CH646177A5 - Bisester von methandiol mit penicillinen und penicillansaeure-1,1-dioxid. - Google Patents

Bisester von methandiol mit penicillinen und penicillansaeure-1,1-dioxid. Download PDF

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Description

55 Die Erfindung bezieht sich auf neue chemische Verbindungen, nämlich auf Bisester von Methandiol, bei denen eine Hydroxylgruppe des Methandiols mit der Carboxylgruppe einer 6-Acylaminopenicillansäure und die andere Hydroxylgruppe des Methandiols mit der Carboxylgruppe von Penicil-60 lansäure-1,1 -dioxid verestert worden ist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind antibakteriell wirksam. Ebenfalls bezieht sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Mittel zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Säugetieren, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie 65 als Wirkstoffkomponente mindestens eine neue Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten.
Die DE-OS 2 824 535 und die iranische Patentschrift 19 601 offenbaren Penicillansäure-1,1-dioxid und deren in
vivo leicht hydrolysierbare Ester als antibakterielle Mittel und als ß-Lactamase-Inhibitoren. Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen in vivo leicht hydrolysierbare Ester erhöhen die antibakterielle Wirksamkeit bestimmter Penicillin- und Ce-phalosporin-Verbindungen gegen bestimmte Bakterien.
Die BE-PS 764 688 offenbart a) bestimmte 6'-Acylamino-penicillanoyloxymethyl-6-acylaminopenicillanate, b) bestimmte 6'-Acylaminopenicillanoyloxymethyl-6-aminopeni-cillanate, c) 6'-Aminopenicillanoyloxymethyl-6-aminopenicil-lanat und d) Chlormethyl-6-aminopenicillanat. Die US-PS 3 850 908 offenbart Chlormethylester verschiedener naturlicher, biosynthetischer und halbsynthetischer Penicillin-Verbindungen.
Die erfindungsgemässen antibakteriellen Mittel werden vom Verdauungstrakt von Säugetieren wirksam absorbiert und werden danach in eine 6-Acylaminopenicillansäure und Penicillansäure-1,1-dioxid überführt.
Die Erfindung liefert neue antibakteriell wirksame Verbindungen der Formel
3 646177
Die nachfolgenden Verbindungen der Formeln III und IV sind Zwischenverbindungen, welche zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I eingesetzt werden können. Diese Zwischenverbindungen sind ebenfalls neu;
5 sie weisen die folgenden Formeln auf:
20
H0' 0
und
CH.
0
-N-
"//
CS3
/
C-O—CH„-X
II *
0
(IV)
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin R1 2-Phenylacetyl, 2-Phenoxyacetyl, 2-Carboxy-2-[2-thienyl]-acetyl, 2-(4-Äthyl-2,3-dioxopiperazino-carbonylamino)-2-phenylacetyl oder eine Gruppe der Formel
O
worin X eine gut austretende Gruppe ist.
Beispiele für X sind Chlor, Brom, Jod, Alkylsulfonyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzolsulfonyloxy und Tolu-olsulfonyloxy. Die Verbindungen der Formeln III und IV 45 können auch als Salze vorliegen.
Die Erfindung betrifft Derivate der Penicillansäure, welche die folgende Strukturformel aufweist:
(II)
55
(V)
bedeutet, in welcher Formel R3 Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
Bevorzugte Einzelverbindungen der Formel I sind: 6'-(2-Phenylacetamido)penicillanoyloxymethylpenicilla-nat-1,1-dioxid und
6'-(2-Phenoxyacetamido)penicillanoyloxymethylpenicilla-nat-1,1-dioxid.
In der Formel V bedeutet eine unterbrochene Verknüp-fungslinie eines Substituenten mit dem bicyclischen Kern,
dass der Substituent unter dessen Ebene liegt. Ein solcher 60 Substituent wird als in a-Konfiguration stehend bezeichnet. Umgekehrt gibt eine ausgezogene Bindung eines Substituenten an den bicyclischen Kern an, dass der Substituent über der Ebene des Kerns liegt. Diese Konfiguration wird als ß-Konfi-guration bezeichnet.
65 Unter Anwendung dieses Systems werden die Verbindungen der Formeln I und III als Derivate des Penicillanoyloxy-methylpenicillanats (VA) bezeichnet, worin mit einem Apostroph versehene Stellungsbezeichnungen verwendet werden,
646177
um zwischen den beiden Ringsystemen zu unterscheiden, nämlich:
(VA)
15
2C
Ferner wird in der vorliegenden Beschreibung, wenn auf 25 eine Verbindung Bezug genommen wird, die eine 2-Amino-2-(substituierte)acetamido- oder 2-(substituierte Amino-)-2-(substituierte) acetamido-Gruppe in 6-Stellung eines Penicil-lansäurederivats aufweist, auf eine Verbindung Bezug genommen, bei der das 2-Amino-2-(substituierte)-acetamido- oder 30 2-(substituiert-Amino)-2-(substituierte)-acetamido die D-Konfiguration hat.
Bei einem Verfahren kann eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen eines Carboxylats der Formel
(VI)
40
45
mit, einer Verbindung der Formel
Q. 0
(/■
CH.
'C-0-CH--X
11 2
(VII)
worin R1 und X wie zuvor definiert sind und M ein ein Carb-oxylat bildendes Kation ist, hergestellt werden. Eine Vielfalt 55 von Kationen kann zur Bildung des Carboxylats in der Verbindung der Formel VI verwendet werden, aber Salze, die gewöhnlich verwendet werden, sind z.B. Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Bariumsalze, und tert.-Amin-Salze, wie Trimethyl- 60 amin, Triäthylamin, Tributylamin, Diisopropyläthylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N-Methylpyrroli-din, N,N'-Dimethylpiperazin und 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel VI 65 und einer Verbindung der Formel VII erfolgt gewöhnlich durch Zusammenbringen der Reagentien in einem polaren organischen Löungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 80 °C, vorzugsweise 25 bis 50 °C. Die Verbindungen der Formel VI und VII werden gewöhnlich in praktisch äquimolaren Anteilmengen zusammengebracht, doch kann ein Überschuss eines jeden Reagens, beispielsweise ein bis zu zehnfacher Überschuss, verwendet werden. Zahlreiche Lösungsmittel können verwendet werden, gewöhnlich ist es aber vorteilhaft, ein verhältnismässig polares Lösungsmittel zu verwenden, da dies eine Beschleunigung der Reaktion zur Folge hat. Typische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethyl-acetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid und Hexa-methylphosphoramid. Die Reaktionszeit variiert mit einer Reihe von Faktoren, aber bei etwa 25 °C werden gewöhnlich Reaktionszeiten von mehreren Stunden, z.B. 12 bis 24 h, angewandt. Wenn X Chlor oder Brom ist, ist es zuweilen von Vorteil, bis zu etwa 1 Moläquivalent eines Alkalimetalljodids zuzusetzen, was die Reaktion beschleunigt.
Die Verbindung der Formel I kann in herkömmlicher Weise isoliert werden. Wenn z.B. ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel verwendet wird, reicht es gewöhnlich aus, das Reaktionsmedium einfach mit einem Überschuss Wasser zu verdünnen. Das Produkt kann dann in ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert und dann durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Wenn ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel verwendet wird, reicht es gewöhnlich aus, das Lösungsmittel mit Wasser zu waschen und dann das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels zu gewinnen. Die Verbindung der Formel I kann nach wohlbekannten Methoden gereinigt werden, wie durch Umkristallisieren oder Chromatographie, doch muss die Labilität des ß-Lactamringsystems entsprechend beachtet werden.
Wenn die Gruppe R' in einer Verbindung der Formel VI eine basische Gruppe enthält, kann diese während der Umsetzung mit dem Ester VII stören. In diesem Falle ist es gewöhnlich von Vorteil, die Aminogruppe in R1 vor dem Zusammenbringen der Verbindung der Formel VI mit der Verbindung der Formel VII zu schützen.
Eine Vielzahl herkömmlicher Aminoschutzgruppen kann für diesen Zweck eingesetzt werden. Die einzigen Forderungen für eine solche Gruppe sind, dass (a) sie unter Bedingungen an die Verbindung der Formel VI gehängt werden kann, die die Verbindung der Formel VI nicht nachteilig beeinflusst, (b) sie unter den Bedingungen stabil ist, unter denen die Verbindung der Formel VI mit der Verbindung der Formel VII reagiert, und (c) sie nach der Umsetzung mit der Verbindung der Formel VII unter Anwendung von Bedingungen abgespalten werden kann, die die Verbindung der Formel I nicht nachteilig beeinflussen. Typische verwendbare Aminoschutzgruppen sind Benzyloxycarbonyl, substituiertes Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrophenylsulfenyl und 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonyl. Benzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl sind besonders bequeme Gruppen.
Wenn die Gruppe R1 in einer Verbindung der Formel VI eine Carboxylgruppe enthält, wird diese gewöhnlich vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel VII geschützt, insbesondere, wenn die Carboxylgruppe leicht decarboxy-liert. In diesem Falle ist es von Vorteil, von einer Verbindung der Formel VI auszugehen, in der die Carboxylgruppe in R1 in Form eines leicht hydrolysierbaren Esters vorliegt, z.B. eines Phenyl- oder substituierten Phenylesters. Nach dem Kuppeln mit der Verbindung der Formel VII kann die freie Carboxylgruppe in R' durch milde, alkalische Hydrolyse freigesetzt werden, z.B. unter Anwendung der in der US-PS 3 679 801 offenbarten Technik. Diese Arbeitsweise ist besonders brauchbar, wenn R1 eine Gruppe die 2-Carboxy-2-[thie-nyl]acetyl-Gruppe usw. ist.
Bei einer Abwandlung des vorstehenden Verfahrens zur
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Herstellung einer Verbindung der Formel I kann eine Verbin- äthylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin und dgl., oder Bicarbonate, wie Kaliumbicarbonat oder Natriumbicarbonat. Puffersysteme, wie Phosphatpuffer, können auch verwendet werden.
(VIII) 5 Weitere aktivierte Derivate der Säure der Formel R2-
COOH, die verwendet werden können, sind aktive Ester. Beispiele für aktive Ester sind Phenylester, wie 4-Nitrophenyl-und 2,4,5-Trichlorphenylester, Thioester, wie Thiolmethyl und Thiolphenylester, und N-Hydroxyester, wie N-Hydroxy-10 succinimid- und N-Hydroxyphthalimid-Ester. Diese aktiven Ester können nach auf dem Fachgebiet wohlbekannten Methoden hergestellt werden. In vielen Fällen kann der aktive Ester durch das entsprechende Säureazid oder durch das Imi-' ' dazol- oder Triazolamid ersetzt werden.
15 Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Aktivierung der Säure der Formel R2-COOH umfasst die Bildung gemischter Anhydride, z.B. die Bildung von Carbonsäure/Kohlensäure-und gemischten Dicarbonsäure-Anhydriden. Im Falle der u C-0—C5 _-X Carbonsäure/Kohlensäure-Mischanhydride wird gewöhnlich
•j 20 ein Carboxylat der Säure der Formel R2-COOH mit einem
® Niederalkylchlorformiat, z.B. Äthylchlorformiat, umgesetzt;
worin M und X wie zuvor definiert sind und R2 die Gruppe im Falle eines gemischten Dicarbonsäureanhydrids wird ge-R1 ist, wobei jedoch jede freie Carboxylgruppe geschützt ist, wohnlich ein Carboxylat der Säure der Formel R2-COOH umgesetzt werden, worauf, wenn nötig, die Carboxylschutz- mit einem gehinderten Niederalkanoylchlorid, z.B. Pivalo-gruppe abgespalten wird. Bei den Verbindungen der Formel 25 ylchlorid, umgesetzt.
IX können die freien Carboxylgruppen mit genau den glei- Ausser wie vorstehend kann die Säure der Formel R2-
chen Schutzgruppen geschützt, wie früher für die Verbindung COOH durch Zusammenbringen der Säure mit einem Peptid-der Formel VI beschrieben. Die Umsetzung zwischen einer Kuppler gemäss Standardarbeitsweisen aktiviert werden. Sol-Verbindung der Formel VIII und IX erfolgt im allgemeinen in che Mittel sind z.B. Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbo-genau der gleichen Weise wie für die Reaktion einer Verbin- so diimid, Alkoxyacetylene, z.B. Methoxyacetylen und Äthoxy-dung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII. acetylen, und N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydro-Schliesslich können die Carboxylschutzgruppen abgespalten chinolin.
werden, und zwar jeweils in für die beteiligte Gruppe her- Die zum Schutz der Carboxylgruppen in einer Verbin-
kömmlicher Weise. dung der Formel R2-COOH verwendeten Schutzgruppen
Bei einem weiteren Verfahren kann eine Verbindung der 35 sind vor allem solche, wie sie herkömmlicherweise bei der Formel I durch Acylieren der Verbindung der Formel III mit Acylierung eines 6-Aminopenicillansäure-Derivats verwendet einem aktivierten Derivat einer Säure der Formel R2-COOH werden.
hergestellt werden, worin R2 wie zuvor definiert ist, worauf, Die Verbindungen der Formel VI sind bekannte Antibio-
wenn nötig, die Carboxylschutzgruppen von R2 abgespalten tika, die nach den veröffentlichten Arbeitsweisen hergestellt werden. Dies wandelt den Rest R2-CO in den Rest R'-CO 40 werden können.
um. Die Verbindungen der Formel VII werden gewöhnlich
Die Acylierungsreaktion erfolgt gewöhnlich in einem ge- aus den Verbindungen der Formel VIII durch Umsetzen mit genüber der Reaktion inerten Lösungsmittelsystem. Bei einer einer Verbindung der Formel Y-CH2-X hergestellt, worin X typischen Acylierungsarbeitsweise werden vorzugsweise etwa und Y jeweils gut austretende Gruppen sind, z.B. Chlor, 0,5 bis etwa 3 Moläquivalente des aktivierten Derivats der 45 Brom, Jod, Alkylsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder Tolu-Säure der Formel R2-COOH mit der Verbindung der Formel olsulfonyloxy. Die gleichen Bedingungen, die zuvor für die III in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittelsy- Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einer Ver-stem bei einer Temperatur im Bereich von etwa — 40 bis etwa bindung der Formel VI beschrieben wurden, werden für diese 30 °C und insbesondere etwa —10 bis etwa 10 °C zusammen- Reaktion angewandt, mit der Ausnahme, dass es vorzuziehen gebracht. Das bevorzugte Verhältnis des aktivierten Derivats 50 ist, einen Überschuss der Verbindung der Formel X-CH2-Y zur Verbindung der Formel III ist 1,0:1,0 bis 1,2:1,0. Ge- (z.B. einen vierfachen Überschuss) zu verwenden.
wohnlich bei dieser Acylierung verwendete inerte Lösungs- Ähnlich können die Verbindungen der Formel IX durch mittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform Umsetzen einer Verbindung der Formel und Methylenchlorid, Äther, wie Diäthyläther und Tetrahy-drofuran, niedermolekulare Ester wie Äthylacetat und Butyl- 55 acetat, niedermolekulare aliphatische Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon, tertiäre Amide, wie N,N-Dimeth-ylformamid und N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Wasser und deren Gemische. Werden z.B. wässrige oder teilweise wässrige Lösungsmittelsysteme verwendet, sollte der pH- 60 Wert im Bereich von etwa 4 bis etwa 9 und vorzugsweise bei etwa 7 gehalten werden.
Ein aktiviertes Derivat der Säure der Formel R2-COOH, mit einer Verbindung der Formel Y-CH2-X hergestellt wer-das gewöhnlich verwendet wird, ist ein Säurehalogenid, z.B. den, worin R2, M, Y und X wie zuvor definiert sind. Die an-das Säurechlorid. In diesem Falle ist es vorzuziehen, wenn- « gewandten Bedingungen sind die gleichen wie zuvor für die gleich nicht notwendig, die Acylierung in Gegenwart eines Reaktion einer Verbindung der Formel VIII mit einer Verbin-säurebindenden Mittels durchzuführen. Geeignete säurebin- dung der Formel X-CH2-Y beschrieben.
dende Mittel sind tertiäre Amine, wie Trialkylamine, z.B. Tri- Die Verbindung der Formel III kann nach einer dreistufi-
dung der Formel
*0' 0
? % / -Sv
S
-N-
mit einer Verbindung der Formel H H
R —
Û~
■N-
f3
ce3 COOM
CE.
CE.
R —NE—:
(X)
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gen Arbeitsweise hergestellt werden, dazu gehört vor allem a) die Umwandlung einer 6-Aminopenicillansäure in eine 6-(ge-schützt Amino)penicillansäure, b) die Umsetzung eines Salzes der 6-(geschützt Amino)penicillansäure mit einer Verbindung der Formel VII und c) die Abspaltung der Aminoschutz-gruppe. Eine Vielzahl von Aminoschutzgruppen kann für diesen Zweck verwendet werden, und typische Beispiele sind Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl und 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Die Stufen a) und c) können in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, und die Stufe b) erfolgt in der Regel in genau der gleichen Weise, wie zuvor für die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VI beschrieben.
Andererseits kann die Verbindung der Formel III nach einer vierstufigen Arbeitsweise hergestellt werden, dazu gehört bevorzugt: i) die Umwandlung einer 6-Aminopenicillansäure in eine 6-(geschützt Amino)penicillansäure, ii) die Umsetzung eines Salzes der 6-(geschützt Amino)penicillansäure mit einer Verbindung der Formel X-CH2-Y, worin X und Y wie zuvor definiert sind, iii) die Umsetzung des Produkts der Stufe ii) mit einer Verbindung der Formel VIII und iv) das Abspalten der Aminoschutzgruppe. Eine Vielzahl von Aminoschutzgruppen können für diesen Zweck verwendet werden, und typische Beispiele sind Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl und 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Die Stufen i) und iv) werden gewöhnlich in herkömmlicher Weise durchgeführt, Stufe ii) kann in genau der gleichen Weise wie zuvor für die Reaktion einer Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel X-CH2-Y beschrieben erfolgen, und die Stufe iii) erfolgt vorzugsweise in genau der gleichen Weise, wie zuvor für die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII beschrieben.
Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen Salze können nach veröffentlichten Arbeitsweisen hergestellt (vgl. die DE-OS 2 824 535) werden.
Solche Verbindungen der Formel I, die eine basische Funktion in der Gruppe R1, haben, bilden Säureadditionssalze, und diese Säureadditionssalze werden als im Rahmen der Erfindung liegend angesehen. Diese Säureadditionssalze werden gewöhnlich nach Standardmethoden für Penicillinverbindungen hergestellt, z.B. durch Kombinieren einer Lösung der Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Wasser, Aceton, Methanol, Äthanol oder Butanol) mit einer Lösung, die ein stöchiometrisches Äquivalent der geeigneten Säure enthält. Wenn sich das Salz abscheidet, kann es durch Filtrieren gewonnen werden. Andererseits kann es durch Einengen des Lösungsmittels oder im Falle wässriger Lösungen durch Lyophilisieren gewonnen werden. Von besonderem Wert sind das Sulfat, Hydrochlorid, Hydro-bromid, Nitrat, Phosphat, Citrat, Tartrat, Pamoat, Perchlorat, Sulfosalicylat und 4-Toluolsulfonat.
Solche Verbindungen der Formel I, die eine saure Funktion, z.B. eine Carboxylgruppe, in der Gruppe R1 haben, bilden Basensalze, und diese Basensalze sind als im Rahmen der Erfindung liegend anzusehen. Die Basensalze können nach Standardmethoden für Penicillinverbindungen hergestellt werden, z.B. durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten in stöchiometrischem Verhältnis in einem wässrigen, nichtwässrigen oder teilweise wässrigen Medium, je nach Eignung. Sie werden dann gewöhnlich durch Filtrieren, Fällen mit einem Nichtlösungsmittel und anschliessendes Filtrieren, durch Verdampfen des Lösungsmittels oder im Falle wässriger Lösungen durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen. Basische Mittel, die zur Salzbildung insbesondere geeignet eingesetzt werden, gehören sowohl zu den organischen als auch anorganischen Arten, und sie umfassen z.B. Ammoniak, organische Amine, Alkalime-tallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alk-
oxide sowie Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidinund Octylamin, sekundäre Amine, wie Diäthylamin, N-Methylanilin, Morpho-lin, Pyrrolidin und Piperidin, tertiäre Amine, wie Triäthyl-amin, N,N-Dimethylanilin, N-Äthylpiperidin, N-Methyl-morpholinund l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoxide, wie Natriumäthylat und Kaliumäthylat, Hydride, wie Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbo-nat, und Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat und Kaliumbi-carbonat.
Betrachtet man die therapeutische Verwendung für ein Salz einer antibakteriellen Verbindung gemäss der Erfindung, muss man jedoch ein pharmazeutisch annehmbares Salz einsetzen, andere Salze als diese können für zahlreiche andere Zwecke verwendet werden. Solche Zwecke umfassen das Isolieren und Reinigen besonderer Verbindungen und die jeweilige Umwandlung pharmazeutisch annehmbarer Salze und ihrer Nichtsalz-Gegenstücke.
Die Verbindungen der Formel I besitzen in vivo antibakterielle Aktivität in Säugetieren, und diese Aktivität kann durch Standardtechniken für Penicillinverbindungen nachgewiesen werden. Beispielsweise wird die Verbindung der Formel I Mäusen verabreicht, in denen akute Infektionen durch intraperitoneale Beimpfung mit einer standardisierten Kultur eines pathogenen Bakteriums hervorgerufen worden sind. Die Schwere der Infektion wird so standardisiert, dass die Mäuse das 1- bis 10-fache der LD100 erhalten (LD10o: die Mindest-impfmenge, die erforderlich ist, um zuverlässig 100% Kontrollmäuse zu töten). Am Ende des Tests wird die Aktivität der Verbindung ermittelt, indem die Zahl der Überlebenen gezählt wird, die dem Bakterium ausgesetzt waren und auch die Verbindung der Formel I erhielten. Die Verbindungen der Formel I können sowohl oral (p.o.) als auch subkutan (s.c.) verabreicht werden.
Die in vivo-Aktivität der erfindungsgemässen antibakteriellen Verbindungen macht sie für die Kontrolle von Bakterieninfektionen in Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, geeignet, sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Verabreichung. Die Verbindungen sind bei der Kontrolle von Infektionen brauchbar, die durch erregende Bakterien in Menschen ausgelöst werden. Im allgemeinen ist es der Substituent R1, der bestimmt, ob ein gegebenes Bakterium gegenüber einer gegebenen Verbindung der Formel I empfindlich ist. Eine Verbindung der Formel I spaltet zu der entsprechenden Verbindung der Formel VI (oder deren freier Säure) und Penicil-lansäure-1,1-dioxid nach Verabreichung an ein Säugetier sowohl oral als auch parenteral. Penicillansäure-1,1-dioxid wirkt dann als ein ß-Lactamase-Inhibitor und erhöht die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindung der Formel VI (oder deren freier Säure). Ist R1 z.B. 2-Phenylacetyl oder 2-Phenoxyacetyl, können die Verbindungen Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionen finden, die durch empfindliche Stämme von Staphylococcus aureus ausgelöst werden, wenn R12-Carboxy-2-[2-thienyl]acetyl, 2-[4-Äthyl-2,3-dioxopiper-azinocarbonylamino]-2-phenylacetyl oder eine Gruppe der Formel II ist, sind die Verbindungen der Formel I insbesondere bei der Bekämpfung von Infektionen brauchbar, die durch empfindliche Stämme von Escherichia coli verursacht werden.
Zur Bestimmung, ob ein bestimmter Stamm von Staphylococcus aureus oder Escherichia coli gegenüber einer bestimmten Verbindung der Formel I empfindlich ist, kann der früher beschriebene in vivo-Test angewandt werden. Alternativ kann die Mindesthemmkonzentration (MHK) eines
6
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10
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30
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60
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l:l-Gemischs der Verbindung der Formel VI (oder ihrer ent- gewicht pro Tag und parenteral in Dosierungen von etwa 10
sprechenden freien Säure) und der Verbindung der Formel bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, gewöhnlich in
VIII (oder ihrer entsprechenden Säure) gemessen werden. Die unterteilten Dosen, verwendet. Gelegentlich kann es nötig
MHK-Werte können nach der von der International Collabo- sein, Dosen ausserhalb dieser Bereiche einzusetzen.
rative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson und 5 Die folgenden Beispiele und Herstellungen dienen ledig-
Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav., lieh der weiteren Veranschaulichung. Infrarot (IR)-Spektren
Supp. 217, Abschnitt B: 64-68 [1971] empfohlenen Arbeits- wurden als Kaliumbromid (KBr)-Presslinge gemessen, und weise gemessen werden, die Hirn-Herz-Infusionsagar und die die Erkennungs-Absorptionsbanden sind in Wellenzahlen
Impfmaterialvermehrungseinrichtung verwendet. Röhrchen (enr1) angegeben.
für das Wachstum über Nacht werden zur Verwendung als i0 Die NMR-Spektren (der kernmagnetischen Resonanz)
Standardinokulum 100-fach verdünnt (20 000 bis 10 000 Zel- wurden bei 60 MHz für Lösungen in Deuterochloroform len in etwa 0,002 ml werden auf die Agaroberfläche gebracht, (CDC13) oder Deutero-Dimethylsulfoxid (DMSO-d6) gemes-
20 ml Hirn-Herz-Infusionsgar/Platte oder Schale). 12 Zwei- sen, und Peaklagen sind in Teilen pro Million (ppm) nach nie-
fachverdünnungen der Testverbindung werden verwendet, derem Feld hin von Tetramethylsilan angegeben. Die folgen-
mit einer Anfangskonzentration der Testsubstanz von 15 den Abkürzungen für Peak-Formen werden verwendet: s für
200 ng/ml. Einzelkolonien bleiben ausser Betracht, wenn die Singulett, d für Dublett, t für Triplett, q für Quadruplett und
Platten nach 18hbei37°C betrachtet werden. Die Empfang- m für Multiplett.
lichkeit (MHK) des Testorganismus wird als niedrigste Konzentration der Verbindung angenommen, die vollständige Beispiel 1 Wachstumshemmung hervorzurufen vermag, beurteilt mit 20 6'-(2-Phenylacetamid dem blossen Auge. o)penicillanoyloxymethylpenicillanat-1,1 -dioxid
Bei Verwendung einer antibakteriellen Verbindung ge- Zu einer gerührten Lösung von 1,3 g Kalium-6-(2-phenyl-
mäss der Erfindung oder eines ihrer Salze in einem Säugetier, acetamido)penicillanat in 20 ml Dimethylsulfoxid wurden insbesondere dem Menschen, kann die Verbindung alleine 845 mg Chlormethylpenicillanat-1,1 -dioxid, dann einige we-
oder gemischt mit anderen antibiotischen Substanzen und/ 25 nige mg Natriumjodid gegeben. Über Nacht wurde bei ca.
oder pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdün- 25 °C weiter gerührt und dann das Reaktionsgemisch in nungsmitteln verabreicht werden. Der Träger oder das Ver- 140 ml Eiswasser gegossen. Der pH wurde auf 8,5 erhöht und dünnungsmittel wird gewöhnlich auf der Basis des beabsich- dann das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten tigten Verabreichungsweges ausgewählt. Kommt z.B. die Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen, (über orale Verabreichung in Betracht, kann eine erfindungsge- 30 Na2S04) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte mässe antibakterielle Verbindung in Form von Tabletten, 600 mg Rohmaterial.
Kapseln, Pastillen, Pulvern, Sirups, Elixiren, wässrigen Lö- Das Rohmaterial wurde an Kieselgel chromatographiert,
sungen und Suspensionen und dgl. in Übereinstimmung mit wozu mit einem 1:1 -Gemisch aus Äthylacetat und Hexan pharmazeutischer Standardpraxis verwendet werden. Das eluiert wurde, und dies lieferte 200 mg der Titelverbindung
Verhältnis von aktivem Bestandteil zu Träger hängt natürlich 35 (12% Ausbeute). Das IR-Spektrum (KBr-Pressling) zeigte von der chemischen Natur, der Löslichkeit und Stabilität des eine Absorption bei 1783 cm'1. Das NMR-Spektrum aktiven Bestandteils sowie der in Betracht gezogenen Dosie- (CDC13) zeigte Absorptionen bei 7,4 (s), 6,3 (d), 5,9 (s),
rung ab. Im Falle von Tabletten für orale Verwendung um- 5,8-5,3 (m), 4,65 (t), 4,45 (s), 3,65 (s), 3,45 (d), 1,62 (s) und fassen gewöhnlich verwendete Träger z.B. Lactose, Natrium- 1,48-1,4 (m) ppm.
citrat und Phosphorsäuresalze. Verschiedene den Zerfall för- 40 dernde Mittel, wie Stärke, und Gleitmittel, wie Magnesium-
stearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, werden gewöhn- Beispiel 2
lieh in Tabletten verwendet. Für orale Verabreichung in Kap- 6'-(2-Phenoxyacetamido)p seiform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und enicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid hochmolekulare Polyäthylenglykole, z.B. Polyäthylenglykole 45 Ein Gemisch aus 1,4 g Kalium-6-(2-phenoxyacetamido)-
mit Molekulargewichten von 2 000 bis 4 000. Wenn wässrige penicillanat, 845 mg Chlormethylpenicillanat-1,1-dioxid,
Suspensionen für orale Verwendung erforderlich sind, kann 20 ml Dimethylsulfoxid und einigen wenigen mg Natriumjo-
der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendieren- did wurde bei ca. 25 °C über Nacht gerührt. Das Gemisch den Mitteln kombiniert werden. Wenn gewünscht, können wurde in 140 ml Eiswasser gegossen und der pH auf 8,5 einge-
bestimmte Süssungsmittel und/oder Aromatisierungsmittel 50 stellt. Das anfallende wässrige System wurde mit Äthylacetat zugesetzt werden. Für parenterale Verabreichung, zu der in- extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewa-
tramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse sehen, (über Na2S04) getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Anwendung gehören, werden gewöhnlich sterile Lösungen Dies lieferte 660 mg Rohmaterial.
des aktiven Bestandteils hergestellt und der pH der Lösungen Das Rohmaterial wurde an Kieselgel chromatographiert,
geeignet eingestellt und gepuffert. Für die intravenöse Ver- 55 wozu ein 1:1 -Gemisch aus Äthylacetat und Hexan als Elu-
wendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen tionsmittel verwendet wurde, und dies lieferte 230 mg des Ti-
kontrolliert sein, um das Präparat isotonisch zu machen. telprodukts (13% Ausbeute). Das IR-Spektrum (KBr-Press-
Wie früher angegeben, sind die erfindungsgemässen anti- ling) zeigte eine Absorption bei 1786 cm-1. Das NMR-Spek-
bakteriellen Verbindungen beim Menschen von Nutzen, und tram (CDC13) zeigte Absorptionen bei 7,4 (s), 5,85 (s), 5,45
die zu verabreichenden Tagesdosen unterscheiden sich nicht 60 (s), 5,05 (s), 4,6 (t), 4,43 (s), 4,4 (s), 3,45 (d), 1,62 (s), 1,48 (s),
wesentlich von denen anderer klinisch verwendeter Penicillin- 1,44 (s) und 1,4 (s) ppm.
Antibiotika. Der verschreibende Arzt wird letztlich die geeignete Dosis für einen bestimmten Patienten bestimmen, und Beispiel 3 dies schwankt erwartungsgemäss mit dem Alter, dem Ge- Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird wiederholt, mit der wicht und der Reaktion des Einzelpatienten, sowie der Art 65 Ausnahme, dass Kalium-6-(2-phenylacetamido)penicillanat und der Schwere der Symptome des Patienten. Die erfin- ersetzt wird durch dungsgemässen Verbindungen werden normalerweise oral in Kalium-6-(2-[4-äthyl-2,3-dioxopiperazinocarbonylamino]-
Dosierungen im Bereich von etwa 20 bis 100 mg/kg Körper- 2-phenylacetamido)penicillanat,
646177
Kalium-6-(2-[2-oxoimidazolidinocarbonylamino)-2-phenyl-acetamido)penicillanat,
Kalium-6-(2-[3-acetyl-2-oxoimidazolidinocarbonylamino]-2-phenylacetamido)penicillanat,
Kalium-6-(2-[3-butyryl-2-oxoimidazolidinocarbonylamino]-2-phenylacetamido)penicillanat,
Kalium-6-(2-[3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidinocarbon-
ylamino]-2-phenylacetamido)penicillanatbzw.
Kalium-6-(2-[3-isopropylsulfonyl-2-oxoimidazolidino-
carbonylamino]-2-phenylacetamido)penicillanat. Dies liefert:
6'-(2-[4-Äthyl-2,3-dioxopiperazinocarbonylamino]-2-phenyl-
acetamido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-l, 1-dioxid,
6'-(2-[2-Oxoimidazolidinocarbonylamino]-2-phenylacet-
amido)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-l,1-dioxid,
6'-(2-[3-Acetyl-2-oxoimidazolidinocarbonylamino]-2-phen-
ylacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1 -dioxid,
6'-(2-[3-Butyryl-2-oxoimidazolidinocarbonylamino]-2-phen-
ylacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid,
6'-(2-[3-Methylsulfonyl-2-oxoimidazolidinocarbonylami-
no]-2-phenylacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicilla-
nat-1,1-dioxid bzw.
6'-(2-[3-Isopropylsulfonyl-2-oxoimidazolidinocarbonyl-amino]-2-phenylacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicil-lanat-1,1-dioxid.
Beispiel 4
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass das Chlormethylpenicillanat-1,1-dioxid ersetzt wird durch eine äquimolare Menge an Brommethyl-penicillanat-1,1 -dioxid, Jodmethyl-penicillanat-1,1 -dioxid, Methylsulfonyloxymethyl-penicillanat-1,1 -dioxid, Isobutylsulfonyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid, Benzolsulfonyloxymethyl-penicillanat-1,1 -dioxid bzw. 4-Toluolsulfonyloxymethyl-penicillanat-1,1 -dioxid.
In jedem Falle liefert dies 6'-(2-Phenoxyacetamido)-penicilla-noyloxymethyl-penicillanat-1,1 -dioxid.
Beispiel 5
Chlormethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanatund Chlormethyl-6-(2-phenoxyacetamido)penicillanat werden mit Natriumpenicillanat-1,1-dioxid umgesetzt. Dies liefert: 6'-(2-Phenylacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicilla-nat-1,1-dioxid bzw.
6'-(2-Phenoxyacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicilla-nat-1,1-dioxid.
Beispiel 6
6'-(2-Phenylacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicilla-nat-1,1-dioxid
Zu einer gerührten Lösung von 4,62 g 6'-Aminopenicilla-noyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid in 25 ml Chloroform werden 1,50 ml Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt, und eine Lösung von 1,55 g 2-Phenylacetylchlo-rid in 10 ml Chloroform wird bei 0 °C zugetropft. Das erhaltene Gemisch wird 5 min bei 0 °C und dann 30 min bei 25 °C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser bei pH 8 verteilt. Die Äthylacetatschicht wird entfernt, mit Wasser gewaschen, (über Na2S04) getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel 7
6'-(2-Phenoxyacetamido)penicillanoyloxymethyl-peni-cillanat-1,1-dioxid
Die Titelverbindung wird durch Acylieren von 6'-Amino-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1 -dioxid mit 2-Phen-
oxyacetylchlorid nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 hergestellt.
Beispiel 8
6'-(2-Carboxy-2-[3-thienyl]acetamido)penicillanoyloxy-methylpenicillanat-1,1 -dioxid
Die Titelverbindung wird durch Acylieren von 6'-Amino-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid mit [3-Thien-yljmalonylchlorid-trimethylsilylester hergestellt. [3-Thien-ylj-malonylchlorid-trimethylsilylester wird nach der Methode der US-PS 3 862 933 hergestellt.
Beispiel 9
6'-(2-Carboxy-2-[2-thienyl]acetamido)penicillano-yloxymethyl-penicillanat-1,1 -dioxid
Der pH einer gerührten Suspension von 372 mg 2[2-Thienylj-malonsäure in 10 ml Wasser und 5 ml Tetrahydro-furan wird durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonat-lösung auf 6,0 eingestellt. Zur erhaltenen Lösung werden 923 mg 6'-Aminopenicillanoyloxymethyl-penicillanat-l,l-dioxid gegeben. Das Gemisch wird auf ca. 0 °C gekühlt, und 402 mg N-Äthyl-N'-3-(dimethylamino)-propylcarbodiimid-Hydrochlorid werden unter Rühren zugesetzt. Es wird bei ca. 0 °C weitere 5 min und bei 25 °C 2 h weiter gerührt, wobei der pH ständig zwischen 5,8 und 6,0 gehalten wird. Nun wird die Masse des Tetrahydrofurans im Vakuum abgezogen, Äthylacetat und zusätzliches Wasser werden zugegeben und der pH wird auf 8,0 erhöht. Die Schichten werden abgetrennt und die organische Schicht wird verworfen. Frisches Äthylacetat wird zugesetzt und der pH auf 3,0 gesenkt. Wieder werden die Schichten getrennt und die Äthylacetatschicht wird (über Na2S04) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies liefert die Titelverbindung.
Beispiel 10
6'-(2-[4-Äthyl-2,3-dioxopiperazinocarbonylamino]-2-phenylacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat- 1,1-di-oxid
Zu einem gerührten Gemisch von 3,19g 2-(4-Äthyl-2,3-dioxopiperazinocarbonylamino)-2-phenylessigsäure in 50 ml Aceton werden 1,2 ml N-Methylmorpholin gegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf — 20 °C gekühlt, und eine Lösung von 1,09 g Äthylchlorformiat in 20 ml Aceton wird über 20 min zugetropft.
Bei — 20 °C wird weitere 60 min gerührt, und dann wird eine Lösung von 4,61 g 6'-Aminopenicillanoyloxymethyl-pe-nicillanat-1,1 -dioxid in 50 ml Aceton bei - 20 °C zugetropft. Dann wird 60 min bei — 20 °C, 30 min bei 0 °C und 30 min bei 25 °C weiter gerührt. Nun wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser bei pH 2,5 verteilt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht verworfen. Frisches Wasser wird zugesetzt, und der pH wird auf 8,5 erhöht. Die Schichten werden geschüttelt und getrennt, und dann wird die organi-. sehe Schicht verworfen. Frisches Äthylacetat wird zugesetzt, und der pH wird wieder auf 2,5 eingestellt. Die Schichten werden geschüttelt und getrennt. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Einengen der Äthylacetatschicht im Vakuum liefert die Titelverbindung.
Beispiel 11
Die Arbeitsweise des Beispiels 10 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass die 2-(4-Äthyl-2,3-dioxopiperazinocarbonyl-amino)-2-phenylessigsäure ersetzt wird durch: 2-(2-Oxoimidazolidinocarbonylamino)-2-phenylessigsäure, 2-(3-Acetyl-2-oxoimidazolidinocarbonylamino)-2-phenyles-sigsäure,
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-(3-Butyryl-2-oxoimidazolidinocarbonylamino)-2-phenyles-sigsäure,
2-(3-Methylsulfonyl-2-oxoimidazolidinocarbonylamino)-2-phenylessigsäure bzw.
2-(3-Isopropylsulfonyl-2-oxoimidazolidinocarbonylamino)-2-phenylessigsäure. Dies liefert:
6'-(2-[2-Oxoimidazolidinocarbonylamino]-2-phenylacetami-do)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1 -dioxid, 6'-(2-[3-Acetyl-2-oxoimidazolidinocarbonylamino-2-phenyl-acetamido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1 -dioxid, 6'-(2-[3-Butyryl-2-oxoimidazolidinocarbonylamino]-2-phen-yIacetamido]penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1 -dioxid, 6'-(2-[3-Methylsulfonyl-2-oxoimidazolidinocarbonylamino]-2-phenylacetamido)penicillanoyloxymety]-penicillanat-1,1-dioxid bzw.
6'-(2-[3-Isopropylsulfonyl-2-oxoimidazolidinocarbonyl-amino]-2-phenyIacetamido)penicillanoyloxymethyl-peni-cillanat-1,1-dioxid.
Herstellung 1
6'-Aminopenicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1 -dioxid
Zu einer Lösung von 1,2 g 6'-(4-Nitrobenzyloxycarbon-ylamino)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1 -dioxid in einem Gemisch aus 30 ml Wasser und 50 ml Tetrahydrofuran wurde ein Tropfen Essigsäure gegeben (der pH fiel auf 4,5), gefolgt von 1,2 g 10% Pd/C. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei ca. 3,45 bar Überdruck (ca. 50 psig) 1,5 h geschüttelt. Es wurde dann filtriert und der Rückstand mit Wasser und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Tetrahydrofuran/Wasser-, Wasser- und Tetrahydrofuran-Lö-sungen wurden vereinigt und der pH auf 8,5 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, und der Äthylacetatextrakt wurde (über Na2S04) getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde im Vakuum zu 600 mg Rohmaterial eingeengt.
Das Rohmaterial wurde an Kieselgel chromatographiert, wozu mit 3:1 Äthylacetat/Hexan eluiert wurde, was 200 mg der Titelverbindung (23% Ausbeute) lieferte. Das IR-Spek-trum (KBr-Pressling) zeigte eine Absorption bei 1783 cm-1. Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Absorptionen bei 5,9 (s), 5,5 (m), 4,63 (m), 4,5 (s), 3,5 (d), 1,7 (s), 1,6 (s), 1,5 (s) und 1,45 (s) ppm.
6'-Aminopenicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1 -dioxid bildet Säureadditionssalze. Die Salze werden in herkömmlicher Weise hergestellt, z.B. unter Anwendung der früher beschriebenen Methoden zur Bildung von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen der Formel I, die eine Aminogruppe als Teil der Gruppe R1 aufweisen.
Herstellung 2
Chlormethylpenicillanat-1,1 -dioxid
Zu einer gerührten Lösung von 24 g Penicillansäure-1,1-dioxid in 125 ml N,N-Dimethylformamid wurden 9,5 ml Di-
9 646177
isopropyläthylamin, dann 45 ml Chlorjodmethan gegeben. Über Nacht wurde weiter gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch zu 300 ml Wasser gegeben. Der pH wurde auf 8,5 eingestellt, dann wurde das Gemisch mit Äthylacetat ex-5 trahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Der getrocknete Extrakt wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und lieferte das Rohprodukt als Harz (8,9 g).
10 Das Rohprodukt wurde mit etwas zusätzlichem Material vergleichbarer Qualität vereinigt und an Kieselgel chromatographiert, wozu mit 1:1 Äthylacetat/Hexan eluiert wurde. Dies lieferte die Titelverbindung, die nur einen einzigen Fleck bei dünnschichtchromatographischer Probe zeigte. Das IR-
i5 Spektrum (KBr-Pressling) zeigte eine Absorption bei 1801 cm-1. Das NMR-Spektrum (CDC13) zeigte Absorptionen bei 6,0 (d, 1 H, J = 6 Hz), 5,7 (d, 1 H, J = 6 Hz), 4,7 (t, 1 H, J=3,5 Hz), 4,5 (s, 1 H), 3,55 (d, 2 H, J = 3,5 Hz), 1,7 (s, 3 H) und 1,5 (s, 3 H) ppm.
2C
Herstellung 3
Die Arbeitsweise des Beispiels 13 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass das dort verwendete Chlorjodmethan ersetzt wird durch eine äquimolare Menge an Bromjodmethan, Di-25 jodmethan, Di(methylsulfonyloxy)methan, Di(isobutylsul-fonyl-oxy)methan, Di(benzolsulfonyloxy)methan und Di(4-toluolsulfonyloxy)methan. Dies liefert: Brommethyl-penicillanat-1,1 -dioxid, Jodmethyl-penicillanat-1,1-dioxid, 30 Methylsulfonyloxymethyl-penicillanat-1,1 -dioxid, Isobutylsulfonyloxymethyl-penicillanat-1,1 -dioxid, Benzolsulfonyloxymethyl-penicillanat-1,1 -dioxid bzw. 4-Toluolsulfonyloxymethyl-penicillanat-l, 1-dioxid.
35 Herstellung 4
6'-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)penicillanoyloxy-methyl-penicillanat-1,1 -dioxid
Zu einer gerührten Lösung von 4,32 g Kalium-6-(4-nitro-benzyloxycarbonylamino)penicillanat in 60 ml Dimethylsulf-40 oxid wurden 2,53 g Chlormethylpenicillanat-1,1-dioxid, dann einige wenige mg Natriumjodid gegeben. Es wurde 16 h weiter gerührt, und dann wurde das Gemisch in 200 ml Wasser gegossen. Der pH wurde auf 8,5 eingestellt, und das erhaltene Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthyl-45 acetatextrakte wurden mit Wasser, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum zu 1,57 g Rohmaterial eingeengt.
Das Rohmaterial wurde an Kieselgel chromatographiert, wozu mit Äthylacetat eluiert wurde, um 1,2 g der Titelverbin-50 dung zu ergeben. Das NMR-Spektrum zeigte Absorptionen bei 8,25 (d), 7,50 (d), 5,95 (s), 5,73 (m), 5,55 (breites s), 5,23 (s), 4,75 (t), 4,46 (s), 4,44 (s), 3,46 (s), 3,44 (s), 1,72 (s), 1,65 (s), 1,52 (s) und 1,40 (s) ppm.
C

Claims (5)

  1. 646 177
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel
    (I) 10
    worin R1 2-Phenylacetyl, 2-Phenoxyacetyl, 2-Carboxy-2-[2-thienyl]-acetyl, 2-(4-Äthyl-2,3-dioxopiperazinocarbonylami-25 no)-2-phenylacetyl oder eine Gruppe der Formel worin R12-Phenylacetyl, 2-Phenoxyacetyl, 2-Carboxy-2-[2-thienyl]-acetyl, 2-(4-Äthyl-2,3-dioxopiperazinocarbonylami-no)-2-phenylacetyl oder eine Gruppe der Formel
    (II)
    30
    35
    bedeutet, in welcher Formel R3 Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel I.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 2-Phenylacetyl ist.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 2-Phenoxyacetyl ist.
  4. 4. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der Formel
    (II)
    40
    bedeutet, in welcher Formel R3 Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 45 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel I, enthält.
  5. 5. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente eine Verbin-50 dung gemäss Anspruch 2 oder 3 enthält.
CH380680A 1979-05-16 1980-05-14 Bisester von methandiol mit penicillinen und penicillansaeure-1,1-dioxid. CH646177A5 (de)

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