SE470132B - Mellanprodukt för framställning av fluorometyltiooxadetiacefalosporiner - Google Patents

Description

10 40 470 132 metoxisilylester), stannylester med 3-12 C (exempelvis trime- tylstannylester), syraanhydrid (dvs symmetrisk anhydrid eller icke symmetrisk anhydrid med en oorganisk syra, exempelvis karbonsyra, svavelsyra, fosforsyra, sulfínsyra eller organisk syra med 1-12 C, såsom en karboxisyra, exempelvis ättiksyra, propionsyra, valeriansyra, bensoesyra, sulfonsyra med 1-12 C, exempelvis metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, mesitylensulfonsyra eller liknande), eller en amid med ekviva- lent effekt.

Saltet av lätt metall godtagbart salt av karboxi med en lätt metallatom ur 1:a till utgöres av ett fysiologiskt 3:e gruppen, 2:a till 4:de serien i det periodiska systemet, exempelvis då litium, natrium, kalium, magnesium, kalcium, eller aluminium.

De farmakologiska estrarna av förening (I) är orala eller parenterala antibakteriella medel ochinnefattar substítuerade alkylestrar såsom 1-alkanoyloxíalkyl, t.ex. acetoximetyl, pro- pionyloxietyl, pivaloyloximetyl; 3-6 C-alkoxiformyloxialkyl, t.ex. 1-etoxikarbonyloxietyl; och 4-metyl-2-oxå-1,3-dioxol-4- en-4-ylmetylester; substituerade aralkylestrar med 7-15 C, t.ex. fenacyl- eller ftalidylesterg och eventuellt substitue- rade arylestrar med 6-12 C, t.ex. fenyl-, xylyl- eller indanyl- ester.

Föreningar (I) uppvisar antibakteriella effekter vid kon- takt med Gram-positiva eller Gram-negativa bakterier. De är användbara såsom inhibitorer av bakteriell tillväxt på människa, djur, växter eller ömtåliga varor eller såsom tillväxtfrämjande tillsatser i livsmedel för människor eller djur. Exempelvis är de användbara för behandling eller förhindrande av humana, veterinära eller fjäderfäinfektioner orsakade av känsliga Gram-positiva bakterier, t.ex. Bacillus cereus, Bacillus sub- tilis, Corynebacterium diphtheriae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes och Streptococcus pneumoniae eller enterokocker, eller Gram-negativa bakterier, t.ex. Entero- bacter cloacae, Escherichia coli, Klebsíella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris, Salmonella paratyphí, Salmonella typhi, Seratia marsescens och Shigella sonnei eller vissa anaeroba bakterier, t.ex. Bacteroides fragilis.

Föreningar (I) är även användbara såsom utgångsmaterial 40 478 vid syntetisering av andra antibakteriella medel. 132 Föreningar (I) är användbara i olika orala eller parente- rala dosformer för sig eller med andra samverkande substanser.

De farmaceutiska kompositionerna innehåller 0,01-99 % av före- ning (I) löst, dispergerad eller uppslammad på en fast eller flytande farmaceutisk bärare. De är fasta beredningar, exempel- vis tabletter, pulver, torr sirap, pastiller, granulat, kapslar, piller, suppositorier och liknande; eller flytande beredningar, exempelvis injektioner, salvor, dispersioner, inhaleringsmedel, suspensioner, lösningar, emulsioner, sirap, elixir, och lik- nande. De kan vara smaksatta eller färgade och tabletter, gra- nulat och kapslar kan vara belagda. De kan föreligga i en en- hetsdosform. Bärarna är ofarliga för såväl förening (I) som patienter och innefattar för fasta beredningar bindemedel, exempelvis akacia, karboximetylcellulosa, gelatin, glukos, polyvínylpyrrolidon, natriumalginat, sorbítol, stärkelse, sirap, dragant; volymmedel, t.ex. bentonit, kalciumkarbonat, kalciumfosfat, glycin, kaolin, laktos, salt, sorbítol, stärkelse, socker, talk; utdrygningsmedel, t.ex. kalcíumkarbonat, kaolin, laktos, stärkelse, sackaros; sprängmede1,1LeX- agar, karbonat, natriumlaurylsulfat, stärkelse; smörjmedel, t.ex. borsyra, kakaoolja, magnesiumstearat, paraffin, polyetylenglykol, kísel- dioxíd,natriumbensoat, stearinsyra, talk; eller vätmedel; för lösningar lösningsmedel, t.ex. vatten, buffert, jordnöts- olja, sesamolja, metyloleat; emulgermedel, såsom akacia, leci- tin, sorbitanmonooleat; suspendermedel, t.ex. karboximetyl- - cellulosa, glukos, metylcellulosa, sorbítol, sockersirap, gelatin, hydroxietylcellulosa, karboximetylcellulosa, aluminium- stearatgel, hydrerade fetter; buffertmedel; díspergermedel; eller solubiliseringsmedel; eller för bägge formerna konserve- ringsmedel, exempelvis metyl- eller etyl-p-hydroxibensoat, sorbínsyra; antioxidanter; aromatiska substanser; analgetika; ätliga färgmedel; stabiliseringsmedel; absorptionsfrämjande medel, t.ex. glycerol-mono- eller di-alkanoat; eller liknande.

Föreningar (I) är stabila och effektiva mot bakterier som är resistenta mot andra ß-laktamer. De uppvisar bättre egen- skaper, exempelvis mindre antabus-liknande reaktion, absorption, distribution, metabolism, utsöndring, etc än andra G-laktamer.

Doserna därav är vanligen 10 pg till 1 mg lokalt eller 1-2 g oralt av de farmaceutiska estrarna eller fria syrorna och 470 132 0,2-5 g av lätta metallsalter eller farmaceutiska estrar intravenöst eller intramuskulärt dagligen för förhindrande eller behandling av bakteriella infektioner. Dosen och inter- vallen kan varieras i överensstämmelse med typen av bakterier och sjukdomens svårighetsgrad.

Förening (I) bildas exempelvis på följande sätt: 1) Amidering Förening (I) kan bildas genom amidering av följande amin (II) eller dess reaktiva derivat med en fluorerad metyl- tioättiksyra (III) eller dess reaktiva derivat: (BCE-IB H n<._/0\. N-N 2 I l O=-N / H25 ïl/ RSCH.,COCH (III) eller \ (I) (II) COOR3 R* dess reaktiva derivat ' 1 vari R, R och R2 har ovan angiven betydelse.

Amin (II) kan framställas med förfarandet exempelvis enligt den japanska patentansökningen Kokai 56-32993. Det reaktiva derivatet av amin (II) uppvisar 7-amino aktiverad medelst t.ex. silyl (t.ex. trimetylsilyl, metoxidimetylsilyl), stannyl (t.ex. trimetylstannyl), alkylen (en rest av enamino, t.ex. från aceton, acetylaceton, acetoacetat, acetoacetonit- ril, acetoacetanilid, cyklopentandion, acetylbutanolid), alkyliden (t.ex. 1-kloroetyliden, 1-klorobensylíden, 1-metoxi- etyliden, 1-butoxi-1-fenoxietyliden, propyliden, bensylíden), eller syra (som bildar ett salt av amino med en mineralsyra, t.ex. klorvätesyra, svavelsyra; karboxylsyra, t.ex. ättiksyra, bärnstenssyra; sulfonsyra, t.ex. metansulfon-, etansulfon- eller bensensulfonsyra); eller karboxi.5kyddad såsom angivits ovan.

Fluorerad metyltioättiksyra (III) bildas genom reaktion av en fluorometylhalogenid, ett alkoholiskt alkoholat och ett tioglykolat, exempelvis C1-C8-alkylester. Det reaktiva deriva- tet av syran (III) som skall framställas på konventionellt sätt innefattar en syraanhydrid, syrahalogenid, reaktiv ester, reaktiv amid, azid och liknande.

Förfarandetförcwanstående acylering är följande: a) Fri syra (III) - En till två molära ekvivalenter av syra (III) reageras med amin (IIL företrädesvis i närvaro av 40 470 132 1 till 2 molära ekvivalenter av ett kondensationsreagens (karbodiimid, t.ex. N,N'-dietylkarbodíímid, N,N'-dicyklohexyl- karbodíimid; karbonylförening, t.ex. karbonyldiimidazol; isoxazoliniumsalt; acylaminoförening, t.ex. 2-etoxi-1-etoxi- karbonyl-1,2-dihydrokinolin; eller liknande) företrädesvis i ett icke protiskt lösningsmedel, t.ex. halogenkolväte, nitril, eter, amid eller liknande lösningsmedel eller en blandning därav. b) Syraanhydrid - Denna innefattar en symmetrisk anhydrid, blandad anhydrid (med mineralsyra, exempelvis fosforsyra, svavelsyra, karbonsyra-halvester; C1-Cs-alkansyra, C7-C12-aral- kansyra, G1-C12-sulfonsyra); och intramolekylär anhydrid, exempelvis keten, isocyanat. Företrädesvis acyleras amin (II) eller dess reaktiva derivat med 1-2 molära ekvivalenter av syra- anhydriden i närvaro av 1-10 molära ekvivalenter av ett syra- reningsmedel (exempelvis en oorganisk bas, exempelvis oxid, hydroxid, karbonat eller vätekarbonat av alkalimetall eller jordalkalimetall; organisk bas, exempelvis C3-C12-t-amin, C4-C12-aromatisk bas; G2-C12-oxiran, exempelvis alkylenoxid, aralkylenoxíd; eller liknande), företrädesvis i ett icke pro- tiskt lösningsmedel, exempelvis halogenkolväte, nitril, eter, amid och liknande lösningsmedel eller en blandning därav. c) Syrahalogenid - Denna är en klorid, bromid eller jodid. 1-2 molära ekvivalenter av denna syrahalogeníd reageras före- trädesvis med amin (II) eller dess reaktiva derivat i närvaro av 1-10 molära ekvivalenter av syra-reningsmedlet enligt b) , ovan i ett halogenkolväte, nitril, eter, keton, vatten, dialkyl- amid eller liknande lösningsmedel eller en blandning därav. d) Reaktiv ester - Denna innefattar CZ-C6-enolester, exem- pelvis vinylester, isopropenylester; C6-C12-arylester, exempel- vis klorofenylester, nitrofenylester; heterocyklisk ester, exempelvis ester med 1-hydroxibensotriazol; eller ester med hydroxylamin eller diacylhydroxylamin, och liknande. e) Reaktiv amid - Denna är en aromatisk amid, t.ex. amid med imidazol, triazol, Z-etoxi-1,2-dihydro-kinolin, diacyl- anilid och liknande. f) Formiminoförening - exempelvis N,N-dimetylformíminoesten g) Andra reaktiva derivat.

Reaktionerna d) till g) genomföres genom behandling av 1 molär ekvivalent av amin (II) eller dess reaktiva derivat ( ( 470 132 6 med en eller flera ekvivalenter av det reaktiva derivatet av fluorerad metyltioättiksyra (III) i ett icke protiskt lösnings- medel, exempelvis halogenkolväte, eter, keton, amid, ester eller liknande lösningsmedel eller en blandning därav. 2) Införande av substituerad tetrazolyltio Den âsyftade föreningen (I) eller dess derivat kan framställas genom behandling av 1-detia-1-oxacefem-förening uppvisande 3-metyl substituerad med en avgående grupp (IV) medelst tiol (V) eller dess reaktiva derivat: 'Y -nííêj (Rcnß L! _, . I \1 0 .i as N/ (v) nSCd2COJH I ( ) . - I (rv) o=_..\1 / 62121! R* s, COOR3 eller dess reaktiva derivat vari Y betecknar en avgående grupp som kan ersättas med tio-I förening (V) och R, R1 och R2 har ovan angiven betydelse.

Halogen, fosforyloxi, alkansulfonyloxi, dikloroacetoxi, trikloroacetoxi och liknande acyloxi är representativa för Y.

Salter av förening (V) med alkalimetall, exempelvis nat- rium, kalium, magnesium, kalcium; eller organisk bas, t.ex. trietylamin, är representativa reaktiva derivat.

Enligt denna reaktion bríngas utgångsmaterialet (IV) i kontakt med tiolförening (V) om erforderligt tillsammans med en bas, företrädesvis i ett ínert lösningsmedel, t.ex. halogen- kolväte, eter, keton, amid eller liknande lösningsmedel. 3) Metoxylering Representativt införande av 7a§metoxí i 7§-väte-7§- (fluorerad metyltíoacetamido)-3-substituerad tetrazolyl-tío- metyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4-karboxisyra eller dess derivat sker på följande sätt: a) 7-väteföreningen reageras med ett N-halogeneringsrea- gens, exempelvis t-butylhypoklorit; alkalimetallmetoxid, t.ex. natrium-metylat, kalium-metylat, och ett reduktionsreagens i metanol. b) 7§-väteföreningen reageras med t-butylhypoklorit och metanolbas i ett lösningsmedel, t.ex. tetrahydrofuran, inne- hållande fenyllitium.

) Avlägsnande av skyddsgrupp i) Representativa sätt för avlägsnande av skyddsgrupp 40 470 152 i skyddad karboxi för erhållande av motsvarande fria karboxi är följande: Höggradigt reaktiva estrar, amider och anhydrider syra, bas eller buffert- al hydrolyseras med vatten innehållande lösning. _ b) Halogenetyl-, bensyl-, nítrobensyl-, metylbensyl-, dimetylbensyl-, difenylmetyl-, trifenylmetyl- och liknande estrar ger den fria syran genom hydrering över exempelvis platina, palladium eller nickel såsom katalysator; eller mild reduktion med en syra eller lågvärd metall, t.ex. tenn, zink, tvåvärt kromylsalt; eller natriumditionit. c) Bensyl-,metoxibensyl-; metylbensyl-, dimetoxibensyl-, t-alkyl-, trityl-, diarylmetyl-, cyklopropylmetyl-, sulfonyl- etyl-, cyklopropyletyl- och liknande estrar ger den fria syran genom solvolys med en syra, exempelvis mineralsyra, Lewis-syra, sulfonsyra, stark karboxisyra; om så är nödvändigt i närvaro av ett katjon-reningsmedel, exempelvis anisol. d) Fenacyl-, etynyl-,_p-hydroxi-3,5-di-t-butylbensyl- och liknande estrar ger den fria syran med en bas. ii) Representativa sätt för avlägsnande av skyddsgrupper i samband med en hydroxiskyddsgrupp som ger motsvarande fria hydroxi är följande: a) skyddsgrupper av typ höggradigt reaktiv ester, exempel- vis halogenalkanoyl, avlägsnas med en vattenhaltig bas. b) Alkoxikarbonyl, aralkoxikarbonyl, t-butyl, t-alkylsilyl, och skyddsgrupper av liknande karbonat- eller etertyp kan av- , lägsnas med en syra, exempelvis mineralsyra, Lewis-syra, stark karboxisyra, vid -SOOC till SOOC, eventuellt i närvaro av ett katjon-reningsmedel. c) Acetal, enoleter, trialkylsilyl och liknande skyddsgrup- per av etertyp avlägsnas medelst syra. 6) Pörestring Karboxi i förening (I) eller dess reaktiva derivat ger motsvarande ester med en alkohol eller dess reaktiva deri- vat. Vid förestring med alkohol fordras ett kondensationsrea- gens såsom angives för J), b) ovan. Ett milt och starkt reagens användes företrädesvis för undvikande av sidoreaktioner.

Reaktiva derivat av alkoholen kan utgöras av en díazo- förening eller klorid, bromid, jodid, sulfonat eller liknande som skall användas med ett syrareningsmedel såsom 1), b) ovan. 40 470 132 Reaktiva karboxiderivat innefattar salter och blandade anhydri- der med en kolsyra, karboxisyra, sulfonsyra eller mineralsyra innefattande vätehalogenider.

Förestringar kan utgöras av en av de som beskrivits av exempelvis J.F.W. McOmie Ed., "Protective Groups in Organic Chemistry", sid 183 (1973), Plenum Press, N.Y.; S. Patai Lut- C givare) "The Chemistry of Carboxylic acids and Esters" i "The Chemistry of Functional Groups", sid 505 (1969), Interscience Publ., John Wiley and Sons, Ltd., London; och olika patent- skrifter. 7] Saltbildning _Förening (I) uppvisande fri karboxi kan bilda ett salt genom behandling med en organisk eller oorganisk bas.

Basen kan utgöras av en hydroxid eller ett salt av en svag syra, exempelvis svag karboxísyra, kolsyra eller liknande.

Separationen av saltet från ett organiskt lösningsmedel före- drages, eftersom det samtidigt är en rening. Lyofilisering eller koncentrering av en neutral vattenhaltig lösning kan an- vändas för isolering.

Dessa reaktioner fortskrider vid mellan -SÛOC och 100°C under en period av 0,1-20 h, eventuellt i ett torrt eller om- rört medium.

Reaktionslösningsmedlet är ett kolväte, t.ex. pentan, hexan, oktan, bensen, toluen, xylen; halogenkolväte, t.ex. di- klorometan, kloroform, koltetraklorid, dikloroetan, trikloro- etan, klorobensen; eter, t.ex. dietyleter, metylisobutyleter, _ dioxan, tetrahydrofuran; keton, t.ex. aceton, metyletylketon, cyklohexanon; ester, t.ex. etylacetat, isobutylacetat, metyl- bensoat; nitrokolväte, t.ex. nitrometan, nitrobensen, nitril, t.ex. acetonitril, bensonitril; amid, t.ex. formamid, acetamid, dimetylformamid, dimetylacetamid, hexametylfosforotríamíd; sulfoxid, t.ex. dimetylsulfoxid; karboxisyra, t.ex. myrsyra, ättiksyra, propionsyra; organisk bas, t.ex. dietylamin, tri- etylamin, pyridin, pikolin, kollidin, kinolin; alkohol, t.ex. metanol, etanol, propanol, hexanol, oktanol, bensylalkohol; vatten; ammoniak; eller andra industriella lösningsmedel eller en blandning därav.

Man erhåller produkten genom avlägsnande av föroreningar, exempelvis oreagerade utgångsmaterial, biprodukter, lösnings- medel; exempelvis genom koncentrering, torkning, avdrivning, 470 132 extraktion, filtrering, utfällning, tvättning; och rening genom konventionell upparbetning, t.ex. adsorption, kromatografi, destillering, eluering, lyofiliseríng, utfällning, kristalli- sering.

Föreningarna (I) är säkrare antibakteriella medel än strukturellt likartade föreningar. Exempelvis-uppvisar de mindre biverkningar, t.ex. disulfiram-lik aktivitet.

Testförfarande: Testföreningen (1 g/kg av var och en) tillfördes en grupp om 4 råttor. Efter 18 timmar tillfördes etanol (2 g/kg till var och en).Efter ytterligare 1 timme obducerades råttorna och 1ever-acetaldehyddehydrogenas (ALDH)- aktiviteten och blodhalten av acetaldehyd (AC) bestämdes.

Disuifiram-lik aktiv1:et./ R = nzcn-, R1 = cHZcH2oH, R2 = H Testförening Lever-ALDH-aktivitet Blod-AC-halt Kontroll 16,16 + 0,88 enheter 5,4 + 0,6 g/ml Förening (I) 13,81 + 1,20 3,5 + 0,9 Disulfiram 3,53 + 0,22 213,4 + 25,6 Följande exempel belyser uppfinningen.

I exemplen anger "volym" milliliter för 1 gram och "ekvívalent" anger molär ekvivalent för 1 molär ekvívalent av utgångs-beta-laktamen. Produkten isoleras vanligen, om nödvän- digt efter spädning med ett lösningsmedel, t.ex. diklorometan, justering av pH, tvättning med vatten, torkning och koncentre- ring. Fysikalisk-kemiska konstanter är identiska med sådana av, proverna som framställts på andra sätt. I exemplen betecknar AOM acetoximetyl, Cbz karbobensoxi, ECE etoxikarbonyloxietyl, Ph fenyl, POM pivaloyloxímetyl, Tbz p-metylkarbobensoxi, och THP tetrahydropyran-2- yl. Fysikaliska konstanter anges i tabellerna 1-1 till Z.

Exempel 1. (Amidering) šOCH 3 (RCHB H2N\¿__ï, Nfi-R E¿CHSCH2CONH\+__T/O ï--3 ofle-N -* cH2s-L-ï/N ----> Ä--N\¿;l_cH2s-lsïefl I <2) cooR= feg Fzcascnzcoofl coon* CH2 RJOCH (3) (1) R°OCH 2 2 <1) R==Pnca2oco-, R==cHPh2 40 470 152 Till en lösning av 75-amino-7K}metoxi-3-[1-(2-bensyloxi- karbonyloxietyl)~1H-tetrazol-5-yl]tiometyl-1-detia-1-oxa-3- cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester (2 mmol; IR (Nujol): 3340, 1785, 1758, 1720, 1632 cm-1) i diklorometan (1-3 volymer) sättes pyridin eller kollidin (1-2 ekvivalenter) och difluorometyltioacetylklorid (1,0~1,5 ekvivalenter) vid en temperatur av mellan -ZOOC och OOC och blandningen omrördes under en period av 0,2-1 timme. Reaktionsblandningen späddes med etylacetat eller diklorometan, tvättades med saltlösning eller vatten och vattenhaltigt natriumvätekarbonat, torkades och avdrevs under reducerat tryck. Återstoden omkristallisera- des ur etylacetat vilket gav WS-difluorometyltioacetamido-7fi% metoxi-3-1fl-(2-bensyloxikarbonyloxietyl)-1H-tetrazol-5-yl]tio- metyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester.

Utbyte: 75 %. (2) På liknande sätt framställdes följande föreningar av motsvarande l¿-amino-%1-metoxí-3-[1-(2-skyddad-hydroxíetyl)- 1H-tetrazol-É-yl]tiometyl-1-detia-1-oxa-5-cefem-4-karboxylsyra- ester: a) R: = t-c4H9š RS = t-c4H9 b) R = Pom, R = H c) R2 = -cH2c6H4ocH3-p, R3 = PhcHzoco- d) R2 = -cHPh2, R3 = H, smp 170-17z°c e) R2 = -cHPh2, R3 = c12cHco- f) R2 = -cHPh2, R3 = Phcnzoco- g) R2 = -cfiphz, R3 = p-cH3c6H4cH2oco-, h) R2 = -CHPh2, R3 = tetrahydropyran-2-yl 3) R2 = -cHPh2, R3 = si(cH3)2 t-c4H9 (3) Samma produkter kan erhållas genom acylering under följande betingelser: 1) När COOR2 i amin (2) är karboxi löses denna i vattenhaltigt (10_volymer) natriumvätekarbonat (2,5 ekvivalen- ter) och karboxisyra-(3)-klorid (1,1 ekvívalent) sättes dropp- vis därtill. Blandningen hålles vid en temperatur mellan -SOC och 40°C under en period av 0,5-2 timmar. 2) När cooR2 (2) med trimetylfenylklorid och trietylamin (1,2 ekvivalenter av vardera) till 0-silylat och behandlas därefter med pyridin är karboxi behandlas motsvarande amin (4 ekvivalenter) och karboxylsyra-(3)-kloriden (1,1 ekvivalen- ter) vid -SOOC under en period av 30 minuter till 2 timmar 40 11 470 132 och den erhållna silylestern hydrolyseras med syra. 3) En blandning av amin (2), pikolin (4 ekvivalenter), trikloroetan och karboxylsyra-(3)-kloriden (1,1 ekvivalenter) omrördes vid en temperatur av mellan OOC och -SOOC under en period av 30 minuter till 3 timmar. 4) En blandning av amin (2), dimetylformamid,(2 voly- mer), etylacetat (10 volymer), trietylamin (1,1 ekvivalenter), karboxylsyra-(3)-kloriden (1,2 ekvivalenter) och diklorometan (20 volymer) omrördes vid en temperatur av mellan OOC och -SOOC under en period av 30 minuter till 2 timmar.

) En blandning av amin (2), kloroform (10 volymer), dimetoxietan (10 volymer), pyridin (1,5 mol) och en blandad anhydrid av karboxisyran (3) och isobutoximyrsyra (1-2 ekviva- lenter) omrördes vid en temperatur av mellan -5 och 10°C under en period av 30 minuter till 6 timmar. 6) En blandning av amin (2), etylacetat (10 volymer), 1,2-dikloroetan (10 volymer), 4-metylmorfolin (1,5 ekvivalen- ter), och karboxylsyra-(3)-symmetrisk anhydrid (1,1 ekvivalent) âterloppskokades under 10 minuter till 2 timmar. 7) En blandning av amin (2), diklorometan (10 volymer), pyridin (1,5 ekvivalenter), den blandade anhydriden av karboxyl- syran (3) och metansulfonsyra (1,1 ekvivalenter) behandlades vid mellan 0 och 35°C under en period av 1-3 timmar. 8) En blandning av amin (2), dimetylformamid (5 voly- mer), dimetylanilin (1,3 ekvivalenter) och Vilsmeier-reagens bestående av karboxylsyra (3) och dimetylformamid (1,1 ekviva- lenter) omrördes vid cirka ZSOC under en period av 1-S timmar. 9) En blandning av amin (2), etylacetat (10 volymer), pyridin (1,5 ekvivalenter) och den blandade anhydriden av dietylvätefosfat och karboxylsyra (3) omrördes vid mellan 0°C och 10°C under en period av 1-5 timmar.

) En blandning av amin (2), etylacetat (7 volymer), diklorometan (10 volymer), pyridin (2 ekvivalenter) och den blandade anhydriden av karboxylsyran (3) 0Ch åík10I0f0SfOr- syra (1,1 ekvivalenter) omrördes under en period av 1-3 timmar vid en temperatur av mellan 0 och SOOC. 11) En blandning av amin (Z), lutidin (1,5 ekvivalen- ter), diklorometan (10 volymer) och den blandade anhydriden av karboxylsyran (3) och monoklorofosforsyradimetylamid omrördes under 1-4 timmar vid mellan 0 och BOOC. 12 470 132 12) En blandning av amín (2), karbonyldiimidazol (1,1 ekvivalenter), tetrahydrofuran (10 volymer), dimetyl- acetamid (5 volymer) och karboxylsyra (3) (1,1 ekvivalenter) omrördes under en period av 1-5 timmar vid mellan OOC och 35°C. 13) En blandning av amín (2), diklorometan (10 volymer), dimetylformamid (5 volymer), N,N-dicyklohexylkarbodiimid (1,1 ekvivalenter), pikolin (1,2 ekvivalenter) och karboxi- syran (3) (1,1 ekvivalenter) återloppskokades under 5 timmar. 14) En blandning av amin (2), diklorometan (10 volymer), 2-etoxi-1-etoxikarbonyl,1-2-dihydrokinolin (1,1 ekvivalenter), N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (1,1 ekvivalenter), pyridin (1,5 ekvivalenter) och karboxisyran (3) (1,1 ekvivalenter) om- rördes under en period av 1-6 timmar vid en temperatur av mel- lan o°c och 35°c.

) En blandning av amín (2), diklorometan (30 volymer), cyanurklorid (1,1 ekvivalenter), pyridin (4 ekvivalenter) och karboxisyran (3) (1,1 ekvivalenter) omrördes under en period av 30 minuter till 2 timmar vid mellan -30°C och ZOOC. 16) En blandning av amín (2), diklorometan (3 volymer), fosforoxiklorid (1,1 ekvivalenter), pyridin (1,5 ekvivalenter) och karboxisyran (3) (1,1 ekvivalenter) omrördes under 20 minu- ter till 2 timmar vid mellan -1000 och OOC. 17) Amin (2) behandlades med trimetylsilylklorid för erhållande av motsvarande N-trimetylsilylförening och denna be- handlades med forforoxiklorid (1,5 ekvivalenter), karboxisyran (3) (1,2 ekvivalenter) och pyridin (4 ekvivalenter) i dikloro-- , metan (5 vikter) under 30 minuter till 2 timmar vid mellan OOC 40 och rumstemperatur. 18) En blandning av amín (2), diklorometan (8 volymer), tionylklorid (1,5 ekvivalenter), pyridin (2,5 ekvivalenter) och karboxylsyra (3) (1,1 ekvivalenter) omrördes under 1-5 tim- mar vid en temperatur av mellan -30 och OOC. 19) En blandning av amín (2), diklorometan (20 volymer), 1-hydroxibensotriazol (2,1 ekvivalenter), N,N'-dicykloheXyl- karbodiimid (2,5 ekvivalenter) och karboxisyran (3) (2 ekviva- lenter) omrördes vid OOC till ZOOC under 1-15 timmar.

) En blandning av amín (2), diklorometan (5 volymer), trifluoroättiksyraanhydrid (1,5 ekvivalenter), pyridin (3 ekvi- valenter) och karboxísyran (3) (1,5 ekvivalenter) omrördes un- der en 3-timmars period vid mellan 0 och 50°C. 4) 3 1 47o 132 21) En blandning av amin (2), diklorometan (10 volymer), bromid av dietylvätefosfat (1,2 ekvívalenter), 4-metylmorfolin (2,5 ekvívalenter) och karboxisyran (3) (1,2 ekvivalenter) om- rördes under en 1-3 timmars period vid en temperatur av mellan o och 3o°c. 22) En blandning av amin (2), etylacetat (10 volymer), di-2-pyrídyldisulfid (1,1 ekvivalenter), trifenylfosfin (1,1 ekvivalenter) och karboxisyran (3) (1,1 ekvivalenter) om- rördes under en 5-timmars period vid mellan 10 och 50°C. 23) En blandning av amin (2), diklorometan (3 volymer), 1,3,5-tripyridiniumtriazin-triklorid (4 ekvivalenter), och karboxylsyran (3) (1,1 ekvivalenter) omrördes under en 1-5 tim- marsperiod vid en temperatur av mellan -10 och 10OC 24) En blandning av amin (2), tetraklorid (30 volymer), 4-metylmorfolin (1,5 ekvivalenter), trisdietylaminofosfin (1,1 ekvivalenter) och karboxylsyran (3) (1,1 ekvivalenter) hölls vid mellan -20 och 10°C under 2 timmar.

) En blandning av amin (2), dioxan (10 volymer), N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (2 ekvivalenter) och ftalimid av karboxylsyran (3) (2 ekvivalenter) omrördes under en period av 2-8 timmar vid en temperatur av mellan 10 och SOOC. 26) En blandning av amin (2), metylísobutylketon (10 volymer), N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (1,5 ekvívalenter) och succinimid av karboxylsyran (3) (1,5 ekvivalenter) omrördes under en period av 2-9 timmar vid mellan O och 40°C. 27) En blandning av amin (2), diklorometan (20 volymer), _ pyrídín (3 ekvivalenter), N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (3 ekvi- valenter) och 1-oxibensotriazolylester av karboxisyran (3) (3 ekvivalenter) omrördes under en period av 5-10 timmar vid en temperatur av mellan 10 och SOOC. 28) En blandning av amin (2), kloroform (3 volymer), toluen (1 volym), pikolin (2 ekvivalenter), oxalylklorid (1 ekvívalent) och karboxisyran (3) (1,1 ekvivalenter) omrör- des under en period av 10 minuter till 2 timmar vid en tempe- ratur av mellan -SOOC och 10°C. '14 470 132 Exempel 2. (Införande av heterocyklisk tiogrupp) pcH3 pcaj F2cascH2coNH\J F2cHscH2conH~§__T«o~. N--p r ___-e Jr fy* o=--N / ca Zcl o--z-z / CH rf» I cooR= cooa= C32 n=ocH2 (1) (R3= H, R2 = -cnphz) Till en lösning av 76-difluorometyltioacetamido-7A? metoxi-3-klorometylfll-detia-1=oxa-3-cefem-4-karboxylsyra- difenylmetylester (2 mmol) i N,N-dimetylformamíd (1-2 volymer) sättes en lösning av natrium-1-(2-hydroxietyl)-1H-tetrazol-5- yltiolat (1-2 ekvivalenter) i N,N-dimetylformamid eller metanol (1-2 volymer) och blandningen omrördes vid en temperatur av mellan -1000 och SOOC under en period av 20 minuter till 5 tim- mar. Reaktionsblandningen tvättades med vatten, torkades och koncentrerades till torrhet i vakuum. Återstoden omkristalli- serades ur etylacetat vilket gav 7ß-difluorometyltioacet- amido-%x=metoxí-3-[ï-(2-hydroxietyl)-1H-tetrazol-5-yl]tiometyl- -1-detía-1-oxa-3-cefem-4-karboxisyra-difenylmetylester.

Utbyte: 80-95 %. (2) På liknande sätt ger reaktion av tetrabutylammonium- bromid (0,1 ekvivalenter), 1-(2-hydroxietyl)-5-tetrazol-5-y1- tiol (1,1 ekvivalenter), natriumhydroxid (1,1 ekvivalenter] _ och 7ß-dífluorometyltioacetamido-7Q&metoxi-3-klorometyl-1- detia-1-oxa-3-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetylester i díkloro- metan samma produkt. Utbyte: 70-84 %.

På liknande sätt bildas följande föreningar av motsvarande 7ß-dífluorometyltioacetamído-7q&metoxi-3-klorometyl-1-detia-1- oxa-3-cefem-4-karboxylatester och motsvarande 1-(2-R3-skyddat hydroxietyl]-1H-tetrazol-5-yltiolnatriumsalt: a) R2 = t-c H R5 = c-c H , b) R2 = -CHêh:, R3 = tetíaåydropyran-2-yl C) R2 = -cHPh2, R3 = clzcflco- d) R2 = -cHPh2, R3 = Phcflzoco- e) R2 =-cH2c6H4ocH3-p, R3 = p-cH3c6H4cH2oco- f) R2 = CH cci R3 = H 2 3' T5 4170 132 Härvid använda utgângsmaterial, 7ß-difluorometyltioacet- amino-7ææmetoxi-3-klorometyl-1-detía-1-oxa-3-cefem-4-karboxi- syraestrar kan framställas på följande sätt: C , QCH 3 H3 H N\;__.«o F2cHscH2conH\i__./0 2 1 f ”__- . z ' f Û” N flzcl O N C52 Cl COORZ _ COÜR2 Till en lösning av 76-amino-%x=metoxi-3-klorometyl-1-de- tia-1-oxa~3-cefem-4-karboxisyraester i diklorometan (5-10 voly- mer) sättes pyridin eller pikólin (2-10 ekvivalenter) och difluorometyltioacetylkloríd (1-1,5 ekvivalenter) och bland- ningen omrördes under kväve under en period av 10 minuter till 2 timmar vid en temperatur av mellan -SOOC och 10°C. Bland- ningen tvättades med vattenhaltigt natríumvätekarbonat och vat- ten, torkades och koncentrerades i vakuum. Återstoden utgöres av motsvarande eâfërav 7ß-difluorometyltioacetamido-7NFmetoxi- 3-klorometyl-1-detia~1-oxa-3-cefem-4-karboxisyra.

Utbyte: 50-93 %.

Exemgel 3. (Avlägsnande av skyddsgrupp) oca : 3 F2cHsca2couH_; N--É G=-N /” H25 mä coon= cH2ca2oR= ' ocnß F2cnscH2conH_J ~] N--ä -------> o=fi-n\í;__cH2s-U~u»N coon Hgcnzos (1) Avlägsnande av karboxí- och hydroxiskyddsgrupper ta) (R2 = -cnphz, R3 = HJ; Till en lösning av 76-difluorometyltioacetamido- 7uëmetoxí-3-Ål-(2-hydroxietyl)-1H-tetrazol-5-y1]tiometyl-1- detia-1-oxa-3-cefem-4-karboxisyra-difenylmetylester (1 ekviva- lent) i diklorcmetan (5 volymer) sättes anisol (0-10 ekviva- lenter) och titantetraklorid eller aluminiumklorid (1-5 ekviva- 470 132 16 lenter) och blandningen omrördes under en period av 30 minuter till 6 timmar vid en temperatur av mellan -45OC och 1OOC.

Reaktíonsblandningen tvättades med utspädd klorvätesyra och vatten, torkades och koncentrerades i vakuum. Den sura delen tillvaratogs och kristalliserades ur etylacetat, acetou-dikloro- metan eller metanol-eter vilket gav 7ß-difluorometyltioacet- amido-7k>metoxí-3-[ï-(Z-hydroxietyl)-1H-tetrazol-5-yl]tíometyl- -1-detía-1-oxa-3-cefem-4-karboxisyra. Utbyte 95 %. (by (R2 = -cnphz, R3 = H) I stället för aluminiumklorid i föregående stycke (a) användes trifluoroättiksyra (0,3-3 vikter) vilket gav samma förening i nästan kvantitativt utbyte. (c) Substitution av diklormetan (2-5 vikter) och titantetraklorid eller aluminiumklorid med diklorometan-nitro- metan (5 till 1:1)-blandning (12 vikter) respektive tennklorid och upprepande av ovanstående reaktion (a eller b) ger samma produkt i ett utbyte av 85-98 %. (d) Under samma betingelser som i (a) till (c) ovan bildades samma föreningar från föreningarna med följande par- tiella struktur. 1) R2 = -cnphz, R3 = Phcnzoco- ii) R2 = -cH2c6H4ocH3-p, R5= p-cH3c6H4cH2oco- iii) R2 = t-c4H9, R = r-C4 9- . z 3 iv ) R = CHPh2, R = tetrahydropyran-Z-yl z _ _ 3 _ _ . _ v ) R - CHPhZ, R _ s1(cH3)Zt c4H9 (4) Avlägsnande av tetrahydropyranyl I ocH 2 3 F2cHscH2cona~i__T/0 N__.H OÄ-N / cnzs/[Lzaß OOCHPh2 CHZCHZOtetrahydropyran-2-yl oc ¿ H3 Hcl Fzcascfizcorza<__rov (35303 coocHPh 2 cngcszoa 1 7 470 132 Till en lösning av 7ß-difluorometyltioacetamido-7&@met~ oXi-3-j1-C2-tetrahydropyran-2-yloxi)etyl)-1H-tetrazol-5~yl]- tiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4-karboxisyra-difenylmetylester (2 mmol) i metanol (52 ml) sattes 1 N klorvätesyra (0,1 ml) och blandningen hölls vid rumstemperatur under en period av 1-2 timmar. Reaktionsblandningen neutraliserades med vatten- haltigt natriumvätekarbonat och koncentrerades. Återstoden om- kristalliserades ur en blandning av aceton och bensen vilket gav en difenylmetylester identisk med produkten från exempel ZU). (5) Avlägsnande av dikloroacetyl QCH ß v Pzczascnzcotußl-ï/o N-N o=i / ca N/ 2 COOCHPh2 LHZCHZOCOCHCIZ çcnfi Aceton s' cHscH connš o N-N 2 2 _f -------> wflk/l-cuzs/Usu/u* . l I Nauço Bfaq.) coocaphz cagcazoa Till en lösning av 7ß-difluorometyltioacetamido-7QFmetoxi-3- [Ü-(2-dikloroacetoxietyl)-1H-tetrazol-5-yljtiometyl-1-detia- 1-oxa-3-cefem-4-karboxisyra-difenylmetylester (4 mmol) i aceton (10 ml) sattes vattenhaltigt 1 N natriumvätekarbonat (1 ml) , och blandningen återloppskokades under 30 minuter. Reaktions- l blandningen neutralíserades med ättiksyra och koncentrerades för avlägsnande av aceton. Återstoden extraherades med etyl- acetat. Extraktet tvättades med vatten, torkades och koncentre- rades vilket gav en difenylmetylester identisk med produkten från exempel 2(1). Utbyte 76 %.

Exempel 4. (Saltbildning) ?CH3 P2 cnscnz coNuÛ ,. N ,/ C525/L\N/å -----> Na-salt oou al: H HZCHZO ( 18 470 132 (1) Till en lösning av 7ß-difluorometyltioacetamido- 7Q%metoxi-3-[ï-(2-hydroxietyl)-1H-tetrazol-5-yljtiometyl-1- detia-1-oxa-3-cefem-4-karboxisyra (2 mmol) i etylacetat sattes en 3 M lösning av kalium-2-etylhexanoat (1-1,5 ekvivalenter) i metanol och blandningen omrördes under 0,5 h. Reaktions- blandningen koncentrerades i vakuum. Återstoden omrördes i eter vilket gav motsvarande kaliumsalt. Utbyte 81 %. (2) Utgångskarboxisyran till ovanstående (1) (1 ekvi- valent) löstes i vattenhaltigt 1 M natriumvätekarbonat (1 ekvi- valent) och lyofiliserades på konventionellt sätt. Detta salt tillfördes intravenöst såsom injektion i vatten eller oralt såsom suspension i glycerolmonooktanoat i en daglig dos av 2 g för behandling av en infektion orsakad av känslig Staphylo- coccus aureus.

MIC: Bscherichia coli = < 0,1 pg/ml Exemgel 5. (Farmaceutiskt godtagbar ester) çcaß n* zcasca 2coNHJ__T 0=L N--N /caz av* COOK CHZCHZOH QCH3 Fzcnscazcorraïr *_---> o »Igen zs/[Lz-V l COOPOH CH2§H2OH (1) Till en lösning av 7ß-difluorometyltioacetamido-7Q? metoxi-3-[ï-(2-hydroxietyl)-1H-tetrazol-5-yljtíometyl-1-detia- 1-oxa-3-cefem-4-karboxisyra-kaliumsalt (1 mmol) i N,N-dimetyl- formamid (2 till 5 vikter) sattes valenter) under iskylníng och blandningen omrördes under 0,25 till 2 h. Reaktionsblandningen späddes med etylacetat, tvätta- jodometylpivalat (1-Z ekvi- des med iskylt vattenhaltigt natriumvätekarbonat, torkades och koncentrerades i vakuum. Återstoden omkristalliserades ur etyl- fiCetat Vilket gav 76-difluorometyltioacetamido-7æ=metoxi-3-[W- (2-hydroxíetyl)~1H-tetrazol-5-yljtiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem- 4-karboxylsyrapivaloyloximetylester. Utbyte 67 a. (2) Ersättning av kaliumsaltet med motsvarande natríum- få 19 4 7D 111%? salt och upprepande av reaktionen ovan (1) gav samma prod Utbyte 72 %. (3) Ersättning av jodometylpivalat med jodometylacetat eller jodoetyletoxiformiat och upprepande av reaktionen ovan (1) gav motsvarande acetoximetylester eller etoxikarbonyloxi- etylester (polära och icke polära isomerer). (4) Pâ liknande sätt som ovan (1) reagerades ftalidyl- bromid på kaliumsaltet av karboxisyran vilket gav två stereo- isomerer vid estergruppen av motsvarande ftalidylester (polära och icke polära isomerer). (5) 5-indanol och metansulfonylklorid reagerades på karboxisyran i närvaro av pyridin vid -100C under 90 minuter i för erhållande av motsvarande indanylester. majsstärkelse diklorometan (6) Pivaloyloximetylester (1) (250 mg), (150 mg) och magnesiumstearat (5 mg) blandades, och fylldes i en gelatinkapsel. En till tre av dessa kapslar administrerades oralt tre gånger per dag till en patient infek- terad med känslig Staphylococcus aureus för behandling av in- granulerades fektionen. (7) Likartat inkapslades acetoximetylestern eller etoxikarbonyloxietylester av (3) ovan och administrerades oralt för behandling av samma infektion.

Exempel 6. (Metoxylering) H F CHSCH CONH~,~__.../0 N--N 2 2 l oš-n f- c 12 coocaph 2 I cngcfi zocoocx-g Ph OCH - 3 N-"N F CHSCH CÛHH\. O 2 2 ' ' I ' SJL , p! OT---N f Crlz lfi/ CHZ CHZ OCOOCI-Iz Ph coocnPhz Till en lösning av 7M&difluorometyltioacetamido-3-[W- (2-bensyloxikarbonyloxietyl)-1H-tetrazol-5-ylftiometyl-1-detia- 1-oxa-3-cefem-4-karboxisyra-difenylmetylester (5 g) i dikloro- metan (10 ml) sattes pyridin (1,1 ekvivalenter) och klor (2 ekvivalenter) under iskylning. En lösning av litium-metoxid (3 ekvivalenter) i metanol sattes till blandningen kyld vid 470 152 2° -SOOC och den blandade lösningen fick stå under 2 timmar.

Reaktionsblandningen neutraliserades med ättiksyra, tvättades med vatten, torkades och koncentrerades i vakuum vilket gav 7ß;difluorometyltioacetamido-7këmetoxi-3-[1-(2-bensyloXikarbo- nyloxietyl)-1H-tetrazol-5-yl]-tiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem- -4-karboxisyra-difenylmetylester (3,5 g).

Exemgel 7. (Avlägsnande av skyddsgrupp) QCHS F casca cona ' o H--r 2 2 l u 1 0=-1./ H2sf>?/ COOCHPhZ CHZ CHZ OH çcnß N--r /u\n/* coocapnz LH2cH2oa= F2CHSCH2CONH~J O O=*-N./” CQZS r (R3 Till en suspension av 76-difluorometyltioacetamido-7%? metoxi-3-[1-(2-hydroxietyl)-1H-tetrazol-5-yl]tiomety1-1- detia-1-oXa-3-cefem-4-karboxisyradifenylmetylester i dikloro- metan (40 volymer) kylt till OOC sattes pyrídin (5,6 ekviva- lenter) och bensylkloroformíat (1,5 ekvivalenter). Blandningen omrördes vid OOC under 6 timmar och vid ZSOC under 3 timmar. 1) = bensyloxikarbonyl) Konventionell upparbetning av reaktionsblandníngen gav 7ß-difluorometyltioacetamido-7a?metoXí-3-[W-(2-bensyloxíkar- bonyloxietyl)-1H-tetrazol-5-yljtiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem- 4-karboxisyradifenylmetylester. Utbyte 95 %. samma som i exempel 1 (2), f). 2) (RS = t-butyidimetyisilyl) Till en lösning av 7ß-difluorometyltíoacetamido-7k? metoxi-3-[1-(2-hydroxietyl)-1H-tetrazol-5-yljtiometyl-1-detía- -1-oxa-3-cefem-4-karboxisyradifenylmetylester i N,N-dimetyl- Denna produkt är formamid (3 volymer) kyld till OOC sattes 4-metylmorfolín (1,4 ekvivalenter) och t-butyldimetylsílylklorid (1,4 ekviva- lenter). Blandningen omrördes vid OOC under 1,5 timmar, späddes med saltlösning och extraherades med etylacetat. Extraktet tvättades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och 21 470 132 koncentrerades varvid ett oljeaktigt material erhölls. Detta renades genom kiselgelkromatografi, vilket gav 76-difluorometyltioacetamido-%X=metoxi-3-[Ü-(2-t-butyldimetyl- silyloxietyl)-1H-tetrazol-5-yl]tiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem- -4-karboxisyradifenylmetylester. Utbyte 95 %. Denna produkt är identisk med den från exempel 1 (2), j).

Produkterna a) till j) i exempel 1 (2) kan framställas likartat på inom detta område konventionellt sätt.

Exempel 8. (R1 = 2-hydroxipropyl) :OCHB (ïcfig H NÄ N--N F CHSCH CONH\¿ N-“F 2 'mf c L; z 2 g yli VJ OZ-N / CHZ íI/L O=___N / CHZ (2) COOCHPh2 CH2 (3) COOCHPh2 äfiz . HO HCH3 FZCHSCHZCOOH (1) HOCHCH3 (1) Amidering I Substituering av 76-amino-7à?metoxi-3-[W-(2-hydroxi- etyl)-1H-tetrazol-5-yl]tiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4- karboxisyradifenylmetylester med 76-amino-7aßmetoxi-3-[l-(2- hydroxipropyl)-TH-tetrazol-5-yl]-tiometyl-1-detia-1-oxa-3- cefem-4~karboxisyradifenylmetylester och upprepning av exempel 1 (2) ger 7ß-difluorometyltioacetamido-7&êmetoxi-3-[Ü-(2-hydr- oxipropyl)-1H-tetrazol-5-yl]tiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4- karboxisyradifenylmetylester.

Aminen (2) behandlades med sidokedje-karboxisyran CE eller dess reaktiva derivat under betingelserna i exempel 1, (3), 1) - 28 vilket gav produkten från exempel 8[1). (2) Införande av HetS (ggggß (:)CH 3 f' zcas ca 2G omaé o Fzcascuz cox-méïo iIL-lßï 0_-______N / H2C1 ---> OÄ-N f CH 28 Nf* coocfiPn 2 coocaph 2 ca zcaczx 3 vu Under substituering av 1-(2-hydroxietyl)-1H-tetrazol- ~yltiol-natriumsalt med 1-(2-hydroxipropyl)-1H-tetrazol-5- yltiol-natriumsalt upprepades exempel Z, (1) vilket gav en produkt identisk med den i exempel 8(1). . 22 470 132 .(3) Avlägsnande av estergrupp ecaß ~J N-- Fgcascuzconn I o=,_r f CH Il ------> coocaëhz cH2cH(oa>cH3 dcnß F2cHscH2çou&~L_]»0 sjïï-ä o=--N H2 ïø* -- cøoa ca2cH Under substítuering av 76-dífluorometyltioacetemido-7q? metoxi-3-[W-(hydroxietyl)-1H-tetrazol-5-yljtiometyl-1-detia- 1-oxa-3-cefem-4-karboxisyradifenylmetylester med 7@-díf1uoro- metyltíoacetamído-¶¥>metoxí-3-[1-(Z-hydroxípropyl)-1H-tetrazol- -5-yljtíometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4-karboxísyradifenylmetyl- ester upprepades exempel 3, (1) (a), vilket gav 7@-dífluoro- metyltioacetamído-7&Fmetoxi-3-[ï-(Z-hydroxipropyl)-1H-tetrazol- -5-yljtiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4-karboxisyra. (4) (Saltbildníng och pívaloyloximetylester) ecH3 e _¿ 2--N F ZCHSCHZ CONH íKO i! o=;_.N f” cuz ' I/* COOH CH2CH(OH)CH3 OCH 3 3 ' N--¶ F2CHSCH2C0NH\- 0 H lv ___________ 0=___ 1' cH2s«^\u/* COOPON CHZCH (OH) C83 Under substitueríng av 76-difluorometyltíoacetamido-WM- metoxi-3-[1-(2-hydroxietyl)-TH-tetrazol-5-yl)tiometyl-1-detia- 1-oxa-3-cefem-4-karboxisyra med 7ß-difluorometyltioacetamído- 7flßmetoxí-3-[ï-(2-hydroxipropyl)-1H~tetrazo1-5-yljtiometyl-1- detía-1-oxa-3-cefem-4-karboxisyra, upprepades exempel 4, vilket gav 7ß-dífluorometyltioacetamido-7K?metoxi-3-[Ü-(2'hYÖTOXí- prøpyl)-1H-tetrazol-5-yljtíometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4-karb- VN 23 470 132 oxisyra-kaliumsalt och denna produkt företrades med metoden i exempel 5, vilket gav motsvarande pivaloyloxímetylester.

Tabell 1-1 fæß FZCHSGÄP. CCNH~>__../O' I-É-“FI z 131,1 CCCRZ CHZGIZCR: Nr. R= - Pa 1a cm-l z-zzfmcnclg) 1 a H 3440, 1700, = 3,4z 1790, 1710, (e, J=e0z, za), 4,z1 lssouær). Hz, 2:a , 4,s3 J=se1z.~., m, 9,zz<.=,, lm. z 1:a H 3400, 1766, <02o>= 4,00 1607, 1610 J=eaz, 2:0, 4,57, 137401903, J=7,s1=.~., zm, (Kan. s,01cc, J=6Hz, zm, s,01 m, yssct, J=safiz, 1111. 3 c112cc13 a 3390, 1792, > = 3,4s 1738, 1696. (s, ZH), 3,83 (t, J=5,8Hz, ZH), 4,2 - 4,9 (m, 8H), 5,0l(S, IH), 7,l5(t, J=56Hz, 15), 9,13 4 t-chng, u-chng 1775, 1700. s 01-13 m 3300, 1792, 1716. e 21-13 cbz 1790, 1755, 1709.

Tbz = p-metylbensyloxikarbonyl 24 4 70 1 32 Elëillli (3313 Fzcascsgcorfißš si, 03-11 /' enas/Haiti' coon* c12c112c2= Nr. 112 R= nucnmß) sm-l 1111a(cnc13) ppm. 7 0111112 11 sta-p. 170 - 172°c. 8 (mhz 01261100- 1780, 1721. 9 (2121), Pncazoco- 3375, 1785, 3,53(s, 511), 4,19(s, 21"), 4,37(s, 411, 1746, 1703, 4,57(s, 211), 5,03(s, 111), 5,07(s, 211), 1624, 1391. 6,89(s, 111), 6,89(t, a=5611z, 111) , 7,07 - 7,75(m, 1111) 8119. 134 - 136°c. (mh, z-zsPncnzoco- . 3375, 1787, 2,30 (s, 311), 3,53 (s, 51:), 4,20(s, 1746, 1708, 219, 4,38 (s, 41:), 4,57 (s, 211), 5,02 1630, 1398, (s, 311), 6,87 (s, 11-1), 6,87 (t, J=56 1262, 1078. Hz, 11:) , 7,03 - 7,63 (m, 15:-* . 11 Qæhg 1112 3400, 1785, 1705. 12 cam, si(c11¿,)2t-cu1193365, 1784, 0,10 (s, 31:), 0,17 (s, 311), 0,78 (s, 1720, 1700, 911), 3,53 (s, 58), 3,90 (t, J=5,5 x-zz, 1624, 1600. 211), 4,05 - 4,38 (m, 41:), 4,60 (b: s, 1390, 1250, 211), 5,03 (s, 11:) , 6,90 (s, 111), 6,90 1122,, 1066. (t, a=56,4 112, 113 , 7,20-7,6 (s, 1.12).

Tabell 1-3 470 95% ÉI-ií Fgczscaz com: \, I] H o=-_1| *k//Lcazs/'åzfz/N' I = cooa= ca cza 0:e 2 2. 152 Nr. R* -1 R* IR(CHCl3) cm . NH(CDCl3) ppm. 14 POI-I POI-l H 3400, 1790, 1780, 1740, 1700 , 1632.

(CÛCJÜMIDBSOGJBÉZSIJ: 2,l3(S, 33), 3,51 (S, 33), 3,55%, 21-1), 3,93(t, Jf-ÖHZ, 217)] zwp 4,35(S| ZHJ] 4,s1 Jqsez, 211), 799m, 3=5s:1z, 111), '9,11 1H).

H 3392, 1790, 1751, 17oo, 1532. 110, 5,82, 5,95 J=5s Hz, 1n), 7,34 3392, 1792, 1755, 1700, 1631.

J=4,5Hzp I 4)59(s| y ,83; J=5EZy Hz, m, 7,43 l,22(s, 9H), 3,50(S, 32-2), 3_,55(S, 21-2), 4,05%, J=4.5H.2, 21-3), 4,2l(s, ZH), 4,37 (t, J=4,5zzz, 2:a) , 4,57cs, 211), 5,e3(s, za) , 6,92 (t, 1,13 Jqsnz, m, 3,53 4,o3 ,c4 6931:, J=56 26 470 132 Tabell 1-4 Qüïg Fzcascazccz-æzšil l I O=--1«ï / I S/LNJ 2 íooï ca <1: oss 2 2 Nr a= R= summa) mfl :n-mccnclg ppm. 16 Ftaliayl 3300, 1754, (mår isomer) 1735, 1700-. (s, 21:) , 3,7 - 4,505., an) , 4,s0 ,01%, IH) , 7,08%, J=55 Hz, IH), 7,55 17 (Icke polär igomer) 3381, 1795, (ClxLj-í-ClüßæflïßlzlU) : 3,41%, 311.), 3,5 1739, 1705. (s, 21-1) , 3,93%, J=5,8Hz, 21-1), 4,30%, ,01%, lå), 7,08%, J=56 Hz, 111), 7,46 (sy IHJ] _' 8,0(m| 9JC6(sf 18 fl H 3400, 1793, l,29(t, J=7)5P.z, 33), l,60(c':, J=6Hz, BH), (Pclår iscmer) 1765, 1702. 3,5l(s, 315) , 3,69(s, 21-2), 3,8 - éjším, en), 4,60 (AEq, J=5,6I~Iz, lH), 6,96%, J=56I-Iz, IH), 7,55 (s, 111). '27 4 7 Û 1 3 2 Tabell 1-5 (_1333 F cëscxa com; o z-ß-n 2 2 | 1 SJL of-Nï/f-caz :Iaf coca* aazcazoæ Nr. a= w Iaccxacly m* rz-fiucoczß) ppm. 19 (Icke polär ísomer) indanyl 21 _' ll-karboxi-:f f; ftalidyl- dl-blandníng 3395, 1790, l,30(t, J=7,5I~Iz, BH), l,50(d, J=6Hz, 3H), 1760, l702. 3,53 (s, 31-1), 3,60(s, 21-1), 3,9 - 4,5(m, es), 4,s3 (Aßq, J=s,ssz, lm, 6,96%, J= seaz, m) . 7,53(s, 11-1).

H 3400, 1790, 1,9 - 2,3(rn, 22) , 2,75 - 3,l5(r., 4H) , 1731, 1700. 3,53(s, 51-2), 4,02%: s, 21-2), 4,2 - 4,5(m, 4:a , s,12 a,9s-7,3(m, 321), 563m, lm .

(CD3CCQ33): 3,ll(s, BH) , 3,42(s, 21-1) , sym, J=s,a:»:z, 22), 3,8 - 4,4 4,46(s, 211.), 4,8G(s, IH), 6,96%, J=S6Hz, IH), 7,4 - 8,4(m, SH) .

Z8 479 152 Tabell 1-6 Utgângsamíner Oas ngr-IJ.- ro 1* nl oÄ-a-k; clzoozz* cfigcszore -1 Nr. R= re mccnclß) cm rm-mcncla) ppm. 22 czmë cbz 3340. 1785, snp. 112,5 - 114,s°c. 1758, mo, 3,13 4,4e s,os 1511» . 23 cz-:Pnz 'm2 3410, 3340, 135 - ~e,s°c. mo, 1754, z,17<:== s, m, 2,31 lvncz-:ujon . fgzaxs, 419 , 4,41 1,a4 1,cs - vgzm, 141m . 29 470 132 Tabell z. (01 = poxipropyl; Éxäfi Fzczasczagccr-:zzçï/o cÄ-zqïfiwëskz-z/N cooPß nlïzazcfncnvcfl Nr R= P3 :mainly an* mvnßxcnclj! ppm. 24 H H 1762, 1680, 1605 (rïujol) . zs Pom H 3380, 3130, 1792, 1751, 1700. 26 czzPhz H 3370, 65, 1715, 1703. 27 cæh Pzaczæzoccæ 3498, 3262, 1768, 1700, 1673, 1626.

Claims (7)

470 152 3° Pacentkrav

1. Förening användbar som mellanprodukt vid framställ- ning av antibakteriella 73-ifluorerad-metyltio)acetamido-7ü- -metoxi-3-{1-(2-hydroxialkyl)-1H-tetrazol-5-yl]tiometyl-l-de- tia-1-cxa-3-cefem-4-karboxisyraderivat med följande formel I: _. 9% . . i __, &2sc32coNH~\: vari R betecknar FCH2- eller FQCH-; R1 betecknar 2-hydroxietyl eller 2-hydroxipropyl; och R2 betecknar väte, natrium, kalium, kalcium, acetoximetyl, 1-(etoxikarbonyloxi)etyl, indanyl, ftalidyl eller pivaloyloximetyl, k ä n n e t e c k n a d av formeln I vari R har tidigare angiven betydelse, R1 beteck- nar skyddad 2-hydroxietyl eller 2-hydroxipropyl; och R2 be- tecknar en karboxiskyddsgrupp.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att R betecknar difluorometyl.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att R1 betecknar 2-hydroxietyl skyddad med bensyloxi- karbonyl, t-butoxikarbonyl, t-butyl, t-butyldimetylsilyl, diklorcacetyl, p-metylbensyloxikarbonyl eller tetrahydropy- ran-2-yl.

4, Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att R2 betecknar difenylmetyl eller p-metoxibensyl.

5. Förfarande för framställning av en förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att 7ß-amino-7ü- metoxi-3-Ii-<2-hydroxialkyl)-1H-tetrazol-5-yl]tiometyl-i- detia-1-oxa-3-cefem-4-karboxisyraderivat med följande formel: øocaß _ ' ' N--N “ref sl l o: X H N 2 I coon* R* I: 3' 473 132 (vari R1 och R2 har i krav 1 angiven betydelse) eller ett reaktivt derivat därav amideras med (fluorerad-metyltio)ättik- syra med följande formel: RSCH2COOH (vari R har i krav 1 angiven betydelse) eller ett reaktivt derivat därav, eller att 7ß-Cfluorerad-metyltio)acetamido-7ü- metoxi~3-halogenmetyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4-karboxisyraderi- vat med följande formel: ocæ13 Rscazoonn \ o=-æ f H2 sal cooai vari R och R2 har i krav 1 angiven betydelse och Hal betecknar halogen, substitueras med 1-(2-hydroxialkyl)-1H-tetrazol-5- yltiol med följande formel: Häri RI. vari Rï har i krav 1 angiven betydelse eller ett reaktivt derivat därav; eller att 7E-(fluorerad-metyl)tioacetamido-3- E1-(2-hydroxialkyl)-1H~tetrazol-5-ylJtiometyl-1-detia-1-oxa- 3-cefem-4-karboxisyraderivat med följande formel: _»- -x \ Pscáåcoßzn m; ' i fo? nl-Jj 0:3-N -“ H28 \ i i COORZ ' R* vari R, RI och R2 har i krav 1 angiven betydelse, metoxyleras med ett N-halogeneringsreagens, vätehalogenidreningsmedel och metanol i nämnd ordning. 32 470 152

6. Förfarande för framställning av ett salt av en före- ning med formel I enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av neutralisering av ett 73-(fluorerat~metyltio>acetamido-7G- metoxi-3-I1-(2-oxialkyl)-1H-tetrazol-5-yl]tiometyl-1-detia-1- oxa-3-cefem-4-karboxisyraderivat med följande formel: 90113 vscazcorrfiÅ-T 0=--N f CH 25 / coon R* vari R och R1 har i krav 1 angiven betydelse eller ett reak- tivt derivat därav, med en bas.

7. Förfarande för framställning av en fri karboxisyra av en förening med formel I enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av deesterifiering av en 73-(fluorerad-mety1tio>acet- amidj7ü-metoxi-3-E1-(2-hydroxialkyl)~íH-tetrazol-5-yl]tio- metyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4-karbøxisyraester med följande formel: QCH3 Rscazcoran N o n-H f o=-šr fl -cnzs/Ilšïv' I COOR z R* vari R och R1 har i krav 1 angiven betydelse och R2 betecknar en esterbildande grupp.