CS249523B2 - Způsob přípravy derivátů cefalosporinu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů cefalosporinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS249523B2 CS249523B2 CS84813A CS81384A CS249523B2 CS 249523 B2 CS249523 B2 CS 249523B2 CS 84813 A CS84813 A CS 84813A CS 81384 A CS81384 A CS 81384A CS 249523 B2 CS249523 B2 CS 249523B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- carboxylate
- compound
- acetamido
- cephem
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- -1 2-aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 11
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims description 3
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 10
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 10
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PKPGSMOHYWOGJR-XAYXJRQQSA-N (2e)-2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CO\N=C(\C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-XAYXJRQQSA-N 0.000 description 4
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDGJAHWIYVAJCU-FZHOJXQNSA-N CC(CO/N=C(\C(NC([C@H]1SCC(CI)=C(C(OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)=O)N11)C1=O)=O)/C1=CSC(NC(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)=N1)C(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(CO/N=C(\C(NC([C@H]1SCC(CI)=C(C(OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)=O)N11)C1=O)=O)/C1=CSC(NC(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)=N1)C(OC(C)(C)C)=O MDGJAHWIYVAJCU-FZHOJXQNSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNIRCOFBXCEWIX-LXNWUIOTSA-N benzhydryl (6r)-3-(chloromethyl)-7-[[(2z)-2-ethoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(NC(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)SC=2)CC(CCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BNIRCOFBXCEWIX-LXNWUIOTSA-N 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 3
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- YLOQFPCGJCRAPQ-ITCMONMYSA-N benzhydryl (6r)-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)CO)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 YLOQFPCGJCRAPQ-ITCMONMYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JESGBYFCTMTUAT-JYUHDHNASA-N (2z)-2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]cyclopropyl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound C=1SC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(/C(O)=O)=N/OC1(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 JESGBYFCTMTUAT-JYUHDHNASA-N 0.000 description 1
- RCTFWTDUBOCUDX-MKFPQRGTSA-N (2z)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]imino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RCTFWTDUBOCUDX-MKFPQRGTSA-N 0.000 description 1
- HXNWMBVCAXCXCV-RLANJUCJSA-N (2z)-2-[2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxobutan-2-yl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(CC)O\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HXNWMBVCAXCXCV-RLANJUCJSA-N 0.000 description 1
- RACSQPAUTPPMLG-JYUHDHNASA-N (2z)-2-[2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical group CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RACSQPAUTPPMLG-JYUHDHNASA-N 0.000 description 1
- LWRXBZDYMOWJEV-FAJYDZGRSA-N (2z)-2-ethoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CCO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 LWRXBZDYMOWJEV-FAJYDZGRSA-N 0.000 description 1
- GCZOCVAKBHTGOL-ROMZVAKDSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrate Chemical compound O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 GCZOCVAKBHTGOL-ROMZVAKDSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241001235572 Balantioides coli Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000588771 Morganella <proteobacterium> Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GLQZNAIMADINFH-AWKYBWMHSA-N OCOC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2NC(CC2=CC=CC=C2)=O)=O Chemical compound OCOC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2NC(CC2=CC=CC=C2)=O)=O GLQZNAIMADINFH-AWKYBWMHSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(CCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical class [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical group IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011356 non-aqueous organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká nových derivátů cefalosporinu obecného vzorce I
kde R2 je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, allyl, 2-butenyl nebo 3-ibutenyl nebo skupina vzorce
R3—C—R4
I
COOH kde R3 a R4 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, methyl nebo ethyl nebo R3 a R4 tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, cykloalkylidenový kruh obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí, fyziologicky hydrolyzovatelných esterů a jejich solvátů. Předložený vynález se také týká způsobu jejich přípravy.
Britský patent č. 1 399 086 obsahuje obecné nároky zahrnující značnou řadu cefalospoirinů vzorce
kde R je atom vodíku nebo organická skupina, Ra je ethericky vázaná organická skupina vázaná na atom kyslíku přes atom uhlíku, B je a P je organická skupina. Avšak 2-aminothiazol-4-yl skupina nebyla identifikována jako R substituent a není žádná zmínka, že P může být N-methylpyrrolidiummethyl (nebo jiný plně nasycený dusík obsahující cyklus, který je připojen na 3-methylovou část molekuly přes atom dusíku a které obsahují další substituent na atomu dusíku. USA patenty č. 3 971778, 4 024 133, 4 024137, 4 064 346, 4 033 950, 4 079 178, 4 091 209,
092 477 a 4 093 803 mají obdobné nároky.
USA patent č. 4 278 793 obsahuje obecné nároky zahrnující značný počet cefalosporinových derivátů obecného vzorce
kde substituenty Ri, Rz, R3, R4, X a A zahrnují obecné definice odpovídajících substituentů sloučenin vzorce I. Avšak v 20 odstavcích definicí různých substituentů, 78 stránkách strukturních vzorců a 225 příkladech není nárok, že A může být N-methylpyrrolidiniummethyl (nebo jiný plně nasycený dusík obsahující cyklus), který je připojen na 3-methylovou část molekuly přes atom dusíku a který obsahuje další substituent na jeho atomu dusíku. Britský patent
č. 1 604 971 je s ním ve shodě a má v podstatě identické nároky. Publikovaná britská patentová přihláška č. 2 028 305 A, i když není formálně příbuzná, obsahuje stejné široké nároky, ale jako substituent A uvádí v příkladech pouze atom vodíku.
Západoněmecký DOS 2 805 655 nárokuje deriváty 7-[ 2- (2-aminothiazol-4-yl )-2- (synj-methoxyiminoacetamido ] cef alo spor lnové kyseliny obecného vzorce
kde RiNH je případně chráněná aminoskupina, R2 je atom halogenu nebo případně substituovaný hydroxyl, thiol nebo aminoskuipina a COOR je případně esterifikovaná karboxylové skupina. V patentu je nárokováno, že jestliže R2 je aminoskupina, může být disubstituovaná a substituenty spolu s dusíkovým atomem mohou mezi jiným tvořit pyrrolidinovou skupinu. Není však žádný nárok na N-methylpyrrolidiniummethylovou skupinu (nebo jakoukoli jinou kvartérní amoniovou skupinu) a substituent R2 nemůže být připojen na polohu 3 přes methylenovou skupinu.
USA patent č. 4 278 671 nárokuje deriváty 71 [ 2- (2-aminothiazol-4-yl )-2- (synj-methoxyimiinoacetamido] cefalosporlnu obecného vzorce
743523 kde R2NH je případně chráněná aminoskupina a R3 je atom vodíku nebo „zbytek nukleofilní sloučeniny“. Výraz „zbytek nukleofilní sloučeniny“ je široce definován a je pak uvedeno, že R3 „může být alternativně kvartérní amoniová skupina“. Jako kvartérní amoniové skupiny jsou nárokovány pyridinium, různě substituované pyridinium, chinolinium, pikolinium a lutidinium. Není žádný návrh, že kvartérní amoniová skupina může být plně nasyceným, dusík obsahujícím heterocyklickým cyklem, který je vázán přes atom dusíku a který obsahuje na svém atomu dusíku další substituent. Britský patent č. 1 581 954 je s ním v souhlase a má v podstatě identické nároky. Ostatní patenty stejných vynálezců, které nejsou formálně příbuzné, mají obdobné nároky a zahrnují USA patenty o. 4 098 888, 4 203 899, 4 205 180 a 4 298 606 a britský patent č. 1 536 281.
USA patent č. 4 168 309 nárokuje deriváty cefalosporinu obecného vzorce
O i!
R~C~C~NH II
N
-i X
COO
Θ
CH
CH,
XJ' '3
COOH kde R je fenyl, thienyl nebo furyl, Ra a Rb jsou na sobě nezávisle atom vodíku, alkyl, cykloalkyl, fenyl, nafityl, thienyl, furyl, karboxyskupina, alkoxykarbonyl nebo kyanoskupina nebo Ra a Rb dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cykloalkylidenový nebo cykloalkenylidenový kruh, man jsou 0 nebo' 1 tak, že součet m a n je 0 nebo 1, substituenty Ri, které spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, jsou definovány široce, ale nemohou být mezi jiným nasyceným pětičlenným kruhem. Jako příklad č. 5 je uvedena sloučenina vzorce
Britský patent č. 1 591 439 je analogický a má v podstatě identické nároky. V tomto patentu není zmíněno, že R substituent může být 2-aminothiazol-4-yl nebo že iminosubstituent neobsahuje karboxylovou skupinu.
Předložený vynález se týká derivátů cefalosporinu obecného vzorce I
kde R2 je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, allyl, 2-hutenyl nebo 3-butenyl nebo skupina obecného vzorce
R3—C—R4
I
COOH kde R3 a R4 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, methyl nebo, ethyl nebo R3 a R4 mohou tvořit s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, cykloalkylidenový kruh, obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku a netoxických farmaceuticky vhodných solí a fyziologicky hydrolyzovatelných esterů. Do rozsahu předloženého vynálezu jsou také zahrnuty solváty (včetně hydrátů) sloučenina obecného vzorce I, jakož i tautomerní formy sloučenin vzorce I, například 2-iminothiazolidin-4-yl forma 2-aminothiazol-4-yl-substituentu.
Jak je ze strukturního vzorce I patrné, sloučeniny vzorce I mají „syn“ nebo „Z“ konfiguraci vzhledem k alkoxyimino (nebo alkenyloxyimino) skupině nebo karboxy-substituované alkoxyiminoskupině. Vzhledem k tomu, že sloučeniny jsou geometrickými isomeiry, mohou být přítomna určitá množství „anti“ isomerů. Předložený vynález zahrnuje sloučeniny obecného, vzorce I obsahující alespoň 90 % „syn“ isomerů. Výhodné sloučeniny vzorce I jsou „syn“ isomery, které jsou prosté „anti“ isomerů.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin vzorce I zahrnují anorganické báze, jako jsou soli alkalických kovů (například sodné soli a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (například vápenaté soli), amonné soli, soli organických bází (například soli s triethylaminem, prokainem, fenylethylbenzyl,aminem, dibenzylethylendiaminem a jinými organickými bázemi, které se používají v chemii penicilinů a cefalosporinůj a soli s kyselinami (například soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, mravenčí, dusičnou, sírovou, methansulfonovou, fosforečnou, octovou nebo trifluoroctovou) a jinými kyselinami, které byly již použity v chemii penicilinů a cefalosporinů. Fyziologicky hydrolyzovatelné estery zahrnují acyloxyalkylestery, například (nižší )alkanoyl( nižší) alkylestery, jako je acetoxymethyl, acetoxyethyl, pívaloyloxymethyl apod. Soli hází a estery se mohou tvořit s kteroukoli z karboxylových skupin sloučenin vzorce I.
Sloučeniny vzorce I vykazují značnou antihakteriální aktivitu na různé grampozitivní a gramnegativní bakterie a jsou použitelné pro léčení bakteriálních infekcí u živočichů včetně lidí. Sloučeniny vzorce I se mohou upravovat pro parenterální použití, běžným způsobem za použití známých farmaceutických nosičů a přísad a mohou se aplikovat v jednotkové dávkovači formě nebo, v zásobnících s větším počtem dávek. Směsi mohou být ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí v oleji nebo ve vodných nosičích a mohou obsahovat běžná disperzní, suspenzní nebo stabilizační činidla. Směsi mohou být také ve formě prášku, který se rekonstituuje před použitím, například sterilní nepyrogenní vodou. Sloučeniny vzorce I mohou být také upraveny jako čípky použitím běžných směsí pro čípky, jako jsou kakaové máslo, nebo jiné glyceridy. Sloučeniny podle vynálezu se mohou v případě potřeby aplikovat v kombinaci s jinými antibiotiky, jako jsou peniciliny nebo jiné cefalosporiny.
Při přípravě jednotkových dávkových forem směsi s výhodou obsahují od asi 50 do asi 1 500 mg aktivní složky vzorce I. Dávka pro léčení dospělých lidí se s výhodou pohybuje od asi 500 do, asi 5 000 mg za den v závislosti na frekvenci a způsobu aplikace. Jestliže se aplikují intramuskulárně nebo intravenosně dospělým lidem, pak celková dávka pohybující se od asi 750 do asi 3 000 mg za den v rozdělených dávkách je dostatečná, i když vyšší dávky některých sloučenin mohou být žádoucí v případě infekcí způsobených Pseudomonas.
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde R2 je methyl nebo ethyl nebo R3 a R4 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo methyl. V nejvýhodnějších sloučeninách R2 je methyl nebo R3 a R4 jsou methyly. V primárním hodnocení účinku sloučenin podle vynálezu se stanoví minimální inhibiční koncentrace (MIC) sloučenin a dvou referenčních sloučenin (cefotaxim a ceftazidim) metodou dvojnásobného postupného ředění agaru v Mueller-Hintonově agaru, u 32 kmenů testovaných organismů v šesti skupinách. Geometrické průměry MIC stanovené u těchto testů jsou uvedeny v tabulkách 1 a 4.
fe
OCH, (Cefotaxim; srovnávací sloučenina)
I
COOH (Ceftazidim; srovnávací sloučenina)
(testované sloučeniny)
Bylo nalezeno, že veškeré testované sloučeniny jsou aktivnější než cefotaxim u skupin (G— )-II a (G—)-III testovaných organismů, přičemž nejvýhodnější sloučenina Ia je význačně aktivnější. Veškeré testované sloučeniny jsou aktivnější než ceftazidim u skupin (G+)-Ia a (G+)-Ib testovaných organismů, přičemž nejvýhodnější sloučenina Ia je význačně aktivnější než ceftazidin u veškerých skupin testovaných organismů s výjimkou (G— )-III, která je poněkud citlivější na ceftazidim.
Absorpce nejvýhodnější sloučeniny Ia a srovnávacích sloučenin (cefotaxim a ceftazidim) byla stanovena u myší po jediné intramuskulární injekci testované sloučeniny (rozpuštěné v 0,1 M fosfátovém pufru; pH 7) v dávce 20 mg/kg. Vzorky krve byly jímány z orbitálních záhybů do heparinízovaných kapilárních trubic a testovány v Mueller-Hintonově médiu za použití Morganella Morganii A-9695 jako testovaného organismu. Hladiny v krvi při různých časových intervalech, hodnoty poločasu (ti/2) a plochy pod křivkou (AUC) jsou patrné z tabulky 2.
Rovněž tak byly provedeny testy pro identifikaci organismů resistentních na preferované sloučeniny vzorce Ia, cefotaxim a ceftazidim. MIC koncentrace· těchto tří sloučenin na 240 kmenů Enterobacteriaceae byly stanoveny v Mueller-Hintonově médiu a hodnota MIC stejná nebo větší než 8 pro alespoň jednu z testovaných sloučenin byla stanovena jako ukazatel resistentního organismu. Z 240 kmenů 27 'bylo nalezeno jako resistentních na alespoň jednu z testovaných sloučenin. Výsledky, ukazující 3 organismy resistentní na sloučeninu Ia, 15 organismů resistentních na cefazidim a 18 organismů resistentních na cefotaxim, jsou uvedeny v tabulce 3.
| TABULKA 1 | ||||||
| Geometrický průměr MIC (,ug/ml) | G—)-Ia (5) | (G-)plb (6) | (G—)-II (5) | (G-)-III (6) | ||
| Sloučenina | (G+)-Ia (5 kmenů) | (G+)-Ib ( (5) | ||||
| Ia; R2 = methyl | 1,2 | 3,1 | 0,025 | 0,13 | 0,33 | 2,8 |
| Ib; R2 = ethyl | 1,4 | 3,1 | 0,087 | 0,32 | 1,0 | 5,6 |
| Ic; Rz = isopropyl | 1,4 | 3,6 | 0,35 | 1,3 | 3,2 | 11 |
| Id; R2 = allyl | 1,8 | 3,6 | 0,53 | 1,1 | 2,4 | 13 |
| Cefatoxim’3’ | 1,0 | 2,2 | 0,015 | 0,37 | 4,1 | 22 |
| Ceftazidim’3’ | 5,1 | 12 | 0,070 | 1,7 | 2,6 | 1,8 |
| (G +) -Ia: Peniclllim-sensitivní S. (G+)-Ib: Penicilliri-resistentní : (G— )-Ia: Cephalethin-sensitivní | 'aureus (5 kmenů) S. aureus (5 kmenů) N. coli (2 kmeny), | Kl. pneumoniae | (1 kmen) | a Pr. |
mirahills (2 kmeny) (G— )-Ib: Cephalothin-resistentní N. coll (3 kmeny) a Kl. pneumoniae (3 kmeny) [G—)-II: Pr. morganii (1 kmen), Ent. cloacae (2 kmeny) a Ser. marcescens (2 kmeny) (G—)-III: Ps. aeruginosa (6 kmenů) (a) průměr pěti pokusů
TABULKA 2
Hladiny v krvi po intramuskulární aplikaci myším (20 mg/kg)
Sloučenina Hladiny v krvi (jug/ml) ti/2 ,AUC minuty ipo aplikaci (minuty) (^g/hod/ml)
| 10 | 20 | 30 | 45 | 60 | 90 | |||
| la; R2 = methyl(a) | 20,7 | 19,6 | 13,6 | 8,8 | 4 | ~ 0,9 | 17 | 13,5 |
| Cefotaxim(b) | 27,8 | 19,3 | 13 | 9,1 | 4,6 | 1,2 | 15 | 14,9 |
| Ceftazidim(c) | 21,5 | 18,4 | 14,9 | 8,7 | 4,4 | ~ 0,8 | 17 | 13,8 |
(a) průměr 2 testů (b) 1 test (c) průměr 3 testů
TABULKA 3
Resistence (MIC = 18 ^g/ml) na jednu nebo více testovaných sloučenin z 240 kmenů Enterobacteriaceae v Mueller-Hinton médiu
Organismus Geometrický průměr MIC (jug/ml) počet kmenů la Ceftazidim Cefotaxim
| Escherichia coli | 1 | 0,25 | 32 | 8 |
| Escherichia coli | 1 | 4 | 0,5 | 8 |
| Klebsiella pneumoniae | 1 | 2 | 16 | 0, |
| Enterobacter aerogenes | 3 | 0,25 | 32 | 13 |
| Enterobacter aerogenes | 1 | 4 | 8 | 32 |
| Enterobacter cloacae | 1 | 0,13 | 4 | 8 |
| Enterobacter cloacae | 3 | 0,5 | 40 | 50 |
| Enterobacter cloacae | 3 | 1,6 | > 63 | > 63 |
| Enterobacter cloacae | 1 | > 32 | > 63 | > 63 |
| Citrobacter freundii | 2 | 0,35 | 45 | 32 |
| Citrobacter species | 1 | 0,03 | > 63 | 32 |
| Próteus vulgaris | 1 | 0,06 | 8 | 8 |
| Morganella morganii | . 1 | 0,06 | 32 | 32 |
| Serratia marcescens | 1 | 1 | 1 | 16 |
| Serratia marcescens | 1 | 2 | 8 | 16 |
| Serratia marcescens | 2 | 2,8 | 2 | 11 |
| Serratia marcescens | 1 | 4 | 8 | 63 |
| Serratia marcescens | 1 | 8 | 16 | 8 |
| Serratia marcescens | 1 | 32 | > 63 | > 63 |
| celkový počet resistentních kmenů | 27 | 3 | 15 | 18 |
48323
COOH (testovaná sloučenina) TABULKA 4
Geometrický průměr MIC (^g/mlj
Testovaný organismus sloučenina Ie
Sloučenina
Cefotaxim(a) Ceftazidim(a| (G+)-Ia (5 kmenů) 14 1,0 5,1 (G+)-Ib (5) 33 2,2 12 (G— )-Ia (5) 0,066 0,015 0,070 (G— )-Ib (6) 0,79 0,35 1,7 (G— )-II (5) 1,2 4,1 2,6 (G— )-III (6) 4,0 22 1,8 (G+)-Ia: Penicillin-sensitivní S. aureus (5 kmenů] (G-l-)-Ib: Penicillin-resistentní S. aureus (5 kmenů) (G— )-Ia: Cephalothin-sensitivní E. coli (2 kmeny), Kl. pneumoniae (1 kmen) a Pr. mirabilis (2 kmeny) (G—)-Ib: Cephalothin-resistentní E. coli (3 kmeny) a Kl. pneumoniae (3 kmeny) (G—)-II: Pr. morgani (1 kmen), Ent. cloacae (2 kmeny) a Ser. Marcescens (2 kmeny) (G— )-III: Ps. seruginosa (6 kmenů) (a) průměr pěti pokusů.
Je patrné, že sloučenina Ie je aktivnější než cefotaxim na testované organismy skupiny (G— )-II a význačně aktivnější než cefotaxim, na testovaný organismus (Ps. aeruginosa) ze skupiny (G—)-ΠΙ. Byla aktivnější než ceftazidim na všechny skupiny gram-negativních testovaných organismů s výjimkou (G—)-III (Ps. aeruginosa), které jsou poněkud citlivější na ceftazidim.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I. Existují dva základní postupy pro převádění snadno dostupných výchozích cefalosporinů na jiné cefalosporiny, které mají různé substituenty v polohách 7 a 3. Podle prvého se může nejprve odstranit suhstituent v poloze 7 a nahradit za požadovaný substituční v poloze 7 a pak se zavede požadovaný suhstituent v poloze 3. Alternativně se může nejprve zavést požadovaný suhstituent v poloze 3 a pak se provede záměna, suibstituentu v poloze 7. Sloučeniny vzorce I se mohou připravit kterýmkoli postupem, výhodnější však je zavést nejprve požadovaný suhstituent do polohy 7 a pak zavést požadovaný suhstituent do polohy 3. Výhodný postup je patrný níže v reakčním schématu 1, zatímco alternativní postup je patrný v reakčním schématu 2. Zkratky ,,Tr“ znamenají trityl (trifenylmethyl) skupinu, která je výhodnou skupinou pro· chránění aminoiskuplny. Zkratka ,,Ph“ znamená fenylskupinu. Tak část molekuly —CH(Ph)z je benzhydrylová skupina, která je výhodnou skupinou pro chránění karboxylové skupiny. Reakční schémata 3 a 4 níže ukazují přípravu sloučeniny Ie, kde R3 a R4 jsou methyly.
249523 Reakční schéma 1
C
II
N
C00CzH5
OH (10
•c- COO li II N
TrHN /7
OR (IV)
TrHN
(V M)
Ν
2. odstranění chránící skupiny
( I)
Reakční schéma 2
P hCH.CQNH —pí >
o
-Ν'
CbjOy
COOCH(Ph) (Vlil)
PCis pyridin
COOCH(Ph), , (IX)
Na.1
PhCHgCONH0
CHU
c.
COOCH(Ph)z h3c~n
PhCH^CONH
deacylace (xn v
(xm
TrHN
H^N
(XII í)
249323 Reakční schéma 3
C-COOf-/
COOCHlPhL
Z
HjC CgHj
COOCICH^ (II l<a.') (V)
TrHN
TrHN
1. dicyklohexylkarbodiimid (DCC)
2. (V)
c
N
1. bis ( trimethy 1sllyljacetamid (BSA)
2. (IIIa‘) + PCls
·-{-:!
Λ a) h3ccch3 coocích^
íVís.)
TrHN
C
II
N
O I
WjCCCW3
CONH
COOCHIPh)
Z.
COOCtCH^ v
C-CONH il N odstranění chránící skupiny xo
I h,ccch5 •3 i 3
COOH
Ύ CH; ’ Θ coo^
CH f í <2.)
Reakční schéma 4
PhCH^CONH —li'
CHtOH
COOCH(Ph)2
PC4S pyrbd.Lh p hCH^CONH
(I ) (V Ní) (IX)
Ί9323
PhCH^CONH-
CH^I COOCH(Ph), (X)
Ph CH^CONH
N
-A
Θ
N
fxn HzN
Ί’·Ι·4·Λ l —’N\/
ThHN S
CO OCHtPh). d.42.A.cyla-ce>
'CH,
COOCH(Ph), (II lal DCC
CONH h$ccch3
CH,
CH,
CH, (XII)
COOCHfPht (Vila.) ιΘ
CH,
COOCÍCH^ odstranění chránící skupiny
Ν -χzj c
II
N •conh
HkN o
H^CCCH^
COOH
O'
T '%~rj coo f la,)
CH,
I když výše uvedená reakční schémata ukazují výhodné vícestupňové postupy pro přípravu sloučenin vzorce I, rozumí se, že ostatní výchozí materiály a postupy se mohou použít pro přípravu meziproduktů, použitých v klíčových stupních každého reakčního schématu. Tak klíčovým stupněm v reakčním schématu 1 je reakce sloučeniny vzorce VII s N-methylpyrrolidinem. Sloučenina VII se sama může připravovat jinými postupy. Obdobně klíčovým stupněm v reakčním schématu 2 je acylace sloučeniny
XII sloučeninou IV. Obě sloučeniny XII a IV se mohou připravit jinými postupy.
Klíčovým stupněm v reakčním schématu 3 je reakce sloučeniny Via s N-methylpyrrolidinem. Sloučenina Via se sama může připravit jinými postupy. Obdobně klíčovým stupněm v reakčním schématu 4 je acylace sloučeniny XII sloučeninou IIa‘. Jak sloučenina XII tak lila* se mohou připravit jinými postupy.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I
kde R2 je nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, allyl, 2-butenyl nebo 3-butenyl nebo skupina vzorce r3__c_r4
COOH kde R3 a R4 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, methyl nebo ethyl nebo R3 a R4 spolu s atomem uhlíku, na který jsou připojeny, mohou tvořit cykloalkylidenový kruh obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku a netoxiokých farmaceuticky vhodných solí, fyziologicky hydrolyzovatelných esterů a solvátů, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIV
B*HN
II
C-c —
Ί
(XlV) skupinu, s N-methylpyrrolidinem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV kde R2 má význam uvedený výše, B1 je běžná skupina chránící karboxylovou skupinu a B2 je běžná skupina chránící amino-
načež se běžnými způsoby odstrany všechny chránící skupiny, nebo se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XlVa
O
cooe3 kde R3 a R4 mají význam uvedený výše, B1 a B3 jsou běžné skupiny chránící karboxyl a B2 je běžná skupina chránící aminoskupinu, s N-methylpyrrolidinem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVa
CH3 načež se běžným způsobem odstraní všechny chránící skupiny.
Reakce se provádí v nevodném organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform, ethylether, hexan, ethylacetát, tetrahydrofuran, acetonitril apod. nebo ve směsích těchto rozpouštědel. Reakce se běžně provádí při teplotě od asi —10 °C do asi +50 °€, s výhodou při teplotě místnosti. Pro reakci se používá alespoň jeden mol N-methylpyrrolidinu na mol sloučeniny XIV nebo XlVa, s výhodou se používá od asi 50 % do 100 % přebytku N-meťhylpyrrolidinu.
Skupiny chránící karboxyl, které jsou vhodné píro použití jako substitueinty B1 a B3 ve výše uvedené reakci, jsou odborníkům dobře známé a zahrnují arylalkylskupiny, jako je benzyl, ρ-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl a difenylmethyl (henzhydryl J, alkylskupiny, jako je terc.butyl, halogenalkyl, jako je 2,2,2-trichlorethyl, a jiné karboxyl chránící skupiny popsané v literatuře, například v britském patentu č. 1 399 086. S výhodou se používají skupiny chránící karboxyl, které se snadno- odštěnují působením kyseliny. Zejména výhodnými skupinami, chránícími karboxyl jsou benzhydrylové a terc.butylové skupiny.
Skupiny chránící aminoskupinu, které jsou vhodné pro použití jako substltuenty B2, jsou také známé z literatury a zahrnují tritylovou skupinu -a acylové skupiny, jako· je chloracetyl. Skupiny chránící aminoskupinu, které se snadno odstraňují kysele, jako je tritylskupina, jsou skupiny výhodné.
Příprava 1
Λ
S'
COOC^Hs
ORZ (lil)
Ethyl- (Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl Jacetát (Ha)
Směs e thy 1- (Z) -2-hydroxyimino-2- (2-tritylamino-tbiazol-4-yl),acetátu (II) (5,00 gramů, 10,9 mmolu), CH3I (2,04 ml, 32,8 mmolu) a KaCOj (4,54 g, 32,8 mmolu] v bezvo18 dém dimethylsulf oxidu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc a pak se naleje do vody (250 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (5, 15 g, kvantitativní výtěžek). T. t. 115 °C (rozkl.).
NMR: S CDCb, ppm:
1,32 (3H, t),
3,98 (3H, s),
4,30 (2H, q),
6,42 (1H, S),
7,2 (1H, m),
7,25 (15H, s).
Sloučeniny Illb, IIIc a Illd se připraví obecným postupem uvedeným výše, ale náhradou methyljodidu za příslušný jodid.
| Sloučenina | R2 | Výtěžek (%) | T. t. (°C) | Literatura'0 t. t. (°Cj |
| lila | methyl | 100 | 115 (rozkl.) | asi 120 (rozkl.) |
| Illb | ethyl | 67 | 97 až 98 | * |
| IIIc | isopropyl | 26 | 51 až 55 | * |
| Illd | allyl | * | * |
* ester byl hydrolyzován bez izolace < Tetrahedron, 34, 2233 (1978).
C· ~~ CO O H >!
rx - - , í?
(Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylamínothiazol-4-yl)octová kyselina (IVa)
Ethylester lila připravený postupem podle přípravy č. 1 (6,00 g, 12,7 mmolu) v ethanolu (120 ml) se nechá reagovat s 2N NaOH (12,7 ml) při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se upraví na pH 8 přidáním práškového suchého ledu, načež se rozpouštědlo odpaří ζ-a sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve vodě (100 ml) a roztok se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a pak se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se 5,56 g (výtěžek 98 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. T. t. 138 až 143°C (rozkl.).
NMR: 5 CDCb, ppm:
3,89 (3H, s),
6,52 (1H, s),
7,2 (15H, s).
Sloučeniny IVb, IVc a IVd se připravují obecným postupem uvedeným výše.
Sloučenina R2 Výtěžek (%) T.t. (°C, rozkl.) Literatura'0
t. t. (°Ό, rozkl.)
| IVa | methyl | 98 | 138 až 143 | asi 140 |
| IVb | ethyl | 85 | 140 až 145 | neuvedeno |
| IVc | isopropyl | 85 | 166 až 169 | asi 170 |
| Illd | allyl | 66 | 170 až 178 | asi 170 |
(1) Tetrahedron, 34, 2233 (1978).
Příprava 3
Benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboxylát (VIII)
K míchané suspenzi fosfátového pufru (pH 7, 162,5 ml) a pšeničných otrub (20 g, suchých) se při teplotě místnosti najednou přidá sodná sůl 7-fenylacetamidocefalosporanové kyseliny (5 g, 12,1 mmolu). Postup reakce se sleduje vysokotlakou kapalinovou chromatografii až do úplného průběhu hydrolýzy (5 hodin). Suspenze se pak filtruje, otruby se oddělí a filtrát se pro extraktivní esterifikaci ochladí na 5 až 10 °C. K ochlazenému roztoku se přidá methylenchlorid (32 ml), pak 0,5 M roztok difenyldiazomethanu v methylenchloridu (24 mlj. Přidáním 28 % kyseliny fosforečné se pak pH upraví na 3,0. Po jedné hodině se reakční směs nechá ohřát na 20 °C. Pomalu se přidává heptan (56 mlj a vzniklá krystalická sloučenina uvedená v nadpisu se izoluje filtrací. Výtěžek sloučeniny uvedené v nadpisu 3,0 g (50 %).
Příprava 4
K suspenzi PCls (8,3 g, 40 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se přidá pyridin (3,2 g, 40 mmolůj a směs se míchá 20 minut při 20 °C. Ke směsi se za míchání najednou přidá benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-ka'rboxylát, připravený postupem podle přípravy 3 (5,1 g, 10 mmolůj, při teplotě — 40CC. Směs se míchá při —10 °C 15 minut a pak se nechá stát 7 hodin ipři —10 °C až —15 °C. K ochlazenému roztoku (—20°C) se přidá propan-1-diol (10 mlj a směs se nechá stát při —20° Celsia 16 hodin a pak se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se promyje ledovou vodou (2 x 20 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného· (10 ml), vysuší síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Gumovitý odparek (12 g) se rozpustí •ve směsi CHCI3 a n-hexanu (2:1) a chromatografuje na koloně silikagelu (200 gj za použití stejného rozpouštědla jako elučního činidla. Frakce obsahující sloučeninu uvedenou v nadpisu se odpaří ve vakuu a odparek se rozmělní v n-hexanu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,1 g, 51 %), t. t. > 110 °C (rozkl.j.
IČ: v KBr
400, 2 800, 1 785, 1 725 cm“1.
v . /1 max
265 nm(eíl 160).
NMR: ÓppMms°'d“ + CDCb: 3,69 (2H, sj,
4,43 (2H, sj,
5,09 (1H, d, J = 4,5 Hz),
5,24 (1H, d, J = 4,5 Hz),
6,87 (1H, sj,
7,3 (10H, m).
7,3 (10, mj.
Příklad 1
7- [ (Z J -2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-y 1) acetamido )-3-(( 1-methyl-l-pyrrolidinium jmethyl] -3-cefem-4-karboxylát (Ia)
A. Benzhydryl-3-chlormethyl-7- [ (Z) -2-imethbxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylát (Via1)
Benzhydryl-7-amino-3-chlor.methyl-3-cefem-4-karhoxylát připravený postupem podle přípravy 4 (2,29 g, 5,52 mmolu) v CH3CN (57 mlj se nechá reagovat s bis(trimethylsilyljacetamidem (BSA, 4,09 ml,
16,6 mmolu) při teplotě po dobu 50 minut a získá se čirý roztok. K tomuto roztoku se přidá roztok chloridu kyseliny, připravený z (Z) -2-meth'Oxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) octové kyseliny (IVa) (2,04 g, 4,60 mmolu) a PCls (1,15 g, 5,52 mmolu) v methylenchloridu (20 ml). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, naleje se do studené vody (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbylý sirup (4 g] se chromatografuje na 'koloně silikagelu (150 gramů) a eluuje se postupně směsí 10 : 1 a 3 : 1 toluenu a ethylacetátu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se spojí, odpaří a získá se 2,61 g (68 °/o) sloučeniny Via ve formě amorfního prášku.
NMR: 5 CDC13, ppm:
3,50 (2H, sj,
4,02 (3H, sj,
4,33 (2H, sj,
4,98 (1H, d)
5,87 (1H, q),
6,65 (1H, sj,
6,90 (1H, s),
7,3 (25H, m).
B. Benzhydryl 3-jodmethyl-7-[ (Z j-2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl jacetamido]-3-cef em-4-karboxylát (VIIa‘j
Směs 3-chlormethylderivátu (Vlaj (1,50 gramu, 1,79 mmolu) a Nal (1,34 g, 8,93 mmolu) v methylethylketonu (30 ml) se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí v ethylacetátu (100 mlj a promyje vodou, vodným roztokem NazSžOs a vodným chloridem sodným. Vysušením a odpařením se získá sloučenina Vila' (1,47 g, 89 procent] ve formě amorfního prášku.
243523
NMR: δ CDCL·, ppm:
3,55 (2H, ABq),
4,OP (3H, s),
4,25 (2H, s),
4,97 (1H, d),
5,80 (1H, q),
6,65 (1H, s),
6,90 (1H, s),
7,3 (25H, m).
C. 7-[ (Z)-2-methoxyimlno-2-(2-aminothiazol-4-yl) acetamido )-3-((1-methyl-1-ipyrrolidinium) methyl ] -3-cef em-4-karboxylát (la)
Směs Vila1 (4,5 g, 4,83 mmolu) a N-methylpyrrolidinu (0,65 ml, 6,28 mmolu) v CH2CI2 (45 ml] se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá ether (300 mililitrů) a oddělí se kvartérní sůl chráněného cefalosporinu, která se odfiltruje a zpracuje s 90% kyselinou trifluoroctovou (40 ml) jednu hodinu při teplotě místnosti. Směs se pak odpaří za sníženého tlaku při teplotě nižší než 20 C|C. Odparek se rozmělní s etherem a získá se sůl sloučeniny la s trifluoroctovou kyselinou (2,40 g), která se rozpustí v methanolu (5 ml) a nechá reagovat s 1 M roztokem sodné soli 2-ethylhexisnové kyseliny v ethylacetátu (8 ml) při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Po přidání ethylacetátu (100 ml) se sraženina (1,94 g) odfiltruje. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií bylo nalezeno, že surový produkt je 7 % a obsahuje v poměru 1 : : 8 A3 a A2 isomer. Čištění produktu vysokotlakou kapalinovou chromatografií bylo opakováno třikrát (Líchrosorb RP-17, 8 x x 300 mm), eluce 50% vodný methanol nebo 0,01 M amoniumfosfátový pufr (pH 7,2) obsahující 5% methanol a získá se 35 mg (1,5 procenta) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého prášku. Nalezená čistota (vysokotlaká kapalinová chromatografie) 90 %. T. t. 150 °C (rozkl.).
IČ: ríX cm-1:
770, 1 660, 1 620.
Ttt7 > fosfátový pufr pH? , Ί
UV: λ mi,x nm (ε):
235 (16 200), 258 (15 400)..
NMR: áD3° ppm:
2,31 (4H, m),
3,08 (3H, s),
3,63 (4H, m),
4,09 (3H, s),
5,43 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,93 (1H, d),
7,08 (1H, s).
Příklad 2
7- [ (Z) -2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido )-3-(( 1-methyl-l-pyrr 0lidinium ]methyl] -3-cefem-4-karboxylát (la)
K míchanému roztoku 20,4 g (21,9 mmolu) Vila1 v 150 ml bezvodého methylenchlo·ridu se najednou přidá 2,42 g (28,5 mmolu) 1-methylpyrrolidinu při teplotě místnosti. Směs se míchá 5 minut a pak naleje za intenzivního míchání do· 1000 ml etheru. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje etherem (5 x 30 ml) a vysuší ve vakuu. Získá se 19,3 g chráněného produktu ve formě světle žlutého prášku.
τ Λ ΚΒΓ _ 1
IC: v lliax cm h
400, 1 780 (s), 1 740, 1 075, 1 530.
Chromatografie na tenké vrstvě: směs ethanol-CHCL· (1:3), Rf = 0,30 (Rf = 0,95 pro VIl‘a).
Pevný podíl se rozpustí v 185 ml směsi trifluoroctové kyseliny a vody (99 : 1), reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti a zahustí se na asi 30 ml při teplotě nižší než 10 °C. Koncentrát se naleje za intezívního míchání do 1 000 ml etheru a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje etherem (5 x 40 ml) a vysuší se ve vakuu. Získá se 10,6 g světle žlutého prášku. Prášek se rozpustí v 20 ml methanolu a roztok se filtruje. K filtrátu se přidá 45 ml 0,8 M sodné soli ethylhexanové kyseliny v ethylacetátu. Vzniklá suspenze se naleje d>o 400 ml ethylacetátu a filtrací se získá 8,08 g pevné látky, která je směsí sloučeniny uvedené v nadpisu a odpovídajícího A2-isomeru (A3/A2 = 1:8) (podle vysokotlaké 'kapalinové chromatografie, Lichrosorb RP-18 10- až 15% methanol v 0,01 M fosfátového pufru, pH 7). Druhá dávka z 28,9 g (31,0 mmolu) VIIa‘ poskytla 16,0 g surového produktu (A3/A2 = 1:8). Izolace požadovaného AMsomeru ze spojených surových produktů (24,08 g) použitím preparativní vysokotlaké kapalinové chromatografie (systém 500, Watera Associates, Prep PAK 500/Cie, 5- až 10% CH3OH) poskytla 769 mg sloučeniny la.
Příklad 3
7- [ (Z) -2-methoxyimino-2- f 2-/2-aminothiazol/-4-yl) acetamido ] -3- [ (1-methyl-1-pyrr olidinium) methyl) -3-cef em-4-karboxylát (la)
Byla provedena série pokusů pro stanovení efektu rozpouštědla, množství rozpouštědla a reakční doby na výtěžek sloučeniny la a na poměr A3/A2 v reakčním produktu. Obecný postup byl následující.
K suspenzi 3-jodmethylderivátu Vila1 (45 miligramů, 0,048 mmolu) v uvedeném množství v uvedeném rozpouštědle byl přidán roztok N-methylpyrrolidinu (0,01 ml, 0,087 mmolu) v etheru (0,1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po uvedenou dobu. Reakční směs se zředí etherem (5 ml) a vznik249523 lá sraženina se odfiltruje a smísí s 90% trifluoroctovou kyselinou. Směs se míchá jednu hodinu a pak odpaří k suchu za sníženého tlaku při teplotě pod 20 °C. Poměr Δ3/Δ2 v získaném produktu se stanoví vysokotlakou kaipalinouvou chromatografií (Lichrosorb RP-18, mobilní fáze, 0,01 Mamoniumfosfátový pufr (pH 7,2 obsahující 15 % CHsOH, retenční čas Δ3 = 6,60 minuty, Δ2 5,56 minuty). Výtěžek produktu a poměr A3/A2 isomerů pro každý ipokus je uveden níže.
| Pokus č. | Rozpouštědlo | Poměr Vila (g) k rozpouštědlu (ml) | Reakční doba (min.) | Výtěžek (%) | Poměr A3/A2 |
| 1 | CH2CI2 | 1 : 20 | 15 | 73 | 1/8 |
| 2 | CH2Cl2-ether (1/10) | 1 : 100 | 15 | 25 | 4/1 |
| 3 | ethylacetát-ether (1/10) | 1: 100 | 15 | 27 | 4/1 |
| 4 | ethylacetát-ether (1/10) | 1 : 100 | 60 | 64 | 2/1 |
| 5 | ether | 1 : 100 | 15 | 31 | 6/1 |
| 6 | ether | 1 : 100 | 60 | 62 | 3/1 |
| 7 | ether | 1: 60 | 15 | 55 | 3,5/1 |
| 8 | ether | 1: 60 | 60 | 82 | 1/1 |
| říklad | 4 | B. Difenylmethyl-7-[ (Z)-2-ethoxyimino-2- |
7- [ Z (2-ethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yljacetamido ]-3- [ (1-methyl-l-pyrrolidinium jmethyl ] -3-cef em-4-kairboxylát (lb)
A. Benzhydryl-3-chlormethyl-7- [ (Z) -2-ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-y 1 jacetamido ] -3-cefem-4-karboxylát (VIb)
K roztoku (Z)-2-ethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) octové kyseliny (IVbj (1,095 g, 2,4 molu) v dichlormethanu (20 mililitrů) se přidá chlorid fosforečný (500 miligramů). Po jednohodinovém míchání ipfi teplotě místnosti se směs najednou přidá ik ledem ochlazenému roztoku sloučeniny V (1,083 g, 2,4 mmolu) a his(trimethylsilyl)acetamidu (1 ml) v dichlormethanu (20 ml). Po půlhodinovém míchání se reakční směs naleje do 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahuje se chloroformem (100 ml). Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu. Elucí chloroformem se získá sloučenina VIb ve formě amorfního prášku 1,76 g (86 %).
NMR: S CDCb, ppm:
1,40 (3H, t, CH2CH3),
3,53 (28H, ABq, 2-CHz),
4,37 (2H, a, —CH2CI),
4,60 (2H, q, —CH2CH3),
4.90 (IH, d, 6-H),
5,89 (IH, d, 7-H),
6,88 (IH, s),
6,88 (IH, s, thiazol-H),
6.91 (IH, s, benzhydryl-CH).
- (2-tritylaminothi azol-4-yl jacetamido ] -3-jodmethyl-3-icefem-4-karlboxyláit (Vllb)
Směs VIb (1,07 g, 1,25 mmolu j a Nal (562 miligramů, 2,75 mmolu) v acetonu (20 ml) se míchá jednu hodinu. Směs se filtruje a filtrát se naleje do vody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se postupně promyje 5% vodným roztokem Na2SzO3, vodou a nasvceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá 1,04 g (89 %) sloučeniny Vllb.
NMR: <Γ1κ’ΐ! ppm:
3,55 (2H, q, 2-CHz),
4,27 (2H, s, CH2—I),
5,02 (IH, d, 6-H),
5,87 (IH, d, 7-H),
6,68 (IH, s, thiazol-H),
6,93 (IH, s, benzhydryl-CH).
C. 7-{[ Z ]-2-ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamldo}-3-((1-methyl-l-pyrr olidinium) methyl ] -3-cef em-4-karboxylát (lb)
Směs Vllb (333 mg, 0,35 mmolu) a N-methylpyrrolidinu (60 mg. 0.7 mmolu v CH2CI2 5 ml) se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se promyje etherem a rozpustí v 90procentní kyselině trifluoroctové. Po stání 0,5 hodiny při teplotě místnosti se směs zahustí za sníženého tlaku. Ke koncentrátu se ipřidá ether, aby se oddělil kvarternizovaný produkt, který se pak odfiltruje a rozpustí v malém množství methanolu. Roztok se chromatografuje na HP-2 koloně (40 ml). Elucí 30% vodným methanolem a následu249523 jící lyofilizací se získá 0,062 g směsi Δ2 a Δ3 isomeru (Δ2 : Δ3 = 5:1). Směs se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, 15% methanol) a požadovaný Δ3 isomer (Ib) se izoluje ve formě světle žlutého iprášku, 4,9 mg (2,7 %).
UV: λ “výpuri'I,H7nm (ε):
235 (15 000), 258 (14 000).
NMR: óIl2° ppm:
1.43 (3H, t),
2,33 (4H, m), ‘
3,10 (3H, S),
3,64 (4H, m),
4,36 (2H, q),
5.44 (1H, -d),
5,95 (1H, d),
7,08 (1H, s).
Příklad 5
7- [ (Z) -2- (2-propoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido ] -3- [ (1-methyl-l-pyrrolidinium) methyl ]-3-cefem-4-karboxylát (Ic)
A. Dífenylmethyl-3-chlormethyl-7-[ (Z)-2- (2-ipropoxyimino )-2-( 2-trity laminothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylát (Víc)
Směs (Z) -2- (2-propoxyimino )-2-( 2-trity 1arnino-thiazol-4-yl)cctové kyseliny (IVc) (707 mg, 1,5 mmolu) a chloridu fosforečného (344 mg, 1,65 mmolu) v dichlormethanu (14 ml) se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu -a pak se naleje do roztoku sloučeniny V (677 mg, 1,5 mmolu) a bis(trimethylsilyljacetamidu (1,1 ml, 4,5 mmolu) v ‘dichlormetihanu (15 ml). Reakční směs se míchá 30 minut ipři teplotě místnosti, zředí se ethylacetátem (200 ml) a vodou (3 x x 100 ml), vysuší síranem sodným a odpařením se získá 1,4 g (100 %) sloučeniny Víc).
IC: v max cm :
360, 3 020, 3 060, 2 960, 1 785, 1 725,
680, 1 520, 1 500, 1 450, 1 375, 1 300,
250, 1 160, 1 160, 1 090, 1 010, 990,
840, 740, 700.
UV: λ nm (ε):
240 (24 600), 260 (20 700).
NMR: óCDCl3 ppm:
1.35 (6H, d, I = 6 Hz),
3,50 (2H, s),
4.35 (2H, s),
4,58 (1H, m, J = 6 Hz),
5,00 (1H, d, J = 4,5 Hz),
5,91 (1H, d-d, J = 4,5, 9 Hz, d, D2O,
J = 4,5 Hz),
6,68 (1H, s),
6,88 (1H, s),
7,25 (25H, s).
B. Difenylmethyl-3-jodmethy 1-7-( (Z)-2- (2-propoxyimino) -2- (2-tr itylaminothiazol-4-acetamido ] -3-cef em-4-karboxylát (Vile)
Směs sloučeniny Víc (500 mg, 0,55 mmolu) a jodidu sodného (248 mg, 1,66 mmolu) v acetonu (10 ml) se míchá 50 minut při teplotě místnosti. Po odpaření se odparek rozpustí v ethylacetátu (15 ml), postupně promyje 10% vodným roztokem thiosíranu sodného (10 ml), vodou (10 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší síranem sodným a odpařením se zís-
| ká 494 mg (90 %) nadpisu (Vilo). | sloučeniny uvedené | ||
| IČ: Umax cm-1: 3 360, 3 040, 3 020, 1 680, 1 600, 1 520, 1 300, 1 230, 1 150, 900, 840, 750, 700. | 2 960, 1 500, 1115, | 1 785, 1 450, 1 080, | 1 720, 1 370, 990, |
| UV: Λ n'xH nm (ε): 240 (24 900), 260 (19 400). | |||
| NMR: ór;DCk ppm: 1,30 (6H, d, J = 6 Hz), |
3,37 a 3,70 (po 1 H, d, J = 16 Hz),
4,22 (2H, s),
4,55 (1H, m, J = 6 Hz),
4,95 (1H, d, J = 4,5 Hz),
5,83 (1H, .d-d, J = 4,5 a 9 Hz, d D2O), 6,66 (1H, s),
6,87 (1H, s),
7,25 (25H, s).
C. 7- [ (Z) -2- (2-propoxyimino )-2-( 2-aminothiazol-4-yl) acetamido 1-3-(( 1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl ] -3-cef em-4-karboxylát (Ic)
Směs sloučeniny Vile (545 mg, 0,55 mmolu) a 1-methylpyrrolidinu (70 mg, 0,82 mmolu) v dichlormethanu (10 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti a zředí etherem (100 ml). Vzniklá sraženina se. odfiltruje. Roztok sraženiny v 90% trifluoroctové kyselině (4,5 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se odpaří ve vakuu. Odparek se rozmělní etherem a získá se 317 mg surového produktu, který se chromatografuje na HP-20 koloně (50 ml), eluuje směsí voda (500 ml) a 30 % CH3OH (500 ml). Eluát 30% methanolem se zahustí a lyofilizuje. Získá se tak 109 mg směsi Δ2 a Δ3 isomerů (Δ2/Δ3 = 6 :1). 100 mg této směsi se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii (Lichrosorb RP-18, 15 %
MeOH a získá se 5 mg (3 %) požadované sloučeniny Ic.
UV: λ £Hax7pufr nm (ε):
236 (15 100), 252 (14 600).
NMR: A1)20 ppm:
1,42 (6H, d, J = 6 Hz),
2,33 (4H, s),
3,10 (3H, s),
3,65 (4H, s),
3,83 a 4,23 (po 1H, d, J = 17 Hz),
5,45 (1H, d, J = 4,5 Hz),
5,95 (1H, d, J = 4,5 Hz),
7,05 (1H, s).
Příklad 6
7- [ (Z)-2-allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl jacetamido ] -3- [ (1-methyl-l-pyrr olidinium) methyl ] -3-cef em-4-ikarboxylát (Id)
A. Benzhydryl-7-[ (Z)-2-allyloxyimino-2- (2-trity laminofihiazol-4-yl) acetamido ] -3-chlormethyl-3-cefem-4-karboxylát (Vid)
K suspenzi sloučeniny V (1,35 g, 3 mmoly) v methylenchloridu (20 ml) se přidá bis-(trimethylsilyl)acetamid (1,1 ml, 4,5 mmolu) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, až se získá čirý roztok. Směs (Z) -2-allyloxyimino-2- (2-trity laminothiazol-4-yl) octové kyseliny (IVd) (1,40 g, 3,0 mmoly) a chloridu fosforečného (690 mg,
3,3 mmolu) v methylenchloridu (20 ml) se míchá 15 minut při teplotě místnosti a najednou se naleje do roztoku trimethylsilylované sloučeniny V. Směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti a zředí se ethylacetátem (200 ml), promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vody, vysuší se a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (Wako-gel, C-200, 30 gj. Kolona se eluuje chloroformem a frakce obsahující požadovaný produkt se spojí. Odpařením za sníženého tlaku se získá sloučenina uvedená v nadpisu (Vid) ve formě amorfního prášku, výtěžek 2,32 g (89 %). T. t. 100 až 115°C (rozklad).
IC: v max cm *
990, 1 790, 1 730, 1 680, 1 530, 1 380,
250, 1 160, 1 020.
NMR: órDCl5 ppm:
3,50 (2H, 2-H),
4,32 (2H, 3-CH2),
4,6 až 6,1 (7H, m, CHzCH=CH2 a 6,7-H),
6,70 (1H, s, thiazolové —Hj,
6,90 (1H, s, PI12CH),
7,1 až 7,6 (30H, m, fenylové protony). Analýza: pro C48H40N5O5S2CI. 1/3 CHCI3: vypočteno:
64,05 °/o C, 4,45 % H,7,73 ,% N, 7,08 % S, 7,82 % Cl, nalezeno:
63,13, 63,99 % C, 4,61, 4,64 % H,
7,50, 7,30 % N, 6,85, 6,95 % S,
7,55, 7,46 % Cl.
B. Benzhydryl-7-[ (Z)-2-allyloxyimino-2- (tritylaminothiazol-4-yl jacetamido ] -3-jodmethyl-3-cef em-4-karboxylát (Vild)
Směs sloučeniny Vid (2,30 g, 2,65 mmolu) a jodidu sodného (2, g, 131,3 mmolu) v acetonu (15 ml) se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti a pak se odpaří za sníženého tlaku. Roztok olejovitého· zbytku v ethylacetátu (200 ml) se promyje 10% thiosíranem sodným a vodou, odpaří se za sníženého tlaku a ve formě amorfního prášku se získá sloučenina Vild, která se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění. Výtěžek 2,52 g (99 %).
C. 7- [ (Z) -2-allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl jacetamido ] -3- [ (1-methyl-1-pyrr olidinium) methyl)-3-cef em-4-karboxylát (Id)
Směs sloučeniny Vild (478 mg, 0,5 mmolu) a N-methylpyrrolidinu (0,05 ml, 0,5 mmolu) v methylenchloridu (5 ml) se mí'chá 20 minut při teplotě místnosti, zředí se etherem (50 ml) a vysráží se tak kvarternizovaný produkt (výtěžek 500 mg). Směs kvarternizovaného produktu a trifluoroctové kyseliny (2 ml) se nechá stát při teplotě místnosti 1,5 hodiny, zředí se etherem, vysráží se tak surová sůl produktu s trifluoroctovou kyselinou (výtěžek 265 mg), která se chromatograf a je na koloně HP-20 (1,8 x 18 cm). Kolona se eluuje vodou a 30% vodným methanolem. Methanolický eluát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se lyofilizuje a získá se tak amorfní prášek (výtěžek 124 mg), který obsahuje požadovaný produkt (17%) a odpovídající Azisomer (83 %). Směs se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii (Lichrosorb RP 18; 0,01 Μ NH4H2PO4 (pH 7): CH3OH = 85 : 15). Eluát se okyselí na pH 3 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a chromatografu je se na koloně HP-20 (1,8 x 10 cm). Kolona se eluuje vodou a pak 30% vodním methanolem. Methanolický eluát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se lyofilizuje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (Id) ve formě amorfního prášku (výtěžek 13 mg, 5,1 %). T. t. 155 °C (rozklad).
T?Ý KBr —1
IC: v max cm h
600—2 800, 1 770, 1 670, 1 610, 1 530,
200.
UV: λ SVpuIr nm (ε):
235 (16 600), 253 (15 600).
NMR: δ1,30 ppm:
2,1 až 2,5 (4H, m, pyrrolidinové —H),
3.10 (3H, s, NCH3),
3,4 až 3,8 (4H, m, pyrrolidinové — H),
5.95 (1H, d, 4 Hz, —H),
7.10 (1H, s, thiazolové —Hj.
Přiklad 7
7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)- (Z )-2- (2-karboxyprop-2-oxyiminO') -acetamido ] -3-[ (1-methyl-l-pyrrolidinium )methyl-3-cefem-4-karboxylát (Ie j
A. Benzhydryl-3-chlormethyl-7-[ (Z)-2- (2-t-butoxykar bonylpr op-2-oxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylát (Va)
Postup 1
Směs (Z'j -2- (2-ter c.butoxykarbonylpr op-2-oxyimino) -2- (2-tritylamínothiazol-4-yljoctové kyseliny (lila*) (1,94 g, 3,6 mmolu), DDC (742 mg, 3,6 mmolu) a N-hydroxybenztriazolu (486 mg, 3,6 mmolu) v tetrahydrof uranu (45 ml) se míchá 45 minut při teplotě místnosti, přičemž dochází k vylučování dicyklohexyl-mocoviny. Dicyklohexylmočovina se odfiltruje a filtrát se smísí se sloučeninou vzorce V (1,5 g, 3,6 mnioluj. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak odpaří ve vakuu. Zbylý olej se rozpustí v chloroformu (20 ml), promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří k suchu. Odparek 3,9 gramu se rozpustí ve směsi n-hexanu a chloroformu (1 : 2] a proleje se ve stejné směsi rozpouštědel sloupcem silikagelu (40 gj. Frakce obsahující sloučeninu uvedenou v nadpisu se odpaří ve vakuu a získá se 1,3 g (39 %) sloučeniny Va, teploty tání > 100 °C (rozklad).
IČ: 9 ÍX cm'1:
990, 1 790, 1 715, 1 690.
UV: λ ÍX nm:
240 (E IX 280), 265 (E IX 190).
NMR: δ1/κ·13 ppm:
1,45 (9H, s),
1,63 a 1,66 (po 6H, s),
3,49 (2H, široký s),
4,34 (2H, s),
4.96 (1H, d, J = 4,5 Hz),
5,90 (1H, d-d, J = 4,5 a 7,5),
6,66 (1H, s),
6,86 (1H, s),
7,0 až 7,5 (25 H, m),
8,23 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Postup 2
Roztok sloučeniny V (1,86 g, 4,49 mmolu) v CH3CN (46, 5 ml) se nechá reagovat s bis(trimethylsilyl)acetamidem (3,33 ml, 13,5 mmolu) při teplotě místnosti po dobu 50 minut a získá se čirý roztok. K tomuto roztoku se přidá chlorid kyseliny, který byl připraven ze sloučeniny lila1 (2,56 g, 4,49 mmolu) a chloridu fosforečného (1,12 g, 5,38 mmolu) v methylenchloridu (26 ml). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, naleje se do studené vody (100 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Odpařený sirup (5 g) se chromatografuje na koloně silikagelu (100 g) elucí směsí 10:1 toluenu a ethylacetátu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se spojí a odpařením se získá 2,84 g (65 °/o) sloučeniny Va.
B. Benzhydryl-7-[ (Z)-2-(2-terc.butoxykarbony lpr op-l-oxyimino ] -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-jodmethyl-3-cefem-4-karboxylát (Via)
Směs sloučeniny Va (500 mg, 0,53 mmolu) a Nal (240 mg, 1,6 mmolu] v acetonu (3 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. K odparku se přidá methylenchlorid (20 ml) a (voda (10 ml). Organická fáze se promyje 10% thiosíranem sodným (5 ml) a vodným chloridem sodným (5 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu se získá 540 mg (90 %) sloučeniny Via ve formě amorfního prášku, teploty tání 106 CC (rozklad).
ÍC: V max cm h
350, 1 790, 1 690.
UV: λ mX nm 240 (EiX 270), 265 (E íX 190).
NMR: δ1““1’ ppm:
1,44 (9H, s),
1,65 (6H, s),
3,54 (1H),
4,28 (2H, s),
4,98 (1H, d, J = 4,5 Hz),
5,85 (1H, d-d, J = 4,5 a 7,5 Hz),
6,70 (1H, s),
6,90 (1H, s),
7,1 až 7,5 (25H, m).
C. Z- (2- (2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2- (2-karboxyprop-2-oxyimino) acetamido] -3- [ (1-methyl-l-pyrrolidinium) methyl ] -3-cef em-4-karboxylát (Ie)
Směs jodmethylderivátu Via (538 mg, 0,51 mmolu) a N-methylpyrrolidinu (0,079 ml, 0,076 mmolu) v CH2CI2 (10,8 ml) se nechá stát při teplotě místnosti 30 minut a pak se zředí etherem (80 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje etherem. Získá se 420 mg kvarternizovaného produktu, ze kterého se odstraní chránící skupina reakcí s 90% trífluoroctovou kyselinou (4,2 ml) 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se pak odpaří k suchu. Získá se surová sůl sloučeniny Ia s trifluoroctovou kyselinou (245 mg, kvantitativní výtěžek), která je směsí 1: 4 Δ3 a Δ2 isomerů. Surový produkt se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií [Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, elucí 0,01 M amoniumfosfátovým pufrem (pH 7,0) obsahujícím 10 % CH3OH]. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří na malý objem. Koncentrát se upraví na pH asi 2 přidáním 1 M kyseliny chlorovodíkové a proleje kolonou s HP-20 (2 x 15 centimetrů), aby se odstranily anorganické soli. Kolona se promyje vodou (1 000 ml) a eluuje se 30% methanolem. Eluát se odpaří a lyofilizuje a získá se 21 mg (10 %) sloučeniny uvedené v nadpisu (Ie) ve formě bezbarvého prášku. Teplota tání 160 °C (rozklad).
IČ: v Χ cm-1:
400, 1 775, 1 610.
UV: λ ^1ονγραΐΓρΗ7ηΜ (ε):
237 (15 700), 257 (155 500).
NMR: ál)2° ppm:
1,65 (6H, s),
2,3 (4H, m)
3,09 (3H, s),
3,6 (4H, m),
4,0 (2H, m),
5,44 (1H, d, J = 4,8 Hz),
5,94 (1H, d),
7,15 (1H, s).
Příklad 8
Provede se obecný postup podle příkladu 7 s tou výjimkou, že (Z j -2- (2-terc.butoxykarbonylprop-2-oxyimino)-2- (2-tr ity laminothiazol-4-yl) octová kyselina se nahradí za ekvimolární množství (Z) -2- (ter c.butoxykatbonylmeťhoxyimino) -2- (2-tr itylaminothiazol-4-yl j octové kyseliny, (Z) -2- (1-terc.butoxykarbonylethoxyimino j -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl j octové kyseliny, (Z) -2- (2-terc.butoxykarbonylbut-2-oxyimino )-2-( 2-tritylaminothiazol-4-yl) octové kyseliny, (Z )-2- (3-terc.'butoxykarbonylpent-3-oxyimino )-1-( 2-tritylaminothiazol-4-yl) octové kyseliny, (Z) -2- (1-ter c.butoxykarbonylcykloprop-l-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) octové kyseliny, (Z) -2- (l-terc.butoxykarbonylcyklobut-2-oxyimino) -2- (2-tr ity laminothiazol-4-yl) octové kyseliny a (Z) -2- (1-terc.butyxokarbonylcyklopent-1-oxyimino )-2-( 2-tr itylaminothiazol-l-yl) octové kyseliny a získá se tak
7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2- (karboxymethoxyimino)acetamido ] -3- [ (1-methyl-l-pyrrolidmium)methyl]-3-cefem-4-karboxylát,
7-(2-( 2-aminothiazol-4-y 1) - (Z) -2- (1-karboxyethoxyimino) acetamido] -3- [ (1-methyl-l-pyrrolidinium) methyl) -3-cefem-4-karboxylát,
7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2-kar boxybut-2-oxyimlno) acetamido )-3-(( l-methyl· -1-pyrrolidinium) methyl) -3-cef em-4-karboxylát,
7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2- (3-karboxypent-3-oxyimino] acetamido )-3-(( 1-methyl-l-pyrrolidinium) methyl ] -3-cefem-4-karboxylát,
7-(2-( 2-aminothiazol-4-y 1 ) - (Z) -2- (1-karboxycykloprop-l-oxyiminojacetamido]-3- [ (1-methyl-l-pyrrolidinium)methyl ] -3-cefem-4-karboxylát,
7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2- (1-karboxycyklobut-l-oxyimino) acetamido] -3- [ (1-methyl-l-pyrrolidinium) methyl ] -3-cefem-4-karboxylát a
7-(2-( 2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2- (1-karboxycyklopent-l-oxyimino) acetamido )-3-(( 1-methyl-l-pyrrolidinium) methyl ] -3-cef em-4-karboxylát.
Claims (3)
1. Způsob přípravy derivátů cefalosporinu obecného vzorce I (I) kde R2 je nerozvětvený -nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, allyl, 2-butenyl nebo 3-butenyl nebo skupina vzorce
R3-C—R'1
COOH kde R3 a R4 jsou na sobě nezávisle atom vodíku, methyl nebo- ethyl nebo R3 a R4 spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázané, mohou tvořit cykloalkylidenový kruh obsahující od 3 do 5 atomů uhlíku a netoxických farmaceuticky vhodných solí, fyziologicky hydrolyzovatelných esterů a jejich solvátů, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce XIV nebo XlVa
C'1
NcII
M.
O
II
-c
OR2·
O
II cNH
NH0
R3-C- Rk COOB3 /z~
CGOB
X,
NI- CH7
CH.I iL
CGOB (XI V) kde R2, R3 a R4 mají význam uvedený výše, B1 a B3 jsou běžné skupiny chránící karboxylovou skupinu, B2 je běžná skupina chránící aminoskupinu, nechá reagovat s N-methylpyrrolidlnem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VX nebo' XVa
82HN
ZJ cH
N
O
II
CNHnJ 1 R-C
O
R
I , COO03 hCOGB
ΙΘ
Θ /X ch,— n i 1
CH, (X V a) načež se běžným způsobem odstraní všechny chránící skupiny, načež se sloučenina vzorce I popřípadě převede na netoxické farmaceuticky vhodné soli, fyziologicky hydrolyzovatelné estery nebo solváty.
2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2- (2-karboxypropy-2-oxyimino jacetamido ] -3- [ (1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl]-3-cef em-4-karboxylátu nebo netoxické farmaceuticky vhodné soli, fyziologicky hydrolyzovatelného esteru nebo solvátu, vyznačený tím, že se nec-há reagovat benzhydryl-7-[ (Z)-2-(2-terc.butoxykarbonylpr op-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminoťhiazol-4-yl) acetamido ] -3-jodmethyl-3-cefem-4-karboxylát s N-methylpyrrolidinem v organickém rozpouštědle, načež se v získaném meziproduktu odstraní chránící skupiny a/nebo se případně převede získaná sloučenina na netoxické farmaceutické vhodné soli, fyziologicky hydrolyzovatelné estery nebo solváty.
3. Způsob podle bodu 1 pro- přípravu sloučenin obecného vzorce I kde R2 je methyl, ethyl, isopropyl nebo allyl nebo netoxických farmaceuticky vhodných solí nebo solvátů, vyznačený tím, že se výchozí 3-jodmethylderivát nechá reagovat s N-methylpyrrolidinem v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel za vzniku odpovídajícího pyrrolidiniového derivátu a nakonec se odštěpením chráničích skupin z pyrrolidiniového derivátu získá 7-[ (Z)-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl jacetamidoj -3- [ (1-imethyl-l-pyrrolidinium) methyl ] -3-cef em-4-karboxylát nebo 7-[ (Z)-2-ethoxyimino-2- (2-amlnothiazol-4-yl) acetamido )-3-((1-methyl-l-pyrrolidinium j methyl ] -3-cef em-4-karboxylát nebo 7-[ (Z)-2-(2-propoxyimino )-2-( 2-aminothiazol-4-yl jacetamido ] -3- [ (1-methyl-l-pyrrolidimum)methyl] -3-cefem-4-karboxylát nebo 7-[ (Z)-2-allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl jacetamidoj -3- [ (1-methyl-l-pyrrolidinium) methyl] -3-cefem-4-karboxylát a/nebo se případně převedou tyto nechráněné deriváty na netoxické farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS84813A CS249523B2 (cs) | 1982-03-04 | 1984-02-06 | Způsob přípravy derivátů cefalosporinu |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/354,851 US4406899A (en) | 1982-03-04 | 1982-03-04 | Cephalosporins |
| US35753482A | 1982-03-12 | 1982-03-12 | |
| CS831295A CS249512B2 (en) | 1982-03-04 | 1983-02-28 | Method of cephalosporine's derivatives preparatio |
| CS84813A CS249523B2 (cs) | 1982-03-04 | 1984-02-06 | Způsob přípravy derivátů cefalosporinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS249523B2 true CS249523B2 (cs) | 1987-03-12 |
Family
ID=27179327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS84813A CS249523B2 (cs) | 1982-03-04 | 1984-02-06 | Způsob přípravy derivátů cefalosporinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS249523B2 (cs) |
-
1984
- 1984-02-06 CS CS84813A patent/CS249523B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4406899A (en) | Cephalosporins | |
| US4525473A (en) | Cephalosporins | |
| US4486586A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| DE2727753C2 (cs) | ||
| US4457929A (en) | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives | |
| DK157685B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (6r,7r)-7-oe(z)-2-(2-aminotiazol)-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamidoaa-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat eller ugiftige salte eller ugiftige metabolisk labile estere deraf | |
| US4500526A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS625916B2 (cs) | ||
| CA1213882A (en) | Cephalosporins | |
| US4464368A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| IE49100B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4315005A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US4394503A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS5910593A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| US4507487A (en) | Chemical compounds | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| CS249523B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů cefalosporinu | |
| US4560683A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| NL7907881A (nl) | Nieuwe cefalosporine-antibiotica, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze bevatten. | |
| JPH0521912B2 (cs) | ||
| US4474954A (en) | Intermediates for cephalosporin derivatives | |
| GB2131799A (en) | Cephalosporin compounds | |
| CZ256685A3 (cs) | 3-Cefem-4-karboxylátové deriváty, způsob jejich přípravy, a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |