CS268536B2 - Method of new cephalosporin derivatives production - Google Patents

Method of new cephalosporin derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS268536B2
CS268536B2 CS874397A CS439787A CS268536B2 CS 268536 B2 CS268536 B2 CS 268536B2 CS 874397 A CS874397 A CS 874397A CS 439787 A CS439787 A CS 439787A CS 268536 B2 CS268536 B2 CS 268536B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
amino
formula
carbon atoms
compound
Prior art date
Application number
CS874397A
Other languages
English (en)
Other versions
CS439787A2 (en
Inventor
Toyonari Oine
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Priority to CS881034A priority Critical patent/CS268549B2/cs
Publication of CS439787A2 publication Critical patent/CS439787A2/cs
Publication of CS268536B2 publication Critical patent/CS268536B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález ее týká způsobu výroby nových cefalosporlnových derivátů obecného vzorce I
(I) kds r! znamená aminoskupinu nebo tritylaminoskupinu, jeden ze substituentů .
R2 a R3 znamená alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, formylaminoskupinou nebo karboxylovou skupinou, dále sulfamoylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, sulfoskupinu, aminoskupinu, popřípadě substituovanou formylovou skupinu, alkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, hydroxyalkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, dále slkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylthioskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo formylaminoskupinou, dále atom halogenu, karboxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž druhý ze substituentů.
o Q
R a R znamená atom vodíku, karbamoylovou skupinu, aminoskupinu, popřípadě substituovanou formylovou skupinou, alkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, hydraxyalkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, dále alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo p O
R a R společně tvoří alkylenový zbytek o 3 až 5 atomech uhlíku, jakož i solí těchto sloučenin.
Rada cefaloeporinových derivátů je známa jako antibakteriální látky. Například v evropském patentovém spisu č, 101 265 se popisují 7/3- £2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamidojl cefalosporinové sloučeniny, jako 7β -£2-(2-aminothiazol4-yl J-2-γ (2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoJacetamido J-3- £, (1-py ridino Jme thyl^ -3-cefem-4-karboxylát a odpovídající 3- £(3-nebo-4-hydroxymethyl-l-pyridino) methyl Ί - a 3- £(4-karbamoyl-l-pyridino)methylJ -dsriváty.
CS 268 536 B2
Nyní bylo prokázáno, že ve srovnání 9 látkami» uvedenými ve svrchu zmíněném evropském patentu mají nové ccfalosporlnové deriváty, získané způsobem podle vynálezu a jejich soli silnější antimlkrobiální účinnost proti široká škále mikroorganismů včetně gramposltlvních a gram-negativních bakterií a Je možno je užít jako velmi dobré antibakterlální prostředky, Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je tedy možno užít к léčbě rázných infekčních onemocnění» způsobených uvedenými gram-poeltivními a gram-nega tivnítni bakteriemi u teplokrevných živočichů včetně člověka nebo jako doplněk krmivá.
Výhodnou skupinu tvofí sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená
3 amlnoskupinu» jeden ze substituentů R a R je alkylthioskupina» alkoxyskupina, alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina nebo atom halogenu a druhý z těchto substituentů znamená atom vodíku nebo aminoskupinu,
Dalš| výhodnou 9kuplnu sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R znamená aminoskupinu» jeden ze substituentů R2 a R3 znamená methylthioskupinu» methoxyskupinu, methoxyskupinu» methyl nebo aminoskupinu nebo atom bromu a druhý z těchto substituentů znamená aminoskupinu.
Velmi výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená aminoskupinu, jeden ze substituentů R2 a R3 znamená methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a druhý znamená aminoskupinu.
Ve sloučeninách» získaných způsobem podle vynálezu» není-li jinak uvedeno» má parciální struktura vzorce·
- C - CONH N .
I
I buč formu jednoho nebo obou geometrických Isomerů vzorců:
- C - CONH
N - 0 - C - CONH nebo ”
- 0 - N (Z) - isomer (E) - isomer
CS 268 536 B2
Sloučenina obecného vzorce I & konfigurací Z (tj. syn) v oxyimlnoskupiηΛ jo výhodnftjěí pro použiti v lékařství, protože je biologicky účinnější, může však obsahovat malé množství druhého isomeru.
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli tak, že se:
A) kondenzuje kyselina oxyiminooctová obecného vzorce II kde
RU
znamená aminoskupinu, popřípadě chráněnou.
sůl nebo reaktivní derivát této kyseliny, se nebo sloučeninou obecného vzorce щ
(II)
7-aminocefа1оэporinovou
kde R a R mají svrchu uvedený význam, nebo sůl sloučeniny té to
Э) v případě, že znamená chráněnou aminoskupinu, odstraní se popřípadě ochranná skupina na eminoskupině,
C) v případě, že R2 a/nebo R3 ve výsledném produktu znamenají formylaminoskupinu, formylová skupina se popřípadě odstraní e
CS 268 536 B2 j
D) popřípadě se takto získaná výsledná látka převode na svou sůl,’
Vhodnými solemi výchozích sloučenin vzorců II jsou například enorganic-у ké soli jako eoli sodné nebo draselné nebo soli s organickým aminem, napřík-£ lad trimethylaminem nebo triathylaminem* Vhodnými Bolem}, výchozích látek vzor-f ců III jsou například adiční soli 8 anorganickými kyselinami, jako hydrochlo-| ridy, hydrobromidy, hydrojodidy a sulfáty. V případě, že R^ ve sloučeninách'
II znamená chráněnou aminoskupinu, je možno užit celou řadu ochranných skupin,i které se běžně užívají při syntéze peptidů jako ochranné skupiny na aminoskupině* Může jít například o f omylovou skupinu, alkanoylovou skupinu o 1' až 4 atomech uhlíku, například oce tylovou nebo pivaloylovou skupinu, monohalogenovaný, dihalogenovaný nebo trihalogenovaný alkylový zbytek o 1 až 4 a to- mech uhlíku; jako chloracetyl nebo trifluoracetyl, alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl nebo terč* butoxykarbonyl, benzyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě sub- ;
stituovanou, například benzyloxykarbonyl nebo p-methoxybenzykerbonyl, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, jako benzyl, p-methoxybenzyl nebo 3,4-dimethoxybenzyl nebo difenylalkyl nebo trifenylalkyl vždy : s alkylovou čá9ti o 1 až 4 atomech uhlíku, jako benzhydryl nebo trityl.
Kondenzační reakce kyseliny oxyiminooctové vzorce II nebo Její soli nebo jejího reaktivního derivátu se 7-aminocefalosporinovou sloučeninou vzorce Iii nebo její solí Je možno snadno provést běžným způsobem, Je například možno pro- { vádět kondenzační reakci kyseliny oxyiminooctové vzorce II ve volné formě neboj ve formě její soli se 7-aminocefalosporinovou sloučeninou vzorce III za pří-i tomnosti dehydratačního Činidla ve vhodném rozpouštědle. Příklad vhodného de-I hydratačního Činidla může být decyklohexykarbodiimid, N-ethyl-N- (3-dimethyla-I minopropyl)karbodiimio , oxychlorid fosforečný, chlorid fosforitý, thionylchlo-I rid, oxalylchlorid, trifenylfo9fin a podobně. Je možno užit také Vilsmeierova| reakčního činidla, připraveného z dimethylformamidu a oxychloridu fosforečného,r oxalylchloridu, fo9genu nebo thionylchloridu, Oako rozpouštědlo Je možno užítI dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, chloroform, methylenchlorid, dimethyl-| formamid, N,Ν-dimethylacetamid, ethylacetát, pyridin, ethanol a vodu. Reakce| výhodou probíhá při teplotě -50 - 50 °C, zejména při teplotě -30 až 20 °C,i
Kondenzační гавкс4—гв aktivní ho derivátu kyseliny oxyiminooctové vzorce иI se 7-aminocefalosporinovou sloučeninou vzorce III nebo s její solí je možnoí uskutečnit za přítomnosti nebo v nepřítomnosti sloučeniny, která váže kyselí-I nu v rozpouštědle, vhodným příkladem reaktivního derivátu kyseliny oxyimi-| nooctové vzorce II může být odpovídající halogenid, například chlorid nebo bro- I mid, dále anhydrid, směsný anhydrid, například směsný anhydrid kyseliny oxyimi- í nooctové vzorce II s alkyluhličitaném, aktivní e9tery, například p-nitrofe-| nylester, 2,4-dinitrofenylester, sukcinimidester, ftalimidester, benzotriazo-I lester, 2-pyrrolidon-l-yl-ester, dále azid kyseliny a amidy, například imidazo- | lamid, 4-substituovaný imidazolamid nebo triazolamid, Z rozpouštědel je možno I užít dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, chloroform, methylenchlorid, di- |
CS 258 536 B2 thylformnmid, Ν,Ν-dimethylacetamid, athyláce tát, pyridin, aceton, ethanol, isopropanol a vodu. Vhodnými příklady sloučenin, které váží kyselinu, jsou hydroxidy alkalických kovů jako hydroxid sodný nebo hydroxid draeelný, uhličitany alkalických kovů jako uhličitan sodný nebo draselný, hydrogenuhličltany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan aodný nebo draselný, trialkylaminy, jako trimethylamin nabo triethylamin, Ν,Ν-dialkylaniliny, například Ν,Ν-dimethylanilin nebo Ν,Ν-diethylanilin, pyridin a N-alkylmorfoliny, například N-methylmorfolin, Reakce probíhá dobře při teplotě -50 až 50 °C, s výhodou při teplotě -30 až 20 °C.
V případě, že R^ v tekto získaných sloučeninách znamená chráněnou aminoskupinu, je možno tuto skupinu odstranit běžným způsobem, například hydrolýzou, působením rozpouštědla, působením kyseliny nebo redukcí. V případě, že ochrannou skupinou na aminoskupiny je formyl, acetyl, je možno tuto skupinu odstranit tak, že se na sloučeninu působí kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou chlorovodíkovou nabo kyselinou bromovodíkovou. V případě, že Je ochrannou skupinou na aminoskupině benzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, benzyl, p-methoxybenzyl nebo 3,4-dimethoxybenzyl, je možno uskutečnit odstranění této ochranné skupiny katalytickou redukcí za přítomnosti katalyzátoru, například paladia a uhličitanu barnatého, paladia na aktivním uhlí nebo paladiové černi spolu s plynným vodíkem. V případě, že ochrannou skupinou na aminoekuplně je trifluoracetyl, pivaloyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbony1, je možno tyto skupiny odstranit hydrolýzou působením alkalického činidle, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného nebo působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodikové, v připadá, že je ochrannou skupinou na aminoskupině chlo* racatylová skupina, je možno tuto skupinu odstranit působením thiomočoviny.
V případě, že ve sloučenině obecného vzorce I, získaná způsobem podle vy-
3 nálezu znamenají substituenty R a/nebo R formylamínoskupinu, Je možno popřípadě formylovou skupinu odstranit za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž R a/nebo R znamenají aminoakupinu. Například je možno tuto skupinu odstranit působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny mravenčí, nebo kyseliny trifluoroctové. Эе výhodné provádět reakci při teplotě v rozmezí mezi teplotou místnosti a 80 °C, zvláště 30 až 60 °C.
Sůl sloučeniny obecného vzorce I je možno snadno získat běžným způsobem, například tak, že se sloučenina obecného vzorce I uvede do reakce s ekvimolárním množstvím zásady nebo kyseliny ve vodném rozpouštědle při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu a také jejich soli mají vysokou antimikrobiálnl účinnost proti gram-positivnlro a gramnegativním bakteriím včetně Široké škály mikroorganismů, které náleží do rodů Staphylococcus, Escherichia, Salmonella, Klebsiella, Próteus, Citrobacter,
CS 260 536 82
Enterobecter β Srratia, Sloučeniny obecného vzorce 1 a Jejich soli mají také vysokou antlmlkroblální účinnost proti bakteriím, které náleží do rodů Pseudomonas, Shlhella a Enterococcue. Například v případě, že byla stanovena minimální inhibiční koncentrace (M.I.C.) zkoumaných látek etandardním ředěním na agarových plotnách (podle standardní metody Japan Society of Chemotherapy), přičemž jako prostředí bylo užito Muller-Hintonova agaru (MHA, Nlssui), byla antlmikrobiální účinnost 7/í- ^(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-Д((3S)-3oxopyrrolidln~3-yl)oxyiminoJасеtamldoj -3- £(3-amino-5-me thoxy-l-pyridlnio) methyl^ -3-cefem-4-karboxylátu, získaného způsobem podle vynálezu proti Staphylococcue aureus 252 R, proti Próteus morgenli 6501, proti Próteus rettgeri 6259 a proti Enterobecter cloaae TU-680 vždy alespoň Čtyřikrát vyšší ve srovnání β účinností 1β-/(2(-2-(2-amlnothiazol-4*yl)-2- [((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)
ox v evropském patentovém spisu č, 101 265, Antlmikrobiální účinnost svrchu uvedené sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu proti Staphylococcus aureus Tersjlma, Escherichia coli NIH3 ЭС-2, proti Salmonslla typhlmutium, proti Próteus vulgaris IID-874, proti Proteue inconstans 6764, proti Citrobacter freudii TL-12 a proti Serratia marcescens 7006 byla také přibližně dvakrát silnější než účinnost sloučeniny, uvedené ve svrchu zmíněném evropském patentovém spisu, Avšak v případě, že byla stanovena 50 % minimální inhibiční koncentrace proti klinicky izolovaným kmenům stejným způsobem jako svrchu, byla antlmikrobiální účinnost 7/í -/{Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- [((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino 7 асеtamido/-3- /\ 3-amino-5-methoxy-l-pyridinio)met-3-cefem-4-kar* boxylátu, získané způsobem podle vynálezu proti Staphylococcus aureus (bakterie, odolná proti methlcillinu, 19 kmenů) Citrobacter freundii (20 kmenů), proti čeledi Enterobecter (20 kmenů), proti Serratia marcescens (20 kmenů), přibližně 2 až 4-krát větší ve srovnání s účinností svrchu uvedené sloučeniny ze zmíněného evropského patentového spisu.
Mimo to mají sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli silný ochranný účinek proti infekcím různými bakteriemi, včetně infekci, vyvolaných Staphylococcus aureus a Pseudomonas aeruginosa. Sloučenina obecného vzorce I a její soli mají tedy velkou antimikroblálni účinnost in vivo vzhledem ke své snadné vstřebatelnosti a tím i dlouhotrvajícimu léčebnému účinku v živých tkáních. Například byla keŽdá sloučenina podána nitrosvalově myším. Jimž byly podány intraperitoneálně bakterie v množství, dostatečném к uhynutí všech kontrolních myší v průběhu 24 hodin, načež byla 7 dní po infekci stanovena 50% účinná dávka E050 probitovou metodou v závislosti na počtu přežívajících myší, V tomto případě byl ochranný účinek sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, 7^-/(2)2-(2-aminothiazol-4-yl)-2* £(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimin<0 асе tamido/-3- £(3-emlno-5-methoxy-l-pyridinio)methylj-3-cefem-4-karboxylátu proti Staphylococcus aureus Smith (difuzní typ). Staphylococcus aureus 712 a Pseudomonas seruginosa TU-408 přibližně šestkrát, dvakrát a tři a půlkrát vyšší než účinek svrchu zmíněné sloučeniny, uvedená v evropském patentovém spisu Č, 101 265.
Mimoto mají sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli vysokou stálost proti různým mikroorganismům, které produkují ^-laktamázu.
CS 260 536 B2 například proti /J-lektemázám, produkovaným Escherichia coli ML-1410
KGN-ЯРЭ nobo Protoun vulgnris GN76/C-1. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají také nízkou toxicitu.
Sloučenina obecného vzorce I může být užita pro farmaceutické účely buč ve volné formě nebo ve formě své soli. Soli sloučeniny obecného vzorce I, přijatelné z farmaceutického hlediska jsou například netoxické anorganické soli jako sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl nebo hlinitá sůl, dále soli s netoxickými organickými aminy, například trialkylaminem jako triethylaminem, pyridinem, ethanolaminem, triethynolaminem nebo dicyklohexylaminem, dále soli э anorganickými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo sírovou, soli s organickými kyselinami, například s kyselinou šfavelovou nebo vinnou, soli s aminokyselinami, například glyclnem, lysinem, argininem, kyselinou asparagovou, kyselinou glutamovou a podobně. Soli sloučenin obecného vzorce I rovněž zahrnují soli s pryskyřicemi, například polystyrénovou pryskyřicí s obsahem aminoskupin, kvarternich amoniových skupin nebo zbytků kyseliny sulfonove nebo pryskyřice na bázi polyakrylové kyseliny s obsahem karboxylových skupin, Mimoto mohou sloučeniny obecného vzorce I vytvářet komplexní soli s alkalickým kovem nebo se solí kovu alkalických zemin, jako jsou chlorid sodný, chlorid draselný, síran sodný, chloridem amonným, Зак je zřejmé z toho, co bylo uvedeno svrchu, spadá pod pojem soli sloučeniny obecného vzorce I jednak intramolekulární sůl, adiční produkt, komplexní soli, avšak také solváty a hydráty. Sloučeniny obecného vzorce I a Jejich soli je možno podávat bučí perorálně nebo parenterálně, například nitrožilně, nitrosvalově nebo podkožně, Oenná dávka sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí se může měnit v širokém rozmezí v závislosti ne věku, hmotnosti e stavu nemocných a na závažnosti léčeného onemocněni. Obvykle je možno uvést jako výhodnou denní dávku sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich solí 0,002 až 0,2 g, s výhodou 0,01 až 0,04 g na kg tělesné hmotnosti denně. Mimoto je možno užít sloučeninu obecného vzorce I a její soli ve formě farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují 'spolu s pomocnými látkami, vhodnými pro perorálni nebo perenterálni podání. Vhodnými pomocnými látkami pro toto použiti jsou například žele tina, laktosa, glukosa, chlorid sodný, škrob, stearan hořečnatý, rostlinné olej mastek a jiné známé pomocné látky. Farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu, například jde o tablety, granule nebo kapsle nebo kapalnou formu, jako jsou roztoky, suspenze nebo emulze. Mohou být sterilizovány a/nebo mohou dále obsahovat různé přísady, Jako stabilizační činidla, smáčedla nebo emulgační č inidla.
Výchozí látku vzorce II je možno získat například způsobem, popsaným v evropském patentovém spisu č, 147 1Θ1, Výchozí látky vzorce III. je možno získat například tak, že se uvede do геэксе kyselina 7*aminocefalosporanová nebo její sůl s pyridinovým derivátem obecného vzorce
CS 268 536 82
Sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu a výchozí látky obecných vzorců II mohou existovat ve formě optických isomerů vzhledem к asymetrickému atomu uhlíku ve skupině vzorce a) kde
R4 n R ,noJ í nvrchu iivndnný význnm.
(e) kde x označuje polohu asymetrického uhlíkového atomu, způsob podle vynálezu se týká obou optických isomerů i jejich racemické modifikace,
V průběhu přihlášky a definice předmětu vynálezu se pod pojmem nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, nižší alkanoyl, a nižší alkylenová skupina rozumí alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoylová skupina o 2 až 5 atomech uhlíku a alkylenový zbytek o 3 až 5 atomech uhlíku.
Praktické provedeni způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklad 1
1) 2,2 g dihydrátu kyseliny (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-£((3S)oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminojoctové se rozpust! ve směsi 9,5 ml dimethylácetamidu a 14,5 ml methylenchloridu. Směs se zchladí na teplotu -20 °C. Рек se přidá ke směsi po kapkách za stálého míchání 2,45 g oxychloridu fosforečného při teplotě -15 až -20 °C, Pak se směs míchá při teplotě -5 °C ještě 10 minut, načež se zchladí na teplotu -35 °C. Výsledný roztok bude dále uváděn jako roztok A.
1,92 kg dihydrátu Kydrojodidu 7/6-ат1по-3 £(3-amlno-5-methoxy-l-pyrldinio) mé thy 1J -3-ce f em-ka rboxylá tu se uvede do suspenze v 19 ml ethanolu a pak se za stálého mícháni přidá ještě 12 ml vody. Směs se zchladí na teplotu -20 °C a pak so к ní po kapkách přidá 8,8 ml triethylaminu. Směs se míchá při teplotě -20 °C až do vzniku čirého roztoku a pak se zchladí na teplotu -35 °C. Pak se к ní přidá svrchu připravený roztok A a směs se energicky míchá. Pak se směs míchá ještě 10 minut při teplotě -15 až -20 °C, načež se přidá 20 ml 6N~kyseliny sí* rové po kapkách, vzniklá krystalická sraženina se oddělí, promyje se vodou a usuší. Čímž 96 získá 2,7 g 7/J-/(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- [ ((3S)-2CS 268 536 B2
-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoJacetamido/-3-£ ( то thyl] -3 -co f om-4-korboxylá tu.
3-amino-5-methoxy-l-pyridinio)
2) Produkt, získaný v předchozím stupni se rozpustí ve 20 ml 88% kyseliny mravenči a směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku. К odparku se přidá ether. Výsledný prášek se oddělí filtrací, rozpustí se v 50 ml vody a nechá se projit sloupcem s obsahem neiontové adsorpční pryskyřice Diaion CHP-20P (Mitsubishi Chemical industries Ltd.). Frakce 8 obsahem požadovaného produktu se odpaří do sucha za sníženého tlaku, Čímž se získá 1,5 9 7 /J -/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-0X0Íminoj асеtamido/-3-^( 3-amino-5-methoxy-l-pyridinio Jmethylj-3-cefem-4-karboxylá tu.
Výsledný produkt má teplotu tání 180 až 195 °C za rozkladu.
NMR (D O+CF-COODjc/:
2,0 - 2,7 (2H, m). 3,20 (IH, d, 3 = 18 HZ), 3,2 - 3,6
(2H, m), 3,63 (1H, d, 3 » 18 Hz), 3.Θ8 (ЭН, s), 5,03
(IH, t, 3 - 7 Hz), 5,07 (IH, d, 3 » 14 Hz), 5,22 (1H,
d, 3 = 5 Hz), 5,37 (IH, d, 3 я 14 Hz), 5,77 (IH, d.
3=5 Hz), 7,00 (1H, s), 7,10 (1H, br, s), 7,80 (2H, br, s).
Příklady 2 a 3
Odpovídající výchozí látky se zpracovávají stejným způsobem jako sloučenina, popsaná v příkladu 1-(1), čímž je možno získat následující výsledné látky.
7) 7/J —/(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- £((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoj-ace tamido/-3-£(2-methylthio-1-pyridinio)me thylJ-3-cefem-4-karboxylát.
Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při 1775 a 1675 cm*1.
NMR (DMSO-dg) d i
2,1 - 2,5 (2H, m), 3,12 (3H, s), 2,7 - 3,4 (4H, m),
4,60 (IH, t, 3 я 7 Hz), 5,00 (1H, d, 3 « 5 Hz), 5,4 - 5,9 (3H, m), 6,60 (1H, s), 7,2 (15H), 7,6 - 8,0 (IH, m), 8,1 - 8,4 (1H, m), 8,6 - 8,9 (2H, m),
9,3 - 9,6 (IH, m).
θ) 7/J-/(Z)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl )-2-/1( (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl ) oxyimlnoj-асеtamido/- £(3-amino-l-pyridinio)methylj-3-cefem-4-karboxylát.
Teplota tání výsledného produktu Je 180 až 195 °C za rozkladu.
CS 268 536 82
Spektrum v lnf račerveném světlo v nujolu má maxima při 1780, 1695 cm”1.
NMR (DMSO-dg) X
2,1 - 2,4 (2H, m), 2,9 - 3,3 (4H, m), 4,8 - 5,3 (3H,
m), 5,05 (1H, d, Э 5 Hz), 5,5 - 5,7 (1H, m), 6,59 (1H, e), 7,16 (15H, e), 7,45 - 7,60 (1H, m), 7,75 - 7,8 (1H, m), 7,9 - 8,2 (2H, n).
Příklady 4 a 5
Odpovídající výchozí látky byly zpracovávány stejným způsobem jako v příkladu 1-(2), čímž byly získány následující výsledné produkty*
9) 7/f-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-/((3S)-2-oxopyrrolidin-3-ylJoxyimino/ асе tamIdo -3-/(2-methylthio-l-pyridinio)methylJ-3-ce f em-4-karboxylá t.
Fyzikálně-chemické vlastnosti tohoto produktu jsou totožné s vlastnostmi produktu z příkladu 3*
10) 7/J-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-/((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoj асеtamido/-3-/(3-amino-l-pyridinio)me thylJ-3 -ce fem-4-ka rboxylá t*
Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při 1770, 1690 a 1660 cm*\
NMR (O2O-CD3OD+CF3CO2D)/ :
2,2 - 2,7 (2H, m), 3,2 - 3,5 (2H, m), 3,21 (1H, d, □ = 18 Hz), 3,67 (1H, d, □ » 18 Hz), 4,95 (1H, t, Hz), 5,21 (1H, d, Hz), 5,82 (1H, d, (2H, m), 7,9 -
□ a 7 Hz), 5,11 (1H, d. □ я 15
□ » 5 Hz), 5,55 (1H, d. □ » 15
□ » 5 Hz), 6,95 (1H, e) . 7,5 -
- 0.2 (2H, m).
7.6 d у 6 až 21
Odpovídající výchozí látky se sloučenin, uvedených v následující zpracovávají obdobným způsobem za získání tabulce 1,
CS 268 536 B2
Poznámka; sloučenina obecného vzorce I-A má konfiguraci (Z). Označeni (S) znamená, že atom uhlíku má konfiguraci (S),
Příklad Sloučenina (I-A) R2 a R3 Vlastnosti
R2 - teplota tání » 162 - 170 °C
3 - NHCHO za rozkladu
NMR (020 )/: .
2,0 - 2,75 (2H. m). 2,50 (3H, s),
3,0 - 3,05 (4H, m), 4,93 (1H, t,
R3=4-CH3 3 » 8 Hz), 5,14 (1H, d, 3 « 15 Hz),
5,18 (1H, d, 3 » 5 Hz), 5,48
R3 » 4-CHg
(1H, d, 3 » 15 Hz), , 5,73 (1H,
d, 3 = 5 HZ), 6,76 {1H, s).
7,74 (1H, d, 3 6 Hz), 6,13
(1H, s), 8,47 (1H, d, 3 » 6 Hz)
9,37 (1H. s)
R2 - 3-NH2
R3 - 2-CH3 r2=>3~sch3
H teplota tání 178 - 185 °C za rozkladu
NMR (020)</^;
2,0 - 2,7 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2.9 - 3,6 (4H, m), 4,95 (1H, t, □ - 7 Hz), 5,13 (1H, d, Э » 5 Hz), 5,18 (1H, d, 3 « 15 HZ). 5.52 (1H, d. J » 15 HZ), 5,73 (1H, d. 3 - 5Hz), 6,81 (1H, s). 7,2 - 7,6 (2H, m), 7.90 (1H, m)
NMR (02°) :
2.1 - 2.9 (2H, m), 2,64 (3H. s), 3,0 - 3,9 (4H, m), 5,03
CS 260 536 B2
Příklad č. Sloučenino (I-A) p2a(^3 Vlastnosti
β R3 - H (ÍH. t. 3 » 7 Hz), 5,25 (1H, d, 3-15 Hz), 5,2Θ (1H. d, 3 - 5Hz), 5,60 (1H, d, 3 - 15 Hz), 5,82 (1H, d, 3 - 5 Hz), 6,90 (1H, s), 7.7 - 0,0 (1H, oi), 8,1 - 8.4 (1H. m), 8,5 - 0,7 (1H, m), 0,02 (1H, s)
R2 - 3-NIHCHO teplota tání 164 - 175 °C za rozkladu
9 NMR (D20)/ :
R3=5-0CH3 2,1 - 2,6 (2H, m), 3,0 - 3,0 (4H, oi), 3,90 (3H, Э), 4,93 (1H, t, 3 » 9 Hz), 5,13 (1H, d, 3 - 14 Hz), 5,19 (1H, d, 3.» 5 Hz), 5,50 (1H, d, 3 - 14 Hz), 5,72 (1H, d, 3-5 HZ), 6,74 (1H, s), 7,07 (1H, in), 9,27 (1H, s), 8,41 (1H, br, s), 0,90 (1H. br. s)
R2 » 3-MH2 teplota tání 100 - 190 °C za rozkladu
10 NHR (020) cíl
R3 =r 4-CH? 2,0 - 2,7 (2H, oi), 2.29 (SH, s), 2,9 - 3,7 (4H, m), 4,97 (1H, t, 3-0 Hz), 4,9 - 5,5 (2H, m), 5,19 (1H, d, 3 » 5 Hz), 5,75 (1H, d, 3 = 5 Hz), 6,03 (1H, s), 7,43 (1H, d, 3 - 6 Hz), 7,92 (1H, d, 3 » 6 Hz), 8,60 (1H, s)
11 R2 = 3-NHCHI teplota tání 168 - 175 °C za rozkladu NMR {D^)/^:
R3 “ 5-SCH3 2.1 - 2,7 (2H, m), 2,71 (3H, s), 3.2 - 3,9 (4H, oi) , 5,12 (1H. t, 3 « 0 Hz), 5,25 (1H, d, 3 - 15 Hz), 5,35 (1H, d, 3 = 5 Hz) 5, 75 (1H, d, 3 = 15 Hz), 5,93
CS 268 536 Θ2
Pří klncJ Sloučenina '
č . (Ι-Λ) 2 3 RZ a R Vlas tnos ti
(1Η, d, □ - 5 Hz), 7,10 (1H, a), Θ,52 (1H, 9), 8,72 (1H. br. 9). 9,05 - 9,25 (2H, m).
r2«3-nh2
R3«5-SCH3 teplote tání 180 - 190 °C za rozkladu
NMR (020-CF3C020) (Γ ·
2,1 - 2,7 (2H, m), 2,56 (3H, s), 3,35 (1H, d, 3 » 18 Hz), 3,3 - 3,7 (2H, m), 3,75 (1H. d,
3-18 Hz), 5.13 (1H. t, 3 » 9Hz),
5,20 (1H, d, 3 · 15 Hz), 5,32 (1H, d, 3 - 5 Hz). 5,62 (1H, d, 3-15 Hz), 5,88 (1H, d, 3 » 5 Hz), 7,15 (HZ, s), 7,45 (1H, s), 7,95 (2H, br, s).
R2-3-NHCHO
R3=5-8r teplota tání 160 - 170 °C za rozkladu
NMR (0 0-C0-CN) сЛ:
2,3 - 2,9 (2H, m), 3,45 (1H, d, 3 = 17 Hz), 3,4 - 3,8 (2H, m), 3,90 (1H, d, 3 = 17 Hz), 5.23 (1H, t, 3 - 7 Hz). 5,45 (1H, d, 3 » 14 Hz), 5,49 (1H, d, 3 - 5 Hz), 5,92 (1H, d, 3 = 14 Hz), 6,08 (1H. d, 3 » 5 Hz), 7,19 (1H, s), 8,71 (1H, s), 9,50 (1H, d, 3 = 2 HZ), 9,30 (1H, d, 3 « 2 Hz), 9,73 (1H, d, 3-2 Hz).
r2=3-nh2
R3»5-Br teplota tání 177 - 185°°C za rozkladu ,
NMR (D2O-CF3CO2D)o :
2,1 - 2,9 (2H, m), 3,38 (1H, d, 3-18 Hz), 3,4 - 3.7 (2H, m),
3,80 (1H, d, 3 » 18 Hz), 5,16
I
CS 268 536 B2
Pří к Ind л
Sloučoninn (1-A)
R2 a R3
R3-5-Br
Vlastnost i
(1H, t, 3 - 9 Hz), 5,25 (1H, d,
3 15 Hz), 5,36 (1H, d , 3 · 5 Hz),
5,70 (1H, d, 3 · 15 Hz) , 5,92
(1H, d, 3 - 5 Hz), 7,20 (1H, s).
7,90 (1H, d, 3 - 2 Hz), 8,2 - 8,4
(2H. m).
R2»3-NHCH0
R3»4-SCH3 teplota tání 170 - 190 °C za rozkladu
NMR (D20+CD3CN)</í
2,1 - 2,7 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,17 (1H, (2H,
5,10 (1H.
□ - 15 Hz), 5,81 (1H, d, □ 6,90 (1H, s), 7,74 (1H, d, □ «
HZ), 8,40 (1H, s), 8,55 (1H, d,
- 8 Hz), 9, 10 (1K, s).
’ (1H, d, □ a 1B Hz), 3,72 d, 3 » 10 Hz), 3,2 -3.7 m), 5,00 (1H, t, □ « 7 Hz), i (1H, d, □ » 15 Hz), 5,25 d, Э a 5 HZ), 5,48 (1H, d,
Hz), 5,81 (1H, d, □ - 5 Hz), r2»3-NH2 teplota tání 185 - 200 °C za rozkladu ,
NMR (020>CD3CN)d :
R3=4-SCH3 2,3 - 2,8 (2H, m), 2,95 (3H, s),
3,4 - 3,8 (2H, m), 3,35 (1H, d, = 15 Hz), 3,83 (1H, d, 3 » 15 Hz),
5,18 (1H, d, 3 » 15 Hz), 5,22 (1H, t, 3 7 Hz), 5,25 (1H, d, 3 »
Hz), 5,45 (1H, d, 3 = 5 Hz),
6,02 (1H, d, 3 » 5 HZ), 6,95 (1H, s), 7,68 (1H, d, 3 » 5 Hz), 8,28 (1H, э), 8,28 (1H, d, 3 = 5 Hz),
CS 26Θ 536 02
Příklad δ.
Sloučenina (I-A)
R2 β R3
t
R2»3-NHCHO
R3 H
1690,
1610
2.1 - 2,8 (2H, m), 3,15 - 3,85 (4H, m), 5,03 (1H, t, 3 « 7 Hz),
5.1 - 5,8 (2H, m), 5,30 (1H, d, « 5 Hz), 5,86 (1H, d. 3 » 5 Hz),
6,93 (1H, a), 7,9 - 8,1 (1H, m), 8,3 - 8,5 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,65- 8,75 (lH.m), 9,4 - 9,5 (1H, br, э)
R2»3-NH2 IC ]) max01 1770' 1690’ 1650
NMR (D20-CÓ300+CF3C02D) cT s
R3 = H 2,2 - 2,7 (2H, m), 3,2 - 3,5 (2H, m), 3,21 (1H, d, 3 = 13 Hz),
3,67 (1H, d, 3 » 18 Hz), 4,95 (1H, t, 3 » 7 Hz), 5,11 (1H, d,
3-15 Hz), 5,21 (1H, d, 3 » 5 Hz), 5,55 (1H, d, 3 15 Hz), 5,82 (1H, d, 3 a 5 Hz), 6,95 (1H, s), ’ 7,5 - 7,6 (2H, I»), 7,9 - 8,2 (2H, m).
R2=2-CH3
R3»5-NH2 teplota táni 170 - 178 °C za rozkladu
NMR (D20) </:
2,0 - 2,85 (2H, m), 2,61 (3H, s), 3,0 - 3,7 (4H, m), 5,03 (1H, t, 3=6 Hz), 5,15 (1H, d, 3 = 15 Hz), 5,25 (1H, d, 3 = 5 Hz), 5,45 (1H, d, 3 » 15 Hz), 5,84 (1H, d, 3 = 5 Hz), 6,93 (1H, a), 7,4 - 7,7 (2H, m), 8,08 (1H, m)
CS 260 536 02
Příklad
Sloučenina (Ι-Λ)
Vlastnosti
R2-3-NH2
R3«5-NH2 produkt ae počíná postupně rozkládat při 175 °C
NMR (D20+CD3CN) <Л
2,1 - 2,6 (2H, m), 3,02 (1H, d, □ 1Θ Hz), 3,47 (1H, d, 0 18 Hz), 3,1 - 3,5 (2H, m), 4,81 (1H, d, 3 a 14 Hz),
4,88 (1H, t, 3 7 Hz), 5,09 (1H, d, 3-5 Hz), 5,12 (1H, d, 3 14 Hz),
5.67 (1H, d, 3 a 5 Hz), 6,81 (1H, s),
6.67 (1H, t, □ » 2 Hz), 7,40 (2H, d, □ » 2 Hz).
R2o3-NH2
R3=5—COOH teplota tání 160 - 165 °C za rozkladu iCj)
KBr max (cm1)? 1760, 1690, 1580-1640
NMR (D20+CD3CN+CF3C02D)
2,20 - 2,80 (2H, m), 3,20 - 3,60 (2H, m), 3,30 (1H, d, 3 = 18 Hz), 3,70 (1H, d, 3 = 18 Hz), 5,07 (1H, t, □ - 9 Hz), 5,23 (1H, d, 3 = 15 Hz), 5,29 (1H, d, 3 » 5 Hz), 5,70 (1H, d, 3 » 15 Hz), 5,89 (1H, d, 3 = 5 Hz), 7,13 (1H, s), 8,18 (br, s, 1H), 8,37 (br, 3, 1H), 8,61 (br, s, 1H)
R2=3-NH2
R3a5-CH20H teplota tání 170 - 175 °C za rozkladu iC J KBr -1 ibvmax (cm A): 1770, 1690
NMR (D20+CF3C020) Z:
2,20 - 2,75 (2H, m), 3,35 - 3,68
(2H. m), 3,30 (1 H, d, 3a 18 Hz),
3,75 (1H, d, 3 = 18 HZ), 4,78 (2H, 3),
5,15 (1H, t, 3 = 8 Hz), 5,23 (1H, d.
□ « 15 Hz), 5,36 (1H, d, 3 = 5 Hz),
5,68 (1H, d, 3 = 15 Hz), 5,92 (1H,
d, □ a 5 Hz), 7, 21 (1H, s), 7,65 -
7,75 (1H, m), 8.10 - 8,20 (2H, m)
CS 268 536 B2
Příklad Sloučenina
ř. (I-A)
R2 a R3 Vlnetnosti
r2-3-nh2
R3=5-C0NH2 teplota tání 176 - 1Θ1 °C za rozkladu* lCmax 1775, 1690, 1595-1640
NMR (020+CF3C020)f
2,10 - 2,75 (2H. n), 3,35 - 3,60 (2H, m), 3,20 - 3,39 (2H, m), 5,16 (1H, t, 3=9 Hz), 5,25 - 5,61 (2H, m), 5,35 (1H, d, 3 = 5 Hz), 5,91 (1H, d, 3 = 5 Hz), 7,20 (1H, s), 8,01 - 8,11 (1H, m), 8,38 - 8,49 (1H, m), 8,50 - 8,60 (1H, n) r2=3-NH2 teplota táni 160 - 170 °C za rozkladu KBr -1
IČ v max (cm л): 1770. 1690. 1610
R3=5-C1
NMR (D20+CD3CN)
2,10 - 2,60 (2H, m), 3,20 - 3,50 (2H. m), 3,08 - 3,75 (2H, m). 4,90 (1H, t, 3 ’ 9 HZ), 4,80 - 5.50 (2H, m), 5,13 (1H, d, 3 » 5 Hz), 5,72 (1H, d, 3’5 Hz), 6,86 (1H, s), 7,52 - 7,61 (1H, m), 8.18 - 8,25 (2H, m) r2»3-ch2oh
R3«5-0CH3 teplota tání 180 - 190 °C za rozkladu
NMR (D20 )A
2,1 - 2,7 (2H, m), 3,17 (1H, d, 3 = 18 Hz), 3,1 - 3,7 (2H, m), 3.65 (1H, d, 3 « 18 Hz), 3,97 (3H, s), 4,78 (2H. s), 4,98 (1H, t. 3 ’ 7 Hz). 5,22 (IH, d, 3 - 5 Hz). 5,23 (1H, d, 3 = 14 Hz), 5,52 (1H, d, 3 = 14 Hz), 5,77 (IH, d, 3 ’ 5 Hz), 6,83 (IH, s), 7.91 (IH, br, s), 8.45 (1H, br, s). 8,55 (IH, br,s).
,4'
CS 268 536 Β2
SÍOUČOf)J/)0
Příklad
δ.
V 1 а 9 t η о 9 ti
R2»3-C0NH2 teplota tání 165 - 180 °C za rozkladu
26 NMR (D204CF3C00D) X:
R3-6-0CH3 2,1 - 2,7 (2H, m), 3,15 - 3,90 (4H, m), 4,10 (3H, a), 5,10 (1H, t, 3 0 Hz), 5,29 (1H, d, 3 » 5 Hz), 5,35 (1H. d, 3 » 15 Hz), 5,75 (1H, d, 3-15 Hz), 5,84 (1H, d, 3 - 5 Hz), 7,10 (1H, s), 8,35 - 9,0 (3H, m)
3-F teplota tání 175 - 190 °C za rozkladu
NMR (020) :
2,0 - 2,6 (2H, m), 3,2 - 3,0 (4H, m),
4,93 (1H, t, 3 - 7 Hz), 5,17 (1H, d, « 5 Hz), 5,28 (1H, d, 3 ’ 15 Hz),
5,57 (1H, d, 3 · 15 Hz), 5,73 (1H, d, 3 » 5 Hz), 6,89 (1H, s), 7,8 9,0 (4H, n)
R2 teplota táni 180 - 200 °C
3-NHC0CH20H 28 R3 =» H za rozkladu NMR (020) 2,1 - 2.7 (2H, m), 3,15 (1H, d, 3-18 Hz), 3,1 - 3,6 (2H, m), 3,63 (1H, d, 3 1β Hz), 4,22 (2H, a), 4,83 (1H, t, 3 « 7 HZ), 5,18 (1H, d, 3 - 5 Hz), 5,32 (1H, d, 3 » 7 Hz), 5,54 (1H, d, 3 = 7 HZ), 5,74 (1H, d, 3 » 5 HZ), 6,79 (1H, s), 7,86 (1H, d, d, 3 » 8 Hz). 8,38 (1H. d, 3 = 8 Hz), 8,57 (1H, d, 3 - 6 Hz), 9,33 (1H, br, a).
CS 268 536 B2
Příklady 29 až 58
Odpovídající výchozí látky ae zpracovávají stejným způsobem jako v příkladech 3 nebo 4, čímž ae získají sloučeniny, uvedené v tabulce 2.
Tabulka 2
H
Poznámka: sloučenina (I-A) má konfiguraci (Z).
Označeni (S) znamená polohu uhlíkového atomu v konfiguraci (S).
Příklad
Sloučenina (I-A)
Vlastnosti
(cm’1) : 1780
NMR (020) </ :
2,0 - 2,7 (2H, m), 2,49 (3H, s)
2,0
3,0 - 3,8 (4H, m), 4,89 (1H, t, 3 7 Hz), 5,00 (1H, d, 3 = 15 Hz), 5,08 (1H, d, 3 « 5 Hz), 5,43 (1H, d, 3 = 15 Hz). 5,64 (1H, d, 3 » 5 Hz). 6,88 (1H, s), 7,47 (2H, d, 3 « 7 Hz), 8,22 (2H^ d, 3 => 7 Hz)
CS 268 536 82
Příklad
č.
Sloučenina
Vlastnosti
r2 . , lC ,/ nUjO1 (cm'1)/ 1780, 1690, 1610 u max •SCHCHOH
2 ť
NMR (D20+CF3C02D):z/ s
R3 H 2,0 - 2,5 (2H, m), 2,9 - 3,5 (6H, m),
3,68 (2H, t, 3 6 Hz), 4,6 - 5,0 (2H, m), 5,02 (1H, d. 3 - 5 Hz), 5,40 (1H, d, 3· 14 Hz), 5,60 (1H, d, 3 » 5 HZ), 6,82 (1H, s), 7,48 (2H. br, d, □ » 6 Hz), 8,19 (2H, d, 3 = 6 Hz)
“ 4» nu jol/ , ъ пах \) (cm ): 1770, 1690, 1610
-sch2cooh
H
NMR (020)
2,0 - 2,6 (2H,
m), 3,10 (1H, d, 3 =
18,Hz), 3,15 - 3,55 (2H, m), 3,56 (1H, d, 3 18 Hz), 3,80 (2H, s),
4,8 - 5,4 (3H, m), 5,15 (1H, d, 3 =
Hz), 5,72 (1H, d, 3 = 5 Hz), 6,80 (1H, s), 7,53 (2H, d, 3 = 5 Hz), 8,36 (2H, d, 3 » 5 Hz).
R2 =3- IC J (cm“1); 1775, 1690, 1610
-so2nh2
NMR (D20*C030D+CF3C020)
R3=H 2.1 - 2,6 (2H, m). 3,0 - 3,4 (2H, m), 3,10 (1H, d, 3 = 17 Hz),
3,58 (1H, d, 3 = 17 Hz), 4,81 (1H, t, 3 = 8 Hz), 5,02 (1H, d,
3=5 Hz), 5,16 (1H, d, 3 » 14 Hz),
5,60 (lH.d, 3 = 14 Hz), 5,61
(1H, d, 3 » 5 Hz), 6,84 (1H, s)
8,01 (1H, d , d, □ = 8,6 Hz) ,
8,70 (1H, d, 3 » 8 Hz), 8,93
(1H, d, 3 =· 6 Hz), 9,25 (1H, s)
CS 26Θ 536 B2
РГ Í к 1 л<1 č. S1oučη η i пл (Ι-Λ) R2 a R3 Vlastnosti .
R2-3- IČ J ™χ01 (c<n_1 ):1785, 1690, 1620
-SOgNa NMR (020)Г :
33 R3H 2.1 - 2,6 (2H. «). 3,07 - 3,75 (4H. m), 4,95 (1H, t, 3 - 7 Hz), 5.19 (1H, d, 3 - 5 Hz), 5,30 (1H, d. 3 » 18 Hz), 5,65 (1H, t, 3-18 HZ), 5,77 (1H, d, 3 - 5Hz), 6,90 (1H. s), 8,09 (1H, d, d,
R23
34 4-S02CH3 lC^axO1 C0*'1)·· ^775. 1690, 1610 NMR (020*C0300*CF3C020) ;
3 R «Н 2.1 - 2,8 (2H, m), 3,1 - 3,8 (4H, m) , 3,42 (3H, s), 4,98 (1H, t, 3 « 8 Hz), 5.2 - 5,8 (2H. m), 5,22 (1H, d, 3 » 5 HZ). 5.80 (1H, d, 3 * 5 Hz), 6,96 (1H, s). 8,49 (2H, d, 3 = 6,Hz), 9,31 (2H, d, 3 « 6 HZ)
R2 = 3- iC [) £axO1 í01*1): 1775, 1690. 1610
35 -NHCOCH3 NMR (DjO) /í
R3=H 2,16 (ЗН, s), 2,1 - 2,8 (2H, m), 2.9 - 3,8 (4H, m), 4,%2 (1H, t. 3 - 7 Hz), 5,17 (1H, d, 3 » 5 Hz), 5,2 - 5.8 (2H, л>), 5,73 (1H, d, 3 = 5 Hz). 6,73 (1H. s), 7,6 - 7,9 (1H, n>) , 8,0 - 8.3 (1H, «>), 8,4 - 8,7 (1H, m),
9,27 (1H, s).
CS 268 536 B2 rř íklad č .
J > 1 о и č. nn bio (I-A) d2 л d3
Vlas tnos t i
R2-3-NH2 iCj) max01 <cm“X): 1770, 1690
1660
NMR (D2O2 4-CD3OD*CF3CO2D)
R3«H 2,2 - 2,7 (2H, n), 3.2 - 3,5 (2H, m) ,
3,21 (1H, d, Э » 18 Hz), 3,67 (1H,
d, 3 » 18 HZ), 4,95 (1H, t, o = 7 Hz)
4,95 (1H, t, □ - 7 Hz), 5,11 (1H. d.
□ - 15 Hz), 5,21 (1H, d, J = 5 Hz),
5,55 (1H, d, □ » 15 Hz), 5,82 (1H, d, □ « 5 Hz), 6,95 (1H, s), 7,5 - 7,6 (2H, m), 7,9 * 8,2 (2H, m)
R«3 teplota tání 167 - 200 °C za rozkl.
nhconh2
R3«H 1C J max°X i01“1): 1770'
1690,
1605
NHR (D2O*CF3CO2D
1,9 - 2,8 (2H, m), 3,0 - 3,9 (4H, m),
4,94 (1H, t, 3 « 8 Hz), 5,0 - 5,9, (2H, m), 5,15 (1H, d, 3 = 5 Hz), 5,82 (1H, d, 3 * 5 HZ), 6,94 (1H, s), 7,5 - 8.5 (3H, m). 9,10 (1H, br, s)
“H
NMR
2,0 - 2,3 (2H, m), 2,60 (ЭН, s),
3.1 - 3,6 (2H, m), 3,15 (1H, d, □ » 17 Hz), 3,62 (1H, d, 3 » 17 Hz), 4,92 (1H, t, 3 » 7 Hz), 5,21 (1H, d, » 5 Hz), 5,27 (1H, d, 3 » 15 Hz),
5,43 (1H, d, 3 - 15 Hz), 5,76 (1H, d, □ » 5 Hz), 6,34 (1H, s), 7,73 (2H, d, 3 · 6 Hz), 8,60 (12H, d, □ - 6 Hz)
CS 268 536 B2 příklad č.
Sloučenina (I-A) <? _ n3 vlastnosti
R2»2-CH3 NMR (d2o) ď:
39 R3»H 2.1 - 2,7 (2H, m), 2,73 (3H, s), 3.1 - 3,6 (4H, m), 4,90 (1H, t, 3-7 Hz), 5,11 (1H, d, 3 = 5 Hz), 5,17 (1H, d, 3 - 15 Hz), 5,42 (1H, d, Э - 15 Hz), 5,69 (1H, d, 3 - 5 Hz), 6,78 (1H, s), 7,5 - 7,8 (2H, <n) , 8,0 - 8,3 (1H, m), 8,52 (1H, br, d, 3-6 Hz)
r2«3-ch3 NMR (020) ;
40 R3=H 2,0 - 2,6 (2H, m), 2,45 (3H, s). 3,0 - 3,7 (4H, m), 4,90 (1H, t, 3-7 Hz), 5,13 (1H, d. 3 - 5 Hz), 5,15 (1H, d, 3 - 16 HZ), 5,42 (1H, d, 3 - 16 Hz), 5,70 (1H, d, 3 = 5 Hz), 6,80 (1H, s), 7,6 - 7,9 (1H, m), 8,0 - 8,3 (1H, m), 8,4 - 8,7 (2H, m)
r2=3-ch2ch3 NMR (D20) / ·
41 R3=H 1,27 (3H, t, 3 » 7 Hz), 2,1 - 2,6 (2H, m), 2,83 (2H, q, 3 = 7 Hz), 3,1 - 3,6 (4H, m), 4,95 (1H, t, .3=7 Hz), 4,9 - 5,6 (2H, m), 5,18 (1H, d, 3 = 5 Hz), 5,73 (1H, d, 3 = 5 Hz), 6,82 (1H, s), 7,79 (1H, d, d, 3 = 8,5 Hz), 8,22 (1H, d, 3 = 8 Hz), 8,59 (1H, d, 3 » 5 HZ), 8,63 (1H, s)
CS 268 536 82
Příklad δ. Sloučenina · (I-A) R2 a R3 Vlas tnos ti
(^-4- - сн2снэ NMR (D20) /7;
42 R3-H . 1,2β (3H, t, 3 » 8 Hz), 2,1 - 2,6 (2H, m), 2,88 (2H, q, 3 - 8 HZ), 3,1 - 3»6 (4H, m), 4,95 (1H, t, 3-8 Hz), 4,9 - 5.6 (2H, m), 5,18 (1H, d, 3 - 5 Hz), 5,72 (1H, d, 3 « 5 Hz), 6,80 (1H, e), 7,70 (2H, d, 3 « 8,5 Hz), 8,59 (2H, d, 3 = 8 Hz)
R2=2-CH3 NMR (020) t
43 R3=3-CH3 2,1 - 2,8 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,0 - 3,6 (4H, m), 4,95 (1H, t, 3 = 7 Hz), 5,15 (1H, d, 3 = 5 Hz), 5,25 (1H, d, 3 = 16 Hz), 5,55 (1H, d, 3 » 16 Hz), 5,75 (1H, d, 3-5 Hz), 6,83 (1H, s), 7,58 (1H, br, d, 3 = 7 Hz), 7,08 (1H, d, 3 = 7 Hz), 8,41 (1H, d, 3 - 7 Hz
r2»3-ch3 NMR (020) <ť:
44 R3=4-CH3 2,0 - 2,7 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,48 (ЗН, з), 3,0 - 3,7 (4H, m), 4,97 (1H, t, 3 = 7 Hz), 5,1 - 5,5 (2H, m), 5,19 (1H, d, 3 - 5 Hz), 6,82 (1H, 3), 7,65 (1H, d, 3 » 7 Hz), 8,4 - 8,6 (2H, m)
CS 268 536 82
Příklad
Sloučonlnn (I“A)
в
Vlaetnos ti
R2=3-CH3
R3=5-CH3
NMR (O20) ' :
2,1 - 2,6 (2H. m), 2,38 (6H, s),
2,9 - 3,7 (4H, m), 4,89 (1H, t, □ - 7 Hz), 4,9 - 5,5 (2H, m), 5,11 (1H, d, 3 » 5 Hz), 5,68 (1H, d, 3 » 5 Hz), 6,72 Í1H, s), 7,91 (1H, s), 8,33 (2H, s)
NMR (O2O)
Z,
2,3-trimethylen
2,0 - 2,7 (4H, m), 2,9 - 3,6 (BH, m),
4,6 - 5,6 (3H, m), 5,13 (1H, d, 3 =
Hz), 5,74 (1H, d, 3 « 5 Hz), 6,79 (1H, s), 7,56 (1H, d, □ » 6,5 Hz),
6,04 (1H, d, 3 * 6 Hz 1, 8,35 (1H, d, « 5 Hz)
2-SCH2CH3 (cm1 ):1780, 1690, 1610
47 NMR (020)J:
R3»H 1,40 (3H. t. 3 - 3 Hz), 2,1 - 2,6 (2H, m), 3,0 - 3,5 (6H, m), 4,92 (1H, d, 3 - 7 Hz), 5,08 (1H, d, 3 » 5 Hz), 5,13 (1H, t, 3 = 15 Hz), 5,54 (1H, d, 3 =» 15 Hz), 5,70 (1H, d. 3 = 5 Hz), 6,80 (1H, 3), 7,35 - 7,6 (1H, m), 7,69 (1H, d, 3 = 7 Hz), 7,95 - 8,2 (13, m), 8,50 . (1H, d, 3 ’ 6 Hz)
CS 268 536 62
Př (klnd Sloučen 1nn
č. ( I-A)
R2 β R3 Vlastnosti
R2- lC^nuí°.1 (cm-1); 1775, 1690, 1610
тех
2-5CoHNHCH0 d 4 / NMR (020) :
49
R3-H 2,05 - 2,65 (2H, m), 3,05 - 3,75 (8H, m), 4,91 (1H, t, 3 - 7 Hz) , 5,09 (1H, t, 3 - 5 Hz), 5,13 (1H, t, □ » 15 Hz), 5,47 (1H, d, 3 » 15 Hz), 5,70 (1H, d, □ « 5 Hz), 6,80 (1H, s), 7,5 - 8,25 (3H, m), 7,90 (1H. s), 8,55 (1H, d, 3=6 Hz)
R2- IC j) ^°1 (cm*1): 1775, 1690, 1610
3-N(CH3)2 NMR (020>CF3C02D):
49 R3=H 2.1 - 2,7 (2H, m), 3,00 (6H, m), 3.1 - 3,8 (4H, m), 5,01 (1H, t, 3-8 Hz), 5,15 (1H, t, 3 я 18 Hz), 5,23 (1H. d, 3 = 5 HZ), 5,63 (1H, d, 3-18 Hz), 5,76 (1H. d, 3 = 5 Hz), 7,03 (1H. s), 7,5 - 7,7 (2H, m), 7,75 - 8,1 (2H. m)
r2= cho iCl/ maxOÍ (ctn-1)·· 1770, 1685, 1610
3-N-CH„ NMR (020) : Z
3
50 R3 = H 2,05 - 2,65 (2H, m), 3,05 - 3,75 (8H, m), 3,30 (ЭН, s), 3,2 - 3,7 (4H, m), 4,95 (1H, t, 3 = 8 Hz), 5,20 (1H, :,3-5 Hz), 5,2 - 5,7 (2H, m)t 5,74 (1H, d, 3 = 5 Hz), 6,85 (1H. s), 7,8 - 9,4 (5H, m)
CS 268 536 82
Příklad δ. Sloučen ina (I-A)
R2 a R3 Via s t n o a t i
R2» (cm“1): 1770, 1685, 1620
3-NHCH3 NMR (D20+CF3C02D) 7:
51 R3aH 2,1 - 2,7 (2H, m), 2,83 (3H, m).
3,26 (1H, t, J = 18 Hz), 3,3 - 3,6 (2H, m), 3,70 (1H, t, 3 » 18 Hz), 5,06 ( (1H, d, 3 = 8 Hz), 5,15 (1H, d, □ » 15 Hz), 5,27 (1H, d, 3 = 5 Hz), 5,53 (1H, d, 3 = 15 Hz), 5,81 (1H, d, □ a 5 Hz), 7,08 (1H, s), 7,5 - 7,65 (2H, m), 7,8 - 8,0 (2H, m)
R2» lC^max01 J-770, 1690, 1610
3-nhso2ch3 1150
NMR (D20+CF3C020)</·
52 3 R=H 2.1 - 2,7 (2H, m), 3,24 (3H, s), 3.2 - 3,75 (4H, m), 5,03 (1H, d, □ a g Hz), 5,2 - 5,9 (2H, m), 5,26 (1H, d, 3 =5 Hz), 5,82 (1H, d, 3 = 5 Hz), 7,05 (1H, s), 7,8 - 8,85 (4H, m) ,
r2=4-NH2 IČ J „ах01 1775, 1690, 1610, NMR (020+ CF3C020)(/:
53 R3=H 2,1 - 2,6 (2H, m), 3,2 - 3,7 (4H, m), 4,95 (1H, t, □ = 8 Hz), 5,0 - 5,6 (2H, m), 5,15 (1H, d, Э = 5 Hz), 5,70 (1H, d, □ = 5 Hz), 6,96 (1H, s), 7,7 - 7,9 (2H, m), 8.3 - 8,6 (2H, m)
2Θ
CS 268 536 B2
Příklad
δ.
Sloučenina (I-A)
a R
Vlastnosti
R2»3-C1 (cm“1): 1775, 1690, 1610
NMR (DgO)/' ;
2,0 -2,6 (2H, m), 3,1 - 3,5 (4H, m).
4,95 (1H, t, 3=8 Hz), 5,14 (1H, d.
□ 16 Hz) , 5,74 (1H, d, 3 = 5 HZ),
6,83 (1H, 8), 7,8 - 8,1 (1H, m).
8,3 - 8,6 (1H, m), 8,7 - 8,9 (1H, m).
9,04 (1H, d, 3 - 2 Hz)
r2=» t nujol Ičó mnx max (cm“1): 1775, 1680
3-ch2nhcho NMR (D20) Z:
55 R3=H 2,1 - 2,6 (2H, m), 4,55 (2H, s), 4,90 5,0 - 5,6 (2H, m), 5,Hz), 5,70 (1H, d (1H, s), 8,50 (1H, (4H, m) 3,1 - 3,6 (4H, m), (1H, t, 3 = 8 Hz), 5,15 (1H, d, 3 = , 3 · 5 Hz), 6,85 s), 7,6 -- 8,8
r2= lC7 ma?1 (cm“1); 1770, 1685, 1610
3-ch2nh2
NMR (020 )/ :
R3=H 2,1 - 2,7 (2H, m), 3,16 (1H, d, □ - 18 Hz), 3,25 - 3,50 (2H, m),
3,66 (1H, d, 3 » 18 Hz), 4,42 (2H,
s), 4,96 (1H, t, 3 » 8 Hz), 5,20
(1H, d, 3 » 5 Hz), 5,32 (1H, d.
3 » 15 Hz), 5,56 (1H, d, 3 ·· 15 Hz),
5,75 (1H, d, 3 » 5 Hz), 6,89 (1H.S),
7,9 - 8,2 (1H, m). 8,4 - 8,6 (1H, m).
8,8 - 8,9 (1H, m). 9,00 (1H, s)»
CS 268 536 82 vlastnoa ti
Přiklad
Sloučenina (Ι-Λ) ~ »3
iCj a^01 (cm1)· 1775, 1690, 1610
2-CH2SCH3
NMR (020)
2,20 (3H, s), 2,1 - 2,9 (2H, m),
3,1 - 3,8 (4H, m), 4,26 (2H, 3),
5,09 (1H, t, □ » 7 Hz), 5,32 (1H
d, 3 » 5 1 Hz), 5,4 - 5,85 (2H, , m)
5,88 (1H, d, □ « 5 Hz), 7,00 (1H
7,8 - 8,1 (2H, m), 8,3 - 8,6 (1H
8,7 - 8,9 (1H, m)
R2» lC *) max01 1775, 1685, 1605
з-осн3 NMR (DgO)·/7:
58 R3-H 2,2 - 3,0 (2H, m), 3,1 - 4,1 (4H, m) 4,16 (3H, a), 5,17 (1H, t, 3 = 7 Hz) 5,40 (1H, t, 3 « 17 Hz), 5,42 (1H, d 3=5 Hz). 5,70 (1H, d, 0 = 17 Hz), 5,95 (1H, d, 3 = 5 Hz), 7,01 (1H, s)
7,8 - 8,3 (2H, m), 8,5 - 8,7 (1H, m),
8,7 - 8,9 (1H, m)
CS 268 536 B2 i
Přiklad 59
Směs 260 mg 7/J-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl )-2-^((3S )-2-oxopyrrolldln3-yl)oxyimlnoj-асе temido/-3-^(3-formylamino-5-methoxy-l-pyridinio)-methyljl-3-ce f em-4-karboxylá tu a 6 ml 5% kyseliny chlorovodíkové se míchá 45 minut při taplotá 40 °C. Pak se зтбз zchladl a upraví na pH 4,8 iontoměnlČovou pryskyřici Amberllt IRA-93 (Rohm^ Hess Co,, USA). Pryskyřice sa odfiltruje a filtrát se nechá projít sloupcem materiálu CHP-20P. Sloupec 9Θ promyje vodou a pak se vymývá 30% vodným methanolem. Frakce, které ob9ahují požadovaný produkt se spoji a odpaří se do 9ucha za sníženého tlaku, к odparku se přidá pceton. Výsledný práškovitý produkt se oddělí filtraci, čímž ae získá 102 mg 7y^-/(2)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2£((3S)-2-oxo py rrolidin-3-yl )oxyim inojece tamido/-3-£(3-aínino-5-methoxylpyridinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu s teplotou tání 180 eŽ 195 °C za rozkladu,
NMR (D2O+CF3COOD): 2,0 - 2,7 (2H, m), 3,20 (1H, d,
3-18 Hz), 3,2 - 3,6 (2H, m).
3,63 (1H, d, 3 - 18 Hz), 3,88 (3H, a), 5,03 (1H, t, 3 - 7 Hz),
5,07 (1H, d, 3 - 14 Hz), 5,22 (1H, d, » 5 Hz), 5,37 (1H, d, 3 « 14 Hz), 5,77 (1H, d, 3 « 5 Hz), 7,00 (1H, s), 7,10 (1H, br.s), 7,80 (2H, br,s).
Způsob výroby výchozích látekj í příprava 1í í
í
9,5 g jodldu sodného 9β rozpustí ve 3,7 ml vody při teplotě 75 aží °C a pak se přidá 4,8 g 3-formylamíno-5-methoxyyridinu a 3,8 g kyseliny.
7-formylaminocefalosporanové, Smě3 se míchá ještě 30 minut při teplotě 80 °C.‘
Pak эе směs odpaří do sucha za sníženého tlaku a k odparku se přidá aceton.'
Výsledný prášek ae oddělí filtrací a pak se rozpustí v 15 ml methanolu, pak’ se k roztoku přidá ještě 10 ml 20% roztoku chlorovodíku v methanolu. Směs se míchá ještě 30 minut při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Získaný odparek se rozpustí v 10 ml vody. Pak se pH rozto-♦ ku upraví na 3,0 přidáním 10% vodného roztoku hydroxidu sodného za chlazeni.;
Pak se ke směsi přidá Ještě 4,0 g jodidu sodného a směs se promíchá. Vysrážené krystalky se oddělí filtrací, promyjí se vodou a usuší. Čímž se získá 2,8 kg dihydrátu hydrojodidu 7/?-атίηο-3-^(3-emino-5-methoxy-l-py-
!
CS 268 536 B2 ridinio)methylj-3-cefem-4-karboxylátu* Teplota tání tohoto produktu jo
174 - 179 °C zo rozkladu*
V případě, že ae odpovídající výchozí látka zpracovává stejným způsobem jako svrchu, získá se hydrojodid 7/f-amino-3~£(2-methylthio-l-pyridiniojmethyiy-3-cefem-4-karboxylátu*
Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při 3400, 3300,· 1780, 1620 cm“1*
NMR (D20+CF3C02D) : 2,80 (3H, s),
3,48 (2H, s), 5,16 (1H, d, 3 5 Hz), 5,29 (1H, d,
3=5 Hz), 5,45 (1H, d, 3 - 16 Hz), 5,63 (1H, d, □ ·
Hz), 7,57 (1H, d,d,d, a a 7,6, 1 Hz), 7,78 (1H, d, □ » 8 Hz), 8,19 (1H, d, d, d, □ o 0,7, 1 Hz), 8,54 (1H, d, d, 3 = S, 1Hz).
Příprava 2 g Jodidu sodného se rozpustí v 8 ml horké vody. Pak se к roztoku přidá 8,13 g 3-foramidopyridinu a 8 g kyseliny 7-formylaminocefalospora nové a roztok se míchá ještě 30 minut při teplotě 80 °C.
Po zchlazeni se к roztoku přidá 50 ml methanolu a pak se přidá při teplotě 15 °C Ještě 22,2 g koncentrované kyseliny chlorovodíkové* Pak se směs míchá ještě 30 minut při teplotě 35 °C* Po zchlazení se nerozpustný podíl odaělí filtrací a filtrát se upraví na pH 4 přidáním pyridinu* Sraženina se oddělí filtrací a usuší, čímž se získá 6,14 g hydrojodidu 7/J-amino-3-f(3-amino-l-pyridinio JmethylJ-3-cefem-4-karboxylátu.
Teplota tání výsledného produktu Je 160 - 180 °C za rozkladu*
Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při 3400, 3300, 3200, 1790, 1630 cm“1. .
NMR (D20-CF3C020) f: 3,40 (1H, d, 3 15 Hz), 3,73 (1H, d, 3 15 Hz 5,20 (1H, d, 3 = 15 Hz), 5,68 (1H, d, 3 = 15 Hz), 5,2 - 5,4 (2H, m), 7,5 - 7,7 (2H, m), 7,9 - 8,2 (2H, m).

Claims (4)

1. Způsob výroby nových cefaloeporinových derivátů obecného vzorce i kdo
R1 znamená aminoskupinu nebo tritylaminoskupinu, jeden ze substituentů R2 a R3 znamená alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, formylaminoskupinou nebo karboxylovou skupinou, dále sulfamoylovou skupinu, alkyleulfonylovou skupinu o 1 až 4 a tornách uhlíku· sulfoskupinu, aminoskupinu, popřípadě substituovanou formylovou skupinou, alkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, hydroxyalkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, dále alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylthioskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo formylaminoskuplnou, dále atom halogenu, karboxylovou skupinu nebo alkoxyskuplnu o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž druhý ze substituentů R2 a R3 znamená atom vodíku, karbamoylovou skupinu, aminoskupinu, popřípadě substituovanou formylovou skupinou, alkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, hydro-
CS 268 536 82 xyalkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, dále alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
2 3
R a R společná tvoři alkylenový zbytek o 3 až 5 atomech uhlíku,
Jakož i solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se
A) kondenzuje kyselina oxyiminooctová obecného vzorce II (II) kde R^ znamená aminoskupinu, popřípadě chráněnou, nebo sůl nebo reaktivní derivát této sloučeniny se 7-aminocefalos porinovou sloučeninou obecného vzorce III (III)
C00‘
CS 26Θ 536 B2 kde R n R mají svrchu uvedený význam, nebo 30 solí této oloučoniny,
B) v případé, že znamená chráněnou aminoskupinu, odstraní se popřípadě ochranná skupina na aminoskuplně,
2 3
C) v případě, že R a/nebo R ve výsledné produkci znamenají formylaminoskuplnu, odstraní se popřípadě formylová skupina a
O) popřípadě se výsledný produkt převede na svou sůl.
2. Zpósob podle bodu 1, vyznačující se tím,že se užije výchozí látky obecného vzorce II, v němž znamená aminoskupinu a výchozí látky
2 3 obecného vzorce III, v němž Jeden ze substituentů R a R znamená alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskuplnu o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu nebo atom halogenu a druhý z těchto substituentů znamená atom vodíku nebo aminoskupinu,
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije výchozí látky obecného vzorce II, v němž R^ znamená aminoskupinu, a výchozí lát2 3 ky obecného vzorce III, v němž jeden ze substituentů R a R znamená methylthioskuplnu, methoxyskupinu, methyl nebo aminoskupinu nebo atom bromu a druhý z těchto substituentů znamená aminoskupinu,
4. Způsob podle bodu 1, vyzneČující se tím, že se užije výchozí látky obecného vzorce II, v němž znamená aminoskupinu a výchozí látky
2 3 obecného vzorce III, v němž Jeden ze substituentů R a R znamená methoxyskupinu nebo methyl a druhý aminoskupinu.
CS874397A 1986-06-16 1987-06-15 Method of new cephalosporin derivatives production CS268536B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS881034A CS268549B2 (en) 1986-06-16 1988-02-18 Method of new cephalosporin derivatives production

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14098886 1986-06-16
JP28808086 1986-12-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS439787A2 CS439787A2 (en) 1989-06-13
CS268536B2 true CS268536B2 (en) 1990-03-14

Family

ID=26473337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS874397A CS268536B2 (en) 1986-06-16 1987-06-15 Method of new cephalosporin derivatives production

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4784995A (cs)
EP (1) EP0250172A3 (cs)
KR (1) KR880000452A (cs)
CN (1) CN87104282A (cs)
AU (1) AU593912B2 (cs)
CA (1) CA1284995C (cs)
CS (1) CS268536B2 (cs)
DK (1) DK304187A (cs)
FI (1) FI872641A (cs)
HU (1) HU201768B (cs)
IL (1) IL82738A0 (cs)
NO (1) NO168039B (cs)
PH (1) PH23912A (cs)
PT (1) PT85091B (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009099897A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-13 The Regents Of The University Of California Antiviral compounds for the treatment of hcv infection

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR229883A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato
JPS5841887A (ja) * 1981-08-19 1983-03-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規セフエム化合物およびその製造法、並びに細菌感染症予防・治療剤
IL69246A (en) * 1982-08-07 1986-07-31 Tanabe Seiyaku Co 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS60132983A (ja) * 1983-12-21 1985-07-16 Tanabe Seiyaku Co Ltd チアゾ−ル酢酸誘導体及びその製法
JPS60163816A (ja) * 1984-02-03 1985-08-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗菌剤
JPS60226884A (ja) * 1984-04-25 1985-11-12 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd セフアロスポリン誘導体
JPS6178792A (ja) * 1984-09-26 1986-04-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（４−オキソ−２−アゼチジニル置換イミノ）アセトアミド〕−３−置換メチル−Δ↑３−セフエム−４−カルボン酸およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
PT85091A (en) 1987-07-01
NO168039B (no) 1991-09-30
HU201768B (en) 1990-12-28
FI872641A (fi) 1987-12-17
KR880000452A (ko) 1988-03-25
PH23912A (en) 1990-01-23
HUT44561A (en) 1988-03-28
EP0250172A3 (en) 1989-07-12
NO872476L (no) 1987-12-17
AU593912B2 (en) 1990-02-22
CA1284995C (en) 1991-06-18
PT85091B (pt) 1992-12-31
US4784995A (en) 1988-11-15
IL82738A0 (en) 1987-12-20
CN87104282A (zh) 1988-01-06
EP0250172A2 (en) 1987-12-23
DK304187D0 (da) 1987-06-15
DK304187A (da) 1987-12-17
FI872641A0 (fi) 1987-06-15
NO872476D0 (no) 1987-06-15
CS439787A2 (en) 1989-06-13
AU7418987A (en) 1987-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86430C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cefalosporinderivat.
US5336673A (en) 3-substituted cephem compounds
EP1221446B1 (en) Antibacterial cephalosporins
GB2099418A (en) Cephalosporin derivatives
EP0248645A2 (en) Cephalosporin compounds
CS236798B2 (en) Processing of cefalosporine
PT94693A (pt) Processo para a preparacao de novos derivados vinil cefalosporina 3-substituido
FI74971B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening.
HU201948B (en) Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5462935A (en) Cephalosporin compounds
CS268536B2 (en) Method of new cephalosporin derivatives production
KR970010069B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
NZ206017A (en) Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions
KR970004049B1 (ko) 세팔로스포린 유도체
KR910004334B1 (ko) 세팔로스포린 화합물
US4458065A (en) 7-N-(Substituted-apramycin antibiotic derivatives and intermediates therefor
CS268549B2 (en) Method of new cephalosporin derivatives production
KR0154901B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(v)
FI93015C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kefeemikarbonyylihappoesterien valmistamiseksi
IE914451A1 (en) Cephalosporin Derivatives
KR920002868B1 (ko) 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법
AT392473B (de) Cephalosporinverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
KR0154900B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(ii)
DD257260A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporin-derivaten
KR0154903B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(i)