SU1122228A3 - Способ получени бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИС-ЭФИРОВ МЕТАНДИОЛА С ПЕНИЦИЛЛИНОМ И 1,1-ДИОКСИДОМ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ формулы Н Н н-сн,-со н -4 ш: . о о сн, Y сн, 5x5- 0 C-l R о где R - фенил или феноксигруппа, отличающийс  тем, что соединение формулы Н Н -,, VT Т. V. H,N снз Q --14-- /с-о п о о 0 ri V f«W i vS-s4- 3 т рснз S к-J.,,f.- с-о 0 в о подвергают ацилированию реакционноспособным производным карбоновой кислоты формулы ю N9 ГО R-CH,j-COOH, где R имеет указанные значени  00 при охлаждении в среде инертного растворител .

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных пенициллина , а именно бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты, обладакщих антибактериальной активностью.

Известен способ получени  обладающих антибактериальной активностью .бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты формулы

Н -S v.jv

.чСНз

снз

1 С-0 II О о о нг / , , сгде RJ - фенил или п-оксифенил; R П-аминогруппа или DjL-к боксигруппа, заключак цийс  в том, что соедине -.формулы; н н м RrCH-cora-f--fJ CH3 :.L-i1 0 - s.cH3 -фенил или n-оксифенил; -D-азидогруппа, защищенна D-аминогруппа или защище на  D L-карбоксигруппа, подвергают каталитическому гидрог нолизу или гидролизу Q. Цель изобретени  - получение н вых бис-эфиров метандиола с пенициллинами , расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой орга низм . Поставленна  цель достигаетс  нованным на известной реакции аци

лировани  6-аминопенициллинов 21 способом получени  бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты формулы

R-CHj-CONH О

10

15 где R - фенил или феноксигруппа; который заключае гс  в том, что соединение формулы 11 Н Н - r-S.o СН« Wa . i№--j..,..:n -г снз 0 подвергают ацилированию реакционноспособным производньм карбоновой кислоты формулы (III) R-CH -COOH, где R имеет указанные значени , при охлаждении в среде инертного растворител . Соединени  формулы (I) обладают антибактериальной активностью in vivo в Случае млекопитающих. Дл  оценки активности соединение формулы (1) ввод т, например, мышам, зараженным предварительно острым инфекционным заболеванием, путем внутриб1Ж)шинного введени  стандартной культуры , патогенных бактерий. Величина дозы культуры бактерий при заражении выбиралась таким образом, чтобы мыши получали 1-10 . В конце испытаний оценивалась активность соединени  по количеству оставшихс  в живых мьпиен, которые бьти заражены бактери ми и которые, кроме того, получили соединение формулы (I). Соединени  формулы (I) можно вводит орально (P.O.) и подкожно (S.c). Активность предлагаемых антибактериальных соединений in vivo делае их подход щими дл  контрол  бактериального заражени  млекопитающих, включа  и человека. Указанные соеди нени  могут использоватьс  дл  конт рол  инфекций, вызываемых бактери м к которым чувствителен организм человека . После введени  соединени  формулы (I) в организм млекопитающего оно распадаетс  на соответствующий пенициллин и 1,1-диоксид пе ницшшановой кислоты. При этом образукхцийс  1,1-диоксид пенициллано вой кислоты играет роль ингибитора бета-лактамазы и увеличивает антибактериальную активность соответствующего пенициллина. Соединени  формулы (I) могут использоватьс , частности, дл  контрол  инфекций, вызываемых бактери ми штамма Staph lococcus aureus. Дл  определени  чувствительност штаммов Staphyloc.aureus по отношению к отдельным соединени м формулы (I) может быть использован тест in vivo. По другому способу дл  этой цели определ ют минимальHyjo концентрацию (МКИ), при которой происходит ингибирование. Дл  определени  используютс  сердечно-мозгова  выт жка (СМВ) на агаре и приспособление дл  повторного заражени . Дл  получени  стан дартного прививочного материала культуру, вьщержанную в пробирках в течение ночи, разбавл ли в 100 раз (10000-20000 клеток в примерно 0,002 мл помещали на поверхность агара; 20 мл СМВ агара на чашку). Дл  определени  использова ли 12 2-кратных разбавлений испытуемых соединений с начальной концентрацией лекарственного препарата 200 мкг/мл. Отдельные колонии при контроле чашек Петри после выдержки их в течение 18 ч при 37 С не учитывались. В качестве критери  восприимчивости (МКИ) испытуе .мого организма принимали ту минимальную концентрацию соединени , при которой наблюдалось полное по давление роста (при оценке невоору женным глазом). 8 При использовании предлагаемых антибактериальных соединений в случае млекопитающих, в частности человека , они могут вводитьс  в организм как сами по себе, так и в смеси с другими антибиотиками и/или фармацевтически приемлемыми носител ми или разбавител ми. Выбор того или иного носител  или разбавител  зависит от способа введени  препарата в организм. Так, например, при оральном введении антибактериальных препаратов последние могут использоватьс  в виде таблеток, капсул, лепешек, порошков, сиропов , эликсиров, водных растворов и суспензий и других формах, прин тых в фармацевтической практике. Соотношение между активным веществом и носителем в препарате зависит естественно от химической природы , растворимости и стабильности активного вещества, а также предлагаемой дозировки. В таблетках в качестве носител  обычно используют . лактозу, цитрат натри  и соли фосфорной кислоты. Кроме того, при изготовлении таблеток обычно используютс  диспергаторы, например крахмал , и смазывающие вещества, такие как стеарат магни , лаурилсульфат натри  и тальк. В капсулах дл  орального применени  в качестве разбавител  можно использовать лактозу и высокомолекул рные полиэтиленгликоли , например полиэтиленгликоли с молекул рным весом 2000-4000. В случае использовани  дл  орального введени  водных суспензий активный компонент смешивают с эмульгаторами и диспергирующими добавками. При желании в препараты можно вводить вкусовые и ароматизирующие добавки. Дл  парентерального введени  обычно готов т стерильные растворы.активного вещества, буфериру  их соответствующим образом и устанавлива  нужное рН. В случае внутривенного введени  необходимо контролировать общую концентрацию растворенных веществ дл  того, чтобы обеспечить получение изотонического раствора . Необходима  дневна  доза дл  приема не отличаетс  существенно от других, используемых на практике пенициллиновых антибиотиков. Величина ее может измен тьс  в зависимости от возраста, веса и реакции I 1 его на лекарство, а также от природы и т жести заболевани  При ораль ном применении предлагаемых соединений дневна  доза составл ет 20 100 мг/кг веса пациента, а при паре теральном пр1-1менении - 10-100 мг/кг Обычно дневна  доза вводитс  в несколько приемов В отдельных случа  х величина дозы может вькодить из указанных пределов. Результаты испытаний показали, что МКИ дл  соединений формулы (I) составл ет мкг/мл против Staphylococcus aureus 01А005 и 12,5 мкг/мл против EreaiviMa Staphylococcus aureus 01A400j причем штамм 01А400 не поддаетс  действию пенициллина G и пенициллина V. Пример 1. 151-ДИОКСИД-6 (2-фенилацетамидо)пеницилланоилокси мети,л пеницилланат. К иеремешиваемоГГу раствору 4,62 1S1-диоксида б-аминопеницилланоилоксиметил пенициллаиата в 25 мл хлороформа добавл ют 1,50 моль триэтиламина . Смесь охлаждают до О С и добавл ют к ней по капл м раствор 1,55 г 2-фенилацетш1хлорвда в 10 мл хлороформа при О С. Образующуюс  смесь перемешивают в течение 5 мин при , затем 30 мин при 25 С, Рас воритель затем отгон ют в вакууме, а остаток распредел ют между этил86 ацетатом и водой с рН 8. Слой этилацетата отдел ют, промывают водой, высушивают с помощью Na«sdij и упаривают .в вакууме, в результате чего получают целевой продукт. 1 В ИК-спектре (таблетка КВг) имеетс  поглощение при 1783 см. В спектре ЯМР (CDCI) имеютс  следующие максимумы поглощени : 7,4(синглет ), 6,3(дуплет), 5,9(синглет), 5,8-5,3(мультиплет) ,, 4,65(триплет), 4545(синглет), 3,65(синглет), 3,45 (дуплет), 1,62(синглет) и 1,481 ,4(мультиплет). Пример 2. 1,1-диоксид 6- (2-феноксиацетамидо)пеницийланоилоксиметил пеницилланат. Указанный продукт получают путем ацилировани  1,1-диоксида 6 -аминопеницилланоилоксиметил пеницилланата хлористым 2-феноксиацетилом ан логично примеру 1 . В ИК-спектре (таблетка КВг) имеетс  максимум поглощени  при 1786 см. В спектре ЯМР имеютс  следующие максимумы поглощени  (CDCIj): 7,4(синглет), 5,85(синглет), 5,45 (сннглет)з 5505(синглет), 4,6(триплет )5 4,43(синглет)J 454(синглет), 3,45(дуплет), 1,62(синглет), 1,48 (синглет), 1,44(синглет) и 154( ) .

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИС-ЭФИРОВ МЕТАНДИОЛА С ПЕНИЦИЛЛИНОМ И 1,1-ДИ- ’ ОКСИДОМ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ формулы НН где R - фенил или феноксигруппа, отличающийся тем, что соединение формулы подвергают ацилированию реакционноспособным производным карбоновой кислоты формулы r-ch₂-cooh, где R имеет указанные значения; при охлаждении в среде инертного растворителя.

   >

   1 1122228