NO168039B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinforbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO168039B NO168039B NO872476A NO872476A NO168039B NO 168039 B NO168039 B NO 168039B NO 872476 A NO872476 A NO 872476A NO 872476 A NO872476 A NO 872476A NO 168039 B NO168039 B NO 168039B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- amino
- compound
- salt
- carboxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- -1 cephalosporin compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- XZAZODDVGBVWKW-UHFFFAOYSA-N n-(5-methoxypyridin-3-yl)formamide Chemical compound COC1=CN=CC(NC=O)=C1 XZAZODDVGBVWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAZOPUYKSLNHHG-RQJAAUKVSA-N (2z)-2-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid;dihydrate Chemical compound O.O.C=1SC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1/C(C(=O)O)=N/O[C@H]1CCNC1=O GAZOPUYKSLNHHG-RQJAAUKVSA-N 0.000 description 2
- NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN1 NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- HUTQCQFSEXFITF-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpyridin-3-yl)formamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1NC=O HUTQCQFSEXFITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLQBSKLZRSUMTJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyridine Chemical compound CSC1=CC=CC=N1 VLQBSKLZRSUMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AULOGPOZBOCNSX-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylpyridine Chemical compound CSC1=CC=CN=C1 AULOGPOZBOCNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N CD3OD Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100101156 Caenorhabditis elegans ttm-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000147019 Enterobacter sp. Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241001660803 Proteus inconstans Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007932 benzotriazole esters Chemical class 0.000 description 1
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008095 long lasting therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- CBKFHSNATJJWQK-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-ylformamide Chemical compound O=CNC1=CC=CN=C1 CBKFHSNATJJWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940054344 proteus inconstans Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003019 stabilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremstillingen av nye,
terapeutisk aktive cephalosporinforbindelser med den generelle forme1:
hvor
R^" er en aminogruppe som eventuelt er beskyttet med
trityl;
én av R2 eller R<3> er en lavere alkylthiogruppe; en
lavere alkylthiogruppe som er substituert med en hydroxy-,
carboxy- eller formylaminogruppe; en sulfamoylgruppe; en la-
vere alkylsulfonylgruppe; en sulfonatogruppe; en aminogruppe;
en aminogruppe som er substituert med en formyl-, lavere al-
kanoyl-, hydroxy-lavere alkanoyl-, carbamoyl-, lavere alkyl-
sulfonyl- eller lavere alkylgruppe; en lavere alkylgruppe; en lavere alkylgruppe som er substituert med en lavere alkyl-
thiogruppe, en aminogruppe eller en formylaminogruppe; et ha-
logenatom; en carboxygruppe eller en lavere alkoxygruppe; og
den andre av R2 og R<3> er et hydrogenatom; en car-
bamoylgruppe; en aminogruppe; en formylaminogruppe; en lavere alkylgruppe eller en hydroxy-lavere alkylgruppe; eller
R<2> og R<3> danner sammen en lavere alkylengruppe; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåter for frem-
stilling av cephalosporinforbindelsene med formel I.
Mange cephalosporinforbindelser er blitt kjent som antibakterielle midler. For eksempel beskrives i europeisk patentpublikasjon nr. 101 265 slike 7p-{2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido}cephalosporinforbindelser som 7|3-{2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-[(2-oxopyrrolidin— 3-yl)oxyimino]-acetamido}-3-[(l-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat og de tilsvarende 3-[(3- eller 4-hydroxymethyl-l-pyridinio)methyl]- og 3-[ (4-carbamoyl-pyridinio)methyl]-derivater derav. Videre er det fra JP-A-78792/1986 og fra norsk patentskrift nr. 162.022 kjent andre cephalosporinforbindelser hvorav de som er kjent fra den japanske patentpublikasjon, må anses som nærmest beslektet med forbindelsene med formel I ovenfor. Det vises til forsøks-rapporten nedenunder hvor det er angitt formler for enkelte
av de kjente forbindelsene.
Vi har nå funnet at, sammenlignet med de forbindelser som er beskrevet i den nevnte europeiske patentpublikasjon og i den nevnte japanske patentpublikasjon, utviser nye cephalosporinforbindelser (I) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og salter derav, sterkere antimikrobiell aktivitet mot en lang rekke forskjellige mikroorganismer, deriblant gram-positive og gram-negative bakterier, og er mer anvende-lige som antibakterielle midler. Således kan forbindelsene (I) og salter derav brukes som terapeutiske midler ved behandling av en rekke infeksjonssykdommer forårsaket av de gram-positive og gram-negative bakterier, som chemoterapeutiske midler i varn-.blodige dyr, deriblant mennesker, eller som tilset-ninger til dyrefor.
Eksempler på forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de med formel (I) hvor R er en aminogruppe som eventuelt er beskyttet med trityl; én av R 2 og R 3 er en lavere alkylthiogruppe, slik som methylthio, ethylthio, propylthio eller butylthio (den lavere alkylthiogruppe kan ha en substituent valgt blant en hydroxygruppe, en acylaminogruppe slik som formylamino, og en carboxygruppe); sulfamoylgruppe; en lavere alkylsulfonylgruppe slik som methylsulfonyl, ethyl-sulfonyl, propylsulfonyl eller butylsulfonyl; en sulfonatogruppe; en aminogruppe; en lavere alkylgruppe slik som methyl, ethyl, propyl eller butyl (den lavere alkylgruppe kan ha en substituent valgt blant en lavere alkylthiogruppe slik som methylthio, ethylthio, propylthio eller butylthio, aminogruppe og formylamino) ; et halogenatom slik som klor, brom, fluor eller jod; en carboxygruppe eller en lavere alkoxygruppe slik som methoxy, ethoxy, propoxy eller butoxy; og den andre av R <2> og R 3er et hydrogenatom; en carbamoylgruppe; en aminogruppe; en formylaminogruppe; en lavere alkylgruppe slik som methyl,
ethyl, propyl eller butyl; eller en hydroxy-lavere
alkylgruppe slik som hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl
2 3
eller hydroxybutyl; eller R og R danner tilsammen en
lavere alkylengruppe slik som trimethylen eller tetramethylen. Når R 2 og/eller R 3 i den ovenfor nevnte forbindelse er én eller to aminogrupper, kan aminogruppen(e) ha én eller to substi-tuenter valgt fra gruppen bestående av en formylgruppe, en lavere alkanoylgruppe (f.eks. acetyl, propionyl eller butyryl), en hydroxy-lavere alkanoylgruppe (f.eks. hydroxyacetyl, hydroxypropionyl, hydroxybutyryl), en carbamoylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe (f.eks. methylsulfonyl, ethyl-sulfonyl, propylsulfonyl eller butylsulfonyl) og en lavere alkylgruppe (f.eks. methyl, ethyl, propyl eller butyl).
Blant disse omfatter en foretrukket undertype de forbindelser med formel (I) hvor R^" er en aminogruppe som eventuelt
2 3
er beskyttet med trityl, én av R og R er en lavere alkylthiogruppe, en hydroxy-lavere alkylthiogruppe, en formylamino-lavere alkylthiogruppe, en carboxy-lavere alkylthiogruppe,
en sulfamoylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en sulfonatogruppe, en aminogruppe, en formylaminogruppe, en carbamoyl-aminogruppe, en lavere alkanoylaminogruppe, en N,N-di(lavere alkyl)aminogruppe, en N-formyl-N-lavere alkylaminogruppe,
en lavere alkylaminogruppe, en N-(lavere alkylsulfonyl)aminogruppe, en hydroxy-lavere alkanoylaminogruppe, et halogenatom, en lavere alkoxygruppe, en carboxygruppe, en formylamino-lavere alkylgruppe, en amino-lavere alkylgruppe, en lavere alkylthio-lavere alkylgruppe eller en lavere alkylgruppe;
og den andre av R <2> og R 3er et hydrogenatom, en carbamoylgruppe, en aminogruppe, en formylaminogruppe, en hydroxy-lavere alkyl-2 3
gruppe eller en lavere alkylgruppe, eller R og R befinner seg i 2- og 3-stillingene i pyridinringen og danner tilsammen en alkylengruppe med 3 eller 4 carbonatomer.
En foretrukket undertype omfatter de forbindelser med formel (I) hvor R 1 er en aminogruppe, én av R 2 og R 3 er en lavere alkylthiogruppe, en lavere alkoxygruppe, en lavere alkylgruppe, en aminogruppe eller et halogenatom, og den andre av
2 3
R og R er et hydrogenatom eller en aminogruppe.
Ytterligere foretrukne undertyper omfatter de forbindelser med formel (I) hvor R 1 er en aminogruppe, én av R<2 >og R 3 er methylthio, methoxy, methyl eller en aminogruppe eller
2 3
et bromatom, og den andre av R og R er en aminogruppe.
Nok en ytterligere foretrukket undertype omfatter
de forbindelser med formel (I) hvor R<1> er en aminogruppe, én av R 2 og R 3 er en methoxy- eller methylgruppe, og den andre 2 3.
av R og R er en aminogruppe.
Medmindre den er definert på annen måte, angir en delstruktur med formel: i foreliggende oppfinnelse enten en eller begge de geometriske isomerer med formlene:
Forbindelse (I) med (Z)- (dvs. syn-)-konfigurasjon i oxyiminogruppen er foretrukket for bruk som medisin på grunn av sine sterke biologiske egenskaper, men (Z)-isomeren kan. omfatte en liten mengde av (E)- (dvs. anti-)-isomeren.
Forbindelsene (I) eller et salt derav fremstilles
ifølge foreliggende oppfinnelse ved at:
(A) en oxyaminoeddiksyreforbindelse med formel:
hvor R<11> er en beskyttet eller ubeskyttet aminogruppe, eller et salt eller et reaktivt derivat derav, kondenseres med en 7-aminocephalosporinforbindelse med formel:
hvor R<2> og R<3> er som definert ovenfor, eller et salt derav; eller (B) en cephalosporinforbindelse med formel:
hvor R<11> er som definert ovenfor, R<4> er en carboxygruppe eller en beskyttet carboxygruppe, og X<1> er en lavere alkanoyloxygruppe, eller et salt derav, kondenseres med en pyridinforbin-delse med formel:
hvor R<2> og R3 er som definert ovenfor, eller et salt derav, og (C) a) når R4 er en beskyttet carboxygruppe, fjernes den carboxy-beskyttende gruppe, og/eller b) når R<11> er en beskyttet aminogruppe, fjernes eventuelt den amino-beskyttende gruppe, og/eller (D) når R2 og/eller R<3> i produktet er (en) aminogruppe(r) som er substituert med formylgruppen, en lavere alkanoylgruppe eller en hydroxy-lavere alkanoylgruppe, fjernes eventuelt formylgruppen, den lavere alkanoylgruppe eller den hydroxy-lavere alkanoylgruppe, og (E) produktet omdannes eventuelt til et farmasøytisk akseptabelt salt derav på kjent måte.
Egnede salter av utgangsforbindelsene (II) og (IV) ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter for eksempel uorganiske salter, slik som natriumsalt eller kaliumsalt, eller salter med organisk amin, slik som trimethylaminsalt eller triethylaminsalt. På den annen side omfatter egnede salter av utgangsforbindelsene (III) og (V) for eksempel mineralsyre-salter, slik som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid eller sulfat. Når R<11> i forbindelsene (II) og (IV) er en beskyttet aminogruppe, kan det anvendes en rekke amino-beskyttende grupper som brukes generelt innenfor peptidsynteseområdet,
som den beskyttende gruppe for aminogruppen. For eksempel kan slike beskyttelsesgrupper som de som er angitt for R^", brukes for dette formål. Når R 4 i forbindelsen (IV) er en beskyttet carboxygruppe, bør den carboxybeskyttende gruppe være en som lett kan fjernes ved hjelp av en konvensjonell måte, slik som hydrolyse, syrebehandling eller reduksjon. Eksempler på slike beskyttelsesgrupper omfatter en lavere alkylgruppe slik som methyl, ethyl eller tert.-butyl; en substituert eller usubstituert fenyl-lavere alkylgruppe slik som benzyl, p-methoxybenzyl eller p-nitrobenzyl; en benzhydrylgruppe; en tri-lavere alkylsilylgruppe slik som trimethylsilyl, og lignende. Når R 4 er en carboxygruppe, bør forbindelse (IV) som skal brukes til kondensasjonsreaksjonen, fortrinnsvis være i form av et salt derav.
Kondensasjonsreaksjonen av oxyiminoeddiksyreforbindelsen (II) eller et salt eller reaktivt derivat derav, med 7-aminocephalosporinforbindelsen (III) eller et salt derav kan lett utføres på en konvensjonell måte. For eksempel kan kondensasjonsreaksjonen mellom oxyiminoeddiksyreforbindelsen (II) i sin frie form eller et salt derav, og 7-aminocephalosporinforbindelsen (III) utføres i nærvær av et dehydratiseringsmiddel i et oppløsningsmiddel. Passende eksempler på dehydratiseringsmidlet omfatter dicyklohexyl-carbodiimid, N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, fosforoxyklorid, fosfortriklorid, thionylklorid, oxalylklorid, trifenylfosfin og lignende. Vilsmeier-reagens fremstilt fra dimethylformamid og fosforoxyklorid, oxalylklorid, fosgen eller thionylklorid kan også brukes som dehydratiseringsmiddel. Dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, kloroform, methylenklorid, dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, ethylacetat, pyridin, ethanol og vann er egnet som oppløsningsmiddel. Det er foretrukket å utføre reaksjonen ved en temperatur på -50 - 50° C, særlig -30 - 20° C.
Kondensasjonsreaksjonen mellom det reaktive derivat av oxyiminoeddiksyreforbindelsen (II) og 7-aminocephalosporinforbindelsen (III) eller et salt derav, kan utføres enten i nærvær eller fravær av en syreakseptor i et oppløsningsmiddel. Egnede eksempler på reaktivt derivat av oxyiminoeddiksyreforbindelsen (II) omfatter de tilsvarende syrehalogenider (f.eks. syreklorid, syrebromid), anhydrid, blandede anhydrider (f.eks. et blandet anhydrid av oxyiminoeddiksyreforbindelsen (II) og et alkylcarbonat), aktive estere (f.eks. p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, succinimid-ester, fthalimidester, benzotriazolester, 2-pyrrolidon-l-yl-ester), syreazid og syreamider (f.eks. imidazolamid, 4-substituert imidazolamid, triazolamid). Dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, kloroform, methylenklorid, dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, ethylacetat, pyridin, aceton, ethanol, isopropanol og vann er egnet som oppløsningsmiddel. Videre omfatter egnede eksempler på syreakseptor alkalimetall-hydroxyder (f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd), alkali-metallcarbonater (f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat), alkalimetallbicarbonat (f.eks. natriumbicarbonat, kalium-bicarbonat), trialkylaminer (f.eks. trimethylamin, triethylamin), N,N-dialkylaniliner (f.eks. N,N-dimethylanilin, N,N-diethylanilin), pyridin og N-alkylmorfoliner (f.eks. N-methyl-morfolin). Det er foretrukket å utføre omsetningen ved en temperatur på -50 - 50° C, særlig -30 - 20° C.
Kondensasjonsreaksjonen mellom cephalosporinforbindelsen med formel (IV) eller et salt derav og pyridinforbindelsen (V) eller et salt derav utføres fortrinnsvis i et oppløsnings-middel. Eksempler på cephalosporinforbindelsen (IV) omfatter forbindelse (IV) hvor den lavere alkanoyloxygruppe X1 for eksempel er acetyloxy eller propionyloxy; og et halogen-
atom slik som brom, klor eller jod. Eksempler på oppløsnings-middel omfatter vann, tungtvann eller et vann-blandbart organisk oppløsningsmiddel som er inert for utgangsmaterialene. Slike organiske oppløsningsmidler omfatter for eksempel dimethylformamid, dimethylacetamid, dioxan, aceton, ethanol, propanol, acetonitril, dimethylsulfoxyd, tetrahydrofuran og lignende. Det er foretrukket å utføre omsetningen ved en
temperatur på 0 - 100° C. Det er også foretrukket å utføre omsetningen ved en pH på 2 - 8, særlig 5-8. Om ønsket kan reaksjonen utføres ved å tilsette til reaksjonssystemet et alkalimetallhalogenid slik som natriumjodid eller kaliumjodid, kaliumthiocyanat; natriumbicarbonat; et overflateaktivt kvar-ternært ammoniumsalt slik som trimethylbenzylammoniumbromid, triethylbenzylammoniumbromid, triethylbenzylammoniumhydroxyd; en fosfatbufferoppløsning og lignende.
Når R^ i de således erholdte forbindelser er en beskyttet aminogruppe og/eller R 4 er en beskyttet carboxygruppe, kan beskyttelsesgruppen eller -gruppene fjernes på konvensjo-nelle måter slik'som ved hydrolyse, solvolyse, syrebehandling eller reduksjon. For eksempel kan, når aminobeskyttelsesgruppen er formyl, acetyl, tert.-butoxycarbonyl, trityl eller benzhydryl og/eller carboxy-beskyttelsesgruppen er tert.-butyl eller benzhydryl, gruppen fjernes ved å behandle forbindelsen med en syre slik som trifluoreddiksyre, benzensulfon-syre, p-toluensulfonsyre, maursyre, saltsyre eller hydrobromsyre. Når aminobeskyttelsesgruppen er benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, benzyl, p-methoxybenzyl eller 3,4-éimethoxybenzyl og/eller carboxybeskyttelsesgruppen er benzyl, p-methoxybenzyl eller p-nitrobenzyl, kan fjerningen av beskyttelsesgruppen eller -gruppene utføres ved katalytisk reduksjon i nærvær av en katalysator slik som palladium-bariumcarbonat, palladium-carbon eller palladium-"black" i hydrogengass. Når aminobeskyttelsesgruppen er trifluoracetyl, pivaloyl, methoxycarbonyl eller ethoxycarbonyl, og/eller carboxylbeskyttelsesgruppen er methyl eller ethyl, kan gruppen eller gruppene fjernes ved hydrolyse med et alkalisk middel
(f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd) eller en syre (for eksempel saltsyre, hydrobromsyre). Videre kan gruppen fjernes ved behandling med thiourea når aminobeskyttelsesgruppen er kloracetyl.
Når R 2 og/eller R 3 i den således erholdte forbindelse (I) videre er én eller to aminogrupper som er substituert med formylgruppen, en lavere alkanoylgruppe eller en hydroxy-lavere alkanoylgruppe, kan substituentgruppen(e), om påkrevet, fjernes hvorved man får forbindelse (I) hvor R 2 og/eller R<3 >eksempel fjerningen utføres ved behandling med en syre (for eksempel saltsyre, maursyre, hydrobromsyre, trifluoreddiksyre). Det er foretrukket å utføre omsetningen ved en temperatur mellom værelsetemperatur og 80°C, særlig ved en temperatur mellom 30 og 60°C.
Et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelse (I) kan lett oppnås på en konvensjonell måte, for eksempel ved behandling med en praktisk talt ekvimolar mengde av et alkalisk middel eller en syre i et vandig oppløsningsmiddel ved værelsetemperatur.
Forbindelse (I) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og salter derav utviser sterk antimikrobiell aktivitet mot gram-positive og gram-negative bakterier, deriblant en lang rekke mikroorganismer som tilhører slektene Staphylococcus, Escherichia, Salmonella, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Enterobacter og Serratia. Forbindelse (I) og salter derav utviser også sterk antimikrobiell aktivitet mot bakterier som tilhører slektene Pseudomonas, Shigella og Enterococcus. Når for eksempel den minimale inhiberende konsentrasjon (M.I.C.)
i en testforbindelse ble undersøkt ved hjelp av standard agar-platefortynningsmetoden (basert på standardmetoden til Japan Society of Chemotherapy) ved bruk av medier av Muller-Hinton-agar (MHA;Nissui) , var den antimikrobielle aktivitet av 7(3-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]acetamido}-3-[(3-amino-5-methoxy-l-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse mot Staphylococcus aureus 252 R, Proteus morganii 6501, Proteus rettgeri 6259 og Enterobacter cloacae TU-680 ikke mindre enn ca. 4 ganger sterkere sammenlignet med aktiviteten til 7|3-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]acetamido}-3-[(1-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat beskrevet i europeisk patentskrift nr. 101 265.
Den antimikrobielle aktivitet til forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen mot Staphylococcus aureus Terajima, Escherichia coli NIHJ JC-2, Salmonelle typhimurium, Proteus vulgaris IID-874, Proteus inconstans 6764, Citrobacter freundii TL-12 og Serratis marcescens 7006 var også ca. to ganger sterkere enn aktiviteten til forbindelsen ifølge det europeiske patentskrift. Når den 50 % minimale inhiberende konsentrasjon mot klinisk isolerte stammer ble undersøkt på samme måte som nevnt ovenfor, var dessuten den antimikrobielle aktivitet til 7p-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino)-acetamido}-3-[(3-amino-5-methoxy-l-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse mot Staphylococcus aureus (methicillin-resistenté bakterier, 19 stammer), Citrobacter freundii (20 stammer), Enterobacter sp. (20 stammer), Serratia marcescens (20 stammer), ca. 2-4 ganger sterkere sammenlignet med aktiviteten til den ovenfor nevnte forbindelse ifølge det europeiske patentskrift.
Ennvidere er forbindelse (I) og salter derav kjennetegnet ved at de utviser sterke beskyttelsesvirkninger mot infeksjonssykdommer forårsaket av forskjellige bakterier, deriblant Staphylococcus aureus og Pseudomonas aeruginosa. Forbindelse (I) og salter derav er også kjennetegnet ved en sterk antimikrobiell aktivitet in vivo på grunn av den sterke evne til å bli absorbert eller langvarige terapeutiske virkninger i levende vev. For eksempel ble hver testforbindelse administrert intramuskulært til mus som var smittet via den intraperitoneale vei med tilstrekkelig bakterier til å
drepe alle ikke-behandlede mus innen 24 timer, og deretter ble den 50 % effektive dose (ED^q) beregnet 7 dager etter infek-sjonen ved hjelp av "probif-metoden på grunnlag av overlevel-sesforhold for mus. I disse forsøkene var beskyttelsesvirk-ningene av 7|3-{ (Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-[ ( (3S)-2-oxo-pyrrolidin-3-yl)oxyimino)acetamido}-3-[(3-amino-5-methoxy-l-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse mot Staphylococcus aureus Smith (diffus type), Staphylococcus aureus 712 og Pseudomonas aeruginosa TU-408 henholdsvis ca. 6, 2 og 3,5 ganger bedre enn virkningene av den ovenfor nevnte forbindelse som er beskrevet i europeisk patentskrift nr. 101 265.
Dessuten har forbindelse (I) og salter derav en høy stabilitet mot en rekke p-lactamase-fremstillende mikroorganismer, for eksempel mot p-lactamaser fremstilt av Escherichia coli ML-1410 RGN-823 eller Proteus vulgaris GN76/C-1. Forbin-delse (I) og salter derav har også lav toksisitet.
Forbindelse (I) kan anvendes for farmasøytisk bruk enten i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt. Slike salter av forbindelse (I) omfatter for eksempel ikke-toksiske organiske salter, slik som natriumsalt, kaliumsalt, calsiumsalt eller aluminiumsalt; salter med ikke-toksiske organiske aminer, slik som trialkylaminer (f.eks. triethylamin), pyridin, ethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin; salter med uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre eller svovelsyre; salter med organiske syrer slik som oxalsyre eller vinsyre; salter med aminosyrer slik som glycin, lysin, arginin, asparaginsyre, glutaminsyre osv. Saltene av forbindelse (I) omfatter også salter med en harpiks som poly-styrenharpiks som inneholder aminogruppe, en kvaternær ammo-niumgruppe eller sulfonsyregruppe, eller en polyacrylsyre-harpiks som inneholder carboxygruppe. Videre kan de være komplekse salter med et alkalimetall- eller jordalkalimetall-salt, slik som natriumklorid, kaliumklorid, natriumsulfat, calsiumklorid eller med et ammoniumsalt slik som ammonium-klorid. Som det klart fremgår av det ovenfor nevnte, skal derfor saltene av forbindelse (I) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse fortolkes slik at de omfatter alle intramolekylære salter, addukter, komplekse salter, solvater og hydrater derav. Forbindelse (I) og saltene derav kan administreres enten oralt eller parenteralt (f.eks. intravenøst, intramuskulært, sub-cutant). Den daglige dose av forbindelse (I) eller et salt derav kan variere over et stort område avhengig av alder, vekt og tilstand til pasienter, og alvorligheten av sykdommer som skal behandles. Vanligvis kan imidlertid en foretrukket daglig dose av forbindelse (I) eller et salt derav være ca. 0.002 - 0,2 g, særlig 0,01 - 0,04 g, pr. kg kroppsvekt pr. dag. Forbindelse (I) og salter derav kan videre brukes i form av et farmasøytisk preparat som inneholder den samme forbindelse i forbindelse eller blanding med farmasøytiske excipienter som er egnet for oral eller parenteral administrering. Egnede excipienter omfatter for eksempel gelatin, lactose, glucose, natriumklorid, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilsk olje eller andre kjente medisinske excipienter. De farmasøy-tiske preparater kan være i fast form, slik som tabletter, granuler eller kapsler; eller i flytende form, slik som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De kan være sterilisert og/eller kan videre inneholde hjelpestoffer, slik som stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmiddel.
I tilknytning til foreliggende oppfinnelse kan utgangsforbindelse (II) fremstilles for eksempel ved fremgangsmåten som er beskrevet i europeisk patentskrift nr.
147 181. Utgangsforbindelse (III) kan for eksempel fremstilles ved å omsette en 7-aminocephalosporansyre eller et salt derav med forbindelse (V) på samme måte som beskrevet for reaksjonen mellom forbindelsene (IV) og (V). På den annen side kan forbindelse (IV) for eksempel fremstilles ved å omsette forbindelse (II) med en 7-aminocephalosporinforbindelse med formel:
hvor X^" og R. er som definert ovenfor, ifølge fremgangsmåten beskrevet i europeisk patentskrift nr. 101 265.
Ettersom forbindelse (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen og utgangsforbindelsene (II) og (IV) kan foreligge i form av optiske isomerer på grunn av det asymmetriske carbonatom som omfattes av gruppen med formel:
hvor stjernen viser et asymmetrisk carbonatom, omfatter foreliggende oppfinnelse begge disse optiske isomerer og en race-misk modifikasjon derav.
I beskrivelsen og i kravene skal uttrykkene "lavere alkyl", "lavere alkoxy", "lavere alkanoyl" og "lavere alkylen" fortolkes som alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, alkanoyl med 2-5 carbonatomer og alkylen med 3-5 carbonatomer.
Eksempel 1
(1) 2,2 g (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino]eddiksyre-dihydrat ble oppløst i en blanding av 9,5 ml dimethylacetamid og 14,5 ml methylenklorid. Blandingen ble avkjølt til -20° C. 2,45 g fosforoxyklorid ble tilsatt dråpevis under omrøring ved -15 --20° C. Blandingen ble omrørt ved -5° C i 10 minutter og deretter avkjølt til -35° C (den resulterende oppløsning hen-vises til som "Oppløsning A"). På den annen side ble 1,92 g 7p-amino-3-[(3-amino-5-methoxy-l-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrojodid-dihydrat oppslemmet i 19 ml ethanol og 12 ml vann ble tilsatt under omrøring. Blandingen ble avkjølt til -20° C og 8,8 ml triethylamin ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -20° C inntil den ble en klar oppløsning, og deretter ble den avkjølt til -35° C. "Oppløsning A" erholdt ovenfor ble tilsatt og blandingen ble kraftig omrørt. Blandingen ble omrørt ved -15 - 20° C i 10 minutter og 20 ml 6N svovelsyre ble tilsatt dråpevis. De utfelte krystaller ble samlet opp, vasket med vann og tørket, hvorved det ble erholdt 2,7 g 7|3-{ (Z)-2-(2-tritylaminoethiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino)acetamido}-3-[(3-amino-5-methoxy-l-pyridinio)methyl]-3- cephem-4-carboxylat.
(2) Produktet erholdt ovenfor ble oppløst i 20 ml
88 % maursyre og omrørt ved værelsetemperatur i 20 minutter. Uoppløselige stoffer ble filtrert fra og filtratet inndampet til tørrhet under redusert trykk. Ether ble tilsatt til resten. Det resulterende pulver ble samlet opp ved filtrering, oppløst i 50 ml vann og sendt gjennom en kolonne pakket med en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks (produsert av Mitsubishi Chemical Industries Ltd. under varemerket "Diaion CHP-20P"; heretter referert til som "CHP-20P". Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt, ble samlet opp og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvorved det ble erholdt 1,5 g 70-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino]-acetamido}-3-[(3-amino-5-methoxy-l-pyridinio)methyl]-3-cephem-4- carboxylat.
Sm.p. 180 - 195° C (dekomponering)
NMR (D20+CF3COOD) 6:
2.0 - 2,7 (2H,m), 3,20 (lH,d,J=18Hz), 3,2 - 3,6 (2H,m), 3,63 (lH,d,J=18Hz), 3,88 (3H,s), 5,03 (lH,t,J=7Hz), 5,07 (lH,d,J=14Hz), 5,22 (lH,d,J=5Hz), 5,37 (lH,d,J=14Hz), 5,77 (lH,d,J=5H), 7,00 (lH,s), 7,10 (lH,br.s), 7,80 (2H,br.s) Eksempel 2 (1) En blanding av 1,8 ml vann og 5,25 g natriumjodid ble varmet opp ved 80° C og 0,95 g 3-formylamino-5-methoxypyridin og 1,34 g 73-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino]acetamido}-cefalosporan-syre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Etter avkjøling ble 30 ml vann tilsatt til blandingen og uoppløselige stoffer ble frafiltrert. Filtratet ble sendt gjennom en kolonne pakket med CHP-20P. Kolonnen ble vasket med vann og eluert med 25 % vandig metha-noloppløsning. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble samlet opp og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Aceton ble tilsatt til resten og det resulterende pulver ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvorved det ble erholdt 360 mg 7fJ-{ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-[ ((3S)-2-oxopyrro-lidin-3-yl)oxyimino)acetamido}-3-[((3-formylamino-5-methoxy-1-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat.
Sm.p. 164 - 175° C (dekomponering)
NMR (D20) 6:
2.1 - 2,6 (2H,m), 3,0 - 3,8 (4H,m), 3,90 (3H,s), 4,93 (lH,t,J=8Hz), 5,13 (lH,d,J=14Hz), 5,19 (lH,d,J=5Hz), 5,50 (lH,d,J=14Hz), 5,72 (lH,d,J=5Hz), 6,72 (lH,s), 7,87 (lH,m), 8,27 (lH,s), 8,41 (lH,br.s), 8,90 (lH,br.s)
(2) En blanding av 260 mg
7p-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrro-lidin-3-yl)oxyimino)acetamido}-3-[((3-formylamino-5-methoxy-1-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat og 6 ml 5 % saltsyre ble omrørt ved 40° C i 45 minutter. Blandingen ble avkjølt og regulert til ca, pH 4,8 med en ionebytteharpiks (produsert av Rohm & Hass Co., USA under varemerket "Amberlite IRA-93"; heretter referert til som "IRA-93"). Harpiksen ble filtrert fra og filtratet sendt gjennom en kolonne pakket med CHP-20P. Kolonnen ble vasket med vann og eluert med 30 % vandig methanol-
oppløsning. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble samlet opp og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Aceton ble tilsatt til resten. Det resulterende pulver ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 102 mg 7p-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrro-lidin-3-yl)oxyimino)acetamido}-3-E(3-amino-5-methoxy-1-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper til dette produkt er identiske med egenskapene til produktet erholdt i eksempel 1- (2).
Eksempel 3
En blanding av 2 ml dimethylformamid og 2 ml vann ble varmet opp ved 75 - 80° C og 8 g natriumjodid og 1,6 g 2- methylthiopyridin ble tilsatt. 2,0 g
7(3-{ (Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-[ ((3S) -2-oxo-pyrrolidin-3-y1)oxyimino]acetamido}-cephalosporansyre ble tilsatt til blandingen og blandingen ble omrørt ved 80° C i 1 time. Etter avkjøling ble 40 ml vann tilsatt til blandingen og blandingen ble regulert til pH 1 med 6N-H2S04 under isav-kjøling. Utfellingene ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann, hvorved det ble oppnådd
7|3-{ (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[ ((3S)-2-oxo-pyrrolidin-3-y1)oxyimino]acetamido}-3-(2-methylthio-1-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat som råprodukt. Rå-produktet ble oppløst i 12 ml 88 % maursyre og blandingen ble omrørt ved væreIsetemperatur i 1 time. 40 ml vann ble tilsatt til blandingen og uoppløselige stoffer ble frafiltrert. Filtratet ble vasket med ether og oppkonsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 40 ml vann og oppløsningen ble justert til pH 6,0 med en vandig natrium-bicarbonatoppløsning. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert og filtratet ble kromatografert på en kolonne av CHP-20. Kolonnen ble vasket med vann, etterfulgt av eluering med en vandig 25 % methanoloppløsning. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt, ble samlet opp og oppkonsentrert til tørrhet under redusert trykk ved en temperatur under 40° C. Aceton ble tilsatt til resten og det resulterende pulver ble samlet opp ved filtrering, hvorved 200 mg
7p-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrro-lidin-3-yl)oxyimino)acetamido}-3-[(2-methylthio-l-pyridinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat ble erholdt.
IRvMaks<1> { cm~ 1) : 1780' 1690
NMR (D20) 6:
2.0 - 2,7 (2H,m), 2,76 (3H,s), 3,1 - 3,6 (4H,m), 4,96 (lH,t,J=7Hz), 5,13 (lH,d,J=5Hz), 5,18 (lH,d,J=15Hz), 5,65 (lH,d,J=15Hz), 5,75 (lH,d,J=5Hz), 6,83 (lH,s), 7,4 - 7,8 (2H,m), 8,0 - 8,2 (lH,m), 8,53 (lH,d,J=7Hz).
Eksempel 4
En blanding av 0,4 ml dimethylformamid og 3,2 ml vann ble varmet opp ved 75 - 80° C og 9,44 g natriumjodid og 1,41 g 3-methylthiopyridin ble tilsatt. 2,41 g
7|3-{ (Z)- 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-[ ( (3S) -2-oxopyrro-lidin-3-yl)oxyimino)acetamido}-cephalosporansyre ble tilsatt til blandingen og blandingen ble omrørt ved 80° C i 1 time. Etter omsetningen ble reaksjonsblandingen oppkonsentrert til tørrhet under redusert trykk. 80 ml aceton ble tilsatt til resten og blandingen ble omrørt. Uoppløselig pulver ble samlet opp ved filtrering og vasket med aceton. Det således erholdte pulver ble tilsatt 4 0 ml vann og blandingen ble regulert til pH 6 med en vandig natriumbicarbonatoppløsning. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert og filtratet ble kromatografert på en kolonne av CHP-20. Kolonnen ble vasket med vann etterfulgt av eluering med en vandig 25 % methanoloppløs-ning. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble samlet opp og oppkonsentrert til tørrhet under redusert trykk, hvorved det ble erholdt 750 mg
73-{ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrro-lidin-3-yl)oxyimino)acetamido}-3-[(3-methylthio-l-pyridinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat som et pulver.
NMR (D20) 6:
2.1 - 2,9 (2H,m), 2,64 (3H,s), 3,0 - 3,9 (4H,m), 5,03 (lH,t,J=7Hz), 5,25 (lH,d,J=15Hz), 5,28 (lH,d,J=5Hz), 5,60 (lH,d,J=15Hz), 5,82 (1H,d,J=5Hz), 6,90 (lH,s), 7,7 - 8,0 (lH,m), 8,1 - 8,4 (lH,m), 8,5 - 8,7 (lH,m), 8,82 (lH,s)
Eksempel 5 t
(1) En blanding av 50 ml vann og 140 g natriumjodid ble varmet opp ved 75 - 80° C og 26 g 3-formylamino-5-methoxy-pyridin og 36,6 g 7|J-{ (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-[ ((3S)-2-oxopyrrolidin-3-y1)oxyimino]acetamido}-cephalosporansyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80° C i 30 minutter. Blandingen ble inndampet til tørrhjet under redusert trykk og 1000 ml aceton ble tilsatt til resten. Det resulterende pulver ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 70-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrro-lidin-3-yl)oxyimino]-acetamido}-3-[(3-formylamino-5-methoxy-l-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat som et råprodukt. (2) Det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 1,2 liter 5 % saltsyre og uoppløselige stoffer ble frafiltrert. Filtratet ble omrørt ved 40° C i 1 time og ble regulert til pH ca. 4,5 med en vandig natriumhydroxydoppløsning under omrøring og avkjøling, og deretter oppkonsentrert under redusert trykk til et volum på ca. 500 ml. Den konsentrerte oppløsning ble sendt gjennom en kolonne pakket med CHP-20P. Kolonnen ble vasket med vann og eluert med en vandig 30 % methanoloppløsning. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt, ble samlet opp
og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvorved det ble erholdt 8,1 g 70-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrro-lidin-3-yl)oxyimino)acetamido}-3-[(3-amino-5-methoxy-l-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper til dette produkt
er identiske med egenskapene til produktet erholdt i Eksempel l-(2) .
Eksempel 6
(1) En blanding av 3,6 ml vann og 10,5 g natriumjodid ble varmet opp ved 80° C og 1,7 g 3-formylamino-2-methylpyridin og 2,68 g
7p-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrro-lidin-3-yl)oxyimino)acetamido}-cephalosporansyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80 - 82° C i 30 minutter og inndampet til tørrhet under redusert trykk. 100 ml aceton ble tilsatt til resten. Det resulterende pulver ble samlet opp ved filtrering og oppølst i 80 ml vann. Uoppløselige stoffer ble
frafiltrert og filtratet ble sendt gjennom en kolonne pakket med CHP-20P. Kolonnen ble vasket med vann og eluert med 25 % vandig methanoloppløsning. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble samlet opp og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvorved det ble erholdt
70-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrro-lidin-3-yl)oxyimino)acetamido}-3-[(3-formylamino-2-methyl-l-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat.
(2) Det ovenfor erholdte produkt ble oppløst i 10 ml
3 % saltsyre og blandingen ble omrørt ved 40° C i 40 minutter. Blandingen ble justert til ca. pH 4,5 med IRA-93. Harpiksen
ble frafiltrert og filtratet sendt gjennom en kolonne pakket med CHP-20P. Kolonnen ble vasket med vann og eluert med 30 % vandig methanoloppløsning. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt, ble samlet opp og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Aceton ble tilsatt til resten. Den resulterende pulver ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 320 mg 7p-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrro-lidin-3-yl)oxyimino)acetamido}-3-[(3-amino-2-methyl-l-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat.
Sm.p. 178 - 185° C (dekomponering)
NMR (D20) 6:
2,0 - 2,7 (3H,m), 2,51 (3H,s), 2,9 - 3,6 (4H,m), 4,95 (lH,t,J=7Hz), 5,13 (lH,d,J=5Hz), 5,18 (lH,d,J=15Hz), 5,52 (lH,d,J=15Hz), 5,73 (lH,d,J=5Hz), 6,81 (lH,s), 7,2 - 7,6
(3H,m), 7,90 (lH,m)
Eksempler 7- 8
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 1-(1), hvorved man fikk følgende forbindelser.
(7) 73-{(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxo-pyrrolid^n-3-y1)oxyimino]acetamido}-3-[(2-methylthio-l-pyridinio)methyl)-3-cephem-4-carboxylat
IR,Maks1 (cm"<1>): 1775' 1675
NMR (CMSO-d6) 6:
2,1 - 2,5 (2H,m), 312 (3H,s), 2,7 - 3,4 (4H,m), 4,60 (lH,t,J=7Hz), 5,00 (lH,d,J=5Hz), 5,4 - 5,9 (3H,m), 6,60 (lH,s), 7,2 (15H), 7,6 - 8,0 (lH,m), 8,1 - 8,4 (lH,m), 8,6 - 8,9
(2H,m), 9,3 - 9,6 (lH,m)
(8) 73-{(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxo-pyrrolidin-3-yl)oxyimino]acetamido}-3[(3-amino-l-pyridinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat
sm.p. 180 - 195° C (dekomponering)
IRVmaks<1> (cm"<1>)s 1780, 1695
NMR (DMSO-dg) 6:
2.1 - 2,4 (2H,m), 2,9 - 3,3 (4H,m), 4,8 - 5,3 (3H,m), 5,05 (lH,d,J=5Hz), 5,5 - 5,7 (lH,m), 6,59 (lH,s), 7,16 (15H,s), 7,45 - 7,60 (lH,m), 7,75 - 7,8 (lH,m), 7,9 - 8,2 (2H,m)
Eksempel 9- 10
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel l-(2), hvorved man fikk følgende forbindelser. (9) 7|3-{ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[ ((3S)-2-oxopyrro-lidin-3-yl)oxyimino)acetamido}-3-[(2-methylthio-l-pyridinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper til dette produkt er identisk med egenskapene til produktet erholdt i Eksempel 3. (10) 7p-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrro-lidin-3-yl)oxyimino)acetamido}-3-[(3-amino-l-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat.
^maks1 (cm_1) : 1770' 1690' 1660
NMR (D20-CD3OD+CF3C02D) 6 :
2.2 - 2,7 (2H,m), 3,2 - 3,5 (2H,m), 3,21 (lH,d,J=18Hz), 3,67 (lH,d,J=18Hz), 4,95 (1H,t,J=7Hz), 5,11 (lH,d,J=15Hz), 5,21 (lH,d,J=5Hz), 5,55 (lH,d,J=15Hz), 5,82 (lH,d,J=5Hz), 6,95 (lH,s), 7,5 - 7,6 (2H,m), 7,9 - 8,2 (2H,m).
Eksempel 11 - 26
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 2, hvorved man fikk forbindelsene vist i Tabell 1.
(Anmerkning: Forbindelse (I-A) har (Z)-konfigurasjon; (S) betyr at carbonatomet har (S)-konfigurasjon.
Eksempler 31 - 60
De tilsvarende utgangsforbindelser ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 3 eller 4, hvorved man fikk forbindelsene som vist i Tabell 2.
(Anmerkninger: Forbindelse (I-A) har (Z)-konfigurasjon.
(S) betyr at carbonatomet har (S)-konfigurasjon)
Eksempel 61
(1) 1,65 g (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino]eddiksyre-dihydrat ble oppløst i 6 ml dimethylacetamid og 1,84 g fosforoxyklorid ble tilsatt dråpevis ved -25° C. Blandingen ble avkjølt til -30° C (den resulterende oppløsning er henvist til som "Oppløsning A").
På den annen side ble 1,43 g p-methoxybenzyl-70-amino-3-klormethyl-3-cephem-4-carboxylat-p-toluensulfonat opp-løst i 6 ml dimethylacetamid og 2,61 g pyridin ble tilsatt ved
-20° C, og deretter ble det avkjølt til -30° C. Blandingen ble tilsatt til Oppløsning A erholdt ovenfor og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Blandingen ble helt over 100 ml isvann og uoppløselige stoffer ble samlet opp ved filtrering. De
således erholdte stoffer ble oppløst i ethylacetat, vasket med en vandig natriumkloridoppløsning, tørket og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silicagelkromatografi (kloroform:tetrahydrofuran = 2:1 som oppløsningsmiddel), og fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt, ble samlet opp og oppkonsentrert til tørrhet under redusert trykk. Ether ble tilsatt til resten og det resulterende pulver ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 1,46 g p-methoxybenzyl-7p-{(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxo-pyrrolidin-3-yl)oxyimino]acetamido}-3-klormethyl-3-cephem-4-carboxylat.
Sm.p. 153 - 155° C.
IRvmaks1 (cm"<1>): 1790, 1700, 1605
NMR (CDC13) 6 :
2,20 - 2,60 (2H,m), 3,20 - 3,80 (4H,m), 3,73 (3H,s), 4,30 (lH,d,J=12Hz), 4,56 (lH,d,J=12Hz), 4,92 (lH,d,J=5Hz), 4,96 (lH,t,J=9Hz), 5,14 (2H,s), 5,81 (lH,dd,J=5Hz), 5,81 (lH,dd,J=5Hz,J=9Hz), 6,70 (lH,s), 6,80 (2H,d,J=9Hz), 7,20 (15Hz,s), 7,25 (2H,d,J=9Hz), 8,56 (lH,d,J=9Hz). (2) 800 mg p-methoxybenzyl-7|3-{ (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[ ((3S)-2-oxo-pyrrolidin-3-yl)oxyimino]acetamido}-3-klormethyl-3-cephem-4-carboxylat og 450 mg natriumjodid ble oppløst i 5 ml aceton, og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. En oppløsning av 165 mg 3-formylamino-2-methylpyridin oppløst i 20 ml aceton ble tilsatt til blandingen under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Vann ble tilsatt til resten og det resulterende faste stoff ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 1 g p-methoxybenzyl-7p-{(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino]acetamido}-3-[(3-formylamino-2-methyl-l-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat som råprodukt. Det således erholdte produkt ble oppløst i en blanding av 2 ml trifluoreddiksyre og 1 ml anisol, og blandingen ble om-rørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. 20 ml vann og 20 ml
ethylacetat ble tilsatt til blandingen, og den vandige opp-løsning ble separert. Den vandige oppløsning ble regulert til pH 5 med en vandig natriumbicarbonatoppløsning, og den resulterende oppløsning ble sendt gjennom en kolonne pakket med CHP-20P. Kolonnen ble vasket med vann etterfulgt av eluering med en vandig 25 % methanoloppløsning. Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt, ble sgmlet opp og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Aceton ble tilsatt til resten og det resulterende pulver ble samlet opp ved filtrering, hvorved det ble erholdt 140 mg
73-{(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyrro-lidin-3-yl)oxyimino)acetamido}-3-[(3-amino-2-methyl-l-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat.
De fysikalsk-kjemiske egenskaper til dette produkt
er identiske med egenskapene til produktet erholdt i Eksempel 6- (2) .
Fremstilling av utgangsforbindelser
Fremstilling 1
9,5 g natriumjodid ble oppløst i 3,7 ml vann ved
75 - 80° C, og 4,8 g 3-formylamino-5-methoxypyridin og 3,8 g 7- formylamino-cephalosporansyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 80° C i 30 minutter. Blandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og aceton ble tilsatt til resten. Det resulterende pulver ble samlet opp ved filtrering og pul-veret ble oppløst i 15 ml methanol. 10 ml 25 % hydrogenklorid/ methanol-oppløsning ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble opp-løst i 10 ml vann. Oppløsningen ble regulert til pH 3,0 med 10 % vandig natriumhydroxydoppløsning under avkjøling. 4,0 g natriumjodid ble tilsatt til blandingen og blandingen ble om-rørt. De utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvorved det ble erholdt 2,8 g 7(3-amino-3-[(3-amino-5-methoxy-l-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrojodid-dihydrat.
Sm.p. 174 - 179° C (dekomponering)
Den følgende forbindelse ble erholdt ved å behandle den tilsvarende forbindelse på samme måte som beskrevet ovenfor.
7|3-amino-3-[ (2-methylthio-l-pyridinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrojodid.
IRVmaks1 (cm""<1>): 3400, 3300, 1780, 1620
NMR (D20+CF3C02D) 6 :
2,80 (3H,s), 3,48 (2H,s), 5,16 (lH,d,J=5Hz), 5,29 (lH,d,J=Hz), 5,45.(lH,d,J=16Hz), 5,63 (lH,d,J=16Hz), 7,57 (1H,d,d,d,J=7,6, 1Hz), 7,78 (lH,d,J=8Hz), 8,19 (lH,d,d,d,J=8,7,1Hz), 8,45
.'(lH,d,d, J=6,lHz)
Fremstilling 2
20 g natriumjodid ble oppløst i 8 ml varmt vann. 8,13 g 3-formamidopyridin og 8 g 7-formylaminocephalosporan-syre ble tilsatt til oppløsningen, og oppløsningen ble omrørt ved 80° C i 30 minutter. Etter avkjøling ble 50 ml methanol tilsatt til oppløsningen og deretter ble 22,2 g konsentrert saltsyre tilsatt ved 15° C. Blandingen ble omrørt ved 35° C i 30 minutter. Etter avkjøling ble uoppløselige stoffer frafiltrert og filtratet ble regulert til pH 4 med pyridin. Utfellingene ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvorved det ble erholdt 6,14 g 7|3-amino-3-[ (3-amino-l-pyridinio) - methyl]-3-cephem-4-carboxylat-hydrojodid.
Sm.p. 160 - 180° C (dekomponering)
IRvmaks"<L> t™-1) 1 3400, 3300, 3200, 1790, 1630
NMR (C20-CF3C02D) 6:
3,40 (lH,d,J=15Hz), 3,73 (lH,d,J=15Hz), 5,20 (lH,d,J=15Hz), 5,68 (lH,d,J=15Hz), 5,2 - 5,4 (2H,m), 7,5 - 7,7 (2H,m),
7,9 - 8,2 (2H,m)
Forsøksrapport.
Ved disse sammenligningsforsøkene ble den terapeutiske effekt av hver prøveforbindelse undersøkt med hensyn på de antibakterielle virkninger.
Fremgangsmåten og resultatene ifølge disse sammenlig-ningsf orsøk er vist nedenunder.
De følgende forbindelser ble anvendt i sammenlig-ningsf orsøkene : Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse: Forbindelse nr. 1: (forbindelse ifølge eksempel 6). 7p-[(Z ) -2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxo-pyr-rolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-2-methyl-l-pyridinio)-methyl]^3-cefem-4-carboxylat
Forbindelse nr. 2: (forbindelse ifølge eksemplene 1, 2 og 5).
70-[(Z )-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxo-pyrro-lidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-5-methoxy-l-pyridinio)-methyl]-3-cefem-4-carboxylat
Sammenligningsforbindelser:
Forbindelse nr. 3: (forbindelse ifølge eksempel 6 i JP-A-78792/1986).
7(3- [(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(4-oxazetidin-2-
yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-4-methyl-l-pyridinio)-methyl]-3-cefem-4-carboxylat
Forbindelse nr. 4; (forbindelse ifølge eksempel 5 i JP-A-78792/1986). 7(3- [ ( Z )-2-( 2-aminothiazol-4-yl )-2- [ (4-oxazetidin-2-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-amino-4-methoxy-l-pyridinio)-methyl]-3-cefem-4-carboxylat Forbindelse nr. 5: (forbindelse ifølge eksempel 6 i EP-A-101265). 70-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[ ((3S)-2-oxopyr-rolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(1-pyridinio)-methyl]-3-cefem-4-carboxylat Forbindelse nr. 6: (forbindelse ifølge eksempel 12 i EP-A-101265). 70-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(4-carbamoyl-l-pyridinio)-methyl]-3-cefem-4-carboxylat Forbindelse nr. 7: (forbindelse ifølge eksempel 12 i EP-A-101265). 7p-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-([4-hydroxymethyl-l-pyridinio)-methyl]-3-cefem-4-carboxylat Forbindelse nr. 8: (forbindelse ifølge eksempel 14 i EP-A-101265). 7p-[(Z)^2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyimino]-acetamido]-3-[(3-hydroxymethyl-l-pyridinio)-methyl]-3-cefem-4-carboxylat
Forbindelsene nr. 3 og 4 ble valgt ut som represen-tative forbindelser ifølge JP-A-78792/1986 som er nærmere beslektet med forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse enn forbindelser kjent fra norsk patentskrift nr. 162.022.
Antibakterielle virkninger.
(Metode)
Den minimale, inhiberende konsentrasjon (MIC, ug/ml) for prøveforbindelsene mot forskjellige mikroorganismer som vist i tabellene 1 og 2, ble bestemt ved hjelp av en standard agarplatefortynningsmetode (basert på standardmetoden til Japan Society of Chemotherapy), hvor Mueller-Hinton-agar (MHA) ble brukt som medium. Hver mikroorganisme ble inokkulert ved en nivå på IO<6> celler/ml. MIC i mikrogram/ml ble avlest etter 18-20 timers inkubasjon ved 37°C som den laveste konsentrasjon som inhiberte vekst.
(Resultater)
MIC-dataene er vist ved å skille mellom de følgende mikroorganismetyper, og er vist i henholdsvis tabell 1 og tabell 2.
I tabell 1: grampositive bakterier, glukosefer-menterende gramnegative bakterier og glukose-ikkefermenterende gramnegative bakterier.
I tabell 2: (3-lactamase-produserende mikroorganismer.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinforbindelser med den generelle formel:hvor R^" er en aminogruppe som eventuelt er beskyttet med trityl; én av R<2> eller R<3> er en lavere alkylthiogruppe; en lavere alkylthiogruppe som er substituert med en hydroxy-,carboxy- eller formylaminogruppe; en sulfamoylgruppe; en lavere alkylsulfonylgruppe; en sulfonatogruppe; en aminogruppe;en aminogruppe som er substituert med en formyl-, lavere alkanoyl-, hydroxy-lavere alkanoyl-, carbamoyl-, lavere alkyl-sulfonyl- eller lavere alkylgruppe; en lavere alkylgruppe; en lavere alkylgruppe som er substituert med en lavere alkylthiogruppe, en aminogruppe eller en formylaminogruppe; et halogenatom; en carboxygruppe eller en lavere alkoxygruppe; og den andre av R2 og R<3> er et hydrogenatom; en carbamoylgruppe; en aminogruppe; en formylaminogruppe; en lavere alkylgruppe eller en hydroxy-lavere alkylgruppe; eller R2 og R<3> danner sammen en lavere alkylengruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert ved at: (A) en oxyaminoeddiksyreforbindelse med formel:hvor R<11> er en beskyttet eller ubeskyttet aminogruppe, eller et salt eller et reaktivt derivat derav, kondenseres med en 7-aminocephalosporinforbindelse med formel:hvor R2 og R<3> er som definert ovenfor, eller et salt derav; eller (B) en cephalosporinforbindelse med formel:hvor R<11> er som definert ovenfor, R4 er en carboxygruppe eller en beskyttet carboxygruppe, og X<1> er en lavere alkanoyloxygruppe, eller et salt derav, kondenseres med en pyridinforbin-delse med formel:hvor R<2> og R<3> er som definert ovenfor, eller et salt derav, og (C) a) når R<4> er en beskyttet carboxygruppe, fjernes -den carboxy-beskyttende gruppe, og/ellerb) når R<11> er en beskyttet aminogruppe, fjernes eventuelt den amino-beskyttende gruppe, og/eller (D) når R<2> og/eller R3 i produktet er (en) aminogruppe(r) som er substituert med formylgruppen, en lavere alkanoylgruppe eller en hydroxy-lavere alkanoylgruppe, fjernes eventuelt formylgruppen, den lavere alkanoylgruppe eller den hydroxy-lavere alkanoylgruppe, og (E) produktet omdannes eventuelt til et farmasøytisk akseptabelt salt derav på kjent måte.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14098886 | 1986-06-16 | ||
| JP28808086 | 1986-12-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO872476D0 NO872476D0 (no) | 1987-06-15 |
| NO872476L NO872476L (no) | 1987-12-17 |
| NO168039B true NO168039B (no) | 1991-09-30 |
Family
ID=26473337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO872476A NO168039B (no) | 1986-06-16 | 1987-06-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinforbindelser. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4784995A (no) |
| EP (1) | EP0250172A3 (no) |
| KR (1) | KR880000452A (no) |
| CN (1) | CN87104282A (no) |
| AU (1) | AU593912B2 (no) |
| CA (1) | CA1284995C (no) |
| CS (1) | CS268536B2 (no) |
| DK (1) | DK304187A (no) |
| FI (1) | FI872641A (no) |
| HU (1) | HU201768B (no) |
| IL (1) | IL82738A0 (no) |
| NO (1) | NO168039B (no) |
| PH (1) | PH23912A (no) |
| PT (1) | PT85091B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8350042B2 (en) | 2008-01-31 | 2013-01-08 | The Regents Of The University Of California | Antiviral compounds for the treatment of HCV infection |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
| JPS5841887A (ja) * | 1981-08-19 | 1983-03-11 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフエム化合物およびその製造法、並びに細菌感染症予防・治療剤 |
| IE55406B1 (en) * | 1982-08-07 | 1990-09-12 | Tanabe Seiyaku Co | Novel cephalosporin compounds and preparation thereof |
| JPS60132983A (ja) * | 1983-12-21 | 1985-07-16 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | チアゾ−ル酢酸誘導体及びその製法 |
| JPS60163816A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 抗菌剤 |
| JPS60226884A (ja) * | 1984-04-25 | 1985-11-12 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| JPS6178792A (ja) * | 1984-09-26 | 1986-04-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（４−オキソ−２−アゼチジニル置換イミノ）アセトアミド〕−３−置換メチル−Δ↑３−セフエム−４−カルボン酸およびその製造法 |
-
1987
- 1987-06-01 IL IL82738A patent/IL82738A0/xx unknown
- 1987-06-03 CA CA000538782A patent/CA1284995C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-05 KR KR870005745A patent/KR880000452A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-06-08 US US07/059,584 patent/US4784995A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-12 EP EP87305214A patent/EP0250172A3/en not_active Withdrawn
- 1987-06-15 HU HU872706A patent/HU201768B/hu unknown
- 1987-06-15 DK DK304187A patent/DK304187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-15 NO NO872476A patent/NO168039B/no unknown
- 1987-06-15 FI FI872641A patent/FI872641A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-06-15 CS CS874397A patent/CS268536B2/cs unknown
- 1987-06-16 PT PT85091A patent/PT85091B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-16 CN CN87104282A patent/CN87104282A/zh active Pending
- 1987-06-16 PH PH35415A patent/PH23912A/en unknown
- 1987-12-17 AU AU74189/87A patent/AU593912B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI872641A (fi) | 1987-12-17 |
| IL82738A0 (en) | 1987-12-20 |
| KR880000452A (ko) | 1988-03-25 |
| CS439787A2 (en) | 1989-06-13 |
| AU7418987A (en) | 1987-12-17 |
| HUT44561A (en) | 1988-03-28 |
| FI872641A0 (fi) | 1987-06-15 |
| PH23912A (en) | 1990-01-23 |
| US4784995A (en) | 1988-11-15 |
| EP0250172A2 (en) | 1987-12-23 |
| NO872476L (no) | 1987-12-17 |
| AU593912B2 (en) | 1990-02-22 |
| HU201768B (en) | 1990-12-28 |
| PT85091A (en) | 1987-07-01 |
| DK304187A (da) | 1987-12-17 |
| EP0250172A3 (en) | 1989-07-12 |
| CA1284995C (en) | 1991-06-18 |
| DK304187D0 (da) | 1987-06-15 |
| CS268536B2 (en) | 1990-03-14 |
| NO872476D0 (no) | 1987-06-15 |
| CN87104282A (zh) | 1988-01-06 |
| PT85091B (pt) | 1992-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0251299B1 (en) | Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents | |
| US5336673A (en) | 3-substituted cephem compounds | |
| KR830000835B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| EP0034760A1 (de) | Cephalosporinderivate, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4327210A (en) | Thiazolylacelamide cephalosporins | |
| EP1221446B1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
| NO159797B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive cefalosporinsalter. | |
| SE450384B (sv) | Nya cefemforeningar och forfarande for deras framstellning | |
| NL193284C (nl) | Antibacterieel preparaat en een voor toepassing in dit preparaat geschikt 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaat. | |
| EP0293771A2 (en) | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof | |
| NO161068B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-((z)-2-2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino-ace-tamido)-3-cefem-4-carboxylsyreforbindelser. | |
| FI74971C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| US4399132A (en) | 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| US5281589A (en) | 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins | |
| JPH01261392A (ja) | アシル誘導体及びその製造方法 | |
| US4349672A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR970010069B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| CA1114808A (en) | Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins | |
| NO168039B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinforbindelser. | |
| US4138554A (en) | 7-[D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-phenyl (and p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| JP3218363B2 (ja) | セフェム化合物、その製造方法及び該化合物を含む抗菌剤 | |
| KR910008374B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| IE914451A1 (en) | Cephalosporin Derivatives |