CZ286386B6 - 3-Cefem-4-karboxylátové deriváty, způsob jejich přípravy, a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Abstract

3-Cefem-4-karboxylátové deriváty obecného vzorce I, kde obecné symboly R.sup. 1.n. a R.sup. 2.n. mají specifické významy, dále odpovídající soli, solváty, hydráty a estery, mající vysokou antibakteriální účinnost s použitelností při léčbě bakteriálních onemocnění živočichů včetně lidí, jakož i způsob jejich výroby, vycházející z derivátu uvedeného obecného vzorce.ŕ

Description

Vynález se týká 3-cefem-A-karboxylátových derivátů obecného vzorce I

(I) jakož i způsobu jejich přípravy, dále odpovídajících solí, solvátů, hydrátů a esterů, meziproduktů s tím, že tyto látky se vyznačují vysokou antibakteriální účinností s použitelností při léčbě bakteriálních onemocnění živočichů, včetně lidí. R¹ a R² jsou běžné chránící skupiny s dále uvedenými významy a skupina -N⁽⁺⁾sQ znamená kvartemí amoniovou skupinu.

Přesněji lze tyto sloučeniny označit jako 7-[(2-(5-amino-l,2,4—thiadiazol-3-yl)-2-(subst.)iminoacetamido]-3-[3-(kvart.amonio)-l-propen-l-yl]-3-cefem—4-karboxyláty.

Dosavadní stav techniky

A, V americkém patentovém spise 4 390 534 (20.06.83 (Tsutomu Teraji a spol.)) jsou popsány cefemové a cefamové sloučeniny obecného vzorce

ve kterém

R¹ znamená aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu,

R² představuje atom vodíku, acylovou skupinu, popřípadě substituovanou aiylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu nebo pětičlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru a substituovaný oxoskupinou nebo oxoskupinami,

R³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

-1 CZ 286386 B6

R⁴ představuje atom vodíku, acyloxyalkylovou skupinu, acylthioalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou pyridinioalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklylthioalkylovou skupinu, alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou thiazolioalkylovou skupinu a

R⁵ znamená karboxylovou skupinu nebo chráněnou karboxylovou skupinu stím, že představuje-li R⁴ popřípadě substituovanou pyridinioalkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou thiazolioalkylovou skupinu, pak R⁵ znamená skupinu COO~, a kde přerušovaná čára naznačuje přítomnost bud’jednoduché nebo dvojné vazby.

Evropská přihláška vynálezu 13 762, zveřejněná 06. 08. 80, je analogická tomuto patentovému spisu a má i obdobný obsah.

Americké patentové spisy 4 381 299 (udělen 26. 04. 83), 4 331 665 (udělen 25.05.82) a 4 332 798 (udělen 01.06.82), byly uděleny v souvislosti se základní přihláškou vynálezu vedoucí k americkému patentovému spisu 4 390 534 a mají obdobný obsah.

B, Evropská přihláška vynálezu 62 321, zveřejněná 13. 10. 82, popisuje cefemderiváty obecného vzorce

ve kterém

R¹ znamená aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu,

R² představuje popřípadě substituovanou nižší alifatickou uhlovodíkovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu a seskupení

znamená popřípadě substituovanou heterocyklickou kationickou skupinu obsahující více než jeden atom dusíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Popisovány jsou rovněž meziprodukty obecného vzorce

R¹ a R² mají shora uvedený význam,

R⁴ představuje chráněnou karboxylovou skupinu a

X znamená zbytek kyseliny.

C, V evropské přihlášce vynálezu 74 653, zveřejněné 23. 03. 83, jsou popsány cefemderiváty obecného vzorce

ve kterém

R* znamená aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu,

R² představuje popřípadě substituovanou nižší alifatickou uhlovodíkovou skupinu, cyklo(nižší)alkylovou skupinu nebo cyklo(nižší)alkenylovou skupinu,

R³ znamená nižší alkylaminoskupinu, na dusíku chráněnou nižší alkylaminoskupinu, di(nižší)alkylaminoskupinu, sulfo(nižší)alkylaminoskupinu, hydroxy(nižší)alkylaminoskupinu, na dusíku chráněnou hydroxy(nižší)alkylaminoskupinu, acyloxy(nižší)alkylovou skupinu, (nižší)alkoxy(nižší)alkoxy(nižší)alkylovou skupinu, di(nižší)alkylamino(nižší)alkylovou skupinu, (nižší)alkylthio(nižší)alkylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxyskupinu, (nižší)alkoxy(nižší)alkoxyskupinu, hydroxy(nižší)alkoxyskupinu, acyl(nižší)alkylovou skupinu, hydroxy(nižší)alkylthioskupinu, di(nižší)alkylamino(nižší)alkylthioskupinu, nenasycenou pětičlennou heterocyklickou skupinu obsahující dusík, nenasycenou pětičlennou heterocyklylthioskupinu s dusíkem v kruhu nebo dusík obsahující nenasycenou pěti- nebo šestičlennou heterocyklylthio(nižší)alkylovou skupinu, která může být substituována vhodným substituentem nebo substituenty a

R⁴ představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a jejich soli.

-3CZ 286386 B6

D, Americký patentový spis 4 332 800, udělený 01. 06. 82 (Tsutomu Teraji a spol.), popisuje mimo jiné sloučeniny obecného vzorce

ve kterém

R¹ znamená aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu,

R² představuje nižší alkylovou skupinu a

X znamená atom vodíku nebo karbamoylovou skupinu.

E, V evropské přihlášce vynálezu 47 977, zveřejněné 24. 03. 83, jsou popsány cefemderiváty obecného vzorce

ve kterém m má hodnotu 0 nebo 1,

Am představuje popřípadě substituovanou aminoskupinu,

T znamená thiadiazolylový zbytek (navázaný na další skupinu prostřednictvím dvou svých uhlíkových atomů),

R₂ znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu a

Ri představuje popřípadě substituovanou thiazoliovou skupinu, popřípadě substituovanou pyrazoliovou skupinu, tri(nižší)alkylamoniovou skupinu nebo pyridiniovou skupinu obecného vzorce

-4CZ 286386 B6

R^a

kde

R^a znamená substituovanou nižší alkylovou skupinu [kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny, atomy halogenů, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu a sulfoskupinu], nižší alkenylovou nebo karboxysubstituovanou nižší alkenylovou skupinu, nižší alkylthio- nebo karboxysubstituovanou nižší alkylthioskupinu, aminoskupinu nebo monosubstituovanou aminoskupinu [kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny a aminobenzensulfonylovou skupinu], di(nižší)alkylaminoskupinu, substituovanou karbamoylovou skupinu [kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny, hydroxy(nižší)alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, hydroxyskupinu a kyanoskupinu], di(nižší)alkylkarbamoylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, sulfoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo hydroxysulfo(nižší)alkylovou skupinu,

R^b představuje atom vodíku nebo karbamoylovou skupinu, nebo má stejný význam jako R^a a

R^c znamená atom vodíku nebo má stejný význam jako R^a, a jejich soli.

I když to není formálně zdůrazněno, má evropská přihláška vynálezu 25 017, zveřejněná 11. 03. 81, obdobný obsah.

F, V evropské přihlášce vynálezu 30 630, zveřejněné 24. 06. 81, jsou popsány 3-vinylcefemderiváty obecného vzorce

B¹ - A ~ CONH-------

ve kterém

R¹ znamená popřípadě chráněnou aminosubstituovanou heterocyklickou skupinu, která může rovněž obsahovat halogen, nebo zbytek vzorce

-5CZ 286386 B6

kde

R³ představuje nižší alkylovou skupinu,

R² znamená karboxylovou nebo chráněnou karboxylovou skupinu a

A znamená nižší alkylenovou skupinu, která může nést substituent vybraný ze skupiny zahrnující aminoskupinu, chráněné aminoskupiny, hydroxyskupinu, oxoskupinu a zbytky vzorce =N/WOR⁴, kde R⁴ představuje atom vodíku, cyklo(nižŠí)alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu [popřípadě substituovanou karboxylovou nebo chráněnou karboxylovou skupinou], nižší alkylovou skupinu [popřípadě substituovanou jednou nebo několika karboxyskupinami, chráněnými karboxyskupinami, aminoskupinami, chráněnými aminoskupinami, kyanoskupinami, fosfonoskupinami, chráněnými fosfonoskupinami a heterocyklickými skupinami, které samy mohou být substituovány], a jejich soli.

Citovaná přihláška konkrétně popisuje sloučeniny obecného vzorce

COOH ve kterém

OR⁴ znamená methoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, terc.butoxykarbonylmethoxyskupinu nebo 1-terc.butoxykarbonylethoxyskupinu.

G, V britském patentovém spisu 1 399 086, publikovaném 25. 06. 75, je uveden obecný popis zahrnující veliký počet cefalosporinů odpovídajících obecnému vzorci

-6CZ 286386 B6 ve kterém

R znamená atom vodíku nebo organický zbytek,

R^a představuje etherifikující jednovaznou organickou skupinu navázanou na atom kyslíku přes atom uhlíku, \ \

B znamená skupinu S nebo S —> O a / /

P představuje organickou skupinu.

Podle jednoho provedení může symbol P znamenat mimo jiné vinylovou skupinu obecného vzorce

R³ /

-CH = C \

R⁴ ve kterém

R³ a R⁴ nezávisle na sobě mohou znamenat atom vodíku, nitrilovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo substituovanou či nesubstituovanou alifatickou, cykloalifatickou, aralifatickou nebo aromatickou skupinu.

Nicméně však 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-ylová skupina není uváděna jako možný substituent R a není zde uvedeno ani naznačeno, že by symbol P mohl znamenat propenylovou skupinu substituovanou kvartemím amoniovým zbytkem. Obdobný obsah má i americký patentový spis

971 778 a s ním související spisy 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346, 4 033 950, 4 079 178,

091 202, 4 092 477 a 4 093 803.

H, Evropská přihláška vynálezu 88 385, zveřejněná 14. 09. 83, popisuje sloučeniny obecného vzorce

CONH

ve kterém

R¹ znamená nesubstituovanou thiadiazolylovou skupinu,

R² představuje karboxy(nižší)alkylovou skupinu nebo chráněnou karboxy(nižší)alkylovou skupinu,

R³ znamená atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkenylovou skupinu a

R⁴ představuje karboxylovou nebo chráněnou karboxylovou skupinu.

I když jako jeden z možných významů symbolu R³ je uvedena 1-propenylová skupina, jsou v této přihlášce jako příklady uvedeny pouze ty sloučeniny, v nichž R³ znamená atom vodíku, atom chloru nebo vinylovou skupinu.

I, V americkém patentovém spisu 4 307 233, uděleném 22. 12. 81 (Daniel Farge a spol.) jsou mimo jiné popsány 3-vinylcefalosporinové deriváty obecného vzorce

COOH ve kterém

R⁵ znamená mimo jiné alkylovou skupinu, vinylovou skupinu, kyanmethylovou skupinu nebo chránící skupinu, jako 2-methoxyprop-2-ylovou skupinu a

R³ a R⁴ představují alkylové skupiny (popřípadě substituované hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou) nebo fenylové skupiny, nebo R³ a R⁴ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě substituovaný alkylovou skupinou.

Tyto sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu 3-thiovinylcefalosporinových derivátů. V citovaném spisu není žádný popis ani zmínka o sloučeninách obsahujících místo 2aminothiazoM—ylového substituentu 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-ylový zbytek nebo propenylový zbytek substituovaný kvartemí amoniovou skupinou jako substituent v poloze 3. Zveřejněná britská přihláška vynálezu 2 051 062 je analogická shora uvedenému patentovému spisu a má obdobný obsah.

J, V evropské přihlášce vynálezu 53 537, zveřejněné 09. 06. 82, jsou mimo jiné popsány 3-vinylcefalosporinové deriváty obecného vzorce

C

CONH

ve kterém

-8CZ 286386 B6

R^a5 a R^b5 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo společně tvoří alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku,

R^c ₅ představuje chránící skupinu kyseliny,

R₂ znamená chránící skupinu kyseliny, jako esterovou skupinu a

R₃ a R4 jsou buď stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu (popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou) nebo fenylovou skupinu, nebo R₃ a R4 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, mohou tvořit nasycený pěti— nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě substituovaný alkylovou skupinou.

Tyto sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu 3-thiovinylcefalosporinových derivátů. V citované přihlášce není žádný popis ani zmínky o přítomnosti 5-amino-1,2,4— thiadiazol-3-ylového zbytku namísto 2-aminothiazol-4-ylového substituentu, nebo o přítomnosti propenylové skupiny substituované kvartemím amoniovým zbytkem jako substituentu v poloze 3.

Americký patentový spis 4 423 214 je shora citované přihlášce vynálezu analogický a má obdobný obsah.

K, Evropská přihláška vynálezu 53 074, zveřejněná 02. 06. 82, obecně popisuje velký počet 3-vinylcefalosporinových derivátů obecného vzorce

ve kterém

R°i_a (v jednom z několika provedení) může znamenat zbytek obecného vzorce

ve kterém

-9CZ 286386 B6

R₅ mimo jiné znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, vinylovou skupinu, kyanmethylovou skupinu, chránící skupinu oximu, jako skupinu tritylovou apod. nebo skupinu vzorce

- C - COOR^c ₅ /\ R^a5 R^bs kde

R^a5 a R^b5 jsou buď stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo společně tvoří alkylenovou skupinu se 2 či 3 atomy uhlíku a

R^c ₅ znamená atom vodíku nebo chránící skupinu kyseliny,

R°2a představuje atom vodíku nebo chránící skupinu kyseliny, jako skupinu methoxymethylovou,

R° (podle jednoho z několika provedení) znamená methylovou skupinu substituovanou pěti— nebo šestičlenným aromatickým heterocyklickým kruhem obsahujícím jediný heteroatom, jako je kruh 2- nebo 3-pyridylový, 2- nebo 3-thienylový nebo 2- či 3furylový a

R³ znamená zbytek vzorce

R4SO2O— kde

R4 znamená alkylovou, trihalogenmethylovou nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.

O těchto sloučeninách je uváděno, že jsou meziprodukty pro přípravu sloučenin, v nichž substituentem v poloze 3 je seskupení obecného vzorce

R°

- CH = C - SR pro které je konstatována antibakteriální účinnost.

I když shora citovaná práce obsahuje možnost, že R° znamená methylovou skupinu substituovanou dusíkatým heterocyklickým kruhem, je jak pro meziprodukty, tak pro finální produkty (obsahující tedy propenylovou skupinu substituovanou heterocyklickým zbytkem) uváděna pouze možnost napojení heterocyklického kruhu přes některý z uhlíkových atomů tohoto kruhu. Není zde tedy žádné zmínky o propenylové skupině substituované kvartemím aminovým zbytkem. Jako příklady pro symbol R° v meziproduktech i finálních produktech jsou uváděny pouze methylové skupiny. Dále pak, jak v meziproduktech tak ve finálních produktech, musí propenylová skupina obsahovat ještě druhý substituent (-O3SR⁴ nebo -SR). Není zde tedy žádný popis ani zmínka o přítomnosti 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-ylového zbytku namísto

2- aminothiazol-4-ylového substituentu.

L, Evropská přihláška vynálezu 53 538, zveřejněná 09. 06. 82, popisuje mimo jiné intermediální

3- vinylcefalosporiny obecného vzorce

-10CZ 286386 B6 (O)

I

COOH kde n znamená 0 nebo 1

R⁵ znamená vodík, skupinu alkylovou, vinylovou, kyanmethylovou nebo chránící oximovou, a

R³ znamená halogen.

V citované práci není obsažen žádný popis ani zmínka o přítomnosti 5-amino-l,2,4-thiadiazol3-ylového zbytku místo 2-aminothiazol-4-ylového substituentu a o přítomnosti 3-halogen-lpropen-l-ylového substituentu v poloze -3-,

Podstata vynálezu

Vynález se týká nových cefalosporinových derivátů, které jsou účinnými antibakteriálními činidly, konkrétně pak sloučenin obecného vzorce I

(I) kde R¹ znamená vodík nebo běžnou skupinu, chránící aminofunkci ze skupiny, kterou tvoří funkce tritylová nebo z acylových chloracetylová, formylová nebo trichlorethylkarbonylová,

R² znamená vodík nebo přímou či větvenou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

I

-c

R

-CH=CH-R —C - C=CR³

nebo —C—COOH

kde R³ znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu, X znamená halogen, skupinu hydroxylovou nebo nižší alkoxylovou

-11 CZ 286386 B6 s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, a R⁴ i R⁵ znamenají vzájemně nezávisle vodík, methylovou či ethylovou skupinu, nebo znamenají R⁴ a R⁵ spolu s uhlíkovým atomem, na kterém jsou vázány, cykloalkylidenový kruh se třemi až pěti atomy uhlíku a

-N⁽⁺=Q znamená kvartemí amoniovou skupinu, kde dusíkový atom má alifatický charakter, nebo je částí heterocyklického, mono- nebo bicyklického systému a v tom případě znamená skupinu

kde R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ ve významech shodných či různých znamenají nižší alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nižší alkenylovou či nižší aminoalkylovou skupinu vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, to za omezení, že aminoskupina nemůže být na a-uhlíkovém atomu, nebo nižší hydroxyalkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, to za omezení, že hydroxylová skupina nemůže být na α-uhlíkovém atomu,

R¹⁶ znamená vodík, nižší alkylovou či alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu ve všech případech s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu či nižší dialkylaminoskupinu vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, formylaminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu karboxylovou, hydroxylovou, nižší alkoxyalkylovou či nižší karboxyalkylthioskupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, nižší halogenovanou alkylovou skupinu, nižší aminoalkylovou skupinu, nižší alkoxy-nižší alkylovou skupinu vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu karbamoylovou nebo nižší N-alkylkarbamoylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo znamená R¹⁶ dvojvaznou alkylenovou skupinu se třemi až pěti atomy uhlíku,

R¹⁷ znamená nižší alkylovou či nižší alkoxyalkylovou skupinu vždy s alkylovými zbytky nižšími, nižší halogenalkylovou skupinu ve všech případech s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, dále skupinu allylovou, nižší hydroxyalkylovou sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, vtom případě za omezení, že hydroxylová skupina není na α-uhlíkovém atomu, nižší aminoalkylovou skupinu s jedním ař čtyřmi atomy uhlíku, to za omezení, že aminoskupina není na α-uhlíkovém atomu nebo nižší fenylalkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

R¹⁸ znamená vodík, nižší alkylovou či nižší alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s oběma alkylovými zbytky nižšími, nižší alkylthioskupinu, kde všechny nižší alkylové skupiny obsahují jeden až čtyři atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo nižší dialkylaminoskupinu vždy s alkylovými zbytky s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu karboxylovou nebo hydroxylovou, dále nižší karboxyalkylovou, nižší hydroxyalkylovou, nižší aminoalkylovou vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, formylaminoskupinu, nižší alkylamino

-12CZ 286386 B6 skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, karbamoylovou či nižší alkylkarbamoylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, n znamená 1 až 3

Z znamená methylenovou skupinu nebo - pokud n znamená 2- znamená Z také síru, kyslík nebo skupinu -N-R¹⁹, kde R¹⁹ znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, a

R²⁰ a R²¹ s významy totožnými či různými znamenají vodík, nižší alkylovou, nižší alkoxylovou, nižší alkylthioskupinu vždy s alkylovým zbytkem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu či nižší dialkylaminoskupinu vždy s alkylovými zbytky s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu karboxylovou, hydroxylovou, nižší hydroxyalkylovou, nižší aminoalkylovou, nižší alkoxyalkylovou, nižší karboxyalkylovou, nižší karboxyalkylaminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, nižší karboxyalkylaminoskupinu, skupinu karbamoylovou nebo nižší N-alkylkarbamoylovou, kde ve všech případech zmíněný alkylový zbytek obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, jakož i jejich netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční soli, solváty, hydráty, nebo odpovídající fyziologicky hydrolyzovatelné estery typu substituovaných 2, karboxyprop-2-ylesterů.

Do rozsahu vynálezu rovněž spadají solváty (včetně hydrátů) sloučenin obecného vzorce I, jakož i tautomemí formy sloučenin obecného vzorce I, například 2-iminothiazolin-4-ylová forma nebo 2-aminothiazol-4-ylová forma.

Předmětem vynálezu je níže popsaný způsob výroby těchto látek.

Jak vyplývá ze strukturního vzorce, mají sloučeniny obecného vzorce I pokud jde o alkoxyiminoskupinu konfiguraci „syn“ nebo „Z“. Protože tyto sloučeniny vykazují geometrickou isomerii, může být přítomno i určité množství „anti“ isomeru. Vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I obsahující alespoň 90 % „syn“ isomeru. S výhodou jsou sloučeninami obecného vzorce I „syn“ isomery prakticky prosté odpovídajících „anti“ isomerů.

Kromě geometrických isomerů, které mohou existovat na alkoxyiminoskupině, mohou sloučeniny obecného vzorce I (a meziprodukty níže uvedených obecných vzorců VIII a IX) rovněž tvořit geometrické isomery (cis a trans) na dvojné vazbě propenylové skupiny. Do rozsahu vynálezu spadají jak cis („Z“) tak trans („E“) isomery výše zmíněných sloučenin.

Netoxické farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli s minerálními kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou a sírovou, nebo s organickými karboxylovými kyselinami či sulfonovými kyselinami, jako s kyselinou octovou, trifluoroctovou, citrónovou, mravenčí, maleinovou, šťavelovou, jantarovou, benzoovou, vinnou, filmařovou, mandlovou, askorbovou, jablečnou, methansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou a s jinými kyselinami, jejichž používání v oblasti chemie penicilinů a cefalosporinů je známé. Tyto adiční soli s kyselinami se připravují obvyklými technikami.

Fyziologicky hydrolyzovatelné estery sloučenin obecného vzorce I jsou vybrány ze skupiny zahrnující indanyl-, ftalidyl—, methoxymethyl-, acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, glycyloxymethyl-, fenylglycyloxymethyl- a 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol n-4-ylmethylestery, a popřípadě i jiné fyziologicky hydrolýzovatelné estery, které jsou v oblasti chemie penicilinů a cefalosporinů známé a používané. Tyto estery se připravují obvyklými technikami známými v daném oboru.

-13CZ 286386 B6

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, vykazují vysokou antibakteriální účinnost proti různým grampozitivním a gramnegativním bakteriím a jsou použitelné k léčbě bakteriálních infekcí živočichů, včetně člověka.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno upravovat pro parenterální podání obvyklým způsobem za použití známých farmaceutických nosných a pomocných látek, a mohou být ve formě jednotkových dávek nebo v zásobnících obsahujících několikanásobnou dávku. Farmaceutické prostředky mohou mít formu roztoků, suspenzí či emulzí v olejových nebo vodných nosných prostředích a mohou obsahovat běžné dispergátory, suspendační činidla nebo stabilizátory. Popisované prostředky mohou být rovněž ve formě suchého prášku určeného před použitím k rekonstituci, například za pomocí sterilní apyrogenní vody. Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž upravovat na čípky za použití běžných čípkových základů, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy. Je-li to žádoucí, lze sloučeniny podle vynálezu aplikovat v kombinaci s jinými antibiotiky, jako s jinými peniciliny nebo cefalosporiny.

Prostředky ve formě jednotkových dávek s výhodou obsahují zhruba 50 až 1500 mg účinné látky obecného vzorce I. Dávkování sloučenin obecného vzorce I závisí na takových faktorech, jako jsou hmotnost a věk pacienta, jakož i charakter a závažnost onemocnění, a stanoví jej ošetřující lékař. Dávkování při léčbě dospělých pacientů v humánní medicíně se obvykle pohybuje v rozmezí zhruba od 500 do 5000 mg/den, a to v závislosti na četnosti aplikace a na způsobu podávání. Při intramuskulámí nebo intravenosní aplikaci dospělým pacientům v humánní medicíně normálně postačuje aplikace celkové denní dávky v rozmezí zhruba od 750 do 3000 mg, kterážto celková dávka se podává v několika dílčích dávkách. V případě infekcí způsobovaných organismy rodu Pseudomonas může být zapotřebí aplikovat vyšší dávky některých sloučenin.

Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou:

1) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(trimethylamonio)-l-propen-l-yl]-3-cefem—4-karboxylát,

2) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadÍazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-( 1-methylpyrrolidinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát,

3) 7-[2-(5-amino-l,2,4—thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-pyridinio-lpropen-1 -yl]-3-cefem—4-karboxylát,

4) 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-aminopyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát,

5) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl}-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-formylaminopyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát,

6) 7-[2-(5-amino-l,2,4—thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-aminomethylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát,

7) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem—4-karboxylát,

8) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-l -propen- l-yl]-3-cefem-4—karboxy lát,

9) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(2-methylthiazolio)- 1-propen-1 -yl]-3-cefem—4-karboxylát,

-14CZ 286386 B6

10) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-(2-amino-5thiazolo[4,5-c]pyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát,

11) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-hydroxymethylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát,

12) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-hydroxymethylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem—4-karboxylát,

13) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-/N-methylkarbamoyl/pyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem—4-karboxylát,

14) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(2,3-propylenpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát,

15) 7-[2-(5-amino-l ,2,4—thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát,

16) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetamido]-3-[3-{4karbamoylpyrid inio)-1 -propen-1 -y l]-3-cefem-4—karboxylát,

17) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem^4—karboxylát,

18) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-[3-(4— karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem—4-karboxylát,

19) 7-[2-(5-amino-l ,2,4—thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karboxypyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem—4-karboxylát,

20) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karboxypyridinio)-2-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát,

21) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-karboxymethylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4—karboxylát a

22) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karboxymethylthiopyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát

K označování různých reakčních složek, meziproduktů a finálních produktů se užívá následující číslovací systém:

(římské číslo) - (arabské číslo) (velké písmeno) (je-li vhodné) (je-li vhodné)

Římské číslo označuje, zda sloučeninou je finální produkt (I) nebo meziprodukt či jiná reakční složka (ostatní římská čísla). Arabská čísla a velká písmena se nepoužívají v těch případech, kdy se míní celá skupina sloučenin spadajících do rozsahu příslušného obecného vzorce.

Arabskými čísly se označují konkrétní významy substituentu R². Pokud určitý zbytek ve významu symbolu R² obsahuje karboxylovou skupinu chráněnou běžnou chránící skupinou karboxylové funkce, označuje tuto skutečnost apostrof ( ') za příslušným arabským číslem. Pokud karboxylová skupina chráněna není, apostrof se nepoužije. Apostrof se rovněž používá

-15CZ 286386 B6 v případě generického symbolu R² (tj. R² ) v případě, že se genericky jedná o zbytek R² obsahující chráněnou karboxylovou skupinu.

Velké písmeno na konci čísla sloučeniny označuje konkrétní význam kvartemí amoniové 5 skupiny

Φ

-NsQ

V následujících přehledech jsou uvedeny arabská čísla a velká písmena označující některé 10 výhodné skupiny ve významu symbolu R² a kvartemí amoniové skupiny.

arabské číslo R²

1 2 3 4 5	II II II II II	methyl ethyl allyl propargyl cyklopentyl
písmeno		Φ -N = Q
A	—	1-methylpyrrolidinio
B		pyridinio
C	=	2-amino-5-thiazolo[4,5-cJ-
	=	pyridinio
D	=	trimethylamonio
E	=	3-aminopyridinio
F	=	3-formylaminopyridinio
G	=	3-karbamoylpyridinio
H	-	4-karbamoylpyridinio
I	=	3-aminomethylpyridinio
J	=	2-methylthiazolio
K		3-hydroxymethylpyridinio
L	=	4-hydroxymethylpyridinio
M	=	4-(N-methylkarbamoyl)pyridinio
N	=	4-karboxypyridinio
0	=	2,3-propylenpyridinio
P	=	3-karboxymethylpyridinio
Q	=	4-karboxymethylthiopyridinio

Při prvním hodnocení sloučenin podle vynálezu se stanovují hodnoty minimálních inhibičních 15 koncentrací (MIC) zjišťované pro testované sloučeniny za použití zřeďovací řady (dvojnásobné ředění) na Muelle-Hintonově agaru proti 32 kmenům mikroorganismů rozdělených do 6 skupin. Geometrické průměry hodnot MIC zjištěných při těchto testech jsou uvedeny v následující tabulce 1.

-16CZ 286386 B6

Tabulka 1

sloučenina číslo	konfigurace na dvojné vazbě	(G+)-Ia (5)	Geometrický průměr hodnot MIC (pg/ml) (G+>-Ib (G-)-Ia (G—)—lb (G-)-II (5) (5) (5) (5)	(G-ΗΠ (7)
I-1A	E/Z=l/1	0,26	0,70	0,05	0,15	0,23	2,4
I-1A	E/Z=7/l	0,13	0,35	0,029	0,05	0,17	1,4
I-1B	E	0,20	0,40	0,016	0,044	0,11	1,6
I-1B	E/Z=l/4	0,35	0,80	0,05	0,11	0,35	3,5
I-1C	E	0,10	0,20	0,0071	0,033	0,087	3,8
I-1D	E/Z=l/1	0,61	1,4	0,10	0,26	0,46	2,4
I-1D	E/Z=10/l	0,30	0,53	0,05	0,076	0,26	1,3
I-1E	E	0,20	0,40	0,0094	0,029	0,10	1,4
I-1F	E	0,15	0,40	0,0094	0,033	0,099	1,2
I-1G	E	0,20	0,35	0,0094	0,033	0,10	1,4
I-1H	E	0,20	0,40	0,013	0,043	0,10	0,97
I—11	E	0,80	1,6	0,10	0,20	0,69	3,1
I-1J	E	0,17	0,35	0,025	0,076	0,15	1,6
I-1K	E	0,35	0,80	0,029	0,044	0,20	3,5
I-1L	E	0,26	0,61	0,029	0,088	0,15	2,6
I-1M	E	0,35	0,70	0,029	0,10	0,17	2,3
I-1N	E/Z=7/l	1,2	1,6	0,013	0,066	0,30	5,7
I-1O	E	0,17	0,35	0,029	0,033	0,11	14
I-2H	E	0,20	0,40	0,014	0,057	0,15	1,4
I-2N	E	1,2	2,1	0,016	0,11	0,35	4,7
I-2N	Z	1,4	3,1	0,044	0,15	0,69	10
I-3H	E	0,23	0,40	0,057	0,10	0,52	1,9
I-4H	E	0,26	0,46	0,066	0,11	0,60	2,6
I-5H	E	0,13	0,40	0,20	0,46	2,1	4,2
I—IP	E	0,8	1,6	0,013	0,087	0,34	14
I—IQ	E	0,7	0,92	0,0095	0,044	0,23	14

Legenda:

označení pokusných organismů:

(G+)-Ia: na penicilín citlivý S. aureus (5 kmenů) (G+)-Ib: na penicilín resistentní S. aureus (5 kmenů) (G-)-Ia: na cefalothin citlivý E. coli (2 kmeny)

Kl. pneumoniae (1 kmen) a

Pr. mirabilis (2 kmeny) (G-)-Ib: na cefalothin resistentní E. coli (3 kmeny) a Kl. pneumoniae (2 kmeny) (G—)—Π: M. morganii (1 kmen),

Ent. Cloacae (2 kmeny) a Ser. marcescens (2 kmeny) (G-)-ni: Ps. aeruginosa (7 kmenů)

V následující tabulce 2 jsou uvedeny protektivní dávky PD₅₀ (myš) pro řadu sloučenin obecného vzorce I testovaných proti vybraným mikroorganismům. V tabulce 3 pak jsou uvedeny hladiny různých sloučenin obecného vzorce I v krvi myší, jimž byly testované látky intramuskulámě aplikovány v dávkách 20 mg/kg.

-17CZ 286386 B6

Tabulka 2

sloučenina č.	S. aureus Smith	PD50 (mg/kg) E. coli Juhl	P. aeruginosa A9843A
I-1B	0,44	0,028	7,7
I-1B	0,65	0,072	NT
I-1C	0,22	0,013	NT
I-1G	0,96	0,021	5,92
I-1H	0,39	0,015	3,9
I-1J	0,35	0,029	NT
I-1K	0,53	NT	NT
I-1M	0,96	NT	NT
I-1N	2,0	NT	NT
I-1O	0,26	0,17	NT
I-2N	5,0	NT	NT
Legenda: NT = netestováno

Tabulka 3
sloučenina č.	c ^max (pg/ml)	TI/2 (min)	AUC (pg h/ml)
I-1B	17	21	11
I-1C	21	32	18
I-1D	20	19	11
I-1H	23	16	14
I-1J	19	16	9,7
I-1K	24	14	14
I-1M	20	23	14
I-1N	24	19	18
I-1O	28	32	17
I-2N	22	20	12
I-3H	19	47	25
I-4H	27	22	16
I-5H	22	32	18

Celkový přehled postupů vedoucích k výrobě sloučenin obecného vzorce I je uveden v následujících reakčních schématech la a lb. V následujících schématech se symbolem Ph označuje fenylová skupina. Seskupení -CH(Ph)2 tedy představuje benzhydrylovou skupinu, která 15 je výhodnou chránící skupinou karboxylové funkce. Pokud zbytek ve významu symbolu R² obsahuje karboxylovou skupinu, je žádoucí chránit tuto karboxylovou skupinu běžnou chránící skupinou karboxylové funkce, jako terc.butylovou skupinou. Symbol Y představuje chlor, brom nebojod.

-18CZ 286386 B6

Schéma la

(II)

C - COOH

K (III)

- 19CZ 286386 B6

Schéma la - pokračování

Mze

(vn)

CICHgCHO

(IX)

OOCH(FH)₂

COKH

Θ (terciární (XI) aain)

COOCHÍPh) (XII)

odstranění chránící skupiny

-20CZ 286386 B6

Schéma la - pokračování

Kal nebo Π

báse

C ---COKH

K ^OH²

—----iT~rr·^ cooO (I)

-21 CZ 286386 B6

Schéma lb (II)

ΛΑ—CHO *

CICH-CHO

(XVII)

C00CH(Ph)₂

Girardovo Sinidlo T nebo HC1

-22CZ 286386 B6

Schéma lb - pokračování

C00CH(Ph)_o

0ΠΊΙΙ) ²

(III)

X c - coca

(Vili) ----------------------► (I) jako ve schématu la

Reakční schéma lb je obměnou reakčního schématu la vtom smyslu, že 7-aminoskupina ve výchozím materiálu obecného vzorce II je chráněna jako Schiffova báze v průběhu většiny reakčních stupňů a žádaný zbytek kyseliny do postranního řetězce v poloze 7 se zavádí až v pozdějším reakčním stupni. Jinak je obecný postup analogický.

V reakčních schématech la a lb je jako výhodná chránící skupina karboxylové funkce uvedena benzhydrylová skupina, je však pochopitelné, že je možno používat i jiné chránící skupiny karboxylové funkce, jak jsou v daném oboru známé. Acylující kyselinu obecného vzorce III je možno použít ve formě derivátu, jako halogenidu kyseliny, aktivovaného esteru, smíšeného anhydridu apod. Všechny tyto deriváty jsou v daném oboru známé. Přednost se dává použití této kyseliny ve formě chloridu kyseliny. Aminoskupina v acylující kyselině obecného vzorce ΙΠ může být rovněž chráněna pomocí libovolné běžné chránící skupiny aminové funkce, například N-tritylové skupiny, N-formylové skupiny apod.

Bází používanou k přeměně fosfoniumjodidu obecného vzorce VI nebo XV na fosforylid obecného vzorce VII nebo XVI může být hydroxid sodný, uhličitan sodný, iontoměnič IRA-410 (OH*), iontoměnič IRA (CO₃ ⁼) apod., nebo jejich směs. Jako chloracetaldehyd užívaný k přeměně fosforylidu obecného vzorce VII na 3-chlorpropenyl-3-cefemderivát obecného vzorce VIII (nebo sloučeniny obecného vzorce XVI na sloučeninu obecného vzorce XVII) je

-23CZ 286386 B6 možno použít komerční 40 až 50% vodný roztok, destilovaný roztok (například 70%) nebo bezvodý aldehyd.

Bylo zjištěno, že ve sloučenině obecného vzorce VIII, připravené ze sloučeniny obecného vzorce VII (schéma la) je obvykle poměr isomerů Z : E na propenylové dvojné vazbě cca 2:1. Sloučeninou obecného vzorce VIII, připravenou ze sloučeniny obecného vzorce XVID (schéma lb) je naproti tomu obvykle téměř výlučně Z-isomer. Tento rozdíl nemusí spočívat v použitém postupu, ale v podmínkách užívaných při Wittigově reakci (VH->Vin nebo XVI-»XVII). Bylo rovněž zjištěno, že použití příslušného silylového reakčního činidla, jako N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu při Wittigově reakci (VII->VIII ve schématu la a XVI->XVII ve schématu lb) vede k zlepšení výtěžků a čistoty sloučenin obecného vzorce VIII a XVII. Tato reakce se s výhodou provádí za použití dvou až pěti ekvivalentů silylového reakčního činidla. Nechá-li se chlorpropenyl-cefemderivát obecného vzorce VIII reagovat sjodidem sodným v acetonu za vzniku jodpropenyl-cefemderivátu obecného vzorce IX, dochází během této jodace k isomerizaci na dvojné vazbě propenylové skupiny z uspořádání Z na uspořádání E. Při krátké reakční době se ve značné míře uchová konfigurace základní sloučeniny obecného vzorce VIII, zatímco při dlouhé reakční době se získává převážně E-isomer sloučeniny obecného vzorce IX. Prováděním reakce zbytečně dlouhou dobu při vysoké teplotě se však snižuje čistota sloučeniny obecného vzorce IX. Bylo zjištěno, že sloučenina obecného vzorce IX se získá v dobrém výtěžku a čistém stavu pracuje-li se při teplotě 25 °C zhruba 10 minut a při teplotě 5 °C 2 hodiny.

Ze sloučeniny obecného vzorce XII se normálně odstraňuje chránící skupina bez čištění. Finální produkt obecného vzorce I se čistí sloupcovou chromatografií na reversní fázi za použití skleněné kolony s náplní PrepPAK-500(C_]8 (Waters' Associates).

Acylující kyseliny obecného vzorce III jsou buď známé nebo je lze snadno připravit již publikovanými postupy. Evropský patentový spis 7 470, publikovaný 12. 10. 83 (přihláška zveřejněna 06 02 80) popisuje příklady přípravy sloučenin odpovídajících obecnému vzorci III, v němž R² znamená methylovou, ethylovou, propylovou nebo isopropylovou skupinu. Americký patentový spis 4 390 534, citovaný výše v popisu dosavadního stavu techniky, uvádí příklady přípravy široké palety sloučenin obecného vzorce III, v němž R² znamená například cyklopentylovou skupinu, 2-cyklopenten-l-ylovou skupinu, allylovou skupinu, 2-propinylovou skupinu, 1-terc.butyloxykarbonyl-l-methylethylovou skupinu, 1-terc.butyloxykarbonyl-lcyklopentylovou skupinu, 1-ethoxykarbonyl-l-methylethylovou skupinu, terc.butyloxykarbonylmethylovou skupinu, l-terc.butyloxykarbonyl-2-methylpropylovou skupinu, tritylovou skupinu apod.

Sloučenina shora uvedeného vzorce Π (7-amino-3-chlormethyl-3-cefem-A-karboxylát), používaná jako výchozí materiál, je známá.

Terciární aminy obecného vzorce XI, používané při přípravě kvartemích amoniových sloučenin podle vynálezu, jsou buď známé nebo jejich příprava nebude odborníkům činit potíží. Četné z těchto aminů jsou komerčně dostupné.

Vlastním předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby shora definovaných sloučenin obecného vzorce I a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných soli a fyziologicky hydrolýzovatelných esterů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce

-24CZ 286386 B6

Β,^ΗΚ

C----CONH

II

K ^OH²

CH^HCHgZ ve kterém

R¹ a R² mají shora uvedený význam,

B¹ představuje běžnou chránící skupinu karboxylové funkce a

Z představuje atom chloru, bromu nebo jodu, nechá reagovat s terciárním aminem obecného vzorce

QsN

Φ odpovídajícím shora definovanému kationtu Q=N-, z produktu se popřípadě odstraní přítomné chránící skupiny a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou sůl nebo shora definovaný fyziologicky hydrolýzovatelný ester.

Shora zmíněná reakce se provádí v nevodném organickém rozpouštědle, jako v dimethylsulfoxidu, hexamethylfosforamidu, methylenchloridu, chloroformu, ethyletheru, hexanu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu apod., nebo ve směsích těchto rozpouštědel. Reakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se zhruba od -10 °C do +50 °C, přičemž normálně se dává přednost práci při teplotě místnosti.

Při kvartemizační reakci je třeba na každý mol výchozí sloučeniny použít alespoň 1 mol terciárního aminu obecného vzorce QsN, přičemž normálně se s výhodou používá zhruba 25% až 100% nadbytek tohoto terciárního aminu.

Chránícími skupinami karboxylové funkce, vhodnými pro použití jako zbytky B¹ ve shora uvedených reakcích, jsou skupiny známé vdaném oboru a náležejí knim aralkylové skupiny, jako skupina benzylová, p-methoxybenzylová, p-nitrobenzylová a difenylmethylová (benzhydrylová), alkylové skupiny, jako skupina terc.butylová, halogenalkylové skupiny, jako skupina 2,2,2-trichlorethylová, a další chránící skupiny karboxylové funkce popsané v literatuře, například v americkém patentovém spisu 1 399 086. S výhodou se používají chránící skupiny karboxylové funkce snadno odštěpitelné působením kyseliny. Zvlášť výhodnými chránícími skupinami karboxylové funkce jsou benzhydrylová a terc.butylová skupina.

Chránící skupiny aminové funkce, vhodné pro použití jako zbytky R¹, jsou rovněž v oboru známé a náležejí k nim tritylová skupina a acylové skupiny, jako skupina chloracetylová, formylová a trichlorethoxykarbonylová. Výhodné jsou chránící skupiny aminové funkce, které se snadno odstraní působením kyseliny, například tritylová skupina.

-25CZ 286386 B6

Příklady provedení

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Tvary signálů v NMR spektrech se označují obvyklými zkratkami, tj.:

s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet š = široký signál

Zkratkou Py se označuje pyridinové jádro.

Příklad 1

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(l-methylpyrrolidinio)-1 -propen-1 -y l]-3-cefem—4-karboxy lát (I-1 A)

K roztoku 150 mg (0,21 mmol) difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylátu (IX—1; Z/E = 2/1) ve 2 ml ethylacetátu se za míchání v jediné dávce přidá roztok 36 mg (0,42 mmol) 1-methylpyrrolidinu v 1 ml ethylacetátu. Směs se 15 minut míchá, načež se zředí 10 ml isopropyletheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje. Směs 130 mg této pevné látky, 1 ml kyseliny mravenčí a 0,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, odparek se zředí 20 ml vody a směs se zfiltruje. Vodný roztok se chromatografuje na sloupci a reversní fází (náplň PrepPAK-500/Ci₈; 100 ml), který se vymývá vodou a 10% methanolem. Žádané frakce se shromáždí, ve vakuu se zahustí na malý objem a zbytek se lyofilizuje. Získá se 13 mg (12%) sloučeniny uvedené v názvu (I—1A; Z/E = 1/1) tající za rozkladu nad 280 °C.

IČ: v^^cm'¹ 3400, 1760, 1660, 1610.

UV: nm (Ei J ^%) 236 (372), 288 (322).

-26CZ 286386 B6

MUU J^D2° ppa

3,79 (1H, s, 2-H), 4,1 (2H, d, J=8, C&N), 4,2 (3H, s, OCH₃), 5,36 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,95 (3H, m, 7-H a 3-CH=CH), 6,66 (1/2H, d, J=10, 3-CH cis), 7,0 (1/2H, d, J=16, 3-CH trans).

Příklad 2

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-pyridinio-l-propenl-yl]-3-cefem-4-karboxylát (I—1B)

Směs 7,16 mg (1 mmol) difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylátu (IX-1; E), 158 mg (2 mmol) pyridinu a 1 ml dimethylsulfoxidu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 20 ml ethylacetátu, čímž se vysráží 620 mg pevného produktu, který se vnese do 6 ml kyseliny mravenčí obsahující 60 mg hydrogensiřičitanu sodného. Směs se 30 minut míchá při teplotě 40 °C a pak se zahustí k suchu. Zbytek se rozpustí ve 40 ml vody a nerozpustné podíly se odfiltrují. Vodný roztok se chromatografuje na sloupci s reversní fází (PrepPAK-500/Ci₈; 100 ml), který se vymývá 300 ml vody a 800 ml 5% vodného methanolu, přičemž eluáty se sledují UV spektroskopií (254 nm) a vysokotlakou kapalinovou chromatografii. Frakce promyté 5% vodným methanolem, které obsahují žádaný produkt, se spojí, zahustí se na malý objem a odparek se lyofilizuje. Získá se 40 mg (8%) sloučeniny uvedené v názvu (I-1B), tající za rozkladu nad 200 °C.

IČ: Vn^^cm'¹ 3350,1760, 1660,1600.

UV: x_max ^fosfáto^^pufr(pH7) nm (Ei cm^{1 %}) 240 (352), 258 (366), 267 (279), 290 (469).

-27CZ 286386 B6

NMR: 5_ppm ^D2O+DMSCM6 3,74 (2H, šs, 2-H), 4,20 (3H, s, OCH₃), 5,92 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,15(1H, m, 3-CH=CH), 7,04 (1H, d, J=16, 3-CH trans), 8,2 (2H, m, Py-H_3>5), 8,62 (1H, m, Py-H^, 8,97 (2H, m, Py-H_2>6).

(IMSO-d₆ = perdeuterodimethylsulfoxid).

Příklad 3

(I-1B) *Z/X = 4/1

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-3-(3-pyridinio-l-propenl-yl)-3-cefem-4-karboxylát (I-1B)

937 mg (1,5 mmol) příslušného chlorpropenylderivátu, tj. difenylmethyl-7-[2-(5-amino-1,2,4thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-chlor-l-propen-l-yl)-3-cefem-4—karboxylátu (VIII—1; Z) se vnese do míchaného roztoku 237 mg (3 mmol) pyridinu ve 3 ml dimethylsulfoxidu obsahujícího 11 mg (0,075 mmol) jodidu sodného. Směs se nechá v temnu stát přes noc při teplotě místnosti a pak se zředí 30 ml ethylacetátu, přičemž se vyloučí sraženina, která se odfiltruje a po promytí 10 ml ethylacetátu se vysuší. Získá se 350 mg chráněného produktu. Na shora získanou sraženinu se 30 minut působí při teplotě 40 °C 3,4 ml kyseliny mravenčí obsahující 34 mg hydrogensiřičitanu sodného. Po odstranění kyseliny mravenčí se zbytek vyčistí chromatografií na sloupci s reversní fází (PrepPAK-500/C_]8; 100 ml), kteiý se vymývá 5% vodným methanolem. Frakce, které podle vysokotlaké kapalinové chromatografíe obsahují žádaný produkt, se spojí, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se lyofilizuje. Získá se 41 mg (5,5 %) sloučeniny uvedené v názvu (I—1 Β; Z/E = 4/1), tající za rozkladu nad 200 °C.

IČ: 3300, 1760, 1660, 1600.

UV: _{nm (E1} 1 %)₂37 (386), 250 (377), 258 (369), 265 (347), 280 (311).

NMR: ó_ppm ^D2° 3,45 a 3,76 (vždy 1H, d, J=16, 2-H), 4,18 (3H, s, OCH₃), 5,34 (3H, m, CH=CHCH₂ a 6-H), 5,92 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,58 (4/5H, d, J=11, 3-CH cis), 7,03 (1/5H, d, J=16, 3-CH trans), 8,12 (2H, m Py-H_3>5), 8,56 (1H, m, Py-H,), 8,82 35 (2H, m, Py-H_2j6).

-28CZ 286386 B6

Příklad 4

(I-1C) *B KH₂

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiininoacetamido]-3-[3-(2-amino-5thiazolo[4,5-c]pyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (I—1C)

Roztok 714 mg (1 mmol) difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4—thiadiazoI-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylátu (IX—1; E-isomer) a 2aminothiazolo[4,5-c]pyridinu [připraven postupem, který popsali T. Takahashi a spol., Pharm. Bull. (Japan), 2, 34 (1954)] v 1 ml suchého dimethylsulfoxidu se nechá 1 hodinu reagovat při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá 20 ml ethylacetátu, čímž se vysráží 710 mg žlutého práškového produktu. K 700 mg tohoto práškového produktu se přidá 7 ml kyseliny mravenčí a 70 mg hydrogensiřičitanu sodného, směs se 30 minut míchá při teplotě 40 až 45 °C, pak se odpaří a zbytek se trituruje se 40 ml vody. Nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se chromatografuje na sloupci s reversní fází (PrepPAK-500/C_t8; 100 ml), za použití vody a 10% methanolu jako elučních činidel. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek poskytne lyofílizací žádaný produkt (I-1C) ve formě bezbarvého amorfního prášku. Jedná se o E-isomer. Výtěžek produktu tajícího za rozkladu nad 200 °C činí 110 mg (19%).

IČ: v^^cm·¹ 3300, 1760, 1660, 1630, 1600.

UV: _nm (_{E] cm} i %)245 (499), 285 (286).

NMR: ó_ppm ^DMSC^^D20 3,86 (3H, s, OCHj), 4,98 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,2 (2H, m, CHCH-CHa), 5,57 (1H, m, 3-CH=CH), 5,96 (1H, m, 7-H), 7,16 (1H, d, J=16, 3-CH trans), 8,36 a 8,45 (vždy 1H, d, J=7, Py-H), 8,92 (1H, s, Py-H).

Příklad 5

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-trimethylamomo-lpropen-1 -y l)-3-cefem—4-karboxylát (I-1D)

-29CZ 286386 B6

K roztoku 490 mg (0,68 mmol) difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylátu (IX—1; Z/E = 2/1) ve 14 ml ethylacetátu se v jediné dávce přidá 13,6 ml O,1M roztoku trimethylaminu v etheru. Směs se 10 minut míchá, pak se odpaří k suchu a zbytek se trituruje s 20 ml etheru. Vzniklý pevný materiál o hmotnosti 490 mg se vnese do 0,2 ml trifluoroctové kyseliny obsahující 1 kapku anisolu. Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá, pak se odpaří ze sníženého tlaku k suchu a olejovitý zbytek se trituruje s 20 ml etheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje a rozpustí se ve 20 ml vody. Nerozpustné podíly se odstraní a vodný roztok se chromatografuje na sloupci s reversní fází Ci₈ (PrepPAK-500/C_I8; 30 ml) za použití vody jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a zahustí se na malý objem. Lyofilizací odparku se získá 30 mg (9,2 %) sloučeniny uvedené v názvu (I—1D; Z/E = 1/1) ve formě bezbarvého amorfního prášku tajícího za rozkladu nad 150 °C.

IČ: v^cnf¹ 3300,1770,1670, 1605.

UV: _nm (_{E( cm}i236 (389), 287 (343).

NMR: 5_ppm ⁰²⁰ 3,45 a 3,7 (1H, d, J=16, 2-H), 3,81 (1H, s, 2-H), 4,1 (2H, d, J=8, -CHX), 4,21(3H, s, OCH₃), 5,39 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,95 (2H, m, 3-CH=CH a 7-H), 6,61 (1/2H, d, J=11, 3-CH cis), 7,05 (1/2H, d, J=16, 3-CH trans).

Příklad 6

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-aminopyridinio)1 -propen- l-yl]-3-cefem—4-karboxylát (1-1E)

716 mg (1 mmol) difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-j od-1 -propen- l-yl)-3-cefem-4—karboxylátu (IX-1; E) se vnese do míchaného roztoku 188 mg (2 mmol) 3-aminopyridinu v 1 ml dimethylsulfoxidu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá a pak se zředí 20 ml ethylacetátu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí ethylacetátem se vysuší, čímž se získá 520 mg žlutého práškovitého materiálu. Směs 500 mg tohoto práškovitého materiálu, 5 ml kyseliny mravenčí a 50 mg hydrogensiřičitanu sodného se 30 minut míchá při teplotě 40 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se rozpustí ve 40 ml vody a roztok se filtrací zbaví nerozpustných podílů. Vodný roztok se pak chromatografuje na sloupci s reversní fází (PrepPAK-500/Cj₈; 100 ml) za použití 7,5% vodného roztoku methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující žádanou sloučeninu se odpaří a odparek se lyofilizuje. Získá se 7 mg (1,4 %) sloučeniny uvedené v názvu (I-1E), tající za rozkladu nad 185 °C.

IČ: v^^cm’¹ 3400, 1765, 1620, 1600.

UV: Xmax^{fosfá,ový pufr7)} nm (E, _cm ^{1 %}) 246 (403), 290 (468).

-30CZ 286386 B6

NMR: ó_ppm ^D2° 3,72 (2H, m, 2-H), 4,14 (3H, s, OCH₃), 5,35 (3H, m, 6-H a CH=CH-<H₂), 5,9 (1H, d, >4,5, 7-H), 6,1 (1H, m, 3-CH=CH), 7,05 (1H, d, J=16, 3-CH, trans), 8,1 (1H, m, Py-H₅), 8,54 (1H, šs, Py-H₆), 8,68 (1H, m, Py-ř^), 9,4 (1H, m, PyH₂).

Analogickým postupem jako výše se reakcí 716 mg (1 mmol) sloučeniny vzorce IX-1 s 324 mg (2 mmol) 3-terc.butoxykarbonylaminopyridinu získá 12 mg (2,3 %) sloučeniny vzorce I-1E.

1-12 *8/2 = 1/1

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-amino-l-pyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylátu (1-1E)

Směs 500 mg (0,7 mmol) difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylátu (IX—1; Z/E = 2/1) a 66 mg (0,7 mmol) 3-aminopyridinu v 1 ml dimethylsulfoxidu se 20 minut míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se zředí 10 ml ethylacetátu a 10 ml etheru, vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí 10 ml etheru se vysuší. Tato kvartemisovaná sůl se rozpustí ve 3 ml kyseliny mravenčí obsahující 0,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku k suchu, zbytek se rozpustí v 10 ml 2% kyseliny chlorovodíkové a roztok se zfiltruje. Vodná vrstva se chromatografuje na sloupci s reversní fází (prepPAK-500/Ci₈; 100 ml). Po promytí 500 ml vody se sloupec vymývá 5% vodným methanolem. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, zahustí se ve vakuu a odparek se lyofilizuje. Získá se 15 mg (4,2 %) sloučeniny uvedené v názvu (I-1E; Z/E = 1/1) ve formě bezbarvého amorfního prášku tajícího za rozkladu nad 160 °C.

IČ: Vmax^crn’¹ 3400, 1765, 1675, 1620, 1600.

UV: Mátový_pufr(pH η _{nm (Ei} i %_{} 244 (434)}, _{28? (333)}

NMR: 5_ppm ^DMS°~^{d6 D20} 3,73 (2H, m), 4,14 (3H, s, OCH₃), 5,35 (3H, m, 6-H a C^CH-CH.), 6,0 (2H, m, 7-H a 3-CH=CH), 6,6 (1/2H, d, >11, 3-CH cis), 7,05 (1/2H, d, >16, 3-CH trans), 8,08 (1H, m, Py-H₅), 8,6 (2H, m, Py-H4₆), 9,4 (1H, m, Py-H₂).

-31 CZ 286386 B6

Příklad 8

S

(I-lř) *18

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-formylaminopyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4—karboxylát (1-1F)

Směs 716 mg (1 mmol) difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-formylaminopyridinu [připraven podle postupu, který popsali N. Enomoto a spol., Bull. Chem. Soc. Japan, 45, 2665 (1972)] ve 2 ml dimethylsulfoxidu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se vylije do 200 ml ethylacetátu. Vyloučená sraženina se odfiltruje, důkladně se promyje ethylacetátem a vysuší se. Směs 500 mg této kvartemisované soli a 50 mg hydrogensiřičitanu sodného se v 5 ml kyseliny mravenčí 80 minut míchá při teplotě 40 až 50 °C a pak se odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se rozpustí ve 40 ml vody, roztok se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a filtrací se zbaví nerozpustných podílů. Čirý filtrát se chromatografuje na sloupci s reversní fází (PrepPAK-500/Ci₈; 100 ml) za použití vody, 5% roztoku methanolu, 10% roztoku methanolu, 20% roztoku methanolu a 30% roztoku methanolu jako elučních činidel. Frakce obsahující žádanou sloučeninu se spojí, zahustí se ve vakuu a odparek se lyofilizuje. Získá se 16 mg (2,9 %) sloučeniny uvedené v názvu (I-1F; E) ve formě červenohnědého prášku tajícího za rozkladu nad 170 °C.

IČ: v_n)ax ^KBrcm^-1 3340 (š), 1760, 1670,1620 (š), 1590.

UV: χ^^^Ρ^ίρΗ⁷) nm (E_{1 cm} ^{1 %}) 218 (428), 248 (362), 290 (474).

NMR: δ_ΡΡΜ ^D2O*^NaHC°³ 3,68 (2H, š, 2-H), 4,15 (3H, s, OCH₃), 5,91 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,25 (lH,m, CH=CH-CH₂), 6,98 (lH,d, J=16, 3-CH trans), 8,8-7,9 (4H, m, Py-H), 9,38 (1H, š, NHCHO).

Příklad 9

(I-1Q) *E

7-[2-(5-amino-l,2,4—thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem—4-karboxylát (I—1G)

-32CZ 286386 B6

K roztoku 716 mg (1 mmol) difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylátu (IX—1; E) ve 2 ml dimethylsulfoxidu se přidá 244 mg (2 mmol) nikotinamidu, směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se za míchání vylije do 200 ml ethylacetátu. Vyloučená sraženina se odfiltruje. 500 mg takto získané kvartemisované soli se v přítomnosti 50 mg hydrogensiřičitanu sodného rozpustí v 5 ml kyseliny mravenčí, směs se 40 minut zahřívá za míchání na 40 až 50 °C a pak se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí ve 40 ml vody, nerozpustný pevný materiál se odfiltruje a promyje se malým množstvím vody. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a chromatografuje se na sloupci s reversní fází (PrepPAK-500/Cis; 100 ml), který se postupně vymývá vodou, 5%, 10% a 20% vodným methanolem. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, zahustí se ve vakuu a odparek se lyofilizuje. Získá se 21 mg (3,8 %) sloučeniny uvedené v názvu (I—1G; E) ve formě žlutého prášku tajícího za rozkladu nad 175 °C.

IČ: 3340 (š), 1760, 1670, 1600.

UV: ^^f°^sfi’°vý_Pufr(pH7) _{nm (E|} j _{%) 235 (326)j 2?4 (ramenOj 405}χ 290 (446).

NMR: ó_PPM ^D2(>NaHCO3 3,68 (2H, š, 2-H), 4,15 (3H, s, OCH₃), 5,32 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,45 (1H, d, J=7, CH=CH-CH2), 5,88 (1H, d, >4,5, 7-H), 6,15 (1H, d-t, J=16 a 7, 3-CH=CH), 7,00 (1H, d, J=16, 3-CH trans), 8,23 (1H, m, PyH₅), 9,03 (2H, m, Py-H^), 9,34 (1H, s, Py-H₂).

Příklad 10

(I-1H) ‘S

7-(2-( 5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4—karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem—4-karboxylát (1-1H)

K roztoku 716 mg (1 mmol) difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylátu (LX—1; E) ve 2 ml suchého dimethylsulfoxidu se za míchání přidá 244 mg (2 mmol) isonikotinamidu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se vylije do 200 ml ethylacetátu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po důkladném promytí ethylacetátem se vysuší. Směs 400 mg tohoto kvartemisovaného materiálu a 40 mg hydrogensiřičitanu sodného ve 4 ml kyseliny mravenčí se 1 hodinu zahřívá za míchání na 40 až 50 °C, načež se za sníženého tlaku odpaří k suchu. Surový pevný zbytek se rozpustí ve 40 ml vody, nerozpustné podíly se odstraní filtrací a filtrát se chromatografuje na sloupci s reversní fází (PrepPAK/C_i8; 100 ml) za použití vody a 5%, 10%, 20% a 30% vodného methanolu jako elučních činidel. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, odpaří se a odparek se podrobí lyofilizaci. Získá se 21 mg (3,8 %) sloučeniny uvedené v názvu (I-1H; E) ve formě světle žlutého prášku tajícího za rozkladu nad 180 °C.

-33 CZ 286386 B6

IČ: v^^cm'¹ 3340 (š), 1760, 1670,1600.

UV: ^*»^&ovýpufr(pH7) _{nm (E1 cm} 1 _{222 (362}χ _{285 (452)}

NMR: 5_ppm ^D2<>NaHCO3 3,68 (2H, š, 2-H), 4,15 (3H, s, OCH₃), 5,33 (1H, d, >4,5, 6-H), 5,46 (2H, d, >7, CH=CH-CH2), 5,90 (1H, d, >4,5, 7-H), 6,17 (1H, d-t, >16 a 7, 3-CH=CH), 7,02 (1H, d, >16, 3-CH trans), 8,43 a 9,09 (každý 2H, d, >7, Py-H).

Příklad 11

coo

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-aminomethylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (I—II)

Směs 716 mg (1 mmol) difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4—thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-l-propen-yl)-3-cefem-4-karboxylátu (IX—1; E) a 516 mg (2 mmol) 3-(terc.butyloxykarbonylaminomethyl)pyridinu ve 2 ml dimethylsulfoxidu se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do 200 ml ethylacetátu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po důkladném promytí ethylacetátem se vysuší. Směs 500 mg této kvartemisované soli a 50 mg hydrogensiřičitanu sodného v 5 ml kyseliny mravenčí se 80 minut míchá při teplotě 40 až 50 °C a pak se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Pevný zbytek se rozpustí ve 40 ml vody a směs se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se podrobí chromatografii na sloupci s reversní fází (PrepPAK-500/Cig; 100 ml), který se postupně vymývá vodou, 5%, 10%, 20% a 30% vodným methanolem. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, odpaří se a zbytek se lyofilizuje. Získá se 10 mg (1,8 %) sloučeniny uvedené v názvu (I—II; E) ve formě červenohnědého prášku.

IČ: v_max^^Brcm~^I 3380 (š), 1760,1650 (rameno), 1620 (rameno).

UV: nm (Ej _cm ^{1 %}) 235 (rameno, 260), 286 (370).

NMR: 5_ppm ^D2(HNaHCO3 3,68 (2H, š, 2-H), 4,16 (3H, s, OCH₃), 6,98 (1H, d, >16, 3-CH trans), 8,05 (1H, m, Py-H₅), 8,50 (1H, m, Py-H₄), 8,80 (2H, m, Py-H₂,₆).

-34CZ 286386 B6

Příklad 12

(I-1H) *1

7-[2-(5-ainino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (1-1H)

Směs 4,1 g (5,7 mmol) difenylmethyl-7-[2-(5-aminů-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylátu (IX—1; E-isomer) a 1,4 g (11 mmol) isonikotinamidu v 6 ml suchého dimethylsulfoxidu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, přičemž průběh reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v rozpouštědlovém systému chloroform-methanol (3:1). Reakční směs se zředí 100 ml ethylacetátu, čímž se vysráží žlutý pryskyřičnatý materiál, který se nechá 30 minut reagovat při teplotě 45 °C se 40 ml kyseliny mravenčí a 390 mg hydrogensiřičitanu sodného. Reakční roztok se zahustí k suchu, zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a nerozpustné podíly se odfiltrují. Filtrát se spojí s promývací vodou a nanese se na sloupec s reversní fází (PrepPAK-500/Ci₈; 120 ml). Sloupec se vymývá vodou, eluát se odebírá ve frakcích o objemu 300 ml a průběh chromatografie se sleduje UV spektroskopií (254 nm) a vysokotlakou kapalinovou chromatografii (Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, pufr o pH 7,2 (0,01M fosforečnan amonný] obsahující 20% methanolu). Frakce č. 4 a 5 se spojí a zahustí se na malý objem. Lyofilizací odparku se získá 250 mg (8,1 %) sloučeniny uvedené v názvu (I-1H) tající za rozkladu nad 180 °C.

Podle spektroskopických metod je tento produkt identický s produktem získaným v příkladu 10.

Příprava hydrochloridu

K suspenzi 98 mg (0,18 mmol) sloučeniny vzorce I-1H v 1 ml methanolu se přidá 0,1 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a směs se 5 minut míchá. K vzniklému žlutému roztoku se přidá 100 ml acetonu, čímž se vyloučí sraženina, která se odfiltruje, promyje se dvakrát vždy 10 ml acetonu a vysuší se ve vakuu. Ve výtěžku 88 mg (79 %) se získá hydrochlorid sloučeniny vzorce I-1H ve formě bezbarvého prášku tajícího za rozkladu nad 190 °C.

IČ: v^^cm“¹ 3300, 1770, 1680, 1620.

UV: fo^p^íp»⁷) _nm (E, ^{1 %}) 227 (385), 286 (374).

NMR: δ_ρρη, ^mo 2,32 (1H, s, aceton-H), 3,79 (2H, šs, 2-H), 4,17 (3H, s, OCH₃), 5,34 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,49 (2H, d, J=7, CH^H-CH,), 5,93 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,28 (1H, d-t, J=16 a 7, 3-CH=CH), 7,15 (1H, d, J=16, 3-CH), 8,43 a 9,1 (vždy 2H, d, J=7, Py-H).

-35CZ 286386 B6

Příklad 13

(Ι-W) *JS

7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(2-methylthiazolio)1 -propen- l-yl]-3-cefem-4-karboxy lát (1-1J)

K směsi 714 mg (1 mmol) difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl}-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylátu (IX—1; E) a 198 mg (2 mmol) 2-methylthiazolu [připraven postupem, který popsali R. P. Kurkjy a E. V. Brown, J. Am. Chem. Soc., 74, 5778 (1952)] v 10 ml suchého dichlormethanu se při teplotě -20 °C přidá 217 mg (1 mmol) fluoroboritanu stříbrného o čistotě 90 %. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se zfiltruje. Sraženina se extrahuje třikrát vždy 20 ml 10% methanolického chlorofomrti. Spojené extrakty se promyjí dvakrát vždy 5 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Žlutý zbytek po trituraci s isopropyletherem a filtraci poskytne 350 mg kvartemisovaného produktu. Směs tohoto pevného produktu, 35 mg hydrogensiřičitanu sodného a 3,5 ml kyseliny mravenči se 30 minut míchá při teplotě 40 °C, pak se kyselina mravenčí odpaří a zbytek se zředí 40 ml vody. Nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se nanese na sloupec s reversní fází (PrepPAK-500/Cis; 100 mol), který se pak postupně vymývá 200 ml vody, 400 ml 5% vodného methanolu a 300 ml 10% vodného methanolu. Frakce, které podle vysokotlaké kapalinové chromatografie (Lichrosorb EP-18, 4x300 mm, pufr o pH 7,2 [0,01M fosforečnan amonný] obsahující 20% methanolu) obsahují žádaný produkt, se spojí, zahustí se na malý objem a odparek se lyofilizuje. Získá se 40 mg (7,7 %) sloučeniny uvedené v názvu (I—1J; E) tající za rozkladu nad 195 °C.

IČ: Vmax^cm’¹ 3300, 1760, 1660, 1600.

UV: ^f0Sfá>^P^ufr(P^H7) _nm (Ej _cra ^{1 %}) 238 (442), 292 (421).

NMR: ó_ppm ^D20+DMSO~^<16 3,06 (3H, s, thiazol-CHj), 3,74, (2H, šs, 2-H), 4,19 (3H, s, OCH₃), 5,92 (lH,d, J=4,5, 7-H), 6,1 (1H, m, 3-CH=CH), 6,8 (1H, d, J=-16, 3-CH trans), 8,04 a 8,23 (vždy 1H, d, J=4, thiazol-H).

-36CZ 286386 B6

Příklad 14

(I-1L) *8

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-hydroxymethylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (1-1L)

Směs 1,07 g (1,5 mmol) difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylátu (IX—1; E-isomer) a 818 mg (7,5 mmol) 4-hydroxymethylpyridinu v 4,5 ml acetonitrilu a 3 ml methanolu se 1 hodinu míchá v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se olej ovitý zbytek trituruje s isopropyletherem, produkt se odfiltruje a po promytí směsí isopropyletheru a methanolu (3:1; 10 ml) poskytne 1,28 g kvartemisovaného cefem-esteru ve formě žlutého prášku. Roztok 1,25 g tohoto kvartemisovaného esteru a 600 mg hydrogensiřičitanu sodného v 10 ml 85% kyseliny mravenčí se v dusíkové atmosféře 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Po přidání dalších 5 ml 85% kyseliny mravenčí se směs za stejných podmínek míchá ještě další hodinu. K reakční směsi se přidá toluen a směs se podrobí azeotropické destilaci za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po trituraci s acetonem 1,17 g surového formiátu sloučeniny uvedené v názvu. 1,15 g této sloučeniny se suspenduje ve 100 ml vody, suspenze se zfiltruje k odstranění nerozpustných podílů, které se promyjí dvakrát vždy 10 ml vody. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a podrobí se chromatografii na sloupci s reversní fází (PrepPAK-500/Cis; 60 ml), který se postupně promývá vodou, 5% methanolem a 10% methanolem. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, zahustí se za sníženého tlaku a z odparku se přidáním acetonu vysráží 100 mg sloučeniny uvedené v názvu (I—1L) ve formě světle žlutého prášku. K suspenzi 90 mg tohoto práškového produktu v 9 ml methanolu se přidá 0,5 ml 1M methanolické kyseliny chlorovodíkové, směs se promíchá při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu. Z odparku se přidáním isopropanolu vysráží 77 mg hydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žlutého prášku, tajícího za rozkladu nad 190 °C.

IČ: v^^cm’¹ 1775, 1670, 1635, 1530.

UV: ^fosSt0Výp^(P^H7) _nm (£), 230 (22600), 264 (rameno, 16300).

NMR: S_ppm ^D2° 3,83 (2H, š, 2-CH), 4,17 (3H, s, OCH₃),

5,06 (2H, _a, O- OH), 5,3$ (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,41 (2H, d, J=7 Hz, Cf^CH-CH,), 5,94 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,36 (1H, d-t, >16 a 7 Hz, CH=CHCH₂), 7,13 (1H, d, >16 Hz, CH=CHCH₂), 8,08 a 8,83 (vždy 2H, d, J=7 Hz, Py-H).

-37CZ 286386 B6

Příklad 15

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (I-1H) (E-isomer)

Tento příklad popisuje přípravu sloučeniny vzorce I-1H postupem podle několika posledních stupňů reakčního schématu la nebo lb, za izolace intermediámího formiátu benzhydryl-7-[2(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)1 -propen-1 -y l]-3-cefem-4-karboxy latu (XXVII-1H).

A. Formiát benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3[3-(4-karbamoy 1-1 -pyridinio)-1 -propen-1 -y l]-3-cefem—4-karboxy látu (E-isomer) (XXVII-1H)

Roztok 34 g (čistota 75 %) sloučeniny vzorce ΧΠ-1Η (Y~ = Γ; E-isomer) ve 200 ml směsi stejných dílů acetonu a methanolu se nanese na sloupec 340 ml iontoměniče Amberlite IRA—410 (formiátový cyklus). Sloupec se pak vymývá stejným rozpouštědlovým systémem. První frakce o objemu 1 litr se odpaří zhruba na objem 100 ml a hnědý zbytek se trituruje se 400 ml isopropyletheru. Výsledný práškový produkt se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 29 g sloučeniny uvedené v názvu (XXVII-1H; E-isomer) ve formě hnědého prášku tajícího za rozkladu nad 150 °C. Podle vysokotlaké kapalinové chromatografíe je čistota produktu 75 %.

IČ: v_max cm*¹ 3300, 1780, 1680, 1630, 1600.

UV: λ™*⁰¹¹ nm (E, _cm ^{1 %}) 282 (186).

NMR: 5_ppm (·'» 4,0 (3H, s, OCH3), 5,26 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,43 (2H, d,

J=7 Hz, CHzN*), 5,99 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,5 (1H, m, 3CH=CH), 6,92 (1H, s, CHPh₂), 7,1 (1H, d, J=16Hz, 3-CH), 7,35 (10H, m, Ph-H), 8,36 (1H, s, HCOO), 8,46 a 9,12 (vždy 2H, d, J=8 Hz, Py-H).

B. 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-{4-karbamoyl-lpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem—4-karboxy lát (I—1H) (E-isomer)

Směs 29 g E-isomeru sloučeniny vzorce XXVII-1H ze stupně A (čistota 75 %) a 290 ml 85% kyseliny mravenčí se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří. Hnědý olej ovitý zbytek se trituruje s 500 ml acetonu, vzniklý práškový materiál se odfiltruje, promyje se dvakrát vždy 100 ml acetonu a vysuší se ve vakuu. Získá se 24 g surové sloučeniny uvedené v názvu, jejíž čistota je podle vysokotlaké kapalinové chromatografíe 50%. Tento hnědý pevný produkt se rozmíchá nejprve s 1 litrem a pak s 0,5 litru 2N kyseliny chlorovodíkové, kyselé vodné extrakty se spojí a nanesou se na sloupec 1,5 litru iontoměniče Diaion HP-20. Sloupec se promyje nejprve 8 litry vody a pak se vymývá 5 litry 30% methanolu. Frakce obsahující žádaný produkt se odpaří na objem asi 30 ml a k odparku se přidá 200 ml acetonu, čímž se vyloučí sraženina, která se odfiltruje a vysuší ve vakuu. Získá se 10,1 g sloučeniny uvedené v názvu (jako obojetný iont) ve formě žlutého prášku o čistotě 85 %. Tento produkt se suspenduje ve 100 ml methanolu, k suspenzi se při teplotě místnosti přidá 55 ml IN methanolického chlorovodíku a směs se 30 minut míchá. Výsledný čirý roztok se filtrací zbaví nerozpustných podílů, zahustí se na objem cca 50 ml a produkt se vysráží přidáním 200 ml isopropanolu. Výsledný práškový produkt se shromáždí, promyje se 50 ml isopropanolu a vysuší se ve vakuu. Získá se 10,5 g hydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu (I-1H; E-isomer), ve formě světle žlutého prášku o čistotě 85 %, tajícího za rozkladu nad 180 °C.

-38CZ 286386 B6

Příklad 16

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem—4-karboxylát (I-1H) (E-isomer)

Tento příklad ilustruje přípravu sloučeniny vzorce I-1H za použití posledních několika stupňů z reakčního schématu la nebo lb, kde se meziprodukt vzorce XXVII-1H (formiát) neizoluje.

Roztok 27,6 g (38,5 mmol) E-isomeru sloučeniny vzorce IX-1 a 22,8 g (187 mmol) isonikotinamidu ve směsi 120 ml acetonitrilu a 100 ml methanolu se v dusíkové atmosféře 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Olejovitý zbytek po odpaření organických rozpouštědel se trituruje s isopropyletherem, čímž se získá 50,5 g směsi kvartemisované soli a isonikotinamidu. Roztok 50,3 g této směsi a 16 g hydrogensiřičitanu sodného ve 160 ml 85% kyseliny mravenčí se míchá nejprve 40 minut při teplotě místnosti a pak další 1 hodinu při teplotě 40 °C pod dusíkem. Reakční směs se odpaří ve vakuu, olejovitý zbytek se smísí s 50 ml toluenu, azeotropicky se odpaří a pak se trituruje se 400 ml acetonu. Získá se 27,8 g surové sloučeniny uvedené v názvu, která se rozmíchá nejprve s 1 litrem a pak s 0,5 litru 2N kyseliny chlorovodíkové. Kyselé extrakty se spojí a nanesou se na sloupec 1,5 litru iontoměniče HP-20. Sloupec se vymyje nejprve 9 litry vody a pak 10 litry 30% methanolu. Frakce obsahující žádanou sloučeninu se spojí a zahustí se na žlutý olejovitý zbytek, který triturací s 300 ml acetonu poskytne 9,35 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě obojetného iontu.

K suspenzi 9,3 g tohoto produktu ve 180 ml methanolu se přidá 55 ml IN methanolické kyseliny chlorovodíkové, čímž suspenze přejde na čirý roztok. Tento roztok se zahustí na objem zhruba 100 ml a zředí se isopropanolem. Vysráží se 9,50 g sloučeniny uvedené v názvu (I-1H; Eisomer) ve formě hydrochloridu o čistotě 95 %. Produkt resultuje ve formě žlutého amorfního prášku tajícího za rozkladu nad 195 °C.

Příklad 17

Čištění a krystalizace sloučeniny I-1H (E-isomer)

Hydrochlorid sloučeniny I-1H, získaný v příkladu 15, je ve formě světle žlutého amorfního prášku o čistotě 85 %.

Postup 1 g hydrochloridu o čistotě 85 % se rozpustí ve 20 ml vody a roztok se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Jantarově zbarvený filtrát o pH 2 se nalije na sloupec s reversní fází (PrepPAK500/Cig; 120 ml), který se vymývá vodou. Eluát se odebírá ve frakcích o objemu 120 ml, jejichž obsah se sleduje vysokotlakou kapalinovou chromatografií [Lichrosorb RP-18, 4x300 mm, mobilní fáze: 0,01M fosfátový pufr (pH 7,2)/methanol v poměru 85:15; detekce UV (254 nm)j. Frakce číslo 3 až 5 se spojí, zahustí se na objem cca 10 ml a k vysrážení produktu se k odparku přidá 100 ml acetonu. Získá se 3,3 g sloučeniny I-1H ve formě obojetného iontu. Produkt rezultuje jako světle žlutý amorfní prášek o čistotě 95 %.

K suspenzi 3,2 g produktu o čistotě 95 % ve 32 ml methanolu se přidá 18 ml IN methanolické kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti až do vzniku čirého roztoku. Tento roztok se zfiltruje a filtrát se zahustí na objem zhruba 10 ml. K odparku se přidá 100 ml isopropanolu, vyloučená světle žlutá sraženina se odfiltruje a po promytí 5 ml isopropanolu se vysuší. Získá se 2,6 g odpovídajícího hydrochloridu ve formě amorfního prášku o čistotě 95 %.

-39CZ 286386 B6

Roztok 1 g hydrochloridu o čistotě 95 % ve 4 ml vody se přidáním 200 mg hydrogenuhličitanu sodného upraví na pH 6,5 a 30 minut se míchá. Krystaly vyloučené během tohoto míchání se odfiltrují, promyjí se dvakrát vždy 5 ml vody a vysuší se ve vakuu. Získá se 710 mg sloučeniny I-1H (obojetný iont) ve formě světle žlutých hranolkovitých krystalů tajících za rozkladu nad 185 °C. Podle mikroanalýzy se jedná o trihydrát.

IČ: v^cnf¹ 1780, 1695, 1660, 1630, 1610.

UV: X_max nm (ε) 227 (22000), 290 (23000).

NMR: ó_ppm ^DMS^^6+D20 3,45 (2H, šs, 2-H), 3,9, s, OCH3), 4,99 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,16 (2H, d, J=7Hz, CH₂N*), 5,61 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,8 (1H, d-t, J=16 a 7 Hz, 3-CH=CH), 6,93 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH), 8,18 a 8,89 (vždy 2H, d, J=7 Hz, Py-H).

Analýza: pro C_2]H2oN₈06S2.3H20 vypočteno 42,14 % C, 4,3 8 % Η, 18,72 % N, 10,71 % S;

nalezeno 42,41 %C, 4,35 %H, 18,86%N, ll,00%S.

Postup 2

Po získání krystalické sloučeniny I-1H postupem 1 je možno získat krystalickou sloučeninu I1H ve formě obojetného iontu přímo ze surového hydrochloridu sloučeniny I-1H naočkováním několika krystalky čisté sloučeniny I-1H.

Roztok 250 mg hydrochloridu o čistotě 85 % v 1 ml vody se rozmíchá s aktivním uhlím, pak se přidáním 60 mg hydrogenuhličitanu sodného upraví na pH 6,5, aktivní uhlí se odfiltruje, filtrát se naočkuje několika krystalky získanými postupem 1 a přes noc se míchá při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí se dvakrát vždy 2 ml vody a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 170 mg (výtěžek 80 %) sloučeniny I-1H (obojetný iont) ve formě světle žlutých hranolkovitých krystalů tajících za rozkladu nad 185 °C. Tento produkt je podle IČ, UV a NMR spektroskopie identický s produktem získaným postupem 1.

Krystalický obojetný iont sloučeniny I-1H je mírně rozpustný ve vodě (6 mg/ml solného roztoku při teplotě 23 °C).

Příklad 18

(I-1K) *1

-40CZ 286386 B6

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-hydroxymethylpyridinio)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (I—1K) (E-isomer)

A. Jodid difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3[3-(3-hydroxymethylpyridinio)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylátu (XII-1K) (E-isomer)

K roztoku 1,79 g (2,5 mmol) E-isomeru sloučeniny IX-1 ve 2,5 ml methanolu a 7,5 ml acetonitrilu se přidá 545 mg (5 mmol) 3-hydroxymethylpyridinu a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se za intenzivního míchání vylije do 100 ml ethylacetátu, vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí malým množstvím ethylacetátu se vyčistí. Získá se 2,06 g (100%) sloučeniny uvedené v názvu (XII-1K) ve formě červenohnědého prášku tajícího za rozkladu při 170 až 180 °C.

IČ: v^^cm“¹ 1780, 1725, 1675, 1615, 1530, 1385, 1225, 1040, 750, 700.

UV: λ™^(C2H5OH) nm (E! _cm ^{1 %}) 290 (196).

NMR: 5_ppm ^{DMS0 + D2}° 3,7 (2H, šs, 2-H), 3,91 (3H, s, OCH₃), 4,70 (2H, s, Py-CHr-OH), 5,28 (2H, m, CH₂-N), 5,23 (1H, d, J=5 Hz, 6-H), 5,90 (1H, d, >5 Hz, 7-H), 6,34 (1H, m, 3-CH=CH), 6,86 (1H, d, >16 Hz, 3-CH), 6,89 (1H, s, CHPh₂), 7,35 (10H, m, Ph-H), 7,9 - 8,9 (4H, m, Py-H).

B. 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-hydroxymethylpyridinio)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (I—1K) (E-isomer)

Směs 2,0 g (2,4 mmol) E-isomeru sloučeniny XII-1K a 1 g hydrogensiřičitanu sodného v 10 ml 85% kyseliny mravenčí se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se za sníženého tlaku zahustí zhruba na objem 5 ml a olejovitý zbytek se za intenzivního míchání vylije do 100 ml acetonu. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se malým množstvím acetonu a vysuší se. Získá se 1,1 g červenohnědého prášku, který po vyčištění sloupcovou chromatografii (PrepPAK-500/C]g) poskytne 283 mg (22 %) sloučeniny I-1K ve formě amorfního prášku. Tento prášek se krystaluje ze 4N kyseliny sírové a acetonu, čímž se získá 144 mg sloučeniny uvedené v názvu (I- 1K) ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalů tajících za rozkladu při 185 až 188 °C.

IČ: v^^cm·¹ 1775, 1680 rameno, 1660, 1630, 1225, 1045, 850.

UV: f°«P“fr(pH⁷) _nm (Ei_cm ^{1 %}) 236,5 (283) 275 rameno (280), 292,5 (330).

NMR: 5_ppm ⁰²⁰ 3,75 (2H, s, 2-H), 4,18 (3H, s, OCH₃), 4,97 (2H, s, Py-CFLOH), 5,35 (1H, d, ppm >4 Hz, 6-H), 5,43 (2H, d, >6,5 Hz, CH^N^), 5,92 (1H, d, >4 Hz, 7-H), 6,18 (1H, d-t, >16 Hz, >6,5 Hz, 3-CH=CH-), 6,97 (1H, d, >16 Hz, 3-CH), 8,13 (1H, d-d, >8 Hz, >6 Hz, Py-H), 8,60 (1H, d, >8 Hz, Py-H), 8,84 (1H, d, >6 Hz, Py-H), 8,90 (1H, s, Py-H).

-41 CZ 286386 B6

Příklad 19

(I-Uí) *B

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-N-rnethyIkarbamoylpyridinio)-l -propeny l]-3-cefem-4-karboxy lát (1-1M) (E-isomer)

Směs 450 mg (0,62 mmol) difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4—thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-l-propenyl)-3-cefem-4-karboxylátu (IX—1; E-isomer) a 215 mg (1,58 mmol) 4-N-methylkarbamoylpyridinu [připraven podle postupu, který popsal M. Samejima, Yakugaku Zasshi, 80, 1706 (1960)] ve 2 ml acetonitrilu se v dusíkové atmosféře 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s etherem, čímž se získá 530 mg kvartemí soli. Směs této pevné látky a 150 mg hydrogensiřičitanu sodného ve 2 ml 85% kyseliny mravenčí se 4 hodiny míchá a pak se 30 minut zahřívá na 40 °C. Výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se trituruje s acetonem a surový produkt se odfiltruje. Tento surový produkt se podrobí chromatografii na sloupci iontoměniče HP-20 (1,5x18 cm), která se vymývá vodou a 30% vodným methanolem. Methanolický eluát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se lyofílizuje, čímž se získá 140 mg amorfní práškové látky, která se dále čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii (Lichrosorb RP-18, rozpouštědlo: 15% methanol). Lyofilizací eluátu získaného z této vysokotlaké kapalinové chromatografie se získá 60 mg (18 %) sloučeniny uvedené v názvu, (I-1M), tající za rozkladu při 180 až 183 °C. Čistota produktu činí 80 %.

IČ: v^^cm’' 1760, 1660, 1600.

UV: ^{fosfátový pufr7)} nm (ε) 230 (22100), 286 (22100).

NMR: 5_ppm ⁰²⁰ 3,08 (3H, s, CONHCH3), 3,72 (2H, s, 2-H), 4,16 (3H, s, OCH₃), 5,35 (1H, d,

J=4,5 Hz, 6-H), 5,95 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 7,00 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH), 8,35 (2H, d, J=6 Hz, pyridin-H), 9,05 (2H, d, J=16 Hz, pyridin-H).

Příklad 20

S

(I-1K) ‘VZ » 7/1

-42CZ 286386 B6

7-(2-( 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karboxypyridinionio)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (I-1N)

K suspenzi 340 mg (2,8 mmol) isonikotinové kyseliny ve 3,5 ml suchého dimethylformamidu se 5 za míchání v dusíkové atmosféře přidá 0,7 ml (2,8 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu.

K vzniklému čirému roztoku se v jediné dávce přidá 720 mg (1 mmol) difenylmethyl-7-[2-(5amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-3-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-l-propenyl))-3-cefem-

4-karboxylátu (IX—1; E-isomer) a červeně zbarvený roztok se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se za míchání přikape k 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného ío obsahujícího 150 mg thiosíranu sodného. Vyloučená žlutá sraženina se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 722 mg světle žlutého prášku. 700 mg tohoto prášku a 70 mg hydrogensiřičitanu sodného se rozpustí v 5 ml 85% kyseliny mravenčí a roztok se 1,5 hodiny nechá stát při teplotě místnosti. Výsledná směs se suspenduje v 50 ml toluenu a směs se odpaří. Zbytek se trituruje se 70 ml acetonu a vyloučená sraženina se odfiltruje, čímž se získá 421 mg 15 žlutého prášku. 400 mg tohoto surového práškového produktu se suspenduje ve 2 ml vody a k suspenzi se přidá hydrogenuhličitan sodný. Vzniklý tmavý roztok se nanese na sloupec 50 ml náplně PrepPAK/Cu a sloupec se vymyje 200 ml vody. Eluát se odebírá v 10 frakcích po 20 ml.

Žádané frakce (frakce č. 4 až 7) se spojí, 2N kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 3 a zahustí se. Zbytek se trituruje se 30 ml acetonu a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se 20 201 mg (37 %) sloučeniny uvedené v názvu (I-1N) ve formě žlutého prášku tajícího za rozkladu nad 189 °C. Získaný produkt má čistotu 80 % a je tvořen směsí isomerů E a Z v poměru 7:1.

IČ: v^cm’¹ 1770, 1665, 1600.

UV: ^fosfá‘^{ovýpufr(pH7)} nm (ε) 227(22500),290(22100).

NMR: 5_ppm ^{020 + NaHCO3} 3,7 (2H, šs), 4,15 (3H, s), 5,32 (1H, d, J=4 Hz), 5,39 (2H, d, J=6 Hz), 6,14 (1H, d-t, J=15,5 a 6 Hz), 7,03 (1H, d, J=15,5 Hz), 8,31 (2H, d J=7 Hz), 8,94 (2H, d, J=7 Hz).

Příklad 21

(1-10) *B

7-(2-( 5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(2,3-cyklopentenopyridinio)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (I—10) (E-isomer)

Směs 450 mg (0,62 mmol) difenylmethyl-7-(2-(5-amino-l,2,4—thiadiazol-3-yl)-2-methoxy40 iminoacetamido]-3-(3-jod-l-propenyl)-3-cefem-4-karboxylátu (IX-1; E-isomer) a 217 mg (1,83 mmol) 2,3-cyklopentenopyridinu se ve 2 ml acetonitrilu v dusíkové atmosféře 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s etherem, čímž se získá 560 mg kvartemí soli. Směs této pevné látky a 2 ml 85% kyseliny

-43CZ 286386 B6 mravenčí se pod dusíkem 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se 30 minut zahřívá na teplotu 40 °C. Výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek poskytne triturací 391 mg surového produktu, který se vyčistí chromatografii na sloupci iontoměniče HP-20 (1,5x18 cm). Sloupec se vymývá vodou a 30% vodným methanolem. Methanolický eluát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se lyofilizuje. Získá se 160 mg amorfního práškového produktu, který se dále čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii na adsorbentu Lichrosorb za použití 10% methanolu jako rozpouštědla. Eluát z vysokotlaké kapalinové chromatografie se lyofilizuje, čímž se získá 50 mg (15 %) sloučeniny uvedené v názvu (I—10), tající za rozkladu nad 190 °C. Čistota produktu činí 75 %.

IČ: v^^cm'¹ 1765, 1670, 1600.

UV: λ,™ “^ον”^ώ(ίΗ’) nm (ε) 235 (20000), 283 (25000).

NMR: 5pp_m ^D2CHNaHCO3 2,2 - 2,6 (2H, m, -CH₂-), 3,1 - 3,6 (4H, m, -CH2-), 3,72 (2H, s, 2-H), 4,17 (3H, OCH₃), 5,33 (1H, d, >4,5 Hz, 6-H), 5,90 (1H, d, >4,5 Hz, 7H), 6,75 (1H, d, >16 Hz, 3-CH), 7,65 - 8,2 (3H, m, pyridin-H).

Příklad 22

COCH

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-ethoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karboxypyridinio)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (I-2N) (E-isomer) a

7-[2-(5-amino-l,2,4—thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-ethoxyiminoacetamido]-3-[3-(4—karboxypyridinio)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (I-2N) (Z-isomer)

K ochlazené směsi 1,0 ml (4,12 mmol) BSA a 506 mg (4,12 mmol) isonikotinové kyseliny se přidá 1,0 g (1,37 mmol) sloučeniny IX-2 a směs se v dusíkové atmosféře 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 20 ml 10% roztoku thiosíranu sodného, čímž se vysráží 1,3 g kvartemí soli, která se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Směs této pevné látky a 0,3 g hydrogensiřičitanu sodného v 5 ml 98% kyseliny mravenčí se 1 hodinu zahřívá na 40 °C a pak se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s acetonem a směs se zfiltruje, čímž se získá 900 mg surového produktu, který je tvořen směsí E-propenylisomeru a Z-propenylisomeru v poměru 2:1. Dělení isomerů se provádí vysokotlakou kapalinovou chromatografii na sloupci adsorbentu Lichrosorb, za použití 15% methanolu jako elučního činidla. Rychleji postupující frakce se spojí, odpaří se za sníženého tlaku a odparek se lyofilizuje. Získá se 44 mg (výtěžek 6 %) E-propenylisomeru sloučeniny I-2N. Z pomaleji postupujících frakcí se analogickým způsobem získá 32 mg (výtěžek 4 %) Z-propenylisomeru sloučeniny I-2N.

I-2N, E-isomer

Teplota tání: vyšší než 200 °C (rozklad).

-44CZ 286386 B6

IČ: v^^cm’¹ 1765,1660, 1620, 1380.

UV: λη,πχ^³ nm (ε) 228 (22200), 291 (23600).

NMR: 5_ppm ⁰²⁰ 1,45 (3H, t, >6 Hz, CHzCHj), 3,72 (2H, s, 2-H), 4,45 (2H, q, CřLCHj), 5,40 (1H, ppm d, J=4 Hz, 6-H), 5,90 (1H, d, J=4 Hz, 7-H), 7,05 (1H, d, J=15 Hz, 3-CH), 8,30 (2H, d, >6 Hz, Py-H), 8,95 (2H, d, J=6 Hz, Py-H).

I-2N, Z-isomer

Teplota tání: vyšší než 200 °C (rozklad).

IČ: v^^cm’¹ 1760, 1660 (rameno), 1620,1370.

UV: _nm (_ε) 225 (22400), 275 (rameno, 16000).

NMR:5_ppm ^D2° 1,45 (3H, t, J=7 Hz, CH₂CH₃), 3,50 (1H, d, >17 Hz, 2-H), 3,75 (1H, d, >17 Hz, 2-H), 5,38 (1H, d, >4 Hz, 6-H), 5,95 (1H, d, >4 Hz, 7-H), 6,62 (1H, d, >11 Hz, 3-CH), 8,35 (2H, d, >6 Hz, Py-H), 8,92 (2H, d, >6 Hz, Py-H).

Příklad 23

(I-1P) *e

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-karboxymethylpyridinio)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (I—1P) (E-isomer)

A. Difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3(3-karboxymethylpyridinio)-l-propenyl]-3-cefem-4—karboxylát (ΧΠ-1Ρ, jodid, E-isomer)

K suspenzi 0,89 g (5 mmol) 3-karboxymethylpyridin-hydrochloridu v 10 ml dichlormethanu se přidá 4,97 ml (18 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti až do vzniku čirého roztoku. K tomuto roztoku se přidá 1,79 g (2,5 mmol) sloučeniny IX-1 a reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se k ochlazené směsi přidají 3 ml methanolu a roztok se odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, který po trituraci s ethylacetátem poskytne 2,28 g sloučeniny uvedené v názvu (ΧΠ-1Ρ) ve formě červenohnědého prášku tajícího za rozkladu při 161 °C.

IČ: Vmax^cm’¹ 1780, 1720, 1675,1630, 1530, 1385, 1225, 1045, 755, 700.

UV: Xpp^^nm (E_{t cm} ^{1 %}) 295 (188).

-45CZ 286386 B6

NMR: δ_ρρπι ^{DMS0 + 020} 3,70 (2H, šs, 2-H), 3,90 (5H, s, OCH3 a Py-CH2CO), 5,25 (3H, m -CH2N⁺ a 6-H), 5,92 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,35 (1H, m, 3-CH=CH-), 6,90 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH), 6,92 (1H, s, CHPh2), 7,35 (10H, m, Ph-H), 8,8-9,0 (4H, m, Py-H).

B. 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-karboxymethylpyridinio)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (I—IP) (E-isomer)

Směs 2,28 g jodidu sloučeniny XXI-1P a 1,1 g hydrogensiřičitanu sodného v 10 ml kyseliny mravenčí se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se za sníženého tlaku zahustí na objem zhruba 5 ml a olejovitý zbytek se trituruje se 100 ml acetonu. Získá se 1,22 g surového produktu, který po vyčištění chromatografii na sloupci 420 ml iontoměniče HP-20 poskytne 533 mg sloučeniny uvedené v názvu (I—1P) ve formě světle žlutého amorfního prášku tajícího za rozkladu při 165 °C. Výtěžek vztažený na sloučeninu IX-1 činí 38 %.

IČ: v^cnf¹ 1770, 1670, 1600, 1530, 1385, 1140, 1040.

UV: ^{fosfátový pufr}Φ”6’2) nm (E, c,^{1 %}) 234 (374), 277 rameno (390), 290 (402).

NMR: δ_ρρπι ^{020 + NaHC03} 3,78 (2H, s, 2-H), 3,92 (2H, s, Py-CH₂CO), 4,22 (3H, s, OCH₃), 5,40 (1H, d, J=4 Hz, 6-H), 5,44 (2H, d, J=6,5 Hz, -CHj-bT), 5,97 (1H, d, J=4 Hz, 7-H), 6,20 (1H, d-t, J=16 a 6,5 Hz, 3-CH=CH), 7,08 (1H, d, J=16Hz, 3-CH), 8,11 (1H, d-d, J=8 a 7 Hz, Py-H₅), 8,53 (1H, d, J=8 Hz, Py-H4), 8,82 (1H, d, J=7 Hz, Py-Hs), 8,86 (1H, s, Py-H₂).

Příklad 24

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazoI-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karboxymethylthiopyridinio)-1 -propenyl]-3-cefem—4-karboxylát (I—1Q) (E-isomer)

A. Difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3(4—karboxymethylthiopyridinio)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (XII-IQ, jodid, Eisomer)

K suspenzi 0,88 g (5 mmol) 4-karboxymethylthiopyridinu v 10 ml dichlormethanu se přidá 5 ml (18 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu a směs se míchá při teplotě místnosti až do vzniku čirého roztoku. K tomuto roztoku se přidá 1,79 g (2,5 mmol) E-isomeru sloučeniny IX-1 a výsledná směs se nechá stát při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se k studené směsi přidají 3 ml methanolu a vzniklý roztok se odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, který triturací s ethylacetátem poskytne 2,43 g sloučeniny uvedené v názvu (XII-IQ; jodid) ve formě červenohnědého prášku tajícího za rozkladu při 155 °C.

-46CZ 286386 B6

IČ: v^cnf¹ 1780, 1720, 1670, 1625, 1525, 1385, 1225, 1115, 1040, 755, 700.

UV: X_max ^C2H5OH nm (E, _cm'^%) 312 (299).

NMR: δρ_ριη ^DMS0^^6+D20 3,70 (2H, šs, 2-H), 3,93 (3H, s, OCH₃), 5,07 (2H, m, CHr-bT), 5,23 (IN, d, J=5 Hz, 6-H), 5,90 (1H, d, J=5 Hz, 7-H), 6,29 (1H, m, 3-CH=CH), 6,87 (1H, d, J=16Hz, 3-CH), 6,91 (1H, s, CHPh₂), 7,35 (10H, m, Ph-H), 7,88 a 8,58 (vždy 2H, d, J=6 Hz, Py-H).

B. 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karboxymethylthiopyridinio)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (1-1Q) (E-isomer)

Směs 2,43 g jodidu sloučeniny XII-1Q a 1,1 g hydrogensiřičitanu sodného v 10 ml 85% kyseliny mravenčí se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se za sníženého tlaku zahustí na objem zhruba 100 ml, zfiltruje se a zbytek na filtru se vysuší. Získá se 1,39 g surového produktu, který po vyčištění chromatografií na sloupci 20 ml iontoměniče HP-20 poskytne 577 mg sloučeniny uvedené v názvu (I—IQ) ve formě světle žlutého amorfního prášku tajícího za rozkladu při 188 °C. Výtěžek vztažený na sloučeninu IX-1 činí 39 %.

IČ: v^^cm'¹ 1765, 1670, 1625, 1530, 1380, 1110, 1035.

UV: X_{max nm} (Ej _cm ^{1 %}) 234 (459), 310 (678).

NMR: b_ppm ^{D2O + NaHCO3} 3,79 (2H, šs, 2-H), 4,10 (2H, s, S-CH₂), 4,23 (3H, s, OCH₃), 5,25 (2H, d, J=6,5 Hz, CH₂-N⁺), 5,39 (1H, d, J=4,0 Hz, 6-H), 5,97 (1H, d, J=4 Hz, 7H), 6,18 (1H, d-t, J=15 Hz a 6,5 Hz, 3-CH=CH), 7,05 (1H, d, J=15,5 Hz, 3-CH), 7,84 a 8,55 (vždy 2H, d, J=7 Hz, Py-H).

Příklad 25

(I-W *S/Z » 7/1

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(l-methylpynOlidinio)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát-sulfát (1-1 A, sulfát)

A. Difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3(l-methylpyrrolidinio)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (XH-1A, jodíd)

K studenému roztoku 21,5 g (30 mmol) difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-

2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jodpropenyl)-3-cefem—4-karboxylátu (IX-1; z přípravy č. 6) ve 300 ml ethylacetátu se za míchání při teplotě od -5 °C do 0 °C během 1 hodiny přikape roztok

-47CZ 286386 B6

2,55 g (30 mmol) 1-methylpyrrolidinu ve 30 ml ethylacetátu. Reakční směs se ještě 10 minut míchá, načež se vyloučená sraženina odfiltruje a promyje se 200 ml chloroformu. Získá se 23,0 g (95,8 %) sloučeniny uvedené v názvu (IX-1A; jodid), tající za rozkladu nad 175 °C.

IČ: v^cm’¹ 3300, 1780, 1730, 1685, 1615.

UV: W**™⁰¹ nm (E, _cra ^{1 %}) 218 (435), 295 (188).

B. Difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3(l-methylpyrrolidinio)-l-propenyl]-3-cefem—4-karboxylát (ΧΠ-1Α, chlorid) g (28,7 mmol) sloučeniny vzorce XII-1A (jodid) se rozpustí ve 230 ml směsi stejných dílů acetonu a methanolu a roztok se nanese na sloupec 230 ml iontoměniče Amberlite IRA-410 (chloridová forma), který byl předem promyt stejnou směsí rozpouštědel. Vymyté frakce obsahující žádanou sloučeninu se spojí a zahustí se na olejovitý zbytek, který triturací s 300 ml ethylacetátu poskytne 17,9 g (87,7 %) sloučeniny uvedené v názvu (XII-1A; chlorid), tající za rozkladu při 190 °C.

IČ: v_max ^KBr cm’¹ 3380, 1780, 1680, 1620.

UV: nm (E, _cm ^{1 %}) 220 (369), 290 (232).

C. 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-( 1-methylpyrrolidinio)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát-sulfát (I-1A, sulfát)

Směs 17,8 g (25 mmol) sloučeniny XII-1A (chlorid) a 178 ml 85% kyseliny mravenčí se v dusíkové atmosféře 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se trituruje s acetonem, čímž se získá 9,80 g surové sloučeniny I-1A. Po zahuštění filtrátu a acetonu ztriturace se získá dalších 2,95 g surové sloučeniny I-1A. Oba podíly tohoto surového materiálu se spojí a extrahují se nejprve 1 litrem a pak 0,5 litru 2N kyseliny chlorovodíkové. Spojené extrakty se nanesou na sloupec 1,5 litru pryskyřice Diaion HP-20, který se vymývá vodou a 30% vodným methanolem. Žádané frakce se spojí a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek, který po postupné trituraci nejprve s 200 ml isopropanolu a pak s 200 ml acetonu poskytne 7,09 g nažloutlého práškovitého materiálu. Tento materiál (6,80 g) se rozpustí ve 200 ml vody a roztok se podrobí chromatografii na sloupci 90 ml PrepPAK-500/Cig za použití vody a 10% vodného methanolu jako elučního činidla. Eluát se odebírá ve frakcích o objemu 20 ml, přičemž průběh chromatografíe se sleduje vysoce účinnou kapalinovou chromatografií [kolona, Nucleocil SSC-ODS-262, 8 x 100 mm; mobilní fáze: 0,01M fosfátový pufr (pH 7,2)/CH₃OH 90:10; detekce: UV (254 nm)]. Frakce č. 4 až 10 se spojí, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se podrobí lyofilizaci. Získá se 2,28 g žlutého práškového produktu (E/Z = 7/1; čistota 70 %) [podíl 1]. Frakce č. 11 až 85 se zpracují stejným způsobem jako výše, čímž se získá 3,27 g žlutého práškového produktu (E/Z = 5/1; čistota 70%) [podíl 2], Část podílu 1 o hmotnosti 1,0 g se vyčistí chromatografií na 90 ml PrepPAK-500/Cig. Sloupec se postupně vymývá vodou a 5% vodným methanolem. Eluát obsahující žádanou sloučeninu se zahustí a odparek se lyofilizuje, čímž se získá 638 mg žlutého práškového produktu (E/Z = 7/1; čistota 80%). Další část podílu 1 o hmotnosti 1,14 g se zpracuje stejným způsobem, čímž se získá 880 mg žlutého práškového produktu (E/Z = 7-1; čistota 80 %). Oba vyčištěné vzorky se spojí a 1,45 g tohoto materiálu se rozpustí v 5 ml IN kyseliny sírové. Roztok se zředí za míchání 315 ml acetonu a vyloučená krémově zbarvená sraženina se odfiltruje. Získá se 1,48 g sloučeniny uvedené v názvu (I—1 A; sulfát) (E/Z = 7/1; čistota 80 %), tající za rozkladu nad 185 °C.

IČ: v_max cm’¹ 3380,3000, 1765, 1675, 1630, 1535, 1390, 1115.

-48CZ 286386 B6

UV: X_{max nm (ε)} 236 (19900), 291,5 (22500).

NMR: 5pp_m

(3H, s,

), 3,62 (5H, i, 2-H a

3,63 (1H, «, 2-H), 4,13 (2H d, >8 Hz, CHaNQ, 4,22 (3H, s, OCH₃), 5,39 (1H, d, >4,5 Hz, 6-H), 5,96 (1H, d, >4,5 Hz, 7-H), 6,00 (1H, m, 3-CH=CH), 6,67 (1/8H, d, >10 Hz, 3-CH, cis), 7,04 (7/8H, d, >16 Hz,

3-CH, trans).

Příklad 26

(I-1D) . 10/1

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-trimethyIamonio-lpropenyl]-3-cefem-4-karboxylát (1-1D)

A. Difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyíminoacetamido]-3-3trimethylammonio-1 -propeny l)-3-cefem-4-karboxy lát (XII-ID, jodid)

K roztoku 13,0 g (19 mmol) difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jodpropenyl)-3-cefem-4-karboxylátu (IX-1; z přípravy č. 3) ve 38 ml suchého ethylacetátu se při teplotě -5 °C přidá 1,75 ml (19,1 mmol) 1,1N trimethylaminu v ethylacetátu a výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě -5 °C. Vyloučená sraženina se

-49CZ 286386 B6 odfiltruje, důkladně se promyje chloroformem a vysuší se. Získá se 12,5 g (88 %) sloučeniny uvedené v názvu (XII-1D) ve formě jodidu.

IČ: v_max cm’¹ 3300,1765,1720, 1665.

UV: X_max ^ethano1 nm (ε) 300 (18400).

B. Difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3trimethylammonio-l-propenyl)-3-cefem—4-karboxylát (XII-1D, chlorid)

12,5 g jodidu XII-1D se rozpustí v 60 ml směsi stejných dílů methanolu a acetonu a roztok se prolije sloupcem 125 ml iontoměniče IRA-410 (Cf). Sloupec se vymyje 300 ml směsi stejných dílů methanolu a acetonu, eluát se odpaří ve vakuu a odparek se trituruje se 300 ml isopropyletheru. Získá se 10,4 g (91 %) kvartemí soli XII-1D (chlorid).

IČ: 3300, 1765, 1710, 1665.

UV: λ^“ nm (ε) 298 (15100).

C. 7-(2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-trimethylammonio-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (I—1F, sulfát, E-isomer)

Roztok 10,4 g (16,0 mmol) sloučeniny ΧΠ-ID (chlorid) ve 20,8 ml 85% kyseliny mravenčí se nechá 3 hodiny stát při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozmíchá s 210 ml isopropanolu a vyloučená sraženina se odfiltruje. Pevný produkt (10,1 g) se trituruje s 210 ml vody, neutralizuje se hydrogenuhličitanem sodným, výsledná suspenze se zfiltruje a filtrát se chromatografuje na sloupci 300 ml iontoměniče HP-20, který se postupně vymývá 1000 ml vody, 200 ml 10% methanolu a 150 ml 30% methanolu. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci s reversní fází (PrepPAK-500/Cig; 200 ml), který se postupně vymývá 600 ml vody a 200 ml 30% methanolu. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, čímž se získá 2,52 g (18%) sloučeniny uvedené v názvu. Roztok 1,5 g tohoto produktu ve formě obojetného iontu v 5 ml IN kyseliny sírové se po částech přidá k 300 ml acetonu, vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší. Výtěžek sulfátu I-1D činí 1,42 g (80 %). Podle vysoce účinné kapalinové chromatografie je poměr isomerů E/Z zhruba 10/1.

IČ: v^^cm'¹ 3380, 1765, 1665.

UV: ^fosfátovýP^ufr-pH⁷ _nm 237 (19500), 293 (22400).

NMR: ó_ppm ^D2° 3,25 (9H, s, N⁺-CH₃), 3,94 (2H, s, 2-H), 4,14 (2H, s, J=7 Hz, CHzN*), 4,23 (3H, s, O-CH₃), 5,42 (1H, s, J=4,5 Hz, 6-H), 6,00 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,23 (1H, d-t, J=7 a 16 Hz, 3-CH=CH), 7,23 (1H, d, J= 16 Hz, 3-CH).

Analogickými postupy jako v předcházejících příkladech je možno připravit rovněž následující sloučeniny podle vynálezu:

-50CZ 286386 B6

(I-2H) *3

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetaniido]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio}-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (I-2H)

IČ: v_max ^KBr cm'¹ 3300, 1780, 1680, 1620.

UV: λπ,αχ^{fosS,ovýpufr 7)} nm (ε) 227 (22300), 288 (22800).

NMR: 6_ppm ⁰²⁰ 1,44 (3H, t, >7 Hz, OCHrCHj), 3,74 (2H, šs, 2-H), 4,45 (2H, q, J=7 Hz, OCH₂-CH₃), 5,36 (1H, d, >4,5 Hz, 6-H), 5,46 (2H, d, >7 Hz, 3-CH=CHCH2), 5,92 (1H, d, >4,5 Hz, 7-H), 6,20 (1H, m, 3-CH=CH), 7,04 (1H, d, >16 Hz, 3-CH=CH), 8,43 (2H, d, >7 Hz, Py-H_A), 9,10 (2H, d, >7 Hz, PyH_B).

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propen-3-yloxyimino)acetainido]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio}-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (I-3H) (E-isomer)

IČ: v_max “^Γ cm'¹ 3400,1765,1680,1605, 1400.

UV: Wpufr (ph 7) _{nm 226} (24600), 288 (22800).

NMR: δ_ρρηι ⁰²⁰ 3,75 (2H, s, 2-H), 5,41 (1H, d, >5 Hz, 6-H), 5,50 (4H, m, CH₂N a CFUCHí), 5,98 (1H, d, >5 Hz, 7-H), 6,20 (1H, m, 3-CH=CH), 7,09 (1H, d, >17 Hz, 3-CH), 8,50 (2H, d, >7 Hz, Py-H), 9,16 (2H, d, >7 Hz, Py-H).

-51 CZ 286386 B6 c---CCKK

(I-4B) *E

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (I—4H) (E-isomer)

IČ: v^^cm’¹ 3400, 2120, 1765, 1680, 1610.

UV: ^fcfát°^P^ufr<P^H7) nm (_ε) 229 (24000), 288 (21200).

NMR: δρρ,η ⁰²⁰ 3,78 (2H, s, 2-H), 5,15 (2H, d, J=1 Hz, -CHj-C^CH), 5,40 (1H, d, J=5 Hz, 6H), 5,50 (2H, m, CH-Ν'), 5,98 (1H, d, J=5 Hz, 7-H), 6,20 (1H, m, 3-CH=CH), 7,05 (1H, d, J=17 Hz, 3-CH), 8,50 (2H, d, J=7 Hz, Py-H), 9,16 (2H, d, J=7 Hz, Py-H).

(I-5H) *S

7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetamid]-3-[3-{4-karbamoylpyridinio)-l-propenyl]-3-cefem—4-karboxylát (I-5H) (E-isomer)

IČ: v_max cm’¹ 3400, 1770, 1680,1605, 1530.

UV: ^{fosfátový pufr 7)} nm (ε) 224 (23300), 286 (24600).

6-H), 5,30 (2H, m, CH₂N’), 5,67 (1H, d-d, >5 Hz a 7 Hz, 7-H), 6,20 (1H, m, 3-CH=CH), 7,08 (1H, d, J=17 Hz, 3-CH), 8,34 (2H, d, J=7 Hz, Py-H), 9,11 (2H, d, J=7 Hz, Py-H), 9,38 (1H, d, J=7 Hz, 7-NH).

V následující části jsou popsány přípravy některých výchozích látek.

Příprava 1

Difenylmethyl-7-amino-3-(3-chlor-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylát (XVIII)

K roztoku 251 mg (1,5 mmol) Girardova činidla T [hydrazid (karboxymethyl)trimethylamoniumchloridu] v 10 ml methanolu, obsahujícímu 0,25 ml kyseliny octové se při teplotě 5 °C přidá roztok 180 mg (0,34 mmol) sloučeniny XVII v 10 ml ethylacetátu. Po 30-minutovém míchání při teplotě 5 °C se směs k odstranění methanolu zahustí a k odparku se přidá 20 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje dvakrát vždy 5 ml vody, 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 5 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 145 mg (97%) sloučeniny uvedené v názvu (XVIII; isomer Z) ve formě žlutého prášku tajícího za rozkladu nad 100 °C.

IČ: v_max cm'¹ 3400, 1770, 1720.

UV: X_max ^ethano1 nm (ε) 252 (3700), 258 (3800), 260 (4000), 274 (4000), 285 (4000).

Příprava 2

Difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimínoacetamido]-3-(3chlor-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylát (VIII—1)

Směs 10,1 g (50 mmol) 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminooctové kyseliny (III—1) a 10,4 g (50 mmol) chloridu fosforečného ve 100 ml suchého dichlormethanu se 2 hodiny míchá při teplotě -Ί až -15 °C. Výsledný čirý roztok se vylije do 500 ml n-hexanu, přičemž se vyloučí sraženina. Organická vrstva se oddekantuje a zbylý pevný materiál se trituruje se 100 ml n-hexanu. Žlutá sraženina se odfiltruje a po vysušení ve vakuu poskytne 12,5 g (99 %) chloridu kyseliny, tajícího za rozkladu při 80 °C.

IČ: v_max ^nu-^io1 cm'¹ 1770.

mg (0,1 mmol) shora připraveného chloridu kyseliny se za míchání při teplotě místnosti přidá k roztoku 44 mg (0,1 mmol) sloučeniny XVIII (Z-isomer) z přípravy 1 v 5 ml suchého dichlormethanu. Po třiceti minutách se směs zahustí za sníženého tlaku, odparek se zředí 20 ml ethylacetátu a 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se promyje 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml roztoku chloridu sodného, 5 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a 5 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Žlutý pěnovitý produkt se vyčistí chromatografíi na sloupci 1 g silikagelu obsahujícího 0,1 ml 1/1,5M fosfátového pufru o pH 6,4. Eluci sloupce směsí dichlormethanu a methanolu (100:1) se získá 31 mg (50 %) sloučeniny uvedené v názvu (VIII—1; Z-isomer) ve formě žlutého práškového materiálu tajícího za rozkladu nad 150 °C.

IČ: v^cnf¹ 3400, 1775, 1720, 1675,1630.

UV: ^ethano1 nm (ε) 240 (17000), 280(10000).

NMR: 5_ppm ^DMSCM6 3,6 (2H, m, 2-H), 3,92 (3H, s, O-CH₃), 4,0 (2H, m, CPECI), 5,27 (2H, m, 6H a 3-CH=CH), 5,83 (1H, d-d, J=4,5 a 10, 7-H), 6,25 (1H, d, J=11, 3CH), 6,83 (1H, s, CHPh₂), 7,33 (10H, m, Ph-H), 8,0 (2H, šs, NH₂), 9,57 (1H, d, J=10, 7-NH).

-53CZ 286386 B6

Příprava 3

Difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod1 -propen- l-yl)-3-cefem-4-karboxylát (IX-1)

Roztok 480 mg (0,77 mmol) sloučeniny VIII-1 (Z/E = 2/l) v 10 ml suchého acetonu obsahujícího 346 mg (2,3 mmol) jodidu sodného se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se roztřepe mezi 50 ml ethylacetátu a 10 ml vody. Horní vrstva se postupně promyje 10 ml 10% (hmotnost/objem) vodného roztoku thiosíranu sodného a 10 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 540 mg (98 %) sloučeniny uvedené v názvu (IX—1; Z/E = 1/1) ve formě načervenalé amorfní pevné látky tající za rozkladu nad 120 °C.

IČ: 3300, 1780, 1720, 1680,1620.

UV: λ^ nm (ε) 240 (21000), 290 (12000).

NMR: 8_ppm ^DMS^^D2° 3,67 (2H, m, 2-H), 5,29 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,95 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,27 (1/2H, d, J=11, 3-CH cis), 6,72 (1/2H, d, J=16, 3-CH trans), 6,87 a 6,96 (vždy 1/2H, s, CHPh₂), 7,4 (10H, m, Ph-H).

Příprava 4

Difenylmethyl-7-[2-(5-amino-I,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-3-(3-jod1 -propen-1 -yl)-3-cefem—4-karboxylát (IX-1)

Směs 5,6 g (9 mmol) sloučeniny VIII—1 (Z-isomer) z přípravy 2 a 4 g (27 mmol) jodidu sodného ve 100 ml suchého acetonu se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, olejovitý zbytek se zředí 90 ml ethylacetátu a ethylacetátová vrstva se promyje 10 ml 10% (hmotnost/objem) vodného roztoku thiosíranu sodného a 10 ml vody. Po odpaření roztoku vysušeného síranem hořečnatým se získá žlutý olejovitý materiál, který při trituraci s isopropyletherem tuhne. Po odfiltrování sraženiny se získá 4,3 g (67 %) sloučeniny uvedené v názvu (IX-1; E-isomer), tající za rozkladu nad 165 °C.

IČ: v^^cm’¹ 3400, 1780, 1725, 1680, 1610.

UV: X_max ^ethano1 nm (ε) 240 (18000), 297 (11000).

NMR: 5_ppra ^DMS<^^6+D20 3,90 (3H, s, OCH₃), 5,25 (1H, m, 6-H), 5,95 (1H, m, 7-H), 6,72 (d, J=16, 3-CH trans), 6,96 (1H, s, CH-Ph₂), 7,4 (10H, m, Ph-H).

Příprava 5

Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-chlor-lpropen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (Z-isomer) (VIII-1)

K. roztoku 20 g (42 mmol) sloučeniny XVIII (Z-isomer) ve 420 ml dichlormethanu obsahujícího 34 ml (125 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu se za míchání při teplotě od -10 do 0 °C přidá během 30 minut ve 3 podílech 15,2 g (59 mmol) hydrochloridu (2-(5-amino-l,2,4thiadiazol)-3-yl)-2-methoxyiminoacetylchloridu. Směs se 30 minut míchá při teplotě 0 až 30 °C, pak se zahustí za sníženého tlaku, hnědý olejovitý zbytek se rozpustí ve 420 ml

-54CZ 286386 B6 ethylacetátu, roztok se postupně promyje třikrát vždy 15 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, 15 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, a zahustí se na objem zhruba 50 ml. Ke koncentrátu se přidá 200 ml n-heptanu, čímž se získá 28,5 g sloučeniny uvedené v názvu (VIII-1; Z-isomer) ve formě bezbarvého prášku tajícího za rozkladu nad 150 °C. Čistota produktu činí 90 %.

IČ: v^^cm·¹ 3400,1780, 1720,1680,1620.

UV: nm (e) 240 (20000), 283 (12000).

NMR: ó_ppm ^acelorwi6 3,6 (2H, m, 2-H), 3,95 (3H, s, OCH3), 4,0 (2H, m, CHzCl), 5,32 (1H, d, >4,5 Hz, 6-H), 5,62 (1H, m, 3-CH=CH), 6,02 (1H, d, >4,5 Hz, 7-H), 6,32 (1H, d, >11 Hz, 3-CH), 6,87 (1H, s, CHPh₂), 7,33 (10H, š, s, Ph-H).

Příprava 6

Benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl}-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-jod-lpropen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (E-isomer) (IX-1)

Směs 28,5 g sloučeniny VIII—1 (Z-isomer) o čistotě 90% a 19 g jodidu sodného ve 420 ml suchého acetonu se 10 minut míchá při teplotě místnosti a pak se nechá 2 hodiny stát při teplotě 5 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, k zbytku se přidá 420 ml ethylacetátu a 30 ml 10% (hmotnost/objem) vodného roztoku thiosíranu sodného a směs se protřepe. Organická vrstva se promyje 30 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na objem zhruba 50 ml. Zředěním koncentrátu 200 ml n-heptanu se získá 30,6 g (čistota 95 %) sloučeniny uvedené v názvu (IX—1; E-isomer) ve formě žlutého prášku tajícího za rozkladu nad 120 °C.

IČ: v.^cm·¹3400,1780, 1725, 1680, 1620.

UV: X_rnax ^e,han01 nm (ε) 306 (15000).

NMR: δ_ρρπ] ^acet0,w16 3,71 (2H, m, 2-H), 3,97 (3H, s, OCH3), 4,0 (2H, d, >8 Hz, CHI), 5,26 (1H, d, >4,5 Hz, 6-H), 6,03 (1H, d-d, >4,5 a 8 Hz, působením D₂O změna na dublet >4,5 Hz, 7-H), 6,32 (1H, d-t, >15 a 8 Hz, 3-CH=CH), 6,79 (1H, d, >15 Hz, 3-CH), 6,98 (1H, s, CHPh₂), 7,35 (10H, m, Ph-H), 7,63 (2H, šs, působením D₂O vymizí, NEE), 8,52 (1H, d, >8 Hz, působením D₂O vymizí, 7-NH).

Příprava 7

Jodid benzhydryl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3(4-karbamoyl-l-pyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylátu (E-isomer) (ΧΠ-1H)

K suspenzi 30,5 g sloučeniny IX-1 (E-isomer) a 26 g (212 mmol) isonikotinamidu ve 120 ml acetonitrilu se přidá 100 ml methanolu až do vyčeření směsi. Výsledný roztok se v dusíkové atmosféře 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se za sníženého tlaku zahustí zhruba na objem 100 ml. Polotuhý zbytek se trituruje s 200 ml isopropyletheru, rozpouštědlo se oddekantuje a zbylý žlutý práškový materiál se promyje 120 ml směsi isopropyletheru a methanolu v poměru 3:1. Práškový produkt se odfiltruje a po vysušení ve vakuu poskytne 36 g

-55 CZ 286386 B6 sloučeniny uvedené v názvu (XII-1H; E-isomer) ve formě nažloutlého prášku tajícího za rozkladu nad 150 °C. Podle vysoce účinné kapalinové chromatografíe činí čistota produktu 75 %.

IČ: v,,»“'™¹ 3300,1780, 1720, 1680, 1620.

UV: “ nm (Ej _cm ^{1 %}) 282 (170).

NMR: 5_ppni ^DMS<>d6 3,72 (2H, m, 2-H), 3,90 (3H, s, OCHj), 5,25 (3H, m, 6-H a CHX), 5,9 (1H, d-d, J=4,5 a 8 Hz, po přidání D₂O změna na dublet, J=4,5 Hz, 7-H), 6,35 (1H, m, 3-CH=CH), 6,89 (1H, s, CHPh₂), 6,9 (1H, d, J=16 Hz, 3-CH), 7,35 (10H, m, Ph-H), 8,06 (2H, šs, po přidání D₂O vymizí, NH₂), 8,21 (2H, šs, po přidání D₂O vymizí, NH?), 8,36 a 9,07 (vždy 2H, d, J=6 Hz, Py-H), 9,57 (1H, d, J=8 Hz, po přidání D₂O vymizí, 7-NH).

Příprava 8

Benzhydfyl-7-benzylidenamino-3-[3-chlor-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (XVII) (Z-isomer)

K ledem chlazené směsi 13,4 g (28 mmol) krystalického intermediámího 7-aminocefemderivátu XVIII (Z-isomer) a 3,3 g (31 mmol) benzaldehydu ve 150 ml ethylacetátu se během 20 minut za udržování teploty reakční směsi pod 10 °C přikape 56 ml (28 mmol) 0,5N hydroxidu sodného. Směs se za chlazení míchá ještě 15 minut, pak se organická vrstva oddělí, promyje se dvakrát vždy 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. K vysušenému roztoku se přidá malé množství aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se zahustí k suchu. Olejovitý zbytek se rozpustí v 50 ml tetrachlormethanu a roztok se znovu zahustí. Tento postup se opakuje třikrát, přičemž složení směsi se sleduje chromatografíi na tenké vrstvě s reversní fází k potvrzení skutečnosti, že všechen výchozí 7-aminocefalosporin byl přeměněn na Schiffovu bázi. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 16,45 g sloučeniny uvedené v názvu (XVII; Z-isomer) ve formě světle žlutého prášku tajícího za rozkladu při 74 °C. Produkt, jehož čistota činí 85 %, se používá v následujícím reakčním stupni bez čištění.

IČ: v_max cm^-1 1780, 1725, 1635.

UV: λ™ ^CH2CI2 nm (Ei _cm ^{1 %}) 257 (400).

NMR: ópp_m ^CDC13 6,18 (1H, d, J=11 Hz).

-56CZ 286386 B6

Příprava 9

(THI-2) *2

Difenylmethyl-7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-ethoxyifninoacetamido]-3-[3chlor-l-propenyl]-3-cefem-4—karboxylát (VIII-2, Z-isomer)

K směsi 2,3 ml (9 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu a 1,338 g (2,8 mmol) krystalického hydrochloridu difenylmethyl-7-amino-3-[3-chlor-l-(Z)-propen-l-yl]-3-cefem—4-karboxylátu (XVIII) v 10 ml methylenchloridu se za míchání při teplotě -10 °C po částech přidá 800 mg (2,95 mmol) hydrochloridu 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(Z)-ethoxyiminoacetylchloridu. Směs se nechá 2 hodiny stát při teplotě 0 °C, pak se zředí 200 ml ethylacetátu a po promytí vodou se odpaří za sníženého tlaku. Triturací zbytku s isopropyletherem se získá produkt uvedený v názvu (VIII—2) ve formě amorfního prášku tajícího za rozkladu nad 150 °C. Výtěžek produktu činí 1,70 g (95 %).

IČ: v_max cm'¹ 3300, 1780, 1720,1690, 1380, 1220.

UV: ^(C2H5OH) nm (ε) 285 (11000).

NMR: 5pp_M ^DMSO^⁶ 1,26 (3H, t, J=7 Hz, CHjCHj), 4,25 (2H, q, J=7 Hz, CfLCHa), 5,90 (1H, d-d, J=4 a 8 Hz, 7-H), 6,26 (1H, d, J=11 Hz, 3-CH), 6,85 (1H, s, CHPh₂), 9,53 (1H, d, J=8 Hz, 7-NH).

Příprava 10

(xrai) *z

-57CZ 286386 B6

Hydrochlorid difenylmethyl-7-amino-3-(3-chlor-l-propenyl)-3-cefem-4-karboxylátu (Zisomer) (XVIII, hydrochlorid)

K roztoku 80 g (0,11 mol) sloučeniny XVI v 1,1 litru dichlormethanu, obsahujícímu 16,2 ml (0,06 mol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu, se při teplotě -10 °C v jedné dávce přidá 25% chloroformový roztok chloracetaldehydu (69 g; 0,22 mmol) a směs se nechá přes noc stát při teplotě 5 °C. Reakční směs se zahustí na objem cca 0,3 litru, zředí se 0,6 litru směsi ethylacetátu a isopropyletheru (1:2) a po rozmíchání s 60 g silikagelu se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek. Filtrační koláč se promyje 0,2 litru stejné směsi rozpouštědel. Filtrát se spojí s promývacími kapalinami, zahustí se zhruba na objem 0,2 litru, ke koncentrátu se přidá 60 g (0,26 mol) Girardova činidla T a 220 ml 4N kyseliny chlorovodíkové. Směs se naočkuje několika krystaly hydrochloridu sloučeniny XVIII, 3 hodiny se míchá, vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí se 0,5 litru vody a 0,5 litru ethylacetátu, a vysuší se ve vakuu. Získá se 37 g (70 %) sloučeniny uvedené v názvu (XVIII; hydrochlorid), tající za rozkladu nad 185 °C.

Produkt rezultuje ve formě světle žlutých jehličkovitých krystalů.

IČ: v_max ^KBr cm'¹ 2830, 1780, 1720.

UV: λ^“ nm (e) 286 (8800).

NMR: 5_ppm ^DMSCM6 3,73 (2H, šs, s, 2-H), 3,97 (2H, m, CHCI), 5,22 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,37 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 5,77 (1H, m, 3-CH=CH), 6,45 (1H, d, J=11 Hz, 3CH), 6,88 (1H, s, CHPh), 7,33 (10H, šs, s, Ph-H).

Analýza: pro C23H21N2O3SCI.HCI vypočteno: 57,87 %C, 4,65 % H, 5,87 %N, 6,72 % S, 14,85 % Cl;

nalezeno: 57,62 % C, 4,53 % H, 5,70 %N, 6,64 % S, 14,89 % Cl.

Příprava 11

(XVIII) *2

Hydrochlorid difenylmethy l-7-amino-3-(3-chlor-l -propenyl)-3-cefem—4-karboxylátu (Zisomer) (XVIII, hydrochlorid)

K roztoku chloracetaldehydu (25% chloroformový roztok; 628 mg; 2 mmol) v 10 ml dichlormethanu se při teplotě 5 °C přidá nejprve 0,135 ml (0,5 mmol) N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu a pak 728 mg (1 mmol) sloučeniny XVI. Reakční směs se nechá přes noc stát při

-58CZ 286386 B6 teplotě 5 °C, pak se odpaří a zředí se 10 ml směsi ethylacetátu a isopropyletheru (1:2). Nerozpustné podíly se odfiltrují, filtrát se zahustí zhruba na objem 5 ml, ke koncentrátu se přidají 2 ml 4N kyseliny chlorovodíkové, směs se naočkuje hydrochloridem sloučeniny XVIII a 1 hodinu se míchá při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí se 10 ml ethylacetátu a 10 ml vody, a vysuší se ve vakuu. Získá se 384 mg (80 %) sloučeniny uvedené v názvu (XVni; hydrochlorid), tající za rozkladu nad 185 °C. Produkt rezultující ve formě světle žlutých jehličkovitých krystalů je identický s produktem získaným v předcházející přípravě.

Claims (22)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. 3-Cefem-4-karboxylátové deriváty obecného vzorce I

   CONH (I) kde R¹ znamená vodík nebo běžnou skupinu, chránící aminofunkci ze skupiny, kterou tvoří funkce tritylová nebo z acylových chloracetylová, formylová nebo trichlorethylkarbonylová,

   R² znamená vodík nebo přímou či větvenou alkylovou skupinu sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

   I

   -c

   R

   -CH=CH-R³ —C - CsCR³ nebo

   R⁴

   I

   -C-COOH kde R³ znamená vodík, nižší alkylovou skupinu sjedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu, X znamená halogen, skupinu hydroxylovou nebo nižší alkoxylovou sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, a R⁴ i R⁵ znamenají vzájemně nezávisle vodík, methylovou či ethylovou skupinu, nebo znamenají R⁴ a R⁵ spolu s uhlíkovým atomem, na kterém jsou vázány, cykloalkylidenový kruh se třemi až pěti atomy uhlíku a

   -N⁽⁺ = Q znamená kvartemí amoniovou skupinu, kde dusíkový atom má alifatický charakter, neboje částí heterocyklického, mono- nebo bicyklického systému a v tom případě -N^sQ znamená skupinu

   -59CZ 286386 B6 kde R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ ve významech shodných či různých znamenají nižší alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nižší alkenylovou či nižší aminoalkylovou skupinu vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, to za omezení, že aminoskupina nemůže být na a-uhlíkovém atomu, nebo nižší hydroxyalkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, to za omezení, že hydroxylová skupina nemůže být na α-uhlíkovém atomu,

   R¹⁶ znamená vodík, nižší alkylovou či alkoxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu ve všech případech s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu či nižší dialkylaminoskupinu vždy sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, formylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu karboxylovou, hydroxylovou, nižší alkoxyalkylovou či nižší karboxyalkylthioskupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, nižší halogenovanou alkylovou skupinu, nižší aminoalkylovou skupinu, nižší alkoxy-nižší alkylovou skupinu, kde všechny „nižší“ skupiny jsou skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu karbamoylovou nebo nižší N-alkylkarbamoylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo znamená R¹⁶ dvojvaznou alkylenovou skupinu se třemi až pěti atomy uhlíku,

   R¹⁷ znamená nižší alkylovou či nižší alkoxyalkylovou skupinu, nižší halogenalkylovou skupinu ve všech případech s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, dále skupinu allylovou, nižší hydroxyalkylovou sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, vtom případě za omezení, že hydroxylová skupina není na α-uhlíkovém atomu, nižší aminoalkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, to za omezení, že aminoskupina není na α-uhlíkovém atomu nebo nižší fenylalkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

   R¹⁸ znamená vodík, nižší alkylovou či nižší alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s oběma alkylovými zbytky nižšími, nižší alkylthioskupinu, kde všechny nižší alkylové skupiny obsahují jeden až čtyři atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo nižší dialkylaminoskupinu vždy s alkylovými zbytky s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu karboxylovou nebo hydroxylovou, dále nižší karboxyalkylovou, nižší hydroxyalkylovou, nižší aminoalkylovou vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, formylaminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, karbamoylovou či nižší alkylkarbamoylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, n znamená 1 až 3

   Z znamená methylenovou skupinu nebo - pokud n znamená 2- znamená Z také síru, kyslík nebo skupinu -N-R¹⁹, kde R¹⁹ znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, a

   -60CZ 286386 B6

   R²⁰ i R²¹ s významy totožnými či různými znamenají vodík, nižší alkylovou, nižší alkoxylovou, nižší alkylthioskupinu vždy s alkylovým zbytkem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu či nižší dialkylaminoskupinu vždy s alkylovými zbytky s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu karboxylovou, hydroxylovou, nižší hydroxyalkylovou, nižší aminoalkylovou, nižší alkoxyalkylovou, nižší karboxyalkylovou, nižší karboxyalkylaminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, nižší karboxyalkylaminoskupinu, skupinu karbamoylovou nebo nižší N-alkylkarbamoylovou, kde ve všech případech zmíněný alkylový zbytek obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, jakož i jejich netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční soli, solváty, hydráty nebo odpovídající fyziologicky hydrolyzovatelné estery typu substituovaných 2 karboxyprop-2-ylesterů.

   2. 3-Cefem-4-karboxylátové deriváty podle nároku 1, kde R² znamená nižší alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až pěti atomy uhlíku,

   1- karboxycykloalk-l-ylovou skupinu se třemi až pěti atomy uhlíku, dále skupinu allylovou, propargylovou nebo nižší karboxyalkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku v alkylovém řetězci.

   3. 3-Cefem—4-karboxylátové deriváty podle nároků 1 a 2, kde R² znamená skupinu methylovou, ethylovou, cyklopentylovou, allylovou nebo propargylovou.

   4. 3-Cefem-4-karboxylát podle nároku 3, kterým je 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-

   2- methoxyiminoacetamido]-3-[3-(trimethylamonio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát, nebo odpovídající netoxická a farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   5. 3-Cefem-4-karboxylát podle nároku 3, kterým je 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-( 1 -methylpyrrolidinio)-1 -propen-l-y l]-3-cefem-4-karboxylát, nebo odpovídající netoxická a farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   6. 3-Cefem—4-karboxylát podle nároku 3, kterým je 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-

   2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-pyridinio-l-propen-l-yl]-3-cefem—4-karboxylát, nebo odpovídající netoxická a farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   7. 3-Cefem—4-karboxylát podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2methoxyiminoacetamido]-3-[3-aminopyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4—karboxylát nebo odpovídající netoxická a farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   8. 3-Cefem-4—karboxylát podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2methoxyiminoacetamido]-3-[(3-formylaminopyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát nebo odpovídající netoxická, farmaceuticky přijatelná sůl, tedy adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   9. 3-Cefem—4-karboxylát podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-aminomethylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát nebo jeho netoxická farmaceuticky přijatelná sůl, tedy adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   10. 3-Cefem—4-karboxylát podle nároku 3, totiž 7—[2—(5—amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxy

   -61 CZ 286386 B6 lát, nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   11. 3-Cefem-4-karboxylát podle nároku 3, totiž 7-[2-{5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl}-2methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yi]-3-cefem-4-karboxylát, nebo odpovídající netoxická a farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   12. 3-Cefem-4-karboxylát podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2methoxyiminoacetamido]-3-[3-(2-methylthiozolio)-l-propan-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát, nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   13. 3-Cefem-4-karboxylát kyseliny podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(2-amino-5-thiazolo[4,5-a]pyridinio)-l-propen-l-yl]-

   3- cefem—4-karboxylát, nebo jeho netoxická farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát, nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   14. 3-Cefem-4-karboxylát podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-hydroxymethylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4karboxylát, nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   15. 3-Cefem-4-karboxylát podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-hydroxymethylpyridinio-l-propen-l-yl]-3-cefem-4— karboxylát, nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   16. 3-Cefem-4-karboxylát podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-N-methylkarbamoyl-pyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-

   4- karboxylát, nebo jeho netoxická, farmaceuticky vhodná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   17. 3-Cefem-4-karboxylát podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2methoxyiminoacetamido]-3-[3-(2,3-propylenpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát, nebo jeho netoxická, farmaceuticky vhodná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   18. 3-Cefem-4-karboxylát podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2ethoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karbamoy lpyridinio)-1 -propen- l-yl]-3-cefem-4—karboxylát, nebo jeho netoxická, farmaceuticky vhodná adiční sůl, solvát, hydrát, nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   19. 3-Cefem-4—karboxylát podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2cyklopentyloxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem^4karboxylát, nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   20. 3-Cefem-4~karboxylát podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2allyloxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4—karboxylát, nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   -62CZ 286386 B6

   21. 3-Cefem-4-karboxylát podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2propargyloxaiminoacetamido]-3-[(4-karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát, nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   22. 3-Cefem-4-karboxylát podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karboxypyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát, nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   23. 3-Cefem-4-karboxylát podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2ethoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karboxypyridinio)-2-propen-2-yl]-3-cefem-4-karboxylát, nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   24. 3-Cefem-4-karboxylát podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-karboxymethylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4karboxylát, nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   25. 3-Cefem-4—karboxylát podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karboxymethylthiopyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4karboxylát, nebo jeho netoxická, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyziologicky hydrolyzovatelný ester.

   26. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt pro výrobu derivátů obecného vzorce I, tedy látka obecného vzorce

   R^NH .C-C0NH-* ii u 'oR* °*

   C^CH-CHgZ í Ί

   C00B^x kde R¹ znamená vodík nebo běžnou skupinu, chránící aminofunkci, tedy tritylovou nebo zacylových chloracetylovou, formylovou nebo trichlorethylkarbonylovou, R² znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku nebo skupinu vzorce

   R⁴

   I ₃ -C-C =C-R^J

   R⁵ nebo

   R⁴ •Q-COOH

   R⁵ kde R³ znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku či karboxylovou skupinu, X znamená halogen, hydroxylovbu či nižší alkoxylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, a R⁴ i R⁵ znamenají vzájemně nezávisle vodík, methylovou či ethylovou skupinu, nebo R⁴ a R⁵ dohromady s uhlíkovým atomem, na kterém jsou vázány, znamenají cykloalkylidenovou skupinu se třemi až pěti atomy uhlíku, B¹ znamená vodík nebo běžnou skupinu, chránící karboxylovou funkci, jakou je nižší alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, a

   -63CZ 286386 B6

   Z znamená chlor, brom nebo jod, nebo odpovídající adiční sůl, solvát, hydrát nebo hydrolyzovatelný ester tohoto meziproduktu.

   27. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 26, kde Z znamená chlor nebo jod, R² znamená nižší alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až pěti atomy uhlíku, 1-karboxycykloalkylovou skupinu se třemi až pěti atomy uhlíku, allylovou, propargylovou nebo nižší karboxyalkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo jeho odpovídající adiční sůl, hydrát, solvát či hydrolyzovatelný ester.

   28. 3-Cefem—4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 27, kde R² znamená skupinu methylovou, ethylovou, cyklopentylovou, allylovou nebo propargylovou.

   29. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 28, kde R¹ znamená vodík nebo benzhydrylovou skupinu a R¹ znamená vodík nebo tritylovou skupinu.

   30. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylester kyseliny 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-lpropen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylové nebo její odpovídající adiční sůl, hydrát či solvát.

   31. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylester kyseliny 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-(3-jod-lpropen-l-yl)-3-cefem—4—karboxylové, nebo její odpovídající adiční sůl, hydrát či solvát.

   32. 3-Cefem—4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylester kyseliny 7-(2-( 5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetamido]-3-(3jod-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylové, nebo její odpovídající adiční sůl, hydrát či solvát.

   33. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylester kyseliny 7-(2-( 5-amino-l ,2,4-thiadiazoI-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-(3-jod-lpropen-l-yl)-3-cefem—4-karboxylové, nebo její odpovídající adiční sůl, hydrát či solvát.

   34. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylester kyseliny 7-(2-( 5-amino)-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-(3jod-l-propen-l-yl)-3-cefem—4-karboxylové, nebo její odpovídající adiční sůl, hydrát či solvát.

   35. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylester kyseliny 7-(2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-chlorl-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylové, nebo její odpovídající sůl, hydrát či solvát.

   36. 3-Cefem-4~karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylester kyseliny 7-(2-(5-amino-l ,2,4—thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-(3-chlor-lpropen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylové, nebo její odpovídající adiční sůl, hydrát či solvát.

   37. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylester kyseliny 7-(2-(5-amino-l ,2,4—thiadiazol-3-yl)-2-cyklopentyioxyiminoacetamido]-3-(3chlor-l-propen-l-yl)-3-cefem-4—karboxylové, nebo její odpovídající adiční sůl, hydrát či solvát.

   38. 3-Cefem-4-karboxylátová derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylester kyseliny 7-(2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-(3-chlorl-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylové, nebo její odpovídající adiční sůl, solvát či hydrát.

   -64CZ 286386 B6

   39. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylester kyseliny 7-[2-( 5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-(3chlor-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylové, nebo její odpovídající adiční sůl, hydrát či solvát.

   40. Sloučenina obecného vzorce XXII jako meziprodukt pro sloučeninu obecného vzorce I podle nároku I (XXII) kdeN⁽⁺ = Q znamená kvartemí amoniovou skupinu, podle nároku 1 nebo její odpovídající sůl, ester, solvát nebo hydrát.

   41. Sloučenina vzorce ΧΧΠ podle nároku 40, kde skupina -N⁽⁺⁾= Q znamená kvartemí amoniovou skupinu ze skupiny kde R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ s významy totožnými nebo různými znamenají nižší alkylovou, nižší alkenylovou či nižší aminoalkylovou skupinu až do 4 uhlíkových atomů, to za omezení, že aminoskupina nemůže být na α-uhlíkovém atomu, nebo nižší hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, to za omezení, že hydroxylová skupina nemůže být na α-uhlíkovém atomu,

   R¹⁶ znamená vodík, nižší alkylovou, nižší alkoxylovou nebo nižší alkylthioskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu či nižší dialkylaminoskupinu vždy až do 4 uhlíkových atomů, formylaminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu až do 4 uhlíkových atomů, skupinu karboxylovou, hydroxylovou skupinu nižší karboxyalkylovou, nižší karboxyalkylthioskupinu, nižší hydroxyalkylovou, nižší halogenalkylovou, nižší aminoalkylovou až do čtyř uhlíkových atomů, skupinu alkoxyalkylovou s oběma alifatickými zbytky nižšími až do čtyř uhlíkových atomů, karbamoylovou nebo nižší alkylkarbamoylovou skupinu salkylovým zbytkem až do čtyř uhlíkových atomů, nebo může R¹⁶ znamenat dvojvaznou alkylenovou skupinu se třemi až pěti atomy uhlíku, R¹⁷ znamená nižší alkylovou, alkoxyalkylovou či nižší halogenalkylovou skupinu vždy s alkylovým zbytkem až do čtyř uhlíkových atomů, skupinu allylovou, hydroxyalkylovou, to za omezení, že hydroxylová skupina, není na α-uhlíkovém atomu, nižší aminoalkylovou

   -65CZ 286386 B6 skupinu, to za omezení, že aminoskupina není na α-uhlíkovém atomu nebo nižší fenylalkylovou skupinu s až čtyřmi atomy uhlíku v alkylové části,

   R¹⁸ znamená vodík, nižší alkylovou, alkoxylovou, alkoxyalkylovou nebo nižší alkylthioskupinu vždy se všemi zbytky až do čtyř atomů uhlíku, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo nižší dialkylaminoskupinu se zbytky až do čtyř atomů uhlíku, skupinu karboxylovou, hydroxylovou, nižší karboxyalkylovou, hydroxyalkylovou nebo aminoalkylovou vždy až do čtyř uhlíkových atomů, formylaminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu až do čtyř uhlíkových atomů, karbamoylovou nebo nižší N-alkylkarbamoylovou skupinu s až čtyřmi atomy uhlíku v alkylovém zbytku, n znamená 1 až 3

   Z znamená methylenovou skupinu, nebo pokud n znamená 2, pak znamená rovněž i síru, kyslík nebo skupinu NR¹⁹, kde R¹⁹ znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, a R²⁰ i R²¹ s významy totožnými nebo různými znamenají vodík, nižší skupinu alkylovou alkoxylovou, alkylthioskupinu až do čtyř uhlíkových atomů, aminoskupinu, nižší alkylaminonebo dialkylaminoskupinu s alkyly až do čtyř atomů uhlíku, skupinu karboxylovou, hydroxylovou, nižší hydroxyalkylovou, aminoalkylovou, alkoxyalkylovou, karboxyalkylovou, karboxyalkylaminoskupinu s alkylovými zbytky až do čtyř atomů uhlíku, nižší alkylaminoskupinu, nižší karboxyalkylaminoskupinu, karbamoylovou nebo nižší N-alkylkarbamoylovou skupinu, vždy s alkylovými zbytky až do 4 atomů uhlíku nebo její odpovídající sůl, ester, solvát či hydrát.

   42. Sloučenina podle nároku 40, kde N⁽⁺= Q znamená 1-methylpyrrolidinovou skupinu.

   43. Sloučenina podle nároku 40, kde N^s Q znamená pyridinový zbytek.

   44. Sloučenina podle nároku 40, kde N⁽⁺⁾= Q znamená 2-amino-5-thiazolo[4,5-c]pyridiniový zbytek.

   45. Sloučenina podle nároku 40, kde N⁽⁺= Q znamená trimethylamoniovou skupinu.

   46. Sloučenina podle nároku 40, kde N⁽⁺⁾= Q znamená 3-aminopyridiniovou skupinu.

   47. Sloučenina podle nároku 40, kde N⁽' = Q znamená 3-formylaminopyridiniovou skupinu.

   48. Sloučenina podle nároku 40, kde Ν<⁺= Q znamená 3-karbamoylpyridiniovou skupinu.

   49. Sloučenina podle nároku 40, kde N<⁺ = Q znamená 4-karbamoylpyridiniovou skupinu.

   50. Sloučenina podle nároku 40, kde N⁽⁺= Q znamená 3-aminomethylpyridiniovou skupinu.

   51. Sloučenina podle nároku 40, kde N⁽⁺= Q znamená 2-methylthiazoliovou skupinu.

   52. Sloučenina podle nároku 40, kde N⁽⁺⁾= Q znamená 3-hydroxymethylpyridiniovou skupinu.

   53. Sloučenina podle nároku 40, kde N⁽⁺⁾s Q znamená 4-hydroxymethylpyridiniovou skupinu.

   54. Sloučenina podle nároku 40, kde N⁺= Q znamená 4-(N-methylkarbamoyl)-pyridiniovou skupinu.

   -66CZ 286386 B6

   55. Sloučenina podle nároku 40, kde -N⁽⁺⁾= Q znamená 4-karboxypyridiniovou skupinu.

   56. Sloučenina podle nároku 40, kde N⁽⁺= Q znamená 2,3-propylenpyridiniovou skupinu.

   57. Sloučenina podle nároku 40, kde -N⁽⁺ = Q znamená 3-karboxymethylpyridiniovou skupinu.

   58. Sloučenina podle nároku 40, kde -N⁽⁺⁾= Q znamená 4-karboxymethylthiopyridiniovou skupinu.

   59. Sloučenina vzorce XXIX jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny vzorce I podle nároku 1 (XXIX) kde R²² znamená vodík nebo běžnou skupinu, chránící karboxylovou skupinu, tedy skupina benzhydrylová, benzylová, p-methyl- nebo p-nitrobenzylová, terc.-butylová, 2,2,2-trichlorethylová, R²³, R²⁴ a R²⁵ s významy totožnými či různými znamenají vodík, skupinu hydroxylovou, nižší alkylovou nebo nižší, alkoxylovou vždy do 4 uhlíkových atomů, a Z znamená chlor, brom nebo jod, nebo její odpovídající sůl, solvát, hydrát či ester.

   60. Sloučenina podle nároku 59, kde R²² znamená benzhydíylovou skupinu a Z znamená chlor nebojod.

   61. Sloučenina podle nároku 60, kde R²³, R²⁴ a R²⁵ znamenají vodík.

   62. Sloučenina podle nároku 61, totiž benzhydrylester kyseliny 7-benzylidenamino-3-(3chlor-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylové.

   63. Sloučenina podle nároku 61, totiž benzhydrylester kyseliny 7-benzylidenamino-3-(3-jod1 -propen- 1-y l)-3-cefem—4-karboxy lově.

   64. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1 obecného vzorce I (I) kde R¹ znamená vodík, nebo běžnou skupinu, chránící aminoskupinu, kterou je skupina tritylová nebo zacylových formylová či chloracetylová, R² znamená vodík, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce

   -67CZ 286386 B6

   -CH=CH-R³ —C — ChCR³ nebo

   -C-COOH kde R³ znamená vodík, nižší alkylovou skupinu do 4 uhlíkových atomů nebo karboxylovou skupinu, X znamená halogen, hydroxylovou nebo nižší alkoxylovou skupinu do 4 uhlíkových atomů a R⁴ i R⁵ znamenají vždy vzájemně nezávisle vodík, methylovou či ethylovou skupinu, nebo R⁴ a R⁵ spolu s uhlíkovým atomem, na kterém jsou vázány, znamenají cykloalkylidenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku v cyklu a

   -N<⁺⁾sQ znamená kvartemí amoniovou skupinu, jakož i odpovídajících netoxických a farmaceuticky přijatelných solí a odpovídajících fyziologicky hydrolyzovatelných esterů, vyznačující se tím, že se působí na sloučeninu obecného vzorce

   H=CHCH2 kde R² má stejný význam jako R² nebo znamená skupinu vzorce nebo l i

   -C-COOB^X kde X, R⁴ a R⁵ mají výše uvedené významy, B¹ znamená běžnou skupinu, chránící karboxylovou funkci, uvedenou v nároku 59, B² znamená vodík, nebo skupinu, chránící aminovou skupinu, uvedenou v nároku 64, Z znamená chlor, brom nebo jod a m znamená nulu nebo 1, terciárním aminem N=Q, a pokud m znamená 1, redukuje se sulfoxid běžnými činidly a potom se odstraní rovněž běžnými činidly všechny chránící skupiny.

   65. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I kde R¹ znamená vodík nebo běžnou skupinu, chránící aminofunkci, uvedenou v nároku 64, R² znamená vodík nebo přímou či větvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále cykloalkylovou či cykloalkenylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

   -68CZ 286386 B6 nebo _R4

   I

   -G-COOH ^le>

   kde R³ znamená vodík, nižší alkylovou či alkoxylovou skupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku, X znamená halogen, hydroxylovou nebo nižší alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R⁴ i R⁵ vzájemně nezávisle znamenají vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo R⁴ a R⁵ spolu s uhlíkovým atomem, na kterém jsou vázány, tvoří cykloalkylidenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku

   -N⁽⁺=Q znamená kvartemí amoniovou skupinu, podle nároku 1 jakož i netoxických, farmaceuticky přijatelných solí a fyziologicky hydrolyzovatelných esterů, vyznačující se tím, že se působí na sloučeninu vzorce kyselinou obecného vzorce r²’hn

   C-COOH

   I

   N_x o' ΟΙΓ nebo acylujícím derivátem takové kyseliny, kde R² má stejný význam jako R² nebo znamená skupinu obecného vzorce nebo

   R⁴ • Ί

   -C-COOB^X

   Ř⁵ kde X, R⁴ a R⁵ mají výše uvedené významy, B¹ znamená běžnou skupinu chránící karboxylovou funkci, uvedenou v nároku 59 a B² znamená vodík, nebo běžnou skupinu, chránící aminovou funkci, uvedenou v nároku 64.

   -69CZ 286386 B6

   66. Způsob podle nároku 65, vyznačující se tím, že se použije stejných výchozích látek jako v nároku 65 za vzniku:

   1) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(trimethylamonio)-1 -propen- 1-y l]-3-cefem-4-karboxylátu,
2. 2) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-( 1-methylpyrrolidinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem—4-karboxylátu,
3. 3) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-pyridinio-lpropen-1 -yl]-3-cefem—4-karboxylátu,
4. 4) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-aminopyridinio)-1 -propen-1 -y l]-3-cefem-4-karboxylátu,
5. 5) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-formylaminopyridinio)- 1-propen-1 -yl]-3-cefem-4—karboxylátu,
6. 6) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-aminoethylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylátu,
7. 7) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylátu,
8. 8) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-1 -propen-1 -yl]-3-cefem-4-karboxy lové kyseliny,
9. 9) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(2-methylthiazolio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny,
10. 10) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(2-amino-5thiazolo[4,5-c]pyridinio)-1 -propen-1 -yl]-3-cefem—4-karboxylové kyseliny,
11. 11) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-hydroxymethylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny,
12. 12) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(3-hydroxymethylpyridinio)-1-propen-1-y l]-3-cefem-4-karboxy lové kyseliny,
13. 13) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4—N-methylkarbamoy lpyridinio)-l -propen-1 -yl]-3-cefem-4-karboxy!ové kyseliny,
14. 14) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(2,3-propylenpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem—4-karboxylové kyseliny,
15. 15) 7-(2-( 5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny,
16. 16) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetamido]-3-[3-(4karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4—karboxylové kyseliny,
17. 17) 7-[2-(5-amino-l ,2,4—thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karbamoylpyridinio)-l-propen-l—yl]-3-cefem—4-karboxylové kyseliny,

    -70CZ 286386 B6
18. 18) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-[3-(4karbamoylpyridinio)-l-propen-yl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny,
19. 19) 7-[2-(5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karboxy-

    5 pyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem—4-karboxylové kyseliny,
20. 20) 7—[2—(5—amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karboxypyridinio)-2-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, ío
21. 21) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karboxymethylpyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, a
22. 22) 7-[2-{5-amino-l,2,4—thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[3-(4-karboxymethylthiopyridinio)-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.

    67. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje antibakteriálně účinné množství nejméně jednoho derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho soli, hydrátu či esteru a farmaceuticky vhodný nosič.