CS268549B2 - Method of new cephalosporin derivatives production - Google Patents
Method of new cephalosporin derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268549B2 CS268549B2 CS881034A CS103488A CS268549B2 CS 268549 B2 CS268549 B2 CS 268549B2 CS 881034 A CS881034 A CS 881034A CS 103488 A CS103488 A CS 103488A CS 268549 B2 CS268549 B2 CS 268549B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- group
- formula
- nmr
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- -1 sulphamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 29
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 abstract description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241000894007 species Species 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 41
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 20
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLQBSKLZRSUMTJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyridine Chemical compound CSC1=CC=CC=N1 VLQBSKLZRSUMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- HUTQCQFSEXFITF-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpyridin-3-yl)formamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1NC=O HUTQCQFSEXFITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMXOTHCVQRRXCP-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CCl)CS[C@@H]2CC(=O)N12 GMXOTHCVQRRXCP-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGVFZXOZMERSG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylphenyl)pentan-3-amine Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(N)(CC)CC IOGVFZXOZMERSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AULOGPOZBOCNSX-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylpyridine Chemical compound CSC1=CC=CN=C1 AULOGPOZBOCNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241001660803 Proteus inconstans Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- SOOFKHVRUGUJJK-SSDOTTSWSA-N chloromethyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O SOOFKHVRUGUJJK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001384 fluorosyl group Chemical group O=F[*] 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008095 long lasting therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- XZAZODDVGBVWKW-UHFFFAOYSA-N n-(5-methoxypyridin-3-yl)formamide Chemical compound COC1=CN=CC(NC=O)=C1 XZAZODDVGBVWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054344 proteus inconstans Drugs 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových cefalosporinových derivátů obecného vzorce I
znamená aminoskupinu, nebo tritylaminoskupinu, jeden ze substituentů znamená alkylthioskupinu o í až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, formy 1aminoskupinou nebo karboxylovou skupinou, dále sulfamoylovou skupinu, alkyl sulf ony lovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, sulfoskupinu, aminoskupinu, popřípadě substituovanou formylovou skupinou, alkanoylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyalkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylsulfOnylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, dále alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylthioskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo formy lamino skupinou, dále atom halogenu, karboxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž druhý ze substituentů znamená atom vodíku, karbamoylovou skupinu, aminoskupinu, popřípadě substituovanou formylovou skupinou, alkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, hydroxyslkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, dále alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo společně tvoří alkylenový zbytek o 3 až 5 atomech uhlíku, jakož i solí těchto sloučenin.
Kada cefalosporinových derivátů je známa jako antibakteriální látky. Například v evropském patentovém spisu č. 101 265 se popisují 2-aminothi a zo 1-4-yl)acetamidoJcefalosporinové sloučeniny, jako 7^-f2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-£(2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino]acetamido]-3-f(l-pyridinio)-methylJ-3-ceferem-4-karboxylát a odpovídající 3-C(3-nebo-4-hydroxymethyl-l-pyridinio)methylJ * 3-£(4-karbamoyl-l-pyridinio)methyljderiváty.
Nyní bylo prokázáno, že ve srovnání s látkami, uvedenými ve svrchu zmíněném evropském patentu mají nové cefalosporinové deriváty, získané způsobem podle vynálezu
CS 268 549 B2 a jejich soli silnější antimikrobiální účinnost proti Široké Škále mikroorganismů včetně gram-positivních a gram-negativních bakterií a je možno je užít jako velmi dobré antibakteriální prostředky· Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je tedy možno užít к léčbě různých infekčních onemocnění, způsobených uvedenými gram-poeitivními a gram-negativními bakteriemi teplokrevných živočichů včetně člověka nebo jako doplněk krmivá.
Výhodnou skupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená aminoekupinu, jeden ze substituentů R a RJ je alkylthioskupina, alkoxyskupina, alkyl, vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina nebo atom halogenu a druhý z těchto substituentů znamená atom vodíku nebo aminoskupinu.
Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R1 zna-
3 mená aminoskupinu, jeden ze substituentů R a RJ znamená methylthioskupinu, methoxyskupinu, methyl nebo aminoskupinu nebo atom bromu a druhý z těchto substituentů znamená aminoskupinu.
Velmi výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce 1, v němž R^
3 * znamená aminoskupinu, jeden ze substituentů R a R znamená taethoxyskupinu nebo methylovou skupinu a druhý znamená aminoskupinu.
Ve sloučeninách, získaných způsobem podle vynálezu, není-li jinak uvedeno, má parciální struktura vzorce:
- C - CONH N
I o
bu3 formu jednoho nebo obou geometrických isomerů vzorců:
- C - CONH n
N - 0 nebo
- C - CONH li
- O - N (Z)-isomer (E)-isomer
Sloučenina obecného vzorce I s konfigurací Z (tj. syn) v oxyiminoskupině je výhodnější pro použití v lékařství, protože je biologicky účinnější, může však obsahovat malé množství druhého isomeru.
Způsobem podle vynálezu je možno 2Ískat sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli tak, že se:
A) kondenzuje cefalosporinová sloučenina obecného vzorce II
(II)
CS 268 549 B2
| kde R11 R4 X1 | znamená aminoskupinu, popřípadě chráněnou, znamená karboxylovou skupinu, popřípadě chráněnou znamená reaktivní zbytek, |
nebo eůl této sloučeniny β pyridinovou sloučeninou obecného vzorce III
(III)
3 kde R a RJ mají svrchu uvedený význam, nebo se solí této sloučeniny a
B) a) v případě, že R4 znamená chráněnou karboxylovou skupinu, odstraní se tato ochranná skupina a/nebo
b) v případě, že R^ znamená chráněnou aminoskupinu, odstraní se popřípadě ochranná skupina na anlnoskupině,
3
c) v případě, že R a/nebo R ve výsledném produktu znamenají acylaminoskupinu, acylová skupina se popřípadě odstraní a
d) popřípadě se takto získaná výsledná látka převede na svou sůl·
Vhodnými solemi výchozích sloučenin vzorce II jsou například anorganické soli jako soli sodné nebo draselné nebo soli в organickým aminem, například trimethylaminem nebo triethylaminem. Vhodnými solemi výchozích látek vzorců III jsou například adiční soli s anorganickými kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, hydro jodidy a sulfáty. V případě, že R11 ve sloučeninách II znamená chráněnou aminoskupinu, je možno . užít celou řadu ochranných skupin, které se běžně užívají při syntéze peptidů jako ochranné skupiny na aminoskupině· Může jít například o formylovou skupinu, alkanoylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, například асе tylovou nebo pi valovou skupinu, monohalogenovaný, dihalogenovaný nebo trihalogenovaný alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, jako chloracetyl nebo trifluoracetyl, alkoxykarbpnylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, jako methoxykarbonyl, ethoxykařbonyl nebo ter.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou, například benzyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou, například benzyloxykarbonyl nebo p-methoxybenzyloxykarbonyl, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, jako benzyl, p-methoxybenzyl nebo 3,4-dimethoxybenzyl nebo difenylalkyl nebo trifenylalkyl vždy s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, jako benzhydryl nebo tri tyl. V případě, že R^ ve sloučenině obecného vzorce Ií znamená chráněnou karboxylovou skupinu, měla by být ochrannou skupinou na karboxylové skupině skupina, kterou je možno snadno odstranit běžným způsobem, například hydrolýzou, působením kyseliny nebo redukcí· Příkladem ochranných skupin mohou být nižší alkyl jako methyl, ethyl nebo terc<butyl, nižší fenylalkyl, popřípadě substituovaný jako benzyl, p-methoxybenzyl nebo p-nitrobenzyl, benzhydryl, nižší tri alkyl suly lová skupina jako trimethylsilyl a podobně· V případě, že R* znamená karboxylovou skupinu, je výhodné užít sloučeninu obecného vzorce IX pro kondenzační reakci ve formě její soli·
CS 268 549 B2
Kondenzační reakce cefalosporinové sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli s pyridinovou sloučeninou vzorce II nebo její solí se s výhodou provádí v rozpouštědle. Příkladem cefalosporinových sloučenin II mohou být látky, v nichž reaktivním zbytkem X1 je například acyloxyskupina, jako karbamoy loxy skupina, nižší alkanoyloxyskupina, jako acetoxyskupina nebo propionyloxyskupina a atom halogenu, například bromu, chloru nebo jodu. Příkladem rozpouštědla může být voda, těžká voda nebo s vodou mísitelná organická rozpouštědla, která jsou inertní vzhledem к výchozím látkám. Organickým rozpouštědlem může být například dimethylformamid, dimethylacetamid, dicxan, aceton, ethanol, propanol, aeetonitril, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran a podobně. Reakce se s výhodou provádí při teplotě 0 až 100 °C. Reakce se rovněž s výhodou provádí při pH 2 až 8, zejména 5 až θ. V případě potřeby je možno reakci provádět tak, že se к reakční směsi přidá halogen^d alkalického kovu, například jodid sodný nebo draselný, thiokyanát draselný, hydrogenuhličitan sodný, kvartérní amoniová sůl, například trimethylbenzylamoniumboromid, triethylbenzylamoniumbromid, triethylbenzylaminiumhydroxid, fosfátový pufr a podobně.
V případě, že rH v takto získaných sloučeninách znamená chráněnou aminoskupinu a/nebo znamená chráněnou karboxylovou skupinu, je možno tuto skupinu nebo tyto skupiny odstranit běžným způsobem, například hydrolýzou, působením rozpouštědla, působením kyseliny nebo redukcí. V případě, že ochrannou skupinou na aminoskupiny je formyl, acetyl, terč.-butoxykarbonyl, trityl nebo benzhydryl a/nebo ochrannou skupinou na karboxylové skupiny je terč.-butyl nebo benzhydryl, je možno tuto skupinu nebo tyto skupiny odstranit tak, že se na sloučeninu působí kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou, kyselinou bensensulfonovou, kyselinou t-toluensulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou.
V případě, že je ochrannou skupinou na aminoskupině benzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, benzyl, p-methoxybenzyl, nebo 3,4-dimethoxybenzyl a/nebo je ochrannou skupinou na karboxylové skupině benzyl, p-methoxybenzyl nebo p-nitrobenzyl, je možno uskutečnit odstranění této ochranné skupiny nebo těchto ochranných skupin katalytickou redukcí za přítomnosti katalyzátoru, například paladia a uhličitanu bamatého, paladia na aktivním uhlí nebo paladiové černi spolu s plynným vodíkem. V případě, že ochrannou skupinou na aminoskupině je tri fluorасеtyl, pivaloyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbony1 a/nebo je ochrannou skupinou na karboxylové skupině methyl nebo ethyl, je možno tyto skupiny odstranit hydrolýzou působením alkalického činidla, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného nebo působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové.
V případě, že je ochrannou skupinou na aminoskupině chloracetylová skupina, je možno tuto skupinu odstranit působením thiomoěoviny.
V případě, že ve sloučenině obecného vzorce I, získaná způsobem podle vynálezu znamenají eubstitcenty R a/nebo R formylaminoskupinu, je možno popřípadě formylovou skupinu odstranit za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž R2 a/nebo R*^ znamenají aminoskupinu. Tuto skupinu jc možno odstranit působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny mravenčí nebo kyseliny trifluoroctové. Je výhodné provádět reakci při teplot v rozmezí mezi teplotou místnosti a °C, zvláště 30 až 60 °C.
Sůl sloučeniny obecného vzorce I je možno snadno získat běžným způsobem, například tak, že se sloučenina obecného vzorce I uvede do reakce s ekvimolárním množstvím zásady nebo kyseliny ve vodném rozpouštědle při teplotě místnosti.
CS 268 549 B2
Sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu a také jejich soli mají vysokou antimikrobiální účinnost proti gram-positivním a gram-negativním bakteriím včetně Široké Skály mikroorganismů, které náleží do rodů Staphylococcus, Escherichia, Salmonella, Klebsiella, Próteus, Citrobacter, Enterobacter a Serratia. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají také vysokou antimikrobiální účinnost proti bakteriím, které náleží do rodů Pseudomonas, Shihella a Enterococcus· Například v případě, že byla stanovena minimální inhibiční koncentrace (M.I.C.) zkoumaných látek standardním ředěním na agarových plotnách (podle standardní metody Japan Society of Chemotherapy), přičemž jako prostředí bylo užito Muller-Hintonova agaru (MHA, Nissui), byla antimikrobiální účinnost 7#-/(Z)-2-(2-atninothiazol-4-yl)-2-£((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoJacetamido/-3-£(3~amino-5-methoxy-l-pyridinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu, získaného způsobem podle vynálezu proti Staphylococcus aureus 252 R, proti Próteus morganii 6501, proti Próteus rettgeri 6259 a proti Enterobacter cloacae TU-680 vždy alespoň čtyřikrát vySSÍ ve srovnání s účinností 7/J-/(Z)-2-(2-aninothi a zol-4-y1) -2- £( (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminojace tamido/-3-β1-pyri dinio)-methy13-3-cefem-4-karboxylátu, popsaného v evropském patentovém spisu č. 101 265. Antimikrobiální účinnost svrchu uvedené sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu proti Staphylococcus aureus Terajima, Escherichia coli NIHJ JC-2, proti Salmonella typhimurium, proti Próteus vulgaris IID-874, proti Próteus inconstans 6764, proti Citrobacter froundii TL-12 a proti Serratia marcenecens 7006 byla také přibližně dvakrát silnější než účinnost sloučeniny, uvedené ve svrchu zmíněném evropském patentovém spisu. Avšak v případě, že byla stanovena 50% minimální inhibiční koncentrace proti klinicky izolovaným kmenům stejným způsobem jako svrchu, byla antimikrobiální účinnost 7β-/(Ζ)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-f((3S)-2-osopyrrolidin-3-yl)oxyimino^7acetaniido/-3-[(3-amino-5-methoxy-l-pyridinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu, získané způsobem podle vynálezu proti Staphylococcus aureus (bakterie, odolná proti methicillinu, 19 kmenů) Citrobacter freundii (20 kmenů), proti čeledi Enterobacter (20 kmenů), proti Serratia шагсезсепв (20 kmenů), přibližně 2 až 4-krát větší ve srovnání в účinností svrchu uvedené sloučeniny ze zmíněného evropského patentového spisu.
Mimo to mají sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli silný ochranný účinek proti infekcím různými bakteriemi, včetně infekcí, vyvolaných Staphylococcus aureus a Pseudomonas aeruginosa. Sloučenina obecného vzorce I a její soli mají tedy velkou antimikrobiální účinnost in vivo vzhledem ke své snadné vstřebatelnosti a tím i dlouhotrvajícím léčebném účinku v živých tkáních. Například byla každá sloučenina podána nitrosvalově myším, jimž byly podány intraperitoneálně bakterie v množství, dostatečnéftPk uhynutí všech kontrolních myší v průběhu 24 hodin, načež byla 7 dní po infekci stanovena 50 % účinná dávka ED^q probitovou metodou v závislosti na počtu přežívajících myší. V tomto případě byl ochranný účinek sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, 7Z?-/( Z) -2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-£((3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) osyiminoS/acetamido/-3-f( 3-amino-5-methoxy-l-pyridinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu proti Staphylococcus aureus Smith (diíuzní typ), Staphylococcus aureus 712 a Pseudomonas aeruginosa TU-408 přibližně šestkrát, dvakrát a tři a půlkrát vyšší než účinek svrchu zmíněné sloučeniny, uvedené v evropském patentovém spisu Č. 101 265.
Mimoto mají sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli vysokou stálost proti různým mikroorganismům, které produkují /^-laktamázu, například prcti /З-laktamázám, produkovaným Escherichia coli ML-1410 EGN-823 nebo Próteus vulgaris GN76/C-1.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají také nízkou toxicitu.
б
CS 268 549 В2
Sloučenin· obecného vzorce I může být užita pro farmaceutické účely bu3 ve volné formě nebo ve formě své soli· Soli sloučeniny obecného vzorce I, přijatelné z farmaceutického hlediska jsou například netoxické anorganické soli jako sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl nebo hlinitá sůl, dále soli s netoxiskými organickými aminy, například trialkylaminem jako triethylaminem, pyridinem, ethanolaminem, triethanolaminem nebo dicyklohexylaminem, dále soli 8 anorganickými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo sírovou, soli s organickými kyselinami, například s kyselinou šťavelovou, nebo vinnou, soli s aminokyselinami, například glycinem, lysinem, argininem, kyselinou asparagovou, kyselinou glutamovou a podovně. Soli sloučenin obecného vzorce I rovněž zahrnují solí s pryskyřicemi, například polystyrénovou pryskyřicí s obsahem aminoskupin, kvarterních amoniových skupin nebo zbytků kyseliny sulfonové nebo pryskyřice na bázi polyakrylové kyseliny s obsahem karboxylových skupin. Mimoto mohou sloučeniny obecného vzorce I vytvářet komplexní soli s alkalickým kovem nebo se solí kovu alkalických zemin, jako jsou chlorid sodný, chlorid draselný, síran sodný, chlorid vápenatý nebo s amoniovou solí, například s chloridem amonným. Jak je zřejmé z toho, co bylo uvedeno svrchu, spadá pod pojem soli sloučeniny obecného vzorce I jednak intramolekulární sůl, adiční produkt, komplexní soli, avšak také sol váty a hydráty. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno podávat bu3 perorálně nebo parenterálně, například nitroŽilně, nitrosvalově nebo podkožně.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí se může měnit v širokém rozmezí v závislosti na věku, hmotnosti a stavu nemocných a na závěžnosti léčebného onemocnění. Obvykle je možno uvést jako výhodnou denní dávku sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich solí 0,002 až 0,2 g, s výhodou 0,01 až 0,04 g na kg tělesné hmotnosti denně. Mimoto je možno užít sloučeninu obecného vzorce 1 a její soli ve formě farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují spolu s pomocnými látkami, vhodnými pro perorální nebo parenterální podání. Vhodnými pomocnými látkami pro toto použití jsou například želatina, laktosa, glukosa, chlorid sodný, Škrob, stearan hořečnatý, rostlinné oleje, mastek a jiné známé pomocné látky, farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu, například jde o tablety, granula nebo kapalnou formu, jako jsou roztoky, suspenze nebo emulze. Mohou být sterilizována a/nebo mohou dále obsahovat různé přísady, jako stabilizační činidla, smáčedla nebo emulgační činidla.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady. ‘ • Příklad 1
1) Směs 1,8 ml vody a 5,25 g jodidu sodného se zahřeje na 80 °C a pak se přidá 0,95 g
3-for^ylamino-5-methoxypyridinu a 1,34 g kyseliny 7Z7-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-£((3S)-2-oxopyriolidin-3-yl)oxymin<£7acetamido/cefaloBporanové. Směs se míchá při téže teplotě ještě 30 minut. Po zchlazení se ke směsi přidá 30 ml vody a nerozpustný materiál se odfiltruje. Filtrát se nechá projít sloupcem s náplní pryskyřice CHP-20P. Pak se sloupec promyje vodou a vymývá 25% vodným methanolem. Frakce s obsahem výsledného produktu se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku.
К odparku se přidá aceton a výsledný prášek se oddělí filtrací a usuší, čímž se získá 360 mg 7$-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-£((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoJ-acetamido/-3~f(3-formylamino-5-methoxy-l-pyridinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu.
CS 268 549 B2
Teplota tání výsledné látky je 164 až 175 °C za rozkladu.
NMR (D2O)<T:
2,1 - 2,6 (2h, ш), 3,0 - 3,8 (4H, m), 3,90 (3H, a), 4,93 (1H, t, J = 8 Hz), 5,13 (1H, d, J = 14 Hz), 5,19 (1H, d, J = 5 Hz), 5,50 (1H, d, J = 14 Hz), 5,72 (1H, d, J % 5 Hz), 6,72 (1H, a), 7,87 (1H, m), 8,27 (1H, a), 8,41 (1H, br, s), 8,90 (1H, br, s).
2) Směs 260 Dg 7/3-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-£( (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoJacetamido/-3-£(3-formylamino-5-methoxy-l-pyridinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu a 6 ml 5% kyseliny chlorovodíkové ee míchá 45 minut při teplotě 40 °C.
Směr se zchladí a upraví na pH 4,8 působením iontoměničové pryskyřice Amberlit IRA93 (RohmXHaas Co., USA). Pryskyřice se odfiltruje a filtrát se nechá projít sloupcem s náplní pryskyřice CHP-20P. ·
Sloupec se promyje vodou a pak se vymývá 30$ vodným methanolem. Frakce s obsahem požadovaného produktu se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku. К odparku se přidá aceton. Výsledný prášek se oddělí filtrací, čímž se získá 102 mg 7Z?-/(Z)-2- (2-amino thiazol-4-yl) -2-f( ( 3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyiminoj acetamido/-3-£( 3-amino-5-methoxy-l-pyridinio)methyl7-3-cef em-4-karboxylátu ·
Fyzikálně-chemické vlastnosti tohoto produktu jsou totožné s vlastnostmi produktu, získaného v příkladu l-(2).
Příklad 2
Směs 2 ml dimethylformamidu a 2 ml vody se zahřeje na teplotu 75 až 80 °C a přidá se 8 g jodidu sodného a 1,6 g 2-methylthiopyridinu. Pak se ke směsi přidá ještě 2,0 g kyseliny 7/3-/(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-Q(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyiminojacetamido/cefalosporanové a směs se 1 hodinu míchá pří teplotě 80 °C. Po zchlazení se ke směsi přidá 40 ml vody s směs se upraví na pH 1 přidáním 6N kyseliny sírové za současného chlazení ledem. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a promyje se vodou, čímž se jako surový produkt získá 7Д-/СZ)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -2-£( (38) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyiminoJaee tamido/-3-f( 2-me thyl thio-l-pyridini o) -methylJ-3-cefem-4-karboxylátu. Tento surový produkt se rozpustí ve 12 ml 88% kyseliny mravenčí a směs se míchá ještě 1 hodinu pří teplotě místnosti. Pak se ke směsi přidá 40 Dl vody a nerozpustný podíl se oddělí filtrací. Filtrát se promyje etherem a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 40 ml vody a pH rozroku : se upraví na hodnotu 6,0 přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a filtrát se chromatografuje na sloupci pryskyřice CHP-20. Sloupec se promyje vodou a pak se vymývá 25% vodným methanolem. Frakce s obsahem výsledného produktu se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku při teplotě nižší než 40 °C. К odparku se přidá aceton a výsledný práškovítý produkt se oddělí filtrací, čímž ae zíaká 200 mg 7#-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[.((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiiBÍnqJacetamido/-3-((2-methylthio-l-pyridino)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu.
Absorbční spektrum v infračerveném světle v nu jolu má maxima při 1780 a 1690 cm“1.
NMR (D20) 5 :
CS 268 549 B2
2,0 - 2,7 (2H, m), 2,76 (ЗН, β), 3,1 - 3,6 (4Н, m), 4,96 (1Н, t, J = 7 Hz), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,18 (1H, d, J = 15 Hz), 5,65 (1H, d, J = 15 Hz), 5,75 (1H, d, J = 5 Hz),
6,83 (1H, s), 7,4 - 7,8 (2H, m), 8,0 - 8,3 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 7 Hz).
Příklad 3
Směs 0,4 ml dimethylformamidu a 3,2 ml vody se zahřívá na teplotu 75 až 80 °C, načež ee přidá 9,44 g jodidu sodného a 1,41 g 3-methylthiopyridin. Pak se ke směsi přidá ještě 2,41 g kyseliny 7ť^-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[((3S)-2-oxopyx*rolidin-3-yl)oxyiminpJacetamido/-cefalosporanové a směs se ještě 1 hodinu miehá při teplotě 80 °C. Po ukončení reakce se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku· К odparku se přidá 80 ml acetonu a směs se promíchá. Nerozpustný prášek se oddělí filtrací a promyje se acetonem· Takto získaný práškovítý produkt se smísí se 40 ml vody a pH směsi se upraví na hodnotu 6 přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného· Nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se podrobí chromatografií na sloupci s náplní pryskyřice CHP-20. Sloupec se promyje vodou a pak se vymývá 25% vodným methanolem. Frakce, které obsahují požadovaný produkt se slijí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 750 mg výsledného 7/3-/( Z )-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-E((3S) -2 -oxopyrrolidin-3-yl)oxyimonqJacetamido/-3-£(3-aethylthio-l-pyridinio) methyl J-3-cefem-4-karboxylátu ve formě prášku
NMR (D20) d:
2,1 - 2,9 (2H, m), 2,64 (3H, s), 3,0 - 3,9 (4H, m), 5,03 (1H, t, J = 7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 15 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,60 (1H, d, J = 15 Hz), 5,82 (1H, d, J = 5 Hz), 6,90 (1H, s), 7,7 - 8,0 (lH,m), 8,1 - 8,4 (1H, m), 8,5 - 8,7 (1H, m), 8,82 (1H, s).
Příklad 4
1) Směs 50 ml vody a 140 g jodidu sodného se zahřeje na teplotu 75 až 80 °C a pak se přidá 26 g 3-formylamino-5-methoxypyridinu a 36,6 g kyseliny 7Z?-/( Z )-2-( 2-ami no thiazol-4-yl) -2- [jf (3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyiminojacetamido/cef alosporanové. Směs se míchá ještě 30 minut při teplotě 80 °C. Pak se směs odpaří do sucha za sníženého tlaku а к získanému odparku se přidá 1000 ml acetonu·
Výsledný prášek se oddělí filtrací, čímž, sě jako surový produkt získá 7/3/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[( (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino]acetainido/-3-£( 3- formylamino-5-methoxy-l-pyridinio)methyl]-3-cefem-4-karbox^látu·
2) Produkt, získaný v předchozím stupni se rozpustí v 1,2 litrech 5% kyseliny chlorovodíkové a nerozpustný podíl se oddělí filtrací. Filtrát se 1 hodinu míchá při teplotě 40 °C, načež se pH upraví na hodnotu 4,5 vodným roztokem hydroxidu sodného za stálého míchání a chlazení, načež se směs zahustí za sníženého tlaku na objem přibližně 500 ml. Zahuštěný roztok se nechá projít sloupcem s náplní prykskyřice CHP-20P. Sloupec se promyje vodou a pak se vymývá 30% vodným methanolem. Frakce, které obsahují požadovaný produkt se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 8,1 g 7/3-/(Z )-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-£( (3S)-2-oxopyrrolidin-3-y 1) oxyiminoJacetainido/-3- β 3-amino-5-methoxy-l-pyridinio) methy k/-3-cef em-4-karboxylátu.
CS 268 549 B2
Fyzikálně-chemické vlastnosti takto získaného produktu jsou totožné s vlastnostmi produktu, který byl získán způsobem podle příkladu 1-(2).
Příklad 5
1) Směs 3,6 ml vody a 10,5 g jodidu sodného se zahřeje na teplotu 80 °C a pak se přidá 1,7 g 3-formylamino-2-methylpyridinu a 2,68 g 7í-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-f((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimin(Jacetamido/cefftlosporanové. Směs se zahřívá 30 minut na teplotu 80 až 82 °C a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku.
К odparku se přidá 100 ml acetonu. Výsledný prášek se oddělí filtrací a rozpustí se v 80 ml vody. Nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se nechá projít eloupcem s náplní pryskyřice CHP-20P. Sloupec se promyje vodou a pak se vymývá 25% vodným methanolem. Frakce, které obsahují požadovaný produkt se slijí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 7/3-/(Z)-2-( 2-aminothiazol-4-yl )-2- £( (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyiminoJacetamido/-3-£( 3-formylamino-2-methyl-l-pyridinio)methy lJ-3-cefem-4-karboxy lát.
2) Svrchu získaný produkt se rozpustí v 10 ml 5% kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 40 minut při teplotě 40 °C. Pak se směs upraví na pH 4,5 přidáním pryskyřice IRA-93. Pryskyřice se odfiltruje a filtrát se nechá projít sloupcem s náplní pryskyřice CHP-20P. Sloupec ee promyje vodou a pak se vymývá 30% vodným methanolem. Frakce, které obsahují požadovaný produkt se oddělí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. К získanému odparku se přidá aceton. Práškovitý produkt se oddělí filtrací, čímž se získá 320 mg 7z3-/(Z)-2-(2-*minothiazol-4-yl)-2-£((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino7acetamido/-3-[j3-*niino-2-methyl-l-pyridinio)methylJ-3-cefem-4-karboxylátu.
Teplota tání výsledného produktu je 178 až 185 °C za rozkladu.
NMR (D20)<5:
2,0 - 2,7 (2H, m), 2,51 (3H^ s), 2,9 - 3,6 (4H, m), 4,95 (1H, t, J = 7 Hz), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,18 (1H, d, J = 15 Hz), 5,52 (IH, d, J = 15 Hz), 5,73 (1H, d, J = 5 Hz), 6,81 (1H, s), 7,2 - 7,6 (2H, m), 7,90 (1H, m).
Příklad 6
1) 1,65 g dihydrátu kyseliny (Z)-2-(2-tritylaminothiazo-4-yl)-2-f((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoJoctové se rozpustí v 6 ml dimethylacetamidu a pak se po kapkách přidá při teplotě -25 °C 6 ml dimethylacetamidu a 1,84 g oxychloridu fosforečného. Směs se zchladí na teplotu -30 °C a výsledný roztok se označuje jako roztok A.
1,43 g p-toluensulfonátu p-methoxybenzyl 7/3-amino-3-chlormethyl-3-cefem-4-karboxylátu se rozpustí v 6 ml dimethylacetamidu, při teplotě -20 °C se přidá 2,61 g pyridinu a pak se směs zchladí na teplotu -30 °C. Směr se přidá к svrchu získanému roztoku A a směs se 10 minut míchá. Pak se směs vlije do 100 ml směsi ledu a vody a nerozpustné materiály se oddělí filtrací.
CS 268 549 B2
Takto získaný materiál se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodným roztokem chloridu sodného, roztok.se vysuší a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku· Odparek se Čistí chromatografií na silikagelu, jako rozpouštědlo se užije směs chloroformu a tetrahydrofuranu v poměru 2:1, frakce s obsahem požadovaného výsledného produktu se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku, К odparku se přidá ether a výsledný prášek se oddělí filtrací, čímž se získá 1,46 g p-methoxybenzyl 7/5-/(Z)-2-(2- tri ty lamino thiazol-4-yl)-2-(7 ( 3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyi minouce tamido/-3-chl ormethy1-3-cefem-4-karboxylátu·
Teplota tání výsledného produktu je 153 až 155 °C.
Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při 1790, 1700, 1655 cm*1.
NMR (CDC13)<5:
2,20 - 2,60 (2H, m), 3,20 - 3,80.(4H, m), 3,73 (3H, a), 4,30 (1H, d, J = 12 Hz), 4,56 (1H, d, J = 12 Hz), 4,92 (1H, d, J - 5 Hz), 4,96 (1H, t, J = 9 Hz), 5,14 (2H,
a), 5,81 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz), 5,β1 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz), 6,70 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 9 Hz), 7,20 (15H, s), 7,25 (2H, d, J = 9 Hz), 8,66 (1H, d, J = 9 Hz).
2) 300 mg p-methoxýbenzyl 7/3-/(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-|7(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyimino]acetamido/-3-chlormethyl-3-cefem-4-karboxylátu a 450 mg jodidu sodného se rozpustí v 5 ml acetonu a směs se míchá při teplotě místnosti celkem 1 hodinu. Pak se ke směsi přidá za chlazení ledem roztok 165 mg 3-formylamino-2-methylpyridinu v roztoku ve 20 ml acetonu a směs se míchá ještě 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku.
К odparku se přidá voda a výsledný pevný podíl se oddělí filtrací, čímž se získá 1 g p-methoxybenzyl 7/3-/(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-£((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoJacetamido/-3-f(3-formylamino-2-methyl-l-pyridino)methylj^-3-ceferem-4-karbo xylátu ve formě surového produktu. Takto získaný produkt se rozpustí ve směsi 2 ml kyseliny trifluoroctové a 1 ml anisolu a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá ke směsi 20 ml vody a 20 ml ethylacetátu a vodný roztok se oddělí. Pak se vodný podíl upraví na pH 5 přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledný roztok se nechá projít sloupcem s náplní pryskyřice CHP-20P. Pak se sloupec promyje vodou a vymývá 2556 vodným methanolem. Frakce s obsahem požadovaného výsledného produktu se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku. К odparku se přidá aceton a výsledný pevný podíl se oddělí filtrací, čímž se získá 140 mg 70-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-£( (3S)-2-oxopyrrol idin-3-yl) oxyiminoJacetamido/-3- β 3-amino-2-methyl-l-pyridinio) methylj -3-cefem-4-karboxylátu.
Fyzikálně-chemické vlastnosti tohoto produktu jsou totožné s vlastnostmi produktu, získaného způsobem podle příkladu 6-(2).
Příklady 7 až 10
Odpovídající výchozí látky se zpracovávají stejným způsobem jako sloučenina, popsaná v příkladu 6-(1), Čímž je možno získat následující výsledné látky.
CS 268 549 B2
7) 7/3-/( Z )-2- (2-tri ty lamino thiazol-4-yl) - £( (3S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) oxyiminoj-acetamido/-3-£( 2-me thylthio-l-pyridinio ) me thy 1J -3-cefem-4-karboxylá t ·
Spektrum v infračerveném světle v nu jolu má maxima při 1775 a 1675 cm1.
NMR (DMSO-d6) J:
2*1 - 2*5 (2H* e)* 3*12 (3H* s)* 2*7 - 3*4 (4H* m)* 4*60 (1H* t* J * 7 Hz) * 5*00 (1H* d* J = 5 Hz)* 5*4 - 5*9 (3H* m)* 6*60 (1H* s)* 7*2 (15 H)* 7*6 - 8*0 (1H* m)* 8,1 8*4 (1H* m)* 8*6 - 8*9 (2H* m)* 9*3 - 9*6 (1H* m).
8) 73-/(Z)-2-(2-tritylaminothiaeol-4-yl)-2-β (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoj-
-аса t ani do/-3-£( 3 -amino -1 -pyri dini o) me thy 1J -3 -c e f em-4 -karboxy 1 á t ·
Teplota tání výsledného produktu je 180 až 195 °C za rozkladu.
Spektrum v infračerveném světle v nujolu má maxima při 1780* 1695 cm”1.
NMR (DMS0-d6) <5 :
2*1 - 2*4 (2H, m), 2*9 - 3*3 (4H* m)* 4*8 - 5*3 (3H* m)* 5*05 (1H, d* J = 5 Hz), *
5*5 - 5*7 (1H* m), 6*59 (1H* s)* 7*16 (15H, s)* 7*45 - 7*60 (1H, m), 7*75 - 7,8 (1H, m), 7*9 - 8*2 (2H* m).
9) 73-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-£( (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)-oxyiminojacetamido -3-f( 2-methylthio-l-pyridinio)methyl]-3-cefem-4-karboxylát.
Fyzikálně-chemické vlastnosti tohoto produktu jsou totožné s vlastnostmi produktu z příkladu 3.
10) 7/3-/(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-f( (3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)oxyiminoJacetamidc/-3-[(3-amino-l-pyridinio) methy lJ-3-cefem-4-karboxylát.
Spektrum v infračerveném světle v nu jolu má maxima při 1170* 1690 a 1660 cm”1.
NMR (D2O-CD30D+CF3CO2D)
2,2 - 2*7 (2H* m), 3*2 - 3*5 (2H, m)* 3*21 (1H* d* J = 18 Hzú, 3*67 (1H* d* J = 18 Hz)* 4*95 (1H* t* J = 7 Hz)* 5*11 (1H* d* J = 15 Hzú* 5*21 (1H* d* J = 5 Hz)* 5*55 (1H* d* J χ 15 Hz* 5*82 (1H* d, J = 5 Hz)* 6*95 (1H* s)* 7*5 - 7*6 (2H* m)* 7*9 - 8*2 (2H* m).
Příklady 11 až 26
Odpovídající výchozí látky se zpracovávají obdobným způsobem jako v příkladu 2 za získání sloučenin* uvedených v následující tabulce 1.
Tabulkal
C00
H
CS 268 549 B2
Poznámka: sloučenina obecného vzorce X-A mé konfiguraci (Z). Označení (S) znamená, že atom uhlíku má konfiguraci (S).
| Příklad č· | sloučenina (I-A) R2 « R3 | vlastnosti |
| R2 « | teplota tání = 162 - 170 °C | |
| 11 | 3-NHCHO. | za rozkladu NMR U>20) : 2,0 - 2,75 (2H, a), 2,50 (3H, e), 3,0 - 3,85 (4H, a), 4,93 (IH, t, J = |
| R3 = 4-CH3 | 8 Hz), 5,14 (IH, d, J = 15 Hz), 5,18 (IH, d, J = 5 Hz), 5,48 (IH, d, J = 15 Hz), 5,73 (IH, d, J = 5 Hz), 6,78 (IH, s), 7,74 (IH, d, J = 6 Hz), 8,13 (IH, s), 8,47 (1H, d, J = 6 Hz), 9,37 (IH, s) * | |
| 12 | R2 = 3-MH2 | teplota tání 180 - 190 °C za rozkladu NMR (D20) S : 2,0 - 2,7 (2H, a), 2,29 (SH, в), |
| R3 = 4-CH3 | 2,9 - 3,7 (4Я, a), 4,97 (1H, t, J = 8 Hz), 4,9 - 5,5 (2H, a), 5,19 (IH, d, J = 5 Hz), 5,75 (IH, d, J = 5 Hz). 6,83 (IH, в), 7,43 (IH, d, J = 6 Hz). 7,92 (IH, d, J s 6 Hz), 8,60 (IH, s). | |
| R2 = 3-NHCHO | teplota tání 168 - 175 °C za rozkladu NMR (D?0) I: | |
| 13 | R3 = 5-SCH3 | 2,1 - 2,7 (2H, s), 2,71 (3H, e), 3,2 3,9 (4H, a), 5,12 (IH, t, J - 8 Hz), 5.25 (IH, d, J = 15 Hz), 5,35 (IH, d, J - 5 Hz), 5,75 (IH, d, J = 15 Hz), 5,93 (IH, d, J = 5 Hz), 7,10 (IH, e), 8,52 (IH, e), 8,72 (IH, br, s), 9,05 9.25 (2H, a). |
| R2 = 3-NH2 | teplota tání 180 - 190 °C za rozkladu NMR (D20-C?3C02D)<5 : | ||
| 14 | RJ = | 5-SCH3 | 2,1 - 2,7 (2H, a), 2,56 (3H, s), 3,35 (IH, d, J = 18 Hz), 3;3 - 3,7 (2H, a), 3,75 (IH, d, J = 18 Hz), 5,13 (IH, t, J = 9 Hz), 5,20 (IH, d, J = 15 Hz), 5,32 (IH, d, J = 5 Hz), 5,62 (IH, d, J = 15 Hz), 5,88 (IH, d, J = 5 Hz), 7,15 (Hz, в), 7,45 (IH, s), 7,96 (2Ht br, s)· |
CS 268 549 B2
| Příklad δ. | sloučenina (I-A) R2 a R3 | vlastnosti |
| 15 | R2 ’ 3-BHCHO | teplota tání 170 - 170 °C za rozkladu |
| R3 = 5-Br | NMR (D2O-CD3CN)0 : 2,3 - 2,9 (2H, в), 3,45 (1H, d, J = 17 Hz), 3,4 - 3,8 (2H, в), 3,90 (1H, d, J = 17 Hz), 5,23 (1H, t, <J = 7 Hz), 5,45 (1H, d, J = 14 Hz), 5,49 (1H, d, J » 5 Hz), 5,92 (1H, d, J = 14 Hz), 6,08 (1H, d, J » 5 Hz), 7,19 (1H, e), 8,71 (1H, ·), 9,50 (1H, d, J = 2 Hz), 9,30 (1H, d, J = 2 Hz), 9,73 (1H, d, J = 2 Hz). | |
| R2 ’ 3-NH2 ·> | teplota tání 177 - 185 °C za rozkladu NMR (D2O-CF3CO?D) <T: | |
| 16 | = 5-Br | 2,1 - 2,9 <2H, a), 3,38 (1H, d, J = 18 Hz), 3,4 - 3,7 (2H, в), 3,80 (1H, d, Hz), 5,16 (1H, t, J = 9 Hz), 5,25 (1H, d, J = 15 Hz), 5,36 (1H, d, J * 5 Hz), 5,70 (1H, d, J = 15 Hz), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 7,20 (1H, e), 7,90 (1H, d, J = 2 Hz), 8,2 - 8,4 (2H, m). |
| R2 = 3-NHCHO | teplota tání 170 - 190 °C za rozkladu NMR (D2O+CD3CN)<T: | |
| 17 | RJ = 4-SCH3 | 2,1 - 2,7 (2H, a), 2,75 (3H, e), 3,17 (1H, d, J = 18 Hz), 3,72 (1H, d, J = 18 Hz), 3,2 - 3,7 (2H, a), 5,00 (1H, t, J = 7 Hz), 5,10 (1H, d, J = 15 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,45 (1H, d, J « 15 Hz), 5,81 (1H, d, J = 5 Hz), 6,90 (1H, e), 7,74 (1H, d, J » 8 Hz), 8,40 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 8 Hz), 9,10 (1H, e). |
R2 = 3-NH? teplota tání 185 - 200 °C za rozkladu NMR (D?O+CD3CN)í:
R3 = 4-SCH3 2,3 - 2,8 (2H, и), 2,95 (3H, β), 3,4 -
3,6 (2H, в), 3,35 (1Н, d, J = 15 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15 Hz), 5,18 (1H, d, J = 15 Hz), 5,22 (1H, t, J = 7 Hz),
5,25 (1H, d, J = 15 Hz), 5,45 (1H, d, J = 5 Hz), 6,02 (1H, d, J = 5 Hz), 6,95 (1H, e), 7,68 (1H, d, J = 5 Hz),
-...........8,28 (1H, в), 8,28 (1H, d, J = 5 Hz).
CS 268 549 B2
Příklad δ. sloučenin· (I-A)
R? a R3
R2 = 3-NHCHO
R3 = H vlastnosti iC max (ca“1): 1770, 1690, 1610
NMR (B20) J:
2,1 - 2,8 (2H, a), 3,15 - 3,85 (4H,
a), 5,03 (1H, t, J = 7 Hz), 5,1 -
5,8 (2H, a), 5,30 (1H, d, J = 5 Hz),
6,93 (1H, в), 7,9 - 8,1 (1H, s), 8,3 -
8,5 (1H, a), 8,40 (1H, a), 8,65 - 8,75 (1H, m) * 9,4 - 9,5 (1H* br* a).
IČ m«x01’ 1690» 1660
NMR (D20-CD3OD+CP3C02D)d :
2,2 - 2,7 (2H, a), 3,2 - 3,5 (2H, mú) 3,21 <1H, d, J = 18 Hz), 3,67 (1H, d, -J = 18 Hz), 4,95 (1H, t, J = 7 Hz),
5,11 (1H, d, 15 Hz), 5,21 (1H, d, J =
Hz), 5,55 (1H, d, J = 15 Hz), 5,82 (1H, d, J = 5 Hz), 6,95 (1H, s), 7,5 7,6 (?H, m), 7,9 - 8,2 (2H, m).
R2 = 2-CHj
R3 = 5-NH2 teplota tání 170 - 178 °C za rozkladu
NMR {D?0)T:
2,0 - 2,85 (2H, a), 2,61 (3H, s),
3,0 - 3,7 (4H, a), 5,03 (1H, t, J = 6 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,45 (1H, d, J = 15 Hz), 5,84 Í1H, d, J = 5 Hz), 6,93 (1H, s), 7,4 - 7,7 (2H, a), 8,08 (1H, a).
R2 = 3-NH2
R3 = 5-NH2 produkt so počíná postupně rozkládat při 175 °C NMR (D2O+CD3CN) <5:
2.1 - 2,6 (2H, a), 3,02 (1H, d, J = 18 Hz), 3,47 (1H, d, J = 18 Hz),
3.1 - 3,5 (2H, a), 4,81 (1H, d, J =
Hz), 4,88 (1H, t, J = 7 Hz), 5,09 (1H, d, J - 5 Hz), 5,12 (1H, d, J = 14 Hz), 5,67 (1H, d, J = 5 Hz), 6,81 (1H, e), 6,67 (1H, t, J = 2 Hz), 7,40 (2H, d, J = 2 Hz).
R? = 3-NH2
R3 = 5-C00H
R3 = 5-COOH taplota tání 160 - 165 °C za rozkladu lč7 (ca-1): 1760, 1690, 1580 1640
NMR (DjO+CD^CNlCF^COgD) :
CS 268 549 B2
Příklad δ. sloučenina (I-A)
R2 a R3
R3 = 5-COCH vlastnosti
2,20 - 2,80 (2H, s), 3,20 - 3,60 (2H, m), 3,30 (1H, d, Js 18 Ha), 3,70 (1H, d, J = 18 Ha), 5,07 (1H, t, J = 9 Ha), 5,23 (1H, d, J = 15 Ha), 5,29 (1H, d, J = 5 Ha), 5,70 (1H, d, J = 15 Ha), 5,89 (1H, d, J = 5 Ha), 7,13 (1H, d), 8,18 (Ъг, β, 1H), 8,37 (br, β, 1H), 8,61 (br, в, 1H).
R2 = 3-NH2
R3 = 5-CH?0H teplota tání 170 - 175 °C za rozkladu
IČ? (cm-3): 1770, 1690 <n*X r
NMR (D2O+CF3CO?D)d :
2,20 -2,75 (2H, m), 3,35 - 3,68 (2H, m), 3,30 (1H, d, J = 18 Ha), 3,75 (1H, d, J = 18 Ha), 4,78 (2H, s), '
5,15 (1H, t, J = 8 Ha), 5,23 (1H, d, J « 15 Ha), 5,36 (1H, d, J = 5 Hz), 5,68 (1H, d, J = 15 Hz), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz), 7,21 (1H, s), 7,65 7,75 (1H, m), 8,10 - 8,20 (2H, m).
R2 = 3-MH2 . teplota tání 176 - 181 °C za rozkladu
| R2 = 3-NH2 | teplota tání 176 - 181 °C za rozkladu | |
| 25 | iC Ί (cm-1): 1775, 1690, 1595 - 1640 | |
| R3 = 5-C0NH2 | NMR (D?O+CF3CO2D)5 : 2,10 -2,75 (2H, в), 3,35 - 3,60 (2H, m), 3,20 - 3,39 (2H, m), 5,16 (1H, t, J = 9 Hz), 5,25 - 5,81 (2H, m), 5,35 (1H, a, j = 5 Hz), 5,91 (1H, a, j = 5 Hz), 7,20 (1H, в), 8,01 - 8,11 (1H, | |
| m), 8,38 - 8,49 (1H, m), 8,50 - 8,60 | ||
| . (1H, m). |
R2 = 3-NH? teplota tání 160 - 170 °C za rozkladu
Ifi V (cm-1): 1770, 1690, 1610
RJ = 5-C1 NMR (D?O+CD3CN) d :
2,10 - 2,60 (2H, m), 3,20 - 3,50 (2H,
m), 3,08 - 3,75 (2H, m) 4,90 (1H, t,
J = 9 Hz), 4,80 - 5,50 (2H, a), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,72 (1H, d, J =
Hz), 6,86 (1H, d), 7,52 - 7,61 (1H, . m), 8,18 - 8,25 (2H, m).
CS 268 549 в?
Příklad δ. sloučenina (I-A) vlastnosti
R2 = 3-СН2СН
R3 = 5-OCH3 teplota tání 180 - 190 °C za rozkladu
NMR (Do0) & :
2,1 - 2,7 (2H, в), 3,17 (1H, d, J = 18 Hz), 3,1 - 3,7 (2H, в), 3,65 (1H, d, J = 18 Hz), 3,97 (3H, e), 4,78 (2H, e), 4,98 (1H, t, J = 7 Hz), 5,22 (1H, d, J = 5 Hz), 5,23 (1H, d, J = 14 Hz), 5,52 (1H, d, J - 14 Hz), 5,77 (1H, d, J = 5 Hz), 6,83 (1H, s), 7,91 (1H, br, s), 8,45 (1H, br, s),
8,55 (1H, br, 8).
R2 = 3-CONH2 teplota tání 165 - 180 °C za rozkladu
NMR (D?O+CFjCOOD) 5 : '
R3 = 5-OCH3 2,1 - 2,7 (2H, m), 3,15 - 3,90 (4H,
m), 4,10 (3H, s), 5,10 (1H, t, J = 8 Hz), 5,29 (1H, d, J = 5 Hz), 5,35 (1H, d, J = 15 Hz), 5,75 (1H, d, J = 15 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 7,10 (1H, s), 8,35 - 9,0 (3H, m).
| 29 R2 = S-? | teplota tání 175 - 190 °C za rozkladu |
| R3 = H | NMR (D?0) 5 : 2,0 - 2,6 (2H, в), 3,2 - 3,8 (4H, ш), 4,93 (1H, t, J = 7 Hz), 5,17 (1H, d, J = 5 Ha), 5,28 (1H, d, J = 15 Ha), 5,57 (1H, d, J = 15 Ha), 5,73 (1H, d, J = 5 Ha), 6,89 (1H, s), 7,8 - 9,0 (4H, в). |
| R2 = 3-NHC0CH?0H | teplota tání 180 - 200 °C za rozkladu |
| 30 R3 = H | NMR (D20) S : 2,1 - 2,7 (2H, a), 3,15 (1H, d, J = 18 Hz), 3,1 - 3,6 (2H, n), 3,63 (1H, d, J = 18 Hz), 4,22 (2H, ε), 4,83 (1H, t, J = 7 Hzú, 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 5,32 (1H, d, J = 7 Ha), 5,54 (1H, d, J = 7 Ha), 5,74 (1H, d, J = 5 Ha), 6,79 C1H, s), 7,86 (1H, d, d, J = 8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8 Hz), 8,57 (1H, d, J = 6 Hz), 9,33 (1H, br, e) · |
CS 268 549 B2
Příklad 31 až 60
Odpovídající výchozí látky se zpracovávají stejný» způsoben jako v příkladech 3 nebo 4, čímž se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 2.
Tabulka 2
Poznámka: sloučenina (I-A) má konfiguraci (Z).
Označení (S) znamená polohu uhlíkového atomu v konfiguraci (S).
| Příklad č. | sloučenina (I-A) R2 · R3 | vlastnosti |
| 31 | R2 = 4-SCH3 | Ιδ V “«á01 (си-1): 1780 max v- NMR (D2O)<3 : |
| R3 = H | 2,0 - 2,7 (2H, n), 2,49 (3H, a), 3,0 · 3,8 (3H, m), 4,89 (1H, t, J = 7 Hz), 5,00 (1H, d, J = 15 Hz), 5,08 (1H, d, J = 5 Hz), 5,43 (1H, d, J = 15 Hz), 5,64 (1H, d, J = 5 Hz), 6,88 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 7 Hz), 8,22 (2H, d, J = 7 Hz). | |
| R2 = 4-SCH2CH?OH | IC 7 2axO1 (c®“1): 1780, 1690, 1610 NMR (D20+CF3C02D): <T: | |
| 32 | R3 = H | 2,0 - 2,5 (2H, m), 2,9 - 3,5 (6H, m), 3,68 (2H, t, J = 6 Hz), 4,6 - 5,0 (2H, m), 5,02 (1H, d, J = 5 Hz), 5,40 (1H, d, J = 14 Hz), 5,60 (1H, d, J = 5 Hz), 6,82 (1H, s), 7,48 (2H, Ъг, d, J - 6 Hz), 8,19 (2H, d, J = 6 Hz). |
CS 268 549 В?
Příklad δ.
sloučenina (I-A) vlastnosti
R2 = 4-SCH?COOH
H
IC «·χ01 Ш0, 1690, 1610
NMR (D?O)<f:
2,0 - 2,6 (2H, a), 3,10 (1H, d, J = 1» Hz), 3,15 - 3,55 (2H, a), 3,56 (1H, d, J = 18 Hz), 3,80 (2H, o), 4,8 - 5,4 (3H, a), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 5,72 (1H, d, J = 5 Hz), 6,80 (1H, e), 7,53 (2H, d, J = 5 Hz), 8,36 (2H, d, J = 5 Hz).
R2 = 3-S02NH2
R3 = H
R2 = 3-SOjNa
R3 = H
R2 = 4-SO2CH3
R3 = H
Iň / ““£01 (ca1): 1775, 1690, 1610
NMR (D2O+CD3OD+CF3CO2D)Э :
2,1 - 2,6
3,10 (1H,
J = 17 Hz)
5,02 (1H,
J = 15 Hz)
5,60 (1H,
J = 5 Hz), d„ J = 8,6 Hz), 8,70 (1H, d, J = 8 Hz), 8,93 (1H, d, J = 6 Hz), 9,25 (1H, s).
| (2H, a) | » 3,0 - | 3,4 | (2H, a), |
| d, J = | 17 Hz), | 3»58 | : (1H, d, |
| , 4,81 | (1H, t, | J = | 8 Hz), |
| d, J = | 5 Hz), ! | 5,16 | (1H, d, |
| ♦ 5,60 | (1H, d, | J = | 14 Hz), |
| d, J = | 14 Hz), | 5,61 | (1H, d, |
| 6,84 ( | 1H, e), | 8,01 | (1H, d, |
Ič V ™jol (en“1): 1785, 1690, 1620
NMR (D?0)J:
2,1 - 2,6 (2H, a), 3,07 - 3,75 (4H, a), 4,95 (1H, t, J = 7 Hz), 5,19 (1H, d„ J = 5 Hz), 5,30 (1H, d, J = 18 Hz), 5,65 (1H, t, J = 18 Hz), 5,77 (1H, d, J = 5 Hz), 6,90 (1H, s), 8,09 (1H, d, d„ J = 9,6 Hz), 8,71 (1H, d, J = 9 Hz), 8,96 (1H, d, J = 6 Hz), 9,23 (1H, в).
Ič ““3°1 (ca-1): 1775, 1690, 1610 NMR (D2O+CD3OD+C?3CO2D) <T:
2.1 - 2,8 (2H, a),
3,42 (3H, e), 4,98 (1H,
5.2 - 5,8 (2H, a), 5 Hz), 5,80 (1H, d
3,1 - 3,8 (4H, a) t, J = 8 Hz)
5,22 (1H, d, J =
R2 = 3-NHCOCH3 : 1775, 1690, 1610
NMR (D20):
R3 = H 2,16 (ЗН, в), 2,1 - 2,8 (2H, a), 2,9 3,8 (4H, a), 4,92 (1H, t, J = 7 Hz),
5,17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,2 - 5,8 (2H,
a), 5,73 (1H, d, J = 5 Hz), 6,73 (1H,
s), 7,6 - 7,9 (1H, a), 8,0 - 8,3 (1H,
m), 8,4 - 8,7 (1H, a), 9,27 (1H, s).
CS 268 549 в?
Příklad č. sloučenina (I-A)
R2 a R3
R2 = 3-NH?
R3 = H vlastnosti iCÝ^01 177°, 1^90, 1660
HMR (D?O+CD3OD+C?3CO?D) cT:
2,2 - 2,7 (2H, a), 3,2 - 3,5 (?H, m), 3,21 (iH, a, j = 18 Hz), 3,67 (iH, a, J - 18 Hz), 4,95 (1H, t, J = 7 Hz), 4,95 (1H, t, J = 7 Hz), 5,11 (1H, a, J = 5 Hz), 5,21 (1H, a, J = 5 Hz),
5,55 (1H, a, J = 15 Hz), 5,82 (1H, a, J = 5 Hz), 6,95 (1H, 8), 7,5 - 7,6 (2H, и), 7,9 - 8,2 (2H, a).
| 39 | R2 = 3-NHCONH2 | Teplota tání 167 - 200 °C za rozkladu (cm-1): 1770, 1690, 1605 HMR (D2O+Cř3CO2D)d : 1,9 - 2,8 (2H, и), 3,0 - 3,9 (4H, a), 4,94 (1H, t, J = 8 Hz), 5,0 - 5,9 (2H, a), 5,15 (1H, a, J = 5 Hz), 5,82 (1H, a, 3 = 5 Hz), 6,94 (1H, s), 7,5 8,5 (3H, m), 9,10 (1H, br, 8). | |
| R3 | = H | ||
| 40 | R2 R3 | = 4-CH3 = H | HMR (D20) cT: 2,0 - 2,8 (2H, a), 2,60 (ЗН, e), 3,1 |
3,6 (2H, и), 3,15 (1H, a, J = 17 Hz), 3,62 (1H, a, J = 17 Hz), 4,92 (1H, t, J = 7 Hz), 5,21 (1H, a, J = 5 Hz), 5,27 (12, a, J = 15 Hz), 5,43 (1H, a, J = 15 Hz), 5,76 (1H, a, J = 5 Hz), 6,84 (1H, s), 7,73 (2H, a, J = 6 Hz), 8,60 (12 H, a, J = 6 Hz).
| 41 | R2 R3 | = 2-CH3 = H | HMR (D20) T: 2,1 - 2,7 (2H, a), 2,73 (3H, e), 3,1 3,6 (4H, a), 4,90 (1H, t, J -- 7 Hz), 5,11 (1H, a, J = 5 Hz), 5,17 (1H, a, J = 15 Hz), 5,42 (1H, a, J = 15 Hz), 5,69 (1H, a, J = 5 Hz), 6,78 (1H, s) 7,5 - 7,8 (2H, a), 8,0 - 8,3 (1H, a) 8,52 (1H, br, a, J = 6 Hz). |
| R2 | - 3-СН-» | NMR (D?0)£: | |
| 42 | R3 | = H | 2,0 - 2,6 (2H, a), 2,45 (3H, s), 3,0 3,7 (4H, a), 4,90 (1H, t, J = 7 Hz), 5,13 (12, a, J = 5 Hz), 5,15 (1H, a, J = 16 Hz), 5,42 (1H, a, J = 16 Hz), 5,70 (1H, a, J = 5 Hz), 6,80 (1H, e) 7,6 - 7,9 (1H, a), 8,0 - 8,3 (1H, a). 8,4 - 8,7 (2H, a). |
CS 268 549 B2
Příklad č sloučenina (I-A) vlaetnoBti
R2 = 3-CH2CH3
NMR (D?0)í:
1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 2,1 - 2,6 (2H, a), 2,83 (2H, q, J = 7 Hz), 3,1 3,6 (4H, a), 4,95 (IH, ty, J = 6 Hz), 4,9 - 5,6 (2H, a), 5,18 (IH, d, J = 5 Hz), 5,73 (IH, d, J = 5 Hz), 6,82 (IH, s), 7,79 (IH, d, d, J = 8,5 Hz), 8,22 (IH, d, J = 8 Hz), 8,59 (IH, d, J = 5 Hz), 8,63 (IH, e).
R2 = 4-CH2CH3
NMR (D?0)'J :
1,28 (3H, t, J = 8 Hz), 2,1 - 2,6 (2H, ж), 2,88 (2H, q, J = 8 Hz), 3,1 - 3,6 (4H, и), 4,95 (IH, t, J = 8 Hz), 4,9 - 5,6 (2H, a), 5,18 (IH, d, J = 5 Hz), 5,72 (IH, d, J = 5 Hz), 6,80 (IH, s), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,59 (2H, d, J = 8 Hz).
R2 = 2-CH3
R3 = 3-CH3
NMR (D?0) 5:
2,1 - 2,8 (2H, a), 2,45 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,0 - 3,6· (4H, a), 4,95 (IH, t, J = 7 Hz), 5,15 (IH, d, J = 5 Hz), * 5,25 (IH, d, J = 16 Hz), 5,55 (IH, d,
J = 16 Hz), 5,75 (IH, d, J = 5 Hz), 6,83 (IH, e), 7,58 (IH, br, d, J = 7 Hz), 7,08 (IH, d, J = 7 Hz), 8,41 (IH, d;
J = 7 Hz).
R2 = 3-CH3
R3 = 4-CH3
NMR (B20)í:
2,0 - 2,7 (2H, a), 2,38 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,0 - 3,7 (4H, a), 4,97 (IH, t, J = 7 Hz), 5,1 - 5,5 (2H, a), 5,19 (lH,-d, J = 5 Hz), 6,82 (IH, e), 7,65 (IH, d, J = 7 Hz), 8,4 - 8,6 (?H, a).
NMR (D20)5 :
2,1 - 2,6 (2H, a), 2,38 (ÓH, з), 2,9 -
3.7 (4H, a), 4,89 (IH, t, J = 7 Hz),
4.8 - 5,5 (2H, a), 5,11 (IH, d, J = 5 Hz), 5,68 (IH, d, J = 5 Hz), 6,7?
(IH, в), 7,91 (IH, s), 8,33 (2H, e).
CS 268 949 B2
Příklad δ.
sloučenina (I-A) vlastnosti
R2 + R3 = 2,3-triaethylen
NMR (D?O)d :
2,0 - 2,7 (4H, n), 2,9 - 3,6 (8H, ), 4,6 - 5,6 (3H, a), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,74 (1H, d, J = 5 Hz), 6,79 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,04 (1H, d, J = 6 Hz), 8,35 (1H, d, J = 5 Hz).
R2 = 2-SCH^CH, ΐδ 1 (cm1): 1780. 1690, 1610
R3 = H NMR (O2O)d :
1,40 (3H, t, J = 3 Hz), 2,1 - 2,6 (2H, a), 3,0 - 3,5 (6H, a), 4,92 (1H, d, J = 7 Hz), 5,08 (1H, d, J = 5 Hz), 5,13 (1H, t, J = 15 Hz), 5,54 (1H, d, J = 15 Hz), 5,70 (1H, d, J = 5 Hz), 6,80 (1H, s), 7,35 - 7,6 (1H, a), 7,69 (1H, d, J = 7 Hz), 7,95 - 8,2 (1J, m), 8,50 (1H, d, J = 6 Hz).
R2 = 2-SC2H4NHCHO
R3 = H
Ιδ/ “^01 (cm-1): 1775, 1690, 1610
NMR (D20)J :
2,05 - 2,65 (2H, a), 3,05 - 3,75 (8H, a), 4,91 (1H, t, J = 7 Hz), 5,09 (1H, t, J = 5 Hz), 5,13 (1H, t, J = 15 Hz), 5,47 (1H, d, J = 15 Hz), 5,70 (1H, d, J = 5 Hz), 6,80 (1H, s), 7,5 - 8,25 (3J, a), 7,90 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 6 Hz).
R2 = 3-N(CH3)? Ιδ V (ca-1): 1775, 1690, 1610
R3 = H NMR (D2OCF3CO?D)<3:
2,1 - 2,7 (2H, a), 3,00 (6H, a), 3,1 3,8 (4H, a), 5,01 (1H, t, J - 8 Hz), 5*15 (1H, t, J = 18 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz), 5,63 (1H, d, J = 18 Hz), 5,76 (1H, d, J = 5 Hz), 7,03 (1H, s), 7,5 - 7,7 (?H, a), 7,75 - 8,1 (2H, m).
R2 = CHO-3-N-CH3 Ιδ 1 £,χ01 (ca“1): 1770, 1685, 1610
R3 = H NMR (D20)cT:
2,05 - 2,65 (2H, a), 3,05 -3,75 (8H,
a), 3,30 (3H, s), 3,2 - 3,7 (4H, a),
4,95 (1H, t, J = 8 Hz), 5,20 (1H, t,
J = 5 Hz), 5,2 - 5,7 (2H, a), 5,74 (1H, d, J = 5 Hz), 6,85 (1H, s), 7,8 9,4 (5H, a).
CS 268 549 B2
| Příklad δ. | sloučenina (I-A) R? a R3 | vlastnosti |
| 53 | R2 = 3-NHCH, R3-H 3 | (ca“1): 1770, 1685, 1620 NMR (D2O+CR3CO2D)d : 2,1 - 2,7 (2H, a), 2,83 (3H, a), 3,26 (1H, t, J s 18 Ha), 3,3 - 3,6 (2H, a) 3,70 (1H, t, J = 18 Hz), 5,06 (1H, d, JT = 8 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J 8 5 Hz), 5,63 (1H, d, J = 15 Hz), 5,81 (1H, d, J 8 5 Hz), 7,08 (1H, s), 7,5 - 7,65 (2H, a), 7,8 - 8,0 (2H, a). |
| 54 | R2 » 3-NHSO2CH3 R3 = H | 16 aax01 1770» 1690» 161°* 1150 NMR (D2O+CF3CO?D)J: 2.1 - 2,7 (2H, a), 3,24 (3H, e), 3,2 . 3,75 (4H, a), 5,03 (1H, d, J = 8 Hz), 5.2 - 5,9 (2H, a), 5,26 (1H, d, J = 6 Hz), 5,82 (1H, d, J = 5 Ha), 7,05 (1H, s), 7,8 - 8,85 (4H, a). |
| 55 | R2 = 4-NH2 R3 = H | IČ5/ ““jj01 (ca1): 1775, 1690, 1610 NMR (D20+CF3C02D)£: 2,1 - 2,6 (2H, a), 3,2 - 3,7 (4H, a), 4,95 (1H, t, J = 8 Hz), 5,0 - 5,6 (2H, a), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 5,70 (1H, d, J = 5 Hz), 6,96 (1H, s), 7,7 7,9 (2H, a), 8,3 - 8,6 (2H, a). |
»
R? = 3-C1
Ιδ V “^01 (cm-1): 1775, 1690, 1610
NMR (D20)5:
2,0 - 2,6 (2H, a), 3,1 - 3,5 4,95 (1H, t, J = 8 Hz), 5,14
J = 16 Hz), 5,74 (1H, d, J = 6,83 (1H, s), 7,8 - 8,1 (1H,
8,6 (1H, m), 8,7 - 8,9 (1H, a) CLH, d, J = 2Hz).
R3 = Η (4H, a), (1H, d, 5 Hz), a), 8,3 » 9,04
| 57 | R2 = 3-CH2NHCH0 R3 = H | IC 4 ^01 (ca-1): 1775, 1680 NMR (D20)J: 2,1 - 2,6 (2H, a), 3,1 - 3,6 (4H, a), 4,55 (2H, в), 4,90 (1H, t, J = 8 Hz), 5,0 - 5,6 (2H, a), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 5,70 (1H, d, J = 5 Hz), 6,85 (1H, s), 8,50 (1H, s), 7,8 - 8,8 (4H, m) · |
* ♦
CS 268 549 B2
Příklad δ.
sloučenina (I-A) vlastnosti
R2 = 3-СН2ИН2 IČ 7 “^ol (ca-1): 1770, 1685, 1610
NMR (D2O)J :
R3 = H 2,1 - 2,7 (?H, a), 3,18 (1H, á, J =
Hz), 3,25 - 3,50 (2H, a), 3,66 (1H, d, J = 18 Hz), 4,42 (2H, s),
4,96 (1H, t, J = 8 Hz), 5,20 (1H, ’ <3, J = 5 Hz), 5,32 (1H, d, J * 15 Hz),
5,56 (1H, d, J = 15 Hz), 5,75 (1Я, d, J = 5 Hz), 6,89 (1H, s), 7,9 - 8,2 ’ (1H, m), 8,4 - 8,6 (1H, a), 8,8 8,9 (1H, a), 9,00 (1H, s).
R2 = 2-CH2SCH3
R3 = H
IČ (ca-1): 1775, 1690, 1610
NMR (D20)5 :
2,20 (3H, s), 2,1 - 2,9 (2H, a), 3,1 -3,8 (4H, a), 4,26 (2H, s), 5,09 (1H, t, J = 7 Hz), 5,32 (1H, d, J = 5 Hz), 5,4 - 5,85 (2H, a), 5,88 (1H, d, J = 5 Hz), 7,00 (1H, s), 7,8 - 8,1 (2H, a), 8,3 - 8,6 (1H, a), 8,7 - 8,9 (1H, a).
R2 = 3-OCH, IČ 7 (ca-1): 1775, 1685, 1605
NMR (D?0)<^:
R3 = H 2,2 - 3,0 (2H, a), 3,1 - 4,1 (4H, a),
4,16 (3H, fl), 5,17 (1H, t, J = 7 Hz), 5,40 (1H, t, J = 17 Hz), 5,42 (1H, d, J = 5 Hz), 5,70 (1H, d, J = 17 Hz), 5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 7,01 (1H, s), 7,8 - 8,3 (2H, a), 8,5 - 8,7 (1H, a), 8,7 - 8,9 (1H, a).
Claims (4)
1. Způsob výroby nových cefalosporinových derivátů obecného vzorce I
P ft E D Μ £ T VYNÁLEZU kde
R a
znamená aminoskupinu nebo tritylaminoskupinu, jeden ze substituentů znamená alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, formy1aminoskupinou nebo karboxvlovou skupinou, dále sulfamoylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, solfoskupinu, aminoskupinu, popřípadě substituovanou formylovou skupinou, alkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, hydroxyalkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylsufonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylovým zbytkem o 1 aŽ 4 atomech uhlíku, dále alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alkylthioskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinou nebo fcrmylaminoskupinou, dále atom halogenu, karboxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž druhý ze substituentů znamená atom vodíku, karbamoylovou skupinu» aminoskupinu, popřípadě substituovanou formylovou skupinou, alkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, hydroxyalkanoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkylsufonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, dále alkylový zbytek-О’ 1 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo společně tvoří alkylenový zbytek o 3 až 3 atomech uhlíku, jakož i solí těchto sloučenin, vyznačují se tím, že se
A) kondenzuje cefalosporinová sloučenina obecného vzorce II (II)
CS 268 549 в?
kde
R^ znamená aminoskupinu, popřípadě chráněnou,
R^ znamená karboxylovou skupinu, popřípadě chráněnou a
X^ znamená reaktivní zbytek, nebo sůl této sloučeniny s pyridinovým derivátem obecného vzorce III ? 3 kde R a R mají svrchu uvedený význam, nebo se solí této sloučeniny a
B) v případě, že R znamená chráněnou karboxylovou skupinu, odstraní se ochranná skupina na karboxylové skupině a/nebo
C) v případě, že R a/nebo R ve výsledné produkci znamenají acylaminoskupinu, odstraní se popřípadě acylová skupina a
D) popřípadě se výsledný produkt převede na svou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije výchozí látky obecného vzorce II, v němž rH znamená aminoskupinu a výchozí látky obecného vzorce III, v němž jeden ze substituentů R2 a R^ znamená alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu nebo atom halogenu a druhý z těchto substituentů znamená atom vodíku nebo aminoskupinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije výchozí látky obecného vzorce II, v němž rH znamená aminoskupinu, a výchozí látky obecného vzorce III, v němž jeden ze substituentů R2 a R^ znamená methylthioskupinu, methoxyskupinu, methyl nebo aminoskupinu nebo atom bromu a druhý z těchto substituentů znamená aminoskupinu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije výchozí látky obecného vzorce II, v němž rH znamená aminoskupinu a výchozí látky obecného vzorce III, v němž jeden ze substituentů R2 a R^ znamená methoxyskupinu nebo methyl a druhý aminoskupinu·
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS881034A CS268549B2 (en) | 1986-06-16 | 1988-02-18 | Method of new cephalosporin derivatives production |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14098886 | 1986-06-16 | ||
| JP28808086 | 1986-12-03 | ||
| CS874397A CS268536B2 (en) | 1986-06-16 | 1987-06-15 | Method of new cephalosporin derivatives production |
| CS881034A CS268549B2 (en) | 1986-06-16 | 1988-02-18 | Method of new cephalosporin derivatives production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS103488A2 CS103488A2 (en) | 1989-06-13 |
| CS268549B2 true CS268549B2 (en) | 1990-03-14 |
Family
ID=27179456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS881034A CS268549B2 (en) | 1986-06-16 | 1988-02-18 | Method of new cephalosporin derivatives production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS268549B2 (cs) |
-
1988
- 1988-02-18 CS CS881034A patent/CS268549B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS103488A2 (en) | 1989-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0191507B1 (en) | New 2-oxyimino-3-oxobutyric acid derivatives and process for preparation thereof | |
| FI86430C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cefalosporinderivat. | |
| JP2007023046A (ja) | 抗細菌セファロスポリン類 | |
| EP0256542A2 (en) | Cephem compounds | |
| SE437522B (sv) | (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)-acetamido/-3-(substituerad tiometyl)-cefalosporinsyra samt legre alkanoylalkyl estar/etrar derav | |
| EP0248645A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0376724A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
| JPH0327388A (ja) | 新規のセファロスポリン化合物およびその製造方法 | |
| FI74971B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| HU185644B (en) | Process for producing 7-beta-square bracket-alpha-syn-methoxy-imino-alpha-bracket-2-amino-thiazol-4-yl-bracket closed-acetamido-square bracket closed-3-bracket-1,2,3-thiazol-5-yl-thio-nethyl-aracket closed-3-cepheme-4-carboxylic acid derivatives | |
| EP0484966A2 (en) | 7-Acyl-3-(substituted carbamoyloxy) cephem compounds, use thereof and process for their preparation | |
| Yasuda et al. | Synthesis and antibacterial activity of 6-and 7-[2-(5-carboxyimidazole-4-carboxamido) phenylacetamido]-penicillins and cephalosporins | |
| CS268549B2 (en) | Method of new cephalosporin derivatives production | |
| CA1114808A (en) | Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins | |
| US4784995A (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0006011B1 (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR910004334B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물 | |
| IE914451A1 (en) | Cephalosporin Derivatives | |
| US4626533A (en) | 7-(2-thienylacetamido)-3-acylaminomethyl-cephalosporins | |
| AT392473B (de) | Cephalosporinverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzung | |
| JPS62167784A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
| EP0359291A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| FI93015C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kefeemikarbonyylihappoesterien valmistamiseksi | |
| AT403283B (de) | 3-methylimino-3-cephemderivate | |
| IL96305A (en) | History of Cephalosporin Processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |