Die Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels ergab unter Ersatz von 4-Pyridincarbaldehyd durch 3-Pyridincarbaldehyd (0,039 ml) obiges Titelprodukt (70 mg, PNMR/D^/cT/DSS 1,59 (3H, s), 1,71 (3H, s), 3,7-4,5 (5H, m) , 4,45 (1H, s), 5,23 (1H, d, J = 4 Hz), 8,1 (4H, m)).

Beispiel 20 S-^oC- (Benzylaminoinethyl)penicillansäure-1 ,1-dioxid

Die oOAminomethyl-Titelverbindung von Beispiel 8 (0,5 g, 1,91 mMol) wurde mit Benzaldehyd (0,19 4 ml, 1,91 mMol) und Natriumcyanoborhydrid (79,4 mg, 1,259 g) in insgesamt 26 ml Methanol nach der Methode des .Beispiels 16 umgesetzt. Nach 30 min Rühren wurde das Reaktionsgemisch durch Filtrieren geklärt und im Vakuum zu einem schaumigen Rückstand eingeengt. Dieser wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst und Rohprodukt (0,45g) durch Hexan-Zusatz ausgefällt. Das Rohprodukt (0,35. g) wurde in 30 ml Wasser gelöst, mit 2 χ 30 ml Ethylacetat extrahiert und im Vakuum zum Titelprodukt, einem Glas, eingeengt (0,28 g, PNMR/D₂0/cT/DSS 1,54 (3H, s), 1,67 (3H, s), 3,47 (2H, m), 4,03 (3H, m), 4,33 (1H, s), 4,98 (1H, d, J = 2), 7,53 (5H, s)),

Beispiel 21 6- oC- (2-Phenylethylaminomethy1) penicillansäure-1 ,1-dioxid

Die Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels lieferte unter Ersatz des Benzaldehyds durch Phenylacetaldehyd (0,446 mi) Titelprodukt. Die Isolierung war dahingehend modifiziert, daß das Rohprodukt zunächst als ein Harz ausfiel, wenn Hexan zum

Ethylacetat gegeben wurde. Das Harz wurde durch Dekantieren isoliert und zwischen 20 ml Ethylacetat und 20 ml H₀O verteilt und unlösliches Material (100 mg) abfiltriert. Die wässrige Schicht wurde zu gereinigtem Titelprodukt, einem gelben Feststoff, gefriergetrocknet (0,18 g, PNMRZD₂OZV/DSS 1,55 (3H, s), i,70 (3H₇ s), 2,9-4,0 (7H, m) , 4,34 (1H, s), 5,10 (1H, d), 7,43 (5H, s)).

Beispiel 22 6-cxi- (4-Picolylaminomethyl)penicillansäure-1., 1 -dioxid

Die Arbeitsweise des Beispiels 20 ergab unter Ersatz des Benzaldehyds durch 4-Pyridincarbaldehyd (0,182 ml) Titelprodukt. Die Isolierung war dahingehend modifiziert, daß nach dem Filtrieren des Reaktionsgemischs das Filtrat im Vakuum zu einem gelben Schaum eingeengt wurde, der mit Ethylacetat verrieben, in 10 ml H₂O aufgenommen und mit 20 ml frischem Ethylacetat gewaschen wurde. Die wässrige Schicht wurde im Vakuum erneut zu Titelprodukt als einem zweiten gelben Schaum eingeengt (0,38 g, PNMRZd₂OZ(TZDSS 1,57 (3H, s), 1,70 (3H, s), 3,39 (2H, m), 4,0 (3H, m) , 4,32 (1H, s), 5,01 (1H-, d, J = 2), 8,1 (4H, m)).

Beispiel .2-3 6- od-(3-Picolylaminomethyl) penicillansäure-1., 1-dioxid

Die Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels ergab unter Ersatz des 4-Pyridincarbaldehyd3 durch 3-Pyridincarbaldehyd (0,182 ml) Titelprodukt. Die Isolierung war dahingehend modifiziert, daß der zunächst isolierte gelbe Schaum in 10 ml H₂O aufgenommen, mit 2 χ 10 ml Ethylacetat extrahiert und die wässrige Schicht zu Titelprodukt.als einem zweiten gelben Schaum gefriergetrocknet wurde (0,39 g, PNMR/I^O/</"/DSS- 1,57 (3H, s), 1,70 (3H, s), 3,43 (2H, m), 4,1 (3H, m), 4,30 (1H, s) 5,00 (1H, d, J = 2) , 8,1 (4H, m) ) .

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Beispiel 24 6- oc- (4-Hydroxybenzylaminomethyl)penicillansäure-1 ,1-dioxid

Nach der Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels wurde Titelprodukt des Beispiels 8 (0,1 g, 0,38 mMol) mit 4-Hydroxybenzaldehyd (46,6 mg, 0,38 ml) und Natriumcyanoborhydrid (15,8 mg, 0,25 mMol) in 5 ml Methanol zu gefriergetrocknetem Titelprodukt, einem weißen Feststoff., umgesetzt (0,1 g PNMR/ D₂O/cT/DSS 1,53 (3H, s), 1,68 (3H, s), 3,52 (2H, m) , 4,1 (3H, m) , 4,33 (1H, s), 5,00 (1H, d, J = 2), 7,1 (4H, m)).

Beispiel 25

Benzyl-6- <*-(Lenzyloxycarbonylaminomethyl)penicillanat und Benzyl-6-ß-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)penicillanat

Das benötigte Grignard-Reagens wurde im wesentlichen nach der Methode von DiNinno et al., J. Org.. Chem. 42, S. 2960-2965 (1977) hergestellt. So wurde Benzyl-ö-oC-jodpenicillanat in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und unter trockenem N- auf -78°C gekühlt. Methylmagnesiumbromid (5,6 ml, 3 m in Ether) wurde zugetropft· Nach weiteren 15 min Rühren wurde eine Lösung von Benzyloxycarbonylaminomethylacetat (1,87 g) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran in einer Portion zugesetzt. Nach weiteren 15 min Rühren bei -.78⁰C wurde Essigsäure (2 ml) zugesetzt, das Gemisch auf O⁰C erwärmt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 250 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1 χ 100 ml gesättigter NaHCO₃ und 2.x 100 ml Salzlösung gewaschen, über Na₉SO₄ getrocknet und im Vakuum zu einem Öl (7,3 g) eingeengt. Das Öl wurde an 250 g Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1:10 Ethylacetat/Chloroform in 20 ml-Fraktionen eluiert wurde. Die Fraktionen 20 bis 24 enthielten 1,3 g eines Nebenprodukts (Öl); die Fraktionen 25 bis 34 enthielten 0,6 2 g eines 3:2 β: «t-Gemischs der Titelprodukte nach

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PNMR-Analyse. Die Fraktionen 35 bis 60 enthielten 2,2 g eines 3:1 oCrß-Gemischs der Titelprodukte.

Beispiel 26

Benzyi-6-(56-brom-6-ß- (1R-trifluormethansulfonyloxyethyl)penicillanat

Benzyl-6-o<:-brom-6-ß- (1 R-hydroxyethyl)penicillanat (DiNinno et al., J. Org. Chem. 42, S. 2960-2965,- 1977;. 20,28g, 0,0489. Hol) wurde in 400 ml CH₂Cl₂ gelöst und mit einem Aceton-Eis-Bad abgekühlt. Pyridin (7,91 ml, 2 Äquivalente) wurde zugesetzt und dann Trifluormethansulfonsäureanhydrid (11,58 ml, 1,4 Äquivalente) zugetropft, wobei die Temperatur i5° gehalten wurde. Das Gemisch wurde 30 min bei 0° gerührt, mit CH₂Cl₂ ver-.dünnt, nacheinander mit gesättigter NaHCO₃, H₂O und gesättigte! NaCl gewaschen, im Vakuum eingeengt und mit 1:1 Hexan verdünnt, wodurch Titelprodukt kristallisierte, 18,71 g, PNMR/CDCl₃/ cT / TMS: 1,42 (3H, s), 1,55 (3H, d, J = 6 Hz), 1,66 (3H, s), 4,58 (1H, s), 5,20 (2H, s), 5,34 (1H, q, J = 6 Hz), 5,56 (1H, s), 7,38 (5H, s) .

Beispiel 27 Benzyl-6-<xl-brom-6-ß- (1S-azidoethyl)penicillanat

Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (34,4.g, 0,0628 Mol) wurde' in 400 ml CH₂Cl₃ gelöst.. Tetrabutylammoniumazid (25,0 g, 1,4 Äquivalente) in 100 ml CH^Cl- wurden zugetropft und das Gemisch 1 h bei 25°C gerührt. Das CH₂Cl₂ wurde im Vakuum abgezogen und das zurückbleibende Öl.durch 500 g Kieselgel auf einer Glasfritte filtriert, wozu mit 2 1 CH₂Cl₂ eluiert wurde. Einengen ergab Titelprodukt als blaßgelbes Öl, 27 g, PNMR/ CDCl₃/ //TMS: 1,40 (3H, s), 1,53 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,57 (3H, s), 4,10 (1H, q, J % 6,3 Hz), 4,47 (1H,.s), 5,19 (2H, s), 5,61 (1H, s) , 7,34 (5H, s) .

/4/ IOD Ö - 38 -

Beispiel 28 Benzyl-6-ß- (1S-aminoethyl) -ö-ot-brompenicillanat

Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (27,0 g, 0,0613 Mol) wurde in 300 ml CHCl₃ gelöst. Triethylamin (35 ml, 4 Äquivalente) wurden zugesetzt und dann H~S 3,5 h durch das Reaktionsgemisch geperlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann..0,5 h mit N2 gespült und im Vakuum das CHCl₃ abgezogen. Das anfallende Öl wurde zwischen Ether und 1 η HCl (200 ml) verteilt. Die Etherschicht wurde mit 3 χ 200 ml frischer 1 η HCl extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden.mit Ethylacetat verdünnt und der pH des Zweiphasensystems auf 8,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zum Titelprodukt, einem Öl (6,34 g), eingeengt. Die ursprüngliche Etherschicht wurde mit Wasser verdünnt und der pH auf 8,5 eingestellt. Die Etherschicht wurde abgetrennt und zum Titelprodukt eingeengt, 6,0 g, PNMR/CDCl ₃ / cT/TMS: 1,28 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,40 (3H, s), 1,58 (3H, s), 3,34 (1H, q, J = 6 , 3 Hz) , 4,45 (1H, s), 5,16 (2H, s), 5,54 (1H, s), 7,33 (5Ή, s).

Beispiel 29 .

Benzyl-6-ß- (1S-benzy loxycarbony laminoethyl) -6-oC-brom-penicillan-

at · '

Benzylchlorformiat (.5,10 ml, 1,2 Äquivalente) wurde in 20 ml CH₂Cl₂ gelöst, in einem Aceton/Eis-Bad abgeschreckt. Eine Lösung des Titelprodukts des vorhergehenden Beispiels (12,34 g, 0,02980 Mol) in 50 ml CH₂Cl₂, die Isopropylethylamin (7,78 ml, 1,5 Äquivalente) enthielten, wurde zugetropft, wobei die Temperatur mit einem Eis/Wasser-Bad bei 0 bis 5°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min gerührt, das CH₂Cl₂ im Vakuum abgezogen, dann wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt (der pH wurde zu 8,2 festgestellt) und der pH mit verdünnter HCl auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abge-

247 lbb D

trennt, mit H-O und dann gesättigter NaCi-Lösung gewaschen und zum Titelprodukt., einem blaßgelben öl, eingeengt, 17 g, PNMR/CDCi₃/«r/TMS: 1,35 (3H, s), 1,38 (3H, d) , 1,55 (3H, s) , 4,26 (1H, m), 4,45 (1H, s), 4,97 (1H-, d), 5,08 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,53 (1H, s), 7,33 (10H, s).

Beispiel 30 Benzyl-6-ß- (1 S-benzyloxycarbonylaminoethyl.)penicillanat

Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (16,33 g, 0,0298 Mol) wurde in 200 ml Benzol gelöst. Tri-n-butylzinnhydrid (23,5 ml, 3 Äquivalente) wurde zugesetzt und das Gemisch 3 h rückflußgekocht. Benzol wurde im Vakuum abgezogen und Titelprodukt aus dem Rückstand durch Hexan-Zusatz kristallisiert, 9,26 g, PNMR/ CDCl₃/cT/TMS: 1,39 (3H, d, J = 6 Hz), 1,40 (3H, s), 1,63 (3H, s), 3,62 (1H, dd, J= 4, 11 Hz), 4,12 (1H, m), 4,39 (1H, s), 4,81 (1H, d, J = 8 Hz), 5,08 (2H, s), 5,17 (2H, s) , 5,32 (1H, d, J = 4 Hz), 7,32 (5H, s), 7,36 (5H, s).

Beispiel 31

Benzyl-6-ß-(1S-benzyloxycarbonylaminoethyl)penicillanat-1 ,1 dioxid ........

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 wird Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (4,0 g, 0,0085 Mol) in das obige Titelprodukt umgewandelt, isoliert als weißer Schaum, 4,25 g, PNMR/CDC1₃/(T/TMS.: 1,21 (3H, s), 1,33 (3H, d, J = 6 Hz), 1,48 (3H, s), 4,20 (1H, m) 4,35 (1H, m), 4,40 (1H, s), 4,53 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,08 (2H, s), 5,17 (2H, q), 5,45 (1H, d, J = 7 Hz), 7,30 (5H, s), 7,35 (5H, s).

Beispiel 32 6-ß-(1S-Aminoethyl)penicillansäure-1,1-dioxid

Mit 180 mg 5% Pd/C als Katalysator wurde Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (175 mg) in das obige Titelprodukt nach der Arbeitsweise des Beispiels 7 umgewandelt. Nach Rückgewinnung des Katalysators wurden Mutterlauge und Tetrahydrofuran/ H₂O-Waschlösungen nach ihrer Vereinigung von ersterem im Vakuum befreit und Titelprodukt durch Gefriertrocknen des wässrigen Rückstands über Nacht gewonnen, IR (KBr): 1765 cm ; PNMR/ D₂O/ <f/DDS: 1.47 (3H, s) , 1,53 (3H,d), 1,60 (3H, s) , 4,35 (2H, m), 4,37 (1H, s), 5,12 (1H, d, J = 4 Hz).

Beispiel 33 Benzyl-6-pe- (1 S-benzyloxycarbonylaminoethyl) penicillanat-1,1-dioxid

Titelprodukt des Beispiels 31 (4,25 g, 0,0085 Mol) wurde in 100 ml CH₂Cl₂ gelöst. DBN (0,96 ml, 1 Äquivalent) wurde zugetropft und das Gemisch 3 min bei 25° gerührt, dann durch Zugabe von 1 ml (2 Äquivalenten) Eisessig abgeschreckt. Das abgeschreckte Gemisch wurde mit CH₂CIp verdünnt, nacheinander mit verdünnter HCl (pH 2,5), Wasser und gesättigter NaCl gewaschen und im Vakuum zum rohen Titelprodukt, einem weißen Schaum, 4,5g, eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit 9:1 CH₂Cl₂/ Ethylacetat als Elutionsmittel ergab gereinigtes Titelprodukt, weißen Schaum, 2,83 g, PNMRZCDCl₃ZtTZTMS: 1,21 (3H,s), 1,35 (3H, d, J = 7 Hz). 1,51 (3H, s), 3,78 (1H, dd, J =2, 4Hz), 4,27 (1H, m), 4,36 (1H, s), 4,56 (1H, d, J = 2 Hz), 5,09 (2H, s), 5,16 (2H, q), 7,3 (1OH, s).

Beispiel 34

6-06· (1S-Aminoethyl)penicillansäure-1,1-dioxid 5 % PdZC (4,5 g) wurde in 50 ml H₂O aufgeschlämmt und 1,5 h

Lk I IDQO - 41 -

bei 25°/3,5 bar Überdruck (50 psig) vorhydriert. Titelprodukt des vorherigen Beispiels (2,83 g) wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst, zur vorhydrierten wässrigen Katalysatoraufschlämmung gegeben und bei 25°/3,5 bar überdruck (50 psig) 0,5 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Titelprodukt kristallisierte in drei Mengen (insgesamt 1,1 g) beim Einengen der wässrigen Schicht; PNMR/D2O/ //DDS: 1,47 (3H, s), 1,52 (3H, d) 1,62 (3H, s), 4,05 (2H, m), 4,28 (1H, s) , 5,10 (1H, d) , IR (KBr) 1787 cm"¹.

Beispiel 35 Benzyl-6-ß-brom-6-i<- (1 -trif luormethylsulf onyloxyethyl)penicillanat

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 26 wurde Benzyl-6-ß-brom-6-06-(1-hydroxymethyl) penicillanat (ein Gemisch der Seitenketten-Epimeren; DiNinno et al., loc. cit. , 8,90 g, 0,021.4 Mol) in diese Titelprodukte umgewandelt. Nach Zugabe von 1:1 HexanrEthei kristallisierte eine erste Feststoffmenge (4,70 g), die hauptsächlich das TR-Seitenketten-Epimer war (wenn gewünscht, wird dieses Epimer durch die Arbeitsweisen der Beispiele 25 - 30 geschleppt, um das Titelprodukt des Beispiels 32 zu ergeben). Die zweite Feststoffmenge (2,40 g) und dann die dritte Menge (ein öl, 1,60 g) waren Seitenketten-Epimerengemische des Titelprodukts, hauptsächlich das 1S-Seitenketten-Epimer; PNMR/CDC1₃/«T/ TMS: 1,41 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,78 (3H,d, J =6,5 Hz), 4,56 (1H, s), 5,22 (2H, s), 5,37 (1H, q, J = 6,5 Hz) , 5,4 8 (1H, s) , 7,4 (5H, s) .

Beispiel 36 Benzyl-6-»C- (1-azidoethyl) -6-ß-brompenicillanat

Zweite und dritte Mengen (hauptsächlich 1S-Seitenketten-Epimer) des Titelprodukts des vorhergehenden Beispiels (4,0 g, 0,0073 Mol) wurden in dieses Titelprodukt (hauptsächlich das 1R-Seiten ketten-Epimer) nach der Arbeitsweise von Beispiel 27 umgewan-

n -) «n' AQ ^ Q * Π0 '7 4 2-,

delt. Dieses Produkt wurde als blaßgelbes öl isoliert, 2,91 g,

PNMR/CDCl₃/cT/TMS: 1,40 (3H₇ s) , 1,56 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,00

(1H, q,^!. J = 6,5 Hz) , 4,48 (1H₇ s) , 5,16 (2H, s) , 5,34 (1H, s) , 7,32 (5H, S-) .

Beispiel 37

Benzyl-6-«?- (1R-aminoethyl)-6-ß-brompenicillanat und Benzyl-6-cC- {1 S-aminoethyl) -6-ß-brompenicillanat

Titelprodukt des vorherigen Beispiels (hauptsächlich das 1R-Seitenketten-Epimer, 2,91 g, 0,0066 Mol) wurde in die obigen Titelprodukte nach der Arbeitsweise des Beispiels 28 umgewandelt. Nach dem Entfernen des als Lösungsmittel für die Umsetzung verwendeten CHCIt wurde der Rückstand zwischen Ether und 1 η HCl (200 ml) verteilt. Die Etherschicht wurde abgetrennt und mit 1 χ 200 ml 1 η HCl extrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit Ethylacetat überschichtet und der pH auf 8/5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit frischem Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden vereinigt und eingeengt, um ein Gemisch der Titelprodukte (hauptsächlich das 1R-Isomer) als öl,.1,53 g, zu ergeben. Die Isomeren wurden, säulenchromatographisch an 200 g Kieselgel unter Elution mit 1:1 CH^C^/Ethylacetat und dünnschichtchromatographischer Überwachung (3:2 CH-Cl^/Ethylacetat) getrennt. Saubere, schneller wandernde Fraktionen (R_f 0,52) wurden vereinigt und zum 1S-Titelisomeren (0,172 g) eingeengt, das, wenn gewünscht, nach den Arbeitsweisen der Beispiele 29 bis 32 in Titelprodukt des Beispiels 34 umgewandelt wird. Mittelschnitte ergaben ein Gemisch der Titelprodukte (0,45 g), das, wenn gewünscht, erneut chromatographiert wird, um zusätzlich reine Produkte zu ergeben. Saubere, langsamer wandernde Fraktionen (R^ 0,47) wurden vereinigt, um 1R-Seitenketten-Titelepimer zu ergeben, 0,674 g, PNMR/CDCl₃///TMS: 1,29 (3H, d, J = 6 Hz) , 1,38 (3H, s), 1,64 (3H₇ s) , 3,29 (1H, q, J = 6 Hz), 4,51 (1H, s) , 5,17 (2H, s), 5,38 (1H, s), 7,33 (5H, s).

74/]^{ηΩ η} -43-

Beispiel 38

Benzyl-6-ß-brom-6-o<:- (1 R-benzyloxycarbonylaminoethyl) penicillanat

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 29 wurde 1R-Seitenketten-Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (0,674 g, 0,0016 Mol) in dieses Titelprodukt umgewandelt, 0,877 g, R_f 0,85 (1:1 CH₂C1₂/Ethylacetat).

Beispiel 39 Benzyl-6-ß-(1R-benzyloxycarbonylaminoethyl)penicillanat

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 30 wurde Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (0,877g, 0,0016 Mol) in dieses Titelprodukt umgewandelt. Nach dem Abziehen des als Lösungsmittel verwendeten Benzols wurde der Rückstand mit 4 χ 50 ml Hexan verrieben, um Rohprodukt als Öl (627 mg) zu ergeben. Das Öl wurde an Kieselgel unter Elution mit 19:1 Chloroform/Ethylacetat chromatographiert, um gereinigtes Titelprodukt zu ergeben, 569 mg, PNMR/CDC1₃/<T/TMS: 1,10 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,36 (3H, s) , 1,60 (3H, s), 3,41 (1H, dd, J = 4, 11 Hz), 4,16 (1H, m), 4,43 (1H, s), 5,08 (2H, s), 5,13 (2H, s), 5,32 (1H, d, J= 4 Hz), 7,29 (5H, s), 7,33 (5H, s) .

Beispiel 40

Benzyl-6-ß-(1R-benzyloxycarbonylaminoethyl)penicillanat-1 ,1 dioxid

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 wurde Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (0,569 g, 0,0012 Mol) in dieses Titelprodukt umgewandelt, 0,681 g,.PNMR(CDCl₃/cf/TMS: 1,22 {3H, s), 1,27 (3H, d), 1,47 (3H, s), 3,94 (1H, dd, J =4, 12 Hz), 4,42 (1H, s) , 4,48 (2H, m) , 5,04 (2H, s) , 5,13 (2H, q) , 5,40 (1H, d, J = 8), 7,27 (5H, s) , 7,32 (5H, s) .

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Beispiel 41 6-ß- (1R-Aminoethyl) penicillansäure-1 ,1-dioxid

Mit 400 mg 5 % Pd/C wurde Titelprodukt des vorherigen Beispiels (202 mg) in dieses Titelprodukt umgewandelt, 50 mg; IR (KBr) 1788 cm"¹; PNMR/D₂O/d"/DDS: 1,45 (3H, s) , 1,51 (3H, d) , 1,57 (3H, s) , 4,27 (1H, m) , 4,33 (1H, s) , 4,85 (1H, m) , 5,15 (1H, d, J = 4 Hz) .

Beispiel 42

Benzyl-6-ce- (IR-benzyloxycarbonylaminoethyl)penicillanat-1,1 dioxid

Nach, der Arbeitsweise des Beispiels 3 3 wurde unter Verwendung von 19:1 CHClo/Ethylacetat als Elutionsmittel in der Chromatographie Titelprodukt des Beispiels 40 (368 mg) in dieses Titelprodukt umgewandelt, 285 mg; -PNMRZCDCT₃/cT/TMS: 1,23 (3H, s) , 1,33 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,50 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 2, 9 Hz) , 4,28 (1H, m) , 4,34 (1H, s) , 4,6 7 (1H, d, J -2 Hz) , 4,98 (1H, d), 5,07 (2H, s) , 5,18 (2H, q), 7,30 (5H, s) , 7,35 (5H, s) .

Beispiel 43 6-oC- (1 R-Aminoethyl) penicillansäure-1 ,1 -dioxid

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 41 wurde Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (28 5 mg) in dieses Titelprodukt umgewandelt (132 mg; IR (KBr) 1768 cm"¹ , PNMR/D₂O/«T/DDS: 1,47 (3H, s), 1,54 (3H, d)„ 1,61 (3H, s), 4,03 (2H, m), 4,44 (1H, s), 5,10 (IH, d, J = 2 Hz) .

0 1 MD" ΗΠ 3 0 .,. Π .·-; it .' Γ»

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Beispiel 44

6-Qfc- (Benzyloxycarbonylaminoinethyl) penicillansäure-1 ,1 -dioxid Methode A

Titelprodukt des Beispiels 6 (11,2 g) in THF (70 ml) und H₃O (50 ml) in Gegenwart von 6 g 1-0 % Pd/C wurde 30 min bei 3,5 bar Überdruck (50 psig) teilhydriert. Der Katalysator wurde über einem Diatomeenerde-Polster abfiltriert, THF aus dem Filtrat im Vakuum abdestilliert und der wässrige Rückstand mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, (über Na-SO.) getrocknet und zum Titelprodukt, einem Schaum, eingeengt, 3,0 g, PNMR/CDCl^TMS 1,40 (3H, s) , 1,55 (3H, s), 3,70 (3H, m), 4,31 (1H, s), 4,58 (1H, m), 5,04 (2H, s), 7,24 (5H, s).

Die wässrige Schicht wurde zu kristallinem 6-oC- (Aminomethyl) penicillansäure-1,1-dioxid, 3,1 g, eingeengt, dessen PNMR voll identisch mit dem gleichen, vollständig hydrierten Produkt des Beispiels 8 war.

Methode B

Titelprodukt des Beispiels 8 (3,0 g, 11,45 Mol) wurde in 100ml 1:1 H₂0/Methanol gelöst. Der pH wurde auf 8,3 - 8,7 eingestellt und gehalten, wenn Benzylchlorformiat (1,79 g, 12,59 Mol) über mehrere Minuten zugetropft wurde. Nach kurzer Rührzeit wurde der pH mit 1 n HCl auf 6,0 eingestellt und THF im Vakuum abdestilliert. Der wässrige Rückstand wurde mit 30 ml Ethylacetat extrahiert und der Extrakt verworfen. Frisches Ethylacetat (50 ml) wurde zugesetzt und der pH mit 1 n HCl auf 1,8 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml frischem Ethylacetat extrahiert. Organische Schicht und Extrakt wurden vereinigt und mit 1 χ 50 ml gesättigter NaCl gewaschen, (über Na^SO,) getrocknet und im Vakuum zum Titelprodukt, einem Schaum,

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3.7 g, eingeengt, dessen PNMR mit dem vom Titelprodukt, erhalten nach der obigen Methode A, identisch war.

Beispiel 45

Pivaloyloxymethyl-ö-oC- (benzyloxycarbonylaminomethyl) penicillanat-1,1-dioxid

Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (6,75g, 17 mMol) und Ν,Ν-Diisopropylethylamin (3,34 ml, 18,7 mMol) wurden in Dimethylformamid (50 ml) gelöst, Chlormethylpivalat (2,72 ml, 18,7 mMol) wurden zugesetzt und das Gemisch 20 h bei' Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylether (300 ml) verdünnt, mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, (über Na-SO,) getrocknet und im Vakuum zu einem öl eingeengt. Das Öl wurde in 100 ml Ether gelöst, mit 3 χ 50 ml. H₃O gewaschen, (über Na₂SO.) getrocknet und im Vakuum zu gereinigtem Titelprodukt, einem viskosen Öl, 4,4 g, eingeengt, PNMR/CDClo/TMS 1.20 (9H, s), 1,34 (3H, s), 1,51 (3H, s), 3,64 (3H, m) , 4,31 (1H, s), 4,60 (IH, d), 5,04 (2H, s), 5,71 (2H,q), 7,24 (5H, s) .

Beispiel 46

p-Toluolsulfonatsalz von Pivaloyloxyinethyl-6-oc- (aminoethyl) penicillanat-1 ,1 -dioxid

Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (1,8 g, 3,53 mMol) wurde in einem Gemisch aus THF (40 ml) und H^O (20 ml) über

1.8 g 10 % Pd/C in Gegenwart von Pyridinium-p-toluolsulfonat (1,77 g, 7,06 mMol) bei 3,5 bar Überdruck (50 psig) 1,5 h hydriert. Der Katalysator wurde über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im. Vakuum von THF befreit, wobei das Titelprodukt kristallisierte, 1,2 g, Schmp.. .214-215°C (Zers.); PNMR/DMSO-dg/TMS 1,16 (9H,s), 1,32 (3H, s), 1,48 (3H, s) , 2,28 (3H, s), 3,34 (2H, m) 3,82 (IH, m), 4,60 (1H, s), 5,14 (1H, d, J =2 Hz), 5,75 (2H, ABq), 7,23 (4H, ABq).

0 ; MQ" 1QA '3* U 7 "7 4 2-1

fa «* / I W %J Ο - 47 -

Analyse berechnet für C₁₅H₂₄O₇N₂S-CgH₇SO₃H:

C 48,16; H 5,88; N 5,11 gefunden: C 48,31; H 6,11; N 5,08

Beispiel 47 Chlormethyl-ö-Zb-(2-azido-2-phenylacetamido)/penicillanat

Eine Lösung von 12,0 g (0,03 Mol) des Natriumsalzes der 6-/b-(2-Azido-2-phenylacetamido)penicillansäure in 25 ml Wasser wurde mit 100 ml Methylenchlorid und 10,17 g (0,03 Mol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat zusammengebracht. Das Gemisch (pH 3,0) wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit 2x100 ml CH₂Cl₃ extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden (über Na-SO,) getrocknet und das Lösungsmittel zu einem festen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (300 ml) verrieben, filtriert, der Kuchen mit Ethylacetat, dann mit Ethylether gewaschen und unter Stickstoff getrocknet, um 16,5 g (89 %) Tetrabutylammoniumsalz zu liefern.

Ein Gemisch aus 12,32 g (0,02 Mol) des obigen Salzes wurde mit 70 ml Chlorjodmethan zusammengebracht und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an 600 g Kieselgel gereinigt, wozu mit 1:1 Volumina Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, um 8,1 g (95 %) des gewünschten Chlormethylesters als blaßgelbes, viskoses Öl zu liefern, PNMR/CDC1₃: 1,58 (s, 3H),1,68 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,5-5,9 (dd, m, 4H), 7,2 (d, .1H) und 7,4Js, 5H) ppm.

.*» -τ f ä w w %φ - 48 -

Beispiel 48 Jodmethyl-6-/b-(2-azido-2-phenylacetamido)_J7penicillanat

Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (1,45 g, 0,00342 Mol) in 30 ml Aceton wurde 3 min mit N₂ gespült. NaJ (2,55 g, 0,01714 Mol) wurde zugesetzt und die anfallende Lösung 16h bei Raumtemperatur gerührt. Das.Reaktionsgemisch wurde durch Filtrieren geklärt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 75 ml CHCl₃ aufgenommen und filtriert. Das CHCl₃-Filtrat wurde mit 2 χ 30 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, (über Na₂SO₄) getrocknet und zum Titelprodukt, einem Schaum, eingeengt, 1,23.'g, PNMR/CDC1₃/TMS/ </ (TpM): 1,53 (3H, s), 1,64 (3H, s) , 4,37 (1H, s) , 5,05 (1H, s) , 5,56 (2H, m, J = 4, 11 Hz), 5,87 (2H, ABq), 7,31 (5H, s).

Beispiel 49

6-pC-(Benzyloxycarbonylaminomethyl)-1,1-dioxopenicillanoyloxymethy1-6-/b-(2-azido-2-pheny!acetamido )7penicillanat

Titelprodukt des Beispiels 16 (0,56 g, 1,43 mMol) wurde in 50 ml CH₂Cl₂ gelöst. H₃O (20 ml) wurde zugesetzt und der pH. mit 1 η NaOH auf 8,6 eingestellt. NaHCO₃ (0,121 g, 1,43 mMol) wurde zugesetzt, dann Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,488 g, 1,43 mMol) in Portionen, wobei der pH mit 1 η NaOH bei 8,0 -8,3 bisi fast zum Ende der Zugabe gehalten wurde, dann konnte er auf 7,0 absinken. Nach 15 min Rühren wurden die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 1 χ 30 ml frischem CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht und der Extrakt wurden vereinigt, (über Na₃SO₄) getrocknet und im Vakuum zu Tetrabutylammonium-6-oC- (benzyloxycarbonylaminomethyl) penicillanat-1,1-dioxid, einem Schaum, eingeengt. Dieser wurde in 20ml. Aceton gelöst und zu einer Lösung des Titelprodukts des vorhergehenden Beispiels (0,714 g, 1,43 mMol)' in 15 ml Aceton gegeben und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum

eingeengt und der Rückstand in 30 ml Ethylacetat aufgeschlämmt um kristallines Tetrabutylammoniumjodid (0,4 2 g) zu ergeben. Das Filtrat wurde zu einem Schaum (1,2 g) eingeengt, der an 100 g Kieselgel chromatographiert wurde, wozu mit 20 % Ethylacetat/CHClo in 20 ml-Fraktionen eluiert wurde. Saubere Prcduktfraktionen (R_f 0,22 bei Dünnschichtchromatographie mit dem gleichen Elutionsmittel) wurden vereinigt und im Vakuum zu gereinigtem Titelprodukt, einem Schaum, eingeengt, 0,61 g, PNMR/ CDCl₃/ J" (TpM) : 1,33 (3H, s) , 1,48 (3H, s), 1,52 (3H, s) , 1,59 (3H, s), 3,65 (3H, m) , 4,33 (1H, s), 4,42 (1H, s), 4,61 (1H, s), 5,05 (3H, s), 5,58 (5H, m) , 7,24 (5H, s) , 7,32 (5H, s) .

Beispiel 50

Di (p-Toluolsulfonat) -Salz von 6-o6- (Aminomethyl) -1 ,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-/b-2-amino-2-phenylacetamidoy penicillanat

Pd/C (10 %, 2 g) wurde in 20 ml Wasser vorhydriert. Eine Lösung des Titelprodukts des vorhergehenden Beispiels (0,96 g, 1,226 mMol) in 30 ml THF und dann Pyridinium-p-Toluolsulfonat (0,615 g, 2,452 mMol) wurden zugesetzt und das Gemisch 1,5 h bei 3,5 bar Überdruck (50 psig) hydriert. Der Katalysator wurde über Diatomeenerde abfiltriert, wobei mit THF und H₇O gewaschen wurde. THF wurde aus dem Filtrat und den Waschlösungen nach ihrer Vereinigung durch Einengen im Vakuum·entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit 3 χ 30 ml Ethylacetat extrahiert und zum Titelprodukt, 0,66 g, gefriergetrocknet, verunreinigt mit nicht-reduzierter Benzyloxycarbonyl-Verbindung. Frischer 10 % Pd/C-Katalysator (1,0 g) wurde in 20 ml H₂O vorhydriert. Das verunreinigte Titelprodukt (0,5 g) wurde in 30 ml THF gelöst und dann zur vorreduzierten Katalysatorauf schlämmung gegeben. Schließlich wurde frisches Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,315 g) zugesetzt und das Gemisch 1,5 h bei 3,5 bar Überdruck (50 psig) hydriert. Katalysator wurde rückgewonnen und gereinigtes Titelprodukt wie oben ge-

wonnen, .0/5 g, PNMR/DMSO-dg/TMS/ e/" (250 MHz) :. 1,35 (6H, br. s) ,. 1 ,47 (6H, s) , 2,30 (6H, s), 3,38 (2H₇In), 3,94 (IH, m) , · 4,45 (1H, s) , 4,72 (1H, s), 5,08 .(1H,- br. s) , 5,31 (1H, br.s), 5,45 (.1H, d, J = 4. Hz)Y 5,60 .(1H, m) , 5,93 (2H, m) , 7,32 (8.H, ABg), 7,48 (5H, m).

Beispiel 51

1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-e-cC- (benzyloxycarbonylaminomethyl)penicillanat-1,1-dioxid

Titelprodukt von Beispiel 16 (0,5 g, 1,26 mMol) wurde in 50 ml CH2CI2 gelöst. H₂O (.10 ml) wurde zugesetzt und der pH mit 1 η NaOH auf 8,6 eingestellt. NaHCO₃ (0,106 g, 1,26 mMol) und dann Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,428 g, 1,26 mMol) wurden zugesetzt. Der pH, der auf 5,0 fiel, wurde mit 1 η NaOH auf 7,5 eingestellt. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde die organische Schicht abgetrennt, (über Na₂SO₄) getrocknet und im. Vakuum eingeengt, um Tetrabutylanimonium-6-oC-(benzyloxycarbonylaminomethyl)-penicillanat-1 ,1-dioxid, einen Schaum, zu ergeben. Letzterer wurde in 20 ml Aceton gelöst. Jodmethylpenicillanat-1,1-dioxid (hergestellt z.B. nach Godtfredsen et al., US-PS 4 342 772; 0,47 g) in 15 ml Aceton wurde zugesetzt und das Gemisch 5 min gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Ethylacetat aufgeschlämmt und kristallines Tetrabutylammoniumjodid (0,33 g) durch Filtrieren gewonnen. Das Filtrat wurde im. Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Ethylacetat aufgeschlämmt und kristallines Tetrabutylammoniumjodid (0,33 g) durch Filtrieren gewonnen. Das Filtrat wurde im. Vakuum eingeengt, um das Titelprodukt als Schaum zu ergeben, 0,82 g, PNMRZcDCI₃ZTMS/ cT(TpM) : 1,40 (3H, s),. 1/42 (3H, s), 1,58 (6H, s) , 3,41 (2HZm)₁ 3,69 (3H, m) , 4,40 (2H,s), 4,58 (2H, m), 5,08 (2H, s), 5,59 (TH, m), 5,86 (2H, s), 7,29 (5H, s).

.,. a r; ϊ-7 Λ

Beispiel 52

p-Toluolsulfonat-Sälz von 1, i-Dioxopenicillanoyloxyinethyl-6- <*- (aminomethvl) penicillanat-1 ,1 -dioxid

Pd/C (10 %, 1,2 g) wurde in 10 ml H₃O vorhydriert. Pyridiniumtosylat (0,482 g, 1,92 mMol) und dann eine Lösung von Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels in 30 ml THF wurden zugesetzt und das Gemisch 1 h bei 3,5 bar Überdruck (50 psig) hydriert. Katalysator wurde durch Filtrieren über Diatomeenerde gewonnen, wobei mit THF/H-O gewaschen wurde. THF wurde aus dem Filtrat und den Waschflüssigkeiten nach deren Vereinigung durch Einengen im Vakuum entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit 1 χ 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde (über Na₃SO.) getrocknet und zu 60 mg Feststoffen eingeengt. Die wässrige Schicht wurde auf 10 ml eingeengt. Kristallines Titelprodukt wurde durch Filtrieren gewonnen, 100 mg; Schmp. 228-229°C (Zers.); PNMR/DMSO-dg/cT (250 MHz) : 1,35 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,50 (3H, s) , 2,29 (3H, s), 3,29 (1H, dd, J= 1,7, 16,6 Hz), 3,39 (2H, m), 3,72 (1H, dd, J = 4,6, 16,6 Hz) , 3,92 (1H, m) , 4.60 (1H, s) , 4,77 (1H, s), 5,21 (2H, m), 5,96 (2H, s), 7,31 (4H, ABq).

Analyse berechnet für C, _qH„_cN-.0.^St 'CH₀CcH .SO-,Η:

To ZD j TO Z jd4j

C 44,17; H 4,89; N 6,18 gefunden C 45,53; H.4,76; N 6,10

Die wässrige Mutterlauge wurde zu 160 mg Feststoffen gefrierge trocknet. Sie wurden in einer kleinen Menge Wasser aufgeschlämmt, filtriert, mit einer kleinen Menge Ethylacetat gewaschen und zu weiteren 70 mg gereinigten Titelprodukts mit identischem Schmelzpunkt und Protonen-Kernresonanzspektrum getrocknet.

Beispiel 53

Chlorinethyl-6-eKi- (benzyloxycarbonylaminomethyl)penicillanat-1 , 1-dioxid \

Nach der Methode des Beispiels 4 9 wurde Titelprodukt von Beispiel 16 (0,396 g, 1,0 mMol) in sein Tetrabutylammoniumsalz umgewandelt.· Letzteres wurde in 30 ml Bromchlormethan gelöst, bei Raumtemperatur 18 h gerührt, im Vakuum zu einem Schaum eingeengt und an 50 g Kieselgel mit 20% Ethylacetat/ CHCl₃ als Elutionsmittel in 20 ml-Fraktionen chromatographiert. Die Fraktionen 6-10 wurden vereinigt und im Vakuum zu einem Schaum eingeengt, 0,25 g, R_f 0,7 bei Dünnschichtchromaotgraphie mit dem gleichen Elutionsmittel; PNMR/CDC1₃/TMS/ <T (TpM): 1,37 (3H, s), 1,54 (3H, s) , 3,70 (3H,m), 4,38 (1H, s) , 4,67 (1H, br s), 5,07 (2H, s), 5,66 (1H, d, J =9 Hz), 5,70 (2H, ABq), 7,33 (5H, s).

Beispiel 54

Jodmethyl-6-eC- (benzyloxycarbonylaminomethyl) penicillanat-1 ,1 -dioxid . ' '

Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (0,25 g, 0,563 mMol) wurde in 15 ml Aceton gelöst und mit N₂ gespült. NaJ (0,42 g, 2,8 mMol) wurde zugesetzt und die anfallende Lösung 17h gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Die Feststoffe wurden mit CHCl₃ verrieben, Unlösliches durch Filtrieren entfernt und Titelprodukt.aus dem Filtrat durch Einengen im Vakuum zu einem Schaum gewonnen, 0,23 g, PNMR/CDC1₃/TMS/ <T (TpM): 1,39 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,64 (3H, m), 4,28 (1H, s), 4,59 (1H, br. s), 5,04 (2H, s), 5,48 (1H, m), 5,83 (2H, ABq), 5,23 (5H, s).

Beispiel 55

Me thy 1 S= υ-EI a-"/"6-SC- (bensy 3-oxycarbcr."l2.ininoir.ethyl} -1 ,1-dioxopenicillanat

Titelprodukt von Beispiel 16 (O", 17.g, 0,429 mMol) wurde in sein Tetrabutylammonium-Salz (0,27 g) nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 9 umgewandelt. Letzteres wurde in 10 ml Aceton gelöst und zu einer Lösung des.Titelprödukts des vorhergehenden Beispiels (0,23 g, 0,429 mMol) in 10 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wurde 15 min gerührt, im Vakuum zu einem Schaum' eingeengt und der Schaum in 20 ml Ethylacetat aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, um Tetrabuty!ammoniumjodid (110 mg) zu ergeben, und das Filtrat wurde im Vakuum zum Titelprodukt, einem Schaum, eingeengt, 0,28 g, PNMR/CDClo/TMS// (TpM): 1,36 (6H, s), 1,52 (6H, s), 3,73 (6H, m), 4,40 (2H, s), 4,69 (2H, br. s), 5,08 (4H, s), 5,77 (4H, m) , 7,28 (1OH, s). . ' -

Beispiel 56

Bis-(p-toluolsulfonat)-Salz von Methylen-bis-/6-i,<:-(aminornethyl)-1,1-dioxopenicillanatj

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 52 wurde Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels hydriert. Nach Rückgewinnung des Katalysators und Entfernen des THF wurde der wässrige Rückstand mit 3x20 ml Ethylacetat extrahiert und zum Titelprodukt gefriergetrocknet, 0,19 g, PNMR/DMSO-dg/TMS/ </" (250 MHz) : 1,37 (6H, s), 1,50 (6H, s), 2,31 (6H, s), 3,40 (4H, m), 3,94 (2H, m) , 4,77 (2H, s), 5,30 (2H, m), 5,98 (2H, m), 7,32 (8H, ABq).

2 2JRl 1933 * 07 7

Claims (1)

1. P.C- (Ph) 6452B/C

   24'

   si

   Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der stereochemischen Formel

   oder

   ο ο

   Q 0

   ''•Η.

   -N

   CH₃\

   '''· COQR¹ evr Λ

   COO

   Ii

   (D

   (II) ,

   worin R Wasserstoff oder Methyl und

   η 2 und R -CH₉- ist, oder

   η 1 und R Wasserstoff,

   ein einen unter physiologischen Bedingungen hydroly-

   sierbaren Ester bildender Rest,

   1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl oder

   L k J 1 6

   •JiJ

   CH.

   '* COOCH^-

   worin Y Wasserstoff/ Hydroxy,

   (C₃-C₇)-Alkanoyloxy/
   (C₃-C₇)-Alkoxycarbonyloxy,
   Benzoyloxy oder

   durch (C₁-C₄)-Alkyl, (C. -C₄)-Alkoxy oder Halogen monosubstituiertes Benzoyloxy ist, ist, gekennzeichnet durch Hydrogenolyse einer Verbindung der Formel

   oder

   0 R

   ,,Hj-CH₀CNHCH ob Z

   I,

   0 R

   ^-H₁-CH₀

   — (III)

   — (IV),

   worin R Wasserstoff oder Methyl und

   η 2 und R⁵ -CH₀- ist, oder '

   5
   η 1 und R Benzyl,

   ein einen unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbaren Ester bildender Rest,
   . 1,I-Dioxopenicillanoyloxymethyl oder

   V"

   (B)

   ist, worin Y" Wasserstoff,

   Benzyloxycarbonyloxy,
   (C₂-C₇)-Alkanoyloxy,
   (C₃-C₇)-Alkoxycarbonyloxy,
   Benzoyloxy oder

   durch (C-1-C₄) -Alkyl, (C. -C₄) -Alkoxy oder Halogen monosubstituiertes Benzoyloxy und Z Azido oder Benzyloxycarbonylamino ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel über einem Edelmetallkatalysator und, wenn gewünscht, Umwandlung der Verbindung der Formel (I) oder (II) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder in ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz, wenn R Wasserstoff ist.