SE449749B - Bis-estrar av metandiol med penicilliner och penicillansyra-1,1-dioxid - Google Patents

Description

40 449 749 _ 2 _ unm :d Rl-NH X Zåumlflå o , E! è å Q' S \ (I) :mmm _ / \\\\\\\ CH 2 N I CH3 / 0 och farmaceutiskt godtagßara salter därav, där Rl är en acylgrupp som utgöres av 2-fenylacetyl, 2-fenoxiacetyl, 2-karboxi-2-(2-tienyl)acetyl, 2-(4-etyl-2,3-dioxo-pipe- razinokarbonylamino)-2-fenylacetyl eller en grupp med formeln C=0 (II) där R3 är väte, alkanoyl med 2-4 kolatomer eller alkyl- sulfonyl med l-3 kolatomer.

Föredragna individuella föreningar I är: 6'-(2-fenylacetamido)penícillanoyloximetyl- penicillanat-l,l-dioxid; 6'-(2-fenoxiacetamido)penicillanoyloxime- tylpenícillanat-l,l-dioxid. - 3 - 449 749 Nya föreningar är också föreningar med följande allmänna formler: åumu :n Z-L DI O E! O) NH; nmuuu UI / "Wu/u 'C o Oáâ \\\\\\\\ o (III) êamsfo Wmwßna CH, ï z/ \\ N__r::[:\CH3 0/ o 0 och nunnan: èo m§ \\ O %- I 9 0 n: w Z l/ "mmc-o-CH,-x 0 O och salter därav, där X är en bra ütträdande substituent.

Exempel på sådana substituenter är klor, brom, jod, al- kylsulfonyloxi med 1-4 kolatomer, bensensulfonyloxi och toluensulfonyloxi. Föreningarna III och IV är användba- ra som mellanprodukter för framställning av de antibio- tiska medlen enligt uppfinningen.

Uppfinningen hänför sig till derivat av penicillansyra. Penicillansyran representeras av föl- jande strukturformel: 40 449 _7119 o H 1 6 š S *sena : \\ c l NIÄ H3 (v) o 'cooH Substituenterna på den bicykliska kärnan i penicillansyran ligger under (streckade linjer) res- pektive över (heldragna linjer) kärnans plan. De först- nämnda säges stå i alfa-konfigurationen och de sistnämn- da i beta-konfigurationen.

Med användning av detta system betecknas föreningarna I och III som derivat av penicillanoyloxi- metylpenicillanat (VA), i vilket med och utan prim-tec- ken betecknade ställningar användes för att skilja mel- lan de tvâ ringsystemen, nämligen H 1' e' ä s nu” ,__.l/5 s* ena N 0/ II//U//C / 0/ 0 WA) H 1 gs Qscfla cnz Zl Q f šs 7 /f/ Off-Û O 231 GA! 0% Dessutom är att märka, att när man i fö- revarande sammanhang talar om en förening som har en 2- -amino-2-(substituerad)acetamido- eller 2-(substituerad amino)-2-(substituerad)acetamidogrupp i 6~ställningen i ett penicillansyraderivat avses därmed en förening, i vilken nämnda 2-amino-2-(substituerad)acetamido- eller 4» 40 449 749 2-(suhstituerad amino)-2-(substituerad)acetamido har Ü- konfiguration.

Vid ett förfarande enligt uppfinningen framställes en förening I genom att ett karboxylatsalt med formeln H H 111 -Nn \š å s *sscfia s 5 m NI y \ CH a (VI) / [lf/l I, o/ ' ”coon omsättes med en förening med formeln 1111,” \CH 3 v s s* N CH 3 (VII) / ///,, 0/ ”fc-o-CH 2 -x där R1 och X har ovan angivna betydelser och M är en karboxylatsaltbildande katjon. Ett flertal katjoner kan användas för framställning av karboxylatsaltet med for- meln VI, men salter som vanligen användes är följande: alkalimetallsalter, såsom natrium- och kaliumsalter; salter av alkaliska jordartsmetaller, såsom kalcium och barium; och tertiära aminsalter, såsom trimetylamin, trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metyl- morfolin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N,N'- -dimetylpiperazin och 1,2,3,4-tetrahydrokinolin.

Reaktionen mellan en förening med formeln VI och en förening med formeln VII genomföres vanligt- vis på det sättet, att man bringar reaktionskomponenter- na i kontakt med varandra i ett polärt, organiskt lös- ningsmedel vid en temperatur mellan ca 0 och ca 80°C, företrädesvis mellan 25 och 5000. Föreningarna VI och VII bringas vanligtvis i kontakt med varandra i väsent- ligen ekvimolara proportioner, men endera av förening- arna kan användas i ett överskott, exempelvis upp till 40 449 749 ett tibfaldigt överskott. Ett stort antal olika lös-'_ ningsmedel kan användas, men det är vanligtvis fördel- aktigt att använda ett relativt polärt lösningsmedel, ty detta påskyndar reaktionen. Bland typiska användba- ra lösningsmedel kan nämnas N,N-dimetylformamid, N,N- -dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoxid och hexametylfosforamid. Reaktionstiden varierar med ett antal faktorer, men vid ungefär 25°C tillämpas van- ligtvis reaktionstider av flera timmar, exempelvis 12 - 24 timmar. När X representerar klor eller brom är det ibland fördelaktigt att tillsätta upp till ca 1 mol- ekvivalent av en alkalimetalljodid, varigenom reaktio- nen påskyndas.

Föreningen I isoleras på konventionellt sätt. När man använder ett med vatten blandbart lös- ningsmedel är det vanligtvis tillräckligt att helt en- kelt utspäda reaktionsmediet med vatten i överskott.

Produkten extraheras därefter in i ett med vatten icke blandbart lösningsmedel, såsom etylacetat, och utvinnes därefter genom att lösningsmedlet indunstas. När ett med vatten icke blandbart lösningsmedel användes är det vanligtvis tillräckligt att tvätta lösningsmedlet med vatten, var- på produkten utvinnes genom att lösningsmedlet induns- tas. Föreningen I kan renas på välkänt sätt, exempelvis genom kristallisation eller kromatografering, men man mäste taga hänsyn till beta-laktamringsystemets labili- tet.

När gruppen RI i en förening med formeln VI innehåller en basisk grupp, exempelvis en primär ami- nogrupp, kan denna störa under reaktionen med estern VII. I detta fall är det vanligtvis fördelaktigt att skydda aminogruppen i R1, innan man bringar föreningen VI i kontakt med föreningen VII. Ett flertal konventio- nella aminoskyddande grupper kan användas för detta än- damål. Det enda kravet på en sâdan grupp är att den (a) kan fästas vid föreningen VI under betingelser som icke ogynnsamt påverkar föreningen VI, (b) är stabil under de betingelser, varunder föreningen VI bringas i kon- takt med föreningen VII, och (c) under betingelser som icke ogynnsamt påverkar föreningen I kan avlägsnas se- 40 449 749 - v dan reaktionen slutförts. Typiska användbara amínoskyd- dande grupper är bensyloxikarbonyl, substituerad bensy- loxikarbonyl, 2-nitrofenylsulfenyl och 2,2,2-triklor- etoxikarbonyl. Bensyloxikarbonyl och 4-nitrobensy1oxi- karbonyl är speciellt lämpliga grupper.

När R1 i föreningen VI innehåller en kar- boxylgrupp skyddas denna vanligtvis före reaktionen mellan föreningen VI och VII, i synnerhet när karboxyl- gruppen har benägenhet att undergâ dekarboxylering. I detta fall är det fördelaktigt att utgå från en förening VI, i vilken karboxylgruppen i R1 föreligger i form av en lätt hydrolyserbar ester, exempelvis en fenyl- eller substituerad fenylester. Sedan kopplingen med förening- en VII slutförts frigöres den fria karboxylgruppen i R1 genom mild, alkalisk hydrolys, exempelvis med användning av den teknik som beskrives i US-PS 3 679 801. Detta för- farande är speciellt användbart, när R1 är en sådan grupp som 2-karboxi-2-fenylacetyl, 2-karboxi-2-(tienyl)acetyl etc.

I en variation av det ovan beskrivna för- farandet för framställning av föreningen I ingår omsätt- ning av en förening med formeln z o I? 01,8/ SQCH 3 É sf CH3 (VIII) N //” “®, o'/ ”coon med en förening med formeln R2-NH unit: unmifl (IX) '% f/ O UI w Z \L där M och X har ovan angivna betydelser och R2 represen- 40 449149 terar samma grupper som ovan angives för Rx, dock med- den skillnaden, att eventuella fria aminogrupper och/ eller karboxylgrupper är skyddade, varpå man i före- kommande fall avlägsnar amino- eller karboxylskyddan- de grupper. I föreningarna IX är de fria aminogrupper- na och karboxylgrupperna skyddade med exakt samma skyddsgrupper som ovan angivits för föreningen VI.

Reaktionen mellan föreningarna VIII och IX genomföres på exakt samma sätt som tillämpats för reaktionen mel- lan en förening med formeln VI och en förening med for- meln VII. Slutligen avlägsnas eventuellt förekommande amino- och/eller karboxylskyddande grupper, närmare be- stämt på konventionellt sätt för ifrågavarande grupp.

Enligt ett annat förfarande enligt före- varande uppfinning kan en förening I framställas genom acylering av föreningen III med ett aktiverat derivat av en syra med formeln R2-COOH, där R2 har ovan angi- ven betydelse, varpå man i förekommande fall avlägsnar amino- och/eller karboxylskyddande grupper från R2.

Härigenom omvandlas R2-CO till R1-CO.

Acyleringsreaktionen genomföres i allmän- het i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedelssys- tem. Vid en typisk acyleringsreaktion bringas mellan ca 0,5 och ca 3 molekvivalenter av det aktiverade de- rivatet av syran R2-COOH i kontakt med föreningen III i ett gentemot reaktionen inert lösningsmedelssystem vid en temperatur mellan ca -40 och ca +30, företrädes- vis mellan ca -10 och ca +10°C. Föredraget förhållande mellan det aktiverade derivatet och föreningen III är 1,0:1,0 - 1,2:1,0. Gentemot reaktionen inerta lösnings- medel som vanligtvis användes vid denna acylering är följande: klorerade kolväten, såsom kloroform och di- klormetan; etrar, såsom dietyleter och tetrahydrofuran; lågmolekylära estrar, såsom etylacetat och butylacetat; lågmolekylära alifatiska ketoner, såsom aceton och me- tyletylketon; tertiära amider, såsom N,N-dimetylformamid och N-metylpyrrolidon; acetonitril; vatten; och bland- ningar av två eller flera av dessa lösningsmedel. När vattenhaltiga eller partiellt vattenhaltiga lösnings- medelssystem användes bör pH hållas mellan ca 4 och ca 40 449 N29 9, företrädes vid ungefär 7.

Som aktiverat derivat av syran R2-COOH an- vändes vanligtvis en syrahalogenid, exempelvis syraklo- riden. I detta fall föredrages, ehuru det icke är nöd- vändigt, att genomföra acyleringen i närvaro av ett sy- rabindande medel, och som exempel på lämpliga syrabin- dande medel kan nämnas tertiära aminer, såsom dialkyl- aminer, exempelvis trietylamin, N-metylmorfolin, N,N- -dimetylanilin, pyridin och liknande, eller bikarbonat, såsom kaliumbikarbonat eller natriumbikarbonat. Buffert- system, såsom fosfatbuffert, kan också användas.

Andra aktiverade derivat av syran R2-COOH som kan användas är aktiva estrar. Exempel på aktiva estrar är fenylestrar, såsom 4-nitrofenylestrar och 2,- 4,5-triklorfenylestrar; tioestrar, såsom tiolmetyl- och tiolfenylestrar; och N-hydroxiestrar, såsom N-hydroxi- succinimid- och N-hydroxiftalimidestrar. Dessa aktiva estrar framställes enligt metoder som är välkända på här ifrågavarande område. I många fall kan den aktiva estern utbytas mot den motsvarande syraaziden, imidazol- eller triazolamiden.

Ett annat sätt att aktivera syran R2-COOH innefattar bildning av blandad anhydrid, exempelvis blandad karboxylsyra-kolsyra-anhydrid-bildning och blan- dad dikarboxylsyra-anhydrid-bildning. I det förstnämnda fallet omsättes vanligtvis ett karboxylsyrasalt av sy- ran R2-COOH med ett (lägre alkyl)-klorformiat, exempel- vis etylklorformiat. Vid framställning av blandad di- karboxylsyra-anhydrid omsättes vanligtvis ett karboxyl- syrasalt av R2-COOH med steriskt blockerad lägre alka- noylklorid, exempelvis pivaloylklorid.

Förutom det som ovan angives kan sägas, att R2-COOH kan aktiveras genom att man enligt standard- förfaranden bringar syran i kontakt med ett peptidkopp- lingsmedel. Bland sådana kan nämnas karbodiimider, exem- pelvis dicyklohexylkarbodiimid, alkoxiacetylener, exem- pelvis metoxiacetylen och etoxiacetylen, och N-etoxi- karbonyl-2-etoxi-1,2-dihydrokinolin.

Skyddsgrupperna som användes för att skyd- da amino- eller karboxylgrupperna i föreningen R2-COOH 40 4 49 749 _10- är de som konventionellt användes under acylering av ett 6-aminopenicillansyraderivat. Som exempel på skyddsgrup- per som är speciellt användbara för aminogrupper kan nämnas bensyloxikarbonyl, 4-nitrobensyloxikarbonyl och de enaminer, som bildas genom kondensation med en beta- dikarbonylförening, exempelvis ett alkylacetoacetat. Ef- ter acyleringssteget avlägsnas den aminoskyddande grup- pen på konventionellt sätt. När syran R2-COOH skall ak- tiveras som en syrahalogenid, exempelvis syraklorid, är saltbildning, exempelvis bildning av en hydroklorid ett speciellt bekvämt sätt att skydda aminogruppen.

Föreningarna VI är kända antibiotika, som kan framställas pâ sätt som finns publicerade i littera- turen.

Föreningarna VII framställes ur förening- arna VIII genom omsättning med en förening med formeln Y-CH2-X, där X och Y är bra lämnande substituenter, exempelvis klor, brom, jod, alkylsulfonyloxi, bensen- sulfonyloxi eller toluensulfonyloxi. Samma betingelser som ovan angivits för reaktionen mellan VII och VI till- lämpas för denna reaktion, med undantaget att det före- drages att använda föreningen X-CH2-Y i överskott, exem- pelvis ett fyrfaldigt överskott.

Pâ liknande sätt framställes föreningarna IX genom omsättning av en förening med formeln RZ-NH g g s sem z N CH 3 (x) 114% 0/ 'cooM med en förening med formeln Y-CH2-X, där R2, M, Y och X har ovan angivna betydelser. De därvid tillämpade be- tingelserna är desamma som ovan angives för reaktionen mellan VIII och X-CH;-Y.

Föreningen III kan framställas i ett tre- stegsförfarande omfattande: (a) omvandling av 6-amino- penicillansyra till en 6-(skyddad amino)penicillansyra; (b) omsättning av ett salt av 6-(skyddad amino)penicil- 40 ' “ ' 449 749 lansyra med en förening med formeln VII; och (c) av- lägsnande av den aminoskyddande gruppen. Ett stort an- tal olika aminoskyddande grupper kan användas för det- ta ändamål och som typiska exempel kan nämnas bensyl- oxikarbonyl, 4-nitrobensyloxikarbonyl och 2,2,2-tri- kloretoxikarbonyl. Stegen (a) och (c) genomföres på konventionellt sätt och steget (b) genomföras på exakt samma sätt som ovan beskrives för reaktionen mellan VII och VI.

Alternativt kan föreningen III framstäl- las genom ett förfarande innefattande fyra steg, näm- ligen (i) omvandling av 6-aminopenicillansyra till en 6-(skyddad amino)penicillansyra; (ii) omsättning av ett salt av 6-(skyddad amino)penicillansyra med en för- ening X-CH;-Y, där X och Y har ovan angivna betydelser; (iii) omsättning av produkten från steg (ii) med en för- ening VIII; och (iv) avlägsnande av den aminoskyddande gruppen. Ett stort antal olika aminoskyddande grupper kan användas för detta ändamål och som typiska exempel kan nämnas bensyloxikarbonyl, 4-nitrobensyloxikarbonyl och 2,2,2-trikloretoxikarbonyl. Stegen (i) och (iv) ge- nomföres på konventionellt sätt; steget (ii) genomföres på exakt samma sätt som ovan beskrives för reaktionen mellan VIII och X-CH2-Y; och steget (iii) genomföres på exakt samma sätt som beskrives för reaktionen mellan VI och VII.

Penicillansyra-1,1-dioxid och salter där- av framställes på känt sätt (se exempelvis DE-OS 2 824 535).

De föreningar I som i gruppen R! innehål- ler en basisk funktion, exempelvis en aminogrupp, bil- dar syraadditionssalter och dessa syraadditionssalter faller inom ramen för förevarande uppfinning. Nämnda syraadditionssalter framställes enligt standardmetoder för penicillinföreningar (exempelvis genom kombination av en lösning av föreningen I i ett lämpligt lösnings- medel, exempelvis vatten, aceton, metanol, etanol el- ler butanol) med en lösning innehållande en stoikio- metrisk ekvivalent av lämplig syra. Om saltet utfaller utvinnes det genom avfiltrering. Alternativt kan det 40 ._ _.. 449 74-9 utvinnas genom indunstning av lösningsmedlet, eller, när man arbetar med vattenlösningar, genom lyofilisering. Av speciellt värde är sulfat, hydroklorid, hydrobromid, nit- rat, fosfat, citrat, tartrat, pamoat, perklorat, sulfosa- licylat och 4-toluensulfonat.

De föreningar I, som i gruppen RI innehål- ler en sur funktion, exempelvis en karboxylgrupp, bildar bassalter, och dessa salter faller inom förevarande upp- finnings ram. Bassalterna framställes enligt standardme- toder för penicillinföreningar, exempelvis genom att man bringar den sura och den basiska komponenten i kontakt med varandra i ett stoikiometriskt förhållande, varvid man, alltefter lämplighet, använder ett vattenhaltigt, ett ickevattenhaltigt eller partiellt vattenhaltigt me- dium. De kan därefter alltefter lämplighet utvinnas ge- nom avfiltrering, genom fällning med ett ickelösnings- medel åtföljd av avfiltrering, genom indunstning av lösningsmedlet eller, när man arbetar med vattenhaltiga lösningar, genom lyofilisering. Bland basiska medel som är lämpliga för användning vid saltbildningen kan nämnas både organiska och oorganiska, bl.a. ammoniak, organiska aminer, alkalimetallhydroxider, karbonat, bikarbonat, hydrider och alkoxider liksom även alkaliska jordartsme- tallhydroxider, -karbonat, -hydrider och -alkoxider.

Representativa exempel på sådana baser är primära ami- ner, såsom n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklo- hexylamin, bensylamin, p-toluidin och oktylamin; sekun- dära aminer, såsom dietylamin, N-metylanilin, morfolin, pyrrolidin och piperidin; tertiära aminer, såsom trietyl- amin, N,N-dimetylanilin, N-etylpiperidin, N-metylmorfo- lin och 1,5-diazobicyklo(4.3.0)non-5-en; hydroxider, så- som natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniumhydroxid och bariumhydroxid; alkoxider, såsom natriumetoxid och kaliumetoxid; hydrider, såsom kalciymhydrid och natrium- hydrid; karbonat, såsom kaliumkarbonat och natriumkarbo- nat; och bikarbonat, såsom natriumbikarbonat och kalium- bikarbonat.

När ett salt av en antibakteriell förening enligt förevarande uppfinning är avsedd för terapeutisk användning är det nödvändigt att använda ett farmaceutiskt 40 _13- 449 '74-9 godtagbart salt, men andra salter kan användas för olika ändamål. Bland sådana ändamål kan nämnas isolering och rening av speciella föreningar och omvandling av farma- ceutiskt godtagbara salter och deras ickesalt motsvarig- heter.

Föreningarna I har in vivo antibakteriell aktivitet i däggdjur och denna aktivitet kan påvisas med hjälp av standardförsök för penicillinföreningar.

Som exempel kan nämnas att en förening I administrera- des på möss, hos vilka akuta infektioner etablerats ge- nom intraperitoneal inokulation med en standardiserad kultur av en patogen bakterie. Infektionens svårighets- grad standardiserades så, att mössen erhöll 1 - 10 gång- er LD1°0 (med LD100 avses den minsta inokulation som erfordras för att konsekvent döda 100% av de som för- söksdjur använda mössen). Vid slutet av detta prov be- dömdes föreningens aktivitet genom räkning av antalet överlevande försöksdjur, som infekterats med bakterien och även erhållit föreningen I. Föreningarna I kan ad- ministreras både oralt (p.o.) och subkutant (s.c.).

De antibakteriella föreningarnas enligt förevarande uppfinning aktivitet in vivo gör att de är lämpliga för bekämpning av bakterieinfektioner hos dägg- djur inklusive människor både vid oral och parenteral administration. Föreningarna är användbara för bekämp- ning av infektioner orsakade hos patienter av pâverk- bara bakterier. Det är i allmänhet substituenten RI som bestämmer huruvida en given bakterie kan pâverkas av en given förening I. En förening I nedbrytes till den mot- svarande föreningen VI (eller den denna motsvarande fria syran) och penicillansyra-1,1-dioxid efter så- väl oral som parenteral administration på ett däggdjur.

Penicillansyra-1,1-dioxiden fungerar därefter som en B-laktamas-inhibitor och ökar föreningens VI (eller den mot denna svarande fria syrans) effektivitet. När exem- pelvis R1 är 2-fenylacetyl eller 2-fenoxiacetyl kan för- eningarna användas för bekämpning av infektioner orsaka- de av pâverkbara stammar av Staphylococcus aureus. När 40 449 749 '14- däremot Rl är 2-karboxi-2-(2-tienyl)acetyl eller 2-(4-etyl-2,3-dioxopiperazinokarb- onylamino)-2-fenylacetyl eller en grupp med formeln II är föreningarna användbara för bekämpning av infektioner orsakade av påverkbara stammar av Escherichia coli.

För bestämning av huruvida en speciell stam av Staphylococcus aureus eller Escherichia coli är känslig gentemot en viss förening I kan det ovan beskriv- na försöket in vivo tillämpas. Alternativt kan man be- stämma den minsta inhibitoriska koncentrationen (MIC) hos en blandning 1:1 av föreningen VI (eller den denna motsvarande fria syran) och föreningen VIII (eller den denna motsvarande fria syran). MIC-värdena kan bestäm- mas på det sätt som rekommenderas av International Col- laborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericsson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiolo- gia Scandinav, Supp. 217, Section B: 64 - 68 /1971/), enligt vilket man använder hjärna-hjärta infusionsagar (BHI)-agar och replikationsanordningen för inokulation.

Provrör avsedda för tillväxt över natten utspäddes 100 gånger för användning som standardinokulum (20.000 - .000 celler i ungefär 0,002 ml anbragtes på agarytan; ml BHI-agar/skiva). Med en ursprunglig koncentration av testföreningen av 200 mcg/ml användes 12 dubbla ut- spädningar av testföreningen. Vid avläsning av skivorna efter 18 timmar vid 37°C bortsâg man från enkla kolo- nier. Som testorganismens påverkbarhet (MIC) anges den lägsta koncentration av föreningen, som vid granskning med blotta ögat synes ge fullständig inhibition av till- växten.

Vid administration av en antibakteriell förening enligt förevarande uppfinning eller ett salt därav på däggdjur, i synnerhet människor, kan förening- en användas enbart eller också kan den blandas med and- ra antibiotiska substanser och/eller farmaceutiskt god- tagbara bärare eller utspädningsmedel. Sådana bärare eller utspädningsmedel väljes på basis av det avsedda administrationssättet. När man exempelvis avser oral administration kan en antibakteriell förening enligt uppfinningen användas i form av tabletter, kapslar, pas- 40 _ 15 _ 449 749 tiller, puder, sirap, elixir, vattenlösning eller -sus- pension och liknande allt i enlighet med standardfarma- ceutisk praxis. Mängdförhâllandet mellan aktiv bestånds- del och bärare beror givetvis på den aktiva beståndsde- lens kemiska natur, löslighet och stabilitet liksom även på den avsedda dosen. I tabletter för oral använd- ning innefattas bland vanligtvis använda bärare laktos, natriumcitrat och salter av fosforsyra. Olika desinte- grationsmedel, såsom stärkelse, och smörjmedel, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat och talk, är van- liga beståndsdelar i tabletter. För oral administration i form av kapslar är laktos och högmolekylära polyety- lenglykoler, exempelvis polyetylenglykoler med molekyl- vikter från 2.000 till 4.000, användbara utspädnings- medel. När vattensuspensioner erfordras för oral använd- ning kombineras den aktiva beståndsdelen med emulgatorer och suspenderingsmedel. Om så önskas kan vissa sötnings- medel och/eller smakämnen tillsättas. För parenteral administration innefattande intramuskulär, intraperito- neal, subkutan och intravenös injiciering framställes vanligtvis sterila lösningar av den aktiva beståndsde- len och lösningarnas pH injusteras lämpligen och buff- ras. För intravenös användning bör den totala koncent- rationen av lösta ämnen regleras så, att preparatet blir isotoniskt.

Såsom ovan påpekats användes de antibak- teriella föreningarna enligt förevarande uppfinning för behandling av människor och den dagliga dosering- en varierar icke väsentligt från doseringen av andra penicillinantibiotika vid klinisk användning. Läkaren bestämmer sist och slutligen lämplig dos för en given patient och dosen kan väntas variera med patientens ålder, kroppsvikt och känslighet liksom även med symp- tomens natur och svårighetsgrad. Normalt användes för- eningarna enligt förevarande uppfinning oralt i doser mellan ca 20 och ca 100 mg/kg kroppsvikt och dag och parenteralt i doser mellan ca 10 och ca 100 mg/kg kropps- vikt och dag och administreras därvid vanligtvis i del- doser. I vissa fall kan det vara nödvändigt att använ- da doser som ligger utanför dessa intervaller. 40 449 749 _ 15 _ ' Följande exempel 1 - 29 och A - I-åter-_ gives här nedan enbart för att ytterligare belysa upp- finningen. IR-spektra har bestämts i kaliumbromidski- vor och diagnostiska absorptionsband angives i vâgtal - (cm-1). NMR-spektra har bestämts vid 60 MHz för lös- ningar i CDCl3 eller DMSO-ds och topparnas lägen angi- ves i ppm i området nedanför tetrametylsilan. Följande förkortningar för topparnas form användes: s = singlett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett och m = multi- plett.

Exempel 1 6'-(2-fenylacetamido)penicillanoyloxi- metyl-penicillanat-1,1-dioxid Till en under omrörning hållen lösning av 1,3 g kalium-6-(2-fenylacetamido)penicillanat i 20 ml dimetylsulfoxid sattes 845 mg klormetyl-penicilla- nat-1,1-dioxid åtföljd av några få mg natriumjodid. Om- rörningen fortsattes hela natten vid ungefär 2500, var- på reaktionsblandningen hälldes i 140 ml isvatten. pH höjdes till 8,5 och blandningen extraherades därefter med etylacetat. De kombinerade etylacetatextrakten tvättades med vatten, torkades över Na2SO~ och induns- tades i vakuum. Man erhöll på detta sätt 600 mg råma- terial.

Râmaterialet kromatograferades på kisel- dioxidgel och eluering genomfördes med en blandning av etylacetat och hexan (1:1) och man erhöll härigenom 200 mg av rubrikföreningen (12% utbyte). Med rubrikför- eningen avses i förevarande sammanhang den i rubriken till ifrågavarande exempel angivna föreningen. IR-spekt- rum (KBr-skiva) uppvisade absorption vid 1783 cm_1. NMR- spektrum (CDCl3) uppvisade absorptioner vid 7,4 (s); 6,3 (d); 5,9 (s); 5,8 - 5,3 (m); 4,65 (t); 4,45 (s); 3,65 (s); 3,45 (d); 1,62 (s) och 1,45 - 1,4 (m) ppm.

Exempel 2 6'-(2-fenoxiacetamido)penicillanoyloxi- metyl-penicillanat-1,1-dioxid 4 En blandning av 1,4 g kalium-6-(2-fenoxi- acetamido)penicillanat, 845 mg klormety1-penicillanat- -1,1-dioxid, 20 ml dimetylsulfoxid och några fâ mg nat- -11- 449 749 riumjodid omrördes vid ungefär 25°C hela natten. Bland- ningen hälldes därefter i 140 ml isvatten och pH injus- terades på 8,5. Det så erhållna vattenhaltiga systemet extraherades med etylacetat och extrakten kombinerades, tvättades med vatten, torkades över Na2SOn och induns- tades i vakuum. Man erhöll 660 mg råmaterial.

Râmaterialet kromatograferades på kisel- dioxidgel med användning av en blandning av etylacetat och hexan (1:1) som elueringsmedel och man erhöll pá detta sätt 230 mg av rubrikföreningen (13% utbyte). IR- spektrum (KBr-skiva) uppvisade absorption vid 1786 cm_1.

NMR-spektrum (CDCl3) uppvisade absorptioner vid 7,4 (s);~ ,85 (s); 5,45 (s); 5,05 (s); 4,6 (t); 4,43 (s); 4,4 (s); 3,45 (d); 1,62 (s); 1,48 (s); 1,44 (S) och 1,4 (s) ppm.

Exemgel 3 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att kalium-6-(2-fenyl- aCetamid°)penic111anat utbyttes mot: 40 _18.. kalium-6-(2-[4-etyl-2,3-dioxopipefazinbl karbonylaminol-2-fenylacetamido)penicillanat, kalium-6-(2-C2-oxoimidazolidinokarbonyl- amino]-2-fenylacetamido)penicillanat, kalium-6-(2-E3-acetyl-2-oxoimidazolidi- nokarbonylaminol-2-fenylacetamido)penicillanat, kalium-6-(2~E3-butyryl-2-oxoimidazolidi- nokarbonylamino]-2-fenylacetamido)penicillanat, kalium-6-(2-C3-metylsulfonyl-2-oxoimida- zolidinokarbonylamino]-2-fenylacetamido)penicillanat, och kalium-6-(2-E3-isopropylsulfonyl-2-oxo- imidazolidinokarbonylamino]-2-fenylacetamido)penicil- lanat.

Härigenom erhölls: 6'-(2-[4-etyl-2,3-dioxopiperazinokarbo- nylaminol-2-fenylacetamido)penicillanoyloximety1-peni- cillanat-1,1-dioxid, 6'-(2-E2-oxoimidazolidinokarbonylaminol- -2-fenylacetamido)penicillanoyloximetyl-penicillanat- -1,1-dioxid, 6'-(2-E3-acetyl-2-oxoimidazolidinokarbo- nylamino]-2-fenylacetamido)penicillanoyloximetyl-peni- cillanat-1,1-dioxid, ' 6'-(2-[3-butyryl-2-oxoimidazolidinokar- bonylamino]-2-fenylacetamido)penicillanoyloximetyl-pe- nícillanat-1,1-dixoid, 6'-(2-E3-metylsulfonyl-2~oxoimidazolidi- nokarbonylamino]-2-fenylacetamido)penicillanoyloxime- tyl-penicíllanat-1,1-dioxid, respektive 6'-(2-E3-isopropylsulfcnyl-2~oxoimidazo- lidinokarbonylamino]-2-fenylacetamido)penicillanoyloxi- metyl-penicillanat-1,1-dioxid.

Exemgel 4 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att den använda klorme- tyl-penicillanat-1,1-dioxiden utbyttes mot en ekvimo- lar mängd av: brommetylpenicillanat-1,1-dioxid, .jodmetylpenicillanat-1,1-dioxid, 40 _.l9_ 449 749 metylsulfonyloximetylpenicillanat-1,1- .. -dioxid, isobutylsulfonyloximetylpenicillanat- -1,1-dioxid, bensensulfonyloximetylpenicillanat-1,1- -dioxid, resepktive 4-toluensulfonyloximetylpenicillanat- -1,1-dioxid.

I vart och ett av dessa fall erhölls 6'-(2-fenoxiacetamido)penicillanoyloximetyl-penicilla- nat-1,1-dioxid.

Exemgel 5 Klormetyl-6-(2-fenylacetamido)penicilla- nat och klormetyl-6-(2-fenoxiacetamido)penicillanat omsattes med natriumpenicillanat-1,1-dioxid.

Man erhöll: 6'-(2-fenylacetamido)penicillanoyloxime- tyl-peniciilanat-1,1-aioxid, respektivei 6'-(2-fenoxiacetamido)penicillanoyloxi- metyl-penicillanat-1,1-dixoid.

Exemgel 6 6'-(2-fenylacetamido)penicillanoyloxi- metyl-penicillanat-1,1-dioxid Till en under omrörning hâllen lösning av 4,62 g 6'-aminopenicillanoyloximetyl-penicillanat-1,1- -dioxid i 25 ml kloroform sattes 1,50 ml trietylamin.' Blandningen kyldes till OOC och försattes droppvis vid o°c med en lösning av 1,55 g 2-fenyiacetylkloria 1 10 ml kloroform. Den så erhållna blandningen omrördes i 5 minuter vid OOC och därefter i 30 minuter i 250C. Lös- ningsmedlet avlägsnades genom förângning i vakuum och återstoden fördelades mellan etylacetat och vatten vid pH 8. Etylacetatfasen avlägsnades, tvättades med vatten, torkades över Na2SO~ och indunstades i vakuum, varige- nom man erhöll rubrikföreningen.

Exemgel 7 6'-(2-fenoxiacetamido)penicillanoyloxi- metyl-penicillanat-1,1-dioxid Rubrikföreningen erhölls genom acylering av 6'-aminopenicillanoyloximetyl-penicillanat-1,1-di- oxid med 2-fenoxiacetylklorid på sätt som angives i exem- pel 6. 40 44_9_ 749 ' 2° ' Exemgel 8 6'-(2-karboxi-2-E2-tienyllacetamido)- -penicillanoyloximetyl-penicillanat- -1,1-dioxid I en under omrörning hållen suspension av 372 mg 2-E2-tienyllmalonsyra i 10 ml vatten och 5 ml tetrahydrofuran injusterades pH på 6,0 genom till- sats av en mättad natriumbikarbonatlösning. Till den så erhållna lösningen sattes 923 mg 6'-aminopenicillanoyl- oximetylpenicillanat-1,1-dioxid. Elandningen kyldes till ungefär OOC och 402 mg N-etyl-N'-3-(dimetylamino)-propyl- karbodiimid-hydroklorid tillsattes under omrörning. Om- rörningen fortsattes vid ungefär 0°C i 5 minuter och vid °C i 2 timmar, varpå pH kontinuerligt hölls mellan 5,8 och 6,0. Därefter avdrevs huvudmängden tetrahydrofuran i vakuum, etyl-acetat och ytterligare vatten tillsattes och pH höjdes till 8,0. Faserna separerades och den or- ganiska fasen kasserades. Nytt etyl-acetat tillsattes och pH sänktes till 3,0. Faserna separerades på nytt och etyl-acetatfasen torkades över Na2S0q och indunsta- des i vakuum. Härigenom erhölls rubrikföreningen.

' Exemgel 9 6'-(2-E4-etyl-2,3-dioxopiperazinokarbo- nylamino]-2-fenylacetamido)penicilla- noyloximetyl-penicillanat-1,1-dioxid Till en under omrörning hållen blandning av 3,19 g 2-(4-etyl-2,3-dioxopiperazinokarbonylamino)-2- -fenylättiksyra i 50 ml aceton sattes 1,2 ml N-metyl- morfolin. Den så erhållna blandningen kyldes till -20°C och en lösning av 1,09 g etylklorformiat i 20 ml aceton tillsattes droppvis under 10 minuter. Omrörningen fort- sattes vid -20°C i 60 minuter, varpå en lösning av 4,61 g 6'-aminopenicillanoyloximetylpenicillanat-1,1-dioxid i 50 ml aceton droppvis tillsattes vid -ZOOC. Omrörning- en fortsattes vid -2o°c i so minuter, vid o°c i so minu- ter och vid 25°C i ytterligare 30 minuter. Därefter av- 40 - 21 - _ 449 749 drevs lösningsmedlet i vakuum och återstoden fördelades mellan etyl-acetat och vatten vid pH 2,5. Faserna sepa- rerades och den vattenhaltiga fasen kasserades. Nytt vatten tillsattes och pH höjdes till 8,5. Faserna ska- kades och separerades, varpå den organiska fasen kasse- rades. Nytt etyl-acetat tillsattes och pH injusterades igen på 2,5. Faserna skakades och separerades. Etyl- acetatfasen tvättades med vatten och torkades därefter.

Genom indunstning av etyl-acetatfasen i vakuum erhölls rubrikföreningen.

Exempel 10 Det i exempel 9 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att 2-(4-etyl-2,3-dioxo- piperazinokarbonylamino)-2-fenylättiksyran utbyttes mot: 2-(2-oxoimidazolidinokarbonylamino)-2-fe- nylättiksyra, ' 2-(3-acetyl-2-oxoimidazolidinokarbonyl- amino)-2-fenylättiksyra, 2-(3-butyryl-2-oxoimidazolidinokarbonyl- amino)-2-fenylättiksyra, 2-(3-metylsulfonyl-2-oxoimidazolidinokar- bonylamino)-2-fenylättiksyra, och 2-(3-isopropylsulfonyl-2-oxoimidazolidi- nokarbonylamino)-2-fenylättiksyra.

Härigenom erhölls: 6'-(2-C2-oxoimidazolidinokarbonylaminol- -2-fenylacetamido)penicillanoyloximetyl-penicillanat- -1,1-dioxid, 6'-(2-[3-acetyl-2-oxoimidazolidinokarbo- nylamino}2-fenylacetamído)penicillanoyloximetyl-penicil- lanat-1,1-dioxid, 6'-(2-E3-butyryl-2-oxoimidazolidinokar- bonylaminol-2-fenylacetamido)penicillanoyloximetyl-pe- nicillanat-1,1-dioxid, 6'-(2-E3-metylsulfonyl-2-oxoimidazolidino- karbonylamino]-2-fenylacetamido)penicíllanoyloximetyl- -penicillanat-1,1-dioxid, respektive * 6'-(2-E3-isopropylsulfonyl-2-oxoimidazo- lidinokarbonylaminol-2-fenylacetamido)penicillanoyloxi- metyl-penicillanat-1,1-dioxid. 40 449_749 Exempel ll 6'-aminopenicillanoyloximetyl-penicil- <1* lanat-1,1-dioxid Till en lösning av 1,2 g 6'-(4-nitroben- syloxikarbonylamino)penicillanoyloximetyl-penicillanat- -1,1-dioxid i en blandning av 30 ml vatten och 50 ml tetrahydrofuran sattes en droppe ättiksyra (pH sjönk till 4,5) och därefter 1,2 g 10% palladium-pâ-kol.

Blandningen skakades i en atmosfär av väte med ett tryck av ungefär 345 kPa övertryck i 1,5 timmar. Därefter filtrerades blandningen, filterâterstoden tvättades med vatten och med tetrahydrofuran. Lösningarna i tetrahyd- rofuran-vatten, vatten och tetrahydrofuran kombinerades och pH injusterades på 8,5. Den så erhållna lösningen extraherades med etyl-acetat och etyl-acetatextraktet torkades över Na2SO~. Den torkade lösningen indunsta- des i vakuum och man erhöll 600 mg råmaterial.

Râmaterialet kromatograferades på kisel- dioxídgel, eluering genomfördes med en blandning av etyl-acetat och hexan (3:1) och man erhöll 200 mg av W rubrikföreningen (23% utbyte). IR-spektrum (KBr-skiva) uppvisade absorption vid 1783 cm-1. NMR-spektrum (CDCI3) uppvisade absorptioner vid 5,9 (s); 5,5 (m); 4,63 (m); 4,5 (s); 2,5 (d); 1,7 (s); 1,6 (s); 1,5 (s) och 1,45 (s) ppm. _ 6'-aminopenicillanoyloximetyl-penicilla- nat-1,1-dioxid bildar syraadditionssalter. Salterna framställdes på konventionellt sätt, dvs med tillämp- ning av tidigare beskrivna förfaranden för framställ- ning syraadditionssalter av de föreningar med formeln I, där en aminogrupp utgör en del av gruppen R1.

Exempel 12 Klormetylpenicillanat-1,1-dioxid Till en under omrörning hàllen lösning av 24 g penicillansyra-1,1-dioxid i 125 ml N,N-dimetyl- formamid sattes 9,5 ml diisopropyletylamin och därefter 45 ml klorjodmetan. Omrörningen fortsattes över natten, varpå reaktionsblandningen sattes till 300 ml vatten, pH injusterades på 8,5 och blandningen extraherades med etyl-acetat. Extraktet tvättades med vatten, därefter _23.. 449 749 med en mättad natriumkloridlösning och torkades däref- ter över natrinmsulfat. Det torkade extraktet koncent- rerades till torrhet i vakuum och man erhöll råproduk- ten i form av ett gummi (8,9 g).

Ráprodukten kombinerades med en liten mängd ytterligare material av jämförbar kvalitet och det hela kromatograferades på kiseldioxidgel, varpå eluering genomfördes med en blandning av etyl-acetat och hexan (1:1). Man erhöll på detta sätt rubrikför- eningen, som uppvisade endast en enda fläck vid tunn- skiktskromatografisk analys. IR-spektrum (KBr-skiva) uppvisade en absorption vid 1801 cm_1. NMR-spektrum (CDCI3) uppvisade absorptioner vid 6,0 (d, 1H, J = 6Hz); 5,7 (d, 1H, 1 = 6Hz); 4,7 (t, 1H, J = 3,5Hz); 4,5 (s, 1H); 3,55 (d, 2H, J = 3,5Hz); 1,7 (s, 3H) och 1,5 (s, 3H) ppm.

Exempel 13 Det i exempel 12 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att klorjodmetanen ut- byttes mot en ekvimolar mängd bromjodmetan, dijodmetan, di(metylsulfonyloxi)metan, di(isobutylsulfonyloxi)metan, di(bensensulfonyl0xi)metan respektive di(4-toluensulfo- nyloxi)metan. Man erhöll: brommetylpenicillanat-1,1-dioxid, jodmetylpenicillanat-1,1-dioxid, metylsulfonyloximetylpenicillanat-1,1- -dioxid, isobutylsufonyloximetylpenicillanat- -1,1-dioxid, bensensulfonyloximetylpenicillanat-1,1- -dioxid, respektive 4-toluensulfonyloximetylpenicillanat-1,1- -dioxid. 449 - 24 - Exemgel A 6'-(4-nitrobensyloxikarbonylamino)peni- cillanoyloximetyl-penicillanat-1,1-di- oxid Till en under omrörning hâllen lösning av 4,32 g kalium-6-(4-nitrobensyloxikarbonylamino)penicil- lanat i 60 ml dimetylsulfoxid sattes 2,53 g klormetyl- penicillanat-1,1-dioxid åtföljd av några få mg natrium- jodid. Omrörningen fortsattes i 16 timmar, varpå bland- ningen hälldes i 200 ml vatten och pH injusterades på 8,5. Den så erhållna blandningen extraherades med etyl- acetat och etyl-acetatextrakten tvättades med vatten och därefter med en mättad natriumkloridlösning. Den så erhållna lösningen indunstades i vakuum och man erhöll 1,57 g råmaterial. I Râmaterialet kromatograferades på kisel- dioxidgel och eluering genomfördes med etyl-acetat. Man erhöll 1,2 g av rubrikföreningen. NMR-spektrum uppvisa- de absorptioner vid 8,25 (d); 7,50 (d), 5,95 (s); 5,73 (m); 5,55 (bred s); 5,23 (s); 4,75 (t); 4,46 (s); 4,44 (5): 3,46 (s); 3,44 (s); 1,72 (s); 1,65 (s); 1,52 (s) och 1,40 (S) PPm.

Claims (3)

1. 25 ¶ 449 749 PATENTKRAV l. Föreningar med formeln Rl-NH annu-ng: Oïl: n I mm mm n I \Û Én :U u CH; Z-L\ “k O '41 IAI och farmaceutiskt godtagbara salter därav, i vilken formel R1 representerar en acylgrupp, som utgöres av

2. -fenylacetyl, 2-fenoxiacetyl, 2-karboxí-2-(2-tienyl)- acetyl, 2-(4-etyl-2,

3. -dioxopiperazinokarbonylamino)-2- fenylacetyl eller en grupp med formeln 10 26 449 _1749 där R3 är väte, alkanoyl med 2-4 kolatomer eller alkylsulfonyl med l-3 kolatomer. 2. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att R1 är 2-fenylacetyl eller 2-fenoxiacetyl. 3. Farmaceutisk beredning lämplig för behandling av bakterieinfektioner hos däggdjur, k ä n n e t e c k - n a d av en förening enligt krav l eller 2 tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar bärare. ff-r