CS268549B2 - Method of new cephalosporin derivatives production - Google Patents
Method of new cephalosporin derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268549B2 CS268549B2 CS881034A CS103488A CS268549B2 CS 268549 B2 CS268549 B2 CS 268549B2 CS 881034 A CS881034 A CS 881034A CS 103488 A CS103488 A CS 103488A CS 268549 B2 CS268549 B2 CS 268549B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- group
- formula
- nmr
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- -1 sulphamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 29
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 abstract description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241000894007 species Species 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 41
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 20
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLQBSKLZRSUMTJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyridine Chemical compound CSC1=CC=CC=N1 VLQBSKLZRSUMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- HUTQCQFSEXFITF-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpyridin-3-yl)formamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1NC=O HUTQCQFSEXFITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMXOTHCVQRRXCP-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CCl)CS[C@@H]2CC(=O)N12 GMXOTHCVQRRXCP-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGVFZXOZMERSG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylphenyl)pentan-3-amine Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(N)(CC)CC IOGVFZXOZMERSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AULOGPOZBOCNSX-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylpyridine Chemical compound CSC1=CC=CN=C1 AULOGPOZBOCNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241001660803 Proteus inconstans Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- SOOFKHVRUGUJJK-SSDOTTSWSA-N chloromethyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O SOOFKHVRUGUJJK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001384 fluorosyl group Chemical group O=F[*] 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008095 long lasting therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- XZAZODDVGBVWKW-UHFFFAOYSA-N n-(5-methoxypyridin-3-yl)formamide Chemical compound COC1=CN=CC(NC=O)=C1 XZAZODDVGBVWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054344 proteus inconstans Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových cefalosporinových derivátů obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of novel cephalosporin derivatives of the general formula I
znamená aminoskupinu, nebo tritylaminoskupinu, jeden ze substituentů znamená alkylthioskupinu o í až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, formy 1aminoskupinou nebo karboxylovou skupinou, dále sulfamoylovou skupinu, alkyl sulf ony lovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, sulfoskupinu, aminoskupinu, popřípadě substituovanou formylovou skupinou, alkanoylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyalkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylsulfOnylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, dále alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylthioskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo formy lamino skupinou, dále atom halogenu, karboxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž druhý ze substituentů znamená atom vodíku, karbamoylovou skupinu, aminoskupinu, popřípadě substituovanou formylovou skupinou, alkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, hydroxyslkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, dále alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo společně tvoří alkylenový zbytek o 3 až 5 atomech uhlíku, jakož i solí těchto sloučenin.is amino or tritylamino, one of the substituents being C1 -C4 alkylthio optionally substituted by hydroxy, 1-amino or carboxyl forms, sulfamoyl, C1 -C4 alkyl sulfonyl, sulfo, amino optionally substituted a formyl group, a C 1 -C 4 alkanoyl group, a C 2 -C 4 hydroxyalkanoyl group, a carbamoyl group, a C 1 -C 4 alkylsulfonynyl group or a C 1 -C 4 alkyl group, and a C 1 -C 4 alkyl group a halogen atom, a carboxyl group or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, the other substituent being a hydrogen atom, a carbamoyl group, an amino group, an optionally substituted formyl group; C 2 -C 4 alkanoyl, C 2 -C 4 hydroxysanoyl, carbamoyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl or C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl; or a (C 1 -C 4) hydroxyalkyl group, or together form an C 3 -C 5 alkylene moiety, as well as salts thereof.
Kada cefalosporinových derivátů je známa jako antibakteriální látky. Například v evropském patentovém spisu č. 101 265 se popisují 2-aminothi a zo 1-4-yl)acetamidoJcefalosporinové sloučeniny, jako 7^-f2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-£(2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino]acetamido]-3-f(l-pyridinio)-methylJ-3-ceferem-4-karboxylát a odpovídající 3-C(3-nebo-4-hydroxymethyl-l-pyridinio)methylJ * 3-£(4-karbamoyl-l-pyridinio)methyljderiváty.A cadastral cephalosporin derivative is known as an antibacterial agent. For example, European Patent Specification No. 101,265 discloses 2-aminothiazol-4-yl) acetamido-cephalosporin compounds such as 7-N- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-oxopyrrolidin-3). -yl) oxyimino] acetamido] -3- [(1-pyridinio) methyl] -3-ceferem-4-carboxylate and the corresponding 3-C (3- or -4-hydroxymethyl-1-pyridinio) methyl] -3- ( 4-carbamoyl-1-pyridinio) methyl derivatives.
Nyní bylo prokázáno, že ve srovnání s látkami, uvedenými ve svrchu zmíněném evropském patentu mají nové cefalosporinové deriváty, získané způsobem podle vynálezuIt has now been shown that, in comparison with the substances mentioned in the above-mentioned European patent, they have the novel cephalosporin derivatives obtained by the process according to the invention.
CS 268 549 B2 a jejich soli silnější antimikrobiální účinnost proti Široké Škále mikroorganismů včetně gram-positivních a gram-negativních bakterií a je možno je užít jako velmi dobré antibakteriální prostředky· Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je tedy možno užít к léčbě různých infekčních onemocnění, způsobených uvedenými gram-poeitivními a gram-negativními bakteriemi teplokrevných živočichů včetně člověka nebo jako doplněk krmivá.CS 268 549 B2 and their salts stronger antimicrobial activity against a wide range of microorganisms including gram-positive and gram-negative bacteria and can be used as very good antibacterial agents · The compounds of formula I and their salts can therefore be used to treat various infectious diseases caused by said gram-positive and gram-negative bacteria of warm-blooded animals including humans or as a feed supplement.
Výhodnou skupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená aminoekupinu, jeden ze substituentů R a RJ je alkylthioskupina, alkoxyskupina, alkyl, vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina nebo atom halogenu a druhý z těchto substituentů znamená atom vodíku nebo aminoskupinu.A preferred group of compounds of formula I wherein R represents aminoekupinu, one of R and R J is alkylthio, alkoxy, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, amino or halo and the other of these substituents is hydrogen or amino.
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R1 zna-A further preferred group of compounds of formula I are those wherein R 1 is
3 mená aminoskupinu, jeden ze substituentů R a RJ znamená methylthioskupinu, methoxyskupinu, methyl nebo aminoskupinu nebo atom bromu a druhý z těchto substituentů znamená aminoskupinu.3 signifies amino, one of R and R J is methylthio, methoxy, methyl or amino group or a bromine atom and the other of the substituents is amino.
Velmi výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce 1, v němž R^A very preferred group of compounds are those compounds of formula (I) wherein R 1 is R 2
3 * znamená aminoskupinu, jeden ze substituentů R a R znamená taethoxyskupinu nebo methylovou skupinu a druhý znamená aminoskupinu.3 * is amino, one of R and R is taethoxy or methyl, and the other is amino.
Ve sloučeninách, získaných způsobem podle vynálezu, není-li jinak uvedeno, má parciální struktura vzorce:In the compounds obtained by the process of the invention, unless otherwise indicated, the partial structure has the formula:
- C - CONH N- C - CONH N
I oI o
bu3 formu jednoho nebo obou geometrických isomerů vzorců:either one or both of the geometric isomers of the formulas:
- C - CONH n- C - CONH n
N - 0 neboN - 0 or
- C - CONH li- C - CONH li
- O - N (Z)-isomer (E)-isomer- O - N (Z) -isomer (E) -isomer
Sloučenina obecného vzorce I s konfigurací Z (tj. syn) v oxyiminoskupině je výhodnější pro použití v lékařství, protože je biologicky účinnější, může však obsahovat malé množství druhého isomeru.The compound of formula I having the Z configuration (i.e. syn) in the oxyimino group is more preferred for medical use because it is more biologically active but may contain a small amount of the second isomer.
Způsobem podle vynálezu je možno 2Ískat sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli tak, že se:According to the process of the present invention, compounds of formula (I) or salts thereof may be obtained by:
A) kondenzuje cefalosporinová sloučenina obecného vzorce IIA) condenses the cephalosporin compound of formula II
(II)(II)
CS 268 549 B2CS 268 549 B2
nebo eůl této sloučeniny β pyridinovou sloučeninou obecného vzorce IIIor an salt thereof with a β pyridine compound of formula III
(III)(III)
3 kde R a RJ mají svrchu uvedený význam, nebo se solí této sloučeniny a3 wherein R and R J are as hereinbefore defined, or a salt thereof and
B) a) v případě, že R4 znamená chráněnou karboxylovou skupinu, odstraní se tato ochranná skupina a/neboB) (a) in the case where R 4 is a protected carboxyl group, the protecting group and / or
b) v případě, že R^ znamená chráněnou aminoskupinu, odstraní se popřípadě ochranná skupina na anlnoskupině,(b) where R1 is a protected amino group, the amino protecting group is optionally removed,
33
c) v případě, že R a/nebo R ve výsledném produktu znamenají acylaminoskupinu, acylová skupina se popřípadě odstraní a(c) where R and / or R in the resulting product are acylamino, the acyl group is optionally removed; and
d) popřípadě se takto získaná výsledná látka převede na svou sůl·(d) where appropriate, converting the resulting substance into its salt;
Vhodnými solemi výchozích sloučenin vzorce II jsou například anorganické soli jako soli sodné nebo draselné nebo soli в organickým aminem, například trimethylaminem nebo triethylaminem. Vhodnými solemi výchozích látek vzorců III jsou například adiční soli s anorganickými kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, hydro jodidy a sulfáty. V případě, že R11 ve sloučeninách II znamená chráněnou aminoskupinu, je možno . užít celou řadu ochranných skupin, které se běžně užívají při syntéze peptidů jako ochranné skupiny na aminoskupině· Může jít například o formylovou skupinu, alkanoylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, například асе tylovou nebo pi valovou skupinu, monohalogenovaný, dihalogenovaný nebo trihalogenovaný alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, jako chloracetyl nebo trifluoracetyl, alkoxykarbpnylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, jako methoxykarbonyl, ethoxykařbonyl nebo ter.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou, například benzyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou, například benzyloxykarbonyl nebo p-methoxybenzyloxykarbonyl, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, jako benzyl, p-methoxybenzyl nebo 3,4-dimethoxybenzyl nebo difenylalkyl nebo trifenylalkyl vždy s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, jako benzhydryl nebo tri tyl. V případě, že R^ ve sloučenině obecného vzorce Ií znamená chráněnou karboxylovou skupinu, měla by být ochrannou skupinou na karboxylové skupině skupina, kterou je možno snadno odstranit běžným způsobem, například hydrolýzou, působením kyseliny nebo redukcí· Příkladem ochranných skupin mohou být nižší alkyl jako methyl, ethyl nebo terc<butyl, nižší fenylalkyl, popřípadě substituovaný jako benzyl, p-methoxybenzyl nebo p-nitrobenzyl, benzhydryl, nižší tri alkyl suly lová skupina jako trimethylsilyl a podobně· V případě, že R* znamená karboxylovou skupinu, je výhodné užít sloučeninu obecného vzorce IX pro kondenzační reakci ve formě její soli·Suitable salts of the starting compounds of the formula II are, for example, inorganic salts such as sodium or potassium salts or salts with an organic amine, for example trimethylamine or triethylamine. Suitable salts of the starting materials of the formulas III are, for example, addition salts with inorganic acids such as hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides and sulphates. In case R11 in the compounds II is a protected amino group may be. use a variety of protecting groups commonly used in peptide synthesis as amino-protecting groups · This may be, for example, a formyl group, a C 1 -C 4 alkanoyl group such as an aryl or a pile group, a monohalogenated, dihalogenated or trihalogenated alkyl moiety (C 1 -C 4) atoms, such as chloroacetyl or trifluoroacetyl, (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, or tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, optionally substituted, for example, benzyloxycarbonyl, optionally substituted, for example, benzyloxy p-methoxybenzyloxycarbonyl, phenylalkyl of 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted, such as benzyl, p-methoxybenzyl or 3,4-dimethoxybenzyl or diphenylalkyl or triphenylalkyl each having an alkyl moiety of 1 to 4 carbon atoms, such as benzhydryl or triethyl. When R1 in a compound of formula (II) is a protected carboxyl group, the protecting group on the carboxyl group should be a group which can be readily removed by conventional means, for example by hydrolysis, acid treatment or reduction. methyl, ethyl or tert-butyl, lower phenylalkyl, optionally substituted as benzyl, p-methoxybenzyl or p-nitrobenzyl, benzhydryl, lower trialkylsulfonyl such as trimethylsilyl and the like. a compound of formula IX for the condensation reaction in the form of a salt thereof ·
CS 268 549 B2CS 268 549 B2
Kondenzační reakce cefalosporinové sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli s pyridinovou sloučeninou vzorce II nebo její solí se s výhodou provádí v rozpouštědle. Příkladem cefalosporinových sloučenin II mohou být látky, v nichž reaktivním zbytkem X1 je například acyloxyskupina, jako karbamoy loxy skupina, nižší alkanoyloxyskupina, jako acetoxyskupina nebo propionyloxyskupina a atom halogenu, například bromu, chloru nebo jodu. Příkladem rozpouštědla může být voda, těžká voda nebo s vodou mísitelná organická rozpouštědla, která jsou inertní vzhledem к výchozím látkám. Organickým rozpouštědlem může být například dimethylformamid, dimethylacetamid, dicxan, aceton, ethanol, propanol, aeetonitril, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran a podobně. Reakce se s výhodou provádí při teplotě 0 až 100 °C. Reakce se rovněž s výhodou provádí při pH 2 až 8, zejména 5 až θ. V případě potřeby je možno reakci provádět tak, že se к reakční směsi přidá halogen^d alkalického kovu, například jodid sodný nebo draselný, thiokyanát draselný, hydrogenuhličitan sodný, kvartérní amoniová sůl, například trimethylbenzylamoniumboromid, triethylbenzylamoniumbromid, triethylbenzylaminiumhydroxid, fosfátový pufr a podobně.The condensation reaction of a cephalosporin compound of formula II or a salt thereof with a pyridine compound of formula II or a salt thereof is preferably carried out in a solvent. Examples of cephalosporin compounds II are those in which the reactive moiety X 1 is, for example, an acyloxy group such as a carbamoyloxy group, a lower alkanoyloxy group such as an acetoxy or propionyloxy group and a halogen atom such as bromine, chlorine or iodine. Examples of the solvent are water, heavy water or water-miscible organic solvents which are inert to the starting materials. The organic solvent may be, for example, dimethylformamide, dimethylacetamide, dicxane, acetone, ethanol, propanol, acetonitrile, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran and the like. The reaction is preferably carried out at a temperature of 0 to 100 ° C. The reaction is also preferably carried out at a pH of 2 to 8, in particular 5 to 8%. If desired, the reaction may be carried out by adding an alkali metal halide such as sodium or potassium iodide, potassium thiocyanate, sodium bicarbonate, a quaternary ammonium salt such as trimethylbenzylammonium boromide, triethylbenzylammonium bromide, triethylbenzylamine buffer, and the like.
V případě, že rH v takto získaných sloučeninách znamená chráněnou aminoskupinu a/nebo znamená chráněnou karboxylovou skupinu, je možno tuto skupinu nebo tyto skupiny odstranit běžným způsobem, například hydrolýzou, působením rozpouštědla, působením kyseliny nebo redukcí. V případě, že ochrannou skupinou na aminoskupiny je formyl, acetyl, terč.-butoxykarbonyl, trityl nebo benzhydryl a/nebo ochrannou skupinou na karboxylové skupiny je terč.-butyl nebo benzhydryl, je možno tuto skupinu nebo tyto skupiny odstranit tak, že se na sloučeninu působí kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou, kyselinou bensensulfonovou, kyselinou t-toluensulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou.When rH in the compounds thus obtained is a protected amino group and / or is a protected carboxyl group, the group or groups can be removed by conventional means, for example by hydrolysis, solvent treatment, acid treatment or reduction. Where the amino protecting group is formyl, acetyl, tert-butoxycarbonyl, trityl or benzhydryl and / or the carboxyl protecting group is tert-butyl or benzhydryl, the group or groups may be removed by removing the compound is treated with an acid such as trifluoroacetic acid, bensensulfonic acid, t-toluenesulfonic acid, formic acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid.
V případě, že je ochrannou skupinou na aminoskupině benzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, benzyl, p-methoxybenzyl, nebo 3,4-dimethoxybenzyl a/nebo je ochrannou skupinou na karboxylové skupině benzyl, p-methoxybenzyl nebo p-nitrobenzyl, je možno uskutečnit odstranění této ochranné skupiny nebo těchto ochranných skupin katalytickou redukcí za přítomnosti katalyzátoru, například paladia a uhličitanu bamatého, paladia na aktivním uhlí nebo paladiové černi spolu s plynným vodíkem. V případě, že ochrannou skupinou na aminoskupině je tri fluorасеtyl, pivaloyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbony1 a/nebo je ochrannou skupinou na karboxylové skupině methyl nebo ethyl, je možno tyto skupiny odstranit hydrolýzou působením alkalického činidla, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného nebo působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové.If the amino-protecting group is benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, benzyl, p-methoxybenzyl, or 3,4-dimethoxybenzyl, and / or the carboxyl-protecting group is benzyl, p-methoxybenzyl or p-nitrobenzyl, removal may be carried out. % of this protecting group or groups by catalytic reduction in the presence of a catalyst such as palladium and barium carbonate, palladium on activated carbon or palladium black together with hydrogen gas. When the amino protecting group is tri fluorosyl, pivaloyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl and / or the carboxyl protecting group is methyl or ethyl, these may be removed by hydrolysis with an alkali such as sodium or potassium hydroxide or with an acid, for example hydrochloric acid or hydrobromic acid.
V případě, že je ochrannou skupinou na aminoskupině chloracetylová skupina, je možno tuto skupinu odstranit působením thiomoěoviny.When the amino protecting group is a chloroacetyl group, the latter may be removed by treatment with thiourea.
V případě, že ve sloučenině obecného vzorce I, získaná způsobem podle vynálezu znamenají eubstitcenty R a/nebo R formylaminoskupinu, je možno popřípadě formylovou skupinu odstranit za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž R2 a/nebo R*^ znamenají aminoskupinu. Tuto skupinu jc možno odstranit působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny mravenčí nebo kyseliny trifluoroctové. Je výhodné provádět reakci při teplot v rozmezí mezi teplotou místnosti a °C, zvláště 30 až 60 °C.When, in the compound of formula I obtained by the process according to the invention, the substituents R and / or R are formyl amino, the formyl group may optionally be removed to give compounds of formula I in which R 2 and / or R 6 are amino. This group can be removed by treatment with an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, formic acid or trifluoroacetic acid. It is preferred to carry out the reaction at temperatures ranging between room temperature and ° C, in particular 30 to 60 ° C.
Sůl sloučeniny obecného vzorce I je možno snadno získat běžným způsobem, například tak, že se sloučenina obecného vzorce I uvede do reakce s ekvimolárním množstvím zásady nebo kyseliny ve vodném rozpouštědle při teplotě místnosti.The salt of the compound of formula (I) may be readily obtained by conventional means, for example by reacting a compound of formula (I) with an equimolar amount of a base or acid in an aqueous solvent at room temperature.
CS 268 549 B2CS 268 549 B2
Sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu a také jejich soli mají vysokou antimikrobiální účinnost proti gram-positivním a gram-negativním bakteriím včetně Široké Skály mikroorganismů, které náleží do rodů Staphylococcus, Escherichia, Salmonella, Klebsiella, Próteus, Citrobacter, Enterobacter a Serratia. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají také vysokou antimikrobiální účinnost proti bakteriím, které náleží do rodů Pseudomonas, Shihella a Enterococcus· Například v případě, že byla stanovena minimální inhibiční koncentrace (M.I.C.) zkoumaných látek standardním ředěním na agarových plotnách (podle standardní metody Japan Society of Chemotherapy), přičemž jako prostředí bylo užito Muller-Hintonova agaru (MHA, Nissui), byla antimikrobiální účinnost 7#-/(Z)-2-(2-atninothiazol-4-yl)-2-£((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoJacetamido/-3-£(3~amino-5-methoxy-l-pyridinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu, získaného způsobem podle vynálezu proti Staphylococcus aureus 252 R, proti Próteus morganii 6501, proti Próteus rettgeri 6259 a proti Enterobacter cloacae TU-680 vždy alespoň čtyřikrát vySSÍ ve srovnání s účinností 7/J-/(Z)-2-(2-aninothi a zol-4-y1) -2- £( (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminojace tamido/-3-β1-pyri dinio)-methy13-3-cefem-4-karboxylátu, popsaného v evropském patentovém spisu č. 101 265. Antimikrobiální účinnost svrchu uvedené sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu proti Staphylococcus aureus Terajima, Escherichia coli NIHJ JC-2, proti Salmonella typhimurium, proti Próteus vulgaris IID-874, proti Próteus inconstans 6764, proti Citrobacter froundii TL-12 a proti Serratia marcenecens 7006 byla také přibližně dvakrát silnější než účinnost sloučeniny, uvedené ve svrchu zmíněném evropském patentovém spisu. Avšak v případě, že byla stanovena 50% minimální inhibiční koncentrace proti klinicky izolovaným kmenům stejným způsobem jako svrchu, byla antimikrobiální účinnost 7β-/(Ζ)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-f((3S)-2-osopyrrolidin-3-yl)oxyimino^7acetaniido/-3-[(3-amino-5-methoxy-l-pyridinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu, získané způsobem podle vynálezu proti Staphylococcus aureus (bakterie, odolná proti methicillinu, 19 kmenů) Citrobacter freundii (20 kmenů), proti čeledi Enterobacter (20 kmenů), proti Serratia шагсезсепв (20 kmenů), přibližně 2 až 4-krát větší ve srovnání в účinností svrchu uvedené sloučeniny ze zmíněného evropského patentového spisu.The compounds of the formula I obtained by the process according to the invention and also their salts have high antimicrobial activity against gram-positive and gram-negative bacteria, including a wide range of microorganisms belonging to the genera Staphylococcus, Escherichia, Salmonella, Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Enterobacter and Serratia . The compounds of the formula I and their salts also have high antimicrobial activity against bacteria belonging to the genera Pseudomonas, Shihella and Enterococcus. For example, if the minimum inhibitory concentration (MIC) of the test substances was determined by standard dilution on agar plates (according to Japan standard method). Society of Chemotherapy), using Muller-Hinton agar (MHA, Nissui) as the medium, the antimicrobial activity was 7 # - / (Z) -2- (2-atninothiazol-4-yl) -2- ((3S)) 2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyiminoacetamido [-3- (3-amino-5-methoxy-1-pyridinio) methyl] -3-cephem-4-carboxylate obtained according to the invention against Staphylococcus aureus 252 R, against Proteus morganii 6501, against Proteus rettgeri 6259 and against Enterobacter cloacae TU-680 at least four times higher than the efficacy of 7 / J - / (Z) -2- (2-aninothi and zol-4-yl) -2-? (( 3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyiminojation tamido / -3-β-pyrrolidinomethyl The antimicrobial activity of the aforementioned compound obtained by the method of the invention against Staphylococcus aureus Terajima, Escherichia coli NIHJ JC-2, against Salmonella typhimurium, against Proteus vulgaris IID -874, against Proteus inconstans 6764, against Citrobacter froundii TL-12 and against Serratia marcenecens 7006 were also approximately twice as potent as the potency of the compound disclosed in the above-mentioned European patent. However, when a 50% minimum inhibitory concentration against clinically isolated strains was determined in the same manner as above, the antimicrobial activity was 7β - / (Ζ) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-f ((3S)) -2-osopyrrolidin-3-yl) oxyimino-7-acetaniido [3 - [(3-amino-5-methoxy-1-pyridinio) methyl] -3-cephem-4-carboxylate obtained by the method of the invention against Staphylococcus aureus (bacteria, methicillin resistant (19 strains) Citrobacter freundii (20 strains), Enterobacter (20 strains), Serratia шагсезсепв (20 strains), about 2 to 4 times greater compared to the potency of the above compound of said European patent.
Mimo to mají sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli silný ochranný účinek proti infekcím různými bakteriemi, včetně infekcí, vyvolaných Staphylococcus aureus a Pseudomonas aeruginosa. Sloučenina obecného vzorce I a její soli mají tedy velkou antimikrobiální účinnost in vivo vzhledem ke své snadné vstřebatelnosti a tím i dlouhotrvajícím léčebném účinku v živých tkáních. Například byla každá sloučenina podána nitrosvalově myším, jimž byly podány intraperitoneálně bakterie v množství, dostatečnéftPk uhynutí všech kontrolních myší v průběhu 24 hodin, načež byla 7 dní po infekci stanovena 50 % účinná dávka ED^q probitovou metodou v závislosti na počtu přežívajících myší. V tomto případě byl ochranný účinek sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, 7Z?-/( Z) -2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-£((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) osyiminoS/acetamido/-3-f( 3-amino-5-methoxy-l-pyridinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu proti Staphylococcus aureus Smith (diíuzní typ), Staphylococcus aureus 712 a Pseudomonas aeruginosa TU-408 přibližně šestkrát, dvakrát a tři a půlkrát vyšší než účinek svrchu zmíněné sloučeniny, uvedené v evropském patentovém spisu Č. 101 265.In addition, the compounds of formula I and their salts have a strong protective effect against infections by various bacteria, including infections caused by Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa. Thus, the compound of formula (I) and its salts have great antimicrobial activity in vivo due to their readily absorbability and thus long-lasting therapeutic effect in living tissues. For example, each compound was administered intramuscularly to mice that received intraperitoneal bacteria in an amount sufficient to kill all control mice within 24 hours, after which the 50% effective dose of ED? Q by the probit method was determined 7 days post infection depending on the number of surviving mice. In this case, the protective effect of the compound obtained by the process of the invention was 7Z- / (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- ((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) osiminoS (acetamido) -3- (3-amino-5-methoxy-1-pyridinio) methyl] -3-cephem-4-carboxylate against Staphylococcus aureus Smith (diffuse type), Staphylococcus aureus 712 and Pseudomonas aeruginosa TU-408 approximately six times, two and three and a half times the effect of the aforementioned compound disclosed in European Patent No. 101 265.
Mimoto mají sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli vysokou stálost proti různým mikroorganismům, které produkují /^-laktamázu, například prcti /З-laktamázám, produkovaným Escherichia coli ML-1410 EGN-823 nebo Próteus vulgaris GN76/C-1.In addition, the compounds of the formula I and their salts have a high stability against various microorganisms which produce [beta] -lactamase, for example against [beta] -lactamases, produced by Escherichia coli ML-1410 EGN-823 or Proteus vulgaris GN76 / C-1.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají také nízkou toxicitu.The compounds of formula I and their salts also have low toxicity.
бб
CS 268 549 В2CS 268 549 В2
Sloučenin· obecného vzorce I může být užita pro farmaceutické účely bu3 ve volné formě nebo ve formě své soli· Soli sloučeniny obecného vzorce I, přijatelné z farmaceutického hlediska jsou například netoxické anorganické soli jako sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl nebo hlinitá sůl, dále soli s netoxiskými organickými aminy, například trialkylaminem jako triethylaminem, pyridinem, ethanolaminem, triethanolaminem nebo dicyklohexylaminem, dále soli 8 anorganickými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo sírovou, soli s organickými kyselinami, například s kyselinou šťavelovou, nebo vinnou, soli s aminokyselinami, například glycinem, lysinem, argininem, kyselinou asparagovou, kyselinou glutamovou a podovně. Soli sloučenin obecného vzorce I rovněž zahrnují solí s pryskyřicemi, například polystyrénovou pryskyřicí s obsahem aminoskupin, kvarterních amoniových skupin nebo zbytků kyseliny sulfonové nebo pryskyřice na bázi polyakrylové kyseliny s obsahem karboxylových skupin. Mimoto mohou sloučeniny obecného vzorce I vytvářet komplexní soli s alkalickým kovem nebo se solí kovu alkalických zemin, jako jsou chlorid sodný, chlorid draselný, síran sodný, chlorid vápenatý nebo s amoniovou solí, například s chloridem amonným. Jak je zřejmé z toho, co bylo uvedeno svrchu, spadá pod pojem soli sloučeniny obecného vzorce I jednak intramolekulární sůl, adiční produkt, komplexní soli, avšak také sol váty a hydráty. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno podávat bu3 perorálně nebo parenterálně, například nitroŽilně, nitrosvalově nebo podkožně.The compounds of formula (I) may be used for pharmaceutical purposes either in free form or in the form of their salt. Pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula (I) are, for example, non-toxic inorganic salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt or aluminum salt; salts with non-toxic organic amines, such as trialkylamine such as triethylamine, pyridine, ethanolamine, triethanolamine or dicyclohexylamine; and salts with 8 inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic or sulfuric acid; salts with organic acids such as oxalic or tartaric acid; for example, glycine, lysine, arginine, aspartic acid, glutamic acid, and the like. Salts of the compounds of formula I also include salts with resins, for example polystyrene resin containing amino groups, quaternary ammonium groups or sulfonic acid residues or polyacrylic acid resins containing carboxyl groups. In addition, the compounds of formula (I) may form complex salts with an alkali metal or an alkaline earth metal salt such as sodium chloride, potassium chloride, sodium sulfate, calcium chloride, or an ammonium salt, for example, ammonium chloride. As can be seen from the above, the term salt of a compound of formula (I) includes both intramolecular salt, addition product, complex salts, but also solvates and hydrates. The compounds of formula I and their salts can be administered either orally or parenterally, for example, intravenously, intramuscularly or subcutaneously.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí se může měnit v širokém rozmezí v závislosti na věku, hmotnosti a stavu nemocných a na závěžnosti léčebného onemocnění. Obvykle je možno uvést jako výhodnou denní dávku sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich solí 0,002 až 0,2 g, s výhodou 0,01 až 0,04 g na kg tělesné hmotnosti denně. Mimoto je možno užít sloučeninu obecného vzorce 1 a její soli ve formě farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují spolu s pomocnými látkami, vhodnými pro perorální nebo parenterální podání. Vhodnými pomocnými látkami pro toto použití jsou například želatina, laktosa, glukosa, chlorid sodný, Škrob, stearan hořečnatý, rostlinné oleje, mastek a jiné známé pomocné látky, farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu, například jde o tablety, granula nebo kapalnou formu, jako jsou roztoky, suspenze nebo emulze. Mohou být sterilizována a/nebo mohou dále obsahovat různé přísady, jako stabilizační činidla, smáčedla nebo emulgační činidla.The daily dosage of the compounds of formula (I) or salts thereof may vary within wide limits depending on the age, weight and condition of the patients and the severity of the medical condition. In general, 0.002 to 0.2 g, preferably 0.01 to 0.04 g per kg of body weight per day is preferred as a daily dose of the compound of formula (I) or a salt thereof. In addition, the compound of formula (I) and its salts may be used in the form of pharmaceutical compositions containing the same together with excipients suitable for oral or parenteral administration. Suitable excipients for this use are, for example, gelatin, lactose, glucose, sodium chloride, starch, magnesium stearate, vegetable oils, talc and other known excipients; the pharmaceutical compositions may be in solid form, for example tablets, granules or liquid forms such as are solutions, suspensions or emulsions. They may be sterilized and / or may further comprise various additives, such as stabilizing agents, wetting agents or emulsifying agents.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady. ‘ • Příklad 1The following examples illustrate the process according to the invention. Příklad • Example 1
1) Směs 1,8 ml vody a 5,25 g jodidu sodného se zahřeje na 80 °C a pak se přidá 0,95 g1) A mixture of 1.8 ml of water and 5.25 g of sodium iodide is heated to 80 ° C and then 0.95 g is added.
3-for^ylamino-5-methoxypyridinu a 1,34 g kyseliny 7Z7-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-£((3S)-2-oxopyriolidin-3-yl)oxymin<£7acetamido/cefaloBporanové. Směs se míchá při téže teplotě ještě 30 minut. Po zchlazení se ke směsi přidá 30 ml vody a nerozpustný materiál se odfiltruje. Filtrát se nechá projít sloupcem s náplní pryskyřice CHP-20P. Pak se sloupec promyje vodou a vymývá 25% vodným methanolem. Frakce s obsahem výsledného produktu se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku.3-formyl-amino-5-methoxypyridine and 1.34 g of 7Z7 - / (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxymin <£ 7 acetamido / cephaloborane. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After cooling, 30 ml of water are added to the mixture and the insoluble material is filtered off. The filtrate was passed through a CHP-20P resin column. The column was washed with water and eluted with 25% aqueous methanol. The fractions containing the resulting product were combined and evaporated to dryness under reduced pressure.
К odparku se přidá aceton a výsledný prášek se oddělí filtrací a usuší, čímž se získá 360 mg 7$-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-£((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoJ-acetamido/-3~f(3-formylamino-5-methoxy-l-pyridinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu.Acetone was added to the residue and the resulting powder was collected by filtration and dried to give 360 mg of 7 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (3S) -2-oxopyrrolidine 3-yl) oxyimino-3-acetamido-3 - [(3-formylamino-5-methoxy-1-pyridinio) methyl] -3-cephem-4-carboxylate.
CS 268 549 B2CS 268 549 B2
Teplota tání výsledné látky je 164 až 175 °C za rozkladu.The melting point of the title compound is 164-175 ° C with decomposition.
NMR (D2O)<T:NMR (D 2 O) <T:
2,1 - 2,6 (2h, ш), 3,0 - 3,8 (4H, m), 3,90 (3H, a), 4,93 (1H, t, J = 8 Hz), 5,13 (1H, d, J = 14 Hz), 5,19 (1H, d, J = 5 Hz), 5,50 (1H, d, J = 14 Hz), 5,72 (1H, d, J % 5 Hz), 6,72 (1H, a), 7,87 (1H, m), 8,27 (1H, a), 8,41 (1H, br, s), 8,90 (1H, br, s).2.1 - 2.6 (2h, δ), 3.0 - 3.8 (4H, m), 3.90 (3H, a), 4.93 (1H, t, J = 8Hz), 5 13 (1H, d, J = 14Hz), 5.19 (1H, d, J = 5Hz), 5.50 (1H, d, J = 14Hz), 5.72 (1H, d, J) % 5 Hz), 6.72 (1H, a), 7.87 (1H, m), 8.27 (1H, a), 8.41 (1H, br, s), 8.90 (1H, br) , s).
2) Směs 260 Dg 7/3-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-£( (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoJacetamido/-3-£(3-formylamino-5-methoxy-l-pyridinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu a 6 ml 5% kyseliny chlorovodíkové ee míchá 45 minut při teplotě 40 °C.2) A mixture of 260 Dg of 7/3 - / (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- ((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino) acetamido / -3- (3) 5-methoxy-1-pyridinio) methyl 3-cephem-4-carboxylate and 6 ml of 5% hydrochloric acid were stirred at 40 ° C for 45 minutes.
Směr se zchladí a upraví na pH 4,8 působením iontoměničové pryskyřice Amberlit IRA93 (RohmXHaas Co., USA). Pryskyřice se odfiltruje a filtrát se nechá projít sloupcem s náplní pryskyřice CHP-20P. ·The direction was cooled and adjusted to pH 4.8 with Amberlite IRA93 ion exchange resin (RohmXHaas Co., USA). The resin was filtered off and the filtrate was passed through a CHP-20P resin column. ·
Sloupec se promyje vodou a pak se vymývá 30$ vodným methanolem. Frakce s obsahem požadovaného produktu se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku. К odparku se přidá aceton. Výsledný prášek se oddělí filtrací, čímž se získá 102 mg 7Z?-/(Z)-2- (2-amino thiazol-4-yl) -2-f( ( 3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyiminoj acetamido/-3-£( 3-amino-5-methoxy-l-pyridinio)methyl7-3-cef em-4-karboxylátu ·The column was washed with water and then eluted with 30% aqueous methanol. The fractions containing the desired product were combined and evaporated to dryness under reduced pressure. Acetone was added to the residue. The resulting powder was collected by filtration to give 102 mg of 7Z- [(Z) -2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-f ((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] acetamido 3- (E) - (3-Amino-5-methoxy-1-pyridinio) methyl-7-cephem-4-carboxylate ·
Fyzikálně-chemické vlastnosti tohoto produktu jsou totožné s vlastnostmi produktu, získaného v příkladu l-(2).The physicochemical properties of this product are identical to those obtained in Example 1- (2).
Příklad 2Example 2
Směs 2 ml dimethylformamidu a 2 ml vody se zahřeje na teplotu 75 až 80 °C a přidá se 8 g jodidu sodného a 1,6 g 2-methylthiopyridinu. Pak se ke směsi přidá ještě 2,0 g kyseliny 7/3-/(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-Q(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyiminojacetamido/cefalosporanové a směs se 1 hodinu míchá pří teplotě 80 °C. Po zchlazení se ke směsi přidá 40 ml vody s směs se upraví na pH 1 přidáním 6N kyseliny sírové za současného chlazení ledem. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a promyje se vodou, čímž se jako surový produkt získá 7Д-/СZ)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-£( (38) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyiminoJaee tamido/-3-f( 2-me thyl thio-l-pyridini o) -methylJ-3-cefem-4-karboxylátu. Tento surový produkt se rozpustí ve 12 ml 88% kyseliny mravenčí a směs se míchá ještě 1 hodinu pří teplotě místnosti. Pak se ke směsi přidá 40 Dl vody a nerozpustný podíl se oddělí filtrací. Filtrát se promyje etherem a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 40 ml vody a pH rozroku : se upraví na hodnotu 6,0 přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a filtrát se chromatografuje na sloupci pryskyřice CHP-20. Sloupec se promyje vodou a pak se vymývá 25% vodným methanolem. Frakce s obsahem výsledného produktu se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku při teplotě nižší než 40 °C. К odparku se přidá aceton a výsledný práškovítý produkt se oddělí filtrací, čímž ae zíaká 200 mg 7#-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[.((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiiBÍnqJacetamido/-3-((2-methylthio-l-pyridino)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu.A mixture of 2 ml of dimethylformamide and 2 ml of water is heated to 75-80 ° C and 8 g of sodium iodide and 1.6 g of 2-methylthiopyridine are added. 2.0 g of 7/3 - ((Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-Q (3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyiminoacetamido) are then added to the mixture. cephalosporan and the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour. After cooling, 40 ml of water was added to the mixture, and the mixture was adjusted to pH 1 by adding 6N sulfuric acid while cooling with ice. The resulting precipitate was collected by filtration and washed with water to give 7D- (2Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- ((3 S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) as a crude product. oxyimino tamido] -3-f (2-methylthio-1-pyridinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylate. This crude product was dissolved in 12 ml of 88% formic acid and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (40 L) was added and the insoluble material was collected by filtration. The filtrate was washed with ether and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in 40 ml water and the pH rozroku: was adjusted to pH 6.0 by addition of aqueous sodium bicarbonate. The insoluble material was collected by filtration and the filtrate was chromatographed on a CHP-20 resin column. The column was washed with water and then eluted with 25% aqueous methanol. The fractions containing the resulting product were combined and evaporated to dryness under reduced pressure at a temperature below 40 ° C. Acetone was added to the residue and the resulting powdery product was collected by filtration to give 200 mg of 7 '- / (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidine)]. 3-yl) oxybenzoyl acetamido 3 - ((2-methylthio-1-pyridino) methyl) -3-cephem-4-carboxylate.
Absorbční spektrum v infračerveném světle v nu jolu má maxima při 1780 a 1690 cm“1.The infrared absorption spectrum in nu jol has maximums at 1780 and 1690 cm -1 .
NMR (D20) 5 :NMR (D 2 O) δ:
CS 268 549 B2CS 268 549 B2
2,0 - 2,7 (2H, m), 2,76 (ЗН, β), 3,1 - 3,6 (4Н, m), 4,96 (1Н, t, J = 7 Hz), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,18 (1H, d, J = 15 Hz), 5,65 (1H, d, J = 15 Hz), 5,75 (1H, d, J = 5 Hz),2.0 - 2.7 (2H, m), 2.76 (ZN, β), 3.1 - 3.6 (4N, m), 4.96 (1N, t, J = 7 Hz), 5 13 (1H, d, J = 5Hz), 5.18 (1H, d, J = 15Hz), 5.65 (1H, d, J = 15Hz), 5.75 (1H, d, J) = 5 Hz)
6,83 (1H, s), 7,4 - 7,8 (2H, m), 8,0 - 8,3 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 7 Hz).6.83 (1H, s), 7.4-7.8 (2H, m), 8.0-8.3 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 7Hz).
Příklad 3Example 3
Směs 0,4 ml dimethylformamidu a 3,2 ml vody se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C, načež ee přidá 9,44 g jodidu sodného a 1,41 g 3-methylthiopyridin. Pak se ke směsi přidá ještě 2,41 g kyseliny 7ť^-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyx*rolidin-3-yl)oxyiminpJacetamido/-cefalosporanové a směs se ještě 1 hodinu miehá při teplotě 80 °C. Po ukončení reakce se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku· К odparku se přidá 80 ml acetonu a směs se promíchá. Nerozpustný prášek se oddělí filtrací a promyje se acetonem· Takto získaný práškovítý produkt se smísí se 40 ml vody a pH směsi se upraví na hodnotu 6 přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného· Nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se podrobí chromatografií na sloupci s náplní pryskyřice CHP-20. Sloupec se promyje vodou a pak se vymývá 25% vodným methanolem. Frakce, které obsahují požadovaný produkt se slijí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 750 mg výsledného 7/3-/( Z )-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-E((3S) -2 -oxopyrrolidin-3-yl)oxyimonqJacetamido/-3-£(3-aethylthio-l-pyridinio) methyl J-3-cefem-4-karboxylátu ve formě práškuA mixture of 0.4 ml of dimethylformamide and 3.2 ml of water is heated to 75-80 ° C and 9.44 g of sodium iodide and 1.41 g of 3-methylthiopyridine are added. 2.41 g of 7H- [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxo-pyrrolidin-3-yl) oxyimino] acetamido] are then added to the mixture. The mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure. 80 ml of acetone are added to the residue and the mixture is stirred. The insoluble powder is collected by filtration and washed with acetone. The powdered product is mixed with 40 ml of water and the pH of the mixture is adjusted to 6 by addition of aqueous sodium bicarbonate solution. The insoluble matter is filtered off and the filtrate is chromatographed on a CHP- 20 May The column was washed with water and then eluted with 25% aqueous methanol. The fractions containing the desired product were combined and evaporated to dryness under reduced pressure to give 750 mg of the resultant 7/3 - / (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-E ((3S)). (2-Oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] acetamido [3- [(3-ethylthio-1-pyridinio) methyl] -3-cephem-4-carboxylate as a powder
NMR (D20) d:NMR (D 2 O) d:
2,1 - 2,9 (2H, m), 2,64 (3H, s), 3,0 - 3,9 (4H, m), 5,03 (1H, t, J = 7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 15 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,60 (1H, d, J = 15 Hz), 5,82 (1H, d, J = 5 Hz), 6,90 (1H, s), 7,7 - 8,0 (lH,m), 8,1 - 8,4 (1H, m), 8,5 - 8,7 (1H, m), 8,82 (1H, s).2.1-2.9 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.0-3.9 (4H, m), 5.03 (1H, t, J = 7 Hz), 5 25 (1H, d, J = 15Hz), 5.28 (1H, d, J = 5Hz), 5.60 (1H, d, J = 15Hz), 5.82 (1H, d, J) = 5 Hz), 6.90 (1H, s), 7.7-8.0 (1H, m), 8.1-8.4 (1H, m), 8.5-8.7 (1H, m, m), 8.82 (1 H, s).
Příklad 4Example 4
1) Směs 50 ml vody a 140 g jodidu sodného se zahřeje na teplotu 75 až 80 °C a pak se přidá 26 g 3-formylamino-5-methoxypyridinu a 36,6 g kyseliny 7Z?-/( Z )-2-( 2-ami no thiazol-4-yl) -2- [jf (3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyiminojacetamido/cef alosporanové. Směs se míchá ještě 30 minut při teplotě 80 °C. Pak se směs odpaří do sucha za sníženého tlaku а к získanému odparku se přidá 1000 ml acetonu·1) A mixture of 50 ml of water and 140 g of sodium iodide is heated to 75-80 ° C and then 26 g of 3-formylamino-5-methoxypyridine and 36.6 g of 7Z? - / (Z) -2- ( 2-Amino-thiazol-4-yl) -2- [(3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] acetamido / cep alosporanic acid. The mixture was stirred at 80 ° C for 30 minutes. The mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure and 1000 ml of acetone are added to the residue obtained.
Výsledný prášek se oddělí filtrací, čímž, sě jako surový produkt získá 7/3/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[( (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino]acetainido/-3-£( 3- formylamino-5-methoxy-l-pyridinio)methyl]-3-cefem-4-karbox^látu·The resulting powder was collected by filtration to give 7/3 / (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2 - [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino as a crude product. ] acetainido / -3- (3-formylamino-5-methoxy-1-pyridinio) methyl] -3-cephem-4-carboxylate ·
2) Produkt, získaný v předchozím stupni se rozpustí v 1,2 litrech 5% kyseliny chlorovodíkové a nerozpustný podíl se oddělí filtrací. Filtrát se 1 hodinu míchá při teplotě 40 °C, načež se pH upraví na hodnotu 4,5 vodným roztokem hydroxidu sodného za stálého míchání a chlazení, načež se směs zahustí za sníženého tlaku na objem přibližně 500 ml. Zahuštěný roztok se nechá projít sloupcem s náplní prykskyřice CHP-20P. Sloupec se promyje vodou a pak se vymývá 30% vodným methanolem. Frakce, které obsahují požadovaný produkt se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 8,1 g 7/3-/(Z )-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-£( (3S)-2-oxopyrrolidin-3-y 1) oxyiminoJacetainido/-3- β 3-amino-5-methoxy-l-pyridinio) methy k/-3-cef em-4-karboxylátu.2) The product obtained in the previous step was dissolved in 1.2 liters of 5% hydrochloric acid and the insoluble material was collected by filtration. The filtrate was stirred at 40 ° C for 1 hour, the pH was adjusted to 4.5 with aqueous sodium hydroxide solution with stirring and cooling, and the mixture was concentrated under reduced pressure to a volume of approximately 500 ml. The concentrated solution was passed through a CHP-20P resin column. The column was washed with water and then eluted with 30% aqueous methanol. The fractions containing the desired product were combined and evaporated to dryness under reduced pressure to give 8.1 g of 7/3 - / (Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-? ((3S)? 1- (2-Oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] acetainido [3- [beta] 3-amino-5-methoxy-1-pyridinio) methyl] -3-cephem-4-carboxylate.
CS 268 549 B2CS 268 549 B2
Fyzikálně-chemické vlastnosti takto získaného produktu jsou totožné s vlastnostmi produktu, který byl získán způsobem podle příkladu 1-(2).The physico-chemical properties of the product thus obtained are identical to those obtained by the method of Example 1- (2).
Příklad 5Example 5
1) Směs 3,6 ml vody a 10,5 g jodidu sodného se zahřeje na teplotu 80 °C a pak se přidá 1,7 g 3-formylamino-2-methylpyridinu a 2,68 g 7í-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-f((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimin(Jacetamido/cefftlosporanové. Směs se zahřívá 30 minut na teplotu 80 až 82 °C a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku.1) A mixture of 3.6 ml of water and 10.5 g of sodium iodide is heated to 80 ° C and then 1.7 g of 3-formylamino-2-methylpyridine and 2.68 g of 7 - / (Z) -2 are added. - (2-Aminothiazol-4-yl) -2-f ((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimine (Jacetamido / cefftlosporan) The mixture was heated at 80-82 ° C for 30 min and then evaporated to dryness under reduced pressure.
К odparku se přidá 100 ml acetonu. Výsledný prášek se oddělí filtrací a rozpustí se v 80 ml vody. Nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se nechá projít eloupcem s náplní pryskyřice CHP-20P. Sloupec se promyje vodou a pak se vymývá 25% vodným methanolem. Frakce, které obsahují požadovaný produkt se slijí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 7/3-/(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl )-2- £( (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyiminoJacetamido/-3-£( 3-formylamino-2-methyl-l-pyridinio)methy lJ-3-cefem-4-karboxy lát.Acetone (100 ml) was added to the residue. The resulting powder was collected by filtration and dissolved in 80 mL of water. The insoluble material was filtered off and the filtrate was passed through a CHP-20P resin cartridge. The column was washed with water and then eluted with 25% aqueous methanol. The fractions containing the desired product were combined and evaporated to dryness under reduced pressure to give 7/3 - ((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-? ((3S) -2)? oxopyrrolidin-3-yl) -oxyiminoacetamido-3 - [(3-formylamino-2-methyl-1-pyridinio) methyl] -3-cephem-4-carboxylate.
2) Svrchu získaný produkt se rozpustí v 10 ml 5% kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 40 minut při teplotě 40 °C. Pak se směs upraví na pH 4,5 přidáním pryskyřice IRA-93. Pryskyřice se odfiltruje a filtrát se nechá projít sloupcem s náplní pryskyřice CHP-20P. Sloupec ee promyje vodou a pak se vymývá 30% vodným methanolem. Frakce, které obsahují požadovaný produkt se oddělí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. К získanému odparku se přidá aceton. Práškovitý produkt se oddělí filtrací, čímž se získá 320 mg 7z3-/(Z)-2-(2-*minothiazol-4-yl)-2-£((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino7acetamido/-3-[j3-*niino-2-methyl-l-pyridinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu.2) The product obtained above was dissolved in 10 ml of 5% hydrochloric acid and stirred at 40 ° C for 40 minutes. The mixture was then adjusted to pH 4.5 by the addition of IRA-93 resin. The resin was filtered off and the filtrate was passed through a CHP-20P resin column. The column was washed with water and then eluted with 30% aqueous methanol. The fractions containing the desired product were collected and evaporated to dryness under reduced pressure. Acetone was added to the obtained residue. The powdered product was collected by filtration to provide 320 mg of 7β - [(Z) -2- (2- * minothiazol-4-yl) -2- ((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino) acetamido] - 3- [β-imino-2-methyl-1-pyridinio) methyl] -3-cephem-4-carboxylate.
Teplota tání výsledného produktu je 178 až 185 °C za rozkladu.Mp 178-185 ° C with decomposition.
NMR (D20)<5:NMR (D 2 O) <5:
2,0 - 2,7 (2H, m), 2,51 (3H^ s), 2,9 - 3,6 (4H, m), 4,95 (1H, t, J = 7 Hz), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,18 (1H, d, J = 15 Hz), 5,52 (IH, d, J = 15 Hz), 5,73 (1H, d, J = 5 Hz), 6,81 (1H, s), 7,2 - 7,6 (2H, m), 7,90 (1H, m).2.0-2.7 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.9-3.6 (4H, m), 4.95 (1H, t, J = 7Hz), 5 13 (1H, d, J = 5Hz), 5.18 (1H, d, J = 15Hz), 5.52 (1H, d, J = 15Hz), 5.73 (1H, d, J) = 5 Hz), 6.81 (1H, s), 7.2-7.6 (2H, m), 7.90 (1H, m).
Příklad 6Example 6
1) 1,65 g dihydrátu kyseliny (Z)-2-(2-tritylaminothiazo-4-yl)-2-f((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoJoctové se rozpustí v 6 ml dimethylacetamidu a pak se po kapkách přidá při teplotě -25 °C 6 ml dimethylacetamidu a 1,84 g oxychloridu fosforečného. Směs se zchladí na teplotu -30 °C a výsledný roztok se označuje jako roztok A.1) 1.65 g of (Z) -2- (2-tritylaminothiazo-4-yl) -2-f ((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyiminoacetic acid dihydrate are dissolved in 6 ml of dimethylacetamide and then 6 ml of dimethylacetamide and 1.84 g of phosphorus oxychloride are added dropwise at -25 ° C. The mixture is cooled to -30 ° C and the resulting solution is referred to as solution A.
1,43 g p-toluensulfonátu p-methoxybenzyl 7/3-amino-3-chlormethyl-3-cefem-4-karboxylátu se rozpustí v 6 ml dimethylacetamidu, při teplotě -20 °C se přidá 2,61 g pyridinu a pak se směs zchladí na teplotu -30 °C. Směr se přidá к svrchu získanému roztoku A a směs se 10 minut míchá. Pak se směs vlije do 100 ml směsi ledu a vody a nerozpustné materiály se oddělí filtrací.1.43 g of p-methoxybenzyl 7β-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate p-toluenesulfonate are dissolved in 6 ml of dimethylacetamide, 2.61 g of pyridine are added at -20 ° C and then the mixture was cooled to -30 ° C. Direction was added to the above solution A and the mixture was stirred for 10 minutes. The mixture was poured into 100 ml of ice-water and the insoluble materials were collected by filtration.
CS 268 549 B2CS 268 549 B2
Takto získaný materiál se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodným roztokem chloridu sodného, roztok.se vysuší a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku· Odparek se Čistí chromatografií na silikagelu, jako rozpouštědlo se užije směs chloroformu a tetrahydrofuranu v poměru 2:1, frakce s obsahem požadovaného výsledného produktu se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku, К odparku se přidá ether a výsledný prášek se oddělí filtrací, čímž se získá 1,46 g p-methoxybenzyl 7/5-/(Z)-2-(2- tri ty lamino thiazol-4-yl)-2-(7 ( 3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyi minouce tamido/-3-chl ormethy1-3-cefem-4-karboxylátu·The material thus obtained was dissolved in ethyl acetate, washed with brine, dried and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel using chloroform / tetrahydrofuran (2: 1) as solvent, the desired product fractions were combined and evaporated to dryness under reduced pressure, ether was added to the residue, and the resulting powder was collected by filtration to give 1.46 g of p-methoxybenzyl 7/5 - / (Z) -2- ( 2-triethylaminothiazol-4-yl) -2- (7 (3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxymino tamido / 3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate
Teplota tání výsledného produktu je 153 až 155 °C.The melting point of the resulting product is 153-155 ° C.
Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při 1790, 1700, 1655 cm*1.The infrared spectrum in nujol has maxima at 1790, 1700, 1655 cm @ -1 .
NMR (CDC13)<5:NMR (CDC1 3) <5:
2,20 - 2,60 (2H, m), 3,20 - 3,80.(4H, m), 3,73 (3H, a), 4,30 (1H, d, J = 12 Hz), 4,56 (1H, d, J = 12 Hz), 4,92 (1H, d, J - 5 Hz), 4,96 (1H, t, J = 9 Hz), 5,14 (2H,2.20-2.60 (2H, m), 3.20-3.80 (4H, m), 3.73 (3H, a), 4.30 (1H, d, J = 12 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12Hz), 4.92 (1H, d, J = 5Hz), 4.96 (1H, t, J = 9Hz), 5.14 (2H,
a), 5,81 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz), 5,β1 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz), 6,70 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,20 (15H, s), 7,25 (2H, d, J = 9 Hz), 8,66 (1H, d, J = 9 Hz).a), 5.81 (1H, dd, J = 5Hz, J = 9Hz), 5.beta.1 (1H, dd, J = 5Hz, J = 9Hz), 6.70 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 9Hz), 7.20 (15H, s), 7.25 (2H, d, J = 9Hz), 8.66 (1H, d, J = 9Hz) .
2) 300 mg p-methoxýbenzyl 7/3-/(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-|7(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino]acetamido/-3-chlormethyl-3-cefem-4-karboxylátu a 450 mg jodidu sodného se rozpustí v 5 ml acetonu a směs se míchá při teplotě místnosti celkem 1 hodinu. Pak se ke směsi přidá za chlazení ledem roztok 165 mg 3-formylamino-2-methylpyridinu v roztoku ve 20 ml acetonu a směs se míchá ještě 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku.2) 300 mg p-Methoxybenzyl 7/3 - [(Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- (7S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] acetamido / -3 chloromethyl 3-cephem-4-carboxylate and 450 mg of sodium iodide are dissolved in 5 ml of acetone and the mixture is stirred at room temperature for a total of 1 hour. A solution of 165 mg of 3-formylamino-2-methylpyridine in solution in 20 ml of acetone was added to the mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was then evaporated to dryness under reduced pressure.
К odparku se přidá voda a výsledný pevný podíl se oddělí filtrací, čímž se získá 1 g p-methoxybenzyl 7/3-/(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-£((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoJacetamido/-3-f(3-formylamino-2-methyl-l-pyridino)methylj^-3-ceferem-4-karbo xylátu ve formě surového produktu. Takto získaný produkt se rozpustí ve směsi 2 ml kyseliny trifluoroctové a 1 ml anisolu a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá ke směsi 20 ml vody a 20 ml ethylacetátu a vodný roztok se oddělí. Pak se vodný podíl upraví na pH 5 přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledný roztok se nechá projít sloupcem s náplní pryskyřice CHP-20P. Pak se sloupec promyje vodou a vymývá 2556 vodným methanolem. Frakce s obsahem požadovaného výsledného produktu se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku. К odparku se přidá aceton a výsledný pevný podíl se oddělí filtrací, čímž se získá 140 mg 70-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-£( (3S)-2-oxopyrrol idin-3-yl) oxyiminoJacetamido/-3- β 3-amino-2-methyl-l-pyridinio) methylj -3-cefem-4-karboxylátu.Water was added to the residue and the resulting solid was collected by filtration to give 1 g of p-methoxybenzyl 7/3 - / (Z) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- ((3S) -). 2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyiminoacetamido [-3- f (3-formylamino-2-methyl-1-pyridino) methyl] -3-ceferem-4-carboxylate as a crude product. The product thus obtained was dissolved in a mixture of 2 ml of trifluoroacetic acid and 1 ml of anisole and stirred at room temperature for 30 minutes. 20 ml of water and 20 ml of ethyl acetate were added to the mixture, and the aqueous solution was separated. The aqueous portion was adjusted to pH 5 by addition of aqueous sodium bicarbonate solution and passed through the CHP-20P resin column. The column was washed with water and eluted with 2556 aqueous methanol. The fractions containing the desired product are combined and evaporated to dryness under reduced pressure. Acetone was added to the residue and the resulting solid was collected by filtration to give 140 mg of 70 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (3S) -2-oxopyrrolidine- 3-yl) oxyiminoacetamido [3-b-3-amino-2-methyl-1-pyridinio] methyl] -3-cephem-4-carboxylate.
Fyzikálně-chemické vlastnosti tohoto produktu jsou totožné s vlastnostmi produktu, získaného způsobem podle příkladu 6-(2).The physicochemical properties of this product are identical to those obtained by the method of Example 6- (2).
Příklady 7 až 10Examples 7 to 10
Odpovídající výchozí látky se zpracovávají stejným způsobem jako sloučenina, popsaná v příkladu 6-(1), Čímž je možno získat následující výsledné látky.The corresponding starting materials are treated in the same manner as the compound described in Example 6- (1) to give the following starting materials.
CS 268 549 B2CS 268 549 B2
7) 7/3-/( Z )-2- (2-tri ty lamino thiazol-4-yl) - £( (3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyiminoj-acetamido/-3-£( 2-me thylthio-l-pyridinio ) me thy 1J -3-cefem-4-karboxylá t ·7) 7/3 - [(Z) -2- (2-triethylamino-thiazol-4-yl) - E - ((3S) -2-oxo-pyrrolidin-3-yl) oxyimino] acetamido] -3- (2) -methylthio-1-pyridinio-methyl-3-cephem-4-carboxylate
Spektrum v infračerveném světle v nu jolu má maxima při 1775 a 1675 cm1.The infrared spectrum in nu jol has maximums at 1775 and 1675 cm 1 .
NMR (DMSO-d6) J:NMR (DMSO-d 6) J:
2*1 - 2*5 (2H* e)* 3*12 (3H* s)* 2*7 - 3*4 (4H* m)* 4*60 (1H* t* J * 7 Hz) * 5*00 (1H* d* J = 5 Hz)* 5*4 - 5*9 (3H* m)* 6*60 (1H* s)* 7*2 (15 H)* 7*6 - 8*0 (1H* m)* 8,1 8*4 (1H* m)* 8*6 - 8*9 (2H* m)* 9*3 - 9*6 (1H* m).2 * 1- 2 * 5 (2H * e) * 3 * 12 (3H * s) * 2 * 7-3 * 4 (4H * m) * 4 * 60 (1H * t * J * 7 Hz) * 5 * 00 (1H * d * J = 5Hz) * 5 * 4-5 * 9 (3H * m) * 6 * 60 (1H * s) * 7 * 2 (15H) * 7 * 6-8 * 0 (1H * m) * 8.1 * 8 * 4 (1H * m) * 8 * 6-8 * 9 (2H * m) * 9 * 3-9 * 6 (1H * m).
8) 73-/(Z)-2-(2-tritylaminothiaeol-4-yl)-2-β (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoj-8) 73 - [(Z) -2- (2-tritylaminothiaeol-4-yl) -2-β (3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] -
-аса t ani do/-3-£( 3 -amino -1 -pyri dini o) me thy 1J -3 -c e f em-4 -karboxy 1 á t ·-аса t ani do / -3- £ (3-amino-1-pyrimidin) methyl 1J -3-c-em-4-carboxylate ·
Teplota tání výsledného produktu je 180 až 195 °C za rozkladu.The melting point of the resulting product is 180-195 ° C with decomposition.
Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při 1780* 1695 cm”1.The infrared spectrum in nujol has maxima at 1780 * 1695 cm -1 .
NMR (DMS0-d6) <5 :NMR (DMS0-d6) <5:
2*1 - 2*4 (2H, m), 2*9 - 3*3 (4H* m)* 4*8 - 5*3 (3H* m)* 5*05 (1H, d* J = 5 Hz), *2 * 1-2 * 4 (2H, m), 2 * 9-3 * 3 (4H * m) * 4 * 8-5 * 3 (3H * m) * 5 * 05 (1H, d * J = 5) Hz), *
5*5 - 5*7 (1H* m), 6*59 (1H* s)* 7*16 (15H, s)* 7*45 - 7*60 (1H, m), 7*75 - 7,8 (1H, m), 7*9 - 8*2 (2H* m).5 * 5-5 * 7 (1H * m), 6 * 59 (1H * s) * 7 * 16 (15H, s) * 7 * 45-7 * 60 (1H, m), 7 * 75-7, Δ (1H, m), 7 * 9-8 * 2 (2H * m).
9) 73-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-£( (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyiminojacetamido -3-f( 2-methylthio-l-pyridinio)methyl]-3-cefem-4-karboxylát.9) 73 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- [((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] acetamido-3-f (2-methylthio-1- pyridinio) methyl] -3-cephem-4-carboxylate.
Fyzikálně-chemické vlastnosti tohoto produktu jsou totožné s vlastnostmi produktu z příkladu 3.The physicochemical properties of this product are identical to those of the product of Example 3.
10) 7/3-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-f( (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoJacetamidc/-3-[(3-amino-l-pyridinio) methy lJ-3-cefem-4-karboxylát.10) 7/3 - [(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-f ((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyimino] acetamide] -3 - [(3-amino- 1-pyridinio) methyl 11-cephem-4-carboxylate.
Spektrum v infračerveném světle v nu jolu má maxima při 1170* 1690 a 1660 cm”1.The infrared spectrum in nu jol has peaks at 1170 * 1690 and 1660 cm -1 .
NMR (D2O-CD30D+CF3CO2D)NMR (D 2 O-CD 3 0D + CF 3 CO 2 D)
2,2 - 2*7 (2H* m), 3*2 - 3*5 (2H, m)* 3*21 (1H* d* J = 18 Hzú, 3*67 (1H* d* J = 18 Hz)* 4*95 (1H* t* J = 7 Hz)* 5*11 (1H* d* J = 15 Hzú* 5*21 (1H* d* J = 5 Hz)* 5*55 (1H* d* J χ 15 Hz* 5*82 (1H* d, J = 5 Hz)* 6*95 (1H* s)* 7*5 - 7*6 (2H* m)* 7*9 - 8*2 (2H* m).2.2 - 2 * 7 (2H * m), 3 * 2 - 3 * 5 (2H, m) * 3 * 21 (1H * d * J = 18 Hz), 3 * 67 (1H * d * J = 18 Hz) * 4 * 95 (1H * t * J = 7Hz) * 5 * 11 (1H * d * J = 15Hzú * 5 * 21 (1H * d * J = 5Hz) * 5 * 55 (1H * d * J χ 15 Hz * 5 * 82 (1H * d, J = 5 Hz) * 6 * 95 (1H * s) * 7 * 5-7 * 6 (2H * m) * 7 * 9-8 * 2 (2H * m).
Příklady 11 až 26Examples 11 to 26
Odpovídající výchozí látky se zpracovávají obdobným způsobem jako v příkladu 2 za získání sloučenin* uvedených v následující tabulce 1.The corresponding starting materials were treated in a manner analogous to Example 2 to obtain the compounds * listed in Table 1 below.
TabulkalTabulkal
C00C00
HH
CS 268 549 B2CS 268 549 B2
Poznámka: sloučenina obecného vzorce X-A mé konfiguraci (Z). Označení (S) znamená, že atom uhlíku má konfiguraci (S).Note: a compound of formula X-A has my (Z) configuration. The designation (S) means that the carbon atom has the (S) configuration.
CS 268 549 B2CS 268 549 B2
R2 = 3-NH? teplota tání 185 - 200 °C za rozkladu NMR (D?O+CD3CN)í:R 2 = 3-NH mp 185-200 DEG C. with decomposition NMR (D? O + CD 3 CN) I:
R3 = 4-SCH3 2,3 - 2,8 (2H, и), 2,95 (3H, β), 3,4 -R 3 = 4-SCH 3 2.3-2.8 (2H, α), 2.95 (3H, β), 3.4-
3,6 (2H, в), 3,35 (1Н, d, J = 15 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15 Hz), 5,18 (1H, d, J = 15 Hz), 5,22 (1H, t, J = 7 Hz),3.6 (2H, [mu]), 3.35 (1H, d, J = 15Hz), 3.63 (1H, d, J = 15Hz), 5.18 (1H, d, J = 15Hz) 5.22 (1H, t, J = 7Hz),
5,25 (1H, d, J = 15 Hz), 5,45 (1H, d, J = 5 Hz), 6,02 (1H, d, J = 5 Hz), 6,95 (1H, e), 7,68 (1H, d, J = 5 Hz),5.25 (1H, d, J = 15Hz), 5.45 (1H, d, J = 5Hz), 6.02 (1H, d, J = 5Hz), 6.95 (1H, e) 7.68 (1H, d, J = 5Hz),
-...........8,28 (1H, в), 8,28 (1H, d, J = 5 Hz).- 8.28 (1H, [nu]), 8.28 (1H, d, J = 5 Hz).
CS 268 549 B2CS 268 549 B2
Příklad δ. sloučenin· (I-A)Example δ. compounds (I-A)
R? a R3 R ? and R 3
R2 = 3-NHCHOR 2 = -NHCH 3
R3 = H vlastnosti iC max (ca“1): 1770, 1690, 1610R 3 = H properties iC max (ca -1 ): 1770, 1690, 1610
NMR (B20) J:NMR (B 2 0) J:
2,1 - 2,8 (2H, a), 3,15 - 3,85 (4H,2.1 - 2.8 (2H, a), 3.15 - 3.85 (4H,
a), 5,03 (1H, t, J = 7 Hz), 5,1 -a), 5.03 (1H, t, J = 7Hz), 5.1 -
5,8 (2H, a), 5,30 (1H, d, J = 5 Hz),5.8 (2H, a), 5.30 (1H, d, J = 5Hz),
6,93 (1H, в), 7,9 - 8,1 (1H, s), 8,3 -6.93 (1H, in), 7.9-8.1 (1H, s), 8.3-
8,5 (1H, a), 8,40 (1H, a), 8,65 - 8,75 (1H, m) * 9,4 - 9,5 (1H* br* a).8.5 (1H, a), 8.40 (1H, a), 8.65-8.75 (1H, m) * 9.4-9.5 (1H * br * a).
IČ m«x01’ 1690» 1660 IR m / x 01 ' 1690 » 1660
NMR (D20-CD3OD+CP3C02D)d :NMR (D 2 O-CD 3 OD + CP 3 CO 2 D) d:
2,2 - 2,7 (2H, a), 3,2 - 3,5 (2H, mú) 3,21 <1H, d, J = 18 Hz), 3,67 (1H, d, -J = 18 Hz), 4,95 (1H, t, J = 7 Hz),2.2-2.7 (2H, a), 3.2-3.5 (2H, mu) 3.21 (1H, d, J = 18Hz), 3.67 (1H, d, -J = 18 Hz), 4.95 (1H, t, J = 7Hz),
5,11 (1H, d, 15 Hz), 5,21 (1H, d, J =5.11 (1H, d, 15 Hz); 5.21 (1H, d, J =
Hz), 5,55 (1H, d, J = 15 Hz), 5,82 (1H, d, J = 5 Hz), 6,95 (1H, s), 7,5 7,6 (?H, m), 7,9 - 8,2 (2H, m).Hz), 5.55 (1H, d, J = 15Hz), 5.82 (1H, d, J = 5Hz), 6.95 (1H, s), 7.5 7.6 (2H, m), 7.9-8.2 (2H, m).
R2 = 2-CHjR 2 = 2-CH
R3 = 5-NH2 teplota tání 170 - 178 °C za rozkladuR 3 = 5-NH 2, m.p. 170-178 ° C with decomposition
NMR {D?0)T:NMR {D ? 0) T:
2,0 - 2,85 (2H, a), 2,61 (3H, s),2.0 - 2.85 (2H, a), 2.61 (3H, s),
3,0 - 3,7 (4H, a), 5,03 (1H, t, J = 6 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,45 (1H, d, J = 15 Hz), 5,84 Í1H, d, J = 5 Hz), 6,93 (1H, s), 7,4 - 7,7 (2H, a), 8,08 (1H, a).3.0-3.7 (4H, a), 5.03 (1H, t, J = 6Hz), 5.15 (1H, d, J = 15Hz), 5.25 (1H, d, J) = 5 Hz), 5.45 (1H, d, J = 15Hz), 5.84 (1H, d, J = 5Hz), 6.93 (1H, s), 7.4-7.7 (2H , a), 8.08 (1H, a).
R2 = 3-NH2 R 3 = 2-NH 2
R3 = 5-NH2 produkt so počíná postupně rozkládat při 175 °C NMR (D2O+CD3CN) <5:The R 3 = 5-NH 2 product gradually decomposes at 175 ° C NMR (D 2 O + CD 3 CN) <5:
2.1 - 2,6 (2H, a), 3,02 (1H, d, J = 18 Hz), 3,47 (1H, d, J = 18 Hz),2.1-2.6 (2H, a), 3.02 (1H, d, J = 18Hz), 3.47 (1H, d, J = 18Hz),
3.1 - 3,5 (2H, a), 4,81 (1H, d, J =3.1-3.5 (2H, [alpha]), 4.81 (1H, d, J =
Hz), 4,88 (1H, t, J = 7 Hz), 5,09 (1H, d, J - 5 Hz), 5,12 (1H, d, J = 14 Hz), 5,67 (1H, d, J = 5 Hz), 6,81 (1H, e), 6,67 (1H, t, J = 2 Hz), 7,40 (2H, d, J = 2 Hz).Hz), 4.88 (1H, t, J = 7Hz), 5.09 (1H, d, J = 5Hz), 5.12 (1H, d, J = 14Hz), 5.67 (1H) δ d, J = 5 Hz), 6.81 (1H, e), 6.67 (1H, t, J = 2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 2 Hz).
R? = 3-NH2 R ? = 3-NH 2
R3 = 5-C00HR 3 = 5-C00H
R3 = 5-COOH taplota tání 160 - 165 °C za rozkladu lč7 (ca-1): 1760, 1690, 1580 1640R 3 = 5-COOH melting point 160-165 ° C decomposes 1c7 (ca -1 ): 1760, 1690, 1580 1640
NMR (DjO+CD^CNlCF^COgD) :NMR (D < + > CD < + >
CS 268 549 B2CS 268 549 B2
Příklad δ. sloučenina (I-A)Example δ. compound (I-A)
R2 a R3 R 2 and R 3
R3 = 5-COCH vlastnostiR 3 = 5-COCH properties
2,20 - 2,80 (2H, s), 3,20 - 3,60 (2H, m), 3,30 (1H, d, Js 18 Ha), 3,70 (1H, d, J = 18 Ha), 5,07 (1H, t, J = 9 Ha), 5,23 (1H, d, J = 15 Ha), 5,29 (1H, d, J = 5 Ha), 5,70 (1H, d, J = 15 Ha), 5,89 (1H, d, J = 5 Ha), 7,13 (1H, d), 8,18 (Ъг, β, 1H), 8,37 (br, β, 1H), 8,61 (br, в, 1H).2.20-2.80 (2H, s), 3.20-3.60 (2H, m), 3.30 (1H, d, Js 18Ha), 3.70 (1H, d, J = 18H) Ha), 5.07 (1H, t, J = 9Ha), 5.23 (1H, d, J = 15Ha), 5.29 (1H, d, J = 5Ha), 5.70 (1H) δ, J = 15 Ha), 5.89 (1H, d, J = 5 Ha), 7.13 (1H, d), 8.18 (Ъг, β, 1H), 8.37 (br, β (1H), 8.61 (br, 1H, 1H).
R2 = 3-NH2 R 3 = 2-NH 2
R3 = 5-CH?0H teplota tání 170 - 175 °C za rozkladuR 3 = 5-CH? 170 DEG-175 DEG C. with decomposition
IČ? (cm-3): 1770, 1690 <n*X r IR? (cm -3 ): 1770, 1690 <n * X r
NMR (D2O+CF3CO?D)d :NMR (D 2 O + CF 3 CO? D) d:
2,20 -2,75 (2H, m), 3,35 - 3,68 (2H, m), 3,30 (1H, d, J = 18 Ha), 3,75 (1H, d, J = 18 Ha), 4,78 (2H, s), '2.20 -2.75 (2H, m), 3.35-3.68 (2H, m), 3.30 (1H, d, J = 18Ha), 3.75 (1H, d, J = 18 Ha), 4.78 (2H, s);
5,15 (1H, t, J = 8 Ha), 5,23 (1H, d, J « 15 Ha), 5,36 (1H, d, J = 5 Hz), 5,68 (1H, d, J = 15 Hz), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 7,21 (1H, s), 7,65 7,75 (1H, m), 8,10 - 8,20 (2H, m).5.15 (1H, t, J = 8Ha), 5.23 (1H, d, J = 15Ha), 5.36 (1H, d, J = 5Hz), 5.68 (1H, d, J = 15 Hz), 5.92 (1H, d, J = 5 Hz), 7.21 (1H, s), 7.65 7.75 (1H, m), 8.10 - 8.20 (2H , m).
R2 = 3-MH2 . teplota tání 176 - 181 °C za rozkladuR 2 = 3-MH second m.p. 176-181 ° C with decomposition
R2 = 3-NH? teplota tání 160 - 170 °C za rozkladuR 2 = 3-NH mp 160-170 ° C dec
Ifi V (cm-1): 1770, 1690, 1610Ifi V (cm -1 ): 1770, 1690, 1610
RJ = 5-C1 NMR (D?O+CD3CN) d :R J 5-C 1 H NMR (D? O + CD 3 CN) d:
2,10 - 2,60 (2H, m), 3,20 - 3,50 (2H,2.10-2.60 (2H, m), 3.20-3.50 (2H,
m), 3,08 - 3,75 (2H, m) 4,90 (1H, t,m), 3.08-3.75 (2H, m) 4.90 (1H, t,
J = 9 Hz), 4,80 - 5,50 (2H, a), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,72 (1H, d, J =J = 9 Hz), 4.80-5.50 (2H, a), 5.13 (1H, d, J = 5Hz), 5.72 (1H, d, J =
Hz), 6,86 (1H, d), 7,52 - 7,61 (1H, . m), 8,18 - 8,25 (2H, m).Hz), 6.86 (1H, d), 7.52-7.61 (1H, m), 8.18-8.25 (2H, m).
CS 268 549 в?CS 268 549 в?
Příklad δ. sloučenina (I-A) vlastnostiExample δ. compound (I-A) properties
R2 = 3-СН2СНR 2 = 3-2 СН СН
R3 = 5-OCH3 teplota tání 180 - 190 °C za rozkladuR 3 = 5-OCH 3 melting point 180-190 ° C with decomposition
NMR (Do0) & :NMR (D + O) &
2,1 - 2,7 (2H, в), 3,17 (1H, d, J = 18 Hz), 3,1 - 3,7 (2H, в), 3,65 (1H, d, J = 18 Hz), 3,97 (3H, e), 4,78 (2H, e), 4,98 (1H, t, J = 7 Hz), 5,22 (1H, d, J = 5 Hz), 5,23 (1H, d, J = 14 Hz), 5,52 (1H, d, J - 14 Hz), 5,77 (1H, d, J = 5 Hz), 6,83 (1H, s), 7,91 (1H, br, s), 8,45 (1H, br, s),2.1 - 2.7 (2H, in), 3.17 (1H, d, J = 18 Hz), 3.1 - 3.7 (2H, in), 3.65 (1H, d, J = 18 Hz), 3.97 (3H, e), 4.78 (2H, e), 4.98 (1H, t, J = 7Hz), 5.22 (1H, d, J = 5Hz), 5.23 (1H, d, J = 14Hz), 5.52 (1H, d, J = 14Hz), 5.77 (1H, d, J = 5Hz), 6.83 (1H, s) 7.91 (1 H, br, s), 8.45 (1 H, br, s),
8,55 (1H, br, 8).8.55 (1 H, br, 8).
R2 = 3-CONH2 teplota tání 165 - 180 °C za rozkladuR 2 = 3-CONH 2 mp 165-180 ° C with decomposition
NMR (D?O+CFjCOOD) 5 : 'NMR (D 2 O + CF 3 COOD) δ:
R3 = 5-OCH3 2,1 - 2,7 (2H, m), 3,15 - 3,90 (4H,R 3 = 5-OCH 3 2.1-2.7 (2H, m), 3.15-3.90 (4H,
m), 4,10 (3H, s), 5,10 (1H, t, J = 8 Hz), 5,29 (1H, d, J = 5 Hz), 5,35 (1H, d, J = 15 Hz), 5,75 (1H, d, J = 15 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 7,10 (1H, s), 8,35 - 9,0 (3H, m).m), 4.10 (3H, s), 5.10 (1H, t, J = 8Hz), 5.29 (1H, d, J = 5Hz), 5.35 (1H, d, J = 15 Hz), 5.75 (1H, d, J = 15Hz), 5.84 (1H, d, J = 5Hz), 7.10 (1H, s), 8.35-9.0 (3H) , m).
CS 268 549 B2CS 268 549 B2
Příklad 31 až 60Examples 31 to 60
Odpovídající výchozí látky se zpracovávají stejný» způsoben jako v příkladech 3 nebo 4, čímž se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 2.The corresponding starting materials were treated in the same manner as in Examples 3 or 4 to give the compounds listed in Table 2.
Tabulka 2Table 2
Poznámka: sloučenina (I-A) má konfiguraci (Z).Note: Compound (I-A) has the (Z) configuration.
Označení (S) znamená polohu uhlíkového atomu v konfiguraci (S).The designation (S) indicates the position of the carbon atom in the (S) configuration.
CS 268 549 В?CS 268 549 В?
Příklad δ.Example δ.
sloučenina (I-A) vlastnosticompound (I-A) properties
R2 = 4-SCH?COOHR 2 = 4-SCH? COOH
HH
IC «·χ01 Ш0, 1690, 1610IC · 01 01 Ш0, 1690, 1610
NMR (D?O)<f:NMR (D? O) <f:
2,0 - 2,6 (2H, a), 3,10 (1H, d, J = 1» Hz), 3,15 - 3,55 (2H, a), 3,56 (1H, d, J = 18 Hz), 3,80 (2H, o), 4,8 - 5,4 (3H, a), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 5,72 (1H, d, J = 5 Hz), 6,80 (1H, e), 7,53 (2H, d, J = 5 Hz), 8,36 (2H, d, J = 5 Hz).2.0-2.6 (2H, a), 3.10 (1H, d, J = 1 Hz), 3.15-3.55 (2H, a), 3.56 (1H, d, J) = 18 Hz), 3.80 (2H, d), 4.8-5.4 (3H, a), 5.15 (1H, d, J = 5Hz), 5.72 (1H, d, J = 5 Hz), 6.80 (1H, e), 7.53 (2H, d, J = 5Hz), 8.36 (2H, d, J = 5Hz).
R2 = 3-S02NH2 2 = R 3 S0 2 NH 2
R3 = HR 3 = H
R2 = 3-SOjNaR 2 = 3-SOjNa
R3 = HR 3 = H
R2 = 4-SO2CH3 R 2 = 4-SO 2 CH 3
R3 = HR 3 = H
Iň / ““£01 (ca1): 1775, 1690, 1610In / ”“ £ 01 (ca 1 ): 1775, 1690, 1610
NMR (D2O+CD3OD+CF3CO2D)Э :NMR (D 2 O + CD 3 OD + CF 3 CO 2 D) Э:
2,1 - 2,62.1 - 2.6
3,10 (1H,3.10 (1 H,
J = 17 Hz)J = 17Hz)
5,02 (1H,5.02 (1 H,
J = 15 Hz)J = 15Hz)
5,60 (1H,5.60 (1 H,
J = 5 Hz), d„ J = 8,6 Hz), 8,70 (1H, d, J = 8 Hz), 8,93 (1H, d, J = 6 Hz), 9,25 (1H, s).J = 5 Hz), d (J = 8.6 Hz), 8.70 (1H, d, J = 8 Hz), 8.93 (1H, d, J = 6 Hz), 9.25 (1H, with).
Ič V ™jol (en“1): 1785, 1690, 1620Icol (en 1 ): 1785, 1690, 1620
NMR (D?0)J:NMR (D? 0) J:
2,1 - 2,6 (2H, a), 3,07 - 3,75 (4H, a), 4,95 (1H, t, J = 7 Hz), 5,19 (1H, d„ J = 5 Hz), 5,30 (1H, d, J = 18 Hz), 5,65 (1H, t, J = 18 Hz), 5,77 (1H, d, J = 5 Hz), 6,90 (1H, s), 8,09 (1H, d, d„ J = 9,6 Hz), 8,71 (1H, d, J = 9 Hz), 8,96 (1H, d, J = 6 Hz), 9,23 (1H, в).2.1-2.6 (2H, a), 3.07-3.75 (4H, a), 4.95 (1H, t, J = 7Hz), 5.19 (1H, d ' J = 5 Hz), 5.30 (1H, d, J = 18Hz), 5.65 (1H, t, J = 18Hz), 5.77 (1H, d, J = 5Hz), 6.90 (1H 1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 9 Hz), 8.96 (1H, d, J = 6 Hz) , 9.23 (1H, broad).
Ič ““3°1 (ca-1): 1775, 1690, 1610 NMR (D2O+CD3OD+C?3CO2D) <T:N ° 3 ° 1 (ca -1 ): 1775, 1690, 1610 NMR (D 2 O + CD 3 OD + C 3 CO 2 D) <T:
2.1 - 2,8 (2H, a),2.1-2.8 (2H, a),
3,42 (3H, e), 4,98 (1H,3.42 (3H, e); 4.98 (1H,
5.2 - 5,8 (2H, a), 5 Hz), 5,80 (1H, d5.2-5.8 (2H, [alpha], 5 Hz), 5.80 (1H, d
3,1 - 3,8 (4H, a) t, J = 8 Hz)3.1 - 3.8 (4H, a) t, J = 8 Hz)
5,22 (1H, d, J =5.22 (1 H, d, J =
R2 = 3-NHCOCH3 : 1775, 1690, 1610R 2 = 3-NHCOCH 3: 1775, 1690, 1610
NMR (D20):NMR (D 2 O):
R3 = H 2,16 (ЗН, в), 2,1 - 2,8 (2H, a), 2,9 3,8 (4H, a), 4,92 (1H, t, J = 7 Hz),R @ 3 = H 2.16 (2H, .delta.), 2.1-2.8 (2H, a), 2.9 3.8 (4H, a), 4.92 (1H, t, J = 7 Hz) )
5,17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,2 - 5,8 (2H,5.17 (1H, d, J = 5Hz), 5.2-5.8 (2H,
a), 5,73 (1H, d, J = 5 Hz), 6,73 (1H,a), 5.73 (1H, d, J = 5Hz), 6.73 (1H,
s), 7,6 - 7,9 (1H, a), 8,0 - 8,3 (1H,s), 7.6-7.9 (1H, a), 8.0-8.3 (1H,
m), 8,4 - 8,7 (1H, a), 9,27 (1H, s).m), 8.4-8.7 (1H, a), 9.27 (1H, s).
CS 268 549 в?CS 268 549 в?
Příklad č. sloučenina (I-A)Example No. Compound (I-A)
R2 a R3 R 2 and R 3
R2 = 3-NH? R 2 = 3-NH
R3 = H vlastnosti iCÝ^01 177°, 1^90, 1660R 3 = H ^ Icy properties 01,177 °, 1 ^ 90, 1660
HMR (D?O+CD3OD+C?3CO?D) cT:HMR (D ? O + CD 3 OD + C? 3 CO ? D) cT:
2,2 - 2,7 (2H, a), 3,2 - 3,5 (?H, m), 3,21 (iH, a, j = 18 Hz), 3,67 (iH, a, J - 18 Hz), 4,95 (1H, t, J = 7 Hz), 4,95 (1H, t, J = 7 Hz), 5,11 (1H, a, J = 5 Hz), 5,21 (1H, a, J = 5 Hz),2.2-2.7 (2H, a), 3.2-3.5 (2H, m), 3.21 (1H, a, j = 18 Hz), 3.67 (1H, a, J) 18 Hz), 4.95 (1H, t, J = 7Hz), 4.95 (1H, t, J = 7Hz), 5.11 (1H, a, J = 5Hz), 5.21 (1H, a, J = 5Hz)
5,55 (1H, a, J = 15 Hz), 5,82 (1H, a, J = 5 Hz), 6,95 (1H, 8), 7,5 - 7,6 (2H, и), 7,9 - 8,2 (2H, a).5.55 (1H, α, J = 15 Hz), 5.82 (1H, α, J = 5 Hz), 6.95 (1H, δ), 7.5-7.6 (2H, α), 7.9 - 8.2 (2H, a).
3,6 (2H, и), 3,15 (1H, a, J = 17 Hz), 3,62 (1H, a, J = 17 Hz), 4,92 (1H, t, J = 7 Hz), 5,21 (1H, a, J = 5 Hz), 5,27 (12, a, J = 15 Hz), 5,43 (1H, a, J = 15 Hz), 5,76 (1H, a, J = 5 Hz), 6,84 (1H, s), 7,73 (2H, a, J = 6 Hz), 8,60 (12 H, a, J = 6 Hz).3.6 (2H, α), 3.15 (1H, α, J = 17 Hz), 3.62 (1H, α, J = 17 Hz), 4.92 (1H, t, J = 7 Hz) 5.21 (1H, a, J = 5 Hz), 5.27 (12, a, J = 15 Hz), 5.43 (1H, a, J = 15 Hz), 5.76 (1H, a J = 5 Hz), 6.84 (1H, s), 7.73 (2H, α, J = 6 Hz), 8.60 (12H, α, J = 6 Hz).
CS 268 549 B2CS 268 549 B2
Příklad č sloučenina (I-A) vlaetnoBtiExample No. Compound (I-A) VlaetnoBti
R2 = 3-CH2CH3 R 2 = 3-CH 2 CH 3
NMR (D?0)í:NMR (D? 0) I:
1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 2,1 - 2,6 (2H, a), 2,83 (2H, q, J = 7 Hz), 3,1 3,6 (4H, a), 4,95 (IH, ty, J = 6 Hz), 4,9 - 5,6 (2H, a), 5,18 (IH, d, J = 5 Hz), 5,73 (IH, d, J = 5 Hz), 6,82 (IH, s), 7,79 (IH, d, d, J = 8,5 Hz), 8,22 (IH, d, J = 8 Hz), 8,59 (IH, d, J = 5 Hz), 8,63 (IH, e).1.27 (3H, t, J = 7Hz), 2.1-2.6 (2H, a), 2.83 (2H, q, J = 7Hz), 3.1 3.6 (4H, a), 4.95 (1H, t, J = 6 Hz), 4.9-5.6 (2H, a), 5.18 (IH, d, J = 5 Hz), 5.73 (IH, d, J = 5 Hz), 6.82 (1H, s), 7.79 (IH, d, J, 8.5 Hz), 8.22 (IH, d, J = 8 Hz), 8 59 (1H, d, J = 5Hz), 8.63 (1H, e).
R2 = 4-CH2CH3 R 2 = 4-CH 2 CH 3
NMR (D?0)'J :NMR (D? 0) 'J:
1,28 (3H, t, J = 8 Hz), 2,1 - 2,6 (2H, ж), 2,88 (2H, q, J = 8 Hz), 3,1 - 3,6 (4H, и), 4,95 (IH, t, J = 8 Hz), 4,9 - 5,6 (2H, a), 5,18 (IH, d, J = 5 Hz), 5,72 (IH, d, J = 5 Hz), 6,80 (IH, s), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,59 (2H, d, J = 8 Hz).1.28 (3H, t, J = 8Hz), 2.1-2.6 (2H, σ), 2.88 (2H, q, J = 8Hz), 3.1 - 3.6 (4H) , α), 4.95 (1H, t, J = 8Hz), 4.9-5.6 (2H, a), 5.18 (IH, d, J = 5Hz), 5.72 (IH) δ d, J = 5 Hz), 6.80 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.59 (2H, d, J = 8 Hz).
R2 = 2-CH3 R 2 = 2-CH3
R3 = 3-CH3 R 3 = 3-CH3
NMR (D?0) 5:NMR (D? 0) 5:
2,1 - 2,8 (2H, a), 2,45 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,0 - 3,6· (4H, a), 4,95 (IH, t, J = 7 Hz), 5,15 (IH, d, J = 5 Hz), * 5,25 (IH, d, J = 16 Hz), 5,55 (IH, d,2.1 - 2.8 (2H, a), 2.45 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.0 - 3.6 · (4H, a), 4.95 (IH t, J = 7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 5Hz), * 5.25 (IH, d, J = 16Hz), 5.55 (IH, d,
J = 16 Hz), 5,75 (IH, d, J = 5 Hz), 6,83 (IH, e), 7,58 (IH, br, d, J = 7 Hz), 7,08 (IH, d, J = 7 Hz), 8,41 (IH, d;J = 16 Hz), 5.75 (1H, d, J = 5Hz), 6.83 (IH, e), 7.58 (IH, br, d, J = 7Hz), 7.08 (IH) , d, J = 7 Hz), 8.41 (1H, d;
J = 7 Hz).J = 7Hz).
R2 = 3-CH3 R 2 = 3-CH3
R3 = 4-CH3 R 3 = 4-CH 3
NMR (B20)í:NMR (B 2 0) I:
2,0 - 2,7 (2H, a), 2,38 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,0 - 3,7 (4H, a), 4,97 (IH, t, J = 7 Hz), 5,1 - 5,5 (2H, a), 5,19 (lH,-d, J = 5 Hz), 6,82 (IH, e), 7,65 (IH, d, J = 7 Hz), 8,4 - 8,6 (?H, a).2.0-2.7 (2H, a), 2.38 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.0-3.7 (4H, a), 4.97 (IH, t, J = 7 Hz), 5.1-5.5 (2H, a), 5.19 (1H, -d, J = 5 Hz), 6.82 (1H, e), 7.65 (1H) , d, J = 7 Hz), 8.4-8.6 (1H, a).
NMR (D20)5 :NMR (D 2 O) δ:
2,1 - 2,6 (2H, a), 2,38 (ÓH, з), 2,9 -2.1 - 2.6 (2H, a), 2.38 (OH, з), 2.9 -
3.7 (4H, a), 4,89 (IH, t, J = 7 Hz),3.7 (4H, a), 4.89 (1H, t, J = 7Hz),
4.8 - 5,5 (2H, a), 5,11 (IH, d, J = 5 Hz), 5,68 (IH, d, J = 5 Hz), 6,7?4.8-5.5 (2H, a), 5.11 (1H, d, J = 5Hz), 5.68 (IH, d, J = 5Hz), 6.7?
(IH, в), 7,91 (IH, s), 8,33 (2H, e).(1H, [delta]), 7.91 (1H, s), 8.33 (2H, e).
CS 268 949 B2CS 268 949 B2
Příklad δ.Example δ.
sloučenina (I-A) vlastnosticompound (I-A) properties
R2 + R3 = 2,3-triaethylenR 2 + R 3 = 2,3-triaethylen
NMR (D?O)d :NMR (D? O) d
2,0 - 2,7 (4H, n), 2,9 - 3,6 (8H, ), 4,6 - 5,6 (3H, a), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,74 (1H, d, J = 5 Hz), 6,79 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,04 (1H, d, J = 6 Hz), 8,35 (1H, d, J = 5 Hz).2.0-2.7 (4H, n), 2.9-3.6 (8H,), 4.6-5.6 (3H, a), 5.13 (1H, d, J = 5 Hz) ), 5.74 (1H, d, J = 5Hz), 6.79 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 6.5Hz), 8.04 (1H, d, J) = 6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5Hz).
R2 = 2-SCH^CH, ΐδ 1 (cm1): 1780. 1690, 16102 = R 2 = CH-SCH, ΐδ 1 (cm -1): 1780, 1690, 1610
R3 = H NMR (O2O)d :R 3 = 1 H NMR (O 2 O) d:
1,40 (3H, t, J = 3 Hz), 2,1 - 2,6 (2H, a), 3,0 - 3,5 (6H, a), 4,92 (1H, d, J = 7 Hz), 5,08 (1H, d, J = 5 Hz), 5,13 (1H, t, J = 15 Hz), 5,54 (1H, d, J = 15 Hz), 5,70 (1H, d, J = 5 Hz), 6,80 (1H, s), 7,35 - 7,6 (1H, a), 7,69 (1H, d, J = 7 Hz), 7,95 - 8,2 (1J, m), 8,50 (1H, d, J = 6 Hz).1.40 (3H, t, J = 3Hz), 2.1-2.6 (2H, a), 3.0-3.5 (6H, a), 4.92 (1H, d, J = 7 Hz), 5.08 (1H, d, J = 5Hz), 5.13 (1H, t, J = 15Hz), 5.54 (1H, d, J = 15Hz), 5.70 (1H 1H, d, J = 5Hz), 6.80 (1H, s), 7.35-7.6 (1H, a), 7.69 (1H, d, J = 7Hz), 7.95- 8.2 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 6Hz).
R2 = 2-SC2H4NHCHOR 2 = 2 SC 2 H 4 NHCHO
R3 = HR 3 = H
Ιδ/ “^01 (cm-1): 1775, 1690, 1610Ιδ / ^ ^ 01 (cm -1 ): 1775, 1690, 1610
NMR (D20)J :NMR (D 2 O) J:
2,05 - 2,65 (2H, a), 3,05 - 3,75 (8H, a), 4,91 (1H, t, J = 7 Hz), 5,09 (1H, t, J = 5 Hz), 5,13 (1H, t, J = 15 Hz), 5,47 (1H, d, J = 15 Hz), 5,70 (1H, d, J = 5 Hz), 6,80 (1H, s), 7,5 - 8,25 (3J, a), 7,90 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 6 Hz).2.05-2.65 (2H, a), 3.05-3.75 (8H, a), 4.91 (1H, t, J = 7Hz), 5.09 (1H, t, J = 5 Hz), 5.13 (1H, t, J = 15Hz), 5.47 (1H, d, J = 15Hz), 5.70 (1H, d, J = 5Hz), 6.80 (1H 1H, s), 7.5-8.25 (3J, a), 7.90 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 6Hz).
R2 = 3-N(CH3)? Ιδ V (ca-1): 1775, 1690, 1610R 2 = 3-N (CH3)? Ιδ (ca -1 ): 1775, 1690, 1610
R3 = H NMR (D2OCF3CO?D)<3:R 3 = H-NMR (D 2 OCF 3 CO? D) <3:
2,1 - 2,7 (2H, a), 3,00 (6H, a), 3,1 3,8 (4H, a), 5,01 (1H, t, J - 8 Hz), 5*15 (1H, t, J = 18 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz), 5,63 (1H, d, J = 18 Hz), 5,76 (1H, d, J = 5 Hz), 7,03 (1H, s), 7,5 - 7,7 (?H, a), 7,75 - 8,1 (2H, m).2.1-2.7 (2H, a), 3.00 (6H, a), 3.1 3.8 (4H, a), 5.01 (1H, t, J = 8 Hz), 5 * 15 (1H, t, J = 18Hz), 5.23 (1H, d, J = 5Hz), 5.63 (1H, d, J = 18Hz), 5.76 (1H, d, J = 5 Hz), 7.03 (1H, s), 7.5-7.7 (1H, a), 7.75-8.1 (2H, m).
R2 = CHO-3-N-CH3 Ιδ 1 £,χ01 (ca“1): 1770, 1685, 1610R 2 = CHO-3-N-CH 3 Ιδ 1 £, χ 01 (ca 1 ): 1770, 1685, 1610
R3 = H NMR (D20)cT:R 3 = H-NMR (D 2 0) C:
2,05 - 2,65 (2H, a), 3,05 -3,75 (8H,2.05 - 2.65 (2H, a), 3.05 - 3.75 (8H,
a), 3,30 (3H, s), 3,2 - 3,7 (4H, a),a), 3.30 (3H, s), 3.2-3.7 (4H, a),
4,95 (1H, t, J = 8 Hz), 5,20 (1H, t,4.95 (1H, t, J = 8Hz), 5.20 (1H, t,
J = 5 Hz), 5,2 - 5,7 (2H, a), 5,74 (1H, d, J = 5 Hz), 6,85 (1H, s), 7,8 9,4 (5H, a).J = 5 Hz), 5.2-5.7 (2H, a), 5.74 (1H, d, J = 5 Hz), 6.85 (1H, s), 7.8 9.4 (5H) a).
CS 268 549 B2CS 268 549 B2
»»
R? = 3-C1R ? = 3-C1
Ιδ V “^01 (cm-1): 1775, 1690, 1610Ιδ V ^ 01 (cm -1 ): 1775, 1690, 1610
NMR (D20)5:NMR (D 2 O) δ:
2,0 - 2,6 (2H, a), 3,1 - 3,5 4,95 (1H, t, J = 8 Hz), 5,142.0-2.6 (2H, a), 3.1-3.5 4.95 (1H, t, J = 8 Hz), 5.14
J = 16 Hz), 5,74 (1H, d, J = 6,83 (1H, s), 7,8 - 8,1 (1H,J = 16 Hz), 5.74 (1H, d, J = 6.83 (1H, s), 7.8-8.1 (1H,
8,6 (1H, m), 8,7 - 8,9 (1H, a) CLH, d, J = 2Hz).8.6 (1H, m), 8.7-8.9 (1H, [alpha] CLH, d, J = 2 Hz).
R3 = Η (4H, a), (1H, d, 5 Hz), a), 8,3 » 9,04R 3 = Η (4H, a), (1 H, d, 5 Hz), a), 8.3 »9.04
* ♦* ♦
CS 268 549 B2CS 268 549 B2
Příklad δ.Example δ.
sloučenina (I-A) vlastnosticompound (I-A) properties
R2 = 3-СН2ИН2 IČ 7 “^ol (ca-1): 1770, 1685, 1610R 2 = 3-СН 2 ИН 2 IR 7 "^ ol (ca -1 ): 1770, 1685, 1610
NMR (D2O)J :NMR (D 2 O) J:
R3 = H 2,1 - 2,7 (?H, a), 3,18 (1H, á, J =R 3 = H 2.1-2.7 (1H, a), 3.18 (1H, a, J =
Hz), 3,25 - 3,50 (2H, a), 3,66 (1H, d, J = 18 Hz), 4,42 (2H, s),Hz), 3.25-3.50 (2H, a), 3.66 (1H, d, J = 18Hz), 4.42 (2H, s),
4,96 (1H, t, J = 8 Hz), 5,20 (1H, ’ <3, J = 5 Hz), 5,32 (1H, d, J * 15 Hz),4.96 (1H, t, J = 8Hz), 5.20 (1H, <3, J = 5Hz), 5.32 (1H, d, J * 15Hz),
5,56 (1H, d, J = 15 Hz), 5,75 (1Я, d, J = 5 Hz), 6,89 (1H, s), 7,9 - 8,2 ’ (1H, m), 8,4 - 8,6 (1H, a), 8,8 8,9 (1H, a), 9,00 (1H, s).5.56 (1H, d, J = 15Hz), 5.75 (1Я, d, J = 5Hz), 6.89 (1H, s), 7.9-8.2 '(1H, m) 8.4 - 8.6 (1H, a), 8.8 8.9 (1H, a), 9.00 (1H, s).
R2 = 2-CH2SCH3 R 2 = 2-CH 2 SCH 3
R3 = HR 3 = H
IČ (ca-1): 1775, 1690, 1610IR (ca -1 ): 1775, 1690, 1610
NMR (D20)5 :NMR (D 2 O) δ:
2,20 (3H, s), 2,1 - 2,9 (2H, a), 3,1 -3,8 (4H, a), 4,26 (2H, s), 5,09 (1H, t, J = 7 Hz), 5,32 (1H, d, J = 5 Hz), 5,4 - 5,85 (2H, a), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 7,00 (1H, s), 7,8 - 8,1 (2H, a), 8,3 - 8,6 (1H, a), 8,7 - 8,9 (1H, a).2.20 (3H, s), 2.1-2.9 (2H, a), 3.1-3.8 (4H, a), 4.26 (2H, s), 5.09 (1H, t, J = 7Hz), 5.32 (1H, d, J = 5Hz), 5.4-5.85 (2H, a), 5.88 (1H, d, J = 5Hz), 7 .00 (1H, s), 7.8-8.1 (2H, a), 8.3-8.6 (1H, a), 8.7-8.9 (1H, a).
R2 = 3-OCH, IČ 7 (ca-1): 1775, 1685, 1605R 2 = 3-OCH, IR 7 (ca -1 ): 1775, 1685, 1605
NMR (D?0)<^:NMR (D ? O)?:
R3 = H 2,2 - 3,0 (2H, a), 3,1 - 4,1 (4H, a),R 3 = H, 2.2 to 3.0 (2H, s), 3.1 - 4.1 (4H, s),
4,16 (3H, fl), 5,17 (1H, t, J = 7 Hz), 5,40 (1H, t, J = 17 Hz), 5,42 (1H, d, J = 5 Hz), 5,70 (1H, d, J = 17 Hz), 5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 7,01 (1H, s), 7,8 - 8,3 (2H, a), 8,5 - 8,7 (1H, a), 8,7 - 8,9 (1H, a).4.16 (3H, fl), 5.17 (1H, t, J = 7Hz), 5.40 (1H, t, J = 17Hz), 5.42 (1H, d, J = 5Hz) 5.70 (1H, d, J = 17Hz), 5.95 (1H, d, J = 5Hz), 7.01 (1H, s), 7.8-8.3 (2H, a) 8.5 - 8.7 (1H, a), 8.7 - 8.9 (1H, a).
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS881034A CS268549B2 (en) | 1986-06-16 | 1988-02-18 | Method of new cephalosporin derivatives production |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14098886 | 1986-06-16 | ||
| JP28808086 | 1986-12-03 | ||
| CS874397A CS268536B2 (en) | 1986-06-16 | 1987-06-15 | Method of new cephalosporin derivatives production |
| CS881034A CS268549B2 (en) | 1986-06-16 | 1988-02-18 | Method of new cephalosporin derivatives production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS103488A2 CS103488A2 (en) | 1989-06-13 |
| CS268549B2 true CS268549B2 (en) | 1990-03-14 |
Family
ID=27179456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS881034A CS268549B2 (en) | 1986-06-16 | 1988-02-18 | Method of new cephalosporin derivatives production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS268549B2 (en) |
-
1988
- 1988-02-18 CS CS881034A patent/CS268549B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS103488A2 (en) | 1989-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0191507B1 (en) | New 2-oxyimino-3-oxobutyric acid derivatives and process for preparation thereof | |
| FI86430C (en) | Process for the preparation of therapeutically active cephalosporin derivatives | |
| JP2007023046A (en) | Antibacterial cephalosporins | |
| EP0256542A2 (en) | Cephem compounds | |
| SE437522B (en) | (6R, 7R) -7- / 2- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -2- (Z-METOXIIMINO) -ACETAMIDO / -3- (SUBSTITUTED THIOMETHYL) -Cephalosporinic Acid AND LOWER ALKANOYLALKYL ESTAR / ETHAR | |
| EP0248645A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0376724A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
| JPH0327388A (en) | New cephalosporin compound and its manufacture | |
| FI74971B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EN TERAPEUTISKT AKTIV SYN-ISOMER AV EN 7- (2-AMINOTIAZOLYL-2-HYDROXY-IMINOACETAMIDO) -3-VINYL-3-CEFEMFOERENING. | |
| HU185644B (en) | Process for producing 7-beta-square bracket-alpha-syn-methoxy-imino-alpha-bracket-2-amino-thiazol-4-yl-bracket closed-acetamido-square bracket closed-3-bracket-1,2,3-thiazol-5-yl-thio-nethyl-aracket closed-3-cepheme-4-carboxylic acid derivatives | |
| EP0484966A2 (en) | 7-Acyl-3-(substituted carbamoyloxy) cephem compounds, use thereof and process for their preparation | |
| Yasuda et al. | Synthesis and antibacterial activity of 6-and 7-[2-(5-carboxyimidazole-4-carboxamido) phenylacetamido]-penicillins and cephalosporins | |
| CS268549B2 (en) | Method of new cephalosporin derivatives production | |
| CA1114808A (en) | Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins | |
| US4784995A (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0006011B1 (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR910004334B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| IE914451A1 (en) | Cephalosporin Derivatives | |
| US4626533A (en) | 7-(2-thienylacetamido)-3-acylaminomethyl-cephalosporins | |
| AT392473B (en) | CEPHALOSPORINE COMPOUNDS, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME | |
| JPS62167784A (en) | New cephalosporin derivatives, their production methods, and antibacterial agents containing them as active ingredients | |
| EP0359291A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| FI93015C (en) | Process for the preparation of therapeutically useful cephem carboxylic acid esters | |
| AT403283B (en) | 3-methylimino-3-cephem derivatives | |
| IL96305A (en) | Cephalosporin compounds processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |