CZ256685A3 - 3-Cefem-4-karboxylátové deriváty, způsob jejich přípravy, a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 3-cefem'.4- karboxylátových derivátů

(+)

CHxzCH-CF^Nx Q jakož i způsobu jejich přípravy, dále odpovídajících solí, solvátů, hydrátů a esterů, meziproduktů s tím, že tyto látky se vyznačují vysokou antibskterialní účinností s použitelností při léčbě bakteriálních onemocnění živočichů, včetně lidí. 12

R a R jsou^bjžné chránící skupiny έ dále uvedenými významy a skupina Q znamená kvarterní amoniovou skupinu.

Přesněji lze tyto sloačeniny označit jako 7-£(2-(5-amino—l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(subst. )-iminoacetamido amonio)-l-propen- i-nj-3 -cefem-4-karboxyláty,

-3-^3-( kvart

Dosavadní stav techniky

V americkém patentovém spise pí 4 390 534 (20.06.83 (Tsutomu Teraji a spol) jsou popsány cefemové a cefamové slouče niny obecného vzorce

ί. Z <řJ /

ve kterém fi¹ fi² fi³ fi* znamená aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu, představuje atom vodíku, acylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu nebo pětiSlenný heterocyklický kruh obsahující kyslík nebo síru a substituovaný oxo skupinou nebo oxo— skupinami, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, představuje atom vodíku, acyloxyalkylovou a kup inu, acylthioalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou pyridinioalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hete.rocyklylthicalkylovou skupinu, alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou thiazolioalkylovou skupinu a znamená karboxyíovou skupinu nebo chráněnou karboxyíovou skupinu s tím, že představu je- li popřípadě substituovanou pyridinioalkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou thiazolioalkylovou skupinu pak znamená skupinu COO”, a kde přerušovaná čára naznačuje přítomnost buň jednoduchá nebo dvojná vazby.

Evropská přihláška vynálezu jť. 13 762, zveřejněná 06. 03. 30, je analogická tomuto patentovánu spisu a má i obdobný obsah.

Americká patentová spisy č*. 4 381 299 (udělen 26. 04. 83), 4 331 W (udělen 29. 09. 82) a 4 332 798 (udělen 01. 06. 82), byly uděleny v souvislosti se základní přihláškou vynálezu vedoucí k americkému patentovému spisu £· 4 390 934 a mají obdobný obsah.

jarý Evropská přihláška vynálezu ^.62 321, zveřejněná 13. 10. 82, popisuje cefemderiváty obecného vzorce

B¹CM

K

TU- *

-T »

COKH

OB²

:h₂-k ©;

coo ve kterém n znamená aminoskupinu nebo chráněnou amino skup inu, o

R představuje popřípadě substituovanou nižší alifatickou uhlovodíkovou skupinu nebo cykloalkenylovou skupinu a seskupení

znamená popřípadě substituovanou hetero^ cyklickou kationickou skupinu obsahující více než jeden atom dusíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

- 6 Popisovány jsou rovněž meziprodukty obecného vzorce

ve kterém

R¹ a B²

R* r

mají 3hora uvedený význam, představuje chráněnou karboxylovcu skupinu a znamená zbytek kyseliny.

C) V evropské přihlášce vynálezu_ζΛ·

653, zveřejněné 23. 03. 83, jsou popsány cefeaderiváty obecného vzorce

ve ktezás

5^· znamená aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu,

R² představuje popřípadě substituovanou nižší alifatickou uhlovodíkovou skupinu, cyklo(nižší)alkylovou skupinu nebo cykloixižšíxxikjt (nižší)alkenylovou skupinu,

R³ znamená nižší alky lamino skupinu, na dusíku chráněnou nižší alkylamino skup inu, di (nižší) alky lamino skupinu, sulf o (nižší) alkylaainoakupinu, hydroxy(nižší)alkylaainoskupinu, na dusíku chráněnou hydroxy(nižší) alkylaainoskupinu , acyloxy(nižší)alkylovou skupinu, (nižší) alkoxy (nižší )alkoxy(nižší) alkylovou skupinu, di (nižší) alkylamino (nižší) alkylovou skupinu, (nižší)- 8 «1 «1 alkyl thio (nižší) alkylovou skupinu, nižší alkylthio skup inu, nižší alkoxyskupinu, (nižší)aikoxy(nižší)alkoxyskupinu, hydroxy(nižší) alkoxyskupinu, acyl (nižší) alkylovou skupinu, hydroxy (nižší) alkylthio skup inu, di (nižší) aikylamino (nižší) alkylthio skupinu, nenasycenou pětiČlennou heterocyklickou, skupinu obsahující dusík, nenasycenou pětiČlennou heterocyklylthioskupinu s dusíkem v kruhu nebo dusík obsahující nenasycenou pěti- nebo šestičlennou heterocyklylthio(nižší)alkylovou skupinu, které může být substituována vhodným substituentem nebo substituenty a představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a jejich soli·

D) Americký patentový spis 4 332 800, udělený 01. 06 . 82 (Tsutomu Teraji a spol.}, popisuje mimo jiné sloučeniny obecného vsorce

ve kterém znsmená aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu, představuje nižší alkylovou skupinu a

X znamená atom vodíku nebo karbamoylovou skupinu.

Ε) V evropské přihlášce vynálezu jh 47 977 zveřejněné 24 . 03 . 83, jsou popsány cefemderiváty obecného vzorce

LO -

ve kterém má hodnotu O nebo 1,

Am představuje popřípadě substituovanou aminoskupinu,

T znamená thiadiazolylový zbytek (navázaný na dalěí skupinu prostřednictvím dvou svých uhlíkových atomů),

Eg znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu a

Κχ představuje popřípadě substituovanou thiasoliovou skupinu, popřípadě substituovanou pyrazoliovou skupinu, tri(niěěí)alkylanoniovou skupinu nebo pyridiniovou skupinu obecného vzorce

kde znamená substituovanou nižší alkylovou skupinu (kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny, atomy halogenů, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu a sulfoskupinu], nižší alkenylovou nebo karboxysubstituovanou nižší alkenylovou skupinu, nižší alkylthio- nebo karboxysubstituovanou nižší alkylthio skupinu, aminoskupinu nebo mono substituovanou aminoskupinu (kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylové skupiny a aminobenzensulfonylovou skupinu], di (nižší)alkylaainoekupinu, substituovanou karbamoylovou skupinu (kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující nižSi alkylové skupiny, hydroxy (nižSí)alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, hydroxyskupinu a kyanoskupinu], di (niž ší) alky lkarbamoy lovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkanoyl oxy skup inu, nižší alkanoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, sulfo skup inu, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo hydroxysulfo(nižší) alkýlovou skupinu,

V

R představuje atom vodíku nebo karbamoylovou skupinu, nebo má stejný význam jako a

R^c znamená atom vodíku nebo má stejný význam jako 8% a jejich soli· když to není formálně jtífzdůrazněno, má evropská přihláška vynálezu 25 017, zveřejněná 11. 03. 81, obdobný obsah·

Ρ) V evropské přihlášce vynálezu 30 630, zveřejněné 24. 06, 81, jsou popsány 3-vinylcefem13 deriváty obecného vzorce

H¹ - A -

CH=CH, %

ve kterém

R¹ znamená popřípadě chráněnou amino subst ituovanou heterocyklickou skupinu, která může rovněž obsahovat halogen, nebo zbytek vzorce

kde

3^ představuje nižší alkylovou skupiáu, znamená karboxylovou nebo chráněnou karboxylovou skupinu a

- 14 znamená nižší alkylenovou skupinu, která může nést substituent vybraný ze skupiny zahrnující aminoskupinu, chráněné aminoskupiny, hydroxyskupinu, oxoekupinu a

je atom vodíku, cyklo(nižší)alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu [popřípadě substituovanou karboxylovou nebo chráněnou karboxylovou skupinou], nižší alkylovou skupinu [popřípddě substituovanou jednou nebo několika karboxy skup inami, chráněnými karboxyskupinami, amino skupinami, chráněnými amino skupinami, ky ano skupinami, fosf ono skup inami, chráněnými fosfonoskulinami a heterocyklickými skupinami, které samy mohou být substituovány] , a jejich soli·

Citovaná přihláška konkrétně popisuje sloučeniny obecného vzorce

-15--

S

CONH--X

COQH ve kterém

OS* anaaená methoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, terč.butoxykarbcnylaexhoxyskupinu nebo l-terc.butoxykarbonylethoxyskupinu.

G) V britském patentovém spisu 1 399 086, publikovaném 25. 06. 75, je uveden obecný popis zahrnující veliký počet ceřalosporinů odpovídajících obecnému vzorci

B fi - C - CO - KH —-/ \

COQH ve kterém

R znamená atom vodíku nebo organický zbytek,

R^3, představuje etherifikující jednovaznou organickou skupinu navázanou na atom kyslíku přes atom uhlíku,

B znamená skupinu nebo ^S—a

P představuje organickou skupinu·

Podle jednoho provedení může symbol P znamenat mimo jiné vinylovou skupinu obecného vzorce

- CH

R³

ve kterém

R³ a R⁴ nezávisle na sobŠ mohou znamenat atom vodíku, nitrilovou skupinu, nižSÍ alkoxykarbonylovou skupinu nebo substituovanou Si ne substituovanou alifatickou, cykloalifatickou, aralifatickou nebo aromatickou skupinu.

Nicméně však 5-amino-1,2,4-thiadi&zo 1-3-ylová skupina není uváděna jako možný substituent R a není zde uvedeno ani naznačeno, Že by symbol ř mohl znamenat propenylcvou skupinu substituovanou kvarterním amoniovým zbytkem. Obdobný obsah má i americký patentový spis £^z. 3 971 778 a s nim související spisy/. 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346, 4 033 950,

079 178, 4 091 202, 4 092 477 a 4 093 803.

H) Evropská přihláška vynálezu J£· 88 385, zveřejněná 14. 09. 33, popisuje sloučeniny obecného vzorce

ve kterém

B¹ znamená ne substituovanou thiadiasolylovou skupinu,

R² představuje karboxy(nižší)alkylovou skupinu nebo chráněnou karboxy (nižší) alkylovou skupinu,

- 18 R“* znamená atom vodíku, atoa halogenu nebo nižší alkenylovou skupinu a představuje karboxylovou nebo chráněnou karboxylovou skupinu.

když jako jeden z možných významů symbolu iP je uvedena 1-propenylová skupina, jsou v této přihlášce jako příklady uvedeny pouze ty sloučeniny, v nichž iP zněměná atcm vodíku, atom chloru nebo vinylovou skupinu.

I) 7 americkém patentovém $isu φί 4 307 233, uděleném 22. 12. 81 (Daniel řarge a spol.) jsou mimo jiné popsány 3-vinylcefalosporinové deriváty obecného vzorce

ve kterém

- 19 znamená mimo jiné alkylovou skupinu, viny levou skupinu, kyanmethylovou skupinu nebo chránicí skupinu, jako 2-methoxyprop-2-ylovou skupinu a a představují alkylové skupiny (popřípadě substituované hydroxy skupinou, alkoxyskupinou, amino skupinou, alky lamino skupinou nebo dialkylaminoskupinou) nebo fenylové skupiny, nebo a R^ spdečně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný nasycený hbterocyklický kruh obsahující popřípadě dalěí heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě substituovaný alkylovou skupinou.

Tyto sloučeniny jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu 3-thiovinylcefalosporinových derivátů. V citovaném spisu není žádný popis ani zmínka o sloučeninách obsahujících rasisto 2-aminothiazol-4-ylového substituentu 5-amiao-l,2,4-thiadiazol-3-ylový zbytek nebo propenylový zbytek substituovaný kvarterní amoniovou skupinou jako substituent v poloze 3. Zveřejněná britská přihláška vynálezu

051 062 je analogická shora uvedenému patentovému spisu a má obdobný obsah.

J) V evropské přihlášce vynálezu 53 537, zveřejněné 09. 06. 82, jsou mimo jiné popsány 3-vinylcefalosporinové deriváty obecného vzorce h₂n

N-

C

M

K \

ve kterém »5 * «5 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo společně tvoři alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku,

Sj představuje chrániči skupinu kyseliny, znamená chránící skupinu kyseliny, jako esterovou skupinu a ^s3 ^{G δ}4 jsou bud stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu

- 21 (popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou) nebo * fenylovou skupinu, nebo Rj a R, společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány mohou tvořit nasycený pěti- nebo Šestičlenný heterocyklický kruh obsahující popřípadě daláí heteroatom vybraný ze skuýinj zahrnující dusík, kyslík a síru, a popřípadě substituovaný alkylovou skupinou.

Tyto sloučeniny jsou užitečná jako meziprodukty pro přípravu 3-thiovinylcefalosporinových derivátů. ¥ citovaná přihlášce není žádný popis ani zmínky o přítomnosti 5-eaino-l,2,4-thiadiazol-3-ylového zbytku namísto 2-aainothiazol-4-ylováho substituentu, nebo o přítomnosti p rop eny lově skupiny substituovaná kvart emím amoniovýa zbytkem jako subetitakzxk tuentu v poloze 3.

Americký patentový spis ^²^ 214 je shora citovaná přihlášce vynálezu analogický a má obdobný obsah.

X) Evropská přihláSka vynálezu X 53 074, zveřejněná 02· 06 . 32, obecně popisuje velký počet

3-viuylcefalosporinových derivátů obecného vzorce

ve kterém »o (▼ jednom z několika provedení) může znamenat zbytek obecného vzorce

ve kterém mimo jiné znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, vimylovou skupinu, kyanmethylovou skupinu, chránící skupinu ozimu, jako skupinu tritylovou apod. nebo skupinu vzorce

kde a jsou buď stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo společně tvoři alkylenovou skupinu se 2 ři 3 atomy uhlíku a

KJ znamená atom vodíku nebo chránící skupinu kyseliny,

H^_q představuje atom vodíku nebo chránicí skupinu kyseliny, jako skupinu methoxymethy lovou,

R° (podle jednoho z několika provedení) znamená methylovou skupinu substituovanou pětinebo šestičlenným aromatickým het er o cyklickým kruhem obsahukjícía jediný heteroatom, jako je kruh 2- nebo 3-pyridylový,

2- nebo 3-thienylový nebo 2- či 3-furylový

Β³ znamená zbytek vzorce

K₊S0₂0kde znamená alkylovou, trihalogenmathylovou nebo popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.

O těchto sloučeninách je uváděno, že jsou meziprodukty pro přípravu sloučenin, v nichž substituentea v poloze 3 je seskupení obecného vzorce »° ί

- CH = C - SR pro které je konstatována antibakteriální účinnost.

I když shora citovaná práce obsahuje možnost, že znamená methylovou skupinu substituovanou dusíkatým heterocyklickým krtthem,je jak pro meziprodukty, tak pro filnální produkty (obsahující tedy propenylovou skupinu substituovanou heterocykllckým zbytkem) uváděna pouze možnost napojení het ero cyklické ho kruhu přes některý z uhlíkových atomů tohoto kruhu. Keni zde tedy žádné zmínky o propenylové skupině substituovaná kvart emím aminovým zbytkem, veko příklady pro symbol R° v meziproduktech i finálních produktech jsou uváděny pouze methylové skupiny. Déle pak, jak v meziproduktech tak ve finálních produktech, musí propenylová skupina obsahovat ještě druhý substituent nebo -SŘ). Není zde tedy žádný popis ani zmínka o přítomnosti 5-eaino-1,2,4= thiadiazol-3=ylevého zbytku namísto 2-sminothiazol-4-ylového substituentu.

L) Evropská přihláška vynálezu 53 538, zveřejněná 09. 06. 82, popisuje mimo jiné intemediární 3-vinylcefalosporiny obecného vzorce

kde n znamená O nebo 1 >

R znsmená vodík, skupinu alkylovou, vinylovou, kyanmethylovou nebo chránící oximovou, a

R^ znamená halogen. f

V citované práci není obsažen žádný popis ani^ zmínka o přítomnosti 5-amino-l,2,4—thiadiazol-3-ylového zbytku místo

2-aminothiazol-4--ylového substituent^a o přítomnosti 3-halogen-l-propen-l-ylového substituetnt^ v poloze -3-.

Podstata vynálezu

Vynález ew týká nových cefalosporinových derivátů, ktez P* / ré jsou účinnými antibakteri^lními činidly, konkrétně pak sloučenin obecného vzorce I

SPOLEČNÁ AD jÍKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELcr ŠVORČÍK KALENSKÝ AF RTNEŘI

120 00 Pí a 2, Aálkova 2 Čes republika ···· ·’ /u te φ ::.. : :: : <jK • · · ··· ··· I’—* ,-C-CONH ,2 j-rý

J—3—

ΛιηΑ_i) ’ίοΕ² 0^—^N\^‘- «UCH-C^N —=Q , * W>

kde R žneme ( vodík nebo běžnou skupinu, chránící aminofunkci zc- skupiny, kterou tvoří funkce tritylová nebo z acylových chloracetylová, formylová nebo trichlorethylkarbonylová,

R znamená vodík nebo přímou či větvenou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou nebo cykloalkěnylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku’ nebo skupinu obecného vzorce

R^4- »

-G-CH=CH-R'

R⁵

R⁴

00H

I -3 R⁵

O ic nebo

R⁴ i

-C-COOH

É5 kde R znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu, X znamená halogen, skupinu hydroxylovou nebo nižší alkoxylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, a R⁴ i R^ znamenají vzájemně nezávisle vodík, methylovou či ethylovou skupinu, nebo znamenají R⁴ a R^ spolu s uhlíkovým atomem, na kterém jsou vázány, cykloalkylidenový kruh se třemi až pěti atomy uhlíku a znamená kvarfteřní amoniovou skupinu, kde dusíkový atom má alifatický charakter, nebo je částí heterocyklického, mono/ nebo bicyklického systému

kde R¹^, R¹^ _a R ve významech shodných či různých znamenají nižší alkýlovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nižší alkenylovou Či nižší amihóalkýlovoú skupinu vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, to za omezení, že aminoskupáry^nemůže být na ot -uhlíkovém atomu, nebo nižší hydroxyalkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, to za pmezení, že hydroxy lovj^j skupině nemůže být na ({-uhlíkovém atomu, /TR¹⁶ znamená vodík, nižší'alkýlovou či alkoxylovou skupinu, nižš$' alkylthioskupinu ve všech případech s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu či nižší dialkylaminoskupinu vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, formýlaminoskupinu, nižší alk £ ylaminoskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu karboxylovou, hydroxylovou, nižší alkoxyalkylovou či nižší karboxyalkylthioskupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, nižší halogenovanou alkýlovou skupinu, nižší aminoalkylovou skupinu, nižší alkoxy-nižší alkýlovou skupinu vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu karbamoylovou nebo nižší K-alkylkarbamoylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo znamená R^6 dvojvaznou alkylenovou skupinu se třemi až pěti atomy uhlíku, znamená nižší alkýlovou či nižší alkoxyalkylovou skupinu vždy s alkylovými zbytky nižšími, nižší halogenalkylovou skupinu ve všech případech s jedním až čtyřmi atomy phlíku,

-2&dale skupinu allylovou, nižší hydroxyalkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, v tom případě za omezení, že hydroxylová skupina není na c(,-uhlíkovém atomu, nižší aminoalkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, to za omezení, že aminoskupina není na ^/-uhlíkovém atomu nebo nižší fenylalkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku v alkylovém zbyt- * ku,

T8 z w

R znamená vodík, nižší alkylovou či nižší alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s oběma alkylovými zbytky nižšími, nižší alkylthioskupinu, kde všechny nižší alkylové skupiny obsahují jeden až čtyři atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo nižší dialkylaminoskupinu vždy s alkylovými zbytky s jedním až čtyřmi btorny uhlíku, skupinu karboxylovou nebo hydroxylovou/·, dále nižší karboxyalkylovou, nižší hydroxyalkylovou, nižší aminoalkylovou vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, formylaminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, karbamoylovou či nižší alkylkarbamoylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku n znamená 1 až 3

Z znamená methylenovou ^skupinu nebo - pokud n znamená 2znamená Z také síru, kyslík nebo skupinu -N-R , kde R znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, a

R i R ^χ s významy totožnými či různými znamenají vodík, nižší lakylovou, nižší alkoxylovou, nižší alkylthioskupinu vždy s alkylovým zbytkem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, a^iinosku- / pinu, nižší alkylaminoskupinu či nižší dialkylaminoskupinu vždy s alkylovými zbytky s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu karboxylovou, hydroxylovou, nižší hydroxyalkylovou, nižší áminoalkylovou, nižší alkoxyalkylovou, nižší karboxyalky lovou, nižší karboxyalkylaminoskupinu, nižší alkT ylaminoskupinu, nižší karboxyalk >ylaminoskupinu, skupinu karbamoylovou nebo nižší TT-alkylkarbamoylovou, kde ve vše případech zmíněný alkylový zbytek obsahuje jeden až čtyřji atomy uhlíku, jakož i jejich nejedovaté, farmaceuticky přijatelné adiční soli, solváty, hydráty/ ftebo /c.X ψ·

2b rozsahu vynálezu rovněž spadají solváty (včetně hydrátů) sloučenin obecného vzorce I, jakož i tautonemí formy sloučenin obecného vzorce I, například 2- iainothiazolin-4-ylová forma nebo 2-aai— nothiazol-4-ylová forma.

Předmětem vynálezu je níže popsaný způsob výroby těchto látek.

Jak vyplývá ze strukturního vzorce, mají sloučeniny obecného vzorce I pokud jde o alkoxyiaino-.

skupinu konfiguraci syn nebo Χ^”Ζ. Protože tyto sloučeniny vykazují geometrickou isomerii, může být přítomno i určité množství anti isomeru. Vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce 1 obsahující alespoň 90 % ''syn” isomeru. S výhodou jsou sloučeninami obecného vzorce 1 syn” iscmery prakticky prosté odpovídajících anti isomerů.

Kromě geometrických isomerů, které mohou existovat na alkoxyia ino skupině, mohou sloučeniny obecného vzorce 1 (a meziprodukty níže uvedených obecných vzorců Vlil a IX) rovněž tvořit geometrické isomery (cis a trans) na dvojné vazbě propenylové skupiny. Bo rozsahu vynálezu spadají jak cis (Z”) tak trans (B) isomery výže zmíněných sloučenin.

Hetoxické farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují soli s minerálními kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou a sírovou, nebo s organickými kar boxy lovými kyselinami či sulf ono vý31 mí kyselinami, jako a kyselinou octovou, trifluoroctovou, citrónovou, mravenčí, maleinovou, štavelovou, jantarovou, benzoovou, vinnou, fumarovou, mandlovou, askorbovou, jablečnou, methansulfonovou, benzensulfonovou, p- toluen sulf ono vou a s jinými kyselinami, jejichž používání v oblasti chemie penicilinů a ce** falo spor inů je známé· Tyto adiční soli s kyselinami se připravují obvyklými technikami.

fyziologicky hydrolýzovatelné estery sloučenin obecného vzorce 1 jsou vybrány ze skupiny zahrnující indanyl-, ftalidyl-, methoxymethyl-, acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, glycyloxyaethyl-, fenylglycyloxymethyl- a 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol n-4-ylmethylestery, a popřípadě i jiné fyziologicky hydrolýzovatelné estery, které jsou v oblasti chemie penicilinů a cefalosporinů známé a používané. Tyto estery se připravují obvyklými technikami známými v daném oboru.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Jp znamená atom vodíku, vykazují vysokou antibakteriálnl účinnost proti různým grampositivním a gramnegativním bakteriím a jsou použitelné k léčbě bakteriálních infekci živočichů; včetně člověka.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno upravovat pro paranterální podáni obvyklým způsobem za použiti známých farmaceutických nosných a pomocných látek, a mohou být ve formě jednotkových dávek nebo v zásobnicích obsahujících několikanásobnou dávku. Farmaceutické prostředky mohou mít formu roztoků, suspenzí či emulzí v olejových nebo vodných nosných pro fet ředili mohou obsahovat běžné dispergátory, suspendační činidla nebo stabilizátory, dopisovaná prostředky mohou být rovněž ve formě suchého prášku určeného předjpoužitím k rekonstituci, například za pomoci sterilní apyrogenní vody. Sloučeniny obecného vzorce X lze rovněž upravovat na čípky za použití běžných čípkových základů, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy. Je-li to žádoucí, lze sloučeniny podle vynálezu aplikovat v kombinaci s jinými antibiotiky, jako s jinými peniciliny nebo cefalosporiny.

Prostředky ve formě jednotkových dávek s výhodou obsahuji zhruba 50 až 1500 mg účinné látky obecného vzorce X. Dávkování sloučenin obecného vzorce X závisí na takových faktorech, jako jsou hmotnost a věk pacienta, jakož i charakter a závažnost onemocnění, a stanoví jej ošetřujiái lékař.

- 33 Dávkování při léčbě dospělých pacientů v humánní medicíně se obvykle pohybuje v rozmezí shrabá od 500 do 5000 mg/den, a to v závislosti na Četnosti aplikace a na způsobu podávání· Při intramuskulérni nebo int ra véno sní aplikaci dospělým pacientům v humánní medicíně normálně postačuje aplikace celková denní dávky v rozmezí zhruba od 750 do 3000 mg, kterážto celková dávka se podává v několika dílčích dávkách. V případě infekcí způsobovaných organismy rodu Pseudomonas může být zapotřebí aplikovat vyšší dávky některých sloučenin.

Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vnálezu jsou:

1) 7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiminoacetamidoj -3-C 3- (trisethylamonio )-l-propen-1-yl] -3-eeřem—4—karboxylát,

¢) 7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiainoacetamido]-3-C 3- (1-methylpyrrolidinio )-l-propen-l-yl] -3- ceřem-4-karboxylát,

3) 7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiminoacetamido] -3-C 3-pyridinio-l-propen-l-yl] -3-cefem-4-karboyylát,

4) 7-( 2- (5-aaino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-nettLOxyiainoacet aaido]-3-C 3- (3-aminopyridinio)-l-prope»-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát,

5) 7-(2- (5-aaiko-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacet amido]-3-( 3- (3-f ormylaminopyridinio )-1-propen-l-yl] -3-cef em-4-karboxylát,

6) 7-(2-( 5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiminoacetamido]-3-(3-(3-aminomethylpyridinio)-1-propen-l-ylJ -3-cef em-4-karboxy lát,

7) 7-( 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methaoyiminoacetamido]-3-( 3- (3-karbamoylpyridinio )-l-propen-l-yl] -3-cefeo-4-karboxylát,

8) 7-12- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiminoacetamido] -3-( 3- (4-karbaaoylpyridinio )-l-propen-l-yl}-3-cefem-4-karboxylát,

9) 7-C 2- (5-aaino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl )-2-aethoxyiainoacetaaido] -3-C 3- (2-aethylthiaaolio )-l-propen-l-yl] -3-cefear-4-karboxylát,

10) 7-(2-( 5-aaino-l, 2,4-thladiasol-3-yl )-2-methoxyiainoacetaaido]-3- (3- (2-amino-5-thiasolo(4x£-c] pyridinio}-1-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát,

- 35 11) 7-C 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-aathoxyiainoacetaaido]-3-C 3- (4-hydroxynethylpyridinio )-1-propen-l-yl] -3- cef em-4-karboxylát,

12) 7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiminoacetamido]-3-C3-(3-hydroaymethylpyridinio)-1-propen-l-yl]-3-cef em-4-karboxylát,

13) 7-C 2— (5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiminoacetaaido]-3-C 3- (4-/N-methylkarbaaoyl/pyridinio )-1-propen-l-yl] -3-cefem-4-karboxylát,

14) 7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiainoacetaaido]-3-C 3- (2,3-prdpylenpyridinio )-l-propen-l-yl] -3-cefem-4-karboxylát,

15) 7-C 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-eXjhoxyiainoacetamido] -3-C 3- (4-karbamoylpyridinio )-l-propen-l-yll-3-cef ea-4-karboxylát,

16) 7-C 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2- cyklopentyloxyiainoacet aaido] -3-C 3- (4-karbaaoylpyr idinio) -1-propen-l-yl] -3-ceíea-4-kar boxy lát,

17) 7-C 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl) -2-allyloyyiainoacet aaido] -3-C 3- (4-karbaaoylpyr idinio )-l-propen-l-yl]-3-cef ea-4-karboxylát,

1β) 7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiminoacetanido]-3-C 3- (4-karbamoylpyridinio )-l-propen-l~yl] -3-cef em-4-karboxylát,

19) 7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxy- . iminoacetamido]-3-C3- (4-karboxypyridinio )-l-propen-l-yl]-3-ceřem-4-karboxylát,

20) 7-C 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl )-2-ethoxyimlnoacetamido]-3-C 3- (4-karboxypyridinio )-2-progen-l-yl]-3-cefea-4-karboxylát,.

21) 7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiminoacetaaido] -3-C 3- (3-karboxymethylpyridinio )-1-propen-l-yl] -3-cef ea-4-karboxylát a

22) 7-C 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiasol-3-yl )-2-methoxyiminoacet amido ] -3- C 3- (4-karboxymethýlthiopyridinio )-l-propen-l-yl j -3-cefem-4-karboxylát ·

K označování různých reakčních složek, meziproduktů a finálních produktů se užívá následující číslovací systém:

(«».M číslo)- ) <nÍMi^PÍS“?) ’ rx • - ··'

Římské číslo označuje, zda sloučendnou je finální produkt (Z) nebo meziprodukt či jiná reakční složka (ostatní římská čísla). Arabská čísla a velká písmena se nepoužívají v těch případech, kdy se míní celá skupina sloučenin spadajících do rozsahu příslužného obecného vzorce.

Arabskými čísly se označuji konkrétní o významy substituentu 1Γ. Pokud určitý zbytek ve významu symbolu B² obsahuje karboxylovou skupinu chráněnou běžnou chránicí skupinou karboxylové funkce, označuje tuto skutečnost apostrof (') za pří služným arabským číslem. Pokud karboxylové skupina chráněna není, apostrof se nepoužije. Apostrof se rovněž používá v případě generického symbolu B² (tj. í? ) v případě, že se genericky jedná o zbytek 2? obsahující chráněnou karboxylovou skupinu.

Velké písmeno na konci čísla sloučeniny označuje konkrétní význam kvarterní amoniové skupiny

V následujících přehledech jsou uvedeny arabská Čísla λ' velká písmena označující některé výhodné skupiny ve významu symbolu B? a kvart emí amonlové skupiny.

arabské Číslo methyl ethyl allyl propargyl cyklopentyl ©_ písmono -ΪΊ = Q

A = 1-methylpyrrolidinio

B = pyrídinio

C = 2-amino-5-thiazolo[4,5v<

pyridinio

D « . triiaethylaaonio

E = 3-aminopyridinio

P = 3-formylaminopyridinio

G = 3-karbsjnoylpyridinio

H « 4-karbamoylpyridinio •í.

- 33 © písmeno -Η = Q

I = 3-aninoaethylpyridinio

J = 2-methylthiazollo

K » 3-hydroxymethylpyridinio

I» = 4-hydroxymeth3^pyridinio

U « 4-(H-methylkarbaaoyl)pyridinio

H = 4-karboxypyridinio

O = 2,3-propylenpyridinio

P = S-karbosymethylpyriaisio

Q = 4-karboxymethylthiopyridinio

Při prvním hodnoceni sloučenin podle vynálezu se stanovuji hodnoty minimálních inhibičnich koncentrací (MIC) zjištované pro testované sloučeniny za použiti zředovací řady (dvojnásobné ředění) na Muelle^Hintonově agaru proti 32 kmenům mikroorganismů rozdělených do 6 skupin. Geometrické průmýry hodnot MIC zjifitáaých při těchto testech jsou uvedeny v následující tabulce 1.

- 40 Tabulka 1 sloučenina

Melo konfigurace geometrický průměr hodnot MIC (^ug/ml) ™-sbě°^állé (0+)-1a (G+)-Ib (O-)-Ia (G-)-Ib 40-)-11 (G-)-III (5) (5) (5) (5) (5) (7) -

I-1A	E/2=l/l	0,26	0,70	0,05	0,15	0,23	2,4
I-1A	2/2=7/1	0,13	0,35	0,029	0,05	0,17	1,4
I-1B	E	0,20	0,40	0,016	0,044	0,11	M
I-1B	2/2=1/4	0,35	0,80	0,05	0,11	0,35	3,5
I-1C	E	0,10	0,20	0,0071	0,033	0,087	3,8
I-1D	E/Z=l/l	0,61	1,4	0,10	0,26	0,46	2,4
1-1.3/	E/Z=10/l	0,30	0,53	0,05	0,076	0,26	1,3
1-12	E	0,20	0,40	0,0094	0,029	0,10	1,4
I-lJř	S	0,15	0,40	0,0094	0,033	0,099	1,2
1-10	2	0,20	0,35	0,0094	0,033	0,10	1,4
Í-1H	2	0,20	0,40	0,013	0,043	0,10	0,97
I-1I	T? JSB	0,80	M	0,10	0,20	0,69	3,1
I—1«J	2	o,17	0,35	0,025	0,076	0,15	1,6

sloučenina číslo

I-1K

I-lL

I-1M

I-1H

I-1O

I—2H

I-2N

I-2N

I-3H

I-4H

I-5H

I-1P

I-1Q konfigurace geometrický průměr hodnot SIC (/Ug/nl) na dvojné (e+)-Ia (O+)-Ib (0-)-Ia (O-)-Ib (β-)-ΙΙ (O-)-HI

	(5)	(5)	(5)	(5)	(5)	(5)
s	0,35	0,80	0,029	0,044	0,20	3,5
s	0,26	0,61	0,029	0,088	0,15	2,6
s	0,35	0,70	0,029	0,10	0,17	2,3
E/Z=7/l	1,2	1,6	0,013	0,066	0,30	5,7
£	0,17	0,35	0,029	0,033	0,11	14
S	0,20	0,40	0,014	0,057	0,15	1,4
£	1,2	2,1	0,016	0,11	0,35	4,7
Z	1,4	3,1	0,044	0,15	0,69	10
£	0,23	0,40	0,057	0,10	0,52	1,9
£	0,26	0,4«	0,066	0,11	0,60	2,6
E	0,13	0,40	0,20	0,46	2,1	4,2
£	0,8	1,6	0,013	0,087	0,34	14
£	0,7	0,92	0,0095	0,044	0,23	14

Legendsu.

označení pokusných organismů:

(G+)-Ia : na penicilín citlivý S. aureus (5 kmenů) * (G+)-Ib : na penicilín resistentní S. aureus (5 kmen (G-)-Ia : na cefalothin citlivý E. coli (2 kmeny)

Kl· pneumoniae (1 kmen) a Pr. mirabilis (2 kmeny) (G-)-Ib : na cefalothin resistentní E. coli (3 kmeny a Kl. pneumoniae (2 kmeny) (Q-)-II : ii.aorganii (1 kmen),

Ent. Cloacae (2 kmeny) a Ser. narcescens (2 kmeny) (G-)-111 : Ρε. aeruginosa (7 kmenů)

V následující tabulce 2 jsou uvedeny protaktivní dávky PE^q (myš) pro řadu sloučenin obecného vzorce I testovaných proti vybraným mikroorganismům. V tabulce 3 pak jsou uvedeny Badiny různých sloučenin obecného vzorce I v krvi myči, jimž byly testované látky intramuskulárně aplikovány v dávkách 20 mg/kg.

- 43 Tabulka 2 sloučenina δ.

FD₅₀ (mg/kg)

S. aureus 3. coli

Snith Juhl

P. aeruginosa

A9843Á

I-1B	0,44	0,028	7,7
I-1B	0,65	0,072	SS
I-1C	0,22	0,013	as
I-lG	0,9«	0,021	5,92
I-1H	0,39	0,015	3,5
I-1J	0,35	0,029	KS
I-1X	0,53	SS	as
I-1M	0,96	RC	ss
I-lH	2,0	SS	as
1-10	0,26	0,17	as
I-2S	5,0	SS	as

Legenda:

BBC ~ netestováno

- 44 Tabulka 3

sloučenina č.	C max (yUg/ttl)	Tl/2 (min)	AUC (/Ufi
I-1B	17	21	11
I-XC	21	32	18
I-1B	20	19	11
I-1H	23	15	14
I-1J	19	16	9,7
X-1K	24	14	14
i-ia	20	23	14
I-1N	24	19	18
1-10	28	32	17
I-2N	22	20	12
I-3H	19	47	25
I-4H	27	22	16
I-5H	22	32	18

b/ml)

- 45 Celkový přehled postupů vedoucích k výrobě sloučenin obecného vzorce X je uveden v následujících reakčních schématech la a lb. Balflí- celkový -post up -^louiíc±.-k-výrohé-Bloučeni&-obeeného—vzorpat-entovém—-spisu č.—. ~ .. (55 670/Hn)« V následujících schématech se symbolem Ph označuje feOz nylová skupin#. Seskupení -CH(Ph)₂ tedy představuje benzhydrylovou skupinu, která je výhodnou chránící skupinou karboxylové funkce. Pokud zbytek ve významu symbolu R² obsahuje karboxylovou skupinu, je žádoucí chránit tuto karboxylovou skupinu běžnou chránící skupinou karboxylové funkce, jako terč.butylovou skupinou. Symbol Y představuje chlor, brom nebo jod.

Schéma la

COOCH(Ph)₂

C - COOH «

Pí \

OB² (III)

C—COHE «

K (IV)

-z _H

CHgCl C00CK(Ph)₂ h₂h

NKal nebo KI c -COřffl

H

OB² (V)

TT

P(Ph)·

M X»² O

CE₂I

C00CH(Ph)₂ e-COřffl

P(Ph)

x©

CH2P(Ph)<

(VI)

C00CH(Ph)₂

I báze

(VII) \

c-—coomh

N 'OB²

CH=P(Ph).

COOCH(Ph)₂

OlCHgCHO

(VIII)

COOCH(Ph)₂

Hal nebo SI

C--GONH^OH²

(IX)

COOCH(Ph)₂

Q = N (terciární (XI) amin)

V' g--_C0HH *9

Xos² π *

X© ©

ΟΗ=ΟΒβΒ₂-ΚΞς (XII)

COOCH(Ph)₂ odstranění chránící skupiny

I

Schéma lb (II)

ΊΙ

CEO

- 50 I

Kal nebo 2J.

(XIV)

GOOCH(Ph)₂ \

P(Ph)₃ ί ? (Ph)₃

báze

»

ClCHoCKO » ²

Girardovo činidlo T nebo HC1 h₂k

CH=CHCK₂C1

COOCH(Ph)₉ (XVIII) *

H,N

C - COOH

(III)

V (VIII)-----5=-(1) jako ve schématu la

Reakční schéma lb je obměnou roakčního schématu la v tom smyslu, že 7- amino skup ina ve výchozím materiálu obecného vzorce II je chráněna jako Schiffova báze v průběhu většiny reakčních stupňů a žádaný zbytek kyseliny do postranního řetězce v poloze 7 se zavádí až v poč^tějšín reakčním stupni· Jinak je obecný postup analogický·

Λ«

- 53 V reakčních schématech la a lb je jako výhodná chránící skupina karboxylové funkce uvedena benzhydrylová skupina, je však pochopitelná, že je možno používat i jiné chránící skupiny karboxylové funkce, jak jsou v daném oboru známé. Acylující kyselinu obecného vzorce III je možno použít ve formě derivátu, jako halogenidu kyseliny, aktivovaného esteru, smíšeného anhydridu apod. Všachny tyto deriváty jsou v daném oboru známé· Přednost še dává použití této kyseliny ve formě chloridu kyseliny. Amino skup ina v acylující kyselině obecného vzorce III může být rovněž chráněna, pomocí libovolné běžné chránící skupiny aminové funkce, například H-tritylové skupiny, N-foraylové skupiny apod.

Bází používanou k přeměně fosfoniumjodidu obecného vzorce TI nebo XV na fosf o ryl id obecného vzorce TU nebo XVI může být hydroxid sodný, uhličitan sodný, iontoměnic IBA-410 (Oif*), iontoaěnič IRA (CO^⁸) apod., nebo jejich směs. Jako chloracetaldehyd užívaný k přeměně fosforylidu obecného vzorce VII na 3-chlerpropenyl-3-cefeaderivát obecného vzorce VIII (nebo sloučeniny obecného vzorce XVI na sloučeninu obecného vzorce XVII) je možno použ^st komerční 40 až 5QŠ rodný roztok, destilovaný roztok (například 7Q6) nebo bezvodý aldehyd.

- 54 Bylo zjiStSnc, že ve sloučenině obecného vzorce VIII, připravené ze sloučeniny obecného vzorce VII (schéma la) je obvykle poněr isoaerů Z : S na propenylové dvojné vazbě cca 2:1. Sloučeninou obecného vzorce VIII, připravenou se sloučeniny obecného vzorce XVIII (schéma lb) je naproti tonu obvykle téněi výlučně Z-ieoner. Tento rozdíl nemusí spočívat v použ: tén postupu, ale v podmínkách užívaných při Wittigově reakci (Vil—*VIII nebo XVI—XVII). Bylo rovněž zjištěno, že použití příslušného silylového reakčního činidla, jako H,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu při Wittigově reakci (VII—»e»VIII ve schématu la a XVIXVII ve schématu lb) vede k zlepšení výtěžků a čistoty sloučenin obecného vzorce Vílí a XVII·

Tato reakce ee s výhodou provádí sa použití dvou až pěti ekvivalentů silylového reakčního činidla. Hechó-li se chlorpropenyl-cefemderivét obecného vzorce VII) reagovat s jodidem sodným v acetonu za vzniku jodpropenyl-cefemáerivátu obecného vzorce IX, dochází během této jodace k isomerizaci na dvojné vazbě propenylové skupiny * uspořádání Z na uspořádání B. Při krátké reakční době se ve značné míře uchová konfigurace základní sloučeniny obecného vzorce Vlil, zatímco při dlouhé reakční době se získává převážně B-isoue sloučeniny obecného vzorce IX» Prováděním reakce zbytečně dlouhou dobu pří vysoké teplotě se však snižuje čistota sloučeniny obecného vzorce IX» Bylo zjištěno, Se sloučenina obecného vzorce IX se získá v dobrém výtěžku a čistém stavu pracuje-li se při teplotě 25 °C zhruba 10 minut a při teplotě 5 °C 2 hodiny.

Ze sloučeniny obecného vzorce XII se normálně odstraňuje chránicí skupina bez čištění. Finální produkt obecného vzorce I se čistí sloupcovou chromatografií na reversní fázi za použití skleněné kolony s náplní PrepPáX-500(C^g (Waters* Associates)

Acylující kyseliny obecného vzorce III jsou bud známé nebo je lze snadno připravit již publikovanými pcstupy. Evropský patentový spis 7 470, publikovaný 12. 10. 83 (přihláška zveřejněna 06 02 80) popisuje příklady přípravy sloučenin odpovídajících obecnému vzorci lil, v němž K² znamená methylovou, ethylovou, propylovou nebo isopropylovou skupinu» Americký patentový spis Jžť 4 390 534, citovaný výše v popisu dosavadního stavu techniky, uvádí příklady přípravy široké palety sloučenin obecného vzorce III, v němž znamená například cyklopentylovou skupinu,

- 5« 2-cyklopenten-l-ylovou skupinu, allylovou skupinu,

2-propinylovou skupinu, 1-terč.butyloxykarbony1-1-methylethylovou skupinu, 1-terc.butylcxykarbonyl-1-cyklopen ty lovou skupinu, 1-ethoxykarbony1-1-methylethylovou skupinu, tere.butyloxykarbonylmethylovou skupinu, l-terc.butylcxykarbonyl-2-methyl propylovou skupinu, tritylovou skupinu apod.

Sloučenina shora uvedeného vzorce IX (7-aaia©-3-chl©rmethyl-3-cef easfé^karboxylát), používaná jako výchozí materiál, je známá·

Terciární amian obecného vzorce Xl používané při přípravě kvarterních amoniových sloučenin podle vynálezu, jsou bud známé nebo jejich příprava nebude odborníkům činit potíží. Četné z těchto aminů jsou komerčně dostupné.

Vlastním předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby shora definovaných sloučenin obecného vzorce I a jejich afcoxických, faraaceuticlgr upotřebitelných soli a íýziologicky hydrolýzo vat elný ch esterů, vyznačující se tin, že se sloučenina obecného vzorce

ve kterém

E¹ a R² mají shora uvedený význam,

B¹ představuje běžnou chránící skupinu karboxylové funkce a

Z představuje atom chloru, bromu nebo jodu, nechá reagovat s terciárním aminem obecného vzorce

Q = K ©

odpovídajícím shora definovanému kat iontu Q^S-, z produktu se popřípadě odstraní přítomné chránící skupiny a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji netolickou, farmaceuticky upotřebitelnou sůl nebo shora definovaný fyziologicky hydrolýzovatelný ester.

Shora zmíněná reakce se provádí v nevodném organickém rozpouštědle, jako v dine thyl aulf oxidu, hexamethylfosforamídu, methylenchloridu, chloroformu, ethylethcru, hexanu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu apod., nebo ve směsích těchto rozpouštědel. Reakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se zhruba od -10 °C do +50 °C, přičemž noraálnš se dává přednost práci při teplotě místností.

Při kvarternizační reakci je třeba na každý mol výchozí sloučeniny použít alespoň 1 mol terciárního aminu obecného vzorce Q=N, přičemž normálně se s výhodou používá zhruba 25% až 100% nadbytek tohoto terciárního aminu.

Chránícími skupinami karboxylové funkce, vhodnými pro použití jako zbytky B^ ve shora uvedených reakcích, jsou skupiny známé v daném oboru a náležejí k nim aralkylové skupiny, jako skupina benzylová, p-me t ho xy benzylová, p-nitrobenzylová a difenylmethylovú (benzhydrylová), alkylové skupiny, jako skupina terc.butylová, halogenalkylové skupiny, jako skupina 2,2,2-tríchloretnylová, a další chránící skupiny karboxylové funkce popsaná v

- 39 literatuře, například v americkém patentové» spisu 1 399 036. S výhodou se používají chránící skupiny karboxylové funkce snadno odštěpitelné působení» kyseliny. Zvlášť výhodnými chránícími skupinami karbcxylcvé funkce jsou benzhydrylová a terc.bctylová skupina.

Chránící skupiny aminové funkce, vhodné pro použití jako zbytky R¹, jsou rovněž v oboru známéa náležejí k nim tritylová skupina a acylové skupiny, jako skupina chloracetylová, formylová a trichlorethoxykarbonylová. Výhodné jsou chránící skupiny aminové funkce, která se snadno odstraní působením kyseliny, například tritylová skupina.

~^Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Tvary signálů v KUR spektz^h se označují obvyklými zkratkami, tj·: s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet » = nultiplet š = široký signál

Zkratkou Py se označuje pyridinové jádro.

Příklad 1

S

© ±

ch=ch-ch₂ coo

(I—ΙΑ) *Z/E=1/1

7-C 2- (5-aaino-l, 2,4-thladiazol-3-yl )-2-me thoxy iainoacetaaido] -3-C 3- (1-methylpyrrol idinio )-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboyylát (I-1A)

K roztoku 150 ag (0,21 aaol) difenylmethyl-7-C 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2*aethoxyimino acetaaido]-3- (3-jod-l-propea-l-yl )-3-cefea-4-kax> boxylátu (IX-lj Z/2 = 2/1) ve 2 al ethjbcetátu se sa aíchání v jediné dávce přidá roztok 36 ag (0,42 bboI) 1-methylpyrrolidinu v 1 al ethylacetátu, Směs se 15 ainut Míchá, načež se sfedí 10 al isopropyletheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje. Saěs

130 ng táto pevná látky, 1 al kyseliny aravenči a

6l 0,1 ml koncentrované lyseliny chlorovodíkové ee 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se reakční směs zahustí sa sníženého tlaku, odparek ee zředí 20 ml vody a směs se zfiltruje. Yodný roztok se chromatografuje na sloupci e reversní fázi (náplň PrepPAK-500/C^gj 100 ml), který se vymývá vodou a 1056 methanolem. Žádané frakce se shromáždí, ve vakuu se zahustí na malý objem a zbytek se lyofilisuje.

Získá se 13 mg (12 %) sloučeniny uvedené v názvu (I-1A; Z/E = 1/1) tající za rozkladu nad 280 °C.

IČ! cm¹ 3400, 1760, 1660, 1610.

wlflr mh

OT: λ^^ίίΐ0^ ^{Puíř <PH 7)}na <4 *,> 23« (372), 288 (322).

—H /

&B; J^D2° 2,31 (4H, m, N ppm ), 3,12 (3H, s, H

),

N-CH-j), 3,6 (5H, m, 2-H a K

3,79 (1H, s, 2-H), 4,1 (2fi, d, ď~8, CHgH),

4,2 (3H, s, 00¾), 5,36 (1H, d, J=4,5, 6-H) 5,95 (3H, m, 7-H a 3-CH=Cg), 6,66 (1/2H, d, J=10, 3-CH cis), 7,0 (1/2H, d, J=l6, 3-CH trans).

- 62 Příklad 2

7-C 2- (5-amino-l, 2,4-t&iadlazol-3-yl )-2-methoxy iainoacetaaido]-3-C 3-pyridinio-l-propen-l-yl] -3-cefem-4-karboxylát (I-1B)

Směs 7,16 mg (1 mmol) difenylmethyl-7-C2- (5-aaiao-l, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-me thoxy iminoacetamido] -3- (3- jod-l-propen-l-yl )-3-cefem-4-karboxylátu (IX-lj 5), 158 mg (2 mmol) pyridinu a 1 ml diaetbyl-r sulfoxidu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti.

K reakční směsi sejřidá 20 ml ethylacetátu, čími se vy sráží 620 mg pevného produktu, který ee vnese do 6 ml kyseliny mravenčí obsahující 60 mg hydrogensiřičitanu sodného. Směs se 30 minut míchá při teplotě 40 °C a pak se sahustí k suchu. Zbytek se rozpustí ve 40 ml vody a nerozpustné podíly se odfiltrují. Vod63 ný roztok se chromatografuje na sloupci s reversní fází (PrepPAK-500/C_ia$ 100 ml), který se vyzývá 300 z vody a 800 al 5% vodného methanolu, přičemž eluáty se sledují UV spektroskopií (254 na) a vysokotlakou kapal lnovou chromatografií. Frakce vyalreé 5$ vodným methanoiem, které obsahují žádaný produkt, se spojí, zah&stí se na malý objem a odparek se lyofilisuje. Získá se 40 mg (8 %) sloučeniny uvedené v názvu (I-1B tající sa rozkladu nad 200 °C.

^Ičí SS 3350, Π60, 1660, 1600.

UV: ^{pufr (pH 7)} na (^ **) 240 (352),

258 (366),

267 (279),

290 (469).

MfB: £ M*³¹¹⁸⁰·^ 3,74 (2H, Ss, 2-H), 4,20 (3H, s, ppm

OCH₃), 5,92 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,15 (1H, a, 3-CHsCH), 7,04 (1H, d, J=l6, 3-CH tranf

8,2 (2B, a, Py-H_3>5), 8,62 (1H, m, Py-H*), 8,97 (2H, m, Py-Hg^).

(IMSO-dg = perdeuterodiaethylsulíoxid).

- «4 Příklad 3

(I-1B) *Z/B = 4/1

7-C 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl )-2-aethoxyiainoacetamido )-3- (3-pyridinio-l-propen-l-yl )-3-eefem-4-karboxylát (I-1B)

937 mg (1,5 mmol) příslušného chlorpropenylderivátu, tj· difenylmethyl-7-[2-(5-aaino-l,2,4-thiadl&sol-3-yl)-2-aethoxy imlnoacetaaido] -3-(3-chlor-l-propea-l-yl)-3-cefem-4-karboxylátu (VIII-lj Z) se vnese do míchaného roztoku 237 mg (3 mmol} pyridinu ve 3 ml dine thyl sulfoxidu obsahujícího 11 mg (0,075 mmol) jOdidu sodného· Staěs es nechá v teafcu stát přes noc při teplotě místnosti a pak se zředí 30 ml ethylacetátu, přičemž se vyloučí sraženina, která se odfiltruje a po proaytí 10 ml ethylacetátu se vysuší.

Získá se 350 mg chráněného produktu· Ha shora sískanoi sraženinu se 30 minut působí při teplotě 40 °C 3,4 ml kyseliny mravenčí obsahující 34 mg hydrogensiřičitanu sodného· Po odstranění kyseliny mravenčí se zbytek vyčistí chromatografií na sloppci s reversní fází (PrepPAK-500/C^gj 100 ml), který se vymývá 5% vodným methanolem. Frakce, které podle vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahují žádaný produkt, se spojí, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se lyofilizuje. Získá se 41 mg (5,5 $) sloučeniny uvedené v názvu (I-1B| Ϊ/Β = 4/1), tající za rozkladu nad 200 °G.

IČs em“¹ 3300, 1760, 1660, 1600.

UV: ^{PUft? (PH 13111 (S}Í cb? ^{237 (386}>> ²⁵⁰ (377), 258 (369 265 (347), 280 (311).

fflíBs 3,45 a 3,76 (vždy 1H, d, J=l6, 2-H), 4,18 ppm (3H, a, OCHg), 5,34 (3H, m, CHaCB-CHg a 6-H), 5,92 <1H, d, J=4,5, 7-H), 6,58 (4/5H, d, Jali, 3-CH cis), 7,03 (1/5H, d, Jal6, 3-CH trans), 8,12 (2H, m,

8,56 (1H, m, Fy-H₄), 8,82 <2H, m, Fy-H^)

- 66 Příklad 4

(I-1C) *E

7-í 2- (5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxy iminoacet amido] -3-( 3- (2-aaino-5-thiaaolo[ 4 * 5-c] pyridinio )-1-propen-l-yl] -3-cef em-4-karboxylát (I-1C)

Boztok 714 mg (1 mmol) difenylmethyl-7-(2- (5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-aethoxy iainoaceí amid o] -3- (3-jod-l-p^ropen-l-yl )-3-cefe»-4-karboxylátu (IX-lj B-isomer) a 2-aminothiazolol 4,5-c] pyridinu [připraven postupem, který popsali Ϊ. Takahashi a spo] Phara. Bull. (Japan), 2, 34 (1954)] v 1 al suchého dimethylsulfoxidu se nechá 1 hodinu reagovat při teple tě aíatnotli. X reakční směsi se přidá 20 al ethylacetátu, Síaž se vy sráží 710 mg žlutého práěkového produktu. X 700 ag tohoto práškového produktu se přidá 7 al kyseliny aravenší a 70 ag hydrogeasiřiěitanu sodného, směs se 30 minut míchá při teplotě 40 až 45 °C,

- 67 pak ee odpaří a zbytek se trituruje se 40 ml vody. Kerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se chromatografuje na sloupci s reversní fázi (PrepPAK-500/

Ιθθ ml), za použití vody a 10% methanolu jako elučních činidel· Trakce obsahující žádaný produkt se spojí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek poskytne lyofilizací žádaný produkt (I-1C) ve formě bezbarvého amorfního prášku. Jedná se o JS-isomer. Výtěžek produktu tajíéího za rozkladu nad 200 °C činí110mg (19Ί&) .

XČ:

UV:

ca*¹ 3300, 1760, 1660, 1630, 1600. χ fosfátový pufř (pH 7) _(Kl*_{cm) 245 (499)>}

285 (286).

«*» 3,86 (3H, s, 0CH₃), 4,98 (1H, d,

J=4,5, 6-H), 5,2 (2H, m, CH=CH-CH₂), 5,57 (1H, m, 3-CH=CH), 5,96 (1H, m, 7-H), 7,16 (1H, d, J=16, 3-CH trans), 8,36 a 8,45 (vždy 1H, d, J=7, Py-H), 8,92 (1H, s, Py-H).

Příklad 5

C --COKH «

\

OCH₃ o

COO

CH=CH-CH2-K(CH₃)₃ ©

(I-1B) *Z/B = 1/1

7-í 2- (5-aaino-l ,2,4-th , /m·/ acetaaido]-3- (3-tr fea-4-karboyylát (I-1D)

ol-3-yl )-2-aethoxy iainonio-l-propen-l-yl)-3-ceK roztoku 490 mg (0,68 mmol) dif enylmethyl -7-í 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiaxol-3-yl )-2-aethoxyiainoacetamido]-3— (3-jod-l-propen-l-yl )-3—cefea-»4-karbo^r«* látu (IX-lf Z/JS s 2/1) ve 14 «1 ethylacetátu se v je. v diné dávce přidá 13,6 al O, ÍM roztoku triaethylaainu v etheru. Stašs se 10 minut míchá, pak se odpaří k suchu a zbytek se trituruje s 20 al etheru. Vzniklý pevný materiál o hmotnotti 490 ag se vnese do 0,2 ml trifluoroctové kyseliny obsahující 1 kapku anlsolu. Výsledná aaěe ee 1,5 hodiny míchá, pak se odpaří ze sníženého tlaku k suchu a olejovitý zbytek se tritu- 69 ruje s 20 ml etheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje a rozpustí se ve 20 nl vody. Nerozpustné podíly ee odstraní a vodný roztok ee chronatografuje na sloupci s reversní fází C^g (PrepPlK-500/C^gj 30 sl) za použití vody jako elučního činidla. Trakce obsahující Žádaný produkt se spojí a zahustí se na malý objen. lyofilizaci odparku se získá 30 mg (9,2 %) sloučeniny uvedené v názvu (1-10; Z/B a 1/1) ve foruě bezbarvého amorfního prážku tajícího za rozkladu nad 150 °C.

ca) 236 (389) 287 (343) ,45 a 3,7 XI (ÍH, d, J=l6, 2-H), 3,81 (ÍH, s, 2-H), 4,1 (2H, d, J=8, -Cg^), 4,21 (3H, 8, OCBj), 5,39 (ÍH, d, J=4,5, 6-H), 5,95 <2H, n, 3-CH=Cg a 7-H), 6,61 (1/2H, d, J=ll, 3-CH cis), 7,05 (1/2H, d, J=l6, 3-CH trans).

Příklad 6

(I-1E) *E

7-L 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiminoacetamido] -3-Γ 3- (3-aminopyridinio )-l-propen-l-yl] -3-cefem-4-karboyylát (I-XB)

716 mg (1 smol) difenylmethyl-7-C2-(5-amino-1,2,4-thiadiasol-3-yl )-2-me thoxyiminóacetamido] -3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylátu (IX-lj E) se vnese do míchaného roztoku 188 mg (2 mmol} 3-aainopyridinu v 1 ml dimethylsulf oxidu· Výsledná směs se hodinu míchá a pak se zředí 20 ml ethylacetátu· Vyloučená sraženina se odfiltruje a po prosytí ethylacetátem se vysuěí, čímž se získá 520 mg Slutého práčkovitého materiálu· Směs 500 mg tohoto práěkovltého materiálu, 5 ml kyseliny mravenči a 50 mg hydrogensiřičitanu sodného se 30 minut míchá při teplotě 40 °C.

- 71 Beakčni směs se zahusti ve vakuu, odparek se rozpustí ve 40 ml vody a roztok se filtrací zbaví nerozpustných podílů. Vodný roztok se pak chromatografuje na sloupe, s reversní fázi (PrepPAX-500/C_1Qj 100 ml) za použití 7,5% vodného roztoku methanolu jako elučniho činidla. Trakce obsahující žádanou sloučeninu se odpaří a odparek se lyofilizuje. Získá se 7 mg (1,4 %) sloučeniny uvedené v názvu (I-1S), tající za rozkladu nad 185 °C. ^-^^-^^-3400,176^-1875, 1620, 1600.

W ^{PUfr (PH 7)} ** O&řc*) 246 (403),

290 (468).

<^B2° ®<^8ϊ Oppa 3,72 (2H, m, 2-H), 4,14 (3H, s, OCHj),

5,35 (3H, a, 6-H a CH=CH-CH₂), 5,9 (1H, a, J«4,5, 7-H), 6,1 (1H, m, 3-CH=CH), 7,05 (1H, d, J=16, 3-CH, trans), 8,1 (1H, a, Py-Hj), 8,54 (1H, šs, Py-Hg), 8,68 (1H, m, Py-H^), 9,4 (1H, m, Py-H₂).

Analogickým postupem jako výše se reakcí

716 mg (1 mmol) sloučeniny vzorce Dt-1 s 324 mg (2 aaol) 3-terc.butoxykarbonylaminopyridinu získá 12 mg (2,3 %) sloučeniny vzorce I-1S.

Příklad 7

I—IE *Z/S = 1/1

7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiminoacetamido] -3-( 3- (3-amino-l-pyridinio )-l-propen-l-yl] -3-cef©s-4-karboxylátu (I-1B) č^ěs 500 mg (0,7 mol) difenylmethyl-7-(2-( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxy iminoacetamido]-3- (3-jod-l-propen-l-yl )-3-cefes-4-karboxylátu (IX-lj Z/B = 2/1) a 66 mg (0,7 mol) 3-aminopyridinu v 1 ml dimethylsulf oxidu se 20 minut míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se zředí 10 ml ethylacetátu a 10 ml etheru, vyloučená sraženina se odfiltn je a po prosytí 10 ml etheru se eysuií. Tato kvarternlsovaná sůl se rozpustí ve 3 ml kyseliny mravenčí obsahující 0,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. BeakČní směs se zahnstí sa sníženého tlaku k suchu, zbytek se rozpustí v 10 ml 2% kyseliny chlorovodíkové a roztok se zfiltruje. Vodná vrstva se chromatografuje na sloupci s reversní fázi (prepPAK-500/C_lg; 100 ml). Po prosytí 500 ml vody se sloupec vymývá 5% vodným methanolem. Prakce obsahující žádaný produkt se spojí, zahusti se ve vakuu a odparek se lyofilisuje· Získáse 15 mg (4,2 %) sloučeniny uvedené v názvu (I-LS$ Z/E = l/l) ve formě bezbarvého amorfního prášku tajícího sa rozkladu nad 160 °C.

^34OO> ¹⁷⁶⁵» ^l675> ^162Θ» ^ι60θ·

UV: nm (B^) 244 (434),

287(333).

íSíRí 3,73 (2H, m), 4,14 (3H, s, 00¾),

5,35 (3H, m, 6-H a CH=CH-C£₂), 6,0 (2H, m, 7-H a 3-CH=CH), 6,6 (1/2H, d, J=ll, 3-CH cis), 7,05 (1/2H, d, J=16, 3-CH trans), 8,08 (1H, m, Py-Hj), 8,6 (2H, m, P*-H_4>6),

9,4 (1H, m, Py-Hp.

Přiklad 8

7-C 2- (5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiainoacetamido]-3-C3- (3-formylaminopyridinio )-l-propen-l-yl]-3-cefea-4-karboxylát (I-lř)

Saěs 716 mg (1 mmol) dif enylme thyl-7-C 2- (5-amino-l, 2,4- thiadiasol-3-yl )-2-methoxy iminoacetamido]-3- (3-jod-l-propen-l-yl )-3-formylaminopyridinu [připraven podle postupu, který popsali N. fiiomoto a spo^L., Bull. Chem. Soc. Japan, 45. 2665 (1972)] ve 2 ml dine thylsulfoxidu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se vylije do 200 ml ethylacetátu. Vyloučená sraženina ee odfiltruje, důkladně se promyje ethylacetátem a vysuší se. Směs 500 mg tito kvartérnisovaná soli a 50 mg hydrogensiřičitanu sodného se v 5 ml kyseliny mravenčí 80 minut míchá při teplotě 40 až 50 °C a pak aa odpaří v· vakuu k suchu. Zbytek se rozpustí ve 40 ml vody, roztok se neutralizuje hydrogenuhličitanen sodným a filtraci se zbaví nerozpustný* reversní fázi (PrepPAX-500/C^gj 100 ml) za použití vody, 5% roztoku methanolu, 10% roztoku methanolu, 20% roztoku methanolu a 30% roztoku methanolu jako eluční< činidel, frakce obsahující žádanou sloučeninu se spojd zahustí se ve vakuu a odparek se lyofilizuje. Získá se 16 mg (2,9 %) sloučeniny uvedené v názvu (I-lřj £) ve formě červenohnědého práěku tajícího za rozkladu nad 170 °C.

cm¹ 3340 (S),<760, 1670, 1620 (S), 1590 átový pufr (pH 7) _m (^) 218 (428),

248 (362), 290 (474).

3,68 (23, i, 2-H), 4,15 (33, s,

OCHj), 5,91 (13, d, J=4,5, 7-3), 6,25 (13, m, CBsCg-CHj), 6,98 (13, d, J=l6,

3-CH trans)4. 8,8-7,9 (43, m, Py-H),

9,38 (1H, i, HHCH0).

Příklad 9 “ÍT

N s/

(I-1Q) *B

7-t 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxy iainoacetamido]-3-( 3- (3-karbamoylpyridinio )-l-propen-l-yl]-3-ceíea-4-karboxylát (I-lG)

K roztoku 716 mg (1 mmol) difenylmethyl-7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxy iminoacet amido 3 -3- (3-jod-1-propen-1-yl )-3-cefea-4-karboxylátu (IX-lj B) ve 2 ml dinethyl solí oxidu se přidá 244 mg (2 mmol) nikotinamidu, směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se za míchání vylije do 200 ml ethylacetátu. Vyloučená sraženina se odfiltruje. 500 mg takto získaná kvart emiso váné soli se v přítomnosti 50 mg hydrogehsiřičitanu sodného rozpustí v 5 ml kyseliny mravenčí, směs se 40 minut zahřívá za máchání na 40 až 50 °C a pak se odpaří k su-

chu. Zbytek se rozpustí ve 40 al vody, nerozpustný pevný materiál se odfiltruje a promyje se malým množstvím vody. filtrát se spojí s proaývacími kapalinami a chromatografuje se na sloupci s reversní fází (ΡΓβρΡΑΚ-500/0^θ; 100 ml), který se postupně vymývá vodou, 56, 106 a 206 vodným methanolea. frakce obsahující žádaný produkt se spojí, zahustí se ve vakuu a odparek se lyofilizuje. Získá se 21 mg (3,8 6) sloučeniny uvedené v názvu (1-10; E) ve formě žlutého prášku tajícího za rozkladu nad 175 °C ·

IČ: ca^-1 3340 (8), 1760, 1670, 1600.

OT: ^{pufř (pH 7)} a» <4*_ca> 235 (326),

274 (rameno, 40 290 (446).

NMH: 3,68 (2H, s, 2-H), 4,15 (3H, s, ^PPa OCH₃), 5,32 (IH* d, J=4,5, 6-H), 5,45 <1H, d, J=7, CH=CH-CH₂), 5,88 (IH, d, J=4,5, 7-H), 6,15 (IH, d-t, J=16 a 7, 3-CH=CH), 7,00 (IH, d, J=l6, 3-CH trans), Z 8,23 (IH, a, fy-H₅), 9,03 <2H, a, Py-H* _a ¢), 9,34 (IH, s, Py-Hg).

Příklad 10

(I-1H) £

7-C 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-aethoxyialnoacet saldo] -3-C 3- (4-karbamoylpyridinio )-l~propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (I-IB)

K roztoku 716 mg (1 amol) difenylaethyl-7-C 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxylaino>* acetamido]-3~ (3- jod-l-pnopea-l-yl )-3-cefea-4-karboxylátu (IX-lj B) ve 2 al suchého dimethyl sulf oxidu se za aícháni přidá 244 mg (2 mol) isonikotinamidu. Reakční směa se 1 hodinu aíchá při teplotě místnosti a pak se vylije do 200 al ethylacetátu· Vyloučená sraženina se odfiltruje a po důkladném promytí ethylacetát ea se vysuži. Směs 400 ag tohoto kvarternisovaného aateriálu a 40 ag hydrogeneiřičitanu sodného ve 4 ml

4— kyseliny mravenčí se 1 hodinu zahřívá za míchání ná 40 až 50 °C, načež se za sníženého tlaku odpaří k suchu. Surový pevaýjzbytek se rozpustí ve 40 ml vody, nerozpustné podíly se odstraní filtrací a filtrát se chromatografuje na sloupci s reversní fází (PrepPAK/ /C₁₈; 100 ml) za použití vody a 5%, 10$, 20$ a 30$ vodného methanolu jako eluční ch činidel, frakce obsahující žádaný produkt se spojí, odpaří se a odparek se podrobí lyofilizaci. Získá se 21 mg (3,8 $) sloučeniny uvedené v názvu (I-lHj B) ve formě světle Slutého prášku tajícího za rozkladu nad 180 °C.

ÍČJ ^{3340 <8)}> ¹⁷⁶°p ^l67°> ^l600·

W: Xmax^řát°^ ^{<PH ?)} ** <^Ei*_ca> ^{222 (3δ2)}»

285 (452).

xD-O+HaBCO, tfppm ³»^{68 <2H}» *> 2-H), ⁴>^{15 (3H}> ⁸>

OCH₃), 5,33 (1H, d, J=4,5, 6-H)+ 5,46 (2H, d, J«7, CHsCB-Cgg), 5,90 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,17 (1H, d-t, J=16 a 7,

3-CHsCB), 7,02 (1H, d, J=l6, 3-CH trans), 8,43 a 9,09 (každý 2H, d, J=7, Py-H).

- 80 Příklad 11

S

coo

(I-1I) *B

7-t 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-me thoxy iminoacet amido] -3-t 3- (3-aminomethylpyridinio )-l-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylát (I-1I)

Směs 7l6 mg (1 mol) d if eny Ime thy 1-7-t 2- (5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl )-2-me thoxy iminoacet amido]-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cefea-4-karboxylátu . (IX-lj E) a 516 mg (2 mmol) 3-(terc.butyloxykarbonylaminomethyl) pyridinu ve 2 ml dimethylsulfOxidu ee 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se vylije do 200 ml ethylacetátu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po důkladném prosytí ethylacetátem se vysuší. Směs 500 mg této kvarteraisováné soli a 50 mg hydrogensiřičltanu sodného v 5 ml kyseliny mravenčí se 80 minut míchá při teplotě 40 až 50 °C ejpak se odpaří sa sní

- 81 Zeného tlaku k suchu. Pevný zbytek se rozpustí ve 40 nl vody a saěs se neutralizuje hydrogenuhličitaaem sodnýn. Xerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát

fázi (PrepPAK-500/C^gj 100 nl), ktezý se postupně vymývá vodou, 5%, 10%, 20% a 30% vodným nethanolen. frakce obsahující žádaný produkt se spoji, odpaří se a zbytek se lyofilizuje. Získá se 10 ng (1,8 %) sloučeniny uvedené v názvu (I-lI$ E) ve forně červenohněIČ: ca¹ 3380 (ě), 1760, 1650 (raněno), 1620 (raněno).

00H₃), β,9β (1H, d, J=l«, 3-CH trans), 8,05 (IH, n, Py-Hj), 8,50 (IH, a, FyH₄), 8,80 (2H, >, Fy-H^g).

Příklad 12 h₂h

C--C08H-—,-_f <· I I

H

CONH, (I-1H) *E

7-C 2- (5- aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxy iminoacet aaido] -3-C 3- (4-karbaaoylpyr idinio )-l-propen-l-yl] -3-cefea-4-karboxylát (I-1H)

Směs 4,1 g (5,7 aaol) dif enylae thyl-7-C 2- (5-aainů-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-aethosy iainoacetaaido]-3- (3-jod-l-propen-l-yl)-3-cefe»-4-karboxylátu ' (IX-lj E-isomer) a 1,4 g (11 aaol) isonikotinaaidu ▼ _: 6 al suchého diaethyl sulf oxidu se 2 hodiny aíchá při teplota místnosti, přičemž průběh reakce se sleduje chromatografií aa tenké vrstvě silikagelu v rozpouštědlo véa systéau chlorofora-aethanol (3:1). Reakční saěs se zředí 100 al ethylacetátu, čími se vysráží Slutý pryskyřičnatý materiál, který se nechá 30 minut reagovat při teplotě 45 °C se 40 ml kyseliny mravenčí a 390 mg hydrogensiřlčltanu sodného. Reakční roztok se zahustí k suchu, zbytek sa rozpustí ve 100 ml vody a nerozpustné podíly se odfiltruji. Filtrát se spojí 8 promývací vodou a nanese se na sloupec s reversní fází (PrepPAK-500/C^gj 120 ml). Sloupec se vymývá vodou, eluát se odebírá ve frakcích o objemu 300 ml a průběh chromatografie se sleduje UY spektroskopií (254 nm) a vysokotlakou kapalinovou chromatografií (Lichrosorb SP-18, 4 x 300 mm, pufr o pH 7,2 (0,01M fosforečnan amonný] obsahující 20% methanolu). Frakce č. 4 a 5 se spoji a zahustí se na malý objem. Lyofilizací odparku se získá 250 mg (8,1 %) sloučeniny uvedené v názvu (I-1H) tající za rozkladu nad 180 °C.

Podle spektroskopických metod je tento produkt identický s produktem získaným v příkladu 10.

K suspenzi 98 mg (0,18 mmol) sloučeniny vzorce I-1H v 1 ml methanolu se přidá 0,1 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a směs se 5 minut míchá. X vzniklému Slutému roztoku se přidá 100 ml acetozn, čímž se vyloučí sraženina, která se odfiltruje, promyje se dvakrát vidy 10 al acetonu a vysuší se ve vakuu. Ve výtěžku 88 ag (79 %} se získá hydrochlorid sloučeniny vzorce Ι-lH ve foraě bezbarvého prážku tajícího za rozkladu nad 190 °C.

Ič: ca¹ 3300, 1770, 1680, 1620.

_OTs X^ftítoTý pufr (pH 7) _{m (Β}»_β) _{227 (3β5)>}

286 (374).

í ^D2° ^HtfBí PP» ^{2,32 (1H}’ ^{8> acetoa}-^H>» 3,79 (2H, šs, 2-H) 4,17 (3H, s, OCH₃), 5,34 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,49 (2H, d, J=7, CHsCB-CHg), 5,93 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,28 (1H, *-t,

J=16 a 7, 3—CH=CH), 7,15 (1H, d, J=l6,

3-CH), 8,43 a 9,1 (vždy 2H, d, J=7,

Py-H).

*-Á

Příklad 13

7-C 2- (5-aaino-l ,2,4-thiadiazol—3—yl)—2—methoxy iaino— acet amido]-3-C 3- (2-aethylthiazolio)-1-propen-l-yl]-3*cefem-4-karboxylát (I-U)

K směsi 714 mg (1 mmol) difenylmethyl-7-[ 2- (5-amino-l, 2,4-thladiazol-3-yl )-2-methoxy iminoacetamido]—3— (3-jod-1-propen-l-yl)—3-cefem-4-karboxylátu (IX-lJ B) a 198 mg (2 mmol) 2-methylthiazolu Cpřipraves postupem, ktezý popsali Β. P. Kurkjy a Β. V. Broun,

J. Am. Chem. Soc., 5778 (1952)] v 10 ml suchého dichlormethanu se při teplotě -20 °C přidá 217 mg (1 mmol) fluoroboritanu stříbrného o čist Stě 90 %.

Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, načež se zfiltruje. Sraženina se extrahuje třikrát vždy 20 al 102 methanol i cké ho chloroformu. Spojené extrakty ee promýjí dvakrát vždy 5 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Žlutý zbytek po trituraci s isopropyletherem a filtraci poskytne 350 mg kvarteraisovaného produktu. Směs tohoto pevného produktu, 35 mg hydrogensiřičitanu sodného a 3,5 ml kyseliny mravenčí se 30 minut míchá při teplotě 40 °C, pak se kyselina mravenčí odpaří a zbytek se zředí 40 ml vody. Nerozpustné podíly se odfiltru jí a filtrát se nanese na sloupec s reversní fázi (PrepPAK-500/C^gj 100 mol), který se pak postupně vymývá 200 ml vody, 400 ml 5$ vodného methanolu a 300 ml lOfc vodného methanolu. Trakce, které podle vysokotlaké kapalinové ohroma tografie (Lichrosorb RP-18, 4 x 300 ma pufr o pH 7,2 [Ο,ΟΙΜ fosforečnan amonný] obsahující 20 $ methanolu) obsahuji žádaný produkt, se spoji, zahustí se na malý objem a odparek se lyofilizuje.

zvu ičí

UT:

252 (421).

ES Získá se 40 mg (7,7 %) sloučeniny uvedené v ná(I-Uj 1) tající za rozkladu nad 195 °C. ce¹ 3300, 1700, 1660, 1600.

roir (pH 7) « (J* ) 238 (442),

< D_o0+níS0-d<

»IH: c) ppa 3,06 (3H, s, thia*ol-Cg₃), 3,74 (2H, ls, 2-H), 4,19 (3H, s, OCHj), 5,92 (IH, d, J=4,5, 7-H), 6,1 (IH, a,

3—CH=CH), 6,8 (IH, d, J=-l6, 3-CH trans), 8,04 a 8,23 (vždy IH, d, J=4, thiazol-H).

Příklad’ 14

(I-1L) *E

7-(2-( 5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-aethoxy iainoacet aaido] -3-C 3- (4-hydroxyaethylpyridinio )-l-propsn-l-yl]-3-c«fea-4-karboxylát (I-1L)

Saěs 1,07 g (1,5 aaol) difeaylaethyl-7—C 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-aethoxyiainoacet aaido] -3- (3- jod-l-propen-l-yl )-3- cefaa-4-karbojeyláta (12-1} 2-isoaer) a 818 ag (7,5 aaol) 4-hydroxyv* t 'Á

- 88 methyl pyridinu v 4,5 ml acetonitrilu a 3 ml methanolu se 1 hodinu míchá v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se olejovitý zbytek trituruje s isopropyletherem, produkt se odfiltruje a po promytí směsí isopropyletheru a methanolu (3:1} 10 ml) poskytne 1,28 g kvarternisováného cefem-esteru ve formě žlutého prážku. Roztok 1,25 g tohoto' kvart emiso váného esteru a 600 mg hydrogensiřičitanu sodného v 10 ml 85% kyseliny mravenčí se v dusíkové atmo sféře 1 hodina míchá při teplotě mí stnost i .Po přidání dalěích 5 ml 85% kyseliny mravenčí se směs za stejných podmínek míchá ještě další hodinu. X reakční směsi se přidá toluen a směs se podrobí azeotropické destilaci za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po trituraci s acetonem 1,17 g surového formiátu sloučeniny uvedené v názvu. 1,15 g této sloučeniny se suspenduje ve 100 ml vody, suspenze se zfiltruje k odstranění nerozpustných podílů, které se promyjí dvakrát vždy 10 ml vody, Filtrát se spojí s promývacím! kapalinami a podrobí ae chromatografií na sloupci a reversní fází (PrepPAX-500/C^gj 60 ml), který ee postupně promývá vodou, 5% methanolem a 10% methanolem. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, zahustí se za sníženého tlaku a a odparka se přidáním acetonu

vysráží 100 mg sloučeniny uvedená v názvu (I-1L) ve formě světle žlutého prášku. K suspenzi 90 ag tohoto práškového produktu v 9 al aethanolu se přidá 0,5 al ÍM methanolické kyseliny chlorovodíkové, saše se promíchá při teplotě aístnosti a pak se zahustí ve vakuu. Z odparku se přidáním isopropanolu vysráží 77 ag hydro chloridu sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žlutého prášku, tajícího za rozkladu nad 190 °C.

^Ιδ' jSx ¹⁷⁷⁵» ^1β7°» ^1β3ί> ¹⁵³°·

OT: ^{ΡΒίΓ (pB 7)} m (£>, 230 (22600),

A?max

264 (rameno, 16300).

<^D2° MIH: O™ ^uppa

3,83 (2H, š, 2-CH), 4,17 (3H, s, OCHj),

3,06 (2B, a, X

3£₂OH), 3,36 (IB, d, J«4,3 Xs, 6-H), 3,41 <2H, d, J=7 Ha, WbCB-^), 3,94 (1H, d, J=4,5 Ha, 7-H), 6,36 (IX, d-t, J»16 a 7 Ba, efcCgCH₂), 7,13 (IX, d, J=16 Ha, C£=CH-CH₂), 8,08 a 8,83 (vidy 2H, d, J=7 Ha, Py-H).

Příklad 15

7-í 2- (5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methozy iminoacet amido] -3-í 3- (4-karbamoylpyr idinio )-l-propen-l-yl]-3-cef ea-4-karboxylát (I-1H) (E-isoaer)

Tento příklad popisuje přípravu sloučeniny vzorce I-1H postupem podle několika posledních stupňů reakčního schématu ia nebo lb, za izolace intermediárního foraiátu benzhydryl-7-í2-(5-aaiao-l,2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxy imlaoacet amido] -3-í 3- (4-karbamoylpyr idinio )-l-propea-l-yl]-3-cef ea-4-karboxylátu (XOTI-1B).

A. Poraiát benzhydryl-7-C2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methozyiminoacetamido] -3-í 3- (4-karbaaoyl-1-pyridinio )-l-propea-l-yl] -3-cefem-4-karbozylátu (B-iseaer) (XXVII-1H)

Boztok 34 g (čistota 75 $) sloučeniny vzorce XH-1H (I* = I*f E-isoaer) va 200 ml směsi stejných dílů acetonu a methanolu se nanese na sloupec 340 ml iontoměniče Aaberlite IBA-410 (formiátový

- 91 cyklus). Sloupec se pak vymývá stejným rozpouštědlovým systémem. První frakce o objemu 1 litr se odpaří zhruba na objem 100 ml a hnědý zbytek se trlturuje se 400 ml Isopropyletheru. Výsledný práškový produkt se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 29 S sloučeniny uvedené v názvu (XXVII-1H; B-isomer) ve formě hnědého prášku tajícího sa rozkladu nad 150 °C. Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie je čistota produktu 75 56.

^{Ič: 3300}> ¹⁷⁸⁰> ^1β80> ¹⁶³°, ¹⁶⁰⁰·

5,26 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,43 (2H, ů, J=7 Hz, CH₂H⁺), 5,99 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,5 (1H, a, 3-CH=CS), 6,92 (1H, s, CHPl^), 7,1 (1H, d, Jsl6 Hz, 3-CH), 7,35 (10H, m, Pfc-g), 8,36 (1H, s, HCOO). 8,46 a 9,12 (vždy 2H, d, J=8 Hz, Py-H).

Β · 7-[ 2- (5-aaino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl )-2-methzxyiminoac et amido]-3-C 3- (4-karbaaoyl-l-pyridinio )-1-propea-l-yl]-3-cefen-4-karboxylát (I-1H) (B-isomer)

P

Saěs 29 g E-isomeru sloučeniny vzorce

XXVII-IH ze stupně A (Čistota 75 %) a 290 nl 85% kyseliny nravenčí se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří. Hnědý olejovitý zbytek se trituruje s 500 nl acetonu, vzniklý práškový materiál se odfiltruje, promyje se txakžřá dvakrát vždy 100 nl acetonu a vysuží se ve vakuu. Získá se 24 g surová sloučeniny uvedená v názvu, jejíž čistota je podle vysokotlaká kapalinová chromatografie 50%. Tento hnědý pev ný produkt ee rozmíchá nejprve s 1 litrem a pak a 0,5 litru 2H kyseliny chloro vodíká vé, kyselá vodná extrakty se spojí a naneseou se na sloupec 1,5* litru iontoměniče Diaion HP-20. Sloupec se promyje nejprve β litry vody a pak se vyzývá 5 litry 30% nethanolu. frakce obsahující žádaný produkt ee odpaří na objem asi 30 nl a k ta odparku sa přidá 200 nl acetonu, čímž se vyloučí sraženina, která se odfiltruje a vysuží ve vekuu. Získá se 10,1 g sloučeniny uvedená v názvu (jako obojetný iont) ve formě žlutého prášku o čistotš 85 %. Tento produkt se suspenduj· ve 100 ml methanolu, k suspenzi se při teplotě místnosti přidá 55 ml IX methanolického chlorovodíku a směs se 30 minut míchá· Výsledný čirý roztok se filtrací zbaví nerozpustných podílů, zahusti se na objem cca 50 ml a produkt se vysráží přidáním 200 ml isopropanolu. Výsledný práškový produkt se shromáždí, promyje se 50 ml isopropanolu a vysuší se ve vakku. XX Získá se 10,5 g hydrochloridu sloučeniny uvedená v názvu (I-lHj E-isomer), ve formě světle žlutého prášku o čistotě 85 %, tajícího sa rozkladu nad 180 °C.

Přiklad 16

7-C 2- (5-amino-1,2,4-thiadiasol-3-yl )-2-aethoxyiainoacet arnido] -3-C 3- (4-karbsmoylpy r idlnio )-l«propea-l-yl]*3-cefem-4-karbozylát (I-1B) (X-isoner)

T«&to příklad ilustruje přípravu sloučeniny vzorce I-1B za použití posledních několika stupňů z reakčního schématu la nebo lb, kde se meziprodukt vzore· XXYH-1H (fo^miát) ne izoluje.

Roztok 27,6 g (38,5 stol) B—isómeru sloučeniny vzorce IX-1 a 22,8 g (187 mmol) isonikotiaamidu ve směsi 120 ml acetonitrilu a 100 ml methanolu sp v dusíkové atmosféře 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Olejóvitý zbytek po odpaření organických rozpouštědel se trituroje s isopropyletherem, čímž se získá 50,5 g směsi kvartemisované soli a isonikotinamidu. Roztok 50,3 g této směsi a 16 g hyjtrogensiřičitanu sodného ve 160 ml 859 kyseliny mravenčí se míchá ne jprve 40 minut při teplotě mí stnosti a pak dalží 1 hodinu při teplotě 40 °C pod dusíkem. Reakční směs se odpaří ve vakuu, olejovitý zbytek se smísí s 50 ml toluenu, azeotropicky se odpaří a pak se trituruje se 400 ml acetonu. Získá se 27,8 g surové sloučeniny uvedené v názvu, která se rozmíchá nejprve s 1 litrem a pak s 0,5 litru 2R kyseliny chlorovodíkové. Kyselé extrakty se spojí a nanesou se na sloupec 1,5 litru iontoměniče HP-20. Sloupec se vymyje nejprve 9 litry vody a pak 10 litry 309 methanolu. Trakce obsahující žádanou sloučeninu se spojí a zahustí se na žlutý olejovitý zbytek, který triturací s 300 ml acetonu poskytne 9,35 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě obojetného iontu.

X suspenzi 9,3 g tohoto produktu ve 180 ml methanolu se přidá 55 nl 1H methanol i cká kyseliny chlorovodíkové, čímž suspenze přejde na Čilý roztok. Tento roztok se zahustí na objem zhruba 100 ml a zředí se isopropanolem. Vysráží se 9,50 g sloučeniny uvedené v názvu (I-lHj E-isomer) ve formě hydrochloridu o Čistotě 95 $· Produkt resultuje ve formě žlutého amorfního prážku tajícího za rozkladu nad 195 °C.

Příklad 17 i

Čištění a krystalizace sloučeniny I-1H (E-isomer)

Hydrochlorid sloučeniny 1-1H, získaný v příkladu 15, je ve formě světle žlutého amorfního prážku o čistotě 85 %·

A g hydrochloridu o čistotě 65 % se rozpustí ve 20 ml vody a roztok se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Jantarově zbarvený filtrát o pH 2 se nalije na sloupec a reversní fází (PrepPlK-500/C^gj 120 ml), který se vymývá vodou. Bluát se odebírá v· frakcích o objemu 120 ml, jejichž obsah se sleduje vysokotlakou kapalinovou chromátografií [Liehrosorb BP-18, x 300 mm, mobilní fáze: Ο,ΟΙΜ fosfátový pufr (pH 7,2)/methanol v poměru 85:15; detekce UV (254 nm)] Trakce čislo 3 až 5 se spoji, zahustí se na objem cca 10 ml a k vysrážení produktu se k odparku přidá 100 ml acetonu. Získá se 3,3 g sloučeniny Ι-lH ve formě obojetného iontu. Produkt rezultuje jako světle žlutý amorfní prážek o čistotě'95 %·

X suspenzi 3,2 g produktu o čistotě 95 % ve 32 ml methanolu se přidá 18 ml IX methanolické kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti až do vzniku čirého roztoku. Tento roztok se zfiltruje a filtrát se zahustí na objem zhruba 10 ml. X odparku se přidá 100 ml isopropsnolu, vyloučená světle žlutá sraženina se odfiltruje a po promytí 5 ml isopropsnolu se vysuší. Získá se 2,6 g odpovídajícího hydrochloridu ve formě amorfního prážku o čistotě 95 %·

Boztok 1 g hydrochloridu o čistotě 95 % ve 4 ml vody se přidáním 200 mg hydrogenuhllčitanu sodného upraví na pH 6,5 a 30 minut se míchá. Krystaly •ř vyloučená běhea tohoto aí cháni se odfiltrují, proayji ee dvakrát vždy 5 al vody a vysuší se ve vakuu· Získá se 710 ag sloučeniny I-lH (obojetný iont) ve foraě světle Slutých hranolkovitých krystalů tajících aa rozkladu nad 185 °C« Podle aikroanalýay se jedná o trihydrát.

IČ: ca“¹ 1780, 1695, 1660, 1630, 1610.

UV: ^{(PH ?)} a* <&) 227 (22000),

290 (23000)· (T^⁰^²⁰ 335 «8, 2—H), 3,9, s,

GCgp, 4,99 <1H, d, J=4,5 Ha, 6-H), 5,16 (2H, d, J=7 Ha, CHgH*), 5,61 (1H, d,

0=4,5 Ha, 7-H), 5,8 (1H, d-t, J=l6 a 7 Hz

3-CH=CH), 6,93 (1H, d, J=l6 Ha, 3-CH), 8,18 a 8,89 (vSdy 2H, d, J=7 Hz, Py-H).

Analýza. pro θ21^20^8θ6^2*3^2θ vypočteno 42,14 % C, 4,38 % H, 18,72 % M, 10,71 % Sj nalezeno 42,41 % C, 4,35 % H, 18,86 % K, 11,00 % S.

PSJBÍSILé

Po získání krystalické sloučeniny I-1H postupem 1 je možno získat krystalickou sloučeninu

I-1H ve formě obojetného iontu přímo ze surového hydrochloridu sloučeniny I-1H naočkováním několika krystalky čisté sloučeniny X-1H.

Roztok 250 mg hydrochloridu o čistotě 85 % v 1 ml vody se rozmíchá s aktivním uhlím, pak se přidáním 60 mg hydrogenuhličitanu sodného upraví na pH 6,5, aktivní uhlí se odfiltruje, filtrát se naočkuje několika krystalky získanými postupem 1 a přes noc se míchá pří teplotě místnosti· Vyloučené krystaly se odfiltruji, promyjí se dvakrát vždy 2 ml vody a vysuáí se za sníženého tlaku· Získá se 170 mg (výtěžek 80 %) sloučeniny I-1H (obojetný iont) ve formě světle žlutých hranolkovitých krystalů tajících za rozkladu nad 185 °0· Tento produkt je podle XČ,

UV a KMR spektroskopie identický s produktem získaným postupem 1»

Krystalický obojetný iont sloučeniny I-1H je mírně rozpustný ve vodě (6 mg/ml solného roztoku při teplotě 23 °C).

Příklad 18

7-í 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3—yl )-2-methoxy iainoacetaaido] -3-C 3- (3-hydroxyaethylpyridinio )-l-propenyl]-3-cefea-4-karboxylát (I-1K) (E-isoaer)

A. Jodid difenylaethyl-7-í2-(5-aaino-l,2,4-thiadiasol-3—yl )-2-aethoxyiainoacetaaido] -3-Í3- (3-hydroxymethylpyridinio)-l-propenylj—3~cefea-4-karboxylátu (XII-1X) (3-isoaer)

X roztoku 1,79 g (2,9 smol) S-lsoaeru sloučeniny IX-1 ve 2,9 ni aethanolu a 7,5 al acetonitrllu ee přidá 545 ag (5 aaol) 3-hydroxymethylpyridinu a směs se 3 hodiny míchá při teplotě aístnosti. Reakční saěs se za intenzivního míchání vylije do 100 al

100 ethylacetátu, vyloučená sraženina se odfiltruje a po prosytí malým množstvím ethylacetátu se vyčistí. Získá se 2,06 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu (XU-1X) ve formě červenohnědého prážku tajícího za rozkladu při 170 až 180 °C.

^{Ičí 1780}> ¹⁷²⁵> ^l675> ^l6l5> «30, 1385,

1225, 1040, 750, 700.

^OT! “> «?<«> ²⁹⁰ <«*>· ápjm° * ^Da° ³·^{7 (2fl}> ^8s> ^2-H)> ³»^{S1 (3H}> ⁸> 00B,), *,70 (2H, ., Py-OHj-CB), 5,28 <2H, m, CH₂-N⁺), 5,23 (lH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,90 (1H, d, J=5 Hz, 7-H), 6,34 (1H, m, 3~CH=CH), 6,86 (1H, d, J=l6 Hz, 3-CH), 6,89 (1H, s, CHPhg), 7,35 (10H, m,

Ph-H), 7,9 - 8,9 (4H, m, Pý-H).

101

Β. 7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl)—2-methoxyiainoacetamido] -3-[ 3- (3-hydrozymethylpyr idinio )-l-propenyl]-3-cefeo-4-karboxylát (I-1K) (B-isomer)

Smě β 2,0 g (2,4 mmol) E-isomem sloučeniny XI1-1X a 1 g hydrogensiřlčitanu sodného v 10 ml 85$ kyseliny mravenčí se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti· Beakční směs se za sníženého tlaku zahusti zhruba na objem 5 ml a olejovitý zbytek se ža intenzivního mícháni vylije do 100 ml acetonu. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se malým množstvím acetonu a vysuší se. Získá se 1,1 g červenohnědého prášku, který po vyčistění sloupcovou chromatografií (PrepPAK-500/C^g) poskytne 283 mg (22 %) sloučeniny

I-1K ve formě amorfního prášku. Tento prášek se kxystaluje se 4K kyseliny sírové a acetonu, čímž se získá 144 mg sloučeniny uvedené v názvu (I-1X) ve formě bezbarvých jehličkovitých krystalů tajících sa rozkladu při 185 až 188 °C.

IČi Q cm*¹ 1775, 1680 rameno, 1660, 1630, 1225, 1045, 850.

- 102 W: & V » (B^) 2₃«,S (283

275 rameno (28< 292,5(330). í

Γ ^D2° ^{WB: d} ppm ³>^{75 (2H}> «> ²-^H>» *>W <3H> s, OCH₃), . 4,97 (2H, s, Py-CHgOH), 5,35 (1H, d,

J=4 Hz, 6-H), 5,43 (2H, d, J=6,5 Hz, CHg-H*), 5,92 (1H, d, J=4 Hz, 7-H),

6,18 (1H, d-t, J=16 Hz, J=6,5 Hz,

3—CH=CH—), 6,97 (1H, d, J=l6 Hz, 3-CH), 8,13 (1H, d-d, J=8 Hz, J=6 Hz, Py-H),

8,60 (1H, d, J=8 Hz, Py-H), 8,84 (1H, d, J«6 Hz, Py-H), 8,90 (1H, s, Py-H).

- 103 Příklad 19

(I-1M) *E

7—C 2— (5—amino-1,2,4—thiadiazol-3—yl )—2— (Z)-»methomyisdaoacetaaido]-3-[ 3- (4-H-aethylkarbamoylpyr idinio)—1—propenyl]—3—cefea-4—karboxylát (I—ÍM) (E-isomer)

Směs 450 mg (0,62 aaol) difenylaethyl-7-* —[2— (5-amino-l, 2,4—thiadiazol-3-yl)—2—aethoxy imino— acet aaido ]-3- (3~ jod-l-propenyl )-3-cef ea-4-karboxylát u (IX-lj B-isoaer) a 215 ag (1,58 Batol) 4-N-aethylkarbaaoylpyridinu [připraven podle postupu, který popsal

K. Saaejiaa, Xakngaku Zasshi, 80. 1706 (1960)] ve 2 ml acetonitrilu se ▼ dusíková atmosféře 5 hodin aíchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpařila sníženého tlaku a ebytek se trituruje s etherem, Čímž se síská 530 mg kvartami soli. Směs táto pevná látky

184*“ a 150 mg hydrogensiřičitanu sodného ve 2 ml 89% kyseliny mravenči se 4 hodiny míchá a pak se 30 minut zahřívá na 40 °C. Výsledná směs se odpaří sa sníženého tlaku, zbytek se trituruje a acetonem a surový produkt ee odfiltruje. Tento surový produkt se podrobí chromatografií na sloupci iontoměniSe HF-20 (1,5x18 cm), která se vymývá vodou a 30% vodným methanolea. Methanol ický ěluát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se lyofilizuje, čímž se získá 140 mg amorfní prážková látky, která se dálečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (Lichrosorb BP-18, rozpouštědlo: 15% methanol). Lyofilizací eluátu získaného z táto vysokotlaké kapalinové chromatografie se získá 60 mg (18 %) sloučeniny uvedené v názvu, (I-1M), tající za rozkladu při 180 až 183 °C. Čistota produktu Siní 80 %· ^lóí ^max ^176O> ^l66°’ ^l600·

8V: ^Pef* ^{(PH 7)}® 230 (22100),

286 (22100).

- 105 (Μ ^WKí & ppm 3,08 ^(3H> «> C0NHGH₃), 3,72 (2H, e, 2-H), 4,16 (3H, s, 00¾), 5,35 (1H, d, J=4,5 Hx, 6-H), 5,95 <1H, d, J=4,5 Hz* 7-H), 7,00 (1H, d, Jsl6 Hz, 3-CH), 8,35 (2H, d,

J-6 Ha, pyridia-H), 9,05 (2H, d,

J=l6 Ha, pyridin^H),

Příklad 20

S

(I-1H) *2/Z « 7/1

7-C 2- (5—amino—1,2,4—thiadiazol-3—yl )—2-methoxyiaino— acetamidoj-3-i-C 3- (4-karboxypyridinio )-l-propenyl] -3-cefem-4-karboxylát (I-1N)

X suspenzi 340 mg (2,8 mmol) isonikotinové kyseliny ve 3,5 ml suchého dimethylforaaaidu se za míchání v dusíkové atmosféře přidá 0,7 ml (2,8 mmol) H,O-bis(trimethylsilyl)acetaaidu. X vzniklému čirému i » -£*7 x,

106 roztoku se v jediné dávce přidá 720 mg (1 smol) dif enylmethyl-7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-3-methoxyiminoacetamido] -3- (3-jod-l-propenyl )-3-cefea-4-karboxylátu (IX-lj B-isomer) a červeně zbarvený roztok se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. BeakČní směs se za míchání přikape k 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného obsahujícího 150 mg thiosírst-* nu sodného. Vyloučená Slutá sraženina se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 722 mg světle Slutého prášku. 700 mg tohoto prášku a 70-mg-hydrogensiřičitanu sodného se rozpustí v 5 ml 8% kyseliny mravenčí a roztok se 1,5 hodiny nechá stát při teplotě místnosti. Výsledná směs se suspenduje v 50 ml toluenu a směs se odpaří. Zbytek se trituruje se 70 ml acetonu a vyloučená sraženina se odfiltruje, čímž se získá 421 mg Slutého prášku. 400 mg tohoto surového Řádkového produktu se suspenduje ve 2 ml vody a k suspenzi se přidá hydrogenuhličitan sodný. Vzniklý tmavý roztok se nanese na sloupec 50 ml náplně PrepPAK/C^g a sloupe se vymyje 200 ml vody. Sluát se odebírá v 10 ^tak cích po 20 ml. žádané frakce (frakce č. 4 až 7) se spojí, 2H kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 3 a zahustí se. Zbytek se trituruje se 30 ml acetonu a vyloučená sraženina se odfiltruje.

- 107 Získá se 201 mg (37 %) sloučeniny uvedená v názvu (I-1N) ve formě Slutého prášku tajícího za rozkladu nad 189 °C. Získaný produkt má čistotu 80 % a je tvořen směsí isomerů S a Z v poměru 7:1.

^{Ιδ: 031-1 177O}> ^l665> ^l600·

UV: ^{PUfr (pH} nm (£ ) 227 (22500),

290 ¢22100).

_ra,0 + HaHCO,

Ó ppm 3,7 (2H, Ss), 4,15 (3H, s),

5,32 (IH, d, MHz), 5,39 (2B, d, J=6 Bz), 6,14 (IH, d—t,

J=15,5 a 6 Bz), 7,03 (1B, d, J=15,5 Hz), 8,31 (2B, d, J=7 Hz), 8,94 (2H, d, J=7 Hz).

108

Příklad 21

S

(1-10) *E

7-[ 2- (5-aaino-l, 2,4—thiadiasol-3-yl )-2- (Z)-methoxyiminoacet amido] -3-t 3- (2,3-cyklopent enopyridinio )-l-propenyl]-3-cefeo-4-karboxylát (1-10} (B-isomer)

Směs 450 mg (0,62 mmol) difenylaethyl-7-í 2-(5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiainoacetaaido] -3- (3- jod-l-propenyl )-3-cefea-4-karboxylátu (IX-1$ ,B-isomer) a 217 mg (1*83 mmol) 2,3-cyklopentenopyridinu se ve 2 ml acetonitrilu v dusíkové atmosféře 4 hodiny míchá při teplotě místnosti· Beakčni směs se odpaří sa sníženého tlaku a zbytek se trituruje s etherem, čímž se získá 560 mg kvarterní soli. Směs této pevné látky a 2 ml 85% kyseliny mravenčí se pod dusíkem 3 hodiny míchá při teplotě

10$ místnosti a pak sa 30 minut zahřívá na teplotu 40 °C. Výsledná saěs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek poskytne triturací 391 mg surového produktu, který se vyčisti chromatografií na sloupci iontoměniče HP-20 (1,5x18 cm)· Sloupec se vymývá vodou a 30% vodným methanolem. Hethanolický eluát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se lyofilizuje. Získá se 160 mg amorf ního práškového produktu, který se dále čisti vysokotlakou kapalinovou chromatografií na adsorbentu Lichrosorb za použití 10% methanolu jako rozpouštědla. Eluát z vysokotlaké kapalinové chromatografie se lyofilizuje, čímž se získá 50 mg (15 %) sloučeniny uvedené v názvu (1-10), tající za rozkladu nad 190 °0 Čistota produktu činí 75 %· ^e®^-117δ5> ^l67O> ¹⁶⁰⁰·

W. XSx***⁶* ^{pufr (pH 7)} na (£) 235 (20000),

283 (25000).

/B_o0+NaHC0, & ppm ²>² ~ ²>^{6 (2H}> *> b

3,1 - 3,6 (4H, m, 3,72 (2H, s,

2-H), 4,17 (3H, OCH₃), 5,33 (IH, d,

J=4,5 Hz, 6-H), 5,90 (IH, d, J®4,5 Ha, 7-H), 6,75 (IH, d, J=lé Hz, 3-CH),

7,65 - 8,2 (3H, a, pyridin-H).

- 110

Příklad 22

(I-2H)

7-C 2- (5-amino-l, 2,4—thiadiazol-3-yl )-2- (Z )-eXthoxylalnoacetamido]-3~C 3- (4-karboxypyridinio )-l-propenyl] -3-cefea-4-karboxylát (I-2H) (E-isomer) a

7-C2- (3-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2- (Z)-ethoxyáainoacetamido] -3-C 3- (4-karboxypyridinio )-l-propenyl]

-3 -cefem-4-karboxylát (Ϊ-2Ν) (Z-isomer)

X ochlazené směsi 1,0 ml (4,12 mmol) BS1 a 506 mg (4,12 mmol) isonikotinové kyseliny se přidá 1,0 g (1,37 mol) sloučeniny IX*2 a směs se v dusíkové atmosféře 2 hodiny'míchá při teplotě místnosti· Reakční směs se vylije do 20 ml 10Č roztoku thiosíranu sodného, čími se vysráii

- 111

1,3 g kvarterní soli, která se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Směs této pevné látky a 0,3 g hydrogensiřičitanu sodného v 9 ml 98% kyseliny mravenči se 1 hodinu zahřívá na 40 °C a pak se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s acetonem a směs se zfiltruje, Čímž se získá 900 mg surového produktu, který je tvořen směsí B-propenylisomeru a Z-propenylisoaeru v poměru 2:1. Bělení isomerů se provádí vysokotlakou kapalinovou chromatografiína sloupci adsorbentu Lichrosorb, za použití 15% methanolu jako elučního činidla. Rychleji postupující frakce se spoji, odpaří se za sníženého tlaku a odparek se lyofilizuje. Získá se 44 mg (výtěžek 6 %) E-propenylisomeru sloučeniny I-2M.

Z pomaleji postupujících frakci se analogickým způsobem získá 32 mg (výtěžek 4 %) Z-propenylisomeru sloučeniny X-2H.

I-2H. B-isomer

Teplota tání: vyšší než 200 °C (rozklad).

^Ιδ? ^aax 17«5, ^1<β0» ^l52O> ¹³⁸⁰*

112 UV: na (£) 228 (22200), 291 (23600).

DO

HHR: S _ppa 1,45 (3H, t, J»6 Hz, CHgCH-j), 3,72 (2H, a

2-H), 4,45 (2H, q, CHgCHj), 5,40 (1H, d, J=4 Hz, 6-H), 5,90 (1H, d, J=4 Hz, 7-H), 7,05 (1H, d, J=15 Ha, 3-CH), 8,30 (2H, d, J=6 Hz, Py-H), 8,95 (2H, d, J=6 Hz, Py-H)

I-2H. Z-isomer

5» ©plot a tání: vy ŠMí nsž 200 °S (rozklad).

IČ: ca*¹ 1760, 1660 (rameno), 1620, 1370.

UV : X p^^{fát0Vý puft}* ^{CpH 7>} na (£) 225 (22400), 275 (rameno, 16000).

NMRi J*^D2° 1,45 (3H, t, Je7 Hz, C^Cgj), 3,50 (1H, d ^PPBI J=»17 Hz, 2-H), 3,75 (1H, d, J=17 Hz, 2-H)

5,38 (1H, d, J=4 Hz, 6-H), 5,95 (1H, d, J»4 Hz, 7-H), 6,62 (1B, d, *41 Hz, 3-CH)

8,35 (2B, d, M Hz, Pý-H), 8,92 (2H, d, J=6 Hz, Py-H).

2« li ti

C--COHH β

M

OCH^ <

ci^cooa — Jí ,♦# ’ Ί

V 'ch*ch-ch₂-n

COO (I-1P)

7—C 2- C5—aoino—1,2,4-thiadiazol-3—yl )-2-isethoxyialnoacetaaidoj-3-ϊ 3- (3-karboxyaethylpyridinÍo )-l-propenyl]-3-cefea-4-karbosylát (I-1P) (E-isooer)

A . Difeaylmethy 1-7-Γ 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiasol-3-yl )-2-methoxyiainoacetamido]-3-í 3- (3-karboxyaethylpyridinio )-l-propenyl] -3-cefca-4-karboxylát (XU-1P, jodid, E-íaoser)

K suspenzi 0,89 g (5 saaol) 3-karboxyaethylpyridin-hydrochlorldu v 10 al dichlormethaau se přidá 4,9$~al (18 osol) £,0-bis(trlS6thyl8Ílyl)aeetaaldtt a výsledná saěa se míchá při teplotě místnosti aS do vzniku Čirého roztoku. K tomuto roztoku se přidá 1,79 g

114 (2,5 mol) elouče&lay IX-1 a reakčni směs ee nechá etát při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se k o ohlášené směsi přidají 3 ml methanolu a roztok se odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, který po trituraoi s ethylacetát ea poskytne 2,28 g sloučeniny uvedené v názvu (XII-IP) ve formě červenohnědého prášku tajícího za rozkladu při 161 °C.

IČ: QSx v**^{1 X780}> 1720, ^l675> ^l63O> ^153O> 1385, 1225, 1045, 755, 700.

UV: ^2¾⁰⁰ na (sj³^) 255 (188).

* Ppm

Μ: * ^D2° 3,70 (2H, šs, 2-H), 3,90 (5H, s,

OCH₃ a Py-CHgCO), 5,25 (3H, n, -CHgJi* a 6-H), 5,92 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,35 (1H, m, 3-CHssCH-), 6,90 (1H, d, J=l6 Hz,,

3-CH), 6,92 (1H, s, CHPhg), 7,35 (1QH, m, Pfr-H), 8,8 - 9,0 (4H, m, Py-H).

- 113 B. 7-C 2- (5-aalno-l, 2,4-thiadiazol-3-yl)-2-nethoxyiainoaoetaaidoj-3-C 3- (3-karhozyaethylpyr Idinio )-1-propenyl] -3-cefea~4—karboxylát (I-1P) (2-isoaer)

Saěs 2,28 g jodidu sloučeniny XU-1P a

1,1 g hydrogensiřičitanu sodného v 10 ml kyseliny aravenči se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti.

Reakční saěs se sa sníženého tlaku zahustí na objem zhruba 5 al a olejovit^gbytekse trituruje se 100 al acetonu. Získá se 1,22 g surového produktu, která po vyčistění ehroaatografil na sloupci 420 al lontoaěni če BP-20 poskytne 533 ag sloučeniny uvedené ▼ názvu (I—IP) ve formě světle žlutého amoríhího prážku tají o čího za rozkladu při 165 C. Výtěžek vztažený na sloučeninu IX-1 činí 38 6.

Ιδϊ X770, 1670, 1600, 1530, 1385, 1140,

1040.

λ fosfátový pufr (pH 6,2) «!*«,> 234 (374),

277 raněno (350),

290 (402.

- 116

KMH: T®2° * ^KeKC03 3,78 (2Η, s, 2-H), 3,92 (2Η,

ΡΡ» а, Py-CHgCO), 4,22 <3H, a, OCH₃), 5,40 (1H, i, J=4 Hz, 6-H), 5,44 (2H, d, J=6,5 _; Hz, -CH₂-H+), 5,97 (1H, d, J=4 Hb, 7-H), б, 20 (1H, d-t, J=l6 a 6,5 Hb, 3-CH=CH), ’

7,08 (1H, d, J=l6 Ha, 3-CH), 8,11 (1H, d-d, J=8 a 7 Hz, Py-Hj), 8,53 (1H, d,

J=8 Hz, Py-H₄), 8,82 (1H, d, J=7 Hz, Py-Hg), 8,86 (1H, a, Py-H₂).

Příklad 24

- 117 7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thladiasol-3-yl )-2-aethoxy iainoacetamido] -3-C 3- (4-karboxyaethylthiopyridinio )-l-propenyl]-3-cefem-4-karboxylát (1-1Q) (E-isomer)

A· Diíenylmethyl-7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxy iminoacetamido] -3-C 3- (4-karboxyaethylthiopyridinio )-l-propenyl] -3-ceíem-4-karboxylát • (XII—IQ, jodid, E-isomer) ^suspenzi 0,88 g (5 mmol) 4-karboxymethylthiopyridinu v 10 ni dichloroethanu se přidá 5 ml (18 mmol) 2i,0->bie(triaethylsilyl)acetamidu a směs se míchá při teplotě místnosti až do vzniku čirého roztoku. K tomuto roztoku se přidá 1,79 g (2,5 mmol)

E-isomerů sloučeniny IX-1 a výsledná směs se nechá stát při teplotě místnosti. Po 3 hodinách se k studené směsi přidají 3 ml methanolu a vzniklý roztok se odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek, který triturací s etbylacetátem poskytne 2,43 g sloučeniny uvedené v názvu (XH-lQj jodid) ve formě červenohnědého prážku tajícího sa rozkladu při 155 °C.

118

Ιδ: ca“¹ 1780, 1720, 1670, 1625, 1525, 1385

1225, 1115, 1040, 755, 700.

Μ (3**«) 312 (299).

NMR: ťlMSO-^+DgO 3J0 _{(2H> Me> 2}~_H), _{3>93 (3H>} a, OCH₃), 5,07 (2H, a, CH₂-N⁺), 5,23 (1H, d, J«5 Ha, 6-H), 5,90 (1H, d, J=5 Ha, 7-H), 6,29 (1H, a, 3-CH=CH), 6,87 (1H, d, J»l6 Ha, 3-CH), 6,91 (1H, s, CHPhg),

7,35 (1GB, a, 7,88 a 8,58 (vždy

2H, d, J=6 Ha, Py-H).

B · 7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiaaol-3-yl )-2-methoxy iminoacetaaido] -3-C 3- (4-karboxyaethylthiopyridinio )-l-propenyl]-3-cefea-4-karboxylát (I-1Q) (E-isomer)

Směs 2,43 g jodidu sloučeniny XXX-1Q a 1,1 g hydrogensiřičitanu sodného v 10 sl 859 kyseliny mravenčí ee 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční saěs se sa salleaého tlaku aahuatí na objem zhruba 100 ml, sfiltruje se a sbytek na filtru ee vysuBÍ. Získé se 1,39 g surového produktu, který po vyčistění chromatografií na sloupci 20 ni iontoměniče

119

HP-20 poskytne 577 ag sloučeniny uvedené v názvu (I—IQ) ve foraě světle Slutého amorfního prášku tajícího za rozkladu při 188 °C. Výtěžek vztažený na slouěeninu IX-1 činí 39 %.

^iC= °®^{-1 1765}> ⁱ⁶⁷°>¹⁶²⁵> ^iwo> ^ι38θ> ^m°> 103».

OT: ^PUÍP’ ^6,2 ™ <e}*_ob> 234 (459),

310(478).

HIB: <f®2° * 3,7J (2H, Ss, 2-H), 4,10 (2H, e, ppa

5- CHg), 4,23 (3H, s, 0CH₃), 5,25 (2H, d, J=6,5 Hz, CHg-H*), 5,39 (1H, d, J=4,0 Hz,

6- H), 5,97 (1H, d, J=4 Hz, 7-H), 6,18 (1H, d-t, J»15 Hz a 6,5 Hz, 3~CH=CH), 7,05 (1H, d, Jxl5,5 Hz, 3-CH), 7,84 a 8,55 (vždy 2H, d, J=7 Hz, Py-H).

- 120 Příklad 25

(I—1A) *B/Z = 7/1

7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiainoacetamido] -3-C 3- (1-methylpyrrolidinio )-l-propenyl] -3-cefem-4-karboxylát-sulfát (I-1A, sulfát)

A · Dif enylme thy 1-7- C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl)—2-methoxy iminoaeetamido] -3-C 3- (1-methylpyrro1 idinio)-l-propenyl]-3-cefem-4-kar boxy lát (XH-1A, jodid)

K studenému roztoku 21,5 g (30 mmol) difenylaethyl-7-C 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiainoaoetamido]-3- (3-jodpropenyl )-3-cefea-4-karboxylátu (IX-lj z přípravy 2. 6) ve 300 ml ethylaeetátu ae za míchání při teplotě od -5 °C do

- 121 O °C běhen 1 hodiny přikope roztok 2,55 g (30 aaol)

1-aethylpyrrolidinu ve 30 al ethylacetátu. Reakční saěs so ještě 10 minut aíchá, načež se vyloučená sraženina odfiltruje a promyje se 200 al chloroformu. Získá se 23,0 g (95,8 %) sloučeniny uvedené v názvu (IX—1A; jodid), tajíoí za rozkťadu nad 175 °C.

^ιδ: ca¹ 3300, 1780, 1730, 1685, 1615.

Wj yffS³“⁰¹ °° ^(sj*e·^{5 218} (+35), 295 (188).

B. Difenylmethyl-7-í 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-aethoxyiminoacetaaido] -3-C 3- (1-methylpyrrolidinio)-l-propenyl]-3-cefen-4-karboxylát (X1I-1A, chlorid) g (28,7 mmol) sloučeniny vzorce XII-1A (jodid) se rozpustí ve 230 ml saěsi stejných dílů acetonu a aethanolu a roztok se nanese na sloupec 230 al iontoaěniče Aaberlite IRA-410 (chloridová foraa), ktexý byl předen proayt stejnou saěsi rozpouštědel. Vyayté frakce obsahující žádanou sloučeninu se spojí a zahusti se na olejovitý zbytek, ktexý trituraci s 300 al ethylacetátu poskytne 17,9 g

122 (87,7 $) sloučeniny uvedené v názvu (XH-lAj chloo rid), tající sa rozkladu při 190 Ό.

IČ: ca’¹ 3380, 1780, 1680, 1620.

UV: λθ*^⁰¹ na ^«a* ^{220 (3}«9), 290 (232).

0. 7-C 2- (5-amino-l, 2 > 4-thiadiazol-3-yl) -2-methoxy imi noacetamido] -3-C 3- (1-methylpyrrolidinio )-l-prope®yl]-3-cefem-é-karbos^lát-sulfát (I-1A, sulfát)

Směs 17,8 g (29 mmol) sloučeniny XII-1Á (chlorid) a 178 al 85% kyseliny mravenčí se v dusíkové atmosféře 2 hodiny míohá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se trituruje s acetonem, Čímž se získá 9,80 g surové sloučeniny I-1Á. Po zahuštění filtrátu a aoetonu z trituraee se získá dalších 2,95 g surové sloučeniny

I-1A. Oba podíly tohoto surového materiálu se spoji a extrahují se nejprve 1 litrem a pak 0,5 litru 2H kyseliny chlorovodíkové. Spojené extrakty se nanesou na sloupce 1,5 litru pryskyřice Biaion HP-20, který se vymývá vodou a 30$ vodným methanoiem. žádané frak ee se spojí a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek který po postižné trituraei nejprve s 200 ml isopro- 123 panolu a pak a 200 ml acetonu poskytne 7,09 g nažloutlého práSkovitého materiálu. Tento materiál (6,80 g) se rozpustí re 200 ml vody a roztok se podrobí chromátografii na sloupoi 90 ml PrepPAX-500/C₁₈ za použiti ▼ody a 10% vodného methanolu jako elučního činidla. Eluát se odebírá ve frakcích o objemu 20 ml, přičemž průběh chromatografie se sleduje vysoce účinnou kapalinovou chromatografií [kolona, Nucleocil SSG-0BS-262, 8 x 100 mm; mobilní fáze: 0,01)4 fosfátový pufr (pH Τ,^/ΟΗ^ΟΗ 90:10; detekce: U¥ (254 nm ) ]. frakce č. 4 až 10 se spoji, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se podrobí lyofilizaei. Získá se 2,28 g Žlutého práškového produktu (E/Z = 7/1) čistota 70 %) [podíl l). frakce č. 11 až 85 se zpracuji stejným způsobem jako výSe, čímž se získá 3,27 g žlutého práSkového produktu (E/Z = 5/1; čistota 70 %) [podíl 2]. a Část podílu 1 o hmotnosti 1,0 g se vyčistí chromatografií na 90 ml PrepFAK—500/C^₈· Sloupec se postupně vyzývá vodou a 5% vodným methanolem. Eluát obsahující žádanou doučeninu se zahusti a odparek se lyofilizuje, čímž se získá 638 mg žlutého práškového produktu (E/Z » 7/1; čistota 80 %). DalSÍ část podílu 1 o hmotnosti 1,14 g se zpracuje stejným způsobem, čímž se získá 880 mg žlutého práškovéhcÁ>roduktu (E/Z = 7-1;

124 čistota 80 %). Oba vyčiltčné vzorky se spojí a 1,45 g tohtto materiálu se rozpustí v 5 ml IN kyseliny sírové· Roztok se zředí za míchání 315 ml acetonu a vyloučená krémové zbarvená sraženina se odfiltruje. Získá se 1,48 g sloučeniny uvedené v názvu (I-1A$ sulfát) (B/Z s 7/1$ čietota 80 %), tající za rozkladu nad 185 °C.

^lCi «Β^{-1 33θ}°· ^30θ0> 17«5, 1675, 1630, 1535,

1390, 1115.

^OTi %*£***”* ^ΡΒΛ’ * ⁷ » <^ž > 236 (19900),

291,5 (22500).

IMS: /^2° ⁺ ^°°3 2,36 (4H, i ,

), 3,62 (5H, i, 2-H a

125 ), 3,S3 (1Η, a, 2-H), 4,13 <2H, a, j=8 Hz, CHgN*), 4,22 (3H, s, OC^),

5,39 (1H, a, J=4,5 Hz, 6-H), 5,96 (1H, d, J=4,5 Ha, 7-H), 6,00 (S 1H, m,

3—CHsCH), £?H8 6,67 (1/8H, d, J=10 Hz,

3-CH, eis), 7,04 (7/8H, d, J=x5 Hz,

3-CH, trans) ·

Příklad 26

(ι-ib) *«/z » ío/i

- 126

7-12* (5-aaino-l, 2,4-thiadiasol-3-yl )-2-aethoxyiainoacetaaido]-3-C 3-trinethylaaaonio-l-propenyl] -3-eefe»-4-karbojylát (1-12»

A. Difenylmethyl-7-C 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-aethoxyiainoacetaaido]-3-(3-triaethylaamonio-l-propenyl)-3-cefea-4-karboxylát (XH-1D, jodid)

Krostoku 13,0 g (19 mol) difenylaethyl-7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxy iainoaeetamido]-3- (3- jodpropenyl )-3-cefea-4-karboxylátu (IX-lj z přípravy 3· W) ve 38 sl suchého ethylacetátu se při teplotě -5 °C přidá 1,75 sl (19,1 mol) 1,1N trimethylaminu v ethyl a oe tátu a výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě -5 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje, důkladně se promyje chlorofor-. aea a vysučí se. Získá se 12,5 g (88 %) sloučeniny uvedené v názvu (XII-1D) ve formě jodidu.

Ifli ca¹ 3300, 17«S, 1720, 1ÍÍ5.

OTl aa <£) 300 UMOO).

- 127

Β · Difenylmethyl-7-[ 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiasol-3-yl )-2-aethoxyiainoaeetmaido]-3- (3-trimethylaao&onio-l-prop«nyl )-3-oef em-4-karboxylát (XU-1D, chlorid)

12,5 g jodidu XH-1D se rozpustí v 60 ml směsi stejných dílů methanolu a acetonu a rostok se prolije sloupcem 125 ml iontoměniěe IRA-410 (Cl***)· Sloupec se vymyje 300 ml směsi stejných dílů methanolu a acetonu, eluát se odpaří ve vakuu a odparek se trituruje se 300 ml isopropyletheru. Získá se 10,4 g (91 %) kvartemí soli XII-1D (chlorid).

max cm * 3300,

1765, 1710, 1665.

^OT! XSÍS¹⁰¹ (£) M· (1S100).

C · 7-t 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiasol-3-yl) -2-methoxyiminoaeetamldo]-3-[ 3-trimethylaamonio—1-propenyl] -3-cefem-4-karboxylát (I-lT, sulfát, B-isomer)

Rostok 10,4 g (16,0 mmol) slouSeniny XII-1D (chlorid) ve 20,β ml 8556 kyseliny mravenSÍ se nechá 3 hodiny stát při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozmíchá s 210 ml •128 deopropanolu a vyloučená sraženina se odfiltruj·. Pevný produkt (10,1 g) se trituruje s 210 ml vody, neutralizuje se hydrogenuhličitanem sodným, výsled- ,> ná suspenze se zfiltruje a filtrát se chromatografuje na sloupoi 300 ml iontoměniče HP-20, který se postupně vymývá 1000 ml vody, 200 ml IO56 methanolu a 150 ml 3O5t methanolu. Frakce obsahující žádaný produkt se spoji a zahustí se za sníženého tlaku· Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupoi s reversní fází (PrepPAK-500/C^gj 200 ml), který se postupně vymývá 600 ml vody a 200 ml 30& methanolu· Prakoe obsahující žádaný produkt se spojí, čímž se získá 2,52 g (18 %) sloučeniny uvedené v názvu. Roztok 1,5 g tohoto produktu ve formě obojetného iontu v 5 ml 1H kyseliny sírové se po částech přidá k 300 ml acetonu, vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuěí. Výtěžek sulfátu

I-1B činí 1,42 g (80 $). Podle vysooe účinné kapalinové ohrcmatografie je poměr isoaerů E/Z zhruba 10/1, ^Ιδϊ «Γ^{1 3380}» ^17<5> ¹⁶⁶⁵ * uv: ***’ ^{7 m (é) 237} us*»),

293 (22400).

129

MÍHi y^D2⁰ 3,29 <9H, ., H⁺-CH.), 3,9+ (2H, a, 2-H), ppm ^J

4,14 (2H, s, J«7 Ha, OH^), 4,23 <3H, e, <X-CH₃), 5,42 (ΙΗ, β, J=4,5 Hz, 6-H), 6,00 (1H, d, J=4,5 Ha, 7-H), 6,23 (1H, d-t,J=7 a 16 H«, 3-CHsCH), 7,23 (1H, d, J=l6 Hi, 3-CH).

Analogiolýai postupy jako v předcházejících příkladech je možno připravit rovněž následují o£ sloučeniny podle vynálezu:

(I-2H) *B

7-C 2- (5-amiao-l, 2,4^thiadiazol-3-yl )-2-ethoyy ialnoaoetaaido]-3-C 3- (4-karbamoylpyridinio )-l-propen-l-yl]-3-eeřem-4-karboxylát JI-2H) uo ιδί ca“¹ 3300, 1780, 1680, 1620.

UV: L^{ř08řát0vý} *** ^{(pH 7)} na <£) 227 (22300), ^/vmajc

288 (22800).

SUB: o 1,44 (3H, t, J=7 Hz, OCH₂-CH₃), 3,74 (2H, ia, 2-H), 4,45 (2H, q, J=7 Hz, OCH₂-CH₃), 5,36 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,46 (2H, d, J=7 Hz, 3-CH=CH-CH₂), 5,92 (W, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,20 (1H, m,

3-CHaCH), 7,04 (1H, d, J=l6 Hz, 3-CH=CH), 8,43 (2H, d, J=7 Hz, Ϊ>Η_Α), 9,10 (2H, d, J=7 Hz, Py-Hg).

131 a «ο

(I-3H) *E

7-(2- (5-amino-1, 2,4-thiadiasol-3-yl )-2- (propejv=3= -yloxy iaino) acataaido] -3-( 3- (4-karbamoylpyr idinio )-l-propenyl]-3-cefam-4-karboxyldt (I-3H) (S-isomar)

Ιδί ca*¹ 3400, 1765, 1680, 1605, 1400.

^puft* ^{(pH 7)} na (£) 226 (24600),

288 (22800).

_r»₂0

MHU dpja 3,75 (2H, a, 2-H), 5,41 (1H, d, J=5 Hz, 6—H), 5,50 (4H, a, CHgH* a CH=CH₂), 5,98 (1H, d, J=5 Hs, 7-H), 6,20 (1H, a,

3-CH*CH), 7,09 (1H, d, J=17 Hs, 3-CH), Vf* 8,50 (2H, d, J=7 Hs, Py-H), 9,16 (2H, d, J=7 Hs, Py-H).

132

. «

+)//

CHxxCH-CHg^N ^x\-CONH₂

7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-propargyloxyis&inoaoet amido]—3—(3— (4*—karbampylpyr idinio)—1—pmpa— nyl]-3-eefeo-4-karboxylát (I-4H) (B-isomer)

HKS:

IČ: cm“¹ 3400, 2120, 1765, 1680, 1610.

UVí l/Sí**** pufr (pH 7) _{(e) 229} (24000) , '^VB1&X *

288 (21200).

3,78 (2H, a, 2-H), 5,15 (2H, d, J=1 Ha, -CHg-C^CH), 5,40 (1H, d, J«5 Hz, 6-H),

Γ^{2 σ} PF*

5,50 (2H, m, CH— N⁺), 5,98 (1H, d, J»5 Hz, 7-H), 6,20 (1H, m, 3-CHsxGH), 7,05 (1H, d, J=17 Ha, 3-CH), 8,50 (2H, d, J=7 Hz,

Py-H), 9,16 (2H, d, J=7 Hz, Py-H).

- 133 Η₂Ν

ΪΓ

Η

CGHH, (Ι-5Η) *Ε

7-12- (5—saino— 1,2,4—thiadiasol—3—yl )-2— cyklopentyloxyiminoacetemid] -3—C 3— (4—kar bamoylpyr idinio)—1—propanyl] -3-oefea-4-karboxylát (I-5H) (E-isoasr) ^Ιδ: °®*^{Χ 34Ο}°» ^177O> ^l680> ¹⁶⁰⁵, 5.530.

W: ^ρυϊ* ^{(pH 7)} nm (fc) 224 (23300),

266 (24600).

^{ÍOíRí x}>70 (8H, ís, H

H

), 4,68 (IH,

), 5,05 (IH, <, «7=5 Hz ——

6-H), 5,30 (2H, a, CHgH*), 5,67 (IH, d-d, J=5 Hz a 7 Hz, 7-H), 6,20 (IH, a, 3-CH=CH),

- 134 7,08 (IH, 4, J=17 Ha, 3-CH), 8,34 (2H, d, J=7 Hz, Py-H), 9,11 (2H, d, J=7 Ha,

Py-H), 9,38 (IH, d, J=7 Hz, 7-KH).

V následující části jsou popsány přípravy některých výchozích látek.

Příprava 1

Difenylašthyl-?-sBÍno-3-(3-ohlor-l-propen-l-yl)-3-cefe&-4-karboxylát (XVIII)

X roztoku 251 mg (1,5 smol) Qlrardova činidla T [hydrazid (karboxymethyl)trimethylamonlumchloridu] v 10 nl methanolu, obsahujícímu 0,25 ml kyseliny octové se při teplotě 5 °C přidá roztok 19) mg (0,34 naol) sloučeniny XVII v 10 ml ethylaoetátu. Po 30-minutovém míchání při teplotě 5 °C se eměs k odstranění methanolu zahustí a k odparku se přidá 20 nl ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje dvakrát vždy 5 ml vody, 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 5 ml roztoku Chloridu sodného, vysuSÍ ee síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se

- 135 145 ag ( 97 9) sloučeniny uvedené v názvu (XVUIj isoaer Z) v· fomě Slutého práěku tajícího sa roakladu nad 100 °0.

ϊδϊ ^Sx c®*^{1 34OO}> ¹⁷⁷°> ¹⁷²⁰ ‘

87: ^{m 252} (3700), 258 (3800),

260 (4000), 274 (4000),

285 (4000).

Příprava 2

Difenylme thyl-7-C 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiaaol-3-yl )-2-Bethoxyiainoacetanido]-3- (3-chlor-l-propen-l-yl )-3-cefem-4-karbO3tylét XX (VIII-1)

Saěs 10,1 g (50 mol) 2-(5-amino-l,2,4-thiadiasol*3^yl)-2-methoxy iminoootové kyseliny (111*1) a 10,4 g (50 naol) chloridu fosforečného ve 100 ul suchého dichlomethanu se 2 hodiny míchá při teplotě -7 až -15 °0. Výsledný Čirý rošt ok se vylije do 500 nl n-hexanu, přiČeaS se vyloučí sraženina. Organická vrstva se oddekantuje a zbylý pevný naterlál se trituruje se 100 nl n-hexanu. Žlutá

136 sraženina ae odfiltruje a po vysušení ve vaku poskytne 12,5 g (99 $) chloridu kyseliny, tajícího sa rozkladu při 80 °C.

ΐδ: ca“¹ 1770.

max mg (0,1 mmol) shora připraveného chloridu kyseliny ee za míchání při teplotě místnosti přidá k roztoku 44 ng (0,1 mmol) sloučeniny XVlii (Z-isomer) z přikpz přípravy 1 v 5 ml suchého dichloraethanu. Po třiceti minutách se směs zahusti za sníženého tlaku, odparek se zředí 20 ml ethylaoetátu a 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu xadxéddi sodného, organioká vrstva se promyje 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml roztoku chloridu sodného, 5 ml 10$ kyseliny chlorovodíkové a 5 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a srp odpaří ee k suchu. Žlutý pěnovltý produkt se vyčistí ohromatografií na eloupoi 1 g silikagelu obsahujícího 0,1 al 1/1,5K fosfátového pufru o pB 6,4. Eluei sloupce směsí diohlormethanu a methanolu (100:1) se získá 31 mg (50 $) sloučeniny uvedené v názvu (YIH-lJ Z-isomer) ve formě žlutého práškového materiálu tajícího za rozkladu nad 150 °0.

137 ίδι csT¹ 3400, 1775, 1720, 1675, 1630.

XJV: χ ^⁸°°¹ » 240 (Π»»), 280 (10000).

MOU 3,6 (23, a, 2-H), 3,92 (3H, s, G-CH-j

4,0 (2H, a, Cg201),.5,27 (23, a, 6-H a 3—CH=CH), 5,83 (13, d-d, J=4,5 a 10,

7-H), 6,25 (13, d, Jsll, 3-CH), KX 6,83 (1H, 8, CHPhg), 7,33 (100, a, PlfcH),

8,0 (2H, Ma, 3S₂), 9,57 (1H, d, J=10, 7-NH).

Příprava 3

Dif enylaethy 1—7—í 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiaaol-3-yl )-2-methoxy iainoacetaaido] -3- (3-jod-l-propěn-l-yl )-3-eefea-4-karboxylát (IX-1)

Roztok 400 ag (0,77 aaol) sloučeniny VHI-1 (Z/S β 2/1) 9 10 nl suchého acetonu obsahujícího 346 ag (2,3 aaol) jodidu sodného se 30 šinut míchá při teplotě aístnosti. Reakční saěs se odpaří za sníženého tlaku a olej o vitý zbytek se roztřepe mezi 50 nl ethylacetátu a 10 al vody. Horní vrstva

13« s· postupně promyje 10 ml 102 (taaotnost/objem) vodného to stoku thio síranu sodného a 10 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hoře Sňatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 540 mg (98 2) slouSeniny uvedené v názvu (IX-lj kXXXZ Z/E = 1/1) ▼e formě naServenalé amorfní pevné látky tající za rozkladu nad 120 °C.

iSí ca¹ 3300, 1780, 1720, 1680, 1620.

Ws na (*) 240 (21000), 290 (12000).

³»^{67 (2H}> «, 2-H), 5,29 (1H, d, «J=4,5, 6-H), 5,95 (1H, d, J=4,5, 7-H), 6,27 (1/2H, d, Jeli, 3-CH cis), 6,72 (1/2H, d, J=16, 3-CH trans), 6,87 a 6,96 (vždy 1/2H, s, CHPhg), 7,4 (1GH, m, Ph-H).

- 139 Příprava 4

Difenylmethyl«*7«C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadlaaol-3-yl )-2-methoxyiminoaoetamido )-3- (3- jod-l-propen-l-yl )-3-cefea-4-karboxylát (IX-1)

Saěa 9,6 g (9 mmol) sloučeniny VIII-1 (Z-isoaer) a přípravy 2 a 4 g (27 mmol) jodidu sodného ve 100 súL suchého acetonu se 1,5 hodiny míchá při teplotě míst no sti. Reakční směs se odpaří, olejovitý abytek se zředí 90 ml ethylacetátu a ethylaeetátová vrstva se promyje 10 ml 105 (hmotnost/ohjem) vodného roatoku thio síranu sodného a 10 ml vody.

Po odpaření roztoku vy suSeného síranem hořečnatým se získá Slutý olejovitý materiál, ktexý při trituraci s Isopropyletherem tuhne. Po odfiltrování sraženiny se získá 4,3 g (67 %) sloučeniny uvedené v názvu (XX^lj E-isomer), tající za rozkladu nad 165 °C.

^tól Sa ^340β» ¹⁷⁸°» ^172ϊ· ^1ί8°» ^1β1°·

OTi λίί“⁰¹ η» (ί) 240 (18000), 297 (11000).

• 140 «Rl ₍5'^n,SO’^d6^+D2° 3,9β (3H, Β, ΟΟΗ,), 5,25 (ΙΗ, a, ppm

6-H), 5,95 (ΙΗ, m, 7-H), 6,72 (d, J»l6, 3-CH trans), 6,96 (1H, a, OH-Pi^), 7,4 (lCH,m, Pfr-H).

Příprava 5

Benzhydryl-7-C 2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2-methoxyiminoaeetamido] -3-t 3-ehlor-l-propen-l-ylJ -3-eefem-4*karboxylát (Z-isomer) (HIH-1)

K roztoku 20 g (42 mol) sloučeniny e

XVIII (Z-isomer) ve 420 ml dichlormethanu obsahujícího 34 ml (125 mol) N,O-bis(trimethylsilyl)aoetamidu se za míchání při teplotě od -10 do O °C přidá během 30 minut ve 3 podílech 15,2 g (59 mol) hydrochloridu 2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-l-yl)-2-aethoxyiminoace tyl chloridu. Směs se 30 minut míchá při teplotě O až 30 °C, pak se zahustí za sníženého tlaku, hnědý olejovitý zbytek se rozpustí ve 420 ml ethylacetátu, roztok se postupně promyje třikrát vždy 15 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 15 ml naayoeného vodného roztoku chloridu sodného, 15 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a 15 ml nasyceného vodného roztoku

- 141 -

al. Ke koncentrátu se přidá 200 al a—heptanu, Šíaž se získá 28_f5 g sloučeniny uvedená v názvu (VIII-lj Z-iaoaer) ve formě bezbarvého prášku tajícího za rozkladu nad 150 °C. čistota produktu činí 90 %.

^{Ιδ: 3400} > ^178O> ^172Q> ^l68°, 1620.

W: X^“¹⁰¹ aa (£) 240 (20000), 283 (12000).

4,0 (2H, a, CHgCl), 5,32 (1H, d, J=4,5 Hz, 6-H), 5,62 (1H, a, 3-CH=CH), 6,02 (1H, d, J=4,5 Hz, 7-H), 6,32 (1H, d, J=ll Hz, 3-CH), 6,87 (1H, s, CHPhg), 7,33 (1CH,

S, s, Ph-H).

142

Příprava 6

Senzhydxyl—7—12— (5- amine—1,2,4—thiadiazol—3—yl)—2—

-aethoxyiainoacetaaido]-3-[ 3- jod-l-propen-l-ylJ-3-cefem-4-karboxylát (2-Ísomer) (XX-1)

Směs 28,5 g sloučeniny V11I-1 (Z-isoaer) o čistotě 90 % a 19 g jodidu sodného ve 420 ©1 suchého acetonu se 10 minut míchá při teplotě místnosti a pak se nechá 2 hodiny stát při teplotě 5 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, k zbytku se přidá 420 ml ethylacetátu a 30 ml 10% (hmotnost /objem) vodného roztoku thio síranu sodného a směs se pro třepe. Organická vrstva se proseje 30 ml vody, vysuSí se síranem hořečnatýa a odpaří se na objem zhruba 50 ml. Zředěním koncentrátu 200 ml n-heptanu se získá 30,6 g (čistota 95 %) sloučeniny uvedená v názvu (IX-lj B-isomer) ve formě Slutého prážku tajícího za rozkladu nad 120 °C.

IČ: of¹ 3400, 1780, 1725, 1680, 1620.

07: ; SS”⁰¹ BB (i) 306 (15000).

...A.·.-* ,/X

143 «LR:

3,71 (2H, a, 2-H), 3,97 (3H,

8, OCg₃), 4,0 (2H, d, J»8 Hs, OHI), 5,26 (1H, d, J»4,5 Hz, 6-H), 6,03 (1H, d-d, Js>4,9 a 8 Hs, působením ip změna na dublet J=4,5 Hs, 7-H), 6,32 (1H, d-t, J»l5 a 8 Hs, 3“CH=CH), 6,79 (1H, d,

J=15 Hs, 3-CH), 6,98 (1H, e, CHPhg), 7,35 (10H, a, Ph-H), 7,63 (2H, ěs, působením DgO vymizí, HHg), 8,52 (1H, d, J=S Hz, působením BgO vymizí, 7-NH).

Příprava 7

Jodid benshydryl-7-1 2- (5-amino-l ,2,4-thiadiazol-3-yl )-2-ae thoxy iminoacet aaido] -3-t 3- (4-karbamoyl-1-pyridinio )-l-propen-l-yl] -3-eef ea-4-karboxylátu (E-iaomer) (XII- 1H)

K suspenzi 30,5 g slouSeniny IX-1 (B-isomer) a 26 g (212 osol) Isonikotinamidu ve 120 al aeetonitrilu ee přidá 100 al methanolu až do vySeření směsi. Výsledný rostok se v dusíkové atmosféře 2 hodiny míohá při teplotě áístnosti, naSež ee sa sníženého tlaku zahustí zhruba na objem 100 ml· Poletuhý zbytek se trituruje β 200 ml iso- 144 propyl etheru, rozpouštědlo se oddekantuje a «hylý Slutý práškový materiál se promyje 120 al směsi ieopropyletheru a methanolu v poměru 3tl· Práškový _r produkt ae odfiltruje a po vysušení ve vakuu poskytne 36 g sloučeniny uvedená v názvu (XII-1H$ E-isomer) i ve formě nažloutlého prášku tajícího za rozkladu nad 150 °C. Podle vysoce účinná kapalinová chromatografie činí čistota prodhktu 75 %·

IČx ί) S- ca“³· 3300, 1780, 1720, 1680, 1620. U7: )^^°¹ na ^ca^{3 282 (170)}*

NM

PPa

3,72 (2H, a, 2-H)

3,90 (3H, s, 00H₃),

5,25 (3H, ra, 6-H a CH^), 5,9 (1H, d-d, J=4,5 a 8 Hz, po přidání P₂0 změna na dublet, J=4,5 Hz, 7-H), 6,35 (1H, a, 3-CHaCH), 6,89 (1H, s, CgPh₂), 6,9 (1H, d, J=16 Hs, 3-CH), 7,35 (10H, a, Ph-H), 8,06 (2H, Ss, po přidání &₂0 vymizí, )^), 8,21 (2H, šs, po přidání P₂0 vymizí,!^), 8,36 a 9,07 (vždy 2H, d, J=6 Hz, Py-H),

9,57 (1H, d, J«8Hs, po přidání P₂0 vymizí,

7-KH).

145

Příprava 8

Benzhydryl-7-benzylidenaaino-3-C 3-ehlor-l-propen-1-yl]-3-cefem-4-karboxylát (XVII) (Z-isomer)

X ledem ohlášené směsi 13,4 g (28 mmol) krystalického intermediámího 7-aminocefemderivátu XVIII (Z-isomer) a 3,3 g (31 mmol) benzaldehydu ve 150 ml ethylacetátu se během 20 minut sa udržování teploty reakční směsi pod 10 °C přikape 56 ml (28 mmol) 0,5N hydroxidu sodného. Směs se sa chlazení míchá ještě 15 minut, pak se organioká vrstva oddělí, promyje se dvakrát vždy 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliSitanu sodného a vysuší se síranem hořečnatým · K vysušenému roztoku se přidá malé množství aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se zahusti k suchu. Olejovitý zbytek se rozpustí v 50 ml tetraehloraethanu a roztok se znovu zahusti. Tento postup se opakuje třikrát, přičemž složení směsi se sleduje chromatografií aa tenké vrstvě s reversní fází k potvrzení skutečnosti, že všechen výchozí 7-amino oefalo spor in byl přeměněn na Schiffovu bázi. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 16,45 g slouSeniny uvedené ▼ názvu (XVH;

t

- 146 Z-ieoaer) ve formě světle žlutého prážku tajícího sa rozkladu při 74 °C. Produkt, jehož čistota činí 85 $, ae používá v následujícím reakčním stupni bez čižtěaí.

Ιδι S* e·¹ 1780, 1725, 1635.

CH2C12 max	nm (2^^) 257 (400).
fCBCl,
3 Ppm	6,18 (1H, d, J«ll Hz)
	Příprava 9

S

OjHj C00CH(Ph)₂ (ΤΧΠ-2) *2

147 Difenylmethyl-7-[ 2- (5-aaino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl )-2- (Z)-ethoxy iainoaoetaaido] -3-C 3-ohlor-l-propenyl] -3-oefea-4-karbosylát (VHI-2, Z-ieoaer)

X saěa i 2,3 al (9 naol) N,O-bis(trimethylsilyDaoetaaidu a 1,338 g (2,8 smol) krystalického hydroehloridu difeaylmethyl-7-aaino-3-C3-chlor-1* (Z )-propen-l-yl] -3- cefea-4-kar boxylátu (XVIII) zxpřípzxsjá v 10 ml methylen§^oridu se za mí chání při teplotě -10 ®C po částech přidá 800 sig (2,95 smol) hydrochloridu 2-(5-aaino-l,2,4-thiadiazol-3-yl )-2- (Z )-ethoxy iaino acetyl chloridu · Směs se nechá 2 hodiny stát při teplotě O °C, pak se zředí 200 al ethylacetátu a po promytí vodou se odpaří ze sníženého tlaku· Trituraeí zbytku s lsopropyletherea se získá produkt uvedený v názvu (VHI-2) ve foraě amorfního prážku tajícího za rozkladu nad 150 °C. Výtěžek produktu činí 1,70 g (95 %).

- 148 IČ: Όμ <a*^X 3300, 1780, 1720, 1690, 1380, 1220.

UV: m (í) 285 (11000).

max _rIMSG-<L·

HH«: <>ppa ⁽3H, t, J=7 Ha, CH^), 4,25 (2H, q, J=7 Hz, CH^Hj), 5,90 (IH, d-d, J=4 a 8 Hz, 7-H), 6,26 (IH, d, Jeli Hz, 3-CH), 6,85 (IH, s, CHPhp, 9,53 (IH, d, J=8 Hz, 7-KH).

Příprava 10

(OTII) *2

- 149 Hydrochlorid difanylmathyl-7-amiao-3-(3-chlor-l-propenyl)-3-ceísm-4-karboxylátu (Z-isoaer) (XVIII, hydrochlorid)

K roztoku 80 g (0,11 mol) sloučeniny XVI ▼ 1,1 litru dlchlermethenu, obsahujícímu 16,2 ml (0,06 mol) N,O-bis(trimethylsilý) acetamidu, se při teplotě -10 °C v jediné dávce přidá 2% chloroformový roztok chloracetaldehydu (69 g) 0,22 smol) a směs se nechá přes noc stát při teplotě 5 °G. Reakční směs se zahustí na objem cea 0,3 litru, zředí se 0,6 litru směsi ethylacetátu a isopropyletheru (1:2) a po rozmíchání s 60 g silikagelu se zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek, filtrační koláč se promyje 0,2 litru stejné směsi rozpouštědel. Viltrát se spojí s jromývacíal kapalinami, zahustí sa zhruba na objem 0,2 litru, ke koncentrátu se přidá 60 g (0,26 mol) Oirardova činidla T a 220 ml 4H kyseliny chlorovodíkové. Seěs se naočkuje několika krystaly hydrochloridu sloučeniny XVIII, 3 hodiny ce míchá, vyloučené krystaly se odfiltruji, promyjí se 0,5 litru vody a 0,5 litru ethylaeetátu, a vysuli se ve vakuu. Získá se 37 g (70 5) sloučeniny uvedené v názvu (XVIII$ hydrochlorid), tajíoí za rozkladu nad 189 °C.

150Přodukt rezultuje ve foraě světle Slutých jehličkovitých krystalů.

IÓ: ca¹ 2830, 1780, 1720.

87: λ*»^^οΧ na (£> 286 (8800). e aiSO-dg ®»s Pppa 3,73 (2H, Ss, s, 2-H), 3,97 (2H, a, CHCI), 5,22 (1H, d, J=4,5 Ha, 6-H), 5,37 (1H, d, J«4,5 Ha, 7-H), 5,77 (1H, a, 3-CIUCH), 6,45 (1H, d, J=ll Ha, 3-CH), 6,88 (1H, s, CHPh), 7,33 (10H, Ss, s, Ph-H).

Analýza: pro 833831¾¾SCleHCl vypočteno 57,87 % 8, 4,65 % 8, 5,87 % H, 6,72 % 8, 14,85 % Clj nalezeno 57,62 % C, 4,53 % H, 5,70 % H, 6,64 % S, 14,89 9 Cl.

151

Příprava 11

(XVIII) *Z

Hydro chlorid difenylmethyl-7-aaino-3-(3-ehlor-l-propenyl)-3-eefea-4-karboxylátu (Z-isoaer) (XVIII, hydrochlorid)

K roztoku chloraoetaldehydu (256 chloroformový roztok} 628 mg; 2 mmol) v 10 ml diohlormethanu ee při teplete 5 °0 přidá nejprve 0,135 ml (0,5 nraol) N,<M>is(trlasthyleiÍyl)aeetaaidu a pak 728 ag (1 mmol) elouSeniny XVI. Beakfiní srnče ae nechá přes noc stát při teplotč 5 °C, pak ee odpaří a zředí ee 10 ml směsi ethylacetátu a iaopropyletheru (1:2). Nerozpustná podíly se odfiltruji, filtrát se zahusti zhruba na objem 5 ml, ke koncentrátu se

152 přidají 2 ml 4N kyseliny chlorovodíkové, saěs se naočkuje hydro chlor idea sloučeniny XVIII a 1 hodinu se míchá při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltruji, proayjí se 10 al ethylacetátu a 10 al vody, a vysuěi se ve vakuu. Získá se 384 ag (80 %) J sloučeniny uvedené v názvu (XVIII; hydrochlorid), tající za rozkladu nad 185 °0. Produkt resultující ve formě světle žlutých jehličkovitýoh krystalů je identický s produktem získaným v předcházejíc! přípravě.

Claims (19)

1. nároky

   3-Cefem-4-karboxylátové deriváty obecného vzorce X N-n-C-CONH--|^Z\ ^_SJ^NW 0J—^ch=ch-0H2h⁽⁺>=q

   ÓOO^

   R^H- η Hft t kde R známe vodík nebo běžnou skupinu, chránící aminofunkci zc- skupiny, kterou tvoří funkce tritylová nebo z acylových chloracetylová, formylová nebo trichlorethylkarbonylová,

   R znamená vodík nebo přímou či větvenou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se třemi až Šesti atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

   R*

   I

   -C-CH=CH-R‘

   Á5

   R*

   I r5 ^pOOH

   O k

   nebo

   R^ i

   -C-COOH

   Ř5 kde R-⁵ znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu,. X znamená halogen, skupinu hydroxylovou nebo nižší alkoxylovou s jedním z 4 5 až Čtyřmi atomy uhlíku, a R i R znamenají vzájemně nezávisle 4- 5 vodík, methylovou či ethylovou skupinu, nebo znamenají R a spolu s uhlíkovým atomem, na kterém jsou vázány, cykloalkylidenový kruh se třemi až oěti atomy uhlíku a _£ -N⁽ ti q znamená kvarteřní amoniovou skupinu, kde dusíkový atom má alifatický charakter, nebo je částí heterocyklického, monoz nebo bicyklického systému

   II a v tom případě íá skupinu

   X—-R¹⁶ kde R¹^, R¹^ a R ve významech shodných či různých znamenají nižší alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi- atomy uhlíku, nižší alkenylovou či nižší aminoalkylovou skupinu vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, to za omezení, že aminoskupj.ryu’' nemůže být na -uhlíkovém atomu, nebo nižší hydroxyslkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, to za pmezení, že hydroxylov^T skupině nemůže být na -uhlíkovém atomu, ^/R¹^ znamená vodík, nižší-alkylovou či alkoxylovou skupinu, nižš$ alkylthioskupinu ve všech případech s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu či nižší dialkylaminoskupinu vždy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, formy 1- , aminoskupinu, nižší _s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu karboxylovou, hydroxylovou, nižší alkoxy- _: alkylovou či nižší karboxyalkylthioskupinu, nižší hydroxyalkylovou skupinu, nižší halogenovanou alkylovou skupinu, nižší aminoalkylovou skupinu, nižší alkoxy-nižší alkylovou skupinu, všey-* s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu karbamoylovou nebo nižší N-alkylkarbamoylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo znamená R¹^ dvojvaznou alkylenovou skupinu se třemi až pěti atomy uhlíku,

   R znamená nižší alkylovou či nižší alkoxyalkylovou skupinu “ . . · ’, nižší halogenalkylovou skupinu ve všech případech s jedním až čtyřmi atomy phlíku,

   IIIdale skupinu allylovou, nižší hydroxyalkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, v tom případě za omezení, že hydroxylová skupina není na ο^-uhlíkovém atomu, nižší aminoalkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, to za omezení, že aminoskupina není na ^-uhlíkovém atomu nebo nižší fenylalkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku v alkylovém zbytku,

   Ί 8

   R znamená vodík, nižší alkylovou či nižší alkoxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu s oběma elkylovými zbytky nižšími, nižší alkylthioskupinu, kde všechny nižší alkylové skupiny obsahují jeden až čtyři atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo nižší dialkylaminoskupinu vždy s elkylovými zbytky s jedním až čtyřmi btomy uhlíku, skupinu karboxylovou nebo hydroxylovou··, dále nižší kar boxy alkylovou, nižší hydroxyalkylovou, nižší aminoalkylovou vždy s jedním až

   Čtyřmi atomy uhlíku, formylaminoskupinu, nižší alk ' ylaminoskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, karbamoylovou či nižší alkyIkarbamoylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, n znamená 1 až 3

   Z znamená methylenovou .skupinu nebo - pokud n znamená 219 19 znamená Z také síru, kyslík nebo skupinu -N-R , kde R znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, a 20 21

   R i R s významy totožnými či různými znamenají vodík, nižší /í^kylovou, nižší alkoxylovou, nižší alkylthioskupinu vždy s alkylovým zbytkem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu či nižší dialkylaminoskupinu vždy s alkylovými zbytky s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, skupinu karboxylovou, hydroxylovou, nižší hydroxyalkylovou, nižší áminoalkylovou, nižší alkoxyalkylovou, nižší karboxyalkylovou, nižší ksrboxyalkylaminoskupinu, nižší alk ! ylaminoskupinu, nižší kar-Lboxyalk ; 'ylaminoskupinu, skupinu karbamoylovou nebo nižší lí-alkylkarbamoylovou, kde ve vše případech zmíněný alkylový zby^tek^ obsahuje jeden až čtyřmi atomy uhlíku, jakož i jejich nejedované-, farmaceuticky přijatelné adiční soli, solváty, hydráty

   -Ulané bo odpovídající fysiologicky hydrolyzovatelné estery typu substituovaných 2ykarboxyprop-2-ylesterů.

   2. 3-Cefem-4—karboxylátové deriváty podle nároku 1, kde R znamená nižší alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až pěti atomy uhlíku, 1-karboxycykloalk-l-ylovou skupinu se třemi až pěti atomy uhlíku, dále skupinu allylovou, propargylovou nebo nižší lcarboxyalkylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku v alkylovem řetězci.

   3. 3-Cefem-4—kar boxylátové deriváty podle nároků.

   2 τ

   1 a 2, kde R znamená skupinu methylovou, ethylovou, cyklopentylovou, allylovou nebo propargylovou.

   <· e r

   -IV4® _τ ‘ Λ Α Λ iť-teyOM—U

   3-Cefem-4-karboxylevá k-ysoflina podle nároku 3, totiž

   2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido^. ^3-( trimethylamdnio)-l-propén-l-yjLj -3-cefem-4-karboxylevá *i±tta, nebo odpovídající Be^elova-ta?a farmaceuticky přijal

   7-3-1 kyselina, nebo odpovídající Be^edovatá'a farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fysiologicky hydrolyzovatelný ester® _z

   5 o 3-Cefem-4-karboxylová kyselina· podle nároku 3, tetiž 7-j2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyirainoacetamidol-3-p-(l-methylpyrrolidinio)-l-prope'n-l-ylJ-3-cefem-4-karboxylova kyselina, nebo odpovídající nejedeveta a farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fysiologicky lyzovatelný ester. ,

   6® 3-Cefem-4-kar boxy levá kyselina podle nároku 3, -totiž 7-j^(5-amino-l,2_>4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyimipoacetamidoV-3-.|3-pyridinio-l-propen-l-yll-3-cefem-4-karboxylevá ky-selina, nebo odpovídající ne jedovatá- a farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fysiologicky hydrolyzovatelný ester.

   čti

   7® 3-Cefem-4-karboxylevá kyselina podle nároku 3, totiž 7-f2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl^-2-methoxyiminoacetamil* *7 aP doJ-3-i 3-aminopyridinio)-l-propen-l-yl| -3-cefem-4-karboxylevá kyselina nebo odpovídající no jedovatá a farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fysiologicky hydrolyzovatelný ester® //

   8® 3-C efem-4-kar boxy l-evá kyselina podle nároku 3, totiž 7-^2-(5 -amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido”\-3-l (3-formylaminopyridinio)-l-propen-l-yll -3-cefem-4j cpP » r t *re.

   •karboxylevá -kyooiisa· nebo odpovídající nejedevataj- farmaceuticky přijatelná sůl, tedy adiční sůl, solvá^ hydrát nebo fysiologicky hydrolyzovatelný ester®

   9® 3-Cefem-4-ka*boxylevá kyseiina podle nároku 3, totiž 7-{2-(5-amino-l,2,4-thiadia£ol-3-yl)-2-methoxyiminoacetr r c r.

   -V— amidot-3-l3-(3-aminomethylpyridinio)-l-propen-l-yíl-3-cefem4-kar boxy leva- kyselina nebo je^ž-nejedovatá, farmaceuticky přijatelná sůl, tedy adiční sůl, solvát, hydrát nebo fysiologicky hydrolyzovatelný ester. +,

   G r~

   10. 3—Cefem-4-karboxylevá kyselina¹ podle nároku 3, totiž 7-^2-(5-^amino-1, 2,4-1hiadiazol-3-y 1) -2-methoxyiminoacetamidol-3-Í37(3-karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yll-3-cef- , A- íq x-cr/ic-i/ .S em-4-karboxyleva kyselina, ne£>o jejž nojedovoha, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyBiologicky hydrolyzovatelný ester.

   «7- t _f

   11. 3-Cefem-4-kar boxy lová kyselina podle nároku 3, totiž 7-^2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3pyl)-2-methoxyiminoac e tamido^-3-Q-( 4-kar bamoyIpyridinio) -1-pr open=l-y í\ -3^-c e- _ fem-4-kar boxy lová kyselina, nebo odpovídající nej o do Vg-^eTa^ farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fyBiologicky hydrolyzovatelný ester.

   12_o 3-C efem-4-kar boxy levá kynolina—podle nároku 3, totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-Í3-(2-me thylthiazolio )-l-propan-l-yl^,-3-cef em-4-karboxylová kyselina, nebo jejj e dóvaitá, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fysiologicky hydrolyzovatelný ester.

   13« 3-Cefem-4-karboxylevá kyselina podle nároku 3, totiž 7-)2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-3-(3-(2-amino-5-thiazolo(4,5-a^pyridinio)-l-propen^l-yl)-3-cefem-4-kar boxy lová kyselina, nebo je j&ne-jedovatá, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát, nebo fysiologicky hydrolyzovatelný ester.

   14 o 3-C efem-4-kar boxy levá ky a oline podle nároku 3, totiž 7- j2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminpa c e t amidoj-3 - Q - (,4-hy dr oxyme t hy lpy r idinio )-l-yr op e n-l-y l(-3cefem-4-karboxyleva. k-yoolina, nebo je jik? ne jedoval, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fysiologicky hydtolyzovatelný ester.

   -VI15. 3-Cefenw4-karboxylevá kyselina podle nároku 3, totii 7-12-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoace tamidoj-3- l3-(3^hydroxymethylpyridinio-l-propen-l-ylJ*-3-cefem4-kar boxy levá kyselina, nebo jej ž^no j odo vata^ farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fysiologicky hydrolyzovatelný ester.»

   16. 3-Cefem-4-karboxylevá kyselina podle nároku 3, totiž 7-{2-(5-araino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido 1-3-(3-( 4-N-me thy lkarbamoyl-pyridinio)-l-propen1-ylj -3-cefem-4-karboxylevét kyselina, nebo j e j ž o j o dovátý,· farmaceuticky vhodná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fysiologicky hydrolyzova telný ester. _ť/ o ► f

   17. 3-Cefem-4-karboxylevé kyselina podle nároku 3, totiž 7-Í2-C5 -amino-1,2,4-1 hiadia zo 1-3 -y 1) -2 -me t ho xy iminoacetamidoJ-3- lj-(2,3-propylenpyridinio)-l-propen-l^yl| -3-cefem-4-kar boxy leva- kyselina, nebo je jí^Eaý&^eva^-áy farmaceuticky vhodná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fysiologicky hydrolyzovatelný ester©

   Z/

   18. 3-Cefem-4-karboxylevé kyselina podle nároku 3, totiž 7-(2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamidol«r3-?3-(4-karbamoylpyridin±o)-l-propen-l-ylj-3-cefem-4karboxyleva kyselina, nebo její ne jodovat a, farmaceuticky vhodná adiční sůl, solvát, hydrát, nebo fyziologicky hydrolyzovatelnj ester.

   Z/19. 3-C efem-4-r kar boxy levá kyše) ina, podle nároku 3, totiž 7-{2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)“2-cyklopentyloxyiminoacetamido l-3-l3-(4-karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yl} -3Z a'/., - Zo I cefem-4-karboxyleva kyselina, nebo jejx ne jedovata, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fysiologicky hydrolyzovatelný ester.

   Z<

   20. 3-Cefem-4-karboxylevé- kyselina podle nároku 3, totiž 7-l2~(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido*]-3-i3-(4-karbamoylpyridinip)?-l-P^ropen-l-ylÍ-3-cefem4-karboxylevá ky-eedxna, .nebo jejž nojodovafra-, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fysiologicky hydrolyzovatelný ester.

   r e f e

   -VII-.

   o

   21 _e 3-Cefem-4-karboxylevá kyselina podle nároku 3, totiž 7- L² -(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargy loxaiminoacetamidoj -3- j(4-karbamoylpyridinio)-l-propen-l-yll -3cexem-4-karboxylova kysel-sm-a, nebo jej^ nojodovota, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fysiologicky hydrolyzovstelný ester. _z # r22. 3 Cefem-4-karboxylevá kyselina podle nároku 3, totiž 7-{2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido3-3-[3-(4-karboxypyridinio)-l-propen-l-yn -3-cefem4-karboxyleva -kyselina, nebo jej^á no jedevsta, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fysiologicky hydrolyzovatelbý ester.

   23. 3-Cefem-4-karboxylevá kys^iina__podle nároku 3, totiž 7- [2-(5-amino-l,2,4-tbiadiazol—3-yl)-2-ethoxyiminoacetamido] -3-(3-(4-ksrboxypyridinio)-2-propen-l-yíl -3-cefem-4-karboxylevé kyše limu, nebo jej/ ne jo do ve té, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fysiologicky hyózolyzovatelbý ester. · nároku 3,

   3-Cef em-4-kar boxy levé totiž 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj -3-r3-(3-karboxymethylpyridinio)-l-propen-l-yl] •3-ceiem-4-karboxylave ky o o lina, nebo jej/ no jodova-t-a, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fysiologicky hydrolyzovatelný ester.

   Z/.

   25. 3-Cefe5m-4-karboxyl©vá kyeeiina podle nároku 3, totiž 7-^2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamidol -3-l3-(4-karboxymethylthiopyridinio)-l-propen-l-yÍ] -J /Z- SLe.Zcj>, ·» '3-cefem-4-karboxylervá k-yoolina, nebo její no jcdovg-tá, farmaceuticky přijatelná adiční sůl, solvát, hydrát nebo fysiologicky hydrolyzovatelný ester.

   26. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt pro výrobu slou-čen-i» obecného vzorce I, tedy látka obecného vzorce fť'

   -VIII

   R^NH

   -C-CONH 11 R •CH=CHt COOB'

   CHgZ kde R^3- znamená vodík nebo běžnou skupinu, chránící aminofunkci, tedy tritylovou nebo z acylových chloracetylovou, formylovou nebo trichlorethyIkarbonyijvou, R² znamená vodík> přímou nebo

   VcivŠtvenou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se t?emi až šesti atomy uhlíku nebo skupenu vzorce

   R*

   -C-CHsCHR¹

   R⁴ i

   -C-CST-Ř³

   Ě⁵ kde R·³ zhamená vodík, nižší alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku či karboxylovou skupinu, X znamená halogen, hydroxylovou či nižší alkoxylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy _r z c uhlíku, a R i R znamenají vzájemně nezávisle vodík, methylovou či ethylovou skupinu, hebo R⁴ a R^ dohromady s uhlíkovým atomem, na kterém jsou vázány, znamenají cykloalkylidenovou skupinu se třemi až pěti atomy uhlíku, B^3, znamená vodík nebo běžnou skupinu, chránící karboxylovou funkci, jakou je nižší alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, a Z znamená fiíbť' v) í chlor, brom nebo jod, 6i odpovídající, oů^adi^ní, solvát, hydrát nebo hydrolyzovatelný ester_Λ

   27o 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 26, kde Z znamená chlor nebo jod, R znamená nižší alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, cykloalkylovou skulinu se třemi až pěti atomy uhlíku, 1-karboxycykloalkylovou skupinu se třemi až pěti atomy uhlíku, ally lovou, propargylovou nebo nižší karboxyalky lovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo^J^povídající adiční sůl, hydrát, šolvát či hydrolyzovatelný ester.

   -ϊχ28„ 3-C efeih-4-kar boxy lákový derivát jako meziprodukt podle nároku 27, kde R² znamená skupinu methylovou, ethylovou, cyklopentylovou, allylovou ne bo^ropargy lovou·

   29o 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 28, kde B^ znamená vodík nebo benzhydrylovou skupinu a R^ znamená vodík nebo tritylovou skupinu.

   30. 3-rCefemT4-Tkarboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylester kyseliny .7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido}-3-(3-jod-1-’propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylove nebo ^Napovídající adiční sůl, hydrát či solvát. t

   31. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylěstár kyseliny 7-/2-(5-amino-1,2,4-1 hia d ia zol-3-y1)-2-ethoxy imi noa c e t amidoj-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylové, nebo^J7odpovídající adiční sůl, hydrát či solvát.

   32. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylester kyseliny 7-/2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetamidoj-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxyíové, nebo^J^apovídající adiční sůl, hydrát či solvát.

   33. 3-Cef em-4-kar boxylátový. derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylester kyseliny 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamidóJ-3-(3-jod-l—propen-l-yl)-3-cefem-4-ksrboxylove, nebo ^J$cípovíáa jící adiční sůl, hydrát či solvát.

   34. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylester kyseliny 7- |2-(5-ami- . no-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiniinoacetamidoj-3-(3-jod-Ί-propen-l-yl)-3-cefem-4-karboxylové, ne bo^J^Nd povídá jící adiční sůl, hydrád či solvát.

   35. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylester kyseliny 7-j2-(5-amino—l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoaceta_mido]-3-(3-chlor-l— propen-l-yl)-3-cefem-4-kar boxy lové, ne bo^Jí^d povídá jící sůl^

   Xhydrát či solvát.

   36o 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylešter kyseliny 7-j2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamiduJ-3-(3-chlor-l-propen-l-yl)-3-cefem-4—kar boxy lové, ne bo od povídá jící adiční sůl, hydrát či solvát.

   fé

   37. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylešter kyseliny 7-^2-(5amino-1,2,4-thiadiatol-3-yl)^2-cyklopentyloxyiminoacetaniiáo3—3-(3-chlor~l-propen-l-yl)-3-cefem-4-kc_;r boxy lové, nebo^féídpovídající adiční sůl, hydrát Či solvát.

   38. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylnethylester kyseliny7-í2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamido -3-(3—chlor-l-propen-l-yl)-3-cáíeni-4-kar boxy lové, nebojíce povídá jící adiční sůl, solvát či hydrát.

   39. 3-Cefem-4-karboxylátový derivát jako meziprodukt podle nároku 29, totiž difenylmethylešter kyseliny 7-|2-(5-ami no-l,2,4-thiadiazol-3-yl-2-propargyloxyiminoaetamidoJ-3-(3— chlor-l-propen->l-yl)-3-cefem-4-karboxylové, nebo /Odpovídájící adiční sůl, hydrát či solvát.

   Xa

   40. Sloučenina obecného vzorce XXII jako meziprodukt pro sloučeninu obecného vzorce I podle nároku I (XXII) (+)

   o (+) kde N ΞΞ Q znamená kvarterní amoniovou skupinu,/nebo Odpovídající sůl, ester, solvát nebo hydrát.

   — J4JL.

   41. (₊)Sloučenina vzorcéXXII podle nároku 40, kde skupina -N S Q znamená kvarterní amoniovou skupinu ze skupiny _r13

   -IíIíLr¹⁴ kde R¹^, R¹^ a R¹^ _s významy totožnými nebo různýmo znamenají nižší alkylovou, nižší alkenylovou či nižší aminoalkylovou skupinu až až do 4 uhlíkových atomů, to za omezení, že aminoskupina nemůže být na o(j-uhlíkovém atomu, nebo nižší hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, to za omezení, že hydroxylová skupina nemůže být na ^-uhlíkovém a t o mu,

   R^x znamená vodík, nižží alkylovou, nižší alkoxylovou nebo nižší alkylthioskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu či nižší dialkylaminoskupinu v.ždy až do 4 uhlíkových atomů, formylaminoskupinu, nižší alk ( ylaminoskupinu až do 4 uhlíkových atomů, skupinu karboxylovou, hydroxylovou ,¼..

   c r «

   -Χίεkupinu nižší kar boxy alkylo vou, nižší kar boxy alkylthioskupinu, nižší hydroxyalkylovou, nižší halogenalkylovou, nižší aminoalkylovou až až do čtyř uhlíkových atomů, skupinu alkoxyalkylovou s oběma alifatickými zbytky nižšími až do čtyř uhlíkových atomů, karbamoylovou nebo nižší alkylkarbamoylovou skupinu s alkylovým zbytkem až do čtyř uhlíkových atomů, nebo může znamenat dvojvaznou alkylenovou skupinu se třemi až pěti atomy uhlíku, R * znamená nižší alkylovou, alkoxyalkylovou či nižší halogenalkylovou skupinu aždy s alkylovým zbytkem až do čtyř uhlíkových atomů, skupinu allylovou, hydroxyalkylovou, to za omezení, že hydroxylová skupina, není na oL-uhlíkovém atomu, nižší aminoalkylovou skupinu, to za omezení, že aminoskupina není na -Uhlíkovém atomu nebo nižší f e ny laiky, lo vou skupinu s až čtyřmi atomy uhlíku v alkylové části,

   R znamená vodík, nižší alkylovou, alkoxylovou, alkoxyalkylovou nebo nižší alkylthioskupinu vždy se všemi zbytky až do čtyř atomů uhlíku, aminoskupinu, nižší. a Iky lamino skupinu nebo nižší dialkylaminoskupinu se zbytky až do čtyř atomů uhlíku, skupinu karboxylovou, hydroxylovou, nižší karboxyalkylovou, hydroxyalkylovou nebo aminoalkylovou vždy až do čtyř uhlíkových atomů, formylaminoskupinu, nižší al·' ylaminoskupinu až do čtyř uhlíkových atomů, karbamoylovou nebo bižší lí-alky karbamoylovou skupinu s až čtyřmi atomy uhlíku v alkylovém zbytku, n znamená 1 až 3

   Z znamená methylenovou skupinu, nebo pokud n znamená 2, pak znamená rovněž i síru, kyslík nebo skupinu NR , kae R ⁷ znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, a R^Q · _v e z i R-^x _s významy totožnými nebo různými znamenají vodík, nižší skupinu alkylovou alkoxylovou, alkylthioskupinu až do čtyř uhlíkových atomů, aminoskupinu, nižší alkylamino- nebo dialkylaminoskupinu s alkyly až do čtyř atomů uhlíku, skupinu karboxylovou, hydroxylovou, nižší hydroxyalkylovou, aminoalkylovou, alkox^alkylovou, karboxyalkylovou, karboxyalkylaminoskupinu s alkylovými zbytky až do čtyř atomů uhlíku, nižší lusfí-XIIV2^) _ř ..

   4o Vf G«Ax>tfA*M U ai

   Ub alk. | ylaminoskupinu, nižší karboxyalkl· ,-ylaminoskupinu,

   Ό κ-s ⁹ karbamoylovou nebo nižší N-alkylkarbamoylovou skupinu, * nebc/^pdpovídající sůl, ester, solvát či hydrát.

   (+)

   42o Sloučenina podle nároku 40, kde N s Q znamená 1-methylpyrrolidin .ovou skupinu.

   43o Sloučenina podle nároku 40, kde Ν =£. znamená pyriainiový zbytek.

   (+)

   44. Sloučenina podle nároku 40, kde Ν Ξ Q znamená mená mená mená mená mená

   2-amino-5-thiazolo |4,5-cipyridiniový zbytek.

   ^U (+)

   45. Sloučenina podle nároku 40, kde N trimethy lamoniovou skupinu.

   ( + )

   46. Sloučenina podle nároku 40, kde N = 3-aminopyridiniovou skupinu.

   (+)

   47. Sloučenina podle nároku 40, kde N 3-formylaminopyridiniovou skupinu.

   48. Sloučenina podle nároku 40, kde Ν == 3-karbamoylpyridiniovou skupinu.

   49. Sloučenina podle 4-karbamoylpyridiniovou nároku 40, kde skupinu.

   q znaQ znaQ ζηθΟ znaQ zna50. Sloučenina podle nároku 40, kde jjsQ mená 3-aminomethylpyridiniovou skupinu.

   (+) '·>

   51. Sloučenina podle nároku 40, kde N « Q mená 2-methylthiazoliovou skupinu (+)

   52. Sloučenina podle nároku 40, kde Ν =; Q mená 3-hydroxymethylpyridiniovou skupinu.

   (+)

   53. Sloučenina podle nároku 40, kde N _·—r Q mená 4-hydroxymethylpyridiniovou skupinu.

   (+)

   54. Sloučenina podle nároku 40, kde N zxz Q mená 4-(N-met^ylkarbamoyl)-pyridiniovou skupinu.

   znaznaznaznaznar ~

   XIII (+)

   55· Sloučenina podle nároku 40, kde -Ns Q znamená 4-karboxypyridiniovou skupinu.

   56. Sloučenina podle nároku 40, kde N Q znamená 2,3-propypenpyridiniovou skupinu.

   57. Sloučenina podle nároku 40, kde -NŠQ znamená 3-karboxyme thy lpyr idiniovou skupinu.

   58o Sloučenina podle nátoku 40, kde -ITsQ znamená 4-karboxymethylthiopyridiniovou skupinu.

   59. Sloučenina vzorce XXIX jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny vzorce l|p,dle nároku 1

   E (XXIX) kde R znamená vodík nebo běžnou skupinu, chránící karboxyi&Tí lovou skupinu, tedy skupina ', benzylová, p-methylnebo p-nitrobenzylová, terč.-butylová, 2,2,2-trichlorethylová, R m R a R s významy totožnými či různými znamenají vodík, skupinu hydroxylovou, nižší alkylovou nebo nižší,alkoxy lovou vždy do .4 uhlíkových atomů, a Z znamená chlor, brom nebo jod, nebo^Jí(&dpovídající sůl, solvát, hydrát či ester.

   pp

   60. Sloučenina podle nároku 59, kde R znamená benzhydrylovou skupinu a Z znamená chlor nebo jod,

   23 _n24 _a

   61.

   Sloučenina podle nároku 60, kde E znamenají vodík.

   62-5 Sloučenina podle nároku 6l, totiž benzhydrylester kyseliny 7-benzylidenamino-3_(3-chlor-l-propen-l-yl)3-cefem-4~ksrboxylové.

   63. Sloučenina podle nároku 6l, totiž benzhydrylester kyseliny 7-benzylidenamino-3-(3-jod-l-propen-l-yl)-3cefem.4-karboxylové.

   e ··

   XIV

   64· Způsob přípravy alouconin ^beoriáhcvzorce podle nároku 1 obežeň&ho £

   H.

   ρΛην >x_s..

   -,-C-CONH--,

   3 u O v ( + ) >0H=CH-CH_o-N ~Q (-) kde R^x znamená vodík, nebo běžnou skupinu, chránící aminoskuUkezcM pinu, _ ^je skupina tritylová nebo z acylových formylová či chloracetylová, R² znamená vodík, přímou nebopvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce

   CO OH nebo

   -C-CH=CH-R'

   -C-C=S-R^J R^{5 R} 4 ?

   -C-COOH • 5 kde R znamená vodík, nižší alkylovou skupinu do 4 uhlíkových atomů nebo karboxylovou skupinu, X znamená halogen, hydroxylovou nebo nižší alkoxylovou skupinu do 4 uhlíkových atomů a R i R znamenají vždy vzájemně nezávisle vodík, methyv 4 5 lovou ci ethylovou skupinu, nebo R a R spolu s uhlíkovým atomem, na kterém jsou vázány, znamenají cykloalkylidenovou skupinu s 3 až 5·atomy uhlíku v cyklu a (+)

   -M S Q znamená kvartérní amoniovou.skupinu, jakož i odpovídajících nejedovatých a farmaceuticky přijatelných solí a odpovídajících fyziologicky hydrolyzovatelných esterů, vyznačující se tím, že se působí na sloučeninu obecného vzorce c, <?

   -XVr²hm ξ—T?r^0OTHT-O \ ₂’₀J—'-^A~ch=

   OR · 1 _n

   CHCHgZ

   ÍOOR¹

   2 z z 2 kde R má stejný význam jako R nebo znamená skupinu vzorce

   00R nebo

   -C-COOB^J

   I 5

   R^? kde X, R⁴ a R³ bia jí výše uvedené významy, B¹ znamená běžnou skupinu, chránící karboxylovou funkci, jak-jsou uve^enyLV nároku 59, znamená vodík, nebo skupinu, z z z wvejkuoq , chrámci aminovou skupinu, j-ok -j-sou uvěé-e-ey-v nároku 64, Z znamená chlor, brom nebo jod a m znamená nulu nebo 1, terciárním aminem H5Q, a pokud m znamená 1, redukuje se sulfoxid běžnými činidly a potom se odstraní rovněž běžnými činidly všechny chránící skupiny.

   65. Způsob přípravy híouoonin obecného v-zorce podle nároku 1, j_ kde R¹ znamená vodík nebo běžnoJsfcupinu, chránící aminofunkci, jak j-sou· uvedeny v nároku 64, R znamená vodík nebo přímou či větvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále cykloalkylovou či cykloalkenylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

   R

   -C-CH=CH-R³

   ÍC ¹ 3

   -C-C^C-R

   -XVIK xCOOH nebo

   R⁴ i

   -C-COOH

   3 z vw v kde Pc znamená vodík, nižší alkylovou Či alkoxylovou skupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku, X znamená halogep, hydroxylovou nebo nižší elkoxylovou skupinu s ,'·! až 4 A ζ atomy uhlíku a R i R vzáv. jemně nezávisle znamenají , . 4 5 vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo R a R spolu s uhlíkovým atomem, na kterém jsou vázány, tvoří cykloalkylidenovou skupinu s 3 až 5 atoTmy uhlíku a (+) ^z cpceJle vlaze Uu- 4 · znamená kvarterní amoniovou skupinu, ^js^ož i ne jedovatých, farmaceuticky přijatelných solí a fyziologicky hydrolyzovatelných esterů, vyznačující se tím, že se působí na sloučeninu vzorce kyselinou obecného vzorce r²hn

   N-—ΪΪ“’’

   C-COOH

   OR nebo acylujícím derivátem takové z z 2 stejný význam jako R nebo znamená vzorce yCOOB¹ nebo kyseliny, kde R má skupinu obecného

   R⁴ * i

   -C-COOB¹ r5

   -XVIIΔ R . - . 1 kde X, R* a R⁵ mají zdtr^glž'dříve uvedené významy, B¹ znamená běžnou skupinu chránící karboxylovou funkci, jak—by^í—uveMen^v nároku 59 a B² znamená vodík, nebo běžnou skupinu, chránící aminovou funkci, ja-k—byly _e uvettehy~Y nároku 64.

   66, Způsob podle nároku 65, vyznačující se tím, že se^takto připravují' sloučeniny^ě-^L-až SS-r

   1) 7- j2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido| -3- |3-(trimethylamonio)-l~propen-1-^11-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
2. 2) 7-{2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-mathoxyiminoa c e t amid oj -3τ D - (1-me thyIpyrrolid i nio ) -1—propen-l-yD -3 - c e f em-4 - ka r bo xy leva kyselina,
3. 3) 7-{2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxy~ iminoacetamido’1-3- J^-pyridinio-l-propen-l-yll -J

   -~3-cefem-4-karboxylovd kyselina,
4. 4) 7-^2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoa cetamido^-3-1_3-(3-aminopyridinio )-l-propen-l-yiJ-3 -cef em-4-kar boxy levá- kyselina,
5. 5) 7-|2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido\-3~(3-(3-formylaminopyridinio)-l•1 r·1 _r

   -propen-l-ylJ-3-cefem-4-karboxylevar kyselina;
6. 6) 7-j2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl-2-methoxyiminoacetamid61-3-B-(3-aminomethylpyridinio)— 1- pro p e n-1-ylj-3 - c e f en_ 4- kar boxy lová -ky celina,
7. 7) 7-^2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamidol -3-Í3-(3-karbamoylpyridinio)-l— prope n-l-y li-3-cef em-4-kar boxy levá kyselina-,

   ij t/ý c.Á0 2/&/&->

   .. A' ΐ ' :
8. 8) 7- [2-(5-amino-l,3,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacet amido} -3 /3- ( 4-kar bamoy lpyridinio)-l-propen-l-yl]—'3-cefem-4-karboxylová kyselina.
9. 9) 7-IŽ-(5 -amino-1,2,4-1hiad ia zol-3-y 1) -2 -me thoxy iminoacetamido}-3-^3-(2-methylthiazolio)-l-propen-l-ylJ-3—cefem-4-karboxylová kyselina.
10. 10) 7- j2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacet amidoj-3 - \3- (2 -amino-5 -t hiazolo £4,5-cj pyr idi nio) -l-propeh-l-yl -3-cefem«4 kar boxy lová kyselina.
11. 11) 7- [2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoa c e t amido} -3-5-( 4-hy droxyme t hy lpy r idinio)-l-propen—-l-yl?-3-cef em-4-kar boxy lová kyselina,
12. 12) 7-j2-(.5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-me thoxy iminoacetamidoj -3- j3~(3-hydroxymethylpyridinio)-l-propen- l-ylJ-3-cefem-4-karboxylová kyselina
13. 13) 7-/2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3- (3“(4-N-methylkarbamoyIpyridinio)-l-propen-l-y ]7(-3-c e fem-4-karboxylová kyselina,
14. 14) 7-(2-(5-amino-l,2_>4-thiadiazol-3'“yl)-2-methoxyiminoacetamido3-3-(3-(2,3-propylenpyridinio)-l-propen-.l-yÍJ—3-cefem-4-karboxylová kyselina,
15. 15) 7-/2-(5 -amino-1,2,4-thiadiazol-3-y l)-2-ethoxy iminoacetamidoj-3- 5-(4-karbamoylpyridinio )-l- propen- l-ylJ-3- cefem-4-karboxylová kyselina,
16. 16) 7-[2-(5-amiho-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyklopentyloxyiminoacetamidoJ-3- ]3-(4-kar bamoy lpy r idinio )-l- propen-l-yl}-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
17. 17) 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-allyloxyiminoacetamidoj -3-/3-(4-kar bamoy lpy r idinio} -1-propen-l-ylJ ~3-cefem-4-karboxylová kyselina.

    1H) 7-Jj2«r(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido}-3- [3-(4-karbamoylpyridinio)-l-propen-ylj-3-cefem-4-kar boxy lová kyselina,

    -XIX19) 7-[2-(5-amino-1,2,4-1hiadia zo1-3-y1)-2-me t hoxy iminoacetamidoj-3-í3(4-k^arb°xypyridini°)-l-prc^>p^en-lylj-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
18. 20) 7-j2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetamidoJ-3-[3-(4-karboxybyridinio)-2-propen-l-ylJ—3-cefem—4-karboxylová kyselina,

    2J.) 7^-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido^-3- [3-(4-karboxymethylpyridinio)-l-propen- l-ylj-3-cefem-4-karboxylová kyselina, a
19. 22) 7-j2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-L3-(4-karboxymethylthiopyridinio)-l— propen-l-ylj-3-cefem-4-karboxylová kyselina.

    PV 2 56b-85

    -XX67. Parmectuciký přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje antibakterielně účinné množství i nojmene ječné d-eučonrny obočného vzorce I (ΈθΈό jěj/^^—· soli, hydrátu či esteru a farmaceuticky vhodný nosič.