FI86430C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cefalosporinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cefalosporinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI86430C
FI86430C FI864825A FI864825A FI86430C FI 86430 C FI86430 C FI 86430C FI 864825 A FI864825 A FI 864825A FI 864825 A FI864825 A FI 864825A FI 86430 C FI86430 C FI 86430C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
group
solution
compounds
oxo
Prior art date
Application number
FI864825A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI864825A0 (fi
FI864825A (fi
FI86430B (fi
Inventor
Haruo Ohnishi
Hiroshi Kosuzume
Masahiro Mizota
Yasuo Suzuki
Ei Mochida
Original Assignee
Mochida Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP60068866A external-priority patent/JPS6277391A/ja
Priority claimed from JP60105704A external-priority patent/JPS6277392A/ja
Priority claimed from JP60147359A external-priority patent/JPS62161793A/ja
Priority claimed from JP60166259A external-priority patent/JPS62167784A/ja
Priority claimed from US06/838,309 external-priority patent/US4840945A/en
Application filed by Mochida Pharm Co Ltd filed Critical Mochida Pharm Co Ltd
Publication of FI864825A0 publication Critical patent/FI864825A0/fi
Publication of FI864825A publication Critical patent/FI864825A/fi
Priority to FI915479A priority Critical patent/FI915479A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86430B publication Critical patent/FI86430B/fi
Publication of FI86430C publication Critical patent/FI86430C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Table Devices Or Equipment (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)

Description

1 86430
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kefalosporiini-iohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena ovat uudet kefalosporiinijohdannaiset, menetelmät kefalosporiinijohdannaisten valmista-5 miseksi ja kefalosporiinijohdannaisia sisältävät koostumuk set infektiotautien hoitamiseksi ja/tai ennaltaehkäisemiseksi .
Kefalosporiinijohdannaisten kehitys on ollut huomattavaa. On kehitetty muutamia kefalosporiinijohdannaisia, joil-10 la on erinomainen antibakteerinen aktiivisuus gram-nega- tiivisten bakteerien suhteen. Kuitenkin näiden kefalosporiinijohdannaisten aktibakteerinen aktiivisuus gram-positii-visten bakteerien suhteen on melko heikko. Useita kefalospo-riiniantibiootteja on käytetty gram-negatiivisten bakteerei-15 den aiheuttamien infektioiden hoitoon ja vuosi vuodelta on tullut yhä tunnetummaksi, että grara-positiivisten bakteerei-den resistenssi kefalosporiiniantibioottien suhteen on kasvanut, kuten esimerkiksi metisilliini-resitentin bakteerin Staphylococcus aureus (MRSA) kohdalla.
20 Esimerkiksi julkaisusta EP-A-75805 tunnetaan erilaisia 7- aminotiatsolyylioksi-iminokefeemiyhdisteitä, joissa on erityisesti katekoliosa substituenttina oksi-iminosivuketjussa.
Näidenkään yhdisteiden aktiivisuus gram-negatiivisia bakteereja vastaan ei kuitenkaan ole riittävä.
25 Edellä olevan taustan johdosta on toivottavaa kehittää kefalosporiinijohdannaisia, joilla on vahva antibakteerinen aktiivisuus gram-positiivisten bakteerien suhteen samalla, kun niillä on riittävä antibakteerinen aktiivisuus gram-negatiivisten bakteerien suhteen.
30 Tämän keksinnön tehtävänä on saada aikaan uusia kefalo sporiinijohdannaisia ja niiden suoloja, hydraatteja ja hyd-raattien suoloja. Tämä aikaansaadaan patenttivaatimuksissa esitetyin keinoin.
Tämän keksinnön kohteena ovat kaavan (I) 2 86430 R2 jrtf 0tp.t ' 1 C02R6 10 mukaiset kefalosporiinijohdannaiset ja niiden suolat, hydraatit ja hydraattien suolat, missä kaavassa R1 merkitsee vetyatomia tai aminosuojaryhmää, R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyatomeja, metyyliryhmiä, karboksyyliryhmiä 15 tai suojattuja karboksyyliryhmiä, R6 merkitsee vetyatomia tai karboksyylisuojaryhmää ja X merkitsee ryhmää R» 20 jossa R8 ja R9 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ne merkitsevät hydroksiryhmiä tai asetoksiryhmiä, ja Y merkitsee ryhmää -l®. iii »-?·% 25 ΓΊ · -s-Q ' CH3 ' r!3 °Η Rl1 C00R12 N—N'^VCOOR1* {n 1 jo -,λ,Ογ .U χ>=4 ch3 missä R11 merkitsee vetyatomia, karboksyyliryhmää tai suojattua karboksyyliryhmää, R12 merkitsee vetyatomia tai karboksyy-35 lisuojaryhmää, R13 merkitsee metyyliryhmää, hydroksiryhmää, karboksyyliryhmää, karboksimetyyliryhmää, suojattua karboksyyliryhmää tai suojattua karboksyylimetyyliryhmää, ja R14 merkitsee vetyatomia, karboksyyliryhmää, hydroksisulfonyyliryhmää, 3 86430 suojattua karboksyyliryhmää tai suojattua hydroksisulfonyyli-ryhmää, sillä edellytyksellä, että kun Y merkitsee ryhmää 5 ~ tai / f ' R2 merkitsee karboksyyliryhmää tai suojattua karboksyyliryhmää.
Tämä keksintö perustuu ryhmien valintaan, jotka sisältä-10 vät kondensoidun heterosyklisen renkaan, etenkin triatsolo- pyrimidiinirenkaan tai tiadiatsolopyrimidiinirenkaan kefem-rungon 2-aseman substituentteina, ja ryhmien valintaan, jotka sisältävät katekoliosan, etenkin katekolikarboksimetyyli-oksi-imino-osan tai katekolikarboksi-imino-osan kefem-rungon 15 7-aseman substituentteina.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on 7-asemassa erityisesti substituentti (ch3) 20
H
o — C — 4 y—OH ( OAc )
) x I
\ COOH OH (OAC) 25 3-asemassa on pääsääntöisesti fuusioitunut heterosyklinen ryhmä. Silloin kun 3-aseman substituentti on monosyklinen, R2 on aina karboksyyliryhmä tai suojattu karboksyyliryhmä.
30 Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä, jotka sisältävät nämä substituentit, on laaja antibakteerinen spektri gram-negatiivisten ja gram-positiivisten bakteerien, mukaanlukien metisilliini-resistentin bakteerin Staphylococcus aureus suhteen. Näillä yhdisteillä on erinomainen antibakteerinen 35 vaikutus myös Pseudomonas aeruginosa ja Seratia marcescens -bakteereja vastaan. Nämä yhdisteet ovat erittäin käyttökelpoisia hoidettaessa infektiotauteja.
Tämän keksinnön kohteena on myös menetelmä yllä mainittujen kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi. Tämän 4 86430 keksinnön kohteena ovat edelleen farmaseuttiset koostumukset infektiotautien ennaltaehkäisemiseksi ja/tai hoitamiseksi, mitkä koostumukset on tunnettu siitä, että ne sisältävät aktiivisina aineosina näitä kefalosporiinijohdannaisia.
5 Tämän keksinnön yleisen kaavan (I) mukaisille kefalospo riini johdannaisille on ominaista, että niiden 7-aseman subs-tituenttina oleva aminotiatsoli-osa omaa alla esitetyn tautomer iän: R2 R2 10 I |
o — c—X o — c —X
/ r3 / r3 R> ^ R' Tässä keksinnössä aminotiatsoliosa on esitetty niin, että se sisältää molemmat isomeerit, koska molempien katsotaan yleensä olevan sama aine. Siten tämän keksinnön yleisen kaa-20 van (I) mukaiset yhdisteet sisältävät myös molemmat nämä tautomeeriset isomeerit.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa happo- tai emäsadditiosuoloja. Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tyypillisiä emäsadditiosuolojen esimerkkejä ovat 25 farmakologisesti sopivat suolat, kuten alkalimetallisuolat, kuten natriumsuolat, kaliumsuolat jne., maa-alkalimetä11i-suolat, kuten kalsiumsuolat jne., epäorgaanisten emästen suolat, kuten ammoniumsuolat, bentsyylianiinisuolat, dietyy-liamiinisuolat jne., aminohappojen suolat, kuten arginiini-30 suolat, lysiinisuolat jne. Yhdisteiden nämä suolat voivat olla mono-suoloja, di-suoloja tai tri-suoloja. Mono-suolojen tai di-suolojen ollessa kyseessä suolat voivat olla kefem-rungon 2-aseman karboksyyliryhmän suoloja ja/tai 3-aseman substituenteissa esiintyvän karboksyyli- tai sulfoksiryhmän 35 suoloja ja/tai 7-aseman asyvliryhmän karboksyyliryhmän suo loja.
Tämän keksinnön yleisen kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä aminosuojaryhmät voidaan valita asyyliryhmistä, kuten formyyli, asetyyli, klooriasetyyli, t-butoksikarbonyyli, 5 86430 bentsyylioksikarbonyyli jne., tai aralkyyliryhmistä, kuten bentsyyli, difenyylimetyyli, trifenyylimetyyli jne. Trime-tyylisilyyliryhmää voidaan myös käyttää aminosuojaryhmänä. Karboksyylisuojaryhmät voidaan valita alkyyliestereistä, ku-5 ten metyyliesteri, etyyliesteri, t-butyyliesteri jne., tai aralkyyliestereistä, kuten bentsyyliesteri, difenyylimetyy-liesteri, trifenyylimetyyliesteri jne., tai trimetyylisilyy-liesteri. Epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä voidaan käyttää myös karboksyylisuojaryhminä. Ottaen kollektiivises-10 ti huomioon eri toimintatavat, näin saatujen suojattujen tuotteiden synteesin ja suojaryhmien poisto-olosuhteet käytetään aminosuojaryhmänä mieluummin trifenyylimetyyliryhmää ja karboksyylisuojaryhmänä difenyylimetyyliryhmää.
Tämän keksinnön yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet 15 voidaan valmistaa seuraavasti:
Menetelmä A
Tämän keksinnön yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että yleisen kaavan (II) 20 'V) CCOR* 25 mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III)
N'°|X
R'HN^S^ mukaisten yhdisteiden kanssa.
35 Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan saattaa reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden kanssa käyttämällä sopivia kondensointiaineita, esimerkiksi N,N-di-sykloheksyylikarbodi-imidiä, N-etyyli-5-fenyyli-isoksatso-lium-3'-sulfonaattia jne. Vaihtehtoisesti yleisen kaavan 6 86430 (III) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa sopiviksi reaktiivisiksi johdannaisiksi ennen reaktiota yleisen kaavan (II) mukaisten yhdisteiden kanssa. Sopivia reaktiivisia johdannaisia voivat olla esimerkiksi happohalidit (esim. happoklo-5 ridit), atsidit, happoanhydridit, etenkin happoseka-anhydri- dit, jotka on muodostettu vahvojen happojen kanssa, aktiiviset esterit (esim. N-hydroksisukkinimidiesteri) tai aktiiviset amidit (esim. imidatsolidi, triatsolidi).
Yleisen kaavan (II) mukaisten yhdisteiden ja yleisen 10 kaavan (III) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan suorittaa yleensä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, metyleenikloridissä, etyyliasetaatissa, dimetyyli-formamidissa jne., tarvittaessa tai haluttaessa neutraloi-15 vien aineiden läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa myös vesipitoisessa liuoksessa, mieluummin neutraloivien aineiden läsnäollessa. Neutraloivina aineina voidaan käyttää trietyy-liamiinia, dietyylianiliinia ja vastaavia orgaanisessa liuotin järjestelmässä ja vesipitoisia alkaleja, mieluummin nat-20 riumhydroksidia, natriumvetykarbonaattia (natriumbikarbo naattia) , kaliumkarbonaattia ja vastaavia voidaan käyttää vesipitoisessa järjestelmässä.
Reaktio voidaan suorittaa n. -30 °C:n - 30 °C:n ja etenkin -10 eC:n - 10 °C:n lämpötiloissa.
25 Tarvittaessa ja haluttaessa suojaryhmät voidaan poistaa näin saaduista yleisen kaavan (I) mukaisista kefalosporiini-johdannaisista.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että 30 tunnettu 7-amino-kefalosporiinihappo saatetaan reagoimaan ryhmää Y vastaavien heterosyklisten tiolien tai pyridiini-johdannaisten, esimerkiksi 2-karboksi-7-merkapto-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyrimidiinin (japanilainen patenttihakemus 247251/1983) tai sen karboksyylisuojattujen johdannaisten 35 kanssa liuottimessa, kuten alkoholeissa, dimetyyliformami- dissa, asetonitriilissä tai vedessä jne. Jos reaktio suoritetaan orgaanisissa liuottimissa, reaktio suoritetaan mieluummin Lewis-happojen, kuten booritrifluoridi-eetteri-kom-pleksien jne. läsnäollessa. Edelleen jos liuottimena käyte- 7 86430 tään vettä, reaktio voidaan suorittaa vesipitoisten alkalien, kuten natriumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaatin jne. sopivan määrän läsnäollessa tai käyttämällä liuottimena puskureita, joiden pH on 6,0 - 7,8.
5 Reaktiolämpötila voi olla n. 40 °C - n. 80 °C ja etenkin 55 °C - 65 °C.
Tarvittaessa ja haluttaessa suojaryhmät voidaan poistaa näin saaduista yleisen kaavan (II) mukaisista yhdisteistä. Menetelmä B
10 Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että yleisen kaavan (IV) o-c—x
15 NX R
Jk R3
N-ifXONH
RlHN^s^ VtT 1 <IV > 20 CC^R^ mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (V) H - Y (V) 25 mukaisten yhdisteiden kanssa.
Yleisen kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden ja yleisen kaavan (V) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholeissa, di- 30 metyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, dikloorimetaa- nissa jne. tai näiden seoksessa tai vesipitoisessa järjestelmässä. Mieluummin yleisen kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden, joissa Q merkitsee asetoksiryhmää, ja yleisen kaavan (V) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan suorittaa 35 vesipitoisten alkalien, esim. natriumvetykarbonaatin tai ka
liumkarbonaatin sopivan määrän läsnäollessa tai se voidaan suorittaa puskuriliuoksessa pH-arvossa 6,0 - 7,8, n. 40 °C:n - n. 80 °C:n ja etenkin 55 eC:n - 65 °C:n lämpötiloissa. Mieluummin yleisen kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden, joissa Q
8 86430 merkitsee halogeeniatomia, ja yleisen kaavan (V) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa n. -30 °C:n - 30 °C:n ja etenkin -10 °C:n -10 °C:n lämpötiloissa.
5 Tarvittaessa ja haluttaessa suojaryhmät voidaan poistaa näin saaduista yleisen kaavan (I) mukaisista kefalosporiini-j ohdanna is i sta.
Yleisen kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa Q merkitsee asetoksiryhmää tai kloorlatomia ja joita käytetään tämän 10 keksinnön mukaisessa menetelmässä, valmistetaan siten, että yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan tunnetun 7-amino-kefalosporiinihapon tai sen karboksyylisuo-jattujen johdannaisten tai tunnetun 3-kloorimetyyli-7-amino-kefalosporiinihapon tai sen karboksyylisuojattujen johdan-15 naisten kanssa samalla tavalla kuin menetelmässä A. Yleisen kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa Q merkitsee bromiato-mia tai jodiatomia, voidaan valmistaa siten, että yleisen kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa Q merkitsee kloorlatomia, saatetaan reagoimaan alkalibromidien tai -jodidien, 20 kuten kaliumbromidin, kaliumjodidin, natriumbromidin tai natriumjodidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonissa tai metyylietyyliketonissa. Tarvittaessa tai haluttaessa reaktio voidaan suorittaa pimeässä. Reaktio-lämpötila voi olla -10 °C - 50 °C ja etenkin 0 °C - 20 °C. 25 Tarvittaessa ja haluttaessa suojaryhmät voidaan poistaa näin saaduista yleisen kaavan (IV) mukaisista kefalosporiinijohdannaisista.
Menetelmä C
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 30 siten, että yleisen kaavan (VI)
N'0H
M-1 C0NH C
35 r'hJv tn 0<mV'ch2y (VI ' C02R6
II
9 86430 mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VII) '2,
HO-C—X
I (VII ) «3 10 mukaisten yhdisteiden kanssa. Reaktio voidaan suorittaa siten, että yleisen kaavan (VII) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden kanssa käyttämällä sopivaa kondensaatioainetta, kuten N,N-disykloheksyyli-15 karbodi-imidiä, trifenyylifosfiinia, dietyyliatsodikarboksy- laattia, tai että yleisen kaavan (VI) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VII) mukaisten yhdisteiden sopivien reaktiivisten johdannaisten kanssa. Kun yleisen kaavan (VII) mukaiset yhdisteet ovat happoja, ne voidaan muuntaa 20 happohalideiksi, happoanhydrideiksi tai happoseka-anhydrideik- si, jotka on valmistettu mieluummin vahvojen happojen kanssa, tai kun yleisen kaavan (VII) mukaiset yhdisteet ovat alkoholeja, ne voidaan muuntaa alkyylihalideiksi tai aralkyylitosylaa-teiksi. Reaktiivisyyden, toimivuuden jne. suhteen etenkin 25 etusijalla on menetelmä, jossa yleisen kaavan (VII) mukaiset yhdisteet muunnetaan happohalideiksi tai aralkyylihalideiksi ja saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden kanssa.
Yleisen kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden ja yleisen 30 kaavan (VII) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan suorittaa yleensä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, metyleenikloridissä, asetonissa, etyyliasetaatissa tai dimetyyliformamidissa tai vedessä tai vettä sisältä-35 vissä orgaanisissa liuottimissa, mieluummin neutralointiai- neiden läsnäollessa. Neutralointiaineina voidaan käyttää trietyyliamiinia, dietyyliamiinia jne. orgaanisessa liuotin-järjestelmässä ja vesipitoisia alkaleja, mieluummin natrium-vetykarbonaattia, natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia ίο 86 4 30 jne. voidaan käyttää vesipitoisessa järjestelmässä.
Reaktio voidaan suorittaa n. -30 °C:n - 30 °C:n ja etenkin -10 °C:n - 10 °C:n lämpötiloissa.
Tarvittaessa ja haluttaessa suojaryhmät voidaan poistaa 5 näin saaduista yleisen kaavan (I) mukaisista kefalosporiini- johdannaisista.
Yleisen kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavista esiasteista hapettamalla. Esimerkiksi 3,4-diasetoksi-2-metyylibentsoehappo voidaan valmistaa 3,4-di- 10 asetoksi-2-metyyliasetofenonista haloformireaktiolla, 3,4- karbonyylidioksimantelihappo tai 3,4-dihydroksimantelihappo voidaan valmistaa piperonaalista muuntamalla a-kloori-3,4-karbonyylioksifenyylietikkahapoksi ja suorittamalla tämän jälkeen hydroksylointi.
15 Menetelmä D
Yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että tunnetut yleisen kaavan (VIII) 0 20 k-,, ,| |l OCOP.1* (VIII) R' 25 mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan kaavan (IX) R2
Hg NO-C-X (IX)
30 I
1 3 R
mukaisten yhdisteiden kanssa.
Yleisen kaavan (Vili) mukaisten yhdisteiden ja yleisen 35 kaavan (IX) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan suorittaa yleensä inertissä liuottimessa, kuten alkoholeissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, metyleenikloridissä, etyyliasetaatissa, dime-tyyliformamidissa jne. ja tarvittaessa käyttämällä sopivia li 11 86430 dehydrausaineita, esim. molekyyliseuloja.
Reaktio voidaan suorittaa 0 °C:n - 50 °C:n ja etenkin 10 °C:n - 30 °C:n lämpötilassa.
Tarvittaessa ja haluttaessa suojaryhmät voidaan poistaa 5 näin saaduista yleisen kaavan (III) mukaisista aminotiatso- 1iet ikkahappoj ohdanna is ista.
Yleisen kaavan (IX) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että yleisen kaavan (X) 10 i A—C-X (X) 'k3 15 mukaiset vastaavat halidit saatetaan reagoimaan N-hydroksifta-limidin kanssa, minkä jälkeen ftaloyyliryhmä poistetaan sopivalla suojaryhmänpoistoaineella, kuten N-metyylihydratsiinillä, hydratsiinihydraatilla jne.
20 Edellä mainitut yleisen kaavan (X) mukaiset halidit voi daan valmistaa halogenoimalla vastaava esiaste. Esimerkiksi a-bromi-diasetoksifenyylietikkahappo voidaan valmistaa di-asetoksifenyylietikkahaposta muuntamalla happohalidi ja bro-maamalla tämän jälkeen N-bromisukkinimidillä, a-kloori-3,4- 25 karbonyylidioksifenyylietikkahappo voidaan valmistaa pipero- naalista muuntamalla 3,4-metyleenidioksimantelihapoksi bromilla ja käsittelemällä tämän jälkeen fosforipentakloridil-la, 4,5-diasetoksi-2-metyylibentsoyylikloridi voidaan valmistaa 4,5-diasetoksi-2-metyylibentsoehaposta tionyyliklori- 30 dilla.
Menetelmä E
Yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että yleisen kaavan (XI)
s OH
ir JL (XI) HN^S' R1 i2 86430 mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VII)
5 HO-C—X
! (vii ) *3 mukaisten yhdisteiden kanssa.
10 Yleisen kaavan (XI) mukaisten yhdisteiden ja yleisen kaavan (VII) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla kuin menetelmässä C.
Tarvittaessa ja haluttaessa suojaryhmät voidaan poistaa näin saaduista yleisen kaavan (III) mukaisista aminotiatso-15 lijohdannaisista.
Menetelmä F
Yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että yleisen kaavan (XII) 20 jt2 o —C—X (XII) f I % K R3 16 II is
25 R CH2C0CC00R
mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (XIII)
30 S
r1-N-C-NH2 (ΧΙΠ)
H
35 yhdisteiden kanssa.
Yleisen kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden ja yleisen kaavan (XIII) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan suorittaa yleensä inertissä liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, isopropanolissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraa- i3 86430 nissa, asetonitriilissä, etyyliasetaatissa tai dimetyylifor-mamidissa jne. Tarvittaessa reaktio voidaan suorittaa neut-ralointiaineiden, kuten trietyyliamiinin, dietyyliamiinin, natriurovetykarbonaatin, natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaa-5 tin jne. läsnäollessa.
Reaktio voidaan suorittaa -10 °C:n - 30 °C:n ja etenkin -10 eC:n - 10 °C:n lämpötilassa.
Tarvittaessa ja haluttaessa suojaryhmät voidaan poistaa näin saaduista yleisen kaavan (III) mukaisista aminotiatso- 10 lietikkahappojohdannaisista.
Yleisen kaavan (XII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että tunnetut yleisen kaavan (XIV) 15 ^OH (XIV)
N
16 l|
R CH2COCCOOR
20 mukaiset tunnetut yhdisteet saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (VII) r2
25 I
HO-C—X (vii j 1 2 3 4 5 6 mukaisten yhdisteiden kanssa menetelmässä C esitetyllä tavalla.
2 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuuden 3 osoittamiseksi alla on esitetty eräiden keksinnön mukaisten 4 yhdisteiden antibakteerista aktiivisuutta koskevia tietoja.
5
Yhdiste 1: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z- 6 (3,4,5-trihydroksibentsoyyli)oksi-imino]-asetamido]-3-[(2- karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[ 1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tio-metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo(4.2.0]okt-2-eeni-2-kar-boksyy1ihappo.
Yhdiste 2: (6R,7R)-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z- i4 86 430 (4,5-diasetoksi-2-metyylibentsoyyli)oksi-imino]asetamido]- 3-[(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yy-li)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0] okt-2-eeni- 2- karboksyy1ihappo.
5 Yhdiste 3: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z- (4,5-dihydroksi-2-metyylibentsoyyli)oksi-imino]asetamido]- 3— [(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[l,5-a]pyrimidin-7-yy-li)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni- 2- karboksyy1ihappo.
10 Yhdiste 4: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z- (4,5-dihydroksi-2-metyylibentsoyyli) oksi-imino]asetainido] - 3- [(7-metyyli-5H-5-okso-l,3,4-tiadiatsolo[3,2-a]pyrimidin- 2-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.OJokt-2- oeni-2-karboksyy1ihappo.
15 Yhdiste 5: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z- [ (4-asetoksi-2-karboksi-5-hydroksifenyyli)metyyli]oksi-imi-no]asetamido]-3-[(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]py-rimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo.
20 Yhdiste 6: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z- [1-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-l-metyylietyyli]oksi-imino]-asetamido]-3-[(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[l,5-a]pyri-midin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]-okt-2-eeni-2-karboksyy1ihappo.
25 Yhdiste 7: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z- [(S)-karboksi(3,4-diasetoksifenyyli)metyyli]oksi-imino]-asetamido]-3-[(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyri-midin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]-okt-2-eeni-2-karboksyy1ihappo.
30 Yhdiste 8: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z- [(R)-karboksi(3,4-diasetoksifenyyli)metyyli]oksi-imino]-asetamido]-3-[(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyri-midin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]-okt-2-eeni-2-karboksyy1ihappo.
35 Yhdiste 9: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z- [(S)-karboksi(3,4-dihydroksifenyyli)metyyli]oksi-imino]-asetamido]-3-[(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyri-midin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]-okt-2-eeni-2-karboksyylihappo.
is 86 4 30
Yhdiste 10: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-[(R)-karboksi(3,4-dihydroksifenyyli)metyyli]oksi-imino]-asetamido]-3-[(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyri-midin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]-5 okt-2-eeni-2-karboksyylihappo.
Yhdiste 11: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-[1-karboksi-l-(3,4-dihydroksifenyyli)etyyli]oksi-imino]aset-amido]-3-[(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-10 eeni-2-karboksyylihappo.
Yhdiste 12: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-[karboksi(3,4,5-trihydroksifenyyli)metyyli]oksi-imino]aset-amido]-3-((2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyrimidin- 7-yy1i)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabi syklo[4.2.0]okt-2-15 eeni-2-karboksyylihappo.
Yhdiste 13: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-[karboksi(3,4-dihydroksifenyyli)metyyli]oksi-imino]asetami-do]-3-[(8-karboksi-tetrasolo[1,5-b]pyridatsin-6-yyli)tiometyyli ] -8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karbok-20 syylihappo.
Yhdiste 14: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z- [karboksi(3,4-dihydroksifenyyli)metyyli]oksi-imino]asetami-do]-3-(pyridiniummetyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo [4.2.0]-okt-2-eeni-2-karboksylaatti.
25 Yhdiste 15: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z- [(S)-karboksi(3,4-dihydroksifenyyli)metyyli]oksi-imino]aset-amido]-3-(pyridiniummetyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti.
Yhdiste 16: (6R,7R)—7—[2—(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-30 [ (S) -karboksi (3,4-dihydroksifenyyli)metyyli]oksi-imino] aset- amido]-3-(2,3-syklopentenopyridiniummetyyli)-8-okso-5-tia- 1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti.
Yhdiste 17: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(3,4- dihydroksibentsoyyliamino)asetamido]-3-[(2-karboksi-5-metyy-35 li-s-triatsolo[l,5-a]pyrimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5- tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo. Koe-esimerkki 1
Antibakteerinen in vitro aktiivisuus määritettiin agar-levylaimennusmenetelmällä.
ie 86430
Jokaisen testibakteerin (106 solua/ml) platinasilmukka, joka oli viljelty Mueller Hinton-viljelyliemessä, inokuloi-tiin Mueller Hinton-agarlevyillä, jotka sisälsivät testiyh-disteitä erilaisissa konsentraatioissa. Viljeltiin 37°C:ssa 5 20 tunnin ajan, minkä jälkeen määritettiin minimiestokon- sentraatio (MIC Mg/ml).
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
li 17 86430 I ΓΜ —< I m 0 ro m ........m........
uu OCC^O^QOcmCCCOQCOO
a> u~i tn .................
-u —i ZZZZZZZZ\OZZZZZZZZ
— U 1DH
*-n Γ0 G) E Ο Ό D' \ O' to - 03 <0 in C U3 ΤΓ
U O O -w noonoovpniBinoinffiictncMD
t-ι ECm HNoiHNM/iHiAoiMNrmrirun 31 O -*-< O .................
—- octiU. moomoo·—im<—<ιοοιοο.-ηοο·—i 3 3 H 0) bn in (D C. <0
ID 03 fC
γ-μ h ιηιηΐπίΓίΐηΐΛΐΛίΓιίΑΐΛΐΛΐΛΐηοίΛυΊΐη © c —< ooooogooooooo—oog ήΟπ .......... .......
tn Em ocooooooooooooooc .3 3 0 vvvvvvvvvvvvv vv/v 0' 0’ li-3 ♦-( e.
0) rH c ID C) 03 O —I u in minminminooinoo · o en o o m D ui n o o c o o o —io.—irMOiMm—·—ι o ϋ com .................
3 b U O 00000000000200000 I—I JuUU.VVVVVV 1/ 3 03 ro »-
«J cm E
: .. En ’ -r-l 1 «—<
—I O
1j u ιηιηιηοιηιηοοοοιηοοεηοοιη
0) Γ~ OOOf'OOr'JC'J··—10)0·—ifNmr-Ιτ—iO
jr ro vd .................
ϋ-w ooooooooooooooooo ro _ro v v v vv v v ω u l υ i>, pm £
O z> IL
o 03 φ —ibjjr o ro · en \r> m · -ocooooocDom jz >,3-3-3 r- n- O m m γν Ω O r- r- m r- r r" -1 tn jc to-h .................
Cb E 0020-—i ID 2 2 o o o o -—* o o o m crow ^
^-5 E
tm O c •rt I O , ω W Γη ' ..
•H C 1
"S ^-HfMmHTinior'CDOO'—injm^piniDn- O
.-i ,-H r-l r-, >· -P z 18 86430
Koe-esimerkki 2
Suojakyky systeemistä infektiota vastaan määritettiin seuraavasti. Testibakteereiden vesipitoinen suspensio injektoitiin intraperitoneaalisesti kymmeneen 4 viikon ikäiseen 5 ICR-hiireen. Tunti infektion jälkeen annettiin testiyhdis-teet intravenöösisesti. Eloonjäävien hiirien määrä laskettiin viikon kuluttua injektiosta annoksen määrittämiseksi, jossa 50% testieläimistä oli elossa (ED5Q: mg/kg).
Tulokset on esitetty taulukossa 2-a - 2-b.
10 Taulukko 2-a ED50 (mg/kg
Yhd. Escherichia Serratia Pseudomonas Staphylococcus n:o coli 111 marcescenes aeruginosa aureus ___ 274 _IFQ3445_242j^____ 15 2 2.28 3.08 212 7.90 3 N.D. 1.73 407 1.79 CAZ** 6.55 4.23 229 >100 CMP*** N.D._N.D._N.D._31.0 20 N.D. = ei määritetty * = metisilliini-resistentti kanta ** = Ceftazidime *** = Cefamandole 25 Taulukko 2-b ED50 (mg/kg)
Yhd. Escherichia Serratia Pseudomonas Staphylococcus n:o coli 111 marcescenes aeruginosa aureus _ _274_IF03445____242* 30 5 N.D. 2.56 N.D. 12.4 8 N.D. 10.5 N.D. N.D.
9 1.73 0.47 95.0 3.34 10 N.D. 28.6 N.D. N.D.
13 N.D. 1.05 N.D. N.D.
CAZ** 3.91 6.41 230 >2100 CMP*** N.D._________N.D. N.D.__8.94_ 35 i9 86430 N.D. = ei määritetty * = metisilliini-resistentti kanta ** = Ceftazidime *** = Cefamandole 5
Seuraavaksi on esitetty tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden eräisen esimerkkien LD5Q-arvo taulukossa 3, jossa LD50 määritettiin Probit-menetelmän mukaisesti.
Taulukko 3 10 Yhdiste n:o LD50 (mg/kg, i.v.) 1 >1000 2 >1000 4 >1000 6 >1000 15 9 >1000 13 >1000 15 >1000 16 __>1000_ 20 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet tehoavat mikro-orga nismeja, kuten gram-positiivisia aerobisia bakteereita, kuten Staphylococcus aureus, Streptococcus-lajeja vastaan, gram-negatiivisia aerobisia bakteereita, kuten Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus mor-25 ganii, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Citro-bacter, Enterobacter, Flavobacter jne. vastaan ja anaerobisia bakteereita, kuten Peptococci, Peptostreptococci, Bacte-roides jne. vastaan ja ne ovat erittäin käyttökelpoisia hoidettaessa infektiotauteja, kuten bakteerin Staphylococcus 30 aureus aiheuttamaa bakteerista aivomärkilettä, bakteerien Escher ichia coli, Hemophilus influenzae ja Streptococcus pneumoniae aiheuttamaa bakteerista meningiittiä ja märkäistä meningiittiä, bakteerien Streptococcus epidermidis, Staphy-lococcus aureus ja Klebsiella pneumoniae aiheuttamaa endo-35 kardiittia, bakteerien Pseudomonas aeruginosa, Hemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae ja Staphylococcus aureus aiheuttamaa pneumoniaa ja bakteerien Escherichia coli, Kleb- 2o 8 6 4 30 siellä, Proteus ja Pseudomonas jne. aiheuttamaa pyelonef-riittiä.
Tämän keksinnön mukaisia kefalosporiinijohdannaisia voidaan käyttää farmaseuttisina koostumuksina, esimerkiksi far-5 maseuttisten koostumusten muodossa, jotka sisältävät kefa-losporiinijohdannaisia yhdessä sopivien, farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantoaineiden kanssa. Farmaseuttinen koostumus voi olla kiinteässä muodossa (esimerkiksi tabletteina, kapseleina jne.) tai nestemäisessä muodossa (esimerkiksi in-10 jektioina jne.). Koostumukset voi olla steriloituja tai ne voivat sisältää apuaineita, joita yleisesti käytetään farmaseuttisella alalla.
Edelleen yhdisteitä käytetään mieluummin sen jälkeen, kun ne on muodostettu jäädytyskuivatetuiksi tuotteiksi tai 15 jauheiksi, minkä jälkeen ne liuotetaan käyttöä varten tavanomaiseen liuottimeen, esim. veteen tai fysiologiseen suolaliuokseen. Yhdisteitä voidaan käyttää oraalisesti tai paren-teraalisesti. Koska annos vaihtelee riippuen potilaan iästä ja tilasta, taudin olosuhteista ja tyypistä jne., voidaan 20 päivittäisenä annoksena antaa aikuiselle n. 0,1 - n. 10 g, mieluummin n. 0,2 - n. 5 g. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöä parenteraalisesti pidetään etenkin etusijalla.
Tämän jälkeen keksintöä selitetään viitaten esimerkkei-25 hin, mutta keksintö ei ole kuitenkaan rajoitettu näihin esimerkkeihin.
Esimerkki 1 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli) — 2 — |Z — <3,4,5-trihyd-roksibentsoyyli)oksi-imino]asetamido]-3-1(2-karboksi-5-me-30 tyyli-s-triatsolo(1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso- 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon (yhdiste 1) valmistus Vaihe 1 (6R,7R)-7-[2-(2-tr ifenyylimetyyliamino-4-tiatsolyyli)-35 2-tZ-[3,4,5-tris(klooriasetoksi)bentsoyyli]oksi-iminoJaset- amido]-3-[(2-difenyylimetyylioksikarbonyyli-5-metyyli-s-triätsolo11,5-a]pyr imidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia- 2i 86430 1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyyli-metyyliesterin valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli (6R,7R)-7-[2-(2-trifenyylimetyyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-hydroksi-imi -5 no)asetamido]-3-[(2-difenyylimetyylioksikarbonyyli-5-metyy- li-s-triätsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodife-nyylimetyyliesteriä (0,7 g) kuivassa dikloorimetaanissa (17 ml) lisättiin kaliumkarbonaattia (0,1 g) kerralla, sen jäl-10 keen lisättiin tipoittain 5 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 3,4,5-tris(klooriasetoksi)bentsoyylikloridia (0,376 g) kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml), ja keltaista seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuutin ajan. Liukenemattomat suodatettiin pois, suodos konsentroitiin alennetussa paineessa ja 15 keltainen jäännös kitetytettiin eetterillä (50 ml), jolloin saatiin 0,92 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä. Vaihe 2 (6R,7R)-8-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-[3,4,5-tris-(klooriasetoksi)bentsoyyli)oksi-imino]asetamidol-3-[(2-kar-20 boksi-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tiome- tyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[ 4.2.0]okt-2-eeni-2-karbok-syylihapon valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 1 saatua tuotetta (0,9 g) dikloorietaanissa (7 ml) lisättiin anisolia (0,4 ml) ja tri-25 fluorietikkahappoa (0,8 ml), joka sisälsi hieman vettä, jääjäähdytyksessä ja saatua keltaista liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Liuotin poistettiin de-kantoimalla, jäännös pestiin dikloorietaani11a (10 ml) ja kiteytettiin eetterillä (20 ml) ja dikloorimetaani11a (30 30 ml), jolloin saatiin 0,39 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä (trifluorietikkahapposuolana).
IR (KBr, cm-1): 1781, 1637, 1597, 1509, 1324, 1234, y. 1170, 1128.
NMR (DMSO-dg, ): 10,1 (1H, d, J = 8 Hz), 8,0 (2H, s), 35 7,4 (1H, s), 7,2 (1H, s), 5,9 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 5,3 (1H, d, J = 5 hz), 4,8 (2H, s), 4,7 (4H, s), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
22 86430
Vaihe 3 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli) — 2 — [Z—(3,4,5-trihyd-roksibentsoyyli)oksi-imino]asetamido]-3-[(2-karboksi-5-me-tyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 2 saatua tuotetta (0,3 g) dimetyyliasetamidissa (3 ml), lisättiin tioureaa (0,12 g) ja seosta seikoitettiin huoneenlämpötilassa 5 tunnin ajan. Saa-10 tu liuos kaadettiin eetteriin (80 ml) ja muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 0,12 g otsikkoyhdis-tettä vaaleankeltaisina kiteinä.
IR (KBr, cm"1): 1772, 1743, 1685, 1637, 1598, 1509, 15 1315, 1180.
NMR (DMSO-dg, 6 ): 10,1 (1H, d, J = 8 Hz), 7,4 (1H, s), 7,1 (1H, s), 7,0 (2H, s), 6,0 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 5,3 (1H, d, 5 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s). Esimerkki 2: 20 (6R,7R)-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-(4,5-diasetok- s i-2-metyylibentsoyyli)oksi-imino]asetamido]-3-[(2-karboks i- 5-metyyli-s-triätsolo[1,5-a]pyr imidin-7-yyli)tiometyyli]-.. 8-okso-5-tia-l-atsabisyklo(4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyliha- pon (yhdiste 2) valmistus 25 Vaihe 1 (6R,7R) — 7 — [2—(2-trifenyylimetyyliamino-4-tiatsolyyli) -2-[Z-(4,5-di asetoks i-2-metyylibentsoyyli)oksi-imino]asetami-do]-3-1(2-d i fenyylimetyylioks ikarbonyyli-5-metyyli-s-triat-solo[1,5-a]pyr imidin-7-yyli)tiometyyli)-8-okso-5-tia-l-atsa-30 bisyklof 4. 2.0 lokt^-eeni^-karboksyylihappodifenyylimetyyli-esterin valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli (6R,7R) — 7 — [2-(2-tr i fenyylimetyyliamino-4-t iatsolyyli)-2-(Z-hydroksi-imi -no)asetamido]-3-[(2-di fenyylimetyylioksikarbonyyli-5-metyy-35 1i-s-tr iätsolo(1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5- tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodife-nyylimetyyliesteriä (0,7 g) kuivassa dikloorimetaanissa (10 23 86430 ml) lisättiin kerralla 4,5-diasetoksi-2-metyylibentsoyyli-kloridia (0,19 g) ja sitten kaliumkarbonaattia (0,083 g). Keltaista suspensiota sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuutin ajan, liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja suodos 5 pestiin suolavedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaa-tin päällä. Kuivattu liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin eetterillä (20 ml), jolloin saatiin 0,80 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä. Vaihe 2 10 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-1 Z-(4,5-diasetok- si-2-metyylibentsoyyli)oksi-imino]asetamido]-3-[(2-karboksi-5-metyyli-s-triätsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyyliha-pon valmistus 15 Liuokseen, jossa oli vaiheessa 1 saatua tuotetta (0,70 g) dikloorietaanissa (7,0 ml), lisättiin anisolia (0,35 ml) ja tr ifluorietikkahappoa (0,7 ml) jää jäähdytyksessä ja muodostunutta keltaista liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, 20 minkä jälkeen jäännökseen lisättiin eetteriä (20 ml), jolloin saatiin 0,35 g otsikkoyhdistettä maitomaisina valkoisina kiteinä (trifluorietikkahapposuolana).
IR (KBr, cm-1): 1778, 1637, 1597, 1509, 1206, 1175, 1112.
NMR (DMSO-dg, 6): 10,1 (1H, d, J = 8 Hz), 7,7 (1H, s), 25 7,4 (1H, s), 7,3 (1H, s), 7,1 (1H, s), 5,8 (1H, dd, J = 6, 8
Hz), 5,3 (1H, d, J = 6 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,28 (6H, s), 2,24 (3H, s).
Esimerkki 3 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-(4,5-dihydrok-30 si-2-metyylibentsoyyli)oksi-iminolasetamido]-3-1(2-karboksi- 5-metyyli-s-triatsolot1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon (yhdiste 3) valmistus Vaihe 1 35 (6R,7R)-7-[2-(2-trifenyylimetyyliami no-4-tiatsolyyli)-2- t Z-[4,5-bis(klooriasetoksi)-2-metyylibentsoyyli]oksi-imino]-asetamido]-3-1(2-di fenyylimetyylioksikarbonyyli-5-metyyli- 24 86 4 30 s-tr iatsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyyli-metyyliesterin valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli (6R,7R)—7—[2-5 (2-tr ifenyylifenyyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-hydroksi-imi - no)asetamido]-3-[(2-difenyylimetyylioksikarbonyyli-5-metyy- 1i-s-tr iatsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tiometyyli] - 8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodife-nyylimetyyliesteriä (1,0 g) kuivassa dikloorimetaanissa (24 10 ml), lisättiin kerralla kaliumkarbonaattia (0,17 g), minkä jälkeen lisättiin tipoittain 10 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 4,5-bis(klooriasetoksi)-2-metyylibentsoyyliklori-dia (0,43 g) kuivassa dikloorimetaanissa (16 ml), ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa kolmen tunnin ajan. Liukenemattomat ai-15 neet suodatettiin pois, suodos pestiin kaksi kertaa vedellä, kerran suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömän magensium-sulfaatin päällä. Kuivattu liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin eetterillä, jolloin saatiin 1,13 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.
20 Vaihe 2 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli) — 2—[Z—[4,5-bis(kloo-riasetoksi)-2-metyylibentsoyyli]oksi-imino]asetamido]-3-[ (2-karboksi-5-metyyli-s-triätsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tio-metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar-25 boksyylihapon valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 1 saatua tuotetta (1,3 g) dikloorietaanissa (8,3 ml) lisättiin anisolia (0,56 ml) ja trifluorietikkahappoa (1,13 ml), joka sisälsi hieman vettä, jääjäähdytyksessä ja muodostunutta keltaista liuosta sekoi-30 tettiin huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan. Liuotin poistettiin dekantoimalla, minkä jälkeen jäännös kiteytettiin eetterillä, jolloin saatiin 0,57 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä (trifluorietikkahapposuolana ).
IR (KBr, cm"1): 1781, 1685, 1597, 1509, 1201, 1182, 35 1125.
NMR (DMSO-dg, 6): 10,1 (1H, d, J = 9 Hz), 7,8 (1H, s), 7,4 (2H, s), 7,1 (1H, s), 5,9 (1H, dd, J = 5, 9 Hz), 5,2 25 86 4 30 UH, d, J = 5 Hz), 4,7 (2H, s), 4,6 (2H, s), 4,5 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,5 (3H, s).
Vaihe 3 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-(4,5-dihydrok-5 si - 2-metyyl ibentsoyyl i)oksi-imino]asetamido]-3-[ ( 2-karboks i - 5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli) tiometyyli] - 8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 2 saatua tuotetta (0,56 10 g) dimetyyliasetamidissa (6 ml), lisättiin tioureaa (0,24 g) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tunnin ajan. Muodostunut liuos konsentroitiin noin puoleen sen alkuperäisestä määrästä alennetussa paineessa. Liuotin poistettiin dekantoimalla, minkä jälkeen jäännös käsiteltiin dikloorime-15 taanilla ja muodostuneet keltaiset kiteet puhdistettiin kro-matografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 0,37 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.
IR (KBr, cm-1): 1778, 1735, 1596, 1509, 1245, 1207, 1129.
20 NMR (DMSO-dg, <$ ) ; 10,1 (1H, d, J = 7 Hz), 7,4 (1H, s), 7,3 (1H, s), 7,2 (1H, s), 6,7 (1H, s), 6,0 (1H, dd, J = 5, 7 Hz), 5,3 (1H, d, J » 5 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,8 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,4 (3H, s).
Esimerkki 4 25 (6R,7R)-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli )-2-[Z-(4,5-bis(kloo ri ase t oksi )-2-metyylibentsoyyli Joksi-iminolasetamido]— 3 — t(7-metyyli-5-okso-5H-l, 3,4-tiadiatsolo(3,2-a Jpyrimidin-2-yyli)-tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon valmistus 30 Vaihe 1 (6R,7R)-7-amino-3-l(7-metyyli-5-okso-5H-l,3,4-tiadiat-solo[3,2-a]pyrimidin-2-yyli)tiometyyli ]-8-okso-5-tia-l-at-sabisyklot4.2.0)okt-2-eeni-2-karboksyylihapon valmistus
Suspensioon, jossa oli 7-aminokefalosporiinihappoa 35 (12,24 g) ja 2-merkapto-7-metyyli-5-okso-5H-l,3,4-tiadiat- solol3,2-a]pyrimidiiniä (9g ) asetonitriilissä, lisättiin booritrifluoridieteraattia (26 g) ja seosta sekoitettiin 26 86430 60°C:ssa 3 tunnin ajan ja sitten yön yli huoneenlämpötilassa. Liuokseen lisättiin vettä (70 ml) ja muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä, asetonilla ja eetterillä tässä järjestyksessä, jolloin saatiin 4,9 g 5 otsikkoyhdistettä vaaleanruskeina kiteinä.
IR (KBr, cm"1): 1801, 1696, 1570, 1561, 1506, 1472, 1467, 1407, 1393.
N MR (DMS0-d6, 6): 6,3 (1H, s), 5,1 (1H, d, J = 4 Hz), 4,9 (1H, d, J = 4 hz), 4,4 (2H, ABq), 3,7 (2H, ABq), 2,3 10 (3H, s).
Vaihe 2 (6R,7R)-7-amino-3-[(7-metyyli-5-okso-5H-l,3,4-tiadiat-solo[3,2-a]pyrimidin-2-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-at-sabisyklo[4.2.0)okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylime-15 tyyliesterin valmistus
Suspensioon, jossa oli vaiheessa 1 saatua tuotetta (4,9 g) asetonissa (40 ml), lisättiin difenyylidiatsometaania (8,2 g) ja seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois, suodos konsentroi-20 tiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kroma-tografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 2,94 g otsikkoyhdistettä keltaisina kiteinä.
N MR (DMSO-dg, θ): 7,7 - 7,4 (10H, m), 6,9 (1H, s), 6,3 (1H, s), 5,7 (1H, d, J = 4 Hz), 5,2 (1H, d, J = 4 Hz), 4,3 (2H, 25 ABq), 3,7 (2H, ABq), 2,3 (3H, s).
Vaihe 3 (6R,7R)-7-[2-(2-trifenyylimetyyliamino-4-tiatsolyyli)- 2-[Z-(1-metoksi-l-metyylietyyli)oksi-imino]asetamido]-3-[(7-metyyli-5-okso-5H-l,3,4-tiadiatsolo[3,2-a]pyrimidin-2-30 yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-ee-ni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesterin valmistus
Vaiheessa 2 saatu tuote (3,25 g) ja 2-(2-trifenyylime -tyyliamino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-(1-metoksi-l-metyylietyyli)-oksi-imino]etikkahappoa (5,64 g) liuotettiin dikloorimetaa-35 niin (93 ml) ja tetrahydrofuraaniin (93 ml) typpivirrassa ja liuos jäähdytettiin 0°C:seen. Tähän liuokseen lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidiä (2,32 g) pieninä annoksina ja
II
27 86430 seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin ja liukenemattomat aineet suodatettiin pois.
5 Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 2,5 g otsikkoyhdistettä keltaisina kiteinä.
NMR (DMSO-d6, δ ): 9,5 <1H, d, J = 8 Hz), 8,8 (1H, s), 7.7 - 7,2 (25H, m), 6,9 (1H, s), 6,7 (1H, s), 6,3 (1H, s), 10 5,8 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 5,2 (1H, d, 5 Hz), 4,3 (2H, ABq>, 3.8 (2H, ABg), 3,1 (3H, s), 2,3 (3H, s), 1,4 (6H, s).
Vaihe 4 (6R,7R)-7-t 2-(2-tr ifenyylimetyyliamino-4-tiätsoiyyli)-2-(Z-hydroksi-imino)asetamido]-3-1(7-metyyli-5-okso-5H-l, 3,4-15 tiadiatsolol3,2-a]pyrimidin-2-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyyli-metyyliester in valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 3 saatua tuotetta (1,5 g) asetonissa (12 ml), lisättiin 1 N kloorivetyhappoa (2,6 ml) 20 ja muodostunutta liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3,5 tunnin ajan. Liuokseen lisättiin etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, 5%:sella natriumbikarbo-naattiliuoksella ja suolavedellä tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Kuivattu li-25 uos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylväällä, jolloin saatiin 1,06 g otsikkoyhdistettä maitomaisina valkoisina kiteinä.
NMR (DMSO-d6, δ ): 11,3 (1H, s), 9,5 (1H, d, J = 8 Hz), 30 8,7 (1H, s), 7,6 - 7,2 (25H, m), 7,0 (1H, s), 6,6 (1H, s), 6,2 (1H, s), 5,8 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 5,2 (1H, d, J = 4 Hz), 4,3 (2H, ABq), 3,7 (2H, ABq), 2,3 (3H, s).
Vaihe 5 (6R,7R)-7-[2-(2-tr ifenyylimetyyliamino-4-tiatsolyyli)-2-35 [Z-[4,5-bis(klooriasetoksi)-2-metyylibentsoyyli]oksi-imino]-asetamido]-3-[(7-metyyli-5-okso-5H-l,3,4-tiadiatsolo[3,2-a]-pyrimidin-2-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- 28 86430 [4.2.0 ]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyl ies ter in valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli vaiheessa 4 saatua tuotetta (0,6 g) kuivassa dikloorimetaanissa (15 ml), 5 lisättiin kerralla kaliumkarbonaattia (0,1 g), minkä jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 4,5-bis(klooriasetok-si )-2-metyylibentsoyylikloridia (0,25 g) kuivassa dikloori-metaanissa (10 ml). Seosta sekoitettiin jää jäähdytyksessä tunnin ajan ja sitten huoneenlämpötilassa vielä 2 tunnin 10 ajan. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois, suodos pestiin vedellä ja suolavedellä ja kuivattiin vedettömän nat-riumsulfaatin päällä. Kuivattu liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylväällä, jolloin saatiin 0,47 otsikkoyhdis-15 tettä.
NMR (DMSO-dg, δ): 10,1 (1H, d, J = 8 Hz), 9,0 (1H, s), 7,8 - 7,1 (28H, m), 7,0 (1H, s), 6,3 (1H, s), 5,8 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 5,1 (1H, d, J = 4 Hz), 4,7 (2H, s), 4,5 (2H, s), 4.3 (2H, ABg), 3,6 (2H, ABq), 2,5 (3H, s), 2,3 (3H, S).
20 Vaihe 6 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli) — 2 — [Z — [4,5-bis(kloo-riasetoksi)-2-metyylibentsoyyli)oksi-imino]asetamido]-3-[(7-metyyli-5-okso-5H-l,3,4-tiadiatsolo[3,2-a]pyrimidin-2-yyli )-tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-25 karboksyylihapon valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 5 saatua tuotetta (0,47 g) dikloorietaanissa (3,5 ml), lisättiin anisolia (0,23 ml) ja trifluorietikkahappoa (0,47 ml) jää jäähdytyksessä ja muodostunutta liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 tunnin 30 ajan. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään eetterillä, jolloin saatiin 0,3 g otsikkoyhdis-tettä (trifluorietikkahapposuolana).
N MR (DMSO-dg, δ): 10,1 (1H, d, J = 8 Hz), 7,8 (1H, s), 7.4 (1H, s), 7,2 (1H, s), 6,3 (1H, s), 5,9 (1H, dd, J = 4, 8 35 Hz), 5,2 (1H, d, J = 4 Hz), 4,7 (2H, s), 4,6 (2H, s), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,5 (3H, s), 2,3 (3H, s).
Esimerkki 5 m 86430 (6R,7R)-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-1Z-(4,5-dihydroksi-2-metyylibentsoyyli)oksi-iminoJasetamidoJ-3-l(7-metyyli-5-okso-5H-l,3,4-tiadiatsoloI3,2-a]pyrimidin-2-yyli)tiometyy-li]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy-5 lihapon (yhdiste 4) valmistus
Liuokseen, jossa oli esimerkissä 4 saatua tuotetta (0,2 g) dimetyyliformamidissa (3 ml), lisättiin tioureaa (0,13 g) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 7 tunnin ajan. Liuokseen lisättiin eetteriä ja muodostuneet kiteet pestiin 10 dikloorimetaanilla ja puhdistettiin kromatografoimalla sili-kageelipylväällä, jolloin saatiin 0,7 g otsikkoyhdistettä maitomaisina valkoisina kiteinä.
IR (KBr, cm-1): 1773, 1685, 1677, 1648, 1637, 1507, 1474.
15 NMR (DMSO-dg, 5): 10,1 (1H, d, J = 8 Hz), 7,3 (1H, s), 7,1 (1H, s), 6,7 (1H, s), 6,3 (1H, s), 5,9 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 5,2 (1H, d, J = 4 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,4 (3H, s), 2,3 (3H, s).
Esimerkki 6 20 (6R,7R)-7-t2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-[(4-asetoksi- 2- karboksi-5-hydroksifenyyli)metyyli]oksi-imino]asetamido]- 3- 1(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolot1,5-a]pyrimidin-7-yy-li)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon (yhdiste 5) valmistus 25 Vaihe 1 2-bromimetyyli-4,5-diasetoksibentsoehappodifenyylimetyy-liesterin valmistus
Suspensioon, jossa oli 4,5-diasetoksi-2-metyylibentsoe-happoa (11,9 g) bentseenissä (140 ml), lisättiin tionyyli-30 kloridia (14,3 ml) ja dimetyyliformamidia (2 tippaa) ja seosta sekoitettiin 50 - 70°C:ssa tunnin ajan. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin uudelleen bentseeniin ja konsentroitiin alennetussa paineessa jäljellä olevan tionyylikloridin poistamiseksi. Jäännöstä 35 kuumennettiin palautus jäähdyttäen bentseenin (240 ml), N- bromisukkinimidin (8,45 g) ja bentsoyyliperoksidin (230 mg) kanssa kahden tunnin ajan. Palautus jäähdytystä jatkettiin 30 86430 vielä kahden tunnin ajan sen jälkeen, kun oli lisätty N-bro-misukkinimidiä (8,45 g) ja bentsoyyliperoksidia (230 mg). Muodostuneen liuoksen annettiin seistä, kunnes se oli saavuttanut huoneenlämpötilan ja konsentroitiin alennetussa 5 paineessa. Jäännös liuotettiin hiilitetrakloridiin ja liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännöksen dikloorimetaanissa (250 ml) olevaan liuokseen lisättiin difenyylimetanolia (8,7 g) ja pyridiiniä (3,82 ml) jääjäähdytyksessä ja liuosta sekoi-10 tettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Muodostunut liuos pestiin 1 N kloorivetyhapolla ja suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Kuivatettu liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 8,8 15 g otsikkoyhdistettä.
NMR (CDC13, δ): 7,9 - 7,2 (12H, m), 7,1 (IB, s), 5,0 (2H, s), 2,3 (6H, s).
Vaihe 2 5-asetoksi-4-hydroksi-2-N-ftaloyylioksimetyylibentsoe-20 happodifenyylimetyyliesterin valmistus N-hydroksiftalimidin (2,9 g) asetonitriilissä (100 ml) . . olevaan suspensioon lisättiin trietyyliamiinia (2,46 ml) jääjäähdytyksessä. Sitten vaiheessa 1 saatu tuote (8,8 g), joka oli liuotettu asetonitriiliin (65 ml), lisättiin ti-25 poittain ja seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan jääjäähdy-tyksessä. Lisättiin N-hydroksiftalimidia (2,9 g) ja sekoittamista jatkettiin vielä 10 minuutin ajan. Muodostunut liuos kaadettiin 1 N sitruunahappoliuokseen jää jäähdytyksessä ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros 30 pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, vedellä ja suolavedellä tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Kuivattu liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 3,03 g otsik-35 koyhdistettä.
NMR (CDC13, 6): 7,9 - 7,2 (16H, m), 7,0 (1H, s), 5,6 (2H, s), 2,3 (3H, s).
31 86430
Vaihe 3 2-(2-trifenyylimetyyliamino-4-tiatsolyyli-2-[Z-t(4-aset-oksi-5-hydroksi-2-difenyylimetyylioksikarbonyylifenyyli )metyyli ]oksi-imino]etikkahapon valmistus 5 Liuokseen, jossa oli vaiheessa 2 saatua tuotetta (1,5 g) dikloorimetaanissa (30 ml), lisättiin metyylihydratsiinia (0,15 ml) hitaasti jäähdyttäen -60eC:ssa. Liuosta sekoitettiin -60°C:ssa 10 minuutin ajan ja 0°C:ssa vielä 4 tunnin ajan. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois, suodos kon-10 sentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin metanoliin. Tämä liuos lisättiin liuokseen, jossa oli (2-trifenyylimetyyliamino-4-tiatsolyyli)glyoksyylihappoa (0,7 g) metanolissa (40 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa tunnin ajan. Muodostunut liuos konsentroitiin alen-15 netussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimal-la silikageelipylväällä, jolloin saatiin 0,65 g otsikkoyh-distettä vaaleankeltaisina kiteinä.
NMR (DMSO-dg, & ): 8,8 (lh, brs), 7,8 - 7,0 (28H, m), 6,8 (1H, s), 5,4 (2H, s), 2,3 (3H, s).
20 Vaihe 4 (6R,7R)-7-[2-(2-trifenyylimetyyliamino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-l (4-asetoksi-2-difenyylimetyylioksikarbonyyli-5-hydroksi-fenyyli )metyyli Joksi-iminolasetamido]-3-[ (2-difenyylimetyy-lioksikarbonyyli-5-metyyli-s-triatsolo[ 1,5-a ]pyrimidin-7-25 yyli )tiometyyli ]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklot 4.2.0]okt-2-ee-ni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesterin valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli vaiheessa 3 saatua tuotetta (0,63 g) ja (6R,7R)-7-amino-3-[(2-difenyyli-metyylioksikarbonyyli-5-metyyli-s-triatsolol1,5-a]pyr imidin-30 7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabi syklo[4.2.0]okt-2- eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteriä (0,5 g) kuivassa dikloorimetaanissa (20 ml), lisättiin disykloheksyyli-karbodi-imidiä (0,178 g) ja seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois, 35 suodos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piihappogeelipylväällä, jolloin saatiin 0,15 g otsikkoyhdistettä.
32 86 4 30 NMR (DMSO-dg, 6): 10,5 (1H, s), 9,6 (1H, d), 8,8 (1H, brs), 7,8 (1H, s), 7,7 - 6,9 (50H, m), 6,8 (1H, s), 5,9 (1H, dd), 5,4 (2H, s), 5,3 (1H, d), 4,3 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (3H, s).
5 Vaihe 5 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-1Z-[(4-asetoksi-2-karboksi-5-hydroksifenyyli)metyyli]oksi-iminoJasetamido]-3 -[ ( 2-karboksi-5-metyyli-s-triätsolo[1,5-a)pyrmidin-7-yyli)-tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-10 karboksyylihapon valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli vaiheessa 4 saatua tuotetta (0,3 g) dikloorietaanissa (5,5 ml), lisättiin anisolia (0,2 ml) ja tr ifluorietikkahappoa (0,7 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Liuo-15 tin poistettiin dekantoimalla, jäännös pestiin dikloorietaa-nilla ja kiteytettiin eetterillä, jolloin saatiin 0,105 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä (trifluorietik-kahapposuolana).
IR (KBr, cm"1): 1772, 1676, 1637, 1598, 1511, 1202.
20 NMR (DMSO-dg, 6): 9,7 (1H, d, J = 8 Hz), 7,6 (1H, s), 7,4 (1H, s), 7,0 (1H, s), 6,8 (1H, s), 5,9 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 5,5 (2H, s), 5,2 (1H, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,6 (2H, ABg), 2,6 (3H, s), 2,2 (3H, s).
Esimerkki 7 25 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-[l-(3,4-dihyd- roksibentsoyyli)-l-metyylietyyli Joksi-iminoJasetamidoJ-3-[ (2-karboksi-5-metyyli-s-triätsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)-tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0 Jokt-2-eeni-2-karboksyylihapon (yhdiste 6) valmistus 30 Vaihe 1 (6R,7R)-7-12-(2-trifenyylimetyyliamino-4-tiatsolyyli)-2—[Z — [1 — (3,4-diasetoksibentsoyyli)-l-metyylietyyli Joksi-imi-no]asetamido]-3-[(2-difenyylimetyylioksikarbonyyli-5-metyy-li-s-triatsolo[l,5-alpyrimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-35 tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodife-nyylimetyy1iesterin valmistus
Liuokseen, jossa oli 2-(2-trifenyylimetyyliamino-4-tiät- 33 86430 solyyli)—2—[Z—[1—(3,4-diasetoksibentsoyyli)-1-metyylietyyli Joksi-imino]etikkahappoa (5,1 g) kuivassa dikloorimetaa-nissa (50 ml), lisättiin (6R,7R)-7-amino-3-[(2-difenyylime-tyylioksikarbonyyli-5-metyyli-s-triatsolof1,5-a Jpyrimidin-5 7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2- eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteriä (5,0 g) ja tetrahydrofuraania (50 ml). Seokseen lisättiin disyklohek-syylikarbodi-imidiä (1,5 g) jää jäähdytyksessä ja sekoittamista jatkettiin huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan. Liukene-10 mattomat aineet suodatettiin pois, suodos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 15 3,85 g otsikkoyhdistettä.
IR (KBr, cm-1): 1781, 1735, 1686, 1596, 1508, 1372, 1242, 701.
NMR (DMSO-dg, 6): 9,7 (1H, d, J = 9 Hz), 8,9 (1H, s), 8,3 - 7,2 (40H, m), 6,9 (1H, s), 6,7 (1H, s), 5,9 (1H, dd, J 20 = 5, 9 Hz), 5,3 (1H, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (6H, s), 1,5 (6H, s).
Vaihe 2 (6R,7R)-7-12-(2-amino-4-tiatsolyyli )-2-1Z-[l-(3,4-di-asetoksibentsoyyli)-l-metyylietyyli]oksi-imino]asetamido]-25 3 — [(2-karboksi-5-metyyli-s-triätsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yy- li )tiometyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli vaiheessa 1 saatua tuotetta (3,8 g) dikloorietaanissa (28 ml), lisättiin 30 anisolia (1,95 ml) ja tr ifluorietikkahappoa (3,8 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3,5 tunnin ajan. Liuotin poistettiin dekantoimalla, jäännös pestiin 2 kertaa di-**" kloorietaanilla ja kiteytettiin eetterillä, jolloin saatiin 1,8 g otsikkoyhdistettä (trifluorietikkahapposuolana).
·.. 35 IR (KBr, cm-1): 1774, 1685, 1636, 1598, 1509, 1373, 1203, 1112.
NMR (DMSO-dg, 6): 9,7 (1H, d, J = 9 Hz), 8,1 - 7,3 (4H, 34 86430 m), 6,7 (1H, s), 5,9 <1H, dd, J = 5, 9 Hz), 5,2 (1H, d, J = 5 Hz), 4,4 {2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (6H, s), 1,5 (6H, s ).
Vaihe 3 5 (6R,7R) — 7 — [2-(2-amino-4-tiatsolyyli) — 2—[Z — [1—(3,4-dihyd- roksibentsoyyli)-l-metyylietyyliJoksi-iminoJasetamido]-3-[(2-karboksi-5-metyyli-s-tr iätsolo[1,5-a)pyrimidin-7-yyli)-t iometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon valmistus 10 Vaiheessa 2 saatu tuote (0,6 g) suspendoitiin veteen (20 ml) ja suspension pH säädettiin arvoon 8,0 natriumbikarbonaatilla. Sekoitettiin 30°C:ssa 5 tunnin ajan, minkä jälkeen muodostunut liuos laitettiin Diaion HP 10-pylvääseen. Kohde-fraktiot, jotka eluoitiin metanoli/vedellä, kerättiin ja 15 lyofilisoitiin, jolloin saatiin 0,34 g otsikkoyhdistettä (natriumsuolana ).
IR (KBr, cm-1): 1772, 1598, 1513, 1406, 1363, 1189, 1163.
NMR (DMSO-d6, 6): 9,6 (1H, d, J = 9 Hz), 7,7 - 6,6 (4H, 20 m), 6,6 (1H, s), 5,8 (1H, dd, J = 5, 9 Hz), 5,1 (1H, d, J = 5 Hz), 4,6 (2H, ABq), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 1,5 (6H, s ).
Esimerkki 8 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)—2—[Z—C(S)-karbok-25 si(3,4-diasetoksifenyyli)metyyli Joksi-iminoJasetamido]-3- [(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)-tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon (yhdiste 7) valmistus Vaihe 1 30 2-bromi-(3,4-diasetoksifenyyli)-etikkahapon valmistus
Tionyylikloridia (60 ml) lisättiin suspensioon, jossa oli 3,4-diasetoksifenyylietikkahappoa (51,1 g) hiilitetra-kloridissa (105 ml), ja seosta kuumennettiin 70°C:ssa tunnin ajan. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen lisät-35 tiin N -bromisukkinimidiä (42,3 g), hii1itetrakloridia (105 ml) ja pieni määrä bromivetyhappoa ja seosta kuumennettiin vielä tunnin ajan. Muodostunut seos konsentroitiin alenne- li 35 8 6 4 3 0 tussa paineessa ja jäännös liuotettiin uudelleen hiilitetra-kloridiin. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois, suodos liuotettiin asetoniin (400 ml) ja liuoksen pH säädettiin arvoon 4,0 kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatti-5 liuoksella jääjäähdytyksessä. Muodostunut seos uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin suolavedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Kuivunut liuos konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 61,4 g otsikkoyhdistettä.
10 NMR (CDCI3, 5): 9,0 (1H, brs), 7,5 - 7,1 (3H, m), 5,3 (1H, s), 2,3 (6H, s).
Vaihe 2 2-bromi-(3,4-diasetoksifenyyli)-etikkahappodifenyylime-tyyliesterin valmistus 15 Liuokseen, jossa oli vaiheessa 1 saatua tuotetta (61,4 g) asetonissa (500 ml), lisättiin difenyylidiatsometaania ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Muodostunut liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, 20 jolloin saatiin 48,4 g otsikkoyhdistettä.
IR (KBr, cm-1): 1772, 1756, 1752, 1505, 1371, 1259, 1212, 1113, 701.
. . NMR (CDCI3, δ ): 7,4 - 7,1 (13H, m), 6,9 (1H, s), 5,4 (1H, s), 2,3 (6H, s).
25 Vaihe 3 2-N-ftaloyylioksi-(3,4-diasetoksifenyyliJetikkahappodi-fenyylimetyyliesterin valmistus Jäällä jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli N-hydroksi-ftalimidia (15,9 g) asetonitriilissä (300 ml) lisättiin tri-30 etyyliamiinia (13,6 ml) ja liuos, jossa oli vaiheessa 2 saatua tuotetta (48,4 g) asetonitriilissä (200 ml). Seosta sekoitettiin jää jäähdytyksessä 1,5 tunnin ajan. Muodostunut liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin. Liuos pestiin vedellä, 1 N sit-35 ruunahappoliuoksella ja suolavedellä tässä järjestyksessä. Pesty liuos kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdis- 36 86430 tettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 15,3 g otsikkoyhdistettä.
IR (KBr, cm*1): 1772, 1735, 1506, 1371, 1260, 1209, 1186, 1114, 700.
5 NMR (CDC13, 6 ): 7,7 (4H, s), 8,0 - 7,1 (13H, m), 6,9 (1H, s), 2,3 (6H, s).
Vaihe 4 2-amino-oksi-(3,4-diasetoksifenyyli)-etikkahappodifenyy-limetyyliesterin valmistus 10 Liuokseen, jossa oli vaiheessa 3 saatua tuotetta (15,3 g) dikloorimetaanissa (200 ml), lisättiin metyylihydratsii-niä (1,34 ml) hitaasti -60°C:ssa ja seoksen annettiin seistä niin kauan, että se lämpeni huoneenlämpötilaan. Sekoitettiin 2 tunnin ajan, minkä jälkeen seokseen lisättiin metyylihyd- 15 ratsiiniä (0,07 ml) ja sekoitettiin vielä 30 minuutin ajan. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois, suodos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 8,7 g otsikkoyhdistettä.
20 IR (KBr, cm-1): 1772, 1752, 1506, 1371, 1256, 1210, 1180, 1113, 702.
NMR (CDCI3, <5 ): 7,7 - 7,0 (13H, m), 6,9 (1H, s), 5,2 (1H, s), 2,27 (3H, s), 2,26 (3H, s).
Vaihe 5 25 2-(2-trifenyylimetyyliamino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-[dife- nyylimetyylioksikarbonyyli(3,4-diasetoksifenyyli)metyyli]-oksi-iminoletikkahapon valmistus
Liuokseen, jossa oli (2-trifenyylimetyyliamino-4-tiat-solyyli)glyoksyylihappoa (7,62 g) metanolissa (400 ml) li- 30 sättiin tipoittain liuos, jossa oli vaiheessa 4 saatua tuotetta (8,7 g) metanolissa (150 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tunnin ajan ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 16,0 g otsikkoyhdistettä raakatuotteena.
35 IR (KBr, cm*1): 1772, 1256, 1209, 1180, 754, 701.
NMR (DMSO-dg, 5): 8,9 (1H, s), 7,8 - 7,2 (28H, m), 6,9 (1H, s), 6,8 (1H, s), 5,9 (1H, s), 2,3 (6H, s).
37 86430
Vaihe 6 (6R,7R)-7-12-(2-trifenyylimetyyliamino-4-tiätsolyyli)-2-[Z-[difenyylimetyylioksikarbonyyli(3,4-diasetoksifenyyli)-metyyli]oksi-imino]asetamido]-3-[(2-difenyylimetyylioksikar-5 bonyyli-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tiome-tyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar-boksyylihappodifenyylimetyyliesterin valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli vaiheessa 5 saatua raakaa tuotetta (5,6 g) ja (6R,7R)-7-amino-3-[(2-di-10 fenyylimetyylioksikarbonyyli-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]py-rimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteriä (5,0 g) dikloorimetaanissa (170 ml), lisättiin disyklohek-syylikarbodi-imidiä (1,4 g) ja seosta sekoitettiin huoneen-15 lämpötilassa 5 tunnin ajan. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liukenemattomat aineet suodatettiin pois. Suodos pestiin suolavedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Kuivunut liuos 20 konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 0,73 g (vähemmän polaarinen muoto) ja 1,39 g (enemmän polaarinen muoto) otsikkoyhdisteitä.
Vähemmän polaarinen muoto 25 IR (KBr, cm"1): 1780, 1742, 1737, 1507, 1249, 1205, 1182, 700.
NMR (DMSO-dg, δ): 9,7 (1H, d, J = 8 Hz), 8,9 (1H, brs), 7,5 - 7,1 (50H, m), 6,9 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,78 (1H, s), 5.9 (1H, s), 5,8 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 5,2 (1H, d, J = 4 30 Hz), 4,3 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,2 (6H, s).
Enemmän polaarinen muoto IR (KBr, cm-1): 1780, 1742, 1596, 1507, 1450, 1372, 1205, 1182, 700.
NMR (DMSO-dg, <$): 9,7 (1H, d, J = 9 Hz), 8,9 (1H, s), 35 7,4 - 7,2 (50H, m), 7,0 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,76 (1H, s), 5.9 (1H, s), 5,9 (1H, dd, J = 4, 9 Hz), 5,2 (1H, d, J = 4
Hz), 4,3 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,20 (6H, 38 86430 S ) .
Vaihe 7 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-C(S)-karbok-si(3,4-diasetoksifenyyli)metyyli]oksi-imino]asetamido]-3-5 [(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)- tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 6 saadun tuotteen vähemmän polaarista muotoa (0,73 g) dikloorietaanissa (3 ml), li-10 sättiin anisolia (0,4 ml) ja tr ifluorietikkahappoa (0,8 ml) jääjäähdytyksessä ja muodostunutta liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan. Lisättiin vielä trifluori-etikkahappoa (0,6 ml) ja seosta sekitettiin vielä 30 minuutin ajan. Liuotin poistettiin dekantoimalla, jäännös pestiin 15 dikloorietaanilla ja kiteytettiin eetterillä, jolloin saatiin 0,3 g otsikkoyhdistettä (trifluorietikkahapposuolana ).
IR (KBr, cm-1): 1773, 1735, 1684, 1637, 1598, 1509, 1373, 1206, 1186.
NMR (DMSO-dg, 6): 9,6 (1H, d, J = 8 Hz), 7,6 - 7,2 (4H, 20 m), 5,8 (1H, dd, J = 4, 8 Hz), 5,6 (1H, s), 5,2 (1H, d, J = 4 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,72 (1H, d, J = 22 Hz), 3,48 (1H, d, 22 Hz), 2,6 (3H, s), 2,2 (6H, s).
[a ]25 = -2,9° (c = 1,0, metanoli:asetoni = 1:1).
Esimerkki 9 25 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli) — 2—[Z—[(S)-karbok- si(3,4-dihydroksifenyyli)metyyli]oksi-iminolasetamido]-3-[(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)-t iometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon (yhdiste 9) valmistus 30 Esimerkin 8 vaiheessa 7 saatu tuote (0,27 g) suspendoi- tiin veteen (11 ml) ja seoksen pH säädettiin arvoon 8,0 natriumbikarbonaatilla. Sekoitettiin huoneenlämpötilassa 6 tunnin ajan, minkä jälkeen muodostunut liuos laitettiin Diaion HP 10-pylvääseen. Kohdefraktiot, jotka eluoitiin vedellä, 35 kerättiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 0,14 g otsikko-yhdistettä (natriumsuolana).
IR (KBr, cm-1): 1763, 1599, 1514, 1474, 1404, 1360,
II
1314.
39 86430 NMR (D20, δ): 7,2 (1H, s), 7,0 - 6,8 (4H, m), 5,7 (1H, d, J = 5 H2), 5,4 (1H, s), 5,0 (1H, d, J = 5 Hz), 4,3 (2H, ABq), 3,4 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
5 [aj25 = +27,4° <c = 1,0, vesi).
Esimerkki 10 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli) — 2—C Z — [(R)-karboksi ( 3 , 4-dihydroksifenyyli)metyyli Joksi-imino Jasetamido]-3-[(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)-10 tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2- karboksyylihapon (yhdiste 10) valmistus Vaihe 1 (6R, 7R )-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-[(R)-karbok-si(3,4-diasetoksifenyyli)metyyli Joksi-imino Jasetamido]-3-15 [(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)- t iometyyli J-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon valmistus
Liuokseen, jossa on esimerkin 8 vaiheessa 6 saatua pola-risempaa muotoa (1,3 g) dikloorietaanissa (6 ml), lisättiin 20 anisolia (0,8 ml) ja triflurorietikkahappoa (1,6 ml) jää-jäähdytyksessä ja muodostunutta liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tunnin ajan. Lisättiin dikloorietaania (6 ml), minkä jälkeen liuotin poistettiin dekantoimalla ja kiteytettiin eetterillä, jolloin saatiin 0,78 g otsikkoyhdis-25 tettä (trifluorietikkahapposuolana).
IR (KBr, cm-1): 1773, 1735, 1683, 1636, 1598, 1509, 1373, 1205, 1185.
NMR (DMSO-dg, 6 ): 9,7 (1H, d, J = 9 Hz), 7,4 - 7,2 (4H, m), 6,8 (1H, s), 5,8 (1H, dd, J = 4, 9 Hz), 5,6 (1H, s), 5,2 30 (1H, d, J = 4 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,79 (1H, d, J = 17 Hz), 3,60 UH, d, J = 17 Hz), 2,6 (3H, s), 2,3 (6H, s).
Ia]2*5 = -17,4° (c = 1,0, metanoli rasetoni = 1:1).
Vaihe 2 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-1Z-[(R)-karbok-35 si(3,4-dihydroksifenyyli)metyyli Joksi-iminoJasetamido]-3- [(2-karboksi-5-metyyli-s-tr iätsoloi 1,5-a Jpyrimidin-7-yyli)-tiometyyli J-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0Jokt-2-eeni-2- 40 86430 ! t karboksyylihapon valmistus
Vaiheessa 1 saatu tuote (0,5 g) suspendoitiin veteen (20 I
i ml) ja seoksen pH säädettiin arvoon 7,6 - 8,0 natriumbikar- j bonaatilla. Sekoitettiin huoneenlämpötilassa 6 tunnin ajan, : 5 minkä jälkeen muodostunut liuos laitettiin Diaion HP 10-pyl- ; vääseen. Kohdefraktiot, jotka eluoitiin vedellä, kerättiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 0,2 g otsikkoybdistettä (natriumsuolana).
IR (KBr, cm*1): 1763, 1601, 1516, 1474, 1404, 1358, 10 1314.
NMR (D20, $): 7,2 (1H, s), 7,0 - 6,9 (4H, m), 5,6 (1H, d, J = 5 Hz), 5,4 (1H, s), 5,0 (1H, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, ABq), 3,4 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
[a}25 = +21,8° (c = 1,0, vesi).
15 Esimerkki 11 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli )-2-[Z-[karboksi-(3,4-dihydroksifenyyli)metyyliloksi-imino]asetamido)-3-1(2-karboksi-5-metyyli-s-triätsolot1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tio-metyyli ]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar-20 boksyylihapon valmistus Vaihe 1 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-[di fenyylimetyylioksikar-bonyyli(3,4-diasetoksifenyyli)metyyli Joksi-iminoJetikkahapon valmistus 25 Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli esimerkin 8 vaiheessa 4 saatua tuotetta (5,3 g) dimetyyliformamidissa (18 ml), lisättiin (2-aminotiatsol-4-yyli)glyoksyylihappoa (2,03 g) ja seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Muodostunut liuos kaadettiin jääveteen (100 ml) ja seos teh-30 tiin happamaksi (pH 2) IN kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin suolavedellä ja kuivattiin vedettömän magensiumsulfaatin päällä. Kuivunut liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin eetterillä, jolloin saatiin 6,03 g otsikkoyhdistet-35 tä.
NMR (DMSO-dg, ξ): 7,5 - 7,2 (15H, m) 6,85 (1H, s), 6,83 (1H, s), 5,9 (1H, s), 2,3 (6H, s).
«1 86430
Vaihe 2 (6R,7R)-7-12-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-[difenyylime-tyylioksikarbonyyli(3,4-diasetoksifenyyli)metyyliJoksi-imi -no]asetamido]-3-[(2-difenyylimetyylioksikarbonyyli-5-metyy-5 li-s-triatsolot1,5-a Jpyrimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5- tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodife-nyylimetyyliesterin valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli vaiheessa 1 saatua tuotetta (3,0 g) ja (6R,7R)-7-amino-3-[(2-difenyyli-10 metyylioksikarbonyyli-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-aJpyrimidin- 7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2,0jokt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteriä (3,75 g) di-kloorimetaanissa (100 ml), lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidiä (1,54 g) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa. 15 Liukenemattomat aineet suodatettiin pois, suodos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kroma-tografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 4,8 g otsikkoyhdistettä.
NMR (DMSO-dg, 6): 9,9 ja 9,8 (1H, d, J = 8 Hz), 7,4 -20 6,8 (38H, m), 5,9 (1H, m), 5,9 (1H, s), 5,3 ja 5,2 (1H, d, J
= 5 Hz), 4,3 (2H, brs), 3,6 (ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s).
Vaihe 3 (6R,7R)-7-12-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-[karboksi(3,4-25 diasetoksifenyyli)metyyliJoksi-iminoJasetamido]-3-[(2-kar-boksi-5-metyyli-s-triatsoloi1,5-aJpyrimidin-7-yyli)tiome-tyyli ]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0Jokt-2-eeni-2-karbok-syylihapon valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 2 saatua tuotetta (0,87 30 g) dikloorietaanissa (1,6 ml), lisättiin anisolia (0,8 ml) ja tr ifluorietikkahappoa (2,4 ml) jää jäähdytyksessä ja muodostunutta seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Liuotin poistettiin dekantoimalla, jäännös pestiin di-kloorietaanilla ja kiteytettiin eetterillä, jolloin saatiin 35 0,6 g otsikkoyhdistettä (trifluorietikkahapposuolana ).
NMR (DMSO-dg, 6): 9,8 ja 9,6 (1H, d, J = 8 Hz), 7,4 - 6,9 (4H, m), 6,83 ja 6,79 (1H, s), 5,8 (1H, m), 5,6 (1H, s), 42 86430 5,2 (1H, m), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,24 (3H, s).
Vaihe 4 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-[karboksi(3,4— 5 dihydroksifenyyli)metyyli]oksi-imino]asetamido]-3-[(2-kar-boksi-5-metyyli-s-triatsolot1,5-a]pyrimidin-7-yyli Jtiometyy-1i]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy-lihapon valmistus
Vaiheessa 3 saatu tuote (0,25 g) suspendoitiin veteen 10 (10 ml) ja seoksen pH säädettiin arvoon 8,0 natriumbikarbo naatilla. Sekoitettiin huoneenlämpötilassa 6 tunnin ajan, minkä jälkeen muodostunut liuos laitettiin Diaion HP 10-pyl-vääseen. Kohdefraktiot, jotka eluoitiin vedellä, kerättiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 0,14 g otsikkoyhdistettä 15 (natriumsuolana).
NMR (D2O' <5 *: 7,2 - 6,9 (5H, m), 5,7 (1H, m), 5,4 (1H, S), 5,0 (1H, m), 4,3 (2H, ABq), 3,4 (2H, ABq), 2,6 (3H, s). Esimerkki 12 (6R,7R)-?-[2-(2-amino-4*-tiatsolyyli )-2-1 Z-11-karboksi-20 (3,4-dihydroksifenyyli)etyyli Joksi-imino]asetamidol-3-((2- karboksi-5-metyyli-s-triatsolol1,5-aJpyrimidin-7-yyli)tio-metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo( 4.2.0]okt-2-eeni-2-kar-boksyylihapon (yhdiste 11) valmistus Vaihe 1 25 a-bromi-a-metyyli-3,4-diasetoksifenyylietikkahappodife- nyylimetyyliesterin valmistus
Suspensioon, jossa oli a-metyyli-3,4-diasetoksifenyyli-etikkahappoa (10,0 g) hiilitetrakloridissa (10 ml), lisättiin tionyylikloridia (12 ml) ja pieni määrä dimetyyliform-30 amidia ja seosta sekoitettiin 70°C:ssa 30 minuutin ajan.
Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin uudelleen hiilitetrakloridiin (20 ml). Liuokseen lisättiin tionyylikloridia (5 ml), N-bromisukkinimidiä (7,22 g) ja bromivetyhappoa (0,1 ml) ja seosta sekoitettiin 35 85°C:ssa 1,5 tunnin ajan. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin asetoniin (60 ml) ja liuoksen pH säädet- 43 86430 tiin arvoon 5 kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella jääjäähdytyksessä, sitten arvoon IIN kloorivetyhapolla. Hapan seos uutettiin etyyliasetaatilla (400 ml) ja uute pestiin suolavedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin 5 päällä. Kuivunut liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin asetoniin (60 ml) ja siihen lisättiin difenyylidiatsometaania (7,0 g). Liuosta sekoitettiin yön yli ja muodostunut liuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipyl-10 väällä, jolloin saatiin 4,1 g otsikkoyhdistettä.
NMR (CDCI3, 6): 7,4 - 7,0 (13H, m), 6,9 (1H, s), 2,28 (6H, s), 2,27 (3H, s).
Vaihe 2 a-metyyli-a-ftaloyylioksi-3,4-diasetoksi fenyylietikka-15 happodifenyylimetyyliesterin valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli vaiheessa 1 saatua tuotetta (4,1 g), lisättiin N-hydroksiftalimidia (1,31 g) ja sitten vedetöntä kaliumkarbonaattia 10 minuutin kuluessa. Sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tunnin ajan, 20 minkä jälkeen muodostunut liuos kaadettiin 1 N vesipitoiseen sitruunahappoliuokseen (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml). Uute pestiin kolme kertaa suolavedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Konsentroitiin alennetussa paineessa, minkä jälkeen jäännös puhdistet-25 tiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 1,3 g otsikkoyhdistettä.
IR (KBr, cm-1): 1773, 1741, 1736, 1372, 1263, 1208, 1191, 1170, 1119, 702.
NMR (CDCI3, 6): 7,8 (4H, m), 7,4 - 7,2 (13H, m), 6,9 30 (1H, s), 2,28 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,9 (3H, s).
Vaihe 3 a-amino-oksi-a-metyyli-3,4-diasetoksifenyylietikkahap-podifenyylimetyyliesterin valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 2 saatua tuotetta (1,3 g) 35 kuivassa dikloorimetaanissa (20 ml), lisättiin metyylihyd-ratsiiniä (0,2 g) -70°C:ssa typpivirrassa ja liuosta sekoitettiin -70°C:ssa 10 minuutin ajan ja sitten 0°C:ssa 40 mi- 44 86430 nuutin ajan. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois, suo-dos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 0,61 g otsikkoyhdistettä.
5 NMR (CDC13, δ): 7,3 - 7,0 (13H, m), 6,9 (1H, s), 2,28 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,9 (3H, s).
Vaihe 4 2-(2-tr ifenyylimetyyliamino-4-tiätsolyyli)—2 — [Z — [1—d i — fenyylimetyylioksikarbonyyli-1-(3,4-diasetoksifenyyli)etyy-10 liJoksi-iminoJetikkahapon valmistus
Liuokseen, jossa oli (2-trifenyylimetyyliamino-4-tiat-solyyli)glyoksyylihappoa (0,49 g) metanolissa (25 ml), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli vaiheessa 3 saatua tuotetta (0,61 g) metanolissa (10 ml). Seosta sekoitettiin huo-15 neenlämpötilassa 1,5 tunnin ajan ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 0,8 g otsikkoyhdistettä.
IR (KBr, cm-1): 1773, 1751, 1743, 1262, 1209, 1168, 20 1115, 701.
NMR (DMSO-dg, 6): 8,8 (1H, s), 7,3 - 7,1 (28H, m), 6,8 (1H, s), 6,7 (1H, s), 2,3 (6H, s), 1,9 (3H, s).
Vaihe 5 (6R,7R)—7— 12-(2-trifenyylimetyyliamino-4-tiatsolyyli)-25 2 — [Z—[1-difenyylimetyylioksikarbonyyli-1-(3,4-diasetoksife- nyyli)etyyli Joksi-iminoJasetamido)—3 — 1(2-difenyylimetyyliok-sikarbonyyli-5-metyyli-s-triatsolol1,5-a]pyrimidin-7-yyli)-tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklol4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesterin valmistus 30 Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli vaiheessa 4 saatua tuotetta (0,8 g) ja (6R,7R)-7-amino-3-[(2-difenyyli-metyylioksikarbonyyli-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-aJpyrimidin- 7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteriä (0,7 g) dik-35 loorimetaanissa (30 ml), lisättiin disykloheksyylikarbodi- imidiä (0,19 g) ja seosta sekoitettiin yön yli huonaanlämpö-tilassa. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois, suodos 45 86430 konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 0,6 g otsikkoyhdistettä.
IR (KBr, cm"1): 1791, 1774, 1741, 1736, 1507, 1207, 5 1171, 700.
NMR (DMSO-dg, δ): 9,9 ja 9,7 (1H, d, J = 8 Hz), 8,9 (1H, s), 7,5 - 6,8 (53H, m), 5,9 - 5,7 (1H, m), 5,2 (1H, d, J = 5 Hz), 4,3 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,19 (3H, s), 1,9 (3H, s).
10 Vaihe 6 (6R,7R)-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-(1-karboksi-1-(3,4-diasetoksifenyyli)etyyliJoksi-iminoJasetamido]-3-[(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolol1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tio-metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar-15 boksyylihapon valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 5 saatua tuotetta (0,6 g) dikloorietaanissa (1 ml), lisättiin anisolia (0,5 ml) ja trifluorietikkahappoa (1 ml) jääjäähdytyksessä ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Taas lisättiin 20 tr ifluorietikkahappoa (1 ml) ja seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Muodostuneeseen seokseen lisättiin di-kloorietaania (20 ml), liuotin poistettiin dekantoimalla ja jäännös kiteytettiin eetterillä, jolloin saatiin 0,31 g otsikkoyhdistettä (trifluorietikkahapposuolana).
25 IR (KBr, cm-1): 1772, 1735, 1683, 1636, 1597, 1509, 1263, 1232, 1203, 1172.
NMR (DMSO-dg, δ): 9,8 - 9,7 (1H, m), 7,4 - 7,0 (4H, m), 6,78 ja 6,74 (1H, s), 5,8 - 5,7 (1H, m), 5,3 - 5,2 (1H, m), 4,4 (2H, brs), 3,7 - 3,6 (2H, m), 2,6 (3H, s), 2,2 (6H, s), 30 1,8 (3H, brs).
Vaihe 7 (6R,7R)-7-(2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-[1-karboksi -1-(3,4-dihydroksifenyyli)etyyli Joksi-imino]asetamido]-3-[ (2-karboksi-5-metyyli-s-triätsolo(1,5-a Jpyrimidin-7-yyli)tio-35 metyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo(4.2.0]okt-2-eeni-2-kar-boksyy1ihapon valmistus
Vaiheessa 6 saatu tuote (0,28 g) suspendoiti in veteen
46 8643G
(11 ml) ja seoksen pH säädettiin arvoon 8,5 natriumbikarbonaatilla. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5,5 tunnin ajan ja muodostunut liuos laitettiin Diaion HP 10-pylvää-seen. Kohdefraktiot kerättiin ja lyofilisoitiin, jolloin 5 saatiin 0,094 g otsikkoyhdistettä (natriumsuolana).
IR (KBr, cm-1): 1772, 1596, 1509, 1404, 1395, 1389, 1355, 1311.
N MR (D20, 6): 7,2 - 6,8 (5H, m), 5,8 - 5,7 (1H, m), 5,2 - 5,1 (1H, m), 4,5 (2H, ABq), 3,5 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 10 1,8 (3H, s).
Esimerkki 13 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli) - 2-[Z-[karboksi-(3,4,5-trihydroksifenyyli)metyyli]oksi-imino]asetamido]-3-I(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)-15 t iometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklol4.2.0]okt-2-eeni-2- karboksyylihapon (yhdiste 12) valmistus Vaihe 1 a-bromi-3,4,5-triasetoksifenyylietikkahappodifenyylime-tyyliesterin valmistus 20 Suspensioon, jossa oli 3,4,5-triasetoksifenyylietikka- happoa (34,5 g) hiilitetrakloridissa (90 ml), lisättiin tio-nyylikloridia (32,5 ml) ja dimetyyliformamidia (0,2 ml) ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa tunnin ajan ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Sitten lisättiin N-bromisukkinimidiä 25 (23,7 g), hiilitetrakloridia (60 ml) ja pieni määrä bromive- tyhappoa ja seosta sekoitettiin 60°C:ssa 3 tunnin ajan. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin asetoniin (200 ml) ja liuoksen pH säädettiin arvoon 5,0 kyllästetyllä 30 natriumbikarbonaattiliuoksella, sitten arvoon IIN kloori-vetyhapolla jää jäähdytyksessä. Hapan seos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin suolavedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin ase-35 toniin (200 ml) ja siihen lisättiin difenyylidiatsometaania (20,5 g). Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Muodostunut liuos konsentroitiin alennetussa paineessa 4? 86430 ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipyl-väällä, jolloin saatiin 30 g otsikkoyhdistettä.
NMR (DMSO-d6,δ ): 7,5 - 7,3 (12H, m), 6,9 (1H, s), 6,2 (1H, s), 2,3 (9H, s).
5 Vaihe 2 α-Ν-ftaloyylioksi-3,4,5-triasetoksifenyylietikkahappodi-fenyylimetyyliesterin valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli N-hydroksifta-limidiä (8,8 g) asetonitriilissä (180 ml) lisättiin trietyy-10 liamiinia (7,5 ml), sitten liuos, jossa oli vaiheessa 1 saatua tuotetta (30 g) asetonitriilissä (120 ml), ja seosta sekoitettiin jääjäähdytyksessä 15 minuutin ajan. Lisättiin etyyliasetaattia (1,5 1) ja muodostunut liuos pestiin jäällä jäähdytetyllä 1 N sitruunahapon liuoksella (600 ml) ja suo-15 lavedellä ja kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Kuivatettu liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylvääl-lä, jolloin saatiin 10 g otsikkoyhdistettä.
IR (KBr, cm-1): 1782, 1735, 1372, 1208, 1187, 1054, 700. 20 NMR (DMSO-dg, 6): 7,7 (4H, s), 6,9 (1H, S), 6,2 (1H, s), 2,32 (3H, s), 2,29 (6H, s).
Vaihe 3 a-amino-oksi-3,4,5-triasetoksifenyylietikkahappodifenyy-limetyyliesterin valmistus 25 Liuokseen, jossa oli vaiheessa 2 saatua tuotetta (10 g) dikloorimetaanissa (120 ml), lisättiin metyylihydratsiiniä (0,83 ml) hitaasti -60°C:ssa ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 40 minuutin ajan. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös puh-30 distettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 2,2 g otsikkoyhdistettä.
NMR (CDCI3, δ): 7,3 - 7,1 (12H, m), 6,9 (1H, s), 5,2 (1H, s), 2,27 (3H, s), 2,23 (6H, s).
Vaihe 4 35 2-(2-trifenyylimetyyliamino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-[dife- nyy1 imetyylioksikarbonyyli-(3,4,5-triasetoksifenyyli)metyyli ]oksi-imino]etikkahapon valmistus . 48 86430
Liuokseen, jossa oli (2-trifenyylimetyyliaminotiatsol- 4-yyli)glyoksyylihappoa (1,7 g) metanolissa (100 ml), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli vaiheessa 3 saatua tuotetta (2,2 g) metanolissa (40 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen-5 lämpötilassa tunnin ajan ja muodostunut liuos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografoi-maila silikageelipylväällä, jolloin saatiin 2,2 g otsikkoyh-distettä.
IR (KBr, cm-1): 1780, 1752, 1496, 1370, 1206, 1186, 10 1053, 701.
NMR (DMSO-dg, δ): 8,9 (1H, s), 7,3 - 7,2 (27H, m), 6,86 (1H, s), 6,83 (1H, s), 5,9 (1H, s), 2,30 (3H, s), 2,28 (6H, s ).
Vaihe 5 15 (6R,7R)-7-[2-(2-trifenyylimetyyliamino-4-tiätsolyyli)-2- [Z-[difenyylimetyylioksikarbonyyli(3,4,5-triasetoksifenyy-li)metyyli]oksi-imino]asetamido]-3-t(2-difenyylimetyylioksi-karbonyyli-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyliItiö-metyyli ]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar-20 boksyylihappodifenyylimetyyliesterin valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli vaiheessa 4 saatua tuotetta (2,2 g) ja (6R,7R)-7-amino-3-[(2-difenyyli-metyylioksikarbonyyli-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a Jpyrimidin- 7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-25 eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteriä (1,84 g) di-kloorimetaanissa (65 ml), lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,59 g) ja seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpö-tilassa. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 30 etyyliasetaattiin ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos pestiin suolavedellä ja kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Kuivatettu liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 35 0,86 g (vähemmän polaarinen muoto) ja 0,94 g (enemmän polaa- - rinen muoto) otsikkoyhdistettä.
Vähemmän polaarinen muoto 49 86430 IR (KBr, CUT1): 1782, 1742, 1521, 1508, 1498, 1371, 1185, 1054, 700.
NMR (DMSO-dg, <5 ); 9,6 (1H, d, J = 9 Hz), 8,7 (1H, s), 7.5 - 7,2 (49H, m), 6,9 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,80 (1H, s), 5 5,9 (1H, s), 5,8 (1H, dd, J = 5, 9 Hz), 5,2 (1H, d, J = 5
Hz), 4,3 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,18 (6H, s).
Enemmän polaarinen muoto IR (KBr, cm"1): 1782, 1742, 1596, 1498, 1450, 1371, 744, 10 700.
NMR (DMSO-dg,δ ): 9,8 (1H, d, J = 7 Hz), 8,9 (1H, s), 7.5 - 7,2 (49H, m), 6,9 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,76 (1H, s), 5,9 (1H, s), 5,8 (1H, dd, J = 5, 7 Hz), 5,2 (1H, d, J = 5
Hz), 4,3 (2H, brs), 3,6 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (3H, s), 15 2,2 (6H, s).
Vaihe 6 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)—2—[Z — [(S)-karbok-si(3,4-triasetoksifenyyli)metyyli joksi-iminolasetamido]-3-[(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolof1,5-a]pyrimidin-7-yyli)-20 tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklol4.2.0)okt-2-eeni-2- karboksyylihapon valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 5 saadun tuotteen vähemmän polaarista muotoa (0,8 g) dikloorietaanissa (7 ml), lisättiin anisolia (0,35 ml) ja trifluorietikkahappoa (0,73 25 ml) jääjäähdytyksessä ja muodostunutta liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan. Liuotin poistettiin de-kantoimalla ja jäännös pestiin dikloorietaanilla (5 ml) ja kiteytettiin eetterillä, jolloin saatiin 0,45 g otsikkoyh-distettä (trifluorietikkahapposuolana).
30 IR (KBr, cm-1): 1774, 1676, 1630, 1597, 1509, 1193.
NMR (DMSO-dg,6 ): 9,5 (1H, d, J = 9 Hz), 7,4 (1H, s), 6,8 (1H, s), 5,8 (1H, dd, J = 5, 9 Hz), 5,6 (1H, s), 5,2 (1H, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (9H, s).
35 Vaihe 7
Esimerkin 13 vaiheessa 6 saadun tuotteen (R)-isomeerin valmistus so 86430
Vaiheessa 5 saatu polaarisempi muoto käsiteltiin samalla tavalla kuin vaiheessa 6, jolloin saatiin 0,25 g otsikkoyh-distettä.
IR (KBr, cm-1): 1774, 1676, 1636, 1625, 1597, 1374, 1194.
5 NMR (DMSO-dg, 5): 9,8 (1H, d, J = 7 Hz), 7,4 (1H, s), 7,3 (2H, s), 6,8 (1H, s), 5,8 (1H, dd, J = 5, 7 Hz), 5,6 (1H, s), 5,2 (1H, d, J = 5 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABg), 2,6 (3H, s), 2,3 (9H, s).
Vaihe 8 10 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-tZ-[(S)-karbok- si(3,4,5-trihydroksifenyyli)metyyli Joksi-imino Jasetamido]-3 — [(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[l,5-a]pyrimidin-7-yy-1i)tiometyyli]-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon valmistus 15 Vaiheessa 6 saatu tuote (0,43 g) suspendoitiin veteen
(12 ml) ja seoksen pH säädettiin arvoon 8,0 natriumbikarbonaatilla typpivirrassa. Sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 tunnin ajan, minkä jälkeen saatu liuos laitettiin Diaion HP
10-pylvääseen. Kohdefraktiot, jotka eluoitiin vedellä, ke-20 rättiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 0,15 g otsikkoyh-distettä (natriumsuolana).
IR (KBr, cm-1): 1772, 1597, 1513, 1402, 1318.
NMR (D20, 6): 7,2 (1H, s), 7,0 (1H, s), 6,6 (2H, s), 5,6 (1H, d, J = 5 Hz), 5,3 (1H, s), 5,0 (1H, d, J = 5 Hz), 4,3 25 (2H, ABq), 3,4 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
Vaihe 9
Vaiheessa 8 saadun tuotteen (R)-isomeerin valmistus
Vaiheessa 7 saatu polaarisempi muoto käsitellään samalla tavalla kuin vaiheessa 8, jolloin saadaan 0,1 g otsikkoyh-30 distettä (natriumsuolana).
IR (KBr, cm’1): 1773, 1596, 1517, 1311.
NMR (D20, 6): 7,2 (1H, s), 7,0 (1H, s), 6,6 (2H, s), 5,6 (1H, d, J = 4 Hz), 5,3 (1H, s), 5,0 (1H, d, J = 4 Hz), 4,4 (2H, ABq), 3,3 (2H, ABq), 2,6 (3H, s).
35 Esimerkki 14 (6R,7R)-7-[2-(2-ami no-4-tiatsolyyli)-2-1Z-[karboksi-(3,4-dihydroksifenyyli)metyyli Joksi-iminoJasetamido]-3-[(8- li 51 86430 karboksi-tetratsolo[1/5-b]pyridatsin-6-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon (yhdiste 13) valmistus Vaihe 1 5 (6R,7R)-7-12-(2-trifenyylimetyyliamino-4-tiätsolyyli)- 2-[Z-[difenyylimetyylioksikarbonyyli(3,4-diasetoksifenyyli)-metyyli Joksi-iminolasetamido]— 3 — [(8-difenyylimetyylioksikar-bonyyli-tetratsolo[1,5-bJpyridatsin-6-yyli)tiometyyli]-8-ok-so-5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-10 difenyylimetyyliesterin valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli esimerkin 8 vaiheessa 5 saatua tuotetta (1,0 g) ja (6R,7R)-7-amino-3-[(8-difenyylimetyylioksikarbonyylitetratsolo(1,5-bJpyridat-sin-6-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisykloi 4.2.0]okt-15 2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteriä (0,90 g) dikloorimetaanissa (50 ml), lisättiin disykloheksyylikarbo-di-imidiä (0,24 g) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin uu-20 delleen asetoniin ja liukenemattomat aineet suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 0,75 g otsikkoyhdistettä.
IR (KBr, cm-1): 1774, 1734, 1363, 1297, 1225, 1083, 700. 25 NMR (CDCI3, 6): 8,1 - 6,7 (55H, m), 6,1 ja 6,0 (1H, s), 5,9 (1H, m), 4,9 (1H, m), 4,7 (2H, ABq), 3,2 (2H, ABq), 2,3 (6H, s).
Vaihe 2 (6R,7R)-7—[2-(2-amino-4-tiätsolyyli)-2-1Z-[karboksi(3,4-30 diasetoksifenyyliJmetyyliJoksi-imino]asetamido]-3-[(8-kar-boksitetratsolo[1,5-b]pyridätsin-6-yyli)tiometyyli]-8-okso- 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 1 saatua tuotetta (0,75 35 g) ja dikloorietaania (3 ml), lisättiin anisolia (0,5 ml) ja tr ifluorietikkahappoa (3 ml) jääjäähdytyksessä ja muodostunutta liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3,5 tunnin 52 86430 ajan. Muodostunut liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin uudelleen dikloorietaaniin (15 ml). Liuotin poistettiin dekantoimalla ja jäännös pestiin dikloo-rietaanilla (20 ml) ja kiteytettiin eetterillä, jolloin saa-5 tiin 0,27 g otsikkoyhdistettä (trifluorietikkahapposuolana).
IR (KBr, cm-1): 1773, 1676, 1638, 1374, 1208.
NMR (DMSO-dg, δ): 9,7 (1H, m), 8,1 (1H, s), 7,4 - 7,0 (3H, m), 6,81 ja 6,76 (1H, s), 5,8 (1H, m), 5,6 (1H, s), 5,1 (1H, m), 4,3 (2H, ABq), 3,6 (2H, ABq), 2,3 (6H, s).
10 Vaihe 3 (6R,7R)-7-12-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-1Z-[karboksi (3,4 — dihydroksifenyyli)metyyli Joksi-imino Jasetamido J — 3— t(8-kar-boksitetratsolo[1,5-b]pyridatsin-6-yyli)tiometyyli J-8-okso- 5-tia-1-atsabisyklo[4.2.0Jokt-2-eeni-2-karboksyylihapon val-15 mistus
Vaiheessa 2 saatu tuote (0,25 g) suspendoitiin veteen (6 ml) ja seoksen pH säädettiin arvoon 8,5 natriumbikarbonaatilla. Seosta sekoitettiin typpivirrassa huoneenlämpötilassa 5 tunnin ajan ja muodostunut liuos laitettiin Diaion HP 10-20 pylvääseen. Kohdefraktiot, jotka eluoitiin vedellä, kerättiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 0,15 g otsikkoyhdis-tettä (natriumsuolana).
IR (KBr, cm-1): 1766, 1589, 1388.
NMR (D20, δ ): 7,8 (1H, s), 7,2 - 6,8 (4H, m), 5,7 (1H, 25 m), 5,4 (1H, s), 5,0 (1H, m), 4,1 (2H, ABq), 3,4 (2H, ABq).
Esimerkki 15 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-[karboksi(3,4— dihydroksifenyyli)metyyli]oksi-imino]asetamidoJ-3-(1-pyr i-d i ni ummetyyli)-8-okso-5-t ia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-30 2-karboksylaatin (yhdiste 14) valmistus Vaihe 1 (6R,7R)-7-[2-(2-tr ifenyylimetyyliamino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-[difenyylimetyylioksikarbonyyli(3,4-diasetoksifenyyli)-metyyli Joksi-iminoJasetamidoJ-3-asetoksimetyyli-8-okso-5-35 tia-l-atsabisyklo[4.2.0Jokt-2-eeni-2-karboksyylihappodife - ·. tyylimetyyliesterin valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli esimerkin 8 n 53 86430 vaiheessa 5 saatua tuotetta (3,0 g) ja (6R,7R)-7-amino-3-asetoksimetyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0 Jokt-2-ee-ni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesteriä (1,58 g) di-kloorimetaanissa (90 ml), lisättiin disykloheksyylikarbodi-5 imidiä (0,74 g) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tunnin ajan. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos konsentroitiin alen-10 netussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimal-la silikageelipylväällä, jolloin saatiin 2,42 g otsikkoyh-distettä.
(’ ' NMR (DMSO-dg, 5): 9,7 (1H, m), 8,9 (1H, s), 7,6 - 6,8 (41H, m), 5,9 (1H, s), 5,8 (1H, m), 5,2 (1H, m), 4,8 (2H, 15 ABg), 3,6 (2H, ABq), 2,3 (3H, s), 2,2 (3H, s), 2,0 (3H, s). Vaihe 2 (6R,7R)-7-{2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-lkarboksi(3,4-diasetoksifenyyli)metyyli Joksi-imino Jasetamido J-3-asetoksi-metyyli-8-okso-5-tia-l-atsabi syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar-20 boksyylihapon valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 1 saatua tuotetta (2,4 g) dikloorietaanissa (18 ml), lisättiin anisolia (1,21 ml) ja trifluorietikkahappoa (2,42 ml) jää jäähdytyksessä ja muodostunutta liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 tunnin 25 ajan. Muodostunut liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin eetterillä, jolloin saatiin 0,74 g otsikkoyhdistettä (trifluorietikkahapposuolana).
IR (KBr, cm-1): 1773, 1684, 1637, 1374, 1219, 1213, 1210, 1184, 1114.
30 NMR (DMSO-dg, 5): 9,7 (1H, m), 7,4 - 6,8 (4H, m), 5,8 (1H, m), 5,6 (1H, s), 5,1 (1H, m), 4,8 (2H, ABq), 3,5 (2H, ABq), 2,3 (6H, s), 2,0 (3H, s).
VaJJie 3 (6R,7R)-7-t2-(2-amino-4-t i atsolyyli)-2-[Z-1karboksi <3,4- 35 dihydroksifenyyli)metyyli]oksi-imino]asetamido]-3-(1-pyri-diniummetyyli)-8-okso-5-tia-1-atsabi syklo[4.2.0 Jokt-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus 54 86430
Vaiheessa 2 saatu tuote (0,25 g) ja pyridiiniä lisättiin liuokseen, jossa oli natriumjodidia (0,76 g) vedessä (0,22 ml), ja seosta sekoitettiin 50°C:ssa 1,5 tunnin ajan. Sitten liuokseen lisättiin asetonia (10 ml) ja muodostuneet kiteet 5 kerättiin suodattamalla. Kiteet liuotettiin veteen ja liuos laitettiin Diaion HP 10-pylvääseen. Kohdefraktiot, jotka eluoitiin vedellä, kerättiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 0,05 g otsikkoyhdistettä.
IR (KBr, cm-1): 1772, 1624, 1533, 1397.
10 NMR (D20, δ ): 9,0 - 8,0 (5H, m), 7,2 - 7,0 (4H, m), 5,7 - 5,1 (5H, m), 3,4 (2H, ABq).
Esimerkki 16 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli) — 2—[Z — f(S )-karboksi-(3,4-dihydroksifenyyli)metyyli Joksi-iminoJasetamido]-3-(py-15 ridiniummetyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0 ]okt-2-ee-ni-2-karboksylaatin (yhdiste 15) valmistus Vaihe 1 2-N-ftaloyylioksi-(3,4-diasetoksifenyyli)etikkahapon valmistus 20 Suspensioon, jossa oli esimerkin 8 vaiheessa 3 saatua tuotetta (102 g) dikloorietaanissa, lisättiin anisolia (73 ml) ja trifluorietikkahappoa (140 ml) jääjäähdytyksessä ja muodostunutta seosta sekoitettiin 0°C:ssa tunnin ajan ja sitten huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Liuotin poistettiin 25 alennetussa paineessa ja jäännös pestiin eetterillä ja hek-saanilla, minkä jälkeen se kiteytettiin eetterillä, jolloin saatiin 59,4 g otsikkoyhdistettä.
NMR (DMSO-dg,δ ): 7,8 (4H, s), 7,5 - 7,2 (3H, m) 5,8 (1H, s) 2,3 (6H, s).
30 Vaihe 2 (S )-2-naftoyylioksi-(3,4-diasetoksifenyyli)etikkahapon valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 1 saatua tuotetta (61 g) asetonissa (375 ml), lisättiin kerralla liuos, jossa oli 35 (R)-(+)-a-metyylibentsyyliamiinia (18 g) asetonissa (275 ml) ja muodostuneen liuoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 2,5 tunnin ajan. Muodostuneet kiteet kerättiin suodatta- li
A
55 86430 maila ja pestiin pienellä määrällä asetonia. Kiteet suspen-doitiin veteen ja suspension pH säädettiin arvoon IIN kloorivetyhapolla. Muodostunut seos uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja 5 suolavedellä ja kuivatettiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Kuivatettu liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin eetterillä ja heksaanilla, jolloin saatiin 12,7 g otsikkoyhdistettä maitomaisina valkoisina kiteinä.
10 NMR (CDC13, δ): 7,9 - 7,6 (4H, m), 7,5 - 7,2 (3H, m), 5,9 (1H, s), 2,28 (3H, s), 2,27 <3H, s).
Vaihe 3 (S)-2-N-ftaloyylioksi-(3,4-diasetoksifenyyli )etikkahap-podifenyylimetyyliesterin valmistus 15 Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli vaiheessa 2 saatua tuotetta (22 g) etyyliasetaatissa (600 ml) lisätiin liuos, jossa oli difenyylidiatsometaania (27,9 g) etyyliasetaatissa (150 ml), ja muodostunutta liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Liuotin poistettiin alenne-20 tussa paineessa ja jäännös pestiin heksaanilla ja puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä , jolloin saatiin 26,3 g otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä.
NMR (CDCI3, δ): 7,8 - 7,6 (4H, m), 7,4 - 6,9 (14H, m), 6,0 (1H, s), 2,3 (6H, s).
25 Vaihe 4 (S )- 2-amino-oksi-(3,4-diasetoksifenyyli)etikkahappodi-fenyylimetyyliesterin valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 3 saatua tuotetta (26,3 g) dikloorimetaanissa (370 ml), lisättiin metyylihydratsii-30 niä (2,41 ml) hitaasti -30°C:ssa. Seoksen annettiin seistä, kunnes se oli huoneenlämpöistä, ja sitten sitä sekoitettiin 3 tunnin ajan. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin 35 saatiin 20 g yhdistettä vaaleankeltaisena.
NMR (CDCI3, δ): 7,3 - 6,9 (14H, m), 5.2 (1H, s), 2,3 (6H, s).
56 86430
Vaihe 5 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)—2—[Z—[(S)-difenyylimetyylioksikar-bonyyli (3,4-diasetoksifenyyli )metyyli ]oksi-imino]etikkahapon valmistus.
5 Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa vaiheessa 4 saatua tuotetta (20,3 g) dimetyyliformamidissa (60 ml), lisättiin 2-(2-amino-4-tiatsolyyli)glyoksyylihappoa (7,8 g). Seoksen annettin seistä, kunnes se oli huoneenlämpöistä, ja sitten sitä sekoitettiin yön yli. Reaktioseos kaadettiin sitten 10 jäällä jäähdytettyyn veteen (400 ml) ja muodostuneen seoksen pH säädettiin arvoon 2,0 1 N kloorivetyhapolla. Seos uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla (500 ml). Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin suolavedellä (200 ml) ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Kuivattu liuos konsent-15 roitiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin pieneen määrään kloroformia. Tämä liuos lisättiin tipoittain eetteriin. Muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 22,3 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.
20 N MR (DMS0-d6, 6): 7,4 - 6,7 (15H, m), 6,0 (1H, s), 2,3 (6H, s).
Vaihe 6 (6R,7R)-7-12-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-l(S)-difenyyli-metyylioksikarbonyyli(3,4-diasetoksifenyyli Jmetyyli]oksi-25 imino]asetamido]-3-kloorimetyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-[4.2.0.]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-p-metoksibentsyylies-teri
Suspensioon, joka sisälsi vaiheessa 5 saatua tuotetta (21,8 g) ja (6R,7R)-7-amino-3-kloorimetyyli-8-okso-5-tia-30 atsabisyklol4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-p-metoksi-bentyyliesteri-p-tolueenisulfonaattia (19,5 g) kuivassa di-kloorimetaanissa (250 ml), lisättiin disykloheksyyliamiinia (7,2 ml) ja dietyylianiliinia (11,5 ml) ja seos jäähdytettiin -15°C:seen. Suspensioon lisättiin tipoittain 40 minuu-35 tin kuluessa liuos, jossa oli fosforioksikloridia (3,4 ml) kuivassa dikloorimetaanissa (30 ml), ja seosta sekoitettiin 1,5 tunnin ajan -l5°C:ssa. Lisättiin etyyliasetaattia 57 86430 (1 litra) ja seos pestiin kaksi kertaa 1 N kloorivetyhapolla (300 ml), kaksi kertaa kyllästetyllä natriumbikarbonaatti-liuoksella (200 ml), sitten kerran suolavedellä (300 ml) ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Kuivattu liuos 5 konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin eetterillä, jolloin saatiin 29,9 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä.
NMR (DMSO-dg,6): 9,7 (1H, d, J = 7 Hz), 7,5 - 6,9 (19H, m), 5,9 (1H, s), 5,8 (1H, dd, J = 5, 7 Hz), 5,2 (2H, brs), 10 5,1 (1H, d, J = 5 Hz), 4,5 (2H, brs), 3,7 (3H, s), 3,5 (2H, ABq), 2,3 (6H, s).
Vaihe 7 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-[(S)-difenyyli-metyylioksikarbonyyli-(3,4-diasetoksifenyyli)metyyli]oksi-15 imino]asetamido]-3-jodimetyyli-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-p-metoks ibentsyylies-terin valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 6 saatua tuotetta (14 g) asetonissa (210 ml), lisättiin natriumjodidia (4, 85 g) täy-20 sin pimeässä ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Reaktioliuos kaadettiin sitten veteen (300 ml) ja . . uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla (500 ml). Yhdistet ty orgaaninen kerros pestiin 5 %:sella natriumtiosulfaatti-liuoksella (200 ml) ja suolavedellä (200 ml) ja kuivattiin 25 vedettömän natriumsulfaatin päällä. Kuivattu liuos konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 15,1 g otsikkoyhdistettä keltaisina kiteinä.
NMR (DMSO-dg, fi): 9,7 (1H, d, J = 9 Hz), 7,4 - 6,8 (19H, m), 5,9 (1H, m), 5,8 (1H, dd, J = 5, 9 Hz), 5,2 (2H, brs), 30 5,1 (1H, d, J = 5 Hz), 4,3 (2H, brs), 3,7 (3H, s), 3,6 (2H, ABq), 2,3 (6H, s).
Vaihe 8 (6R,7R)-7-12-(2-amino-4-tiatsolyyli)—2-[Z—[(S)-difenyy-limetyylioksikarbonyyli-(3,4-diasetoksifenyyli)metyyli]oksi-35 imino]asetamido]-3-(pyridiniummetyyli)-8-okso-5-tia-l-atsa-bisyklol4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-p-metoksibent-syyliesterijodidin valmistus 58 86430 Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli vaiheessa 7 saatua tuotetta (15,1 g) kuivan dikloorimetaanin (50 ml) ja kuivan dimetyylisulfoksidin (50 ml) seoksessa, lisättiin ti-poittain 30 minuutin kuluessa liuos, jossa oli pyridiiniä 5 (1,17 ml) kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml), ja reaktio- seosta sekoitettiin 0°C:ssa 5 minuutin ajan, sitten huoneenlämpötilassa 1,5 tunnin ajan. Muodostunut liuos kaadettiin eetteriin (1,5 litraa) ja liuotin poistettiin dekantoimalla. Jäännös kiteytettiin eetterillä (1 litra), jolloin saatiin 10 13, 5 g otsikkoyhdistettä keltaisina kiteinä.
N MR (DMSO-dg, 6): 9,7 (1H, d, J * 9 Hz), 9,0 (2H, m), 8.7 (1H, m), 8,2 (2H, m), 7,4 - 6,8 (19H, m), 5,9 (1H, s), 5.8 (1H, dd, J = 5, 9 Hz), 5,6 (2H, brs), 5,2 (2H, brs), 5,1 (lh, d, J = 5 Hz), 3,7 (3H, s), 3,6 (2H, ABq), 2,3 (3H, s), 15 2,2 (3H, s).
Vaihe 9 (6R,7R)—7 — f 2—(2-amino-4-tiatsolyyli) — 2 — [Z — [(S)-karboksi-(3,4-diasetoksifenyyli)metyyli]oksi-imi no]asetamido)-3-( py-ridiummetyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-ee-20 ni-2-karboksylaatin valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 8 saatua tuotetta (13,4 g) dikloorietaanissa (86 ml), lisättiin anisolia (10,7 ml) ja tr ifluorietikkahappoa (21,4 ml) jääjäähdytyksessä ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3,5 tunnin ajan. Muodostu-25 nut liuos kaadettiin eetteriin (4 litraa) ja muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 9,8 g otsikkoyhdistettä (trifluorietikkahapposuolana).
N MR (DMSO-d6, δ): 9,5 (1H, d, J = 9 Hz), 9,0 (2H, m), 8,7 (1H, m), 8,2 (2H, m), 7,4 - 6,8 (4H, m), 5,8 (1H, dd, J 30 = 5, 9 Hz), 5,60 (2H, brs), 5,58 (1H, s), 5,2 (1H, d), 3,4 (2H, ABq), 2,27 (3H, s), 2,24 (3H, s).
Vaihe 10 (6R,7R)-7-t2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-[(S)-karboksi-(3,4-dihydroksifenyyli)metyyliloksi-imino] asetamido1-3-(py-35 ridiniummetyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-ee-ni-2-karboksylaatin valmistus
Vaiheessa 9 saatu tuote (9,8 g) suspendoitiin veteen 59 86 4 30 (255 ml) ja seoksen pH säädettiin arvoon 8,0 - 8,5 natriumbikarbonaatilla typpivirrassa. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa ja muodostunut liuos laitettiin Diaion HP 10-pylvääseen. Rohdefraktiot, jotka eluoitiin 20%:sella 5 vedessä olevalla metanolilla, kerättiin, konsentroitiin kolmannekseen alkuperäisestä määrästä alennetussa paineessa ja sitten lyofilisoitiin, jolloin saatiin 2,88 g otsikkoyhdis-tettä (natriumsuolana).
IR (KBr, cm-1): 1773, 1624, 1609, 1533, 1389.
10 NMR (D20, δ): 8,9 (2H, m), 8,5 (1H, m), 8,0 (2H, m), 6,9 - 6,7 (4H, m), 5,7 (1H, d, J = 5 Hz), 5,4 (1H, s), 5,3 (2H, ABg), 5,1 (1H, d, J = 5 Hz), 3,1 (2H, ABq).
Esimerkki 17 (6R,7R)-7-12-(2-amino-4-tiatsolyyli) — 2—[Z — [(S)-karboksi-15 (3,4-dihydroksifenyyli)metyyli]oksi-imino]asetamido]-3-(2,3- syklopentenopyridiummetyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-karboksylaatin (yhdiste 16) valmistus Vaihe 1 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)—2—t Z — C(S)-difenyy-20 limetyylioksikarbonyyli-(3,4-diasetoksifenyyli)metyyliloksi-imino]asetamido]-3-(2,3-disyklopentenopyridiniummetyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0 ]okt-2-eeni-2-karboksyylihap-.po-metoksibentsyyliesterijodidin valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli esimerkin 16 25 vaiheessa 7 saatua tuotetta (16 g) kuivan dikloorimetaanin (50 ml) ja kuivan dimetyylisulfoksidin (50 ml) seoksessa, lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 2,3-syklopentenopyridiiniä (1,81 g) kuivassa dikloorimetaa-nissa (10 ml), ja liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 5 minuutin 30 ajan, sitten huoneenlämpötilassa 2,5 tunnin ajan. Muodostunut liuos kaadettiin eetteriin (2 litraa) ja liuotin poistettiin dekantoimalla. Jäännös kiteytettiin eetterillä (1 litra), jolloin saatiin 14,5 g otsikkoyhdistettä keltaisina kiteinä.
35 NMR (DMSO-dg, δ): 9,7 (1H, d, J = 8 Hz), 8,4 (2H, m), 7,9 (1H, m), 7,4 - 6,7 (19H, m), 5,90 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 5,87 (1H, s), 5,5 (2H, brs), 5,2 (2H, brs), 5,1 (1H, d, J = 60 86430 5 Hz), 3,7 (3H, s), 3,5 - 3,1 (6H, m), 2,26 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,20 (2H, m).
Vaihe 2 {6R,7R)-7-12-(2-amino-4-tiatsolyyli) — 2 — [Z — t(S)-karbok-5 si(3,4-diasetoksifenyyli)metyyli)oksi-imino]asetamido]-3- (2,3-syklopentenopyridiniummetyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabi-syklof 4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 1 saatua tuotetta (14,5 g) dikloorietaanissa (95 ml), lisättiin anisolia (11,6 ml) 10 ja tr ifluorietikkahappoa (23,2 ml) jääjäähdytyksessä ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 5 minuutin ajan, sitten huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan. Muodostunut liuos kaadettiin eetteriin (4 litraa) ja muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 10,8 g otsikkoyhdistettä (tri-15 fluorietikkahapposuolana).
NMR (DMSO-dg, δ ): 9,5 (1H, d, J = 8 Hz), 8,6 (1H, m), 8,4 (1H, m), 7,9 (1H, m), 7,4 - 6,8 (4H, m), 5,9 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 5,6 (1H, s), 5,4 (2H, brs), 5,1 (1H, d), 3,4 -3,0 (6H, m), 2,27 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,20 (2H, m).
20 Vaihe 3 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli) — 2—[Z—[(S)-karbok-. . si(3,4-dihydroksifenyyli)metyyliJoksi-imino]asetamido]-3- (2,3-syklopentenopyridiniummetyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabi-syklol4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus 25 Vaiheessa 2 saatu tuote (10,8 g) suspendoitiin veteen (270 ml) ja seoksen pH säädettiin arvoon 8,0 - 8,3 natriumbikarbonaatilla typpivirrassa. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa ja muodostunut liuos laitettiin Diaion HP 10-pylvääseen. Kohdefraktiot, jotka eluoitiin 20%:sella 30 vedessä olevalla metanolilla, kerättiin, konsentroitiin kolmannekseen alkuperäisestä määrästä alennetussa paineessa ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 2,49 g otsikkoyhdistettä (natriumsuolana).
IR (KBr, cm-1): 1774, 1623, 1610, 1606, 1529, 1390.
35 NMR (D20, δ ): 8,5 (1H, m), 8,2 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,0 - 6,7 (4H, m), 5,7 (1H, d, J = 5 Hz), 5,4 (1H, s), 5,3 (2H, brs), 5,0 (1H, d, J = 5 Hz), 3,4 - 2,1 (8H, m).
61 86430
Esimerkki 18 (6R,7R)-7-12-(2-amino-4-tiätsolyyli)-2-(3,4-dihydroksi-bentsoyyliamino )asetamido]-3-l(2-karboksi-5-metyyli-s-triät-solol1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsa-5 bisyklol4.2.0]okt-2-eeni-karboksyylihapon (yhdiste 17) valmistus Vaihe 1 (6R,7R)—7—[2-(t-butyylioksikarbonyyliamino)-(2-trifenyy-limetyyliamino-4-tiatsolyyli)asetamido3 — 3 — [(2-difenyylime-10 tyylioksikarbonyyli-5-metyyli-s-triätsolo[1,5-a]pyrimidin- 7-yyli)tiometyyli)-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0)okt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesterin valmistus f Liuokseen, jossa oli 2-(t-butyylioksikarbonyyliamino)-2- (2-trifenyylimetyyliamino-4-tiatsolyyli )etikkahappoa (6,83 15 g) dimetyyliformamidissa (20 ml), lisättiin liuos, jossa oli (6R,7R)-7-amino-3-[(2-difenyylimetyylioksikarbonyyli-5-me-tyyli-s-triätsolol1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-ok-so-5-tia-l-atsabisyklol4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo-difenyylimetyyliesteriä (10 g) dikloorimetaanissa (200 ml). 20 Liuokseen lisättiin disykloheksyylikarbodi-imidiä (2,73 g) jää jäähdytyksessä ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin ja liukenemattomat ai-25 neet poistettiin suodattamalla. Suodos pestiin suolavedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Kuivattu liuos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin dssyiin 10,8 g otsikkoyhdistettä.
30 NMR (DMSO-dg, 6): 8,5 (1H, m), 8,3 (1H, m), 7,5 - 7,1 (37H, m), 7,0 (1H, s), 6,4 (1H, s), 5,8 (1H, m), 5,2 (1H, d, J = 5 Hz), 5,0 (1H, m), 4,3 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 1,4 (9H, s).
Vaihe 2 35 (6R,7R)-7-[2-amino-2-(2-trifenyylimetyyliamino-4-tiatso- lyyii) asetamido]-3-[(2-di fenyylimetyylioksikärbonyyli-5-metyyli -s-tr iätsolol1,5-a Jpyrimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso- 62 86430 5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappodi-fenyylimetyyliesterin valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli vaiheessa 1 saatua tuotetta (lg) kuivassa dikloorimetaanissa, lisättiin 5 3 ml kloorivedyllä kyllästettyä metanolia ja seosta sekoi tettiin 15 minuutin ajan. Muodostunut liuos kaadettiin kyllästettyyn vesipitoiseen natriumbikarbonaattiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin suolavedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja 10 konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväällä, jolloin saatiin 0,8 g otsikkoyhdistettä.
IR (KBr, cm-1): 1787, 1737, 1596, 1507, 1498, 1222, 1202, 1183, 755, 700.
15 NMR (DMSO-dg, δ): 8,5 (1H, m), 7,5 - 7,2 (37H, m), 7,0 (1H, s), 6,4 (1H, s), 5,9 - 5,1 (3H, m), 4,3 (2H, brs), 3,7 (2H, ABg), 2,6 (3H, s).
Vaihe 3 (6R,7R) — 7 — [2-(3,4-diasetoksibentsoyyliamino)-2-(2-trife-20 nyylimetyyliamino-4-tiatsolyyli)asetamido]-3-[(2-difenyyli-metyylioksikarbonyyli-5-metyyli-s-triatsolol1,5-aIpyrimidin- 7-yyli)tiometyyliJ-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0 Jokt-2-eeni-2-karboksyylihappodifenyylimetyyliesterin valmistus
Liuokseen, jossa oli vaiheessa 2 saatuta tuotetta (0,75 25 g) kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml), lisättiin bisitri-metyylisilyyli)asetamidia (0,32 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan. Sitten lisättiin tipoittain -10°C:ssa liuos, jossa oli 3,4-diasetoksibentsoyylikloridia (0,17 g) kuivassa dikloorimetanissa (5 ml). Muodostunutta seosta se-30 koitettiin tunnin ajan ja se konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (120 ml) ja liuos pestiin kaksi kertaa suolavedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Kuivattu liuos konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 0,7 g otsikkoyhdis-35 tettä vaaleankeltaisina kiteinä.
IR (KBr, cm-1): 1780, 1741, 1508, 1497, 1372, 1205, 1182, 700.
m 86430 NMR (DMSO-d6, 6)i 9,0 (1H, d, J = 7 Hz), 8,5 (1H, s), 8,2 - 7,1 (40H, m), 6,9 (1H, s), 6,5 (1H, s), 5,8 - 5,1 (3H, m), 4,3 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (6H, s). Vaihe 4 5 (6R,7R)-7-12-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(3,4-diasetoksi- bentsoyyliamino)asetamido1-3-1(2-karboksi-5-metyyli-s-triat-solof1,5-a)pyrimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsa-bisyklol4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihapon valmistus 10 Liuokseen, jossa oli vaiheessa 3 saatua tuotetta (0,65 g) dikloorietaanissa (2 ml), lisättiin anisolia (0,5 ml) ja tr ifluorietikkahappoa (1 ml) jää jäähdytyksessä ja muodostunutta liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin , ajan. Liuotin poistettiin dekantoimalla ja jäännös pestiin 15 pienellä määrällä dikloorietaania ja kiteytettiin eetterillä, jolloin saatiin 0,31 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina kiteinä (trifluorietikkahapposuolana).
IR (KBr, cm'1): 1774, 1654, 1647, 1509, 1205.
NMR (DMSO-dg, 6): 9,2 (1H, d), 8,9 - 8,8 (1H, m), 7,9 - 20 7,3 (4H, m), 6,6 (1H, s), 5,8 - 5,6 (2H, m), 5,1 (1H, d, J = 4 Hz), 4,4 (2H, brs), 3,7 (2H, ABq), 2,6 (3H, s), 2,3 (6H, s ).
Vaihe 5 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(3,4-dihydroksi-25 bentsoyyliamino)asetamido]-3-[(2-karboksi-5-metyyli-s-triat-solo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsa-bisyklol4.2.0Jokt-2-eeni-2-karboksyylihapon valmistus
Vaiheessa 4 saatu tuote (0,28 g) suspendoitiin veteen (10 ml) ja seoksen pH säädettiin arvoon 8 natriumbikarbonaa-30 tiliä. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan ja muodostunut liuos laitettiin Diaion HP 10-pylvääseen. Kohdefraktiot, jotka eluoitiin 17%:sella vedessä olevalla metanolilla, kerättiin, konsentroitiin kolmannekseen alkuperäisestä määrästä ja lyofilisointiin, jolloin saatiin 0,16 g 35 otsikkoyhdistettä (natriumsuolana).
IR (KBr, cm-l): 1763, 1624, 1599, 1514, 1406, 1352, 1314.
64 86 430 NMR (DMSO-dg, δ): 9,0 tlh, m>, 8,1 (1H, m), 7,6 (1H, s), 7,3 - 6,7 (3H, m), 6,4 (1H, s), 5,7 - 5,5 (2H, m), 5,1 - 4,9 (1H, m), 4,6 (2H, ABq), 3,6 (2H, ABq), 2,5 (3H, s).
Taulukot 5 ja 6 esittävät yhdisteiden 19 - 91 rakenteet 5 ja niiden spektriarvot. Kaikki nämä yhdisteet on valmistettu esimerkeissä 1-18 esitettyjen menetelmien mukaisesti. Nämä menetelmät voidaan jakaa viiteen ryhmään reaktiovaiheissa esiintyvien samankaltaisuuksien mukaisesti. Taulukko 4 esittää esimerkkien ryhmät ja yhdisteet, jotka on valmistet-10 tu esimerkkien näiden ryhmien yhteydessä käytettyjen menetelmien mukaisesti.
Taulukko 4
Ryhmä_Esimerkki_Yhdiste_ 15 1 2, 4 19 - 33, 35 - 44, 48, 48, 51 - 54 2 1, 3, 5 34, 45, 47, 49, 50, 55 3 6, 8 56 - 66, 68, 70 - 72 4 7, 9 - 17 67, 69, 73 - 89 5 _18___90, 91_ 65 86430 cr\ * » r- - * O w ”3 — * - n *· t? fN ~ —* ~ m w *«-* —^ m ·* ^•ncN^o nj - —- o r -5 ~ < z: rr "c· *r m oj *—» · η io ο * ^ r^ *—* ««r * *-^ ~ · ΓΝ Csl n ·—«<c· w π ^ » *> ; *— *· Γ-- · — ο- τ *-} cr> o^ ‘— 1/) lH Π 1Λ vt> ^ · Ν' H w r—4 Ό in - k χ —* in * r: to — * ► “in n r ·* || n in ~ s o — ·* — m —t cn u vr> «-iiro p^
- ID r—1 *—1 ID
r< *- ^ w “ · · orrnj *· ο on - m . f—i * in . ,—( γί o M o —^ Ό ^ o o * ^ ^ id rvj
<—4 -— \Σ> '—ΙΓ-'ΖΖ'—' Γ** *“H
1—< _·«· ΓΤ H CJ ^
Z r- ^ § 'O
li>—' CD U> c (N (N VD
Ό * -ID X) · - <N
fS j m 2 r- I <ir~ r- —i 6 E ·^ H C~tN^< g LO 1/3 —· uo in - ·— t — - O — Ö hw Γ"- ~ C> 12 m m2· — in
. - — n π I » . m I —I
*c 2 = K> r- Γ- = cm - 0 · —· ~ 0 ~ • Ο ~ —· O |w~ —- o ^ r· o; · o·. i r'm to · O' Σ ^ u ~ 2 —I ς · i- -— 2 in 2 I in _D 03 m ~t Z Γ~ II 00 03 m .—1 >* [/3 — I CO I w
X ^ o Z 1 03 O I 03 O
I ... Π Ό ϋ·ΗΌ ϋ·Η Ό -_LU „ . -r -H CO Ο Ή CO Ο ·Η %»,_ _ g/ _f ί 03 ,2 03 co · .2 w &3 i" U3 ^-8 C3 I _o_j__
Γ* .—r~<P *> 'j— 2 I 23 I --> I
Β-"Γ“ Μ Γ r. I - I -H
I ίο I ο «γ. I I
\J' " 1 -j—: : / ^V=\ c o o yj - Z~—( *2 2 1 ‘ ;. ” Wy’ W/ 2.-2^2 *- ' If) :-.: " • K* ? „ J 9 o ^ —I-------------------- 434 ^ 3 ^ o ^ ^
^ Φ !h ¢0 cO
3 SC ο ,-^,ο «ti ·Η Ή “<0 ^ ”<0 Η 03 ·Η ί3 ί>-3 ω a f— co ____φ 66 86430 «-< ·*τ m - Μ> • t-J · D — · o —- ·*Γθ B> » CD · N CO. N Cn · O'i · i 3 - VD VO 3 · VD 3 Γ-*·(Ν j 3 · - - .— *· - ·— ! .---- ·— - m tn - — »in κι — - tn in - · N - o n —. r— n — r- n— u — o — —h 3 - o 30)u-i» 3 tn o - n _ £ ιι jd tn f» > . — U) 3 UT 3 vo f» j
or-— CT·—< o > pj n h d ^ fj n h o\ 1-5 _- _- ·—< I
D - ro § Π — - - Il S - - I ή »N Π ‘ — · vo — 33 vo r- — 3 ro m —· 3 — — on
TD m ' ΓΊ 1-5 . en ry · => 3> 3 O
— r— γμ - in tn γμ ·. ro vd o in —< in - - - ΓΝ —ι -·3·—1 - · 3 ·—I - · - · * ^ Ό ~ — —- 3 Γ- —< - 3 Γ- ·—· - Dr· 3 ^ r» (Μ Κ -— .—. — ·—< - - — 3 r- f» - - ct r- -- CT in - I —' -- r- 3 · vn 3 — ro o ro 3 — n 3 n — _ —- — or ro cd ro r- —i tn · c u> tn · < r- < o n tn m — · ·-< —' UI —< — UT —< —’ · — "-l r» «. I» · ^ ^ W k. · CD VD ^ ^ in —- ·* TT ~ w — ^ w “ -On o m ~ »· • w in · r- id ♦ ι-t ^ r\ t * ^ — cn rr · ·* ^ m ^c 0 — li u — in h o — κ —-o o — n —· o n o—u— o ·—i tn jd to r— ·—i ·—< 3 vd < 3 i— ·—< —< tn tn vo 1-5 >—< r- —* r— ·—i ry \o >—( — - - — — h. CO · · — »CD* - — — — · — 3 - 3 3 - Ok ·—- r~- ro - o —r— ro - en —- 3 — - oi -
vc—< d (M n n o ir> - m in tn - cm en *—t Ό O
TD—'O — — Γ- —I TD -UT - r- ΓΜ 3 - tn - Γ-.ΓΝ TD — —' - CD
1 r— —i j -— r- —( i .—- .— i— —i I - - r~ O-c -in πη O E II »h o E l B ή O m r-ι z CT h LO · 3 · · - C/D Vj - LO Sj~ - B · · H a rr-H-cN - o 3 - r-5 -O — co r - o -D tn ~ en g en r- —- < O —- — in 33 — o 03 — o o — - - rsj -e- —. LT) rr - - — in - -ro - - — - —- O -— —' I —I ----331 —I - — 3331 —i --- — -3-1 •0 3 · N 0) = ·ο 3ΓΜ= *o 3 m ro - « m m BIN B * —- vs 3 0 - —γμ — D- — o ---- D - — —- O · - - — o\ · - — ro ·- —- r— - - - 3 — -* 3 3 - ut 3 o " □ ir r\i 3 o 3 ut vo en — — — — r-_ σ> Z in- ro 3 in 3 h · z in Σ. —ι · · ϊιη — —> —· _rf · ro — — 2 — tn n — 1-1-0 2 | ·—- -e- — 2 I — ΓΝ —i 2 — —· — ro — —> -o | to I CO · Kl · ® I m n i m o i tn o I ra o
i " -O ·* -H Ό -¾ Ή ^ n H
j*; to tn tn tn .ί* tn tn X u> u> e 1_o_j_e_|_o_ l_^_!_=_i_=_ -r-Ι | rH I - I —1 i I i l i I i : i l i I i 1 ί ;o o o o i -i n a; ϊ m \y^TS ^ifVV5 ^VV5 3-3^ 2 :z-^? 2-3^ 2--2^3
’ LO W LO W
I 1 I I
1*1 • · - „ a: I 3 U "
P N O ° M
g o o~ y H
o to z u if Φ Φ 0 Φ1 rt rt _ rt rt
^ rH ^ .. rH ^ - .. H ^ .. H
r» o rv) -r o ™ ° ~< 2 H 19 F (f >2 9 oi'?
II
67 86430 _ id ri r» n.—<*.
. O — ·· · C O' »O'-» _.k r~ m » γ» rv co»n — · — S3 o » --( \c “ * -*·ΓΜ· » » Z » — ^ - in 05 - -» — — m R - —» * — n - -» »in di » N ^ VD NN Γ~ N ·3 (N “ O' N — ·“< — 0) II - O' — — CM »- »D O' Z — »- O “ 05 B - —< “—in *->» ·—- ir> id m “ m
m ^ η πη c> eo · n * —< ® *· in · --h n »o π H
— ·-» «·—.*> “ · IN — —· H ^ » II ' 11—1·«· - II — » ___-Q r- m »m » m »— »o — "3 id id rn . m O — — m rj *. -» σι r"5 · O' rv » rv \d n 05 n m r» o^rrin «»«.min k . — i-i - u — » · n a » · — ·~1 3ΙΉ ‘ ·3 n .3 o ^ ^ ^ T)isr < __ ^ .. *q-*7 - ^ *·η N3 » » m » O - O' co - ^ n BO “"300 · Z m ~ ^ — —- m ö m
3 IT| . «Τ id —( Ό fN ·<—1 Γ— —< U5 H CV ID —I 05 · ζ · ID
m .,—( — .— » in r-1 —' — r—' — in ,—*—< ^ „ · wr5 » » 05 · rv — -o- h 3 o tv ·—. u -—i r-( 0 ® - » z » O' . Z __.rvf · —( . — 05 *c ο ·ιΐ » · Ρ» · —< ·—rv »o O' r» - N — ID o -— r» f— CV D — Ό m m CD —· N — a CD o ,_< " Γ" T—I £X> » r~ *—< —H ID r—i _ m VD f—< r~.»—( o - — ^r*1 -¾- r------- .. . CD · * ·> · λ · n J5 * *» — * — · Ρ» · *“ ___n- m » r~> —» vd n ^ — » id · n h m » '— p» n u> w n n lp — *-o^ »e *-» < id». · ·—( r» Ό » m »r» rv O»· >vs : d n Ό » » r» *d » m » rv r— «—t
I ·—< I «-.ifi»» · n n h I—»rv— r» 1 — — r»rH
O E n 05 >-( O E cv rv -— r-ι O E · 'r -! O E « 05 - —1 i- Ö5 u 00 n — » co m »- i£ _ t
5· » r» .S -» CD “ »ΓΜ -»O e.» — <»»0 -2 10 »» VO
E— —o E zr 3j m — m-— id u b »n — 2 z — m m » —.rv in o-— rv · - ro » ^· — rv •—- -3 z i —1 » -— »11 3 h 1 —1 — tv -e- 1 -»'T r : i ^ ό Ό rv = ·οΌ<= *°^= Π *r»'3N!2n .
„ o 0 » — —< »0 » — m » ϋ — r» — —- u » • » — σ' . » rj ». « »rf· O' .o»~*^ * * “n r in o ar»= =jv o ar- P’^ S^zvoi r» r . 1 ir. O —1 ·» rv — im 3 » u -» D- O —< . c: m __ »r ►» —< 21 I —- CT ·— tn —1 2 1 m «C 05 <-< _Z I ·—rn ·—_ _ I to 1 co I co 1 co O I to
Itoo IC0O ^si*HTi ICOO
ϋ ·Η Ό X -H Ό Cti O ·Η Λ ·Η T3 rto·^- to o -h - w 10 rto*n j^toco λ: to co jaosto I c 1 p I c 1 0 Ί I _-»_I__I_;2__[__Z-_ I r—e I_^2_I_2l!_!_ __ I l 1 I I 1 1 .
1 I · 1 I 1 1 1 o o o o y5 2 ‘c^r 2—2 "^r 2—-2^^ W U5 10 · ^ .' · -__·_._» Λ •·; w, ϊ ϊ « ϋ " ; υ ^ J 2 o u A υ ο υ Λ ο ο ο ο ^ 0 $ φτ8 rt rt . _ rt ^ rt ο γΗ
O ^ o ±f-ZS
£3 £3 C3 E cp f» cp H cp H CO H 1 68 8 6 4 3 0 _____ - ^ ^ ^τ: ® ^ roinjri ^ w ^ ^ ^ ^ "in ^ <y - _l ** — — „ —- s. fvj . __. _ - tn s ‘— · tn in κ r- c* *S = ^ ~ g> n n = g ii^n > P> — — o <·Ν»σ\ — = cn ·· o —
is. d ιλ '— 1Λ -— ι/'t -— — in , , . 72 . I
to»·'-* ® CT —< => o rt —< D?°2 01-5 „ ^ r~ “ B6- B s s s II * ' C fc II s . * — \p LH s ~ I~s r-w II fM in ricic ,--^ . g
n —. JJ oi ’’ί "S * s(N C
Il tn S ^ J; _- r> = > 11 _T ^ iQ - _
r- ~ ^ *3 W —( s .— . -Ό r-} UI - ~ _ P P
Ss s—·Ό ' <=> --- *.ΓΓΓΜ _*· J: = = -1 s P £2 = = = Ξπ =i^fMQ tn 5^5-P = " Ξ-3 ™ 5 γμ — m ^ w ^ —( ir> — s r— ^=3=-0 D "^" ^ 77- ~ ^ , >CH ·· — cm tn · r- σι ·η · νιπη * * *rt· Γ^. Γ2 o -r - tn h o r~- k · ~ m —i d-t-dh Ξ^— 2 2 to £ - ^ sinjurn ^ “ r- 2 i σι - t-. —i ‘ - -1 «* 2 . ___cd · !
-^mN -o — n — —· = s oi — tn n n - σι ~ JS „m _T
u= = s —ι P m=HN n-c-—( IS = cΛ te <n~tns P
•n «- — rs. _( Ό = eri —-o ΓΜ -O- ~ Γ- —< Y _ 10 _ P
a " " w .. o § " -i - - rJ ~ o g s 11 J3 -s O g ^ -O B ~ g 6s^-S ί,5.”;_^ s = ^ _rg . .-----72 i:<r. f>;sr- -v.^h
-r-s-σ- r~ = = rsis-= c> — r- = m r~- ~ — - ^ . s- J
g I II g - 2_z - n- -5 —---- Z I - ^ - -_z — γν - -_ _ i ra i m i m ^ ito ιωο -icoo i n o i tn Ο ϋ·Η tl · 2d ·η τι 2d -Η Ό 2d ·Η Ό cd Ο ·Η «} Ο ·Η cd ο ·η cd Ο ·η 2d tn to 2d ro en 2d μ κι 2d to ra __e__J_o_(_c_|_c_i |__—^____I__I_^_ I_Z2_ | -i I — 1-:1-1 i i l I I I I ~ : l i i i i i i 0 o o o
SffV^5 ^irV^r5 z~^
to W to «O
I 1 I . 1 r-{ ---- X ^ H »-i — ' m *T -Γ X U r y n 3 x^ t>w y :'. I δ" 1} § I '8 x - 6° ^ 0S 0!
1 II
""cd cd td Cd rH r~i
1-1 _ Ή , O rt O
O' O o o -1 . 3 P -3 £ en £ en £ * il, ·
t ‘ H ' t H
69 86430 η* ττ o o ° _ • - "TT -·£Λ ..n ^ ^ ® ' i: . r- m m oms * ^. ~ — - - „ . - . . ..r" --·=>· ö —. * m to *- ,_^ F5 - — —. m tn - - -- cnj — * N— £ K N — C* N N W — ΙΛ £> _T _ 2 — tn n - »"> - r o = = n .o m -c- -^- - ™ ri 0 j >7 H oo · ή => γμ rj _j· —< o — ^γγμ —< 1 S - - n n « oi rr - « - ^ v .__Ό λ ui “i^-D O'-* — r* ---0- r, · o ~ S o 77 o·' o> to m - tn σ; O) » OI 1C ^HtnlA ΙΛ^ΙΓ) — *0> . · = - ."ES * * _r · · ^ _r _: ~ ™ _- ^
-·· O' m o ...«· -»—-· n- ~ — Γ— — O
n — m o m —< --— u-v — — — — o _ · n h in · < r- ή ^-5ö3 U5 ·— ^ D n ffl vo — ·«- o m ro <£ —' tO — _. _ ^ --—· * ~ r-l " · · -
. .. .. . VO · P~ - - OI
—( “ - ~ ~ en —in - —< τ m “ -n — in — '
• — — M Π Γ . ZJ . irs · · - m m V ' U5*-VD
0 — n — r- m m o co — li — o —> £> — B — es — — t— — ζ, Ρ —< tn vo —t —< ie -Q to ό -<r C=> — o\ - · I-i - o vo — ·~3 -* ·* * O · * , J ^ J tk ki * k ·* ·· *· — r- m-D> ___. m k u) - N r ‘N -oi — x - — — . “· ie - εΛ vo id — ro vr o —< Ό o en id—( *o oi m in Ό - in ~ ro οι -η.- .»«. Ό —- - o — "e —' Ό — — n- 1 — — a> —t i—in — r~ i n - — r- —i i ^ o- 6 E » »H A = fö S O n r tr —< Or- - m -e· h a i; - k ' Il - ίο II -* g - H? · = · · * Z. -i. 1 .. z r- — <ς —oi z o ^ in — o / — — ' ' o iv — f-, *r-j___ l3 n * ctv O r ’ m n - — m — .7: . _ >-pn » *— oi - *· ^ — -+
- — — = I ~ „ - ~ I —1 1, -H
•o Ό 01 s .o *o ό in in 01 in e *0 to n m - — i— — o\ . ’ _Z ZZ —; — — .—. r— o o —— - in r · o z -< · e; tn = _I K .niin Z — — m — =: 01 — I —- -—< 2 1 * < 1—< 2 —' — 7 n — «h Z — 10 11 — 0) — < 1 tt I CO I w I w 1 m o irao 1 to o ltoo
Jhd ·Γ-Ι T3 ^4 -H Td 4si ·Η Ό -¾ *3
(β 0·Η 0}Ο·Η rt O *H Co O “H
^totn X m to x to m X m m j ö i "ö i e i e 1 I -o I -: I - " 1 I r-i t ’ I ^ I — · 1 I I II I I li I 1 I I 1 o o o o
IrvV Wv5 ^¾15 2·-2-z-'z~^r 2- w m to w 1 1 1 ‘ .
m ^
X X
;: o. S o X g X
f-O R ® . “ g .S g iii; τφ 0 ‘p° ψ ' y V -/*\ rt «J 3.
r-l <H r-i
S * % Ά S «JS *J
_'g ? |¥ §v 70 86430 — - — ---- - " ·*~' ~ — —™ es ο θ' m ο . * es ~ . m · κ. w c θ'·(Ν ^ ^ · r— * r*· •n- - ~^tvd Ό ' «. - - ' ' —< ' —H · ' '- 1 _ * m κ ' -— — · r~ ' .— ·— - n ' ~ -m a · ' Μ — Li Id ^ Ν5 — · T? κ — σι κ; Ιί-ΊΛ — ^ ι η tn : σι ν η γν - ^ n * ο — ^ n .D tn ο - - γν · “ m · ™ . ιη -— ιη — rs ' — ·“( ο ιλ ' —< o m σ ·η γ- ο ' *· ^ m . ~ γπ ιη-~ ιπ 5 — ίΜ_._.
•I . - γν — - η-κ - n » < η - ιι · ' γν ο - ι- -η — σι — n u cr. -— u o r~~ ό —- —· <~~ ο *5 rr ο γ-5 tn -3 ο <-> tn - *· σ> ο Ό _ - C η LT) Ο m f~5 Ζ Ζ in ».^ΓΓΟΙΛ h. -—L - . . Η - - ·—I - rv Γ~ί —< - — ' * * ^
Ό 1C r V N — Z - ' X Z ' -—- — Ό m — TT CN
—h - —i Ό γν ' <-h Ό · —i ' — - — - *- ro - __ —- r— - ·— r- r- r- - - — - - r~ — — — —— - os — - · r» r> ““'-'-'f' n » »m rv z m tn ^ z n · o — —< σ' n tiun — — · Z —< __. -* · >-t — · »H ΓΝ —< - — · _ —I - tn ·. «. r~ — 'T r- ·—· - · tn _^ f—' m z z r-i * —< ~v ' ' O' —>·<=· ID _ ' . n n in · «. ro ' n- · »n β — ιλο\ » * m tn i— ^—- n ·— ._· cd o —. · — n o ^ · tn o o or-—-ti —· o r-t tn ve —i tn in m νβ —i m m <· u> h — tn ve 1~5 VD Γ^- —1 · —1 Z - —1 - f"5 VD r—i — .— - .(M - - - - ·— · — ' - Π — - — *- * . n r »n . . __r in -o — — -m - tt —' k z ' ro ie — ·—< Ό γμγμ m —A N c -—i tN to-h N -tr \D tr — .—< Z —1 Ό -—- - r- z> -__o — '££> —< Ό — — CT\ r- ·—i Ό — ' o 1 σ\ s. —. r- i z r ^ i -ί i— »—i I σ» -.— r— O —i z rr —. —( o -c- o r~ ro —i O 'r o m ro .—t Q —i ” D-—< [Λ 1 H O m · LO · · — - ΙΛ · · *· to II · —1 5 * 2* r- — < —ιη —o — ^ rsj -- vr> ^ — —< .Qt-j - o D lTi λχ> —- r- u in — — en — ra
- fN . — - r-i - · ~ —< *·» — —1 ' ΓΜ — —I
- -- —- . — ro | —I —. Il — (N | Ή - — 11 S-i — I —< ' ' —· · _ 1__ —' *o ό n tn rv — £ ·ο ίο tn £ ό a J2 tn £ « ό n imn - — 0 ' — o '0- — O 0' — o—D' - ^ ro —-n - — o ' - —o
— —os — vo n o — z: ' — & m — z: - ~ zz ·ν O
— — N · · — rv irv3ND£N Σ n O m n £ n Z —' ie · Ci *M
2 — Il ££ ro ΓΜ — —* Z — Ό —- <C I-I —< Z. —-"Z> —--.-1-v Z — Il O ro —i _ ___ -- --- — - - i w i to I ra i w irao itao ttoo I W O -H T3 £* -H Ό X -H T) -h Ό a) o -h cd o -h cd o -h cdo-H £simco x m m'' X m a x ra co j _ j - j - j e
I _I _!_^^_I
| r-i | —I I r-! I . —
I | I 1 I I I
: . i . [ Γ ~ 1 i l i ~ o - o o o ’ iw iyy* lvv5" iyy* to V) ^ to I I I 1 .
Λ ' τΓ u -P P x"
Π —i —i ί'"' R U
'··' Q U + U U X .O
O X rl M n n O , , ^ O
- (K l>* %' % ' ' Cd rv /—n cd r-H cd cd »H O i ( (—ΐ
i- O CO Z en .. O ° .O
ro - 3 n co ro - -j ^ ____|?___|ϊ_____g_ , 71 86430 %. D* \D * D'' '»CC' . = O . t- = O = ’-z r~ — —< - · rsi r» *· fN r- - · ‘ ^ vc -^- — »«—· _- in -c- o __~-< cm - — ·— - r- «· — —· r- n _ n ^ nj *· · .·. o h) -—- · .—< n * · ·— o — * - o — r- — * σ\ “criNmo ο ή ~ ri CD — n it * ·-* — — in - — cm .^nj— ir> m o - —- π · —< o\ m - ·—< r~ r~- —· ^ nj ·—< ° H -X -X ^ ,—1 n ro η» < to - n ro > j ^in « n ^ u r- -a nj < ^ n"i·® .S = ~ S ^~ = t* = s
•n ^ ^*.w. ^ Ό ^ r W
M w —4 *-"} f*g *» «Ή N fc k w «->-«> — --S; = o= g -5^;^ s -ri « rsj rx. ““ w ON — · Π O — — ** ~ . D n . v£> ^ —i — m m in r-< r\i r- m — in · in n m is _f- γμ^ — · r-c · — —< — · ή “ , ^ - .. . I— —-¾- r- ·- - ip —I ^ D - in — - -xr — m - O -e — ΓΜ · ^ ^ ^ ^ ~
. —. n m (n **-nJ*-»in · - m · r- ‘ · ® ® £J
CD U> II L, 10 CD r* O'— · —~ rsi o O'; I j;N O' 2 ^ 0 n ‘in 2
—< n IX> —I m IA in ID ID rH tO JD in >-<»- ZJlDlD
j;'-' *· ^ O'-l O O
.Π ^ — 3 - (N . — __— |D »· — “ « “ 10 *
ID — V) (N 'T VO ItJfNNCN ^ ““htjoi m Jf — _Ό f'1 «η σ» rH
~D "O — I— —I T> — — — -CD Ό — ’O — * J~- P ^ “ Πΐ Π ιγμ or-'-1 I or- 1 — Π X0'*— _ _ D ^ O^^inrn^^ OcouenH _ g 2 = 2 £ W Π ^ 1 - ynniriN ~ tn or r- ~ —in i. r~ — ht —
r··. ö .- . .-2 0 .2jt 2 0 .2 JT «m * S
^ — σ, — — t —1 ---II -—. 04 I ·—< —CD — CN I - »-H
•OB) · N ΙΛ = « K 10 C e Jl · N p, ^ J n, ^ * K Π ^ — w m — ^~a - ΓΤ CD d“fc,C"CT· — — Π — —__“
m O in 2 ^ Ό n - — -1 O — ~ O ~ — § n m m _ rJ
z — to n — I— —I — —Ό — <ι—I—I o — m n *C cd μ z. — n — — — -χ—i I to I to- I to I 10 O I to I 10O I10O ϋ·Η T3 I too X. ·Η Ό Jsi Ή T3 fC Ο ή X. ·Η Τ3 <ÖO*H Π) ΟτΙ 03 Μ <0Ο·Η ii to ro Ditoto ^ idtoto
I o I o I o I C
I_-_I_32_!_—1 _!__ S I ^__I_ni_I_ui_
I ! I I I 1 i ' I I . I I I I 1 I
0-0 o o ~W fey S& w ΙΛ tO W ,
: ‘ I I
af —I ' ” , "0 U Ä ^ ^8.
(tj " td ttJ
rH CÖ H r~t '
O rH O O
rH - 3 rsi O o zS ^ ^ 3 "tf -rfto -= 3 « -<ro *= *< *0 g1 ξ « f' g ’ 72 86430 ' ΖΓ3 il ^ ^
^ ·δ m ä . » ° ^ ^ j· ^ _- « I
~ 2 - 2 7) r~ nvo - Ό ri - .
~ r~ 2 in m - _ZJ — . _ -- 2 · * --— ~ ί N —> · -- r- n- nr- .£? ~ ^ £ N-n = .:-^ e = -«*" S = ^- £ !
^-nl ^ °"" M
" o ^ - r-‘ "^,. ^“o ’-».£- -s — -— n m tn »m 2 E m rj «nn κ * — in tn us ^ - - S ^ _- «> -r •‘IIN «“< .. .. — U5 —< ~ - — ^ - - ‘ _- E 1 O~ll- — — w 2 3 2 2 - ΓΜ "32 — 2 r-j — ^ — _ 2, Cv) — — N ΓΜ > - o n Π m * — -g -O- m _Γ ·~ ^ _. 2 _:— = "= = <—< Ό - r- HC5 . .N^ -1 = Jr · 2 -rcno- in ^ I tiu -i _ . — J, — · — ^ — · · —> to — - · r- - · · i- - < «n —* “ f-^ v oj *- ^ «-- *· *— ·* ^ «—« m * *· • r-ι — m . v ^ m «- . - - ann · - -n in o — - - - r~- o^o N S d — en n o - o — n — σι —i 2--- n- 2 ui . — - r- —' E * - _' 'J ^ —( tr te* m r- σ —< — - 2 m - —i «-s — · -ί — ·= ·<; - in .1! — .. Ci - m ~ 2 - — - in — 3 -r u » - usn r-ι in oir — - fM<-5 u><n — Il cie it—< *o oi .O n f: S ?-;«£§ ?~βΓ»ΈΡ:5 ?-°~. = j: O —' o — m *-i A . ^ imh ON > . n h o in - r~ 2 vd --< LO CD - Ν'— - S . — * * CO · 2 - ' LO · - · γμ — 2 v> — — m - m J -n - - Ui 2 o —ι ·θ - -* © -r r-nc-' D - I" -— o , =3 O 5 — — rsi β — o— - - co · -m 3 . .. rr— γν - -σ— γμ - -is —
-ί — ro |Ί __Η — ä| η -—rs.— S'e^ --=>~.-M
rs - ^ — e* ^ ^ o. w ·* '— r r = i D> · o -- - z> S=wrsS-2 = - ~ ^ - 2 I--0) - -1 2 " B m --· - -! 2 — m in -- -I 2 - O) li tn —* ·—< i 01 I to I to I to ' I 10 O I 10 O I to O two ' Ss!-H Ό J)4 Ή X3 ϋ ·Η Ό _ 4ai -H T3 (β Ο ·Η CÖ O -rl Ct) Ο Ή rt Ο ·Η X. to CO .XC010 Js) to CO Λί B 03 j_c_I_O_I_c_1_D_j
j j i-ι j -Ä j I
I 1 — I — I
; : : I I I I · 1 1 1
’::-i l il I l i I
o o o o ^yy° |rvv5 ^0:^5 ^yy ' ' 10 ΙΛ VO 10
.'·.': I I i I
«l -::' -8
- u _ u -X
V - 8 o _ 6 =-8 >· °; V ·<» 'j rt rt *—I'
in VD rH rs = O
ST -C- .. O -T ^ -s ' 2J
"< rt <03 £ 10 I*- t J-. I t- 73 86430 vc vc - - r~ . . . — «-s — m . Tr — oj _ — r- —< m r- » · o — ·— ·* vc «— ti " •c ^
— VO — - Tj ^ ro ^ -Γ — ^ η « *} * —. _-<N
►J fM P Γ— N(N<t^ K · - IN ON N .— ON
— - . C ON — “ ‘ «5 = 1-=--- O - CC M - D
— in - m _ ~ ^ *2 — in ·= in · = — m on in = -1 k ^ H on ic> ^ in -<
It__Γ Cl - 11 _r ~ —' Il n N < ~: - n - ~ · - -N 0 * wmo — 11 r — r- ,— = ——. m O —' — no r> 0 - m - —- p-> r-> o> m CD on C-~ . . VC “ ^ · VD = = - r- O'- «n . on ----- - _ ^ ^ ~ -1 _T in J--' >0 w *ή Ό — ·— · ’ZZ ZZ - V0 _ _ .- _«. r— m ·— m » on z r— -c- - — cn — 1— — ^ ^ tn r~ In — mm = m · vc ^ vc — . m ~ 11 ~ - :μοη^ 5 ^ - oBr^ * ^ = . ^-g"^ . ^ ^ — -j · - · = « · — in w in ·* . < -o <· D ** Ό ΓΝ »f ^ — ”n^ IN O CD It * ~ c— CD -—. · - f- *—(
21 = § — O I- ^ — I- —t -O 05 » I— -I BID » B \C H
_. .-1 ~— 1 - O >-( ” «-1 — - -c- _» n _r ^ „ **_ί*“^—-*· ^ 22 c^5 n NT> CN ve·^ -n nj Fi - ο Ίο^κ Sm pn •f»— .—p: Y"~ * £ 2^-15 P = SU0: . = ^ = ^ .
f ^in in = -H - On = in m _ in -- o £ I ixrrMm ---- - r- - - m - vo
* — 0 ^-1 .-. S -J ——-c-Cm— -'-I
“ ^ - m ·— in -^tn — in - - - — —1 - cn — n ,- I —c -:=-., — L ^ ~ — on — — in 1—1 w — |] Vj -— I —1 -5 > » 5 . ^rK,’ClD^ 5 ~ Z w r,- W D ~ ^ w ^ k IT) _ *. *. · «— ’C w w. ·« —' ^ — ^T— k i/) — w * ZZ ZZ r*- F^Zn^riciin s- _‘ “1 ' ΐ n — in ^ ( ό ini n — n ^ ^ Z- Ό — — —< 2 n-'T) N w ri Z — CD n — B = «- z ·— "D '— — — —(
- I CD
I co r m I co I co 0 two ICOO I 10 Ο Λ1·Η Ό
X -rt Ί3 . X ·Η Ό 2ίΉΤ3 CÖO-H
CÖO-H CO Ο ·Η (βΟ·Η 2ilDC0
Xioco ^coco χ m m I_c_I_C_j_c_1_^_ I__-j_I_^_!_ui__ I —-n I ’-i I I ^
l | I I 1 I 1 I ~.~T' I I I I I
0 0 o O
^liV^r0
2.-2^^ 2-2-^'Y Z
LO m m m
I 1 · I I
M « - S - 8 _- = ° _ o 58 080 :v Öv °ό= V “0! 1 I = _ _ - _—-----— «—1. --- / *.
cd «J
r-l r~t ON O -< ° « §
Lpv ΙΛ ^ -*10 · <“ li- I u-· f- _£2 74 8 6 4 3 0 is m r-ι σ> >- _ . · . ___ - m
r~ m tri iti n _ — * I
-»Λ(\ - _ ^ ΙΛ l-Γ \D Ö · * * n n — en 5 r- if ™ < «* 2 ~ ™ j r-ιτι S —in ^ r» — · = m DO · H CO — 1-2 - —< row — -i m —i 1 n in — -M u> in i * - · u - rv - n - * ' -- * · fc h i
in - T 1 — <a — r~ — N tn en — B o I
3 o-^ = vpo tn = i n to ie ^ ^ kr. vp — · m - -o m . U —( „ , — . - on —h —. .. ^ "3 ’’S . ό —< m "2 -p ^ w _ __j- - » - o ^i^-d ~ r- in — in - — r~ _ — n~ .— r—) -— f*2 — to m _ — ^ ,η-ογμιο - m · tn r- 3-^" n-Iid - = = * «
- C ^ ^ W ID — CT
o = -c - _, c .-3. => _r ~ enc- .— •in . . m · - ' —. _Τ 'Γ · ·Μ «C in 0 -r n ' „ — LJ o — Ό n. _ in — — . σ\ .Π: Sb = n h -1 3 ^ S -i to in j-id ^ 3 — — —i .. ·.*- ...... ~ 3 id n In - rv ZZ — α *, . _! 3 m — · ~ —Γ 3 — — .
ie 2 in o ~ ” oS it> * .—< - no o.—( n m ? 3 m = £ ™ γ—tn^r o- 7·^ - n; ? “ ~ ^ £ 6™ » —- . §3~3~" 8^°^ g=r>o~S gc*r,^t.~S ^“'n-1”- ö°^ m --rv u ... — rv w_wwin _T 7 - P-
^ P> ^ . D - *° w 33 g . — — —o —= m < D
• *“ — ’— ro ’ . . —- cr» —- __ _J- 1 — -· — ro \d 2 P- ro> tv ie o — — ^ ^ ro er. -2 2 | _- < t— —( ^ — m tv — —i ^ 2 II Ό ·— -h I CO I CO I K)
I CO O I CO O I CO O I CO
Λ1-ΗΤ3 ϋ ·Η Ό Jb4»HT3 I M O
tti O-H Cd O -H cd O-H ^ ·Η Ό
X m m x m m X ui co cdO*H
X ui m ~~Z I o I g I 'o | I - I - I o Γ ) - I I -<
I | I | I I I
I I i I i 1 "Ί - f — o o o __ _____ ' 1 ~
Wy W‘ v*rvs 2_Χδ - - 2—-^ 2 ^ 2—J1 . ·.: in ιλ tn w 2 2
: ·; * ' J
* ZL r—l
i —1 N
- N Q
.. -. a t - ' O =
N — OO _ O
= 2 O υ &X
ö α Ό„ lp — ^- 7-s- rH <d Iti O «H r~I '
m 3 -c- O in id O
m ii tn m ji3m m ii3 • «C ' · «t co '4 oi ti, mi C »
_____H _H
75 86430 "Π ;Γ/Γ - ^771 777 -3 — * ο = V£> r- < '-ι >5·° - ^ ζζ ui Ξ » = ·® ^ » s ζ S 5 » I ^Ε £ «·:α ^ “?= ον — rr .. tn * ·--·<* η — « < m · β -ο ^ ιη n — n £ ο> -~ · —1 tn -in Β 2 ..S tn-oi -""sS ”s s -ta*§ ’’.‘ts a ".Silta 1=7 7 7 g S5’.» s Η^οήΰ =® = n ,ί -®n™£
~" rl - ^ w-vr>>- - _ Ζιn“ - ° Z
^ un -CMB) UN m - ^ rro ^ “'JS' £ d»"§S ήνιΑ% S oim" <2 °; tn in § £ 1-3.-( — --_J- ^ E E ^ 55^5 fC «O «W T?— = ~ £ iin -^5 - . 4= = y 8^ =
gö5^~ g -S g» = ->- 5--° ~S
- -— — .—- 11 — ·—- I —( _ Z ™ ~- | - ~ 1 ·“ I —< mT K® κ'ο ^ tn ^ tn tn = __ ·»»««= ~ m o D - •—- ~ m ~ U w - —-tn 1 __^u * “·— o — e = - =: r ov ^ ^ £!=- — · ^ o
Co-tn ^ ^ ?J ~ - -1 S ^ ~ E Z
t 11 ® Il H _ _z ^___ _ I K) I K) I K) i ro o i ro i ro o i ro o ϋ·Η Ό I ro O X -H TS . X -H Ό
05 O -H X Ή Ό Λ ΟΉ Cti O *H
x m to cd o *h x m to x ro ro .ϋ ro ro j_o_I___I_-~<_ I_yj___ )_o_I_^_I_33_I_Z__ j_-j_!_Z_!_I-_!_Z_ _1- O o o 1.1 ____ ή I = = 6 I ~~ " = s m e «« ώϊ§ £φ* tay ££? I xn Z) m T 1 1 1 ~ δ δ δ ____ ^-n'__era- ✓-»— ^ 0J <tf Cti
0j rH r-1 i—I
H O m O q o
K .- § s - g 5 - * J
__!_“__r__f__£J
76 86430 (N G _ ' — — . 0\ O II— I" σ> ~ VD — »in —I *JS ..N _* [2 , —I CD — CD m ~ - ^ ^ - ^2·°® ΓΪ ^IriS e
N= O £·® " =‘ R JS £ » =‘ = O ^ S
“ ts · ί-ί _^η ^ ~ - ^ r~> _ *ΓΤ ^ _ — cz:— o z — cs-ic·· o ^ „ S * - . ΙΛ L, — » ;
im * n^Ousg n -z> u> <n " ,, ~ 01 E
o ΐΐΐ?! γ,Λ^Ν tr r, o _- ΓΝ IA ^ ^ - £
^ -< 2 . - _ · - . - - r5 rS
• - n -O _- -3 Π — „ _T ^ _ - ·ο--- * o Ό — ' - rr VD Ό 1 rr r- 3? «o .-Γ-ϋπ ΓΜώσ, - n a w _' "O rr -h r- --< — -n pj 2 =0)·<ιτι - —I . < tn — . rr VD -< ^ c ^ . ^ — rs j “ ~ *, — w r—i ·► ·» lT> Q z . n COrm tn . cn - — r3 ro ~ 37 ' !? 2
BrlJ wn --(0- CO . — m — CD * N-^O-r
S «* Vt> σι (Λ - VO <* O' = 0) VD -I
a ~g~* -® = ^ ^ .. ^ — in m -
~"3®0- -=-01" -S= 5-.K gP
Jf w £ Ό - η- Ό—ιη-Γ' S2 ,4, F5 ^ 6 E ^ 0) · ^ ό rr II tn · £ 6 XV r-i S:--.. g*"*»- 2 = ·£~ -- -'-d^'c £~-55'o £ ^ ^ 5 £ 'g -o£“ d «· —' c— ϋ »co — w·.— . - — σ.
_ ‘ -7 _. =: r-~ -c- m e; — ~ rr m — r- ro _ - o S «— ~ 5i . . , e s= ~ 2: · ΓΜ — m £ , — _£ - Z.imrrrMrt *-- rr ^ z 1 m — » H -<
' 1 CQ
I CO I CO 1 to I CO o • CO O I -CO O I CO o ^ -H T> -H Ό ^ -H Ό Jäi ·Η Ό (TJ O -rl
Cd O *H _ iti O -H cd O -H iiCOtO
•K co to X ω u: x m ta __'_L·_______ I g__j_~_I_^_!_f_
I _< I —! I -r-i I O
1 rr—: I i I —1 I
: —!—I ° I · i—I— I . = I 5 I 1 = 1 = 1 b 1 i ivy5’ ^vv5’ lvv5" ivy"
LO W ^ LO
i ! I » ... 7: — . z. m S 5 § - ° H "Γ
;::; 0 ®0 9 P
_ '—' r-, OCJ
^ . cti Cd rH ·
-H ™ΓΜ — ^ r-lrr O
o 7J0 O VO O VD 3 ' Ä 3 '< ro ‘ft w g f __|j___fcj_ft ' _ft_ 77 86430 * — c = -c- tn —< - e = n — = r~ = — — • — = —< ~ m in in
r— - rsj ,__ -pm - _ -_ . PM
— o — p- — — r~ (M — _ — - n ·
— —— · > i N iJ i N O' q a N C M
------ pm o = · - — in . in w- ? = · —> - E · —i m m r-t r~~ χ, o—— - —1 -pi c *c· «. r- cm'' . C — - --- a . h - 1— u [Γ = ·«--« n — n = r- ~ ^ m ^ ti — · = o _ — p* in n r) tn - r- b in * -- V V» n> o ~ o - ~ . m - = ^ — pp — *ί . — .— ^ ' *- — ι*η m : < · -= - o — ^ rr tn ^=-^- .«on— - χ —< ·= . - χ ^ X _ ~ —< n — σι -mo — γμ *- „ < - o -=-0-^ c-'irr- - - o r- — —I _z >c*in X) c rv_-o =0=-10 pm · - m m = O o · <n id - ‘--- — — · — —>-< . m ·"· — r-t —( -r <-l ro o X vn —0—17 · i^rvi -1-- - - r~- ~ =-0) o - -c- - — 0 - - * -‘p is -n < · in o ___ . - -c- - -— 0) «-< • — — n n) r- ’ — · — m —( * to m γμ oi - — ON -c on- · r~ oiinm-mr-^ S . in en m =- r- — -NH = —I ™ _ _ , )t2 1~3 — pi >- = n ® - - — = -— — = - in · m - E - -=---- tom · u — —I ldcmn όρμο i—wl^ in u> — -ο B γμ Ό ·— in =) mo t> = r- — r- pm p-io t> —- *Ö o r- 1 r- I · r— ή o — r^· 1 ΓΒ · i" ΟΝ----< O-c-omo-H . , F3 Οπ-γμ -ί tn · — = = · in · · - n o = — · cn*=- r p c n n — n rv — — -vr ^.r-rix:- — D — — —-e 5 -«r — —in rj , _0— = --- — — ' * — m pm - _· m — — CT — - — = -^ O i — - — Il — i —I -cooni—< - — 0 = 5 l_ •o m — · · = -o e jd m = *c . . = *o m · — < =
— r n D - —- = D- — o m - 0 - — in — D
- — o - - - —'Oi .— . o - = = 0- - 01 ==-== o C--CT m = = = _ χ .-« · ---- x —i x n n - in — __ tz, — Χ_λ·γ^.— c X — tn £ Ξ ^ ^ = — x ^ — r- —i x e E < i- —( z - a in- n m l ω i tn i tn i tn i ra o i ra o irao irao ^·ΗΌ Α1·Η Ό ^ΗΌ (0 O -H tt) Ο ·Η coo-η tflO-H ϋ ra tn ϋ to tn X ra ra .X ra ra___·___
| I ^ I 1° I
| _^_I_ ^_I_· ' ^__1_ ^ · J
| _—i_ 1_ —>_I ' —_ I _^~: I
° 1 = i I I I
m _ — D _I_JZ-- %Xy° Sx?° tcr6 te/ in tn in w 1 1 . 1 1
I δ- i. = s § I
ioj6 0 % — — — Cfl CÖ Cl) ttJ r—I 1
pH _ pH , pH O O
^ -°S °o O o ~d 1 ^ rr 1 ,-3 φ £ ra ^ ra J? w £ 1 r- 1 H ’ ir 1 t- 86430 ί - ^ n "5 1/1 f] ~ vo öj ϋή vo r\i ^55 - ~»»= - · E m ·> ^ \χ> · i-e-fN-c £ ^ ^ * o - · r· · * · M γμ
. . o _r ^ ϋ! . — m en r--n D
• S — · ~ vo — r~ - un e -rv ri < ΓΜ n h uvd · in , - _ _i ^ ^ ^ vo —< — rJ —< ' _ „ 1 w _ p; * 1 _* ~ _T in~05*· o — to — - ~ ' * - ^—. l_r VO * —( U C.
CO 0) £ * E —‘ ---- _Q m r~ — CO ~ ‘ “ r-^-CTcri vo <m un T v Ξ _r 5 »n -0--1 - co - · — m — ή · : m n £ in in £ 7 ~ ^ =—inj·^ ~ — un ^ — 7 £ 7 - r- - r3 m r-^Vvo χ — -c- £ o
“! — · ~ ~^- VO -< 10 · -1 H I/l · H
, -N H HVC c —I — < — P in VD-^. —' Γ- _ ·. (N - ί un —. _ m vo . _ — rv) . „ ^ n n . |£ = f* .10-1 r- en — £ r- σ> ·— £ r- *_T --:-1 — o - — — σ> - —.
· - o » — o 3 10 - — r- — ID - ’ , „ _ — —1 · ^ * v£> · —10 U>.<rpn Γ'ΐ—' o ld — un -O "« . ·π vo — - r- TJvo — - r- *D Γ'·* Ι^ΖΓ- ΙΖΙΓ** I -* ~ _T £ ΟΌ 01 πη o ό r-ι nn 0 2 JNUn ~ g vo — I* vo — c D vo —
__vo ri 1 7 ~ 7 . o — IN I r . s — N I
.0 c . — o - = — * L· “o · CO £ *©.10 = ^En D .oco—xr g — VO ^ _D - —vo ^ _0 .
— — «—<“ — r g o — - ;r c = ^ ~ ---läCin 2:--15=: έ ^ = γν - S « ui r ^ = 2; E _ < ~ - ^=_<- ----1 ^ -
I CO 1 CO O I CO
• 1 CO O 0d -H T3 ICOO ICO
-i£ ·Η X) CÖ O -H Λ ·ΗΌ I CO o rt O-H 3d CO CO rt 0·Γ|. 3d ·Η X* 3d CO CO 3d CO CO (ϋΟ·Η ___^ _λ: co co__
1 _c_I_C_I_o_J_O_I
I —i j —i I —' I —
Γ ^ .1 -^1 - I
) 1 ) 1 I [ 1 : 1 , 1 1_j_1_I_1_ ^vv5 ^v^r5" ^^7° Wv"
2 — ^ 2:— 2—^ 2—-J
W LO ^ LO
• I , i J
* » Λ i ^ » θ 1
cO ^ cij nJ
rH C|J 1—I 1—I
cn 00 rH—I o CN o o 3r- i o Is* + zi r~ ii 3 c co "< 3 fC cp "iCco H- 1 ^ co S ' J*- \ _ . *2 ' H ^ 79 ' 86430
^ ~ £ E
n “ m
Z ~ ID Z ~ CTn «o ^w.LO
— ΓΓ O ^ M σι — ' LH ^ _ rn ^2·^ cd - —< on h o^ = w-h • · _ * ,. ^ in-·. - in m - o-- ^ — o _I— ~o . — — n- - γν I *-i oi | n o\ --- in ---- o — m _> rn = «—< e . —< O ·-< ° --1 "e· “ r» *o * 0 ^ -.- - r~ · r- · - — -rr \t> — - —< in σ> ιηηισι \£>^h ^-—m — in -o __- \c> __err- «— *· · m - in —. r-l Q t/ϊ *— *— tO *— *—' d H ’ :> <. tn £r to
ID - tn « ID - CN " · < t- — - Cl VO
“tn “ vo —· ” •—’“σι I ^ id | γ-j r— —- in —' ^ in fn d r3 γμ nj . 3 w ^ . · -c — - · —' r- · «n τ~*·γμ o · m γ^·π m u> id mr- inttN in^-o • r— — p- · p~ '12 O — O — O-r O— _ IM®-— n m - im E * — — '
O-- _Q — Q . Q
'. - - st . -1 - = St - = s i_ ^T<0 0 Zz<0 -- Λ ;m; ~ -^r — r— “ ^ ^ — . m n; — . rt -z - n s Z · rv — 2 m ·— ♦-< .z. ui — Z in — ·-< 2 tn — -i
- i to · I M
I to O IM I M ·* ,2 V -H Td t CO O I M O ^ΉΌ
rt O -H ^ -H Ό * Ή Ό Cö O -H
,ϋ to to rt O -H rt O -h ^itoto to to to ro___.__ | — I —; (__z*____I_Zl_
| _1 _j_^_I_^_I
j j j | P | i ' i 1 i I I 1 i
~ i [ l 1 g 1 I
U*J3" =- Π. 8~ * , 5 ^yy § k ίτ ry -2, o io ? 1 1 « ·; ___;__I_
5 = 5 _ 5 _ S
0 0 ‘0 '0 —- __ _ rt cd cd y
m i rH en i—i e— O
r- ' o η- O n- O n- rt
rt rt 3 M
r?to “to ra tn i?v Z. t 2 1 Z ' rt; 80 86430 fr> ' -
. > o E E
VO — · C5 vr> f> —( r- · · - · i I _ uifM. r r ~ ! • in - vo -c- t~~ "c — rsj d — o — - - O' —' - " oj “ JE7 • · CD IN ln — — Γ-) ~ n „ 5
p. m I11 g1 n O' : ^ ^ < I
_ „ — » · ID - ID _*· ·
. — _ f<\ n\ »H ^ 4Λ —— — 3 — O
^ '21?; m ^ w ^ ^ ^ 1 1 mrsl^ ^ ^ ---- . ^ ’— · w O ' ^ _ _t po h I · · ' r- * *- n · k —,13 m LD-c-rn ΙΛ(Ν·«Γ nm
•π —4 - · n * n ^(N
m-c-Cin —- * m m ·~ - - »Λ —--in ^ . E ί-ί m— — n- — -1 o in E - “ ? . „ “ fc •d-*vd — - cr rsi — * < r-~ __^r» y ---Psj rj\ ·—I - C r-< r—! 2 — — - CTl E E in — < vd — - «> —mun *» r—* » ’ ^ * ^
ΙΛ ^ xrfM \D
. — CT*· ·Γ~“* * ^ — - - ^ * p-i,_( mm cd · fM m r* · m CD»n
° Ci < £ u-) -_!· id in-ro invD
.. p~ ». r~ · r- — n- o ^ ^ 3^^ ,rH o—^ ^ · o^r ~ - ~ £E-2~S £?=- — ^ JT" ww.— * CT— m —'
w ^ | ‘121 H - = I
«c: -o ^ Ξ m c < E - E
—- _ m O —— ^ --’ --' £ r--w ~cr> — — 21-2 vd 2 o r in ~ 2 r · — m 2 Z.rsjEin C · n:
^ 2 C « 2 vr> —- ~ —< 2 m -— ·-» h ZifiH
_ __ j -
- i n i ro i ro i ω O
i ro o i m o i ra o χ ·η ό ·Η Ό ·Η Ό X, ·Η Ό CÖ Ο ·Η rt ο ·η rt ο ·η ct ο ·η is; ro to ra ra .is: ro ra .is: ra m _J___^“__ I = I = I = I = _ I - I I ~: I —: —
I - I -H I -: I -· I
1 j i I i i i I 1 i I I 1 r § § § § _8_8_o_u__ " JT o „ _ =
rry5 rVV
10 to to to *- * 1_I_1_ ο _ B _ B _ ό ::; °'h ”0 . °0 °0 -^.- ^ rt
rt rt rt rH
_ ‘“'s 1—1 cr> >-lc O
2 °S ° ^ o O 3 ^ 3 ro rc“ J?« r„“ 5-' Ξ. ^ ^ ^ I: 81 86430 k.
7 *E ^ "κ -e ^ r> ^ ^ = 2 = * = - 5^
~7 ~S
ib in r-< 7 - 2_- ·- · *"7 2 °= «
72 Ξ 72 s 72 s 22 R
c .2 £ ^ E — E ^
~ O OI ΓΜ < ^ O
— 7 d — c=> 72 7 [2 ^ \D rr O rr n 2^2
V LH *-^^U"> w-w|A
_ _* *“-* ,«* ^md r“' oi £ K ctn E w 7 ^ \x> - . νο_2"θ ix> _- o) r- ° 7 05 ® I 7 2 In S | Ti -2 I ^ _r £ o“ ^ o': - o-s- °r* .
-2 2 "2 2 -2.2 l-wg - . 5 ~ * 2 7 -2S 37N^ o — 0.7 o — %= „ ^ o — — 07— o--- D _ 7J7 - = oT 7 = f L 7 = f 7 2 = § '= 22 <6 22 <ö 22 <5 --*o s^ = e £25-
IM IM IM I CO
1 M O I M O I W O IMO
J* -H -Ö i; -H TS * -H T3 ^ -H T3 CÖO-H OJO-H CtiO-H (0Ο·Η λ:μμ ^ id n jsiMM .e: to m I o I O I g _-._!_^_I_7_I_7_ ^_1 _!_7_!_-_ I 1 I I I I I__ l.| I I I I 1 “ m o n
O Π _iU
rl s -=* ^ 2df o=r^2 i=^ Γ*-° 1 » 2 'm “H ==( i_"
I W to ^--N
I , “
. . __ O __Ö __ö __O
: °ö °o '”ö "o ------ — -—^ -_2 -O_____- <TV- rj <0 cd
1—I iH rH
r-i Cdrs) o n) O ό O
CO r-l O d CO 30 3 O CO 03 03 o d jr 1 oi jo » ir cj) 2- i ®2 86430 Π" i Ϊ i
D t. · D ID
• VD · · - ΓΊ r- · _T . m in — · r~> — * - n m ( w -< ^ _ - „ W- i “ΐ. -. β “”f "= ' • · _ — - < in · = - · “'Τ' -* — in m in ! — in — —I - o> - σ> — —ι σι * fjj ^- = m --- m _ m -~r _J· fM cm —< Ξ — n n-r-i E — ^ · ·* —- Ξ - ^ r- · * - r- . ' —' - in m in =- = inn =<n « . en -«r = rsi - n -rooi λ - rn m — n in _ . *. m — σι in yj -— *—< — —i m ·—i · ^-1 £- CTi e cn-c· > ~ - · o - ^ - ·__- — w rr n id · vo — - cm ιο·ρο r-i=mnj men n — ID . e r- — —< < id I in *— i—< id iro\D — —< I ni — .—i _ ·~’ in o in 0 · r- — · —< • CD · ° ' CD · m n r- · γμ ο · <m γ-·γμ m —-id in in in id in id i— — r- .. f- — r— — - m r-i .— - r-< — - —I C; ft;'-1 O -p · O — O — O - rsi £ -e- n in ™ E ~ nice- O " Q — £S _ ____ O — w - · — ~ » — »-Dl - — I, Ό ^ E w Ξ *D-n££ 6 “=B — . .° -- .° -cor C — ^ · f\ i ’ — T* VD —------ 21 νΤΊ ”— ♦—< Τ’ VD ·*—< 2 IA H __________________ I W _
I M I 10 O I 2 . I tQ
I m ο ϋ·Η -d '1 w_o I in o jsr ·η χ> id Ο ·Η - ^ -r-Γβ ϋ·ΗΌ o' o -h jx; en to id oH id ο *n > in in inra ϋ η ω _ ________ _ Γ I = I = I p I —: i —i I --1_I_Z-__
I - I I I I I I 1 -: I I I I 1 I I I
= ^ N 5 ~ o Ö
8 Ö D—u _ ΰ-8 rZN
rV Vö H L" *-v ft t n·
to to , = I
_I_I__'_-__ 6o äo ^ <> _ _______ ^ ^ — -id id id id rH .
n -—I vn rHr— rH—1 O
D Oo O CD O- 3
D 3 d "3 W
jj. in rr m jr in 3? · z. 1 z ' ' ±, 83 86430 ° . r' * ·— . — in - ·
= · =, 1 * 5 · * -Γ . N
~7r · s = —£ 7 ~ _T = .
rsi f ^ ~ = ^ * » _r · t* ~ ^ ~ 7 ί ° r - ^ -~g = w,r~S I 2 -~ —- r^, --»in ' _ _ ^ - m'"" 7 :2 7 ^ 0‘ » 11 ^ 'ΐ = r^ = " “ “ f=3 7 ^ n) g - -R . 7 ^ ~ 5 = * “7 7 2 o> 7"^ ;e,“H σ 0- 7 ^ 7 ° ™ 7 ^ ° - 7 § 7 — ni .= . . J·, · r- :r in -; 1- 1= cr*“-o — is ; w _T ifj
=> ..-.5--1 ~~ ~R
• -¾- - „ - - p: . .— MO Kv — r— · m u,3r:^-. ^ — ·= O' in \r> _ _ .7Ξ. ό in r~ r- - r- Y _ _ IT j ir> ir> · r- O ^77^-1 w B - I, ^ ^ -If §>>- , £5b f 7 - |-c.-fi5;- 2ΙΛ- = ---— - ----7-----1- -=H - -Ϊ
I ·Η I *H
I to c cö ra C cö ω
I CO Ο Ή+30 Ή +J O
i; ·ΗΌ m ^ CO ra^CO
ct! 0-3 24 Φ 0) -r-l 44 0> <L> -H
24 ω w >>24 C ω >>44 C w T = I => 1 I - 1 -_____I_=_ .
1 - I 52 I ~ : i j i i i ' ί I " i I i
I 0.0 I
= >» ____u
—---. ; ο -H
— __ _ ' £X iH
—U 7-%j ΊΧΧ 11 a ia . *α ν> £ >, ίο
I 1 I . (t> ^ -H
________________„______ ·Η ·Η C,
Ch <—I O
O >5 0 3 > 3
_T 7 iH W rH
- g S - -h c 5 3° §8 8 8 8 iii J.
Ο ό *& a:
, ‘ £-i r: H
'rt~ Τ' 7 " \ I
O. O ° -H -1 r-l Y
= 3^ . O ^ O
r. ro · — 3 ’ < m X, 1 r; w i_ n
~_ r- I Y I
84 86430 .J" —— iPi ! s » »_; t O' —' w i
V£> · C _ 3 in rx I
ΓΜ ΓΜ [n ; I -< r- γμ - ! w CD · “ Ό "Z ru · ID Π - ·
' W ™ CS - NN
^ }5 -ΠΟ _ ™ - — —< m r- — — to rx n - tft * w » — * -n -o
^ r- 2 ' ~ O O
_r^!F 2 —I - C7> —<
— * ^ — m ·—I
—I O ^ _ 10 r-t r~* m *► *“" * w —< · »-
, . ®Τ^Γί cn o z o VD
*“· — 1,5 JO · ΓΊ O
05 ^ CO - w VD —I
* ·“1 .— -—I
«—<·«►· ^ fV W pN.
v>—-- 71 2? m - · ιησ\ S Λ ° f 5 u> -t z w ^ = ,' σ>-- * Z E ~m —3 — -* Oo — Ή
2 " ^ 7 · . * — fM
' -°11. H -1---1--1 ^ * ή -o c m c ~ _T~< D " - I 3 0 - _ — “ O - Ol £r','^vi> — m it z o % ^ ~ — *7 — . m e in 2. —-10---1 ^ r— m —'
v; 'Ξ — I TO I CO
n —- I co o I co O
In J2 i'Ht -Η Ό --— .n UJ flj o -H Ctj Ο ·Η Εί — — -g (-ICO iiiCQCO CD 10 I U I_^_I_^_ “-U-C4 -=-j-J-:- _ it I__I_Zl_
I !® Γ) un I
T § ·-.. f- -/ g___ ~Ξ\ . % ? in "L ’ - *--<-- B 5
— O
“ u __ __ _ g_^_Ö__ 7 n rrj * Έ, Qi
u U
* z •jr a -- ** ir 2! Σ.
5 8 0 'ό ·$.
5 I
La.-______---- Ξ u 0
'J (DU
2 S C rv i-> 5 -H cry cn
^ CO -H
ω .* 85 86430
= ® S
O' - — „ ^ «.
• D O, 1-- O — Jl Γ-3 us o · m . r> · ~ r_ ή obo r- · o £ I ·-< -« (N O . Σ 1 Ο _ -I I _ ^ -HU, Ί m m -·~ * ·«= —~ ^ .. ‘ ^ 2 r: “ o “*r 5 - «—H ^ J.IN — ^ _ c ^ ® O i5s"t »5 . m = ~ -
• ο " o fc{5"S
— m -OMin - o —i _ -J. ^ rH H — · · Γ- = · ΓΌ ZZ — Z* w ηιπν^-ι —< id —i ^ 0 — ^ O' ~ · *· * - ».«. ' • wo, tn ® — cn-^-c- ^ ^
0 -c- o .wnvo ·ω\ο o,i*S
·*“ —. ·► r-l _ ^r> — vs - * - = r- - — _ . ^ ^ .
κ>-α) O ~ r\j *· ~ <~V - u>r^ —«-D
Ό σ, m u>— n o u>— <n <n m d
1 vine -do -Dr- Y w ® £ S
Ο · —I I o r> r- I w r~ A _ _ U: ^ g" -o Si." EU ^ I «= ..„- ·; ö^~g δ Yf δ - 5 0-.- = -2 •o c e^ - e=7 - Ί 7 kTzi^c^ ~ “ f? “— Σ. — Jd o — in
t ΝΪ-, — o ni _ Ä-r- · £ . _ e S
2 —- ·η 2 ev · — —Γ m * c£ . — m — _, 2 — m *-< 2 — mt-1 2. ee n> _ I w l m l W · m I co o I W O ICQO I » o -*"·§ ^s-H-ö ^-H-ö *o
(Ö O -H CÖ O -H rt O -H rt O -H
X m m ra m ϋ κ m _m_- 1 o 1 ~ I p I c I o_j_~_i_2_!_il__ -H | i-1· I ^ I ^-'
i i =· I - l 1 I
i I = I I I I__ <v TT CM Y rv
JZ -rr — — JZ
" ClJ Oh Q« ; ΰ ϋ ΰ o o o o o o u u u_ -Hm -H rr. "Τ' f”
r· -^Z
s_s_ö_s o'? 8 8 ft?Y) : P Ό 0„ nr in ό Γ" o, en σ, en 86 86430 ί s i ί ί
_ ΙΛ I
_ > m ' ί S ? 2 = 5 · - ^ Ξ ^ 1C ΓΜ - r-
Ij tn vs => '-'vs U1 rr -. · m —ί -.-2 S'" E-
o— _ — ~ - fC
, -o cn in · =) O
IQ! — νη ΓΜ iD°in ° Jr m £ - Γ"* .—- — “ v \p ic ro —< σ> 10 !F ί co n- ^ J7 O · r> h r> — co vs -O I. ® Z^b ~ . 0 ^ ;r ^2 rw ~ in
is rr\ ’ · Τ’* ^ ·—- H *H
I W
1 κ o I to
.hi *r1 'ΰ IWO
CÖ ο Ή ·Η Ό in m rt Ο -Ή _X to to_ j_ξ_!_*_
1 I
>-i I —< I 1 I .
1 I 1
S· ΓΜ JL N
t j; -JZ
Οι ϋί :n) KtJ
= = EE
u U £1 -C
O O aU >» >» O O E ad £-. Jh U O . £ E ·Η·Η
-- -— --— >3 XI ιΗ I—I
^ ^3 £*3 I>3 * —. Ή in >3 >3 Η -Η -P d
------: - >)H QJ O
>3 >3 E <M
— ro TTn> p >ί ·Η H
JZ — (D -P CO 3 - - Zu EW E <u w
u U -H E 0 -H
----rH ·Η -PC
."- . >3 r-l Φ Φ >3 >3 -H Φ _T C >> W 3
0Π φ C X H
- Ö Cm Φ O O
Q -H Cm -P -P
O fH -H φ I
-P Ό E O.
1 E L· Σ : e. = u n
--u U Σ H
o e* * i % t cn cn -rf -rr
II
«7 86430
Seuraavat esimerkit esittävät yksityiskohtaisesti tyypillisiä farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät tämän keksinnön mukaisia kefalosporiinijohdannaisia. Nämä esimerkit eivät rajoita käytettävien yhdisteiden tyyppejä, vaan 5 menetelmiä voidaan soveltaa kaikkiin tämän keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.
Esimerkki A (menetelmä jäädytyskuivatettujen parenteraalis-ten injektioiden valmistamiseksi) (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)— 2 — ΓZ-karboksi[(3,4 — 10 dihydroksifenyyli)metyyli]imino]asetamido]-3-[(2-karboksi- 5-metyyli-s-triätsolol1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tiometyyli]- 8-okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0 ]okt-2-eeni-2-karboksyyli-happoa (1,1 g) liuotettiin 22 ml:aan steriiliä vettä, joka sisälsi ekvivalenttisen määrän natriumbikarbonaattia, ja 2 15 ml tätä liuosta kaadettiin 5 ml:n ampulleihin, jäädytyskui-vatettiin ja suljettiin tavanomaisilla menetelmillä parente-raalisiin injektioihin tarkoitetun jäädytyskuivatetun valmisteen valmistamiseksi.
Esimerkki B (menetelmä oraaliseen käyttöön tarkoitettujen 20 tablettien valmistamiseksi)
Valmistettiin rakeita tavanomaisten menetelmien avulla käyttämällä 250 mg (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-lZ-(4,5-diasetoksi-2-metyylibentsoyyli)oksi-imino]asetami-do J-3-I(2-karboksi-5-metyyli-s-triatsolo[1,5-a]pyrimidin-7-25 yyli )tiometyyli]-8-okso-5-tia-l-atsabisyklol4.2.0]okt-2-ee- / ni-2-karboksyylihappoa, 100 mg laktoosia, 30 ml tärkkelystä ja 10 mg polyvinyylipyrrolidonia. Rakeisiin lisättiin edelleen tärkkelystä (30 mg) ja magnesiumstearaattia (5 mg) ja muodostunut seos puristettiin tableteiksi, jotka painoivat 30 425 mg.
Esimerkki C (menetelmä oraaliseen käyttöön tarkoitettujen gelatiinikapseleiden valmistamiseksi) (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[Z-(4,5-dihydrok-s i-2-metyylibentsoyyli]oksi-imino]asetamido]-3-[(2-karboksi -35 5-metyyli-s-triätsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)tiometyyli]-8- okso-5-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappoa (250 mg), vesiliukoista polyvinyylipyrrolidonia (15 mg).
Λ 88 86430 mannitolia (15 mg), talkkia (15 mg) ja magnesiumstearaattia sekoitettiin homogeenisesti ja täytettiin gelatiinikapselei-hin, jotka painoivat 300 mg.
li

Claims (7)

  1. 89 8 6 4 3 0 Patenttivaatimus
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kaavan I 5 R2 .—Λ™ R'HN^S^ ET 1 11 1 10 o^Y^CHjV C02R6 15 mukaisten kefalosporiinijohdannaisten ja sen suolojen, hydraattien tai hydraattien suolojen valmistamiseksi, missä kaavassa R1 merkitsee vetyatomia tai aminosuojaryh-mää, R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyatomeja, metyyliryhmiä, karboksyyliryhmiä tai suojat- 20 tuja karboksyyliryhmiä, R6 merkitsee vetyatomia tai karboksyylisuojaryhmää ja X merkitsee ryhmää -Qf ( 25 ^ jossa R8 ja R9 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ne merkitsevät hydroksiryhmiä tai asetoksiryhmiä, ja Y merkitsee ryhmää 30 /ΤΖΛ /-- § “C/. -H® "i. »-(Λ a - -1-0 - r13
  3. 35 OH RH coor12 N— »''VCOORlS f8*» 1 -s-^J fj=] 'ch3 90 8 6 4 3 0 missä R11 merkitsee vetyatomia, karboksyyliryhmää tai suojattua karboksyyliryhmää, R12 merkitsee vetyatomia tai karboksyylisuojaryhmää, R13 merkitsee metyyliryhmää, hydroksiryhmää, karboksyyliryhmää, karboksiroetyyliryhmää, 5 suojattua karboksyyliryhmää tai suojattua karboksyylime- tyyliryhmää, ja R14 merkitsee vetyatomia, karboksyyliryhmää, hydroksisulfonyyliryhmää, suojattua karboksyyliryhmää tai suojattua hydroksisulfonyyliryhmää, sillä edellytyksellä, että kun Y merkitsee ryhmää 10 /F=\ ¥
  4. 15 R2 merkitsee karboksyyliryhmää tai suojattua karboksyyli ryhmää, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan (II) H2Nv_ c 2o o^Y^ch2y C02R6 (il) mukaiset yhdisteet, joissa R6 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, tai niiden aminoryhmän reaktiivinen johdannainen 25 tai niiden suola saatetaan reagoimaan kaavan (III) 52
  5. 30 N-if'COjH rIhiAsJ (I11 ) 35 mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa R1, R2, R3 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai niiden karboksyyliryh-mässä reaktiivisen johdannaisen tai niiden suolan kanssa, 91 86430 b) kaavan (IV) ϊ2 s o-c—x j ^ L Ί r3 RlHN^S^ Π 1 (IV ) io O^Y^CH2& co2r6 mukaiset yhdisteet, joissa R1, R2, R3, R6 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja Q merkitsee klooriatomia bromiato-15 mia, jodiatomia tai asetoksiryhmää, tai niiden karboksyy- liryhmän reaktiivinen johdannainen tai niiden suola saatetaan reagoimaan kaavan (V) H - Y (V) 20 mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa Y merkitsee samaa kuin edellä c) kaavan (VI) 25 n.0H -i'CONH c S Ο^Υ^ΟΗ,Υ (VI >
  6. 30 C02R6 mukaiset yhdisteet, joissa R1, R6 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, tai niiden suola saatetaan reagoimaan kaavan 35 (VII) 92 8643G r2 Γ H O—C—X I (VII )
  7. 5 R3 ! mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa R2, R3 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet , 10 farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen. j II ί ί } \ j 93 86430 Patentkrav |
FI864825A 1985-04-01 1986-11-26 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cefalosporinderivat. FI86430C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI915479A FI915479A0 (fi) 1985-04-01 1991-11-20 Mellanfoerening foer syntes av kefalosporinderivater.

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6886685 1985-04-01
JP60068866A JPS6277391A (ja) 1984-12-21 1985-04-01 セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
JP10570485 1985-05-17
JP60105704A JPS6277392A (ja) 1985-05-17 1985-05-17 セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
JP60147359A JPS62161793A (ja) 1985-07-04 1985-07-04 新規セフアロスポリン誘導体，その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
JP14735985 1985-07-04
JP60166259A JPS62167784A (ja) 1985-07-27 1985-07-27 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
JP16625985 1985-07-27
US83830986 1986-03-10
US06/838,309 US4840945A (en) 1985-04-01 1986-03-10 Cephalosporin derivatives
JP8600140 1986-03-26
PCT/JP1986/000140 WO1986005786A1 (en) 1985-04-01 1986-03-26 Cephalosporin derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI864825A0 FI864825A0 (fi) 1986-11-26
FI864825A FI864825A (fi) 1986-11-26
FI86430B FI86430B (fi) 1992-05-15
FI86430C true FI86430C (fi) 1992-08-25

Family

ID=27524142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI864825A FI86430C (fi) 1985-04-01 1986-11-26 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cefalosporinderivat.

Country Status (13)

Country Link
EP (2) EP0360298A3 (fi)
AT (1) ATE56453T1 (fi)
AU (1) AU586229B2 (fi)
CA (1) CA1300125C (fi)
DE (2) DE197409T1 (fi)
FI (1) FI86430C (fi)
GR (1) GR860852B (fi)
HU (1) HU206217B (fi)
NZ (1) NZ215527A (fi)
PH (1) PH22229A (fi)
SU (1) SU1722229A3 (fi)
WO (1) WO1986005786A1 (fi)
ZW (1) ZW7086A1 (fi)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE150507T1 (de) * 1983-12-29 1987-02-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate.
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
GB8626245D0 (en) * 1985-11-27 1986-12-03 Ici Pharma Cephalosporin compounds
CA1283404C (en) * 1986-07-01 1991-04-23 Shigeru Sanai Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents
IL83993A0 (en) * 1986-09-26 1988-02-29 Glaxo Group Ltd Cephalosporins,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8623211D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPS63132893A (ja) * 1986-11-25 1988-06-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
US4880798A (en) * 1986-11-25 1989-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
DK170088A (da) * 1987-04-10 1988-10-11 Hoffmann La Roche Acylderivater
MC1921A1 (fr) * 1987-04-10 1989-04-06 Sankei Yakuhin Kk Derives acyles
US5028601A (en) * 1987-04-30 1991-07-02 Meiji Saika Kaisha, Ltd. Cephalosporin compounds and antibacterial agents
EP0300664A3 (en) * 1987-07-23 1990-10-24 ZENECA Pharma S.A. Cephalosporin compounds
NZ225383A (en) * 1987-08-07 1990-03-27 Sankei Yakuhin Kk Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions
JPH0633281B2 (ja) * 1987-11-11 1994-05-02 明治製菓株式会社 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤
CA2005787A1 (en) * 1988-12-29 1990-06-29 Masao Wada Cephalosporin compounds
TW209223B (fi) * 1989-09-26 1993-07-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
EP0544958A1 (en) * 1990-08-09 1993-06-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cephalosporin compounds and processes for preparing the same
US5095012A (en) * 1990-08-23 1992-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof
EP0544166A3 (en) * 1991-11-26 1993-11-03 Hoffmann La Roche Cephalosporinderivatives
DE4412316A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-12 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von o-Chlormethylbenzoesäurechloriden
WO2013051597A1 (ja) 2011-10-04 2013-04-11 塩野義製薬株式会社 カテコール基を有するセフェム誘導体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU165117B (fi) * 1971-08-12 1974-06-28
US4331666A (en) * 1979-05-11 1982-05-25 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
JPS5849382A (ja) * 1981-09-18 1983-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
JPS59167576A (ja) * 1983-03-15 1984-09-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
DE150507T1 (de) * 1983-12-29 1987-02-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate.

Also Published As

Publication number Publication date
FI864825A0 (fi) 1986-11-26
GR860852B (en) 1986-07-28
HUT43856A (en) 1987-12-28
EP0197409A1 (en) 1986-10-15
CA1300125C (en) 1992-05-05
ATE56453T1 (de) 1990-09-15
EP0360298A3 (en) 1990-05-09
AU586229B2 (en) 1989-07-06
NZ215527A (en) 1989-06-28
DE3674036D1 (de) 1990-10-18
WO1986005786A1 (en) 1986-10-09
AU5487686A (en) 1986-10-09
ZW7086A1 (en) 1986-09-10
FI864825A (fi) 1986-11-26
EP0360298A2 (en) 1990-03-28
SU1722229A3 (ru) 1992-03-23
HU206217B (en) 1992-09-28
FI86430B (fi) 1992-05-15
PH22229A (en) 1988-07-01
DE197409T1 (de) 1987-04-30
EP0197409B1 (en) 1990-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86430C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cefalosporinderivat.
EP0191507B1 (en) New 2-oxyimino-3-oxobutyric acid derivatives and process for preparation thereof
US5401734A (en) Cephem compounds
JP2007023046A (ja) 抗細菌セファロスポリン類
EP0186187B1 (en) Cephalosporin derivatives
SE450384B (sv) Nya cefemforeningar och forfarande for deras framstellning
FI93732C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettä
FI74020C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7- -/ -syn-metoxiimino- -(2-aminotiazol-4-yl) acetamido/-3-/(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl/-3-cefem-4-karboxylsyraderivat
WO1988003924A1 (en) Novel cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives
US4956474A (en) Intermediates of cephalosporin compounds
CA1134816A (en) 7.alpha.-METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
FI66620B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimikrobisk synisomer av 7-(2-(tiazol-4-yl)-acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra
JPS62167784A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
US4784995A (en) Cephalosporin compounds
EP0475150A1 (en) Antibiotic C-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and use thereof
JPS5810589A (ja) 新規セフエム化合物およびその製造法、並びに細菌感染症予防・治療剤
EP0359291A1 (en) Cephalosporin derivatives
JPS59184186A (ja) 新規セフエム化合物
KR910004334B1 (ko) 세팔로스포린 화합물
CS268549B2 (en) Method of new cephalosporin derivatives production
JPS61165394A (ja) 新規セフエム化合物およびその製造法
JPH01268692A (ja) ３−（１−置換ピリジニウム−４−イル）チオメチルセファロスポリン誘導体
JPH02129188A (ja) トリアゾール誘導体及びその抗菌組成物
CZ286386B6 (cs) 3-Cefem-4-karboxylátové deriváty, způsob jejich přípravy, a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD.