CS276964B6 - Process for preparing 6'-acylaminopenicillanoyl-oxymethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide - Google Patents
Process for preparing 6'-acylaminopenicillanoyl-oxymethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide Download PDFInfo
- Publication number
- CS276964B6 CS276964B6 CS803252A CS325280A CS276964B6 CS 276964 B6 CS276964 B6 CS 276964B6 CS 803252 A CS803252 A CS 803252A CS 325280 A CS325280 A CS 325280A CS 276964 B6 CS276964 B6 CS 276964B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dioxide
- formula
- phenylacetamido
- ethyl acetate
- compound
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 103
- -1 2-phenylacetyl Chemical group 0.000 claims description 83
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 23
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M Sulbactam sodium Chemical compound [Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)N2C(=O)C[C@H]21 NKZMPZCWBSWAOX-IBTYICNHSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEXULLPDKRNGQG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LEXULLPDKRNGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTHIEIUKBSDERX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylsulfonyloxymethyl 2-methylpropane-1-sulfonate Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)OCOS(=O)(=O)CC(C)C DTHIEIUKBSDERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- MGWIVXXTDAHZPB-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyloxymethyl benzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MGWIVXXTDAHZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- TUDWMIUPYRKEFN-UHFFFAOYSA-N bromoiodomethane Chemical compound BrCI TUDWMIUPYRKEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQLZWWDXNXZGPK-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyloxymethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCOS(C)(=O)=O IQLZWWDXNXZGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových chemických sloučenin. Zejména se týká způsobu přípravy nových sloučenin, které mají antibakteriální účinky. Tyto nové antibakteriální látky jsou bis-estery methandiolu, ve kterých jedna hydroxyskupina methandiolu je esterifikována karboxyskupinou derivátu 6-acylaminopenicilanové kyseliny a další hydroxyskupina methandiolu je esterifikována karboxyskupinou 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové.
Dále jsou popsány 6'-aminopenicilanoyloxymethylestery, halogenmethylestery, alkyIsulfonyloxymethylestery a aryIsulfonyloxymethylestery 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové. Tyto látky jsou cennými meziprodukty k výrobě antibakteriálních sloučenin podle tohoto vynálezu.
DOS 2824535 publikovaný 14.12.1978 a iránský patent 19601 udělený 12.6.1978 dokládají 1,1-dioxid kyseliny penicilanové a jeho estery, které jsou snadno hydrolyzovatelné in vivo a které jsou inhibitory β-laktamázy. 1,1-Dxoxid kyseliny penicilanové a její estery, které jsou snadno hydrolyzovatelné in vivo zvyšují antibakteriální účinnost určitých penicilinových a cefalosporinových sloučenin vůči některým bakteriím.
Belgický patent 764688 udělený 23.3.1971 dokládá: a/ určité 6' -acylaminopenicilanoyloxymethyl-6-aminopenicilanáty; c/ 6 * -aminopenicilanoyloxymethyl-6-aminopenicilanátyř a d/ ehlormethyl-6-aminopenicilanáty. US patent 3850908 dokládá chlormethylestery některých přírodních, biosyntetických a semisyntetických penicilinových sloučenin.
Antibakteriální sloučeniny podle vynálezu se účinně absorbují z gastrointestinálního traktu savců a po absorpci jsou převedeny na 6-acylaminopenicilanovou kyselinu a 1,1-dioxid kyseliny penicilanové.
Vynález poskytuje nové antibakteriální sloučeniny obecného vzorce I
kde R1 znamená 2-fenylacetylovou nebo 2-fenoxyacetylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I připraví tak, že se nechá reagovat se podle předloženého vynálezu sloučenina obecného vzorce
kde R1 má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
kde jeden ze symbolů m a n má hodnotu 0 a druhý 1 a Y znamená skupinu OM, kde M představuje kation tvořící karboxylátovou sůl, jestliže m má hodnotu O a znamená chlor, brom, jod, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonyloxyskupinu nebo toluensulfonyloxyskupinu, jestliže m má hodnotu 1 a Z znamená skupinu OM, kde M znamená kation tvořící karboxylátovou sůl, jestliže n má hodnotu 0 a znamená chlor, brom, jod, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonyloxyskupinu nebo toluensulfonyloxyskupinu, jestliže n má hodnotu 1, v polárním rozpouštědle při teplotě od 0 do 80 °C.
Jsou také popsány sloučeniny obecného vzorce III a IV
/111/
H 9, Z 0 s
XCH,
CH• ijC i1
CHg
c-o»ch9~x /IV/ /
ve kterých X znamená chlor, brom, jod, alkyIsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonyloxy nebo toluensulfonyloxyskupinu. Tyto sloučeniny vzorců II a IV jsou cennými meziprodukty antibakteriálních sloučenin podle vynálezu.
Vynález se týká derivátů kyseliny penicilanové následujícího strukturního vzorce V ,CS3
COOH /V/
Ve vzorci V přerušená k bicyklickému jádru znamená, bicyklického jádra. Takový v a -konfiguraci. Naopak plnou mená, že je připojen nad rovinou vá β-konfigurací.
čára připojení substituentů že substituent je pod úrovní substituent se pak nazývá čarou připojený substituent znajádra. Tato konfigurace se nazýUžitím tohoto systému látky obecného vzorce I a III jsou pojmenovány jako deriváty penicilanoyloxymethylpenicilanátu vzorce VA, ve kterém jsou použity k rozlišení mezi dvěma kruhovými systémy primární a neprimární lokanty:
‘
N
Kromě toho, jestliže se popis týká sloučeniny mající 2-amino-2-/substituovaná/acetamido nebo 2-/substituovaná amino/-2-/substituovaná/acetamidoskupinu v poloze 6 derivátu kyseliny penicilanové rozumí se, že sloučeninou je taková sloučenina, ve které 2-amino-2-/substituovaná/acetamido nebo 2-/substituovaná amino/-2-/substituovaná acetami-doskupina má D-konfiguraci.
Způsobem podle vynálezu se mohou sloučeniny obecného vzorce I připravit reakcí karboxylátové soli obecného vzorce VI SCH,
NH \CH, ,N /VI/,
COOM se sloučeninou kde M znamená kation tvořící karboxylátovou sůl
/VII/, kde R1 a X mají výše uvedený význam. Pro tvorbu karboxylátové soli sloučeniny vzorce VI mohou být použity různé kationty, ale běžně užívané soli zahrnují soli alkalických kovů, jako sodné a draselné soli; soli kovů alkalických zemin, jako soli vápníku a barya; soli terciárních aminů, jako je trimethylamin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methylmorfolin, N-methylpiperidin, N-methylpyrrolidin, N,Ν'-dimethylpiperazin a 1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
Reakce mezi sloučeninou vzorce VI a sloučeninou vzorce VII se obvykle provede v polárním organickém rozpouštědle při teplotě v rozsahu od asi 0 do asi 80 °C, výhodně od 25 do 50 °C. Sloučeniny vzorců VI a VII obvykle reagují v podstatě ekvimolárních poměrech, ale je možno použít i přebytku jedné z reagencií, například až do desetinásobného přebytku. Může být použito značné množství rozpouštědel, ale obvykle je výhodné užívat relativně polárních rozpouštědel, protože mají vliv na rychlost reakce. Typická rozpouštědla, která mohou být použita zahrnují N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid a hexamethylfosforamid. Reakční doba se mění podle počtu faktorů, ale při 25 °C je reakční doba několik hodin, tj. 12 až 24 hodin. Jestliže X je chlor nebo brom je někdy výhodné přidat asi molárni ekvivalent jodidu alkalického kovu, který má vliv na rychlost reakce.
Z
Sloučenina vzorce I se izoluje běžnými způsoby. Použije-li se rozpouštědlo mísitelné s vodou je obvykle vhodné zředit, reakční medium přebytkem vody. Produkt se pak extrahuje do rozpouštědla neutišitelného s vodou, jako je ethylacetát a pak se produkt znovu získá odpařením rozpouštědla. Je-li použito rozpouštědlo nemísitelné s vodou je vhodné promýt roztok vodou a pak získat produkt odpařením rozpouštědla. Sloučenina vzorce I může být čištěna známými metodami, jako je rekrystalizace nebo chromatografie, s ohledem na labilitu beta-lektamového kruhu.
Jestliže skupina R1 ve sloučenině vzorce VI obsahuje bázickou skupinu, jako je primární aminoskupina, může tato skupina interferovat během reakce s esterem vzorce VII. V tomto případě je obvykle výhodné chránit aminoskupinu v R1 před reakcí sloučeniny vzorce VI se sloučeninou vzorce VII. K tomuto účelu mohou být použity běžné aminoskupinu chránící skupiny. Požadavky na tyto skupiny jsou pouze tyto:
a/ lze je připojit ke sloučeninám obecného vzorce VI za podmínek, které nemají nežádoucí účinky na sloučeniny obecného vzorce VI, b/ jsou stabilní za podmínek, při kterých sloučeniny obecného vzorce VI reagují se sloučeninami obecného vzorce VII a za c/ lze je odstranit po ukončení reakce se sloučeninami vzorce VII za podmínek, které nemají nežádoucí účinky na sloučeniny vzorce I.
Typické aminoskupinu chránící skupiny, které lze použít, jsou benzyloxykarbonyl, substituovaný benzyloxykarbonyl, 2-nitrofenylsulfenyl a 2,2,2- trichlorethoxykarbonyl. Benzyloxykarbonyl a 4-nitrobenzyloxykarbonyl jsou zvláště vhodné.
Jestliže skupina R1 ve sloučenině obecného vzorce VI obsahuje karboxylovou skupinu, chrání se obvykle tato skupina před reakcí se sloučeninou obecného vzorce VII, zvláště podléhá-li tato karboxyskupina snadno dekarboxylaci. V tomto případě je výhodné vyjít ze sloučeniny obecného vzorce VI, ve které karboxyskupina v R1 je ve formě snadno hydrolyzovatelného esteru, například fenyl nebo substituovaný fenylesteru. Po úplném spojení se sloučeninou obecného vzorce VII se volná karboxyskupina v R1 uvolní mírnou hydrolýzou v alkalickém prostředí, například způsobem uvedeným v US patentu 3679801. Tento způsob je zvláště vhodný zejména tehdy, jestliže R1 je skupina jako 2-karboxy-2-fenylacetyl, 2-karboxy-2-/thienyl/acetyl atd.
Modifikace předcházející metody přípravy sloučenin obecného vzorce I zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce VIII
/VIII/, kde M má výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce IX
kde X a R1 má výše uvedený význam s tím, že každá aminoskupina nebo karboxyskupina je chráněna, s následujícím odstraněním těchto chránících skupin, je-li to žádoucí. Ve sloučeninách obecného vzorce IX se použijí chránící skupiny takové, jako dříve popsané pro sloučeniny obecného vzorce VI. Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce VIII a IX se provede přesně stejným způsobem, jako je způsob popsaný pro reakci sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII. Nakonec se odstraní chránící skupiny aminoskupiny a/nebo karboxyskupiny, a to běžnými způsoby.
Látky obecného vzorce VI jsou známa antibiotika, která se připraví uvedenými postupy.
Látky obecného vzorce VII se připraví z látek obecného vzorce VIII reakcí se sloučeninami obecného vzorce Y-CH2-X, ve kterém
X a Y jsou chlor, brom, jod, alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonyloxyskupina nebo toluensulfonyloxyskupina. Pro reakci se užijí stejné reakčni podmínky, které byly výše popsány pro reakci látek obecného vzorce VII s látkami obecného vzorce VI s výjimkou toho, že je výhodné použít přebytek látky vzorce X-CH2-Y /například čtyřnásobný přebytek/.
Podobným způsobem se připraví látky obecného vzorce IX reakcí látky obecného vzorce X
se sloučeninou obecného vzorce,
Y - CH2 - X , kde R , Μ, Y a X mají výše uvedený význam. Reakčni podmínky jsou stejné jako ve výše uvedené reakci látek obecného vzorce VIII s látkou obecného vzorce X-CH2-Y.
1,1-Dioxid kyseliny penicilanové a její soli se připraví publikovanými způsoby /viz DOS 2824535/.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které mají bázické funkční skupiny, například aminoskupinu ve skupině R , tvoří kyselé adiční sole a tyto sole jsou rovněž zahrnuty do vynálezu. Uvedené kyselé adiční sole se připraví smísením roztoku sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném rozpouštědle /například vodě, acetonu, methanolu, ethanolu nebo butanolu/ s roztokem obsahujícím ekvivalentní množství příslušné kyseliny. Jestliže se sůl sráží, oddělí se filtrací. Alternativně ji lze získat odpařením rozpouštědla a v případě vodných roztoků lyofilizací. Zvláště cenné jsou sírany, hydrochloridy, hydrobromidy, dusičnany, fosfáty, citráty, tartráty, pamoáty, perchloráty, sulfosalicyláty a 4-toluensulfonáty.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselé funkční skupiny, např. karboxyskupiny ve skupině R1 tvoří bázické soli, které jsou rovněž zahrnuty ve vynálezu. Tyto bázické soli se připraví standardními způsoby pro penicilinové sloučeniny, například spojením kyselých a bázických složek ve stechiometrickém poměru ve vodném, nevodném nebo částečně vodném prostředí, tak jak je to výhodné. Oddělí se pak filtrací, vysrážením nepravým rozpouštědlem s následující filtrací, odpařením rozpouštědla nebo v případě vodných roztoků lyofilizací, tak jak je to vhodné. Bázická činidla použitá k přípravě těchto solí patří jak k organickým tak anorganickým činidlům a zahrnují amoniak, organické aminy, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany, hydrogenuhličitany, hydridy a alkoxidy, stejně jako hydroxidy kovů alkalických zemin, karbonáty, hydridy a alkoxidy. Typickými příklady těchto bází jsou primární aminy jako je n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin, p-toluidin a oktylamin; sekundární aminy, jako je diethylamin, N-methylanilin, morfolin, pyrrolidin a piperidin; terciární aminy, jako je triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N-ethylpiperidin, N-methylmorfolin a 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en; hydroxidy, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný a hydroxid barnatý; alkoxidy, jako je ethoxid sodný a ethoxid draselný; hydridy, jako je hydrid vápenatý a hydrid sodný; uhličitany, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný; a hydrogenuhličitany, jako je hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný.
Při terapeutickém použití solí antibakteriálních látek podle vynálezu je nutné použít farmaceuticky vhodné soli. Nicméně lze využít i jiné soli, než tyto pro různé účely. Sem lze zahrnout izolaci a čištění jednotlivých sloučenin a vzájemné převádění farmaceuticky vhodných solí => jejich soli prostých derivátů.
Sloučeniny obecného ' vzorce I mají antibakteriální účinnost in vivo u savců a tuto účinnost lze prokázat standardními způsoby pro penicilinové sloučeniny. Například sloučeniny obecného vzorce I jsou podávány myším, u kterých byla vyvolána akutní infekce intraperitoneální inokulací standardní kulturou pathogenní bakterie. Míra infekce-je standardizována tak, že myši obdrží dávku rovnou od 1 do desetinásobku dávky LD100 /LD100:minimální inokuCS 276964 B6 láce nutná ke 100% usmrcení myší/. Po ukončení zkoušky se stanoví účinnost látky porovnáním počtů přeživších myší, které obdržely látku obecného vzorce I a kontrolního pokusu. Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat jak orálně /p.o./ tak subkutánně /s.c./.
Tato účinnost in vivo antibakteriálních látek podle vynálezu má význam pro léčení bakteriálních infekcí savců, včetně lidí, jak orálními, tak parenterálními způsoby podání. Tyto látky jsou cenné při léčení infekcí způsobených bakteriemi v lidském organismu. Obecně platí, že substituent R1 určuje, zda daná bakterie bude citlivá na látku obecného vzorce I. Látka obecného vzorce I se rozloží jak po orálním podání tak po parenterálním podání savci na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VI, nebo její volnou kyselinu a 1,1-dioxid kyseliny penicilanové. 1,1-Dioxid kyseliny penicilanové pak působí jako inhibitor beta-laktamázy a tak zvyšuje antibakteriální účinnost látky obecného vzorce VI /nebo její volné kyseliny/. Například jestliže R1 znamená 2-fenylacetyl nebo 2-fenoxyacetyl, pak jsou tyto látky účinné při léčení citlivých kmenů Staphylococcus aureus; jestliže R1 znamená D-2-amino-2-fenylacetyl, D-2-amino-2-[4-hydroxyfenyl]acetyl, 2-karboxy-2-fenylacetyl, 2-karboxy-2-[2-thienyl]acetyl, 2-karboxy-2-[3-thienyl]acetyl, 2-[4-ethyl-2,3-dioxopiperazinokarbonylamino]-2-fenylacetyl nebo skupina vzorce II, jsou tyto látky účinné při léčení infekcí působených citlivými kmeny Escherichia coli.
Pro stanovení, jak jsou jednotlivé kmeny Staphylococcus aureus nebo Escherichia coli citlivé na konkrétní sloučeniny lze použít výše uvedený test. Alternativně lze stanovit minimální inhibiční koncentraci /MIC/ směsi sloučeniny obecného vzorce VI /nebo jeho odpovídající volné kyseliny/ a sloučeniny obecného vzorce VIII /nebo její odpovídající volné kyseliny/ v poměru 1:1. Tuto minimální inhibiční koncentraci lze změřit způsobem doporučeným v International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing /Ericcson a Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp.217, Section B: 64-68 /1971//, který používá agaru z nálevu z mozku a srdce /BHI/ a zařízení reprodukuj ící inokulaci. Růst ve zkumavkách přes noc se stokrát zředí a použije jako standardní inokulum / 20000 až 10000 buněk obsažených v přibližně 0,002 ml se umístí na agarový povrch; 20 ml BHI agarové půdy/. Použije se dvakrát dvojnásobných ředění testované látky, přičemž počáteční koncentrace testovaného léčiva je 200 μg/ml. Jednotlivé kolonie se neuvažují při hodnocení desek po 18 hodinách při 37 °C. Citlivost testovaných organismů /MIC/ je vyjádřena jako nejnižší koncentrace sloučeniny schopné poskytnout úplnou inhibici růstu při posuzování pouhým okem.
Při použití antibakteriálních látek podle tohoto vynálezu, nebo jejich solí, u savců a zejména u lidí mohou být tyto látky podány samotné nebo mohou být smíseny s dalšími antibiotiky a/nebo s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly. Uvedené nosiče nebo ředidla se vyberou podle zamýšleného způsobu podání. Například při orálním způsobu podání lze antibakteriální látku podle toho vynálezu použít ve formě tablet, kapslí, lozengů, trochejí, prášků, syrupů, elixírů, vodných roztoků a suspenzí a podobně v souladu s běžnou farmaceutickou praxí. Poměr účinné látky k nosiči bude přirozeně záviset na chemické podstatě, roz9 pustnosti a stabilitě účinné látky, rovněž jako na uvažované dávce. V případě tablet pro orální podání zahrnují běžně užívané nosiče laktozu, citrát sodný a soli kyseliny fosforečné. Různá činidla usnadňující rozpadavost jako je škrob a kluzné látky jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a talek se běžně používají při přípravě tablet. Při orálním podání ve formě kapslí se jako ředidla používají laktoza a vysokomolekulární polyethylenglykoly, například polyethylenglykol o molekulové hmotnosti od 2 000 do 4 000. Jestliže pro orální podání jsou požadovány vodné suspenze, spojí se účinné látka s emulzifikačními a suspendačními činidly. Je-li to žádoucí lze přidat určité látky upravující chut nebo barvu. Pro parenterální podání, které zahrnuje intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenózní použití se obvykle připraví sterilní roztoky účinných látek a pH roztoku se vhodně upraví a pufruje. Pro intravenózní použití se kontroluje celková koncentrace rozpuštěných látek, tak aby přípravek izotonický.
Jak je uvedeno výše, antibakteriální sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro podání lidem a jejich denní dávky se nebudou podstatně lišit od klinicky užívaných penicilinových antibiotik. Vhodné dávkování stanoví pro určitou osobu předpisující lékař a lze předpokládat, že bude kolísat podle věku, hmotnosti a odezvy jednotlivého pacienta, a rovněž podle podstaty a míry pacientových symptomů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu budou běžně podávány orálně v dávkách v rozmezí od asi 20 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den a parenterálně v dávkách od asi 10 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den, obvykle v rozdělených dávkách. V některých případech může být nutné použít dávky mimo tyto meze.
Následující příklady a přípravy jsou uvedeny pouze pro další ilustraci. Infračervená spektra /IR/ byla měřena ve formě tablet s bromidem draselným /KBr tablety/ a určené absorpční pruhy jsou uvedeny ve vlnočtech /cm”1/. Spektra nukleární magnetická rezonance /NMR/ byla měřena při 60 MH„ pro roztoky v deuterovaném chloroformu /CDG13/ nebo deuterovaném dimethylsulfoxidu /DMSO-d^/ a polohy píků jsou uváděny v ppm vztaženo na tetramethylsilan. Pro tvary píků jsou užity následující zkratky: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet, m - multiplet. Příklad 1
1.1- Dioxid 6'-/2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
K míchanému roztoku 1,3 g 6-/2-fenylacetamido/penicilanátu draselného ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 845 mg
1.1- dioxidu chlormethylpenicilanátu a pak se přidá několik miligramů jodidu sodného. Míchá se nepřetržitě přes noc při asi °C a pak se reakční směs vlije do 140 ml ledové vody. pH se zvýší na 8,5 a pak se směs extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Takto se získá 600 mg surového produktu.
Surový produkt se chromatografuje na silikagelu, eluuje se směsí ethylacetát: hexan 1:1. Takto se získá 200 mg titulní sloučeniny /12% výtěžek/. IR spektrum /KBr tableta/ vykazuje absorpCS 276964 B6 ce při 7,4 /s/, 6,3 /d/, 5,9 /s/, 3,65 /s/, 3,45 /d/, 1,62 /s/, 5,8 - 5,3 /m/, 4,65 /t/, 4,45 /s/ a 1,48 - 1,4 /m/ ppm.
Příklad 2
1,l-Dioxid 6'-/2-fenoxyacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
Směs 1,4 g 6-/2-genoxyacetamido/penicilanátu draselného, 845 mg 1,1-dioxidu chlormethylpenicilanátu, 20 ml dimethylsulfοχιάν a několika mg jodidu sodného se míchá přes noc při asi °C. Směs se nalije do 140 ml ledové vody a pH se upraví na
8,5. Výsledný vodný systém se extrahuje ethylacetátem a extrakty se spojí, promyji vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se 660 mg surového materiálu.
Surový materiál se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu 1 : 1 jako elučniho činidla. Takto se získá 230 mg titulní sloučeniny /13% výtěžek/. IR spektrum /KBr/ tableta/ vykazuje absorpci při 1 786 cm“1. NMR spektrum /CDC13/ vykazuje absorpce při 7,4 /s/, 5,85 /s/, 5,45 /s/, 5,05 /s/, 4,6 /t/, 4,43 /s/, 4,4 /s/, 3,45 /d/, 1,62 /s/, 1,48 /s/, 1,44 /s/ a 1,4 /s/ ppm.
Příklad 3
1,l-Dioxid 6'-/2-amino-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
K roztoku 1,6 g 1,1-dioxidu 6'-/2-benzyloxykarbonylamino-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu ve 100 ml tetrahydrofuranu a 80 ml vody se přidá 0,12 ml ledové kyseliny octové a pak 1,6 g 10% paladia na uhlí. Směs se třepe pod atmosférou vodíku při tlaku asi 350 kPa 1,5 hodiny. V této fázi se katalyzátor odfiltruje a přidá se 1,6 g čerstvého katalyzátoru. Směs se třepe pod atmosférou vodíku při tlaku asi 350 kPa další
1,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a tetrahydrofuran se oddestiluje ve vakuu. pH zbylé vodné fáze se sníží na 2,0 pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové a okyselený roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se suší síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá 500 mg znečištěného výchozího materiálu. pH výše uvedeného okyseleného roztoku se zvýší na 8,5 a pak se dále extrahuje ethylacetátem. Tyto další extrakty se spojí, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se 500 mg titulní sloučeniny /38% výtěžek/.
Příklad 4
1,l-Dioxid 6'-/2-benzyloxykarbonylamino-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
K míchanému roztoku 1,9 g 6-/2-benzyloxykarbonylamino-2-fenylacetamido/penicilanátu draselného ve 30 ml dimethylsulfoxidu se přidá 930 mg 1,1-dioxidu chlormethylpenicilanátu a pak několik miligramů jodidu sodného. Míchá se při teplotě okolí přes noc a pak se směje do 60 ml vody. pH se zvýší na 8,5 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se suší síranem sodným. Odpařením ethylacetátu ve vakuu se získá 800 mg surového produktu.
Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu-hexanu 1 : 1 jako elučniho činidla. Získá se 440 mg titulní sloučeniny /18% výtěžek/. NMR spektrum produktu /CDClo/ vykazuje absorpce při 7,4 /m,10H/, 7,1 /d,lH,J=8Hz/, 6,2 /d,lH,J=8Hz/, 5,9 /s,2H/, 5,7-5,2 /m,3H/, 5,1 /s,2H/, 4,6 /t,lH/,
4,4 /s,2H/, 3,4 /d,2H/ a 1,7-1,2 /m,12H/ ppm.
Příklad 5
1,1-Dioxid 6 *-/2-amino-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
1,1-Dioxid 6 *-/2-[4-nitrobenzyloxykarbonylamino] -2-fenylacetamido/penicilanoyloxamethylpenicilanátu se hydrogenuje v přítomnosti 10% paládia na uhlí, stejným způsobem jako v příkladu
3. Po hydrogenací se katalyzátor odfiltruje a pH se zvýší na
8,5. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a pak se extrakty spojí, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustí ve 3 ml ethylacetátu a výsledný roztok se přidá po kapkách ke 40 ml hexanu. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a získá se 500 mg surového produktu·.
Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučniho činidla. Získá se titulní sloučenina ve 40% výtěžku. IR spektrum /KBr tableta/ vykazuje absorpci při 1 802 cm-1. NMR spektrum /CDC13/ vykazuje absorpci při 8,1 /d,lH,J=6Hz/, 7,4 /s,4H/, 5,9 /q,2H/, 5,7-5,5 /m,2H/, 4,75-4,6 /m,2H/, 4,55 /s,lH/, 4,45 /s,lH/, 3,55 /d,2H/, 1,6 /d,6H/ a 1,5 /d,6H/ ppm.
Příklad 6
1,1-Dioxid 6'-/2-[4-nitrobenžyloxykarbonylamino]-2-fenylacetamido/-penicilanoyloxymethylpenicilanátu
Titulní sloučenina se připraví z 6-/2-[4-nitrobenzyloxykarbonylamino] -2-f enylacetamido/penicilanátu draselného a 1,1-dioxidu chlormethylpenicilanátu stejným způsobem jako v příkladu 4 s tou výjimkou, že se reakční směs zahřívá na 45 °C 3 hodiny po míchání přes noc při teplotě okolí. Po chromatografii na silikagelu se získá produkt ve 24% výtěžku. NMR spektrum /CDC13/ vykazuje absorpce při 8,2 /d,2H,J=8Hz/, 7,7-7,4 /m,7H/, 6,9 /d,2H,J=8Hz/, 5,9 /s,2H/, 5,8-5,3 /m,3H/, 5,2 /s,2H/, 4,7 /t,lH/, 4,5 /s,2H/, 3,5 /d,2H/ a 1,7-1,4 /m,12H/ ppm.
Příklad 7
1,1-Dioxid 6'-/2-amino-2-[4-hydroxyfenyl]acetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
K roztoku 700 mg 1,1-dioxidu 6'-/2-[4-nitrobenzyloxykarbonylamino ]-2-[4-hydroxyfenyl]acetamido/-penicilanoyloxymethylpenicilanátu ve 25 ml vody a 35 ml tetrahydrofuranu se přidá 700 mg 10% paladia na uhlí. Tato směs se třepe pod atmosférou vodíku při asi 350 kPa 70 minut. Katalyzátor se odfiltruje a tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu. Vodná fáze se alkalizuje na pH 8,5 a pak se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyji vodu a nasyceným roztokem chloridu sodného. Pak se suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustí ve 3 ml ethylacetátu a tento roztok se přidá po kapkách k přebytku hexanu. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a suší. Získá se 300 mg titulní sloučeniny /56% výtěžek/.
Tento produkt se spojí s materiálem podobné čistoty a chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučniho činidla. Vhodné frakce z kolony se spojí a odpaří ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustí v malém objemu ethylacetátu. Tento roztok sé pak přidá po kapkách k přebytku hexanu. Vysrážená pevná látka se odfiltruje. IR spektrum /KBr tableta/ takto získaného materiálu vykazuje absorpci při 1786 cm”1. NMR spektrum /CDCl3/DMSO-d6/ vykazuje absorpce při 7,4-6,6 /m,4H/, 5,9 /s,lH/, 5,8-5,4 /m,2H/, 4,8-4,3 /m,4H/, 3,5 /d,2H/ a 1,5 /m,12H/ ppm.
Příklad 8
1,1-Dioxid 6'-/2-[4-nitrobenzyloxykarbonylamino]-2-[4-hydroxyfenyl]acetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
Roztok 7,0 g 6-/2-[4-nitrobenzyloxykarbonylamino]-2-[4-hydroxyfenyl]acetamido/penicilanátu draselného a 3,0 g 1,1-dioxidu chlormethylpenicilanátu ve 40 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá na °C 4,5 hodiny. Roztok se pak nalije do 120 ml vody a pH se upraví na 8,5. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyji vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se suší síranem sodným. Vysušený roztok se odpaří ve vakuu. Získá se 2,0 g surového produktu.
Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexan v poměru 1,5 : 1 jako elučniho činidla. Získá se 720 mg /9% výtěžek/ látky, která vykazuje pouze jednu skvrnu při chromatografií na tenké vrstvě.
Příklad 9
Opakuje se způsob popsaný v příkladu 1 s tou výjimkou, že 6“/2“fenylacetamido/penicilanát draselný je nahrazen:
6-/2-[4-ethyl-2,3-dioxopiperazinokarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanátem draselným,
6-/2-[2-oxoimidazolidinokarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanátem draselným,
6-/2-[3-acetyl-2-oxoimidazolidinokarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanátem draselným,
6-/2-[3-butyryl-2-oxoimidazolidinokarboxylamido]-2-fenylacetamido/penicilanátem draselným,
6-/2-[3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidinokarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanátem draselným a
6-/2-[3-isopropylsulfonyl-2-oxoimidazolidinokarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanátem draselným. Tak se získá:
1,1 dioxid 6 *-/2-[4-ethyl-2,3-dioxopiperazinokarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu.
1,1-dioxid 6'-/2-[2-oxoimidazolidinokarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu,
1,1-dioxid 6'-/2-[3-acetyl-2-oxoimidazolidinokarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu,
1,1-dioxid 6'-/2-[3-butyryl-2-oxoimidazolidinokarbonylamino]-2fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu,
1,1-dioxid 6’-/2-[3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidinokarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu a
1,1-dioxid 6'-/2-[3-isopropylsulfonyl-2-oxoimidazolidinokarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu.
Příklad 10
Opakuje se způsob z příkladu 2 s tou výjimkou, že je nahrazen 1,1-dioxid chlormethylpenicilanátu ekvimolárním množstvím:
1,1-dioxidu brommethylpenicilanátu,
1,1-dioxidu jodmethylpenicilanátu,
1,1-dioxidu methylsulfonyloxymethylpenicilanátu,
1,1-dioxidu benzensulfonyloxymethylpenicilanátu a
1.1- dioxidu 4-toluensulfonyloxymethylpenicilanátu.
Ve všech případech se získá 1,1-dioxid 6'-/2-fenoxyacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu.
Příklad 11
1.1- Dioxid 6'-/2-benzyloxykarbonylamino-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
Směs 570 mg chlormethyl-6-/2-benzyloxykarbonylamino-2-fenylacetamido/penicilanátu, 324 mg 1,1-dioxidu penicilanátu sodného a několika miligramů jodidu sodného a 20 ml dimethylsulfoxidu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakčni směs se přidá k 80 ml vody a pH se zvýší na 8,5. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se suší síranem sodným. Odpařením ve vakuu se pak získá 360 mg titulní sloučeniny.
Příklad 12
1,1-Dioxid 6'-/2-[4-nitrobenzyloxykarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
Směs 500 mg chlormethyl-6-/2-[4-nitrobenzyloxykarbonylamino] -2-fenylacetamido/penicilanátu, 245 mg 1,1-dioxidu penicilanátu sodného, několika miligramů jodidu sodného a 10 ml dimethylsulfoxidu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se přidá dalších 83 mg 1,1-dioxidu penicilanátu sodného. V míchání se pokračuje čtyři hodiny a pak se reakčni směs nalije do vody. Vodný systém se alkalizuje na pH 8,5 a pak extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí vodou a nasyceným roztoxem chloridu sodného a pak se suší síranem sodným. Odpařením ve vakuu se získá 430 mg titulní sloučeniny znečištěné chlormethyl-6-/2-[4-nitrobenzyloxykarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanátem.
Příklad 13
1,1-Dioxid 6'-/2-[4-nitrobenzyloxykarbonylamino]-2-[4-hydroCS 276964 B6 xyfenyl]-acetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
Roztok 2,07 g chlormethyl-6-2-[4-nitrobenzyloxykarbonylamino]-2-[4-hydroxyfenyl]acetamido/penicilanátu, 1,1 g 1,1-dioxidu penicilanátu sodného několika miligramů jodidu sodného ve 30 ml dimethylsulfoxidu se ponechá při 45 °C 5 hodin. Reakční směs se přidá ke 100 ml vody a pH se zvýší na 8,5. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se suší síranem sodným. Odpařením ve vakuu se získá 1,6 g surového produktu.
Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu-hexanu v poměru 1,5 : 1 jako elučního činidla. Získá se 550 mg titulní sloučeniny /18% výtěžek/. NMR spektrum /CDCl3/DMSO-dg/ vykazuje absorpce při 8,4 /d, 1H, J= 8Hz/, 8,1 /d,2H, J= 8Hz/, 7,7-6,6 /m, 7H/, 5,9 /s, 2H/, 5,7-5,2 /m, 3H/,
5,2 /s, 2H/, 4,7 /t, 1H/, 4,4 /d, 2H/ a 1,5 /d, 12H/ ppm.
Příklad 14
Způsobem podle příkladu 1 se nechají reagovat chlormethyl-6-/2-fenylacetamido/penicilanát a chlormethyl-6-/2-fenoxyacetamido/penicilanát s 1,1-dioxidem penicilanátu sodného. Získá se:
1,1-dioxid 6’-/2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu a
1,1-dioxid 6'-/2-fenoxyacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu.
Příklad 15
1,1-Dioxid 6’-/2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
K míchanému roztoku 4,62 g 1,1-dioxidu 6'-aminopenicilanoyloxymethylpenicilanátu ve 25 ml chloroformu se přidá 1,50 ml triethylaminu. Směs se ochladí na 0 °C a při této teplotě se po kapkách přidá roztok 1,55 g 2-fenylacetylchloridu v 10 ml chloroformu. Výsledná směs se míchá 5 minut při 0 °C a pak 30 minut při 25 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu při pH 8. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se titulní sloučenina.
Příklad 16
1,1-Dioxid 6'-aminopenicilánoyloxymethylpenicilanátu
K roztoku 1,2 g 1,1-dioxidu 6'-/4-nitrobenzyloxykarbonylamino/penicilanoyloxymethylpenicilanátu ve směsi 30 ml vody a 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 1 kapka kyseliny octové /pH se sníží na 4,5/. Pak se přidá 1,2 g 10% paladia na uhlí. Směs se třepe pod atmosférou vodíku při tlaku asi 350 kPa 1,5 hodiny. Směs se pak zfiltruje a zbytek se promyje vodou a tetrahydrofuranem. Roztoky tetrahydrofuran-voda, vodné a tetrahydrofuranové roztoky se spojí a pH se upraví na 8,5. Výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátový extrakt se suší síranem sodným. Vysušený roztok se odpaří ve vakuu. Získá se 600 mg surového materiálu.
Surový materiál se chromatografuje na silikagelu, eluuje směsí 3:1 ethylacetát-hexan. Získá se 200 mg titulní sloučeniny /23% výtěžek/. IR spektrum /KBr tableta/ vykazuje absorpci při
1783 cm“1. NMR spektrum /CDC13/ vykazuje absorpce při 5,9 /s/,
5,5 /m/, 4,63 /m/, 4,5 /s/, 3,5 /d/, 1,7 /s/, 1,6 /s/, 1,5 /s/ a 1,45 /s/ ppm.
1,1-Dioxid 6'-aminopenicilanoyloxymethylpenicilanátu se připraví z kyselých adičních solí. Tyto soli se připraví běžnými způsoby, tj. použitím způsobů popsaných dříve pro přípravu adičních solí takových sloučenin vzorce I, které obsahují ve skupině R1 aminoskupinu.
Příklad 17
1,1-Dioxid chlormethylpenicilanátu
K míchanému roztoku 24 g 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové ve 125 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 9,5 ml diisopropylethylaminu a pak 45 ml chlorjodmethanu. Míchá se nepřetržitě přes noc a pak se reakční směs přidá ke 300 ml vody pH se upraví na 8,5 a pak- se směs extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, pak nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad síranem sodným. Vysušený extrakt se koncentruje do sucha ve vakuu za vzniku 8,9 g surového gumovitého produktu.
Surový produkt se spojí s dalším materiálem odpovídající kvality a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexan 1:1. Získá se titulní sloučenina, která se vykazuje při chromatografii na tenké vrstvě pouze jednu skrnu. IR spektrum /KBr tableta/ vykazuje absorpci při 1801 cm“1.NMR spektrum /CDClo/ vykazuje absorpce při 6,0 /d, 1H, J = 6Hz/, 5,7 /d, 1H, J = 6Hz/, 4,7 /t, 1H, J = 3,5 Hz/, 4,5 /s, 1H/, 3,55 /d, 2H, J = 3,5 Hz/, 1,7 /s, 3H/ a 1,5 /s, 3H/ ppm.
Příklad 18
Opakuje se způsob popsaný v příkladu 25 s tou výjimkou, že se místo chlorjodmethanu použije ekvimolárni množství bromjodmethanu, dijodmethanu, di/methylsulfonyloxy/methanu, di/isobutylsulfonlyoxy/methanu, di/benzensulfonyloxy/methanu a di/4-toluensulfonyloxy/methanu. Získá se
1,1-dioxid brommethylpenicilanátu,
1,1-dioxid j odmethylpenicilanátu,
1,1-dioxid methylsulfonyloxymethylpenicilanátu,
1,1-dioxid isobutylsulfonyloxymethylpenicilanátu,
1,1-dioxid benzensulfonyloxymethylpenicilanátu, a
1,1-dioxid 4-toluensulfonyloxymethylpenicilanátu.
Příklad 19
Chlormethyl-6-/2-benzyloxykarbonylamino-2-fenylacetamido/penicilanát
Do jednolitrové tříhrdlé baňky opatřené magnetickým míchadCS 276964 B6 lem, ve které je umístěno 99,30 g 6-/2-benzyloxykarbonylamino-2-fenylacetamido/penicilanové kyseliny v 500 ml dimethylsulfoxidu ochlazené na 15 °C se po kapkách přidá během 15 minut 28,5 ml triethylaminu. K tomuto roztoku se přidá 2,0 g jodidu draselného a pak po kapkách během 15 minut 143 g jodchlormethanu. Míchá se při teplotě místnosti přes noc. K tomuto roztoku se přidá 1 litr ethylacetátu. Vzniklá organická vrstva se promyje 3 x 300 ml solanky a 1 x 300 ml vody. Spojené vodné podíly se znovu reextrahují 300 ml ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty se suší síranem hořečnatým, zfiltrují a koncentrují. Získá se 116 g surového produktu. Chromatografuje se na sloupci silikagelu /1 kg/ za použití chloroformu jako elučního činidla. Získá se 24,6 g /23 %/ titulní sloučeniny ve formě světle žluté pěny, teplota tání 75 až 77 °C. Příklad 20
1,1-Dioxid 6’-/2-benzyloxykarbonylamino-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
Do 500 ml baňky s kulatým dnem opatřené lopatkovým míchadlem a obsahující 20 g chlormethyl6-/2-benzyloxykarbonylamino-2-fenylacetamido/penicilanátu ve 120 ml dimethylsulfoxidu se při teplotě místnosti přidá 9,6 g 1,1-dioxidu penicilanátu sodného a pak 600 mg jodidu draselného. Reakční směs se míchá přes noc. Přidá se další podíl 2,4 g 1,1-dioxidu penicilanátu sodného a reakční směs se dále míchá 6 hodin. Surová reakční směs se pak nalije do 600 ml ledové vody a extrahuje 1 x 500 ml, 3 x 200 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyji 2 x 500 ml vody a 1 x 500 ml solanky. Suší se síranem hořečnatým v přítomnosti aktivního uhlí. Roztok se odfiltruje a koncentruje ve vakuu. Získá se 23,9 g surového produktu. Chromatografuje se na 250 g silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Získá se 14,5 g /53 %/ titulní sloučeniny, teplota tání 80 až 112 °C.
Příklad 21
1,1-Dioxid 6'-/2-amino-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
Do hydrogenační lahve obsahující 5,50 g 1,1-dioxidu 6'-/2-benzyloxykarbonylamino-2-fenylacetamido/penicilanoyloxymethylpenicilanátu v 75 ml tetrahydrofuranu se přidá 75 ml vody, 1 kapka kyseliny octové a 13,75 g 10% paladia na uhlí. Směs se profoukne dusíkem a pak se třepe pod atmosférou dusíku a tlaku 329 kPa po dobu 30 minut. Přidá se další podíl katalyzátoru na uhlí /3,00 g/ a směs se hydrogenuje dalších 15 minut. Směs se profoukne dusíkem a zfiltruje přes celitovou podložku. Katalyzátor se promyje 50 ml tetrahydrofuranu a 30 ml vody. Černý roztok se znovu filtruje, pak se v vodnému roztoku ochlazenému na 0 °C přidá 7,54 ml 1,ON kyseliny chlorovodíkové. pH tohoto žlutého roztoku je 1,7. Tetrahydrofuran se oddestiluje ve vakuu a výsledný vodný roztok se nasytí chloridem sodným a extrahuje se 2 x 100 ml etheru. Vodný roztok se pak reextrahuje 5 x 50 ml methylenchloridu. Organické extrakty se promyji 2 x 50 ml nasycené solanky, suší síranem hořečnatým a koncentruje na asi 100 ml. Su17 rovy produkt se vysráží 100 ml hexanu a odfiltruje. Získá se 3,2 g krémově zbarvené pevné látky. Surový produkt se znovu rozpustí v 50 ml methylenchloridu a opatrně vysráží hexanem /40 ml/. Po vysušení /23 °/213 Pa/ se získá 2,78 g /58 %/ titulní sloučeniny, teplota tání 190 °C.
Příprava 1
6-/2-Benzyloxykarbonylamino-2-fenylacetamido/penicilanová kyselina
Ke směsi 100 ml vody a 50 ml tetrahydrofuranu se přidá
10,1 g trihydrátu 6-/2-amino-2-fenylacetamido/penicilanové kyseliny a pak se upraví pH na 8,0. K takto získanému roztoku se přidá po kapkách za míchání 3,6 ml benzylchlorformiátu při pH 8,0 až
8,5. Nepřetržitě se míchá až se ustálí pH a pak se roztok extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se odloží a pH vodné fáze se sníží na 2,0. Okyselená vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a tato organická fáze se suší a odpaří ve vakuu. Získá se
11,4 g titulní sloučeniny /94% výtěžek/. NMR spektrum /CDClo/DMSO-dg/ vykazuje absorpce při 8,2 /d, 1H/, 7,6-7,2 /m,
10H/, 7,0-6,6 /m,lH/, 5,6-5,3 /m, 3H/, 5,1 /s, 2H/, 4,3 /s, 1H/ a 1,5 /2s y, 6H/ ppm.
Příprava 2
6-/2-Benzyloxykarbonylamino/-2-[4-hydroxyfenyl]-acetamido pěnicilanová kyselina
Titulní sloučenina se připraví z 6-/2-amino-2-[4-hydroxyfenyl]acetamido/penicilanové kyseliny a benzalchlorformiátu způsobem popsaným v přípravě 1. Výtěžek 97 %. NMR spektrum /CDCl3/DMSO-ďg/ produktu vykazuje absorpce při 7,6-7,0 /m, 8H/, 7,0-6,6 /d,2H, J = 8Hz/, 5,6-5,2 /m, 3H/, 5,2-5,0 /s,2H/ a 1,5 /široký s, 6H/ ppm.
Příprava 3
6-/2-[4-Nitrobenzyloxykarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanová kyselina
Titulní sloučenina se připraví z 6-/2-amino-2-fenylacetamido/penicilanové kyseliny a 4-nitrobenzylchlorformiátu způsobem popsaným v přípravě 1.
Takto získaný produkt se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a pH se upraví na 8,5 hydroxidem draselným. Ethylacetátové vrstva se odloží a vodná fáze se lyofilizuje. Získá se draselná sůl titulní sloučeniny. Výtěžek 82 %. NMR spektrum /CDCl3/DMSO-dg/ vykazuje absorpce při 8,2 /d, 2H,’ J = 8Hz/, 7,8-7,2 /m, 7H/,
5,8-5,4 /m, 3H/, 5,2 /s, 2H/, 4,2 /s, 1H/, 4,0-3?6 /široký s, 2H/ a 1,8-1,2 /m, 6H/ ppm.
I
Příprava 4
6-/2-[4-Nitrobenzyloxykarbonylamino]-2-[4-hydrosyfenyl]acetamido/penicilanová kyselina
Titulní sloučenina se připraví z 6-/2-amino-2-[4-hydroxyfenyl]acetamido/penicilanové kyseliny a 4-nitrobenzylchlorformiátu způsobem popsaným v Přípravě 1. Produkt se převede na svoj i draselnou sůl způsobem popsaným v Přípravě 3.
Příprava 5
Chlormethyl-6-/2-benzyloxykarbonylamino-2-fenylacetamido/penicilanát
Směs. 1,04 g 6-/2-benzyloxykarbonylamino-2-fenylacetamido/penicilanátu draselného, 0,87 ml chlorjodmethanu a 10 ml N,N-dimethylformamidu se míchá přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se vlije do 50 ml vody a pH se zvýší na 8,5. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyji vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Pak se suší síranem sodným. Odpařením ve vakuu se získá 650 mg /61% výtěžek/ titulní sloučeniny. IR spektrum /KBr tableta/ vykazuje absorpci při 1802 cm“1. NMR spektrum /CDC13/ vykazuje absorpce při 7,4 /s, 10H/,
7,3-7,0 /m, 2H/, 6,3 /d, 1H, J = 7Hz/, 6,0-5,2 /m, 5H/, 5,1 /s, 1H/, 4,4 /s, 1H/ a 1,5 /m, 6/ ppm.
Příprava 6
Chlormethyl-6-/2-[4-nitrobenzyloxykarbonylamino]-2-fenylacetamido/penicilanát
Titulní sloučenina se připraví z 6-/2-[4-nitrobenzyloxykarbonylamino] -2-f enylacetamido/penicilanátu a chlorjodmethanu způsobem popsaným v Přípravě 5. Výtěžek surového produktu je 68 %.
2,1 g tohoto surového produktu se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát-hexan jako elučniho činidla. Získá se látka vykazující při chromatografii na tenké vrstvě pouze jednu skvrnu.
Příprava 7
Chlormethyl-6-/2-[4-nitrobenzyloxykarbonylamino]-2-[4-hydroxyfenyl]acetamido/penicilanát
Titulní sloučenina se připraví z 6-/2-[4-nitrobenzyloxykarbonylamino ]-2-[4-hydroxyfenyl]-acetamido/penicilanátu draselného a chlorjodmethanu způsobem popsaným v Přípravě 5. Výtěžek surového produktu je 68 %.
Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu-hexanu v poměru 2:1, získá se látka /29% výtěžek/, která vykazuje při chromatografii na tenké vrstvě pouze jednu skvrnu. NMR spektrum /CDC13/ vykazuje absorpce při 8,2 /d, 2H, J = 8Hz/, 7,7-7,0 /m, 6H/, 6,9-6,3 /m, 3H/, 6,0-5,3 /m, 5H/,
5,2 /s, 2H/, 4,4 /s, 1H/ a 1,5 /d, 6H/ ppm.
Příprava 8
1.1- Dioxid 6'-/4-nitrobenzyloxykarbonylamino/penicilanoyloxymethylpenicilanátu
K míchanému roztoku 4,32 g 6-/4-nitrobenzyloxykarbonylamino/penicilanátu v 60 ml dimethylsulfoxidu se přidá 2,53 g
1.1- dioxidu chlormethylpenicilanátu a pak několik miligramů jodidu sodného. Nepřetržitě se míchá 16 hodin a pak se směs nalije do
200 ml vody. pH se upraví na 8,5 a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Výsledný roztok se odpaří ve vakuu. Získá se 1,57 g surového materiálu.
Surový materiál se chromatografuje na silikagelu,. eluuje se ethylacetátem. Získá se 1,2 g titulní sloučeniny. NMR spektrum vykazuje absorpce při 8,25 /d/, 7,50 /d/, 5,95 /s/, 5,73 /m/,
5,55 /široký s/, 5,23 /s/, 4,75 /t/, 4,46 /s/, 4,44 /s/, 3,46 /s/, 3,44 /s/, 1,72 /s/, 1,65 /s/, 1,52 /s/ a 1,40 /s/ ppm. Příprava 9
6-/2-Benzyloxykarbonylamino-2-fenylacetamido/penicilanová kyselina
Do třílitrové trojhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené lopatkovým míchadlem, ve které je umístěno 121,04 g trihydrátu 6-/2-amino-2-fenylacetamido/penicilanové kyseliny, 550 ml tetrahydrofuranu a 1000 ml vody, ochlazené na 5 °C se přidá 108 ml 10% hydroxidu sodného, až je pH asi 7,7. Po 45 minut se chladí, přidá se současně 53,87 g benzylchlorformiátu a asi 108 ml 10% hydroxidu sodného, zatímco se pH udržuje mezi 8,0-8,5. Reakčni směs se míchá za chlazení několik hodin pro úplné dokončení adice. Surová reakčni směs se koncentruje ve vakuu, odstraní se tak tetrahydrofuran. Vodný roztok se extrahuje 2 x 250 ml ethylacetátu. Tyto organické extrakty se odloží. Vodný roztok se ochladí na 5 °C, přidá se 500 ml ethylacetátu a pK se upraví na 2,0 pomocí 50 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se oddělí a vodná se reextrahuje 3 x 250 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 100 ml solanky, suší nad síranem hořečnatý, zfiltruje se a zahuštěním se získá surový produkt. Rozmíchá se s etherem a filtruje. Etherový filtrát se koncentruje. Získá se bílá pěna, která se rozmíchá s hexanem a zfiltruje. Spojené surové produkty se suší ve vakuu přes noc. Získá se 137,8 g /95 %/ titulní sloučeniny, teplota tání 144 až 145 °C.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKYZpůsob přípravy 6’-acylaminopenicilanoyloxymethylestérů 1,1-dioxidu kyseliny penicilanové obecného vzorce I r-LnhCH,V
-SH, .Ν' m c— o N CH.(I)0' o kde R1 znamená 2-fenylacetylovou nebo 2-fenoxyacetylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce kde R3· má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce kde jeden ze symbolů m a n má hodnotu 0 a druhý 1 a Y znamená skupinu OM, kde M představuje kation tvořící karboxylátovou sůl, jestliže m má hodnotu O a znamená chlor, brom, jod, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomu uhlíku, benzensulfonyloxyskupinu nebo toluensulfonyloxyskupinu, jestliže m má hodnotu 1 aZ znamená skupinu OM, kde M znamená kation tvořící karboxylátovou sůl, jestliže n má hodnotu O a znamená chlor, brom, jod, alkysulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzensulfonyloxyskupinu nebo toluensulfonyloxyskupinu, jestliže n má hodnotu 1, v polárním rozpouštědle při teplotě od 0 do 80 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS812866A CS276966B6 (en) | 1979-05-16 | 1980-05-08 | Process for preparing bis-esters of methane diol with 6'-acylaminopenicillanic acid and penicillanic acid 1,1-dioxide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/039,539 US4244951A (en) | 1979-05-16 | 1979-05-16 | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS325280A3 CS325280A3 (en) | 1992-05-13 |
| CS276964B6 true CS276964B6 (en) | 1992-11-18 |
Family
ID=21906015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS803252A CS276964B6 (en) | 1979-05-16 | 1980-05-08 | Process for preparing 6'-acylaminopenicillanoyl-oxymethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide |
Country Status (44)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4244951A (cs) |
| JP (1) | JPS55157589A (cs) |
| KR (1) | KR840000105B1 (cs) |
| AR (1) | AR226062A1 (cs) |
| AT (2) | AT369373B (cs) |
| AU (1) | AU520066B2 (cs) |
| BE (1) | BE883299A (cs) |
| BG (1) | BG35467A3 (cs) |
| CA (1) | CA1200545A (cs) |
| CH (1) | CH646177A5 (cs) |
| CS (1) | CS276964B6 (cs) |
| DD (1) | DD150898A5 (cs) |
| DE (2) | DE3050440A1 (cs) |
| DK (1) | DK159786C (cs) |
| EC (1) | ECSP941080A (cs) |
| EG (1) | EG15129A (cs) |
| ES (1) | ES491534A0 (cs) |
| FI (1) | FI71742C (cs) |
| FR (2) | FR2456745A1 (cs) |
| GB (2) | GB2081269B (cs) |
| GR (1) | GR68468B (cs) |
| GT (1) | GT198063473A (cs) |
| HK (2) | HK66987A (cs) |
| HU (1) | HU184754B (cs) |
| IE (1) | IE49892B1 (cs) |
| IL (1) | IL60074A (cs) |
| IN (1) | IN154371B (cs) |
| IT (1) | IT1131187B (cs) |
| KE (2) | KE3457A (cs) |
| LU (1) | LU82452A1 (cs) |
| MX (1) | MX6717E (cs) |
| MY (2) | MY8500324A (cs) |
| NL (1) | NL8002793A (cs) |
| NO (3) | NO801415L (cs) |
| NZ (1) | NZ193713A (cs) |
| PH (3) | PH16554A (cs) |
| PL (2) | PL127434B1 (cs) |
| PT (1) | PT71248A (cs) |
| RO (2) | RO80220A (cs) |
| SE (1) | SE449749B (cs) |
| SG (1) | SG56284G (cs) |
| SU (2) | SU1122226A3 (cs) |
| YU (1) | YU41925B (cs) |
| ZA (1) | ZA801885B (cs) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| US4309347A (en) * | 1979-05-16 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
| DE3051044C2 (cs) * | 1979-06-19 | 1989-03-30 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk | |
| US4364957A (en) * | 1979-09-26 | 1982-12-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents |
| US4342768A (en) * | 1979-10-22 | 1982-08-03 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics |
| IL61880A (en) * | 1980-01-21 | 1984-11-30 | Bristol Myers Co | 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4488994A (en) * | 1980-09-08 | 1984-12-18 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| IE51516B1 (en) * | 1980-10-06 | 1987-01-07 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate |
| IL64009A (en) * | 1980-10-31 | 1984-09-30 | Rech Applications Therap | Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
| US4323499A (en) * | 1981-01-05 | 1982-04-06 | Pfizer Inc. | 6-(2-Aryl-2-(1,1-dioxopenicillanoyloxy-methoxycarbonyl)acetamido penicillanic acids |
| US4478748A (en) * | 1981-02-20 | 1984-10-23 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols |
| US4393001A (en) * | 1981-03-23 | 1983-07-12 | Pfizer Inc. | Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates |
| IN157669B (cs) * | 1981-03-23 | 1986-05-17 | Pfizer | |
| US4321196A (en) * | 1981-03-23 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4381263A (en) * | 1981-03-23 | 1983-04-26 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of penicillanic acid esters |
| US4376076A (en) * | 1981-03-23 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4582829A (en) * | 1981-09-09 | 1986-04-15 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
| US4540687A (en) * | 1981-09-09 | 1985-09-10 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
| ZA826687B (en) * | 1981-09-14 | 1983-07-27 | Pfizer | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor |
| US4351840A (en) * | 1981-09-18 | 1982-09-28 | Pfizer Inc. | Antibacterial esters of resorcinol with ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives |
| US4457924A (en) * | 1981-12-22 | 1984-07-03 | Pfizer, Inc. | 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents |
| US4359472A (en) * | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
| US4452796A (en) * | 1982-06-14 | 1984-06-05 | Pfizer Inc. | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| EP0084730A1 (en) * | 1982-01-22 | 1983-08-03 | Beecham Group Plc | Esters of penicillin derivatives with beta-lactamase inhibitors, their preparation and their use |
| US4444686A (en) * | 1982-01-25 | 1984-04-24 | Pfizer Inc. | Crystalline penicillin ester intermediate |
| US4432987A (en) * | 1982-04-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin |
| US4377590A (en) * | 1982-05-10 | 1983-03-22 | Pfizer Inc. | Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors |
| US4428935A (en) | 1982-05-24 | 1984-01-31 | Pfizer Inc. | Penicillanic acid dioxide prodrug |
| US4375434A (en) * | 1982-06-21 | 1983-03-01 | Pfizer Inc. | Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide |
| US4434173A (en) | 1982-08-23 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents |
| US4530792A (en) * | 1982-11-01 | 1985-07-23 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate |
| US4868297A (en) * | 1982-12-06 | 1989-09-19 | Pfizer Inc. | Process for preparing sultamicillin and analogs |
| US4462934A (en) * | 1983-03-31 | 1984-07-31 | Pfizer Inc. | Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides |
| US4536393A (en) * | 1983-06-06 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor |
| JPS60214792A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ペナム酸エステル誘導体 |
| JPH01139584A (ja) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ペニシラン酸化合物の製造法 |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
| GB2231049A (en) * | 1989-04-14 | 1990-11-07 | Yoshitomi Pharmaceutical | Method for producing diester compounds |
| KR910009271B1 (ko) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | 김영설 | 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염 |
| ES2057876T3 (es) * | 1990-04-13 | 1994-10-16 | Pfizer | Procedimiento para la obtencion de un intermedio de sultamicilina. |
| CN100384857C (zh) | 2003-11-28 | 2008-04-30 | 浙江永宁制药厂 | 耐β-内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐 |
| IT202000031070A1 (it) | 2020-12-16 | 2022-06-16 | Paolo Bonomi | Procedimento di sintesi di derivati ammidici dell’acido 8-idrossi penicillanico |
| CN115385934A (zh) * | 2022-10-26 | 2022-11-25 | 北京纳百生物科技有限公司 | 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE34948B1 (en) * | 1970-03-12 | 1975-10-01 | Leo Pharm Prod Ltd | New penicillin esters |
| GB1303491A (cs) * | 1970-03-24 | 1973-01-17 | ||
| GB1335718A (en) * | 1971-05-05 | 1973-10-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin esters salts thereof and methods for their preparation |
| US3838152A (en) * | 1971-10-07 | 1974-09-24 | American Home Prod | Poly alpha-amino penicillins |
| DE2460477A1 (de) * | 1973-12-26 | 1975-07-10 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung von 6-alkoxy-substituierten penicillinen |
| GB1467604A (en) * | 1974-06-27 | 1977-03-16 | Toyama Chemical Co Ltd | Bis-type penicillins and process for producing the same |
| GB1578128A (en) * | 1976-03-30 | 1980-11-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Amidinopenicillanoyloxyalkyl amoxycillinates |
| IN149747B (cs) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
| ZA80796B (en) * | 1979-02-13 | 1981-02-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
-
1979
- 1979-05-16 US US06/039,539 patent/US4244951A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-31 ZA ZA00801885A patent/ZA801885B/xx unknown
- 1980-04-22 IN IN290/DEL/80A patent/IN154371B/en unknown
- 1980-05-08 SU SU802921352A patent/SU1122226A3/ru active
- 1980-05-08 CS CS803252A patent/CS276964B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 HU HU801136A patent/HU184754B/hu unknown
- 1980-05-09 RO RO80101076A patent/RO80220A/ro unknown
- 1980-05-09 RO RO108682A patent/RO84151B/ro unknown
- 1980-05-09 BG BG047702A patent/BG35467A3/xx unknown
- 1980-05-13 CA CA000351802A patent/CA1200545A/en not_active Expired
- 1980-05-13 FI FI801546A patent/FI71742C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-13 NO NO801415A patent/NO801415L/no unknown
- 1980-05-13 SE SE8003603A patent/SE449749B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-14 LU LU82452A patent/LU82452A1/fr unknown
- 1980-05-14 MX MX808811U patent/MX6717E/es unknown
- 1980-05-14 IL IL60074A patent/IL60074A/xx unknown
- 1980-05-14 AU AU58396/80A patent/AU520066B2/en not_active Expired
- 1980-05-14 PL PL1980224225A patent/PL127434B1/pl unknown
- 1980-05-14 GR GR61944A patent/GR68468B/el unknown
- 1980-05-14 DE DE19803050440 patent/DE3050440A1/de active Pending
- 1980-05-14 NL NL8002793A patent/NL8002793A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-14 PH PH24029A patent/PH16554A/en unknown
- 1980-05-14 AT AT0258880A patent/AT369373B/de active
- 1980-05-14 ES ES491534A patent/ES491534A0/es active Granted
- 1980-05-14 BE BE0/200615A patent/BE883299A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-14 CH CH380680A patent/CH646177A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-14 DE DE19803018590 patent/DE3018590A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-14 NZ NZ193713A patent/NZ193713A/en unknown
- 1980-05-14 FR FR8010886A patent/FR2456745A1/fr active Granted
- 1980-05-14 AR AR281014A patent/AR226062A1/es active
- 1980-05-14 DK DK211880A patent/DK159786C/da active
- 1980-05-14 PL PL1980230846A patent/PL127283B1/pl unknown
- 1980-05-15 GB GB8127095A patent/GB2081269B/en not_active Expired
- 1980-05-15 GB GB8016136A patent/GB2051057B/en not_active Expired
- 1980-05-15 JP JP6465480A patent/JPS55157589A/ja active Granted
- 1980-05-15 YU YU1303/80A patent/YU41925B/xx unknown
- 1980-05-15 PT PT71248A patent/PT71248A/pt unknown
- 1980-05-15 IE IE1007/80A patent/IE49892B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-15 IT IT22097/80A patent/IT1131187B/it active
- 1980-05-15 KR KR1019800001917A patent/KR840000105B1/ko not_active Expired
- 1980-05-16 DD DD80221170A patent/DD150898A5/de unknown
- 1980-05-16 GT GT198063473A patent/GT198063473A/es unknown
- 1980-05-17 EG EG308/80A patent/EG15129A/xx active
-
1981
- 1981-02-20 FR FR8103436A patent/FR2477154A1/fr active Granted
- 1981-04-27 SU SU813274747A patent/SU1122228A3/ru active
- 1981-04-27 PH PH25555A patent/PH15706A/en unknown
- 1981-04-27 PH PH25556A patent/PH15539A/en unknown
-
1982
- 1982-01-18 AT AT0016082A patent/AT377522B/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-23 NO NO831026A patent/NO831026L/no unknown
- 1983-03-23 NO NO831025A patent/NO831025L/no unknown
-
1984
- 1984-08-13 SG SG562/84A patent/SG56284G/en unknown
- 1984-09-24 KE KE3457A patent/KE3457A/xx unknown
- 1984-09-24 KE KE3460A patent/KE3460A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY324/85A patent/MY8500324A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY322/85A patent/MY8500322A/xx unknown
-
1987
- 1987-09-17 HK HK669/87A patent/HK66987A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-17 HK HK667/87A patent/HK66787A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-05 EC EC1994001080A patent/ECSP941080A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS276964B6 (en) | Process for preparing 6'-acylaminopenicillanoyl-oxymethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| CY1205A (en) | Penicillin derivatives | |
| US4182711A (en) | Antibacterial agents of the β-lactam type | |
| US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
| US4377590A (en) | Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors | |
| NO802686L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin | |
| EP0368259B1 (en) | Carbapenem derivatives | |
| US4231928A (en) | Antibacterial agents | |
| Kamachi et al. | Synthesis and biological activity of a new cephalosporin, BMY-28232 and its prodrug-type esters for oral use | |
| US4434173A (en) | Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents | |
| US3925362A (en) | {60 -Alkylsulfobenzyl penicillins and production thereof | |
| JPS60120881A (ja) | ２−アザシクロアルキルチオペネム誘導体 | |
| US6489316B2 (en) | 6-(spirocyclopropyl) penicillanic acid 4, 4-dioxides | |
| US4192801A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
| PL144812B1 (en) | Process for preparing novel bis-esters of dicarboxylic acids | |
| KR860001363B1 (ko) | 6'-(2-아미노-2-[4-아실옥시페닐]아세트아미도)페니실라노일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥사이드의 제조방법 | |
| IE54334B1 (en) | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents | |
| US4540687A (en) | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds | |
| US4488994A (en) | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
| US4377524A (en) | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| US4582829A (en) | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds | |
| CS276966B6 (en) | Process for preparing bis-esters of methane diol with 6'-acylaminopenicillanic acid and penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| US4139628A (en) | Amino-spiro[oxa(or thia)cycloalkane-penam]-carboxylic acid derivatives | |
| KR100231498B1 (ko) | 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20000508 |