JPS59184186A - 新規セフエム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なセフェム化合物及びその医薬として許容
される塩類に関する。

現在数多（のセファロスポリン系化合物が市販され、臨
床に使用されているが、その中で経口投与可能なものは
セファレキシン、セファトリジン、セファクロル、セフ
ロキサジン等と数少ない。そこで本発明者らは広範囲の
抗菌スペクトルを有ししかも耐性菌に有効でかつ経口投
与可能なセファロスポリン化合物の探索を意図し、セフ
ァロスポリン核の７位及び３位の種々の置換基を検討中
に特定のセフェム化合物が広範囲の抗菌力を有し、しか
も経口投与による感染治療効果が優れていることを見い
出し本発明を完成させた。

すなわち、本発明は優れた抗菌活性を有する新規なセフ
ェム化合物、更に詳しくは、次の一般式（１） 〔式中、Ｒ１はアミン基または保護されたアミノ基、Ｒ
２はＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基、Ｒ３はビニル基、低
級アルキルチオ基、Ｃｆ（−ＣＨＣＯＯ現（Ｒ’ｓは水
素又は低級アルキル基）又は−ＣＨβ０ＯＲＸ　（Ｒ”
ｓは水素又は低級アルキル基）、Ｒ４はカルボキシル基
又は保護されたカルボキシル基を示す〕 で表わされる−でフエム化合物及び医薬品として許容さ
れるその塩類を提供するものである。

本発明化合物ＣＩ）は、例えば次に示す何れかの方法に
よって製造される。

■　一般式（ｎ） ４ （式中、Ｒ３及びＲ２は前記と同じ） で表わされる化合物又はそのＮ−シリル誘導体に一般式
（１） （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ） で表わされる化合物又はそのカルボキシル基における反
応性誘導体と反応させ、次いで要すれば保護基を除去す
ることにより（１）式の本発明化合物を製造する。

（式中、Ｒ？は保護されたアミノ基を示し、Ｒ，Ｉｎ２
及びＲ４は前記と同じ） で表わされる化合物を脱保護基として一般式（Ｉｂ）（
式中、Ｒ２ｔ　Ｒｓ及びＲ４は前記と同じ）で表わされ
る化合物を製造する。

■　一般式ＧＶ） （式中、Ｒ４’は保護されたカルボキシル基を示し、Ｒ
１及びＲ３は前記と同じ） で表わされる化合物に一般式（２）又は（資）Ｒ２ＣＯ
Ｘ　　（Ｖ）　　、　　Ｒ２Ｃ０ＣＨ２Ｘ　　（Ｖｌ）
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ２は前記と同じ） で表わされる化合物を反応させ、次いで要すれば保護基
を除去することにより（１）式の本発明化合物を製造す
る。

上記式（１）〜（２）において、「低級」とは特にこと
わらない限り炭素数１〜４のものを意味する。川で表わ
されるアミノ保護基としては、所望により脱離できる通
常の保護基であればよ（、例えば２゜２．２−）ＩＪジ
クロロトキシカルボニル基、２−メチルスルホニルエチ
ルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシ力ルボニル基、ク
ロロアセチル基、トリチル基等が好適に使用される。Ｒ
′２−ｃ−表わされるカルボキシル保護基としては、β
−ラクタム系化合物に通常使用されているものであれば
よく、例えばジフェニルメチル基、ｐ−ニトロベンジル
基、トリクロロエチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ア
リル基等が挙げられる。また、化合物（Ｉ）のカルボキ
シル基における反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲ
ン化物、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミ
ド、活性エステル等が挙げられる。まだ、化合物（財）
及び（Ｖｌ）のハロゲン原子としては塩素、臭素又はヨ
ウ素が挙げられる。

本発明方法■の原料である（ＩＩ）式の化合物は、例え
ば一般式■ （式中、Ｒ３はカルボキシル保護基を示し、Ｒ１は前記
と同じ） で表わされる化合物に次式（ト）又は（ＶＤ、Ｒ２−Ｃ
０Ｘ　（Ｖ）　　、　　Ｒ２−Ｃ０ＣＨ２Ｘ　　（Ｖｌ
）（式中、Ｒ２及びＸは前記と同じ） で表わされる化合物を反応させ、次いでカルボキシル保
護基を脱離させることにより製造される。

化合物■と化合物間又は（ロ）との反応は、塩基の存在
下有機溶媒、水又は含水溶媒中で行われる。

カルボキシル保護基の脱離は、オキシムのアシル基の開
裂分解及びオキシムイミノ基の分解等が生起しない条件
で行われなければならない。このためには、Ｒ７として
アリル基を使用し、パラジウム触媒を用いて還元的に除
去する方法（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　　４７−５８７．　１９８２年）、Ｒ５と
してｔ−ブチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニ
ルメチル基を使用し、酸で加水分解する方法が採用され
る。

本発明方法■において、（１０式の化合物のカルボキシ
ル基における反応性誘導体を使用する場合には、反応は
、例えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、−
酢酸エチル等の反応に悪影響を与えない溶媒中、水冷下
で行うのが好ましい。

また、［）式の化合物を遊離の形で使用するときは、縮
合剤の存在下行うのが好ましい。この縮合剤としては、
例えばＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボ
ジイミド；Ｎ−；クロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチル
アミノシクロヘキシル）カルボジイミド、　Ｎ　、　Ｎ
’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ。

Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ
４−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボキシル）’
　Ｓ　Ｎ　、　Ｎ’−カルボニルビス−（２−メチルイ
ミタソール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン；ジフェニルケチに−Ｎ−シクロヘキシルイ
ミン；エトキシアセチレン；１−フルコキシ−１−クロ
ロエチレン；亜りん酸トリアルキル；ポリりん酸エチル
；ポリりん酸イソグロピル；オキシ塩化りん；三塩化り
ん；塩化チオ　　。

ニル；塩化オキザリル；トリフェニルホスフィン；２−
　エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩；
２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソキサゾリ
ウムヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−６−１０ローＩＨ−ベンゾトリア
ゾールまたジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホス
ゲン、オキシ塩化りんなどとの反応によつ℃得られる〜
・わゆるヴイルスマイヤー試薬などが挙げられる。

この反応はまた無機塩基または有機塩基の存在下に行な
ってもよく、このような塩基の例としては、炭酸水素ア
ルカリ金属（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムなど）、炭酸アルカ１ノ金属（例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（例え
ば炭酸カルシウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン
（例え＋（トリエチルアミン、トリエチルアミンなど）
、ビ１ノジン、Ｎ−（低Ｍ）アルキルモルホリン、Ｎ、
Ｎ’−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどｉ＝挙げ
られる。

反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却Ｆないし加
温下に行なわれる。

本発明において、目的化合物（ｔ）のシン異性体は化合
物（ｎ）と化合物（［）の対応するシン異性体とを、例
えば前記グイルスマイヤー試薬の存在下に中性条件で反
応させることによって得ることができる。

また、本発明方法■の反応は、自体公知の方法によって
行われる。すなわち、化合物（ＩＶ）と（財）の反応は
、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の
溶媒中、ピリジン、ト１）エチルアミン等の有機塩基又
は炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在
下、−２０〜２０℃の温度で行われる。また化合物（Ｉ
Ｖ）と（ロ）との反応は、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の溶媒中０〜５℃の温度で行うのが
好ましい。

更にまた、本発明方法■〜■の各方法において、保護基
の除去は、その種類に応じて公知の方法、例えば酸によ
る加水分解、アルカリによる加水分解、還元等の方法を
採用できる。

本発明化合物（１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）並びに原料化
合物儂）、側、■にはシン異性体とアンチ異性体が存在
するが、両異性体及びその混合物の何れも本発明に含ま
れる。

ここで、目的化合物（Ｉ）において、シン異性体及びア
ンチ異性体とは、それぞれ次の部分構造曙、■を有する
幾何異性体を意味する。

＋１ｉｌｌ　　　　　　　　　　（［Ｘ）（式中、Ｒ１
及びＲ２は前記と同じ） 本発明化合物は、遊離カルボキシル基又は／及び遊離ア
ミノ基を有している。場合には、常法によって医薬とし
て許容される塩類に導くことができる。当該塩類は通常
の非毒性の塩であり、そのような塩としてはアルカリ金
属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩なぞ）およびア
ルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム
塩など）のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩基と
の塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩
、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロへキシルアミン塩
、Ｎ　、　Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）
、有機酸との塩（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸
塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸との塩（例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩など）、ま
たはアミノ酸との塩（例えばアルギニン塩、アスパラギ
ン酸塩、グルタミン酸塩など）などが含まれる。

本発明の目的化合物（１）およびその医薬として許容さ
れる塩は新規化合物であり、強い抗菌活性を示し、ダラ
ム陽性菌及びダラム陰性菌を含む広い範囲の病原性微生
物の発育を阻止し、特に経口投与用の抗菌剤として有用
である。不発明の目的化合物（Ｉ）、またねその医薬と
して許容される塩を治療の目的で投与するにあたっては
、上記化合物を有効成分として含有せしめ、医薬として
許容される担体と混合して慣用の製剤の形で投与できる
。

担体としては、経口投与、非経口投与または外用に適し
た有機もしくは無機、固体もしくは液体の賦形剤を挙げ
ることができる。また剤形としては、カプセル剤、錠剤
、糖衣錠、軟膏、坐剤、溶液、懸濁液、乳剤などが挙げ
られる。

次にこの発明で提供される目的化合物の有用性を示すた
め処、本発明の化合物のうら代表的なものについて、抗
菌活性を調べた結果を示す。

１、抗菌活性 （ａ）　　試験方法 試験は寒天平板希釈法で行ない、第１表に示す各試験菌
の増殖が起こらなくなる最小発育阻止濃度（ＭＩ　Ｃ）
を観察し記録した。結果を第１表に示す。

（ｂ）　　試験化合物 Ａニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−アセチルオキシイミノアセトアミド〕−３−メチル
チオ−３−セフェム−４−カルボンぼトリフロロ酢酸塩
（シン異性体） Ｂニア−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ビバロイルオキシイミノアｔトｆミド〕−３−メチ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸トリフ０口酢酸
塩（シン異性体） Ｃニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−プロピオノイルオキシイミノアセトアミド〕−３−
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸トリフロロ
酢酸塩（シン異性体） Ｄ：　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−インブチリルオキシイミノアセトアミド〕−３−
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸トリフロロ
酢酸塩（シン異性体） Ｅニア−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ピバロイルオキシイミノアセトアミド〕−３−エチ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸トリフロロ酢酸
塩（シン異性体） Ｆニア−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　
−２−ヒＡロイルオキシイミノアセトアミド〕−３−メ
トキシカルボニルメチルー３−セフェムー４−カルボン
酸ナトリウム塩 Ｇ：　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ピバロイルオキシイミノアセトアミド〕−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸トリフロロ酢酸塩
（シン異性体） 以下余白 ２、感染治療実験 （ａ）　　試験方法 試験は供試動物として、ＩＣＲ−ＪＣＬ系マウス（４週
令雄、体重２０±０．５　ｙ−）のものを１群３匹とし
て用いた。感染に用いた菌株はエシエリヒア・コリ（ｇ
ｓｃｈｅｒｉｃｈｒａ　Ｃｏ１１）Ａ２９であり、これ
をｈｅａｒｔ　１ｎｆｕｓｉｏｎ　ａｇａｒにて３７℃
、２０時間前培養後、生理食塩水にて懸濁し、ｍｕｅｉ
ｎをｚ、ｓ％＠度になるよう混合した後、マウス腹腔内
に注入した。薬剤サンプルは種々の濃度を菌感染直後に
経口投与し、７日後のマウス生存数を観察した。結果を
第２表に示す。

（ｂ）　　試験化合物 Ｈニア−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−アセチルオキシイミノアセトアミド〕−３−メチル
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステル（シン異性体） Ｉ　ニア−（ｚ−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ピバロイルオキシイミノアセトアミド〕−３−メ
チルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ヒバロイルオ
キシメチルエステル（シン異性体） 第　　２　　表 つぎに本発明を参考例及び実施例により詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例により限定されるものではな
い。

参考例１ エチル−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセテート（シン異性体）： 氷酢酸Ｂ　Ｑ　ｍｌ中におけるアセト酢酸エチル３０？
の溶液を攪拌し氷冷する。これに反応温度が１０℃以下
に維持される様な速度で、水４０ｍ１中における亜硝酸
ナトリウム１８ｙ−の溶液を加えた。約３０分間水冷下
攪拌し、ついで水８０ｄ中における塩化カリウム１６ｙ
−の溶液を加えた。生成する混合物を１時間攪拌した。

下層の有機層を分離し、そして水層をジエチルエーテル
で抽出した。抽出物を油状物と合一し、水、飽和食塩水
で順次洗浄し、乾燥させ濃縮乾固し、エチル−２−ヒド
ロキシイミノ−３−オキソブチレート（シン異性体）３
０？を得た。塩化メチレン４０ｄ中エチル−２−ヒドロ
キシイミノ−３−オキソブチレート（シン異性体）１５
？の溶液を撹拌しそして氷冷する。

これにスルフリルクロライド１４１を滴下し、２日間攪
拌した。水洗した後、乾燥し濃縮した。残留油状物１７
Ｐをエタノール５０ｍＡ！中に溶解し、そしてジメチル
アニリン７、７　ｒｎｌ　、及びチオ尿素４，２？を攪
拌しながら加えた。２時間後に生成物をＦ取しエタノー
ルで洗浄し乾燥し表記化合物７ｉ？得た。

ｍｐ１８８’ｃ（分′Ｍ） 参考例２ エチル−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセテート塩酸塩（シン異
性体）ニ トリエチルアミン８．４−含有ジメチルホルムアミド３
ｏＩＩＬｌ中における参考例１の生成物１３ｙ−の溶液
を攪拌、冷却（−３０°）し、これに２時間かけてトリ
チルクロライド１６．７５？を加えた。混合物を同温間
で３０分間攪拌後、室温で１７時間攪拌した。

次に水５００ｄと酢酸エチル５ｏｏｄとの間に分配した
。有機Ｊｄ　ｋ分離し水で洗浄しついでｌＮ−１（ＣＡ
５００ＷＬｌ！で攪拌した。析出する沈澱を集め、水、
酢酸エチル、及びエーテルで順次洗浄し乾燥した。表記
化合物を白色固体として１６．４Ｐ得た。

ｍｐ１８４〜１８６℃（分解） 参考例３ ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸ナトリウム塩（シン異性体）： ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸エチル・塩酸塩（シン異性体）
２０１Ｆ−をエタノール４００−に懸濁し、氷冷下Ｉ　
Ｎ　−Ｎａ０ｆ（水溶液４００ｗＬＡ！を滴下する。室
温下、２４時間攪拌後、析出する沈澱をＦ取する。沈澱
物をエーテルで洗浄後、テトラヒドロフラン５００　ｍ
ｌに懸濁し、水冷下１０　％　ｆ（ＣＡでｐＨ＝　２．
０に調整して、均一溶液を得る。次に水冷下飽和重ノウ
水でｐｉ−ｔ　＝　ｓ、　ｏに調整すると沈澱が析出す
る。Ｐ取し水、エーテルで順次洗浄後乾燥する。白色粉
末１６’得る。

参考例４ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４ニイル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸アリルエステル（シン異性体）
： ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸ナトリウム塩１．８１をジメチ
ルホルムアミド２０ＩｒＬｌに溶解し、これに水冷下ア
リルアイオダイド０．８　ｒＩＬｌを加え、室温下２４
時間攪拌する。該反応液を酢酸エチル２００ｍ１−水２
０　Ｑｍｊ！の混液に加え、有機層を水洗する（　２０
０　ｒｌＬＩ　Ｘ　２　）。硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮乾固し、このものを和光ゲルＣ−２００６０？で精
製する（系；トルエンー酢酸エチル）。収量１．３？。

ＮＭＲ（８０ＭＥ（ｚ　、δ値、　ＰＰＭ、　　ＣＤＣ
ｌ５ｓ　）　？４．８５（２Ｈ，ｍ）、　５．２５〜５
．５０（２Ｈ，ｍ）、　５．９５（ＩＨ，ｍ）、　６．
９０　（ＩＨ，ｓ　）、　７．８５　（４６Ｈ，ｂ、ｓ
　）参考例５ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−アセチルオキシイミノ酢酸アリルエステル（シン異性
体）； ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸アリルエステル（シン異性体）
　４６９／Ｑを乾燥塩化メチレン１０ｄに溶解し、水冷
下ピリジン０．１−を加える。次にアセチルクロライド
０．１−を含む乾燥塩化メチレン１ｗＬｌを滴下し、同
温度で２０分間攪拌する。

水洗し硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮乾固後シリカ
ゲルで精製し目的物５００■得る。

ＦＤｍａｓｓ；５１１ １Ｒ（ヌジョール）　；　３３００．１７４０　ｃｍ−
’ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、δ値、　ＰＰＭ）　。

２．１１　（３Ｈ，ｓ　）、　４．７５〜４．８５　（
２Ｈ，ｍ）、　５．２０〜５．４８　（２Ｈ，ｍ）、　
５．７０〜６．１５　（ＩＨ，ｍ）、　６．８５　（Ｉ
Ｈ，ｓ　）、　７．８０　（１５Ｈ，ｓ　）参考例５と
同様にして、２−　（２−）　ＩＪチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸アリルエス
テル（シン異性体）を対応する酸クロライドと反応させ
て、次の参考例６〜８の化合物を得た。

参考例６ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ＃）−２
−プロピノイルオキシイミノ酢酸アリルエステル（シン
異性体）： ＦＤ　ｍａｓｓ　；　　５２５ ＩＲ（ヌジョール）　；　３３００．１７４０　ｃｍ　
’ＮＭＲ（８０Ｍ）ｔｚ、　　δ値、　ＰＰＭ　）　　
ｉｌ、２５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８ｆ（ｚ）、２．５（２Ｈ
，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

４．７５〜４．８５（２Ｈ，ｒｒｓ、）、　５．２０〜
５．４８（２Ｈ，ｍ）。

５．７０〜６．１５（ＩＨ，ｍ）、６．８２（ＩＨ，ｓ
）、７．８０（１５Ｈ，ｂ、ｓ） 参考例７ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−イソブチリルオキシイミノ酢酸アリルエステル（シン
異性体）： ＦＤ　ｍａｓｓ　；　　５４０ ＩＲ（ヌジョール）　；　３３００．１７４５ｃｍ−’
ＮＭＲ（８０ＭＥ（ｚ、δ値、ＰＰＭ）１．２０（６Ｈ
，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）、　２．６０（Ｈ（、ｍ）、　４
．７０〜４．８２（２Ｈ，ｍ）、　５．１５〜５．４８
（２Ｈ，ｍ）、　５．７０〜６．１５（ＩＨ，ｍ）、　
６．８５（ＩＨ，ｓ）、　７．２０（１６Ｈ，ｓ）参考
例８ ２−　（２−）　ジチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−ピバロイルオキシイミノ酢酸アリルエステル（シ
ン異性体）： ＦＤ　　ｍａｓｓ　　；　　５　５３ ＩＲ（ヌジョーＡ／　）　；　３３００．１７４０　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、　　δ値、　ＰＰＭ　）
　。

１．２５（９Ｈ，ｓ）、４．７０〜４．８５（２Ｈ，ｍ
）、５．１６〜５．５５（２Ｈ，ｍ）、５．６５〜６．
２０（ＩＨ，ｍ）、６．９０（ＩＨ，ｓ）、７．２６（
１６Ｈ，ｓ） 参考例９ ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−アセチルオキシイミノ酢酸（シン異性体）： ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−アセチルオキシイミノ酢酸アリルエステル（シン異性
体）　２５０りを乾燥塩化メチレン１０ｒｎｌに溶解し
、これに水冷下２−エチルヘキサン酸カリウム８５ｍｇ
を含む酢酸エチル溶液５ｒＩＬｌ、更にトリフェニルホ
スフィン１２〜及びテトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム（０）１２Ｉｎ９’＆加え、同温度で１時間
攪拌する。次いで析出する沈澱をＰ取し、イングロビル
エーテル、６１エチルで順次洗浄し乾燥して２−　（２
−）　ＩＪチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ア
セチルオキシイミノ酢酸カリウム塩を得る。ここで得た
カリウム塩を酢酸エチル２０ＷＬｌに懸濁し、氷冷下５
チＨＣＡ溶液でｐＨ＝　２．０に調整する。飽和食塩水
で洗浄し乾燥する。濃縮乾固し目的生成物を白色粉末と
して１３０ｍｇ得る。

ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、δ値）； ２．１５（３Ｈ，ｓ）、　６．８０（ＩＨ，ｓ）、　７
．３０（１６Ｈ，ｂ、ｓ）参考例９と同様にして、対応
する２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−アルキルアシルオキシイミノ酢酸アリルエステル
（シン異性体）を原料とし、パラジウム触媒の存在下２
−エチルヘキサン酸カリウムを用いて次の参考例１０〜
１２の化合物を得た。

参考例１０ ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−プロピオノイルオキシイミノ酢酸：ＮＭＲ（８０ＭＥ
ｉｚ、δ値、　ＰＰＭ、ＣＤＣ−ｅｓ　）　？１．２５
　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　−８Ｈｚ　）、　２．５　（２Ｈ
，ｑ、　Ｊ−８Ｈｚ）。

６．８０（ＩＨ，ｓ）、　７．３０（１６Ｈ，ｂ、ｓ　
）参考例１１ ２−（２−トリチルアミンチアゾール−４−イル）−２
−イソブチリルオキシイミノ酢酸：ＮＭＲ（８０ＭＥ（
Ｚ、δ値、　ＰＰＭ、　ＣＤＣＡ３　’）　；１．０５
　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）、　２．４０（ＩＨ，ｍ
）、　６．８５（ＩＨ，ｓ）、　７．３０（１６Ｈ，ｂ
、ｓ　）参考例１２ ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ピパロイルオキシイミノ酢酸二ＮＭＲ（８０ＭＥ（ｚ
、　δ値、　ＰＰＭ、　ＣＤＣ−６ｓ　）　　？’１．
１６（９Ｈ，ｓ）、　６．８０（ＬＨ，ｓ）、　７．２
８（１６Ｈ，ｂｓ）参考例１３ ７−β−フェニルアセタミド−３−メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル
： 乾燥アセトニトリル４０ｒｆＬｌに、７−β−フェニル
アセタミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カル
ボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル５，６５１−　（
１２ｍＭ　）を懸濁させ、攪拌しながら窒素雰囲気Ｆ−
２０℃に冷却し、ジイソプロピル−エチルアミン２．４
　ｍｌ　及ヒ）フェニル−クロロホスフェート２．８ｍ
ｌを加えた。反応混合物を約３０分間同温度で攪拌し、
透明溶液を得た。ＴＬＣで反応終了を確認後、反応液を
一３０℃に冷却し、ジイソプロピル−エチルアミン２．
４　ｍｌを加え、メチル−メルカプタン約３？を攪拌下
に吹込んだ。−２５〜−３０℃で約２時間攪拌しながら
反応を続け（結晶析出）、ＴＬＣで反応終了を確認した
後、酢酸０．５　ｍを加えた。

生成物を集め、冷アセトニトリル７ＩＩＬｌ、イングロ
ビルエーテル１０ｍＡ！で順次洗浄後、真空乾燥しｆＣ
ｏ　収量；　４．９５　ｆ　（収率；８３％）。

ｍｐ；２３１℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）ｉ　３２３０，１７７５（β−ラク
タム）。

１７０５、１６５０Ｃｒｎ−” ＵＶλｍａｘ　　ｉ　３１９　ｎｍ。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　＋ＣＤＣＩｔｓ）　；δ値（
６０ＭＨ２）３．２８（３ｆ（、ｓ）、　３．６１（２
Ｈ，ｓ）、　３．６８（２Ｈ，ｓ）。

５．０３　（ＬＨ，ｄ、　（Ｊ＝４．６Ｈｚ））、　５
．７３　（２Ｈ，ｓ　）。

５．６４（ＩＨ，ｄｄ、　（Ｊ＝４．６．　Ｊ−７，８
Ｈｚ））、　７．２９（５Ｈ，ｓ　）、　７．６３．８
．２０　（４ｉ（、２ｘｄ、　（Ｊ　−８，２）　）。

８．８３（１１（、ｄ、（Ｊ＝７．８））。

参考例１４ ７−フェニルアセタミド−３−メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ニ ツーフェニルアセタミド−３−メチルチオ−３＝セフェ
ム−４−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル（ｍ
ｐ、２３１℃（分解）：）２．５ｙ−をジオキサン１５
ｒｆＬｌ、８５チギ酸１０ｍＡ’に加え、５０〜５５℃
に加温し、攪拌下に亜鉛末１．５〜３ｚを数回に分けて
加え、２〜５時間反応させる。薄層クロマトグラフィ（
ＴＬＣ）で反応終了を確めた後、室温に冷し、不溶物を
集め、ジオキサンで洗う。反応液と洗液を合わせ、減圧
で溶媒の大部分を留去する。酢酸エチル１ＱＩＬｌ、氷
水５０ａＪ中に攪拌しながら、酸性炭酸すｌ−ＩＪウム
液でｐＨ７，０〜７．５に調整しつつ、反応液を少量づ
つ滴下する。

全量添加後、不溶物を集め水洗する。水層および洗液を
合わせ、酢酸エチルで数回抽出する。有機層は少量の水
で水洗し、水層を合わせ、必要があれば、活性炭処理を
する。水層は塩酸でｐＨ１〜２に調整し、−夜氷室にお
く。固形物を集め、水洗後、少量のイソプロピルエーテ
ルで洗い乾燥して、標題の化合物を得た。収量、　１．
４５Ｌ　（７７％）。

アセトン＋イソプロピルエーテルから再結晶。

ｍｐ１９７〜９８℃（分解） ＵＶ　λｍａｘ　；　３１８　ｎｍ　　（９５％エタノ
ール）ＩＲ（ヌジョール）　、　３２８０（Ｎｕ）、　
１７７０　（β−ラクタム）、１６９０，１６４０ｃｒ
１１−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ十ＣＤＣ−ｅｓ　　）
；　　δイ直Ｃ６０ＭＨｚ（Ｒ６００））２．３３（３
Ｈ，ｓ）、　３．５７（２Ｈ，ｓ）、　３．６７（２Ｈ
，Ｓ）。

５．０１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝４．７１セ）、　５．
５６（１１（、ｄｄ、　Ｊ−４，７，８，２１（ｚ）、
　７．２５（５Ｈ，ｓ）、　９．０１（ＬＨ，ｄ、　Ｊ
＝８．２Ｈｚ　） 参考例１５ ７−フェニルアセタミド−３−メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル： 参考例１４で得られた７−フェニルアセタミド−３−メ
チルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸１．８２％を
アセトンに温めて溶かす。攪拌しながらジアゾジフェニ
ルメタンのｎ−ヘキサン溶液を加える。ＴＬＣで反応を
追跡しながら室温で一夜反応させた後、減圧濃縮し乾固
する。過剰のジアゾジフェニルメタンをｎ−ヘキサンで
処理して除（。固形物を塩化メチレンに溶し、酸性炭酸
ソーダ水でＩ）Ｈ７，５に調整した。塩化メチレン層を
分取し、乾燥後減圧濃縮乾固し、固形物をイソプロピル
エーテル、エチルエーテルで処理して乾燥し、標題の化
合物を得た。収ｔ　；　２．４　？　（９０％）。

アセトン＋メタノールから再結晶。

ｍｐ１６２〜６３℃（分解） ＵＶ　λｍａｘ；３１８ｎｍ　（９５％エタノール）Ｉ
Ｒ（ｙｔショール）　；　３２３０（ＮＨ）、　１７８
Ｑ（β−ラクタム）、１７００（エステル）。

１６５０　ｏｎ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＡｓ　）　；δ値（６０′Ｍｔ（Ｚ　）
１．９９（３Ｈ，ｓ）、２．９１，３．３８（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、Ｊ−１６，８Ｈｚ　）、　３．６４（２Ｈ，ｓ）
、　４．９５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　−４，３Ｈｚ　）、　
５．６２　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　ｄ、　Ｊ＝４．３．８．６
Ｈｚ　）。

６．８６　（Ｉｆ（、ｓ　）、　７．２〜７．３３　（
１６Ｈ）参考例１６ ツーアミノ−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル塩酸塩−参考例１５で
得られた７−フェニルアセタミド−３−メチルチオ−３
−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
２．６５Ｐを塩化メチレン５０（ＩＬｌに溶かし、−３
０℃に冷す。これに無水ピリジン４ｄを加え、さらに五
塩化リンの微粉末３．２ｙ−を投入する。徐々に昇温さ
せ、−１０〜１０℃で約３時間攪拌する。ＴＬＣで反応
終了を確かめた後−４０℃に冷す。（反応液の一部をと
り、無水メタノールを９口え、ベンゼン：酢酸エチル−
２；１で展開する。）この反応液（結晶析出）に攪拌下
、無水メタノール１５ｍＡ’を滴下する。透明な反応液
は、徐々に昇温させ、−ｉｏ’ｃで約１時間攪拌する。

ＴＬＣで反応終了を確かめた後、４０！ａの冷食塩水中
に加え、攪拌下、希アンモニア水でｐＨ１，５〜２．０
に保ちながら水冷下約１時間反応さ−せる。析出物を集
め、少量の氷水、酢酸エチル、イソプロピルエーテルの
順に洗い、乾燥して標題の化合物を得た。収Ｉｔ　、　
２．２５　ｆ　（９１ｑｂ）。

ｍｐ２０３〜２０５℃（分解） ＵＶ　λｍａｘ　　、３１９ｎｍ　　（９５％エタノー
ル）ＩＲ（ヌジョール）：　　１７８０　　（β−ラク
タム）。

１７６０．１７００　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄｏ）　；δ値（６０ＭＨｚ　）
２．４４（３Ｈ，ｓ）、　３．７３．４．１３（２ｆ（
、ＡＢｑ、　Ｊ＝１６Ｈｚ　）、　５．０８（Ｉｆ（、
ｄ、　Ｊ−４，３Ｈｚ）、　５．２８（１）ｆ、　ｄ。

Ｊ＝４．３Ｈｚ）、６．９０（ＩＨ，ｓ）、７．２０〜
７．８０（１３Ｈ。

ｍ） 参考例１７ ツーアミノ−３−ニチルチオー３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩：参考例１３〜１
６に準じて表記化合物を得た。

ｍｐ１７２〜１７３℃（分解） ＵＶ　λｒｒｒａｘ　；　３１９　ｎｔｒｒ　　（９５
’Ｉ’エタノール）ＩＲ（ヌジョール）　；　１７７８
．１７０５ｃｒｒ１−亀ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　、
δ値（６０ＭＨｚ　）１．１６（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ　）、　２．９３（２ｆ（、（１，Ｊ−７Ｈ２）、２
．９３（２Ｌ　ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６８，４．１０
　（２ｆ（、ＡＢｑ、　Ｊ　−１５Ｈｚ　）、　５．０
５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　−５Ｈｚ）。

５．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．８３（ＩＨ，
ｓ）、７．３（１０Ｈ，ｍ） 参考例１８ ７−フェニルアセトアミド−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル： ７−フェニルアセトアミド−３−ブロムメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１．
２テをジメチルホルムアミド２　ｍｌに溶解し、これに
トリフェニルホスフィン８１８Ｉｎｇ及びヨウ化ナトリ
ウム３１１■を加え、０〜５℃で１７時間攪拌する。反
応液をイソプロピルエーテルで洗浄して粉末化し、更に
酢酸エチルで洗浄する。得られた粉末を塩化メチレン３
０ａＡ’に懸濁し、これに水冷下３６チホルムアルデヒ
ド溶液１５ｄを加える。次いで飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でＩ）ｌ（＝　９．０に調整し、水冷下３０分、
室温で２時間攪拌する。更に水冷下５　％　）Ｉｃｅで
ｐＩ（−５，０に調整し塩化メチレンで抽出する。水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮乾固しシリカゲ
ルクロマトで精製する。（和光ゲルＣ−２００４０１、
系トルエン酢酸エチル）目的物４２０１Ｑを得る。

ＩＲ（ヌジョール）　；　１７６５．１７１０Ｃ１ｒ１
−’ＮＭＲ（８０Ｍｉ（ｚ、　　δ値、　ＰＰＭ、ＣＭ
−１３ｓ　）　；３．３０．３．６０（２Ｈ，ＡＢｑ、
　Ｊ＝１９Ｈｚ　）、　３．５６（２Ｈ。

ｓ　）、　４．９１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ　
）、　５．１６（Ｈ（、ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ　）、　５．３６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５
Ｈｚ　）、　５．７５（ＬＨ。

ｄ、　ｄ、　Ｊ−４，８，９，０Ｈｚ　）、　６．２５
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）６．８９（ＬＨ，ｓ
　）、　７．１０〜７．５５（１６ｉ（、ｍ）参考例１
９ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４＝カルボン
酸ジフエニルメチルエステル塩酸塩ニア−７エ＝ルアセ
トアミド−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル２３０１１１９を乾燥塩化メチ
レン１０ＩＩＬｌに溶解し一４０℃に冷却する。これに
ピリジン０．３６ｍ１及び五塩化リン２８２〜を加え−
４０’Ｃで２時間、０℃で２時間攪拌する。次いで一５
０℃に冷却し、乾燥メタノール１ゴを加え、−５０℃で
２時間、０℃で１時間攪拌する。反応液に水冷下節和食
塩水１０ｍ１を加えＯ℃〜５℃で３０分間攪拌する。

これにイソプロピルエーテル２０ｄを加え析出する沈殿
を戸取する。イソプロピルエーテル、酢酸エチルで順次
洗浄し目的物１６４ｒｎ９を得る。

ＩＲ（ヌジョーＡ／　）　；　１７６０．１７０５　ｃ
ｌｎ−’ＮＭＲ（６０ＭＥ（ｚ、　　δ値、　ＰＰＭ、
　ＤＩＶＩＳＯ−ｄａ）　；３．７３．４．００　（２
Ｌ　ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ　）、　５．１〜５．４（
２Ｈ，ｍ）、　５．５８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　−６Ｈｚ　
）、　５．９３（ＬＨ。

ｍ）、　６．９７（ＩＨ，ｓ）、　７．００（ＩＨ，ｄ
、　ｄ、　Ｊ＝１２゜１８）Ｉｚ）、　７．４２（ＩＯ
Ｈ，ｍ）、　９．１７（２Ｈ，ｍ）参考例２０ ７−アミノ−３メチルチオ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸エトオキシカルボニルオキシエチル塩酸塩（α型）
ニ ツーフェニルアセタミド−３−メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸エトキシ−カルボニルオキシエチル
（α型）（ｍｐ１５７〜１５８℃）４８　Ｉｒｖ（０，
００１−ｒ＝ル）を塩化メチレン２Ｑｍｌに溶かし、ピ
リジン０．４０１ｄを加え一２０℃に冷す。これに五塩
化リン４４０■を加え攪拌下栓々℃に冷し、攪拌下イソ
ブタノール２．０　ｍｌの塩化メチレフ５ｄ液を滴下す
る。ついで徐々に昇温させ、＋５〜＋１０℃で２時間反
応させた（ＴＬＣで反応を追跡する）。反応終了後Ｏ℃
に冷し、食塩水２−を含む冷水５ＷＬｌ中に攪拌下そそ
ぐ。水冷下約６０分攪拌し、これにジイソプロピルエー
テル１０ｄ１エチルエーテル１０ｄを加えた。まもなく
白色晶析用が増えた。この結晶を集め、ジイソプロピル
エーテル、エーテルで洗い乾燥した。収量３６０Ｉｎｇ
。

ｍｐ１４８〜５０℃（分解） ＵＶ　λｍａｘ　　；　３２１　ｎｍ　　（９５％エタ
ノール）ＩＲ（ヌジョール）　；　１７８１．１７６２
．１７００ｃｒｎ−’参考側２１ ７−アミノ−３−エチルチ、オー３−セフェムー４−カ
ルボン酸−エトキシーカルボニルオキシエチルエステル
塩酸塩ニ ツーフェニルアセタミド−３−エチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル（ｍｐ　　１３ｏ〜３１℃）９９０ｒｎ９（０，
００２モル）を用い、他は参考例２０と同様に反応させ
処理した。標題の化合物を７５０ダ（９０，８チ）得た
。

ｍｐｉｓｓ〜９０℃（分解） ＵＶ　λｍａｘ　；　３２０　ｎｍ　　（９５％エタノ
ール）ＩＲ（ヌジョール）　　；　１７８０．１７６３
．１７１０ｃｒｎ−”参考例２２ ７−フェニルアセトアミド−・３−メトキシカルボニル
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル： ７−７エ＝ルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル４
．７ｙ−をジメチルホルムアミド３５−に溶解し、これ
にカルボメトキシメチレントリフェニルホスホラン４？
を加え室温で２４時間攪拌する。反応液を濃縮し、酢酸
エチル５００ｄに溶解し、冷５　％　１（ＣＡ、水、飽
和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。次
いで減圧下濃縮乾固シ、残渣を和光ゲルＣ−２００（２
００？）でカラムクロマト精製する（系；トルエンー酢
酸エチル）目的物２８？を得る。

ＩＲ（ヌジョール）；　３３００，１７６０α−１ＨＭ
Ｒ（８０ＭＨｚ、δ値、　ＰＰＭ、　ＣＤＣ４）３．２
０〜３．７５　（９Ｈ，ｍ）、　５．００　（ＩＨ，ｄ
、　’Ｊ＝４．８Ｈｚ）。

５．３０　（２Ｈ，ｂ、ｓ　）、　５．８５　（ｊＨ，
ｄ、ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ　。

９Ｈｚ　）、　６．１５（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）
、　７．３５　（５Ｈ，ｓ　）。

７．５５．８．２２（４Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝９Ｈｚ）上
記反応中、副産物（セファロスポリン核二重結合の異性
体）　８８２ｍ９を得た。この物は常法により過酸で酸
化し三塩化リンで還元すると表記目的物と同一物性の物
質となった。

参考例２３ ７−フェニルアセトアミド−３−メトキシカルボニルメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル： ７−７エニルアセトアミドー３−メトキシカ、ルポニル
メチルー３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル２．８５’ｅキ酸５０ｍ１及びエタノール
５０ｍ１中に水冷下に溶解する。攪拌下、亜鉛粉１．８
１を１ｏ分間かけて加える。室温で１時間、５０℃で２
時間攪拌し不溶物を戸取する。Ｐ液を減圧下に濃縮し酢
酸エチルｓ　ｏ　ｍｌ　−水２０ｒｆＬｌの混液に加え
る。水冷下飽和炭酸水素ナトリウム水でｐＨ＝　７．０
に保つ。不溶物を除去し水層を酢酸エチルで洗浄する。

水層を５％Ｈ（Ｊで水冷下ｐＨ＝　２．０に調整し、酢
酸エチルで抽出する。

有機層にンごエニルジアゾメタンーｎ−へキサン溶液を
加え室温で反応させる。原料（カルボン酸）が消失した
ら減圧上濃縮乾固し、残渣をイングロビルエーテルで洗
浄し、目的物１．２７？を得る。

ＩＲ（ｙＺ　シＥ　−＃　）　；　３３２０．１７７０
Ｉｙｎ−’ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、　　δ値、ＣＤＣ，，
６，）Ｃ３，３２〜３．７０（９Ｈ，ｍ）、　４．９５
（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ）。

５．８０（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、９．６Ｈｚ
）、６．１０（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、６．８５（ＩＨ，ｓ）、７．１
５〜７．３５（１＠ｍ） 参考例２４ ７−・アミノ−３−メトキシカルボニルメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル； 五塩化リン１．１２　Ｆｌ−を塩化メチレン２０−に溶
解し、水冷下ピリジン１．４５−を加える。同温度で３
０分間攪拌し一５０℃に冷却する１）次いで７−フェニ
ルアセトアミド−３−メトキシカルボニルメチル−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル１．０？を含む塩
化メチレン１０１ｎｌを加え一５０℃にて２時間、水冷
下にて２時間攪拌する。−５０℃に冷却し、乾燥メタノ
ール４−を滴下する。０℃で１時間攪拌して水冷下２０
ｄの飽和食塩水を加え同温度で３０分攪拌する。塩化メ
チレンで抽出し飽和食塩水で洗浄後水冷下戻酸水素す）
−＋７ウム水でｐＨ＝　７．０に調整する。乾燥後濃縮
乾固し和光ゲルＣ−２００１５５’で精製する（系；ト
ルエンー酢酸エチル）目的物３５０Ｉｎｇを得る。

ＩＲ（ヌジョール）　；　１７８０ｃｒｎ−’ＮＭＲ（
８０Ｍｌ（ｚ、　　δ値、　ＣＤＣｌ３．）；１．７０
（２Ｈ，ｂ、ｓ）、　３．３６〜３．６５（７Ｈ，ｍ）
、　４．７０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ　）、　４
．９６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ）。

６．９０　（ＬＨ，ｓ　）、　７．２０〜７．４０　（
１０Ｈ，ｍ　）参考例２５ ７−フェニルアセトアミド−３−メトキシカルボニルビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル： ７−フェニルアセトアミド−３−ブロムメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１．
２１をジメチルホルムアミド２Ｍに溶解し、これにトリ
フェニルホスフィン８１８ｍｇ及びヨウ化ナトリウム３
１１■を加え、５℃で２０時間攪拌する。減圧上濃縮し
イングロビルエーテルで粉末化し、更に酢酸エチルで洗
浄する。

得られた塩を塩化メチレン３０ゴに溶解し、これにメチ
ルグリオキザレート・−水和物５８ｏｒｎ９を加え、水
冷下飽和炭酸水素ナトリウム水でｐＨ＝９に調整し、室
温で４時間攪拌する。次いで、水冷下５チ塩酸水でｐｕ
　＝　５．０に調整し塩化メチレンで抽出する。水洗後
硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮乾固する。和光ゲルＣ−
２００２０Ｐで精製（系；トルエンー酢酸エチル）し、
目的物１８４〜９を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　；　１７８０　ｃｍ−’ＮＭＲ（
８０■口、δ値、　ＰＰＭ、　ＣＯＯ影、）；３．４０
〜３．６５　（７Ｈ，ｍ）、　５．０　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝４．２Ｈｚ　）。

６．７０（，１ｆ（、ｄ、　Ｊ−１２Ｈｚ）、　６．８
（ＩＨ，ｄ、ｄ、　Ｊ＝４．２Ｈｚ、　９．６Ｈｚ　）
、　６．１５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ　）。

６．８０（Ｉｆ（、ｓ　）、　６．８２（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝１２Ｈｚ　）、７．２０〜７．４０（１６ｆ（、ｍ
） 参考例２６ ツーアミノ−３−メトキシカルボニルビニル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル： 窒素気流下、五塩化リン１６４１１１９を塩化メチレン
２ｄに溶解し、これに水冷下ピリジン０．２１　ｍｌを
加え、同温度で３０分攪拌する。他方７−フェニルアセ
トアミド−３−メトキシカルボニルビニル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１５０ｍ
ｇを含む塩化メチレン１．５　ｍｌを先に調製した溶液
中に一５０℃で滴下する（約１０分間）。−５０℃で３
０分間、０〜５℃で２時間攪拌後−５０℃に冷却し、反
応液を一５０℃に冷却したメタノール２ＴＩＬｌ中に滴
加する。次いで一５０℃で３０分間、０〜５℃で１時間
攪拌後、飽和食塩水３　ｍｌを加え、同温度で３０分攪
拌する。

塩化メチレンで抽出し飽和食塩水で洗浄する。飽和食塩
水の存在下２％炭酸水素ナトリウム水でｐＨ＝７．０に
調整し水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮乾固す
る。和光ゲルＣ−２００２％で精製（系；トルエンー酢
酸エチル）し、目的物７３１ｒＬ９を得た。

ＩＲ（、ｉＣジョー／１／　）　；　１７８０ｃｒｎ−
’ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、　　δ値、　ＰＰＭ、　ＣＤＣ
＆）　；１．７５　（２Ｈ，ｂ、ｓ　）、　３．４０（
２Ｈ，ｂ、ｓ　）、　３．５６（３Ｈ。

ｓ　）、　４．７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．２Ｈｚ）、　
４．９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ　）、　５．７５
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１２Ｈｚ　）、　６．８５　（Ｉ
Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ　）、　６．９０　（ＩＨ，ｓ　）
、　７．２〜７．４（ＩＯＨ。

ｍ） 実施例１ ７−［２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−ピバロイルオキシイミノアセトアミ）”）−３
−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル（シン異性体）：２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）　−２−ヒバロイルオキシイ
ミノ酢酸（シン異性体）１９２ｍｇ、７−アミノ−３−
と＝　／Ｌ／　−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル１２０〜、及び１−ヒドロキシベン
ズトリアゾール５０１１１ｐを塩化メチレン１０ｒ１１
１に溶解し氷冷スル。ジシクロへキシルカルボジイミド
７５Ｉｎｇを含む塩化メチレン１ゴを加え５℃で終夜攪
拌する。

減圧下濃縮し、酢酸エチル５０ｍ１に溶解する。不溶物
を除去し冷５％塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄すへ硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固する。和光ゲル
Ｃ−２００８Ｌｔ（系；トルエンー酢酸エチル）で精製
し目的物２００■を得た。

ＩＲ（ヌジョール）　；　１７７０．１７４０？−１７
１０ｃｍ−’ＮＭＲ（８０ＭＩ（ｚ　、　δ値、　ＰＰ
Ｍ、　ＣＤＣＡ３）　ｉｌ、３０（９Ｈ，ｓ）、３．５
０（２Ｈ，ｂ、ｓ）、５．０５（ｉｆ（、ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、５．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５
．４０（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝１４．５Ｈｚ　）、　５．９０　（１Ｍ、　
ｄ、ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ　＝９．５Ｈｚ　）、　６
．９０　（２Ｈ，ｂ、ｓ　）、　６．６５〜７．１０　
（ＩＨ，ｍ）。

７．１５〜７．４０　（２６Ｈ，ｍ） 実施例２ ７−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−アセチルオキシイミノアセトアミド〕−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル（シン異性体）：実施例１と同様にして、２−
　（２−トＩＪチルアミノチアゾールー４−イル）−２
−アセチルオキシイミノ酢酸を原料として標記化合物を
得た。

ＩＲ（ヌジョール）　；　３３００．１７７０ｍ−’Ｎ
ＭＲ（８０ｆＶｉＨｚ、　　δ値、　ｐｐＭ、　ｃｏｃ
、８ａ）　；２．７０（３Ｈ，ｓ）、　５．０（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　５．２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
１０Ｈｚ　）、　５．４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ）
。

５．８　（Ｉｆ（、ｄ、　ｄ、　Ｊ−４，８Ｈｚ、　Ｊ
＝９．０Ｈｚ　）、　６．８　（ＩＨ。

ｓ　）、　６．９　（ＬＨ，ｓ　）、　７．１〜７．３
　（２７Ｈ，ｍ）実施例３ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ピバロイルオキシイミノアセトアミド〕−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸トリフロロ酢酸塩（シン
異性体）ニ ア−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−ピバロイルオキシイミノアセトアミド〕−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（シン異性体）２００■をアニソール０．４
ｄ中に溶解し、水冷下、冷トリフロロ酢酸４−を加え同
温度で１時間攪拌する。減圧下濃縮しイソプロピルエー
テルで粉末化、洗浄して乾燥する。目的物８５ｍ９を得
る。

ＩＲ（ヌジョール）　；　１７６０ｃｒｎ−１ＨＭＲ（
８０ＭＥ（ｚ、　　δ値、ＰＰＭ、ＤＭＳＯ−ｄ６　）
　　；１．１５（９Ｈ，ｓ）、　３．５０．３．８６（
２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１７．６Ｈｚ　）、　５．１６（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．３５（Ｉｆ（。

ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ　）、　５．６０−５．７８　（２Ｈ
，ｍ　）、　６．７５〜７．１０（ＩＨ，ｍ）、　６．
９５　（ＩＨ，Ｓ　）実施例４ ７−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−ピバロイルオキシイミノアセトアミド〕−３−
メトキシカルボニルメチル−３−セフ　二Ａ　−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル（シン異性体）： ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ピバロイルオキシイミノ酢酸２５６Ｉｎ９．７−アミ
ノ−３−メトキシカルボニルメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１８１ｒｎｇ、
及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール６７Ｉｎ９を塩
化メチレン２０ＷＬｌに溶解し氷冷する。ジシクロへキ
シルカルボジイミド１０３１１１９を含む塩化メチレン
１ｄを加え５℃で終夜攪拌する。減圧下濃縮し、酢酸エ
チル３０ゴに溶解し不溶物を除去する。冷５チ塩酸水、
飽和食塩水で順次洗浄し乾燥する二減圧下濃縮乾固し残
渣を和光ゲルＣ−２００１５９−で精製する（系；トル
エンー酢酸エチル）。目的物１００ｒｖを得た。

ＩＲ（ヌジョール）　；　３３００．１７８０ｃｒ１１
−’ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、δ値、　ＰＰＭ、　ＣＤＣｌ
５ｓ　）　；１．１６（９ｎ、ｓ）、３．４０〜３．７
０（７Ｈ，ｍ）、５．１０（Ｉｆ（、ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）
、５．８（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝９．６Ｈｚ
　）、　６．８（ＬＨ，ｓ　）、　６．８５　（ＩＨ，
ｓ　）、　７．２〜７．４（２６Ｈ，ｍ） 実施例５ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ピバロイルオキシイミノアセトアミド〕−３−メトキシ
カルボニルメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム塩ニ ア−（２−（２−）グチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−ピバロイルオキシイミノアセトアミド〕−３−
メトキシカルボニルメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル２００　ｍ９をアニソー
ル０．２　ｍに溶解し、これに水冷下トリフロロ酢酸２
−を加え、同温度で３０分間攪拌する。次いで減圧下濃
縮し、イソプロピルエーテルで粉末化し乾燥したのち、
これを水２−−酢酸２　ｍｌ中に溶解し、水冷下２％炭
酸水素ナトリウム水でｐｆ（＝　７．０に調整する。水
層を酢酸エチルで洗浄後、ダイヤイオンＨＰ−２０１５
ｒｒＬｌに展開し精製する。目的フラクションを集め凍
結乾燥し、目的物６：ｌ’、９を得た。

ＩＲ（ヌジョール）；１７７０副−１ ＨＭＲ（８０ＭＥ（ｚ、　　δ値、Ｄρ）；１．１５（
９Ｈ，ｓ）、　３．４０〜３．７（７Ｈ，ｍ）、　５．
０（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ　−４，８Ｈｚ　）、　５．８　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ−４，８Ｈｚ　）、　６．８　（ＬＨ，Ｓ） 実施例６ ７−１：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ピバロイルオキシイミノアセトアミド〕−３−（２−
メトキシカルボニルビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸トリフロロ酢酸塩（シン異性体）： ＩＲ（ヌジョール）　：　１７７０ｃｒｎ−’ＮＭＲ（
８０ＭＨｚ　、　　δ値、　ＰＰＭ、　ＤＭＳＯ−ｄａ
　）　　：１．２０（９Ｈ，ｓ）、　３．４（２Ｈ，ｄ
）、　３．６（３Ｈ，ｓ　）。

５．０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−４，２Ｈｚ）、　５．７（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ−１２Ｈｚ）。

５．８０　（ＩＨ，ｄ、ｄ、　Ｊ＝４．２Ｈｚ、　９．
６）ｉｚ　）、　６．７　（ＩＨ。

ｓ）、　６．８（ＩＬ　ｄ、　Ｊ−１２Ｈｚ）実施例７ ７−ｒ：２−（２−トリチルアミノチ′アゾールー４−
イル）−２−アセチルオキシイミノアセトアミド〕−３
−メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル（シン異性体）＝２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−アセチルオキシイ
ミノ酢酸（シン異性体）１２０ｍ９及び７−アミノ−３
−メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル１０１１ｎ９を乾燥塩化メチレン１０
ｍＡ！に溶解し、これに１−ヒドロキシベンズトリアゾ
ール３３■を加える。水冷下、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド５０Ｉｎ９を含む塩化メチレンｌ　ｍｌを加え
５℃で終夜攪拌する。不溶物をＰ取し２．５％ＨＣＡ水
、水で順次洗浄後濃縮乾固する。シリカゲルクロマトで
精製する。（和光ゲルＣ−２００１、系；トルエンー酢
酸エチル）。目的物１６０Ｉｎ９を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　？　１７７０．１７４０〜１７１
０Ｃｒｎ’ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、　　δ値、　ＰＰＭ
、　ＣＤＣＡｓ）　：２．２０　（３ｋＬ、　ｓ　）、
　２．２６（３１（、ｓ　）、　３．５４（２１（、ｂ
、ｓ）。

５．０５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−５，０Ｈｚ　）、　５．
７５　（ＩＨ，ｄ、　ｄ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ、　９．０
Ｈｚ　）、　７．８６　（ＩＨ，ｓ　）、　７．９０　
（ＩＨ。

ｓ）、７．００〜７．４５（２７Ｈ，ｍ）実施例７と同
様に２−　（２−）　ＩＪチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−アルキルアシルオキシイミノ酢酸及び対応
する７−アミノ−３−セフェム−誘導体を用いて実施例
８〜１１の化合物を得る。

実施例８ ７−（２−（２−、トリチルアミノチアゾール−４ニイ
ル）−２−プロピオノイルオキシイミノアセトアミド〕
−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル（シン異性体）： ＩＲ（ヌジョール）　；　１７７０．１７４０〜１７１
０ｃｒｎ−１ＮＭＲ（８０Ｍｌ（Ｚ　、　　δ値、　Ｐ
ＰＭ、　ＣＤＣＡｓ　）　ｉｌ、２５　（３Ｈ，ｔ、　
Ｊ　−８Ｈｚ　）、　２．２６　（３Ｈ，ｓ　）、　２
．４８（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）、　３．５５（２
Ｈ，ｂ、ｓ　）、　５．０６　（ＩＨ，ｄ＝５Ｈｚ　）
、　５．７５　（ＩＨ，ｄ、ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　９Ｈ
ｚ）。

６．８５（ＩＨ，ｓ）、６．９２（ＩＨ，ｓ）、７．１
０〜７．４２（２７Ｈ，ｍ） 実施例９ ７−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−イソブチリルオキシイミノアセトアミド〕−３
−メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル（シン異性体）： ＮＭＲ（８０ｙＩＨｚ　、　　δ値、　ＰＰＭ、　ＣＤ
Ｃ右）　ｉｌ、２０　（６Ｈ，ｄ、　ＪＬ８Ｈｚ　）、
　２．２４（３Ｈ，ｓ　）、　２．７０（ＩＨ，ｍ）、
　３．５０（２Ｈ，ｂ、ｓ）、　５．０６（ＬＨ，ｄ、
　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７５（ＩＨ，ｄ、　ｄ、　Ｊ＝
５Ｈｚ、　１０Ｈｚ　）。

６．８６（ＩＨ，ｓ　）、　６．９０（ＩＨ，ｓ　）、
　７．０５〜７．３５（２７Ｈ，ｍ） 実施例１０ ７−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−ピバロイルオキシイミノアセトアミド〕−３−
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル（シン異性体）： ＮＭＲ（８０Ｍｔ（ｚ　、　　δ値、　ＰＰＭ、　ＣＤ
ＣＡ、）　ｉｌ、２７（９Ｈ，ｓ）、２．２６（３Ｈ，
ｓ）、３．３５，３．６５（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）、５．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．７８　（１）ｆ、　ｄ、　ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　９
Ｈｚ　）、　６．９０　（ＬＨ，ｓ）。

６．９５（ＩＨ，ｓ）、７．１５〜７．４０（２７Ｈ，
ｍ）実施例１１ ７−（２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−ピバロイルオキシイミノアセトアミド〕−３−
エチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル（シン異性体）： ＩＲ（ヌジョール）　、　３３００．１７８０．１７４
０〜１７２０ｃｒｎ−’ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、　δ値、　ＰＰＭ、ＣＤＣ−１
３ｓ　）　？１．２０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−８Ｈ）、　１
．２５（９Ｈ，ｓ）、　２．７０（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝８
Ｈｚ　）、　３．４５　（２Ｈ，ｂ、ｓ　）、　５．０
５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ　）、　５．７０　
（ＩＨ，ｄ、ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ。

Ｊ＝９Ｈｚ　）、　６．８５　（ＩＨ，ｓ　）、　６．
９０　（ＩＨ，ｓ　）、７．１５〜７．３２　（２６Ｈ
，ｌ）、ｓ　） 実施例１２ ７−１：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−アセチルオキシイミノアセトアミド〕−３−メチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸トリフロロ酢酸塩（
シン異性体）ニ ア−１：２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アセチルオキシイミノアセトアミド〕−３−
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル１５０Ｉｎｇをアニソール０．２　ｍｌ
！中に水冷下に加え溶解する。同温度で更にトリフロロ
酢酸２−を加え、水冷下１時間攪拌する。

トリフ０口酢酸を減圧下２０℃で濃縮し、残渣にイソプ
ロピルエーテルを加え粉末化する。イソプロピルエーテ
ル、エーテルで十分洗浄後、遠心分離機で分離する。減
圧上乾燥し目的物５５ｍ９を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　；　１７７０ｃｒｎ−１ＨＭＲ（
８０ＭＥｆｚ　、　　δ値、ＰＰＭＩ　ＩｋＶＩＳＯ−
ｄ、）　；２．１６（３Ｈ，ｓ）、　２．３２（３Ｈ，
ｓ）、　３．７５（２Ｈ，ｓ　）。

５．１２（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　５．６８
（ＬＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−４，８１（ｚ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ
　）、　７．１０　（ＬＨ，ｓ　）、　９．７８　（Ｉ
Ｌｄ、、　Ｊ＝７．５Ｈ２） 実施例１２と同様に対応する保護された３−セフェムセ
ファロスポリン化合物の保護基をトリフロロ酢酸により
除去し、次の実施例１３〜１６の化合物を得た。

実施例１３ ７−（２−（２〜アミノチアゾール−４−イル）−２−
プロピオノイルオキシイミノアセトアミド〕−３−メチ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸トリフロロ酢酸
塩（シン異性体）； ＩＲ（ヌジョール）　；　１７６０ｃｒｎ−’ＮＭＲ（
８０Ｍｌ（ｚ　、　　δ値、　ＰＰＭ、　ＤＭＳＯｄａ
）　；１．２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−８Ｈｚ）、　２．２
６（３Ｈ，ｓ　）、　２．５０（２Ｌ　ｑ、　Ｊ−８Ｈ
ｚ）、　５．０５　（１，［（、ｄ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ
）。

５．７０　（ＩＨ，ｄ、ｄ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ、　Ｊ＝
８ｆ（ｚ　）、　７．０５　（Ｈ（、ｓ）、　９．８０
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）実施例１４ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
イソブチリルオキシイミノアセトアミド〕−３−メチル
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸トリフロロ酢酸塩
（シン異性体）： ＩＲ（ヌジョール）　；　１７６０（ニアＦ！−’ＮＭ
Ｒ（８０ＭＨｚ　、　　δ値、　ＰＰＭ、　ＤＭＳＯ−
ｄａ）　；１．１５（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
　２．３（３Ｈ，ｓ）、　２．６５（ＩＨ，ｍ）、　３
．７０　（２ｆ（、ｂ、ｓ　）、　５．１５　（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ　）、　５．７０　（ＩＨ，ｄ、ｄ、
　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ　）。

７．０５　（１ｆ（、ｓ　）、　９．８５　（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ＝８．２Ｈｚ　）実施例１５ ７−（：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ピバロイルオキシイミノアセトアミド〕−３−メチル
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸トリフロロ酢酸塩
（シン異性体）： ＩＲ（ヌジョール）　；　３３００．１７７０ｃｍ−’
ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、　　δ値、　ＰＰＭ、　ＤＩＶ
ｉＳＯ−ｄ、）　；ｔ２０（９Ｈ，ｓ　）、　２．３０
（３Ｈ，ｓ　）、　３．７５（２Ｈ，ｂ、ｓ）。

５．１５（Ｉｎ、　ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ）、　５．７０（
ＩＨ，ｄ、ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．
０５（ＬＨ，ｓ）、　９．８５（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−９Ｈｚ） 実施例１６ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ピバロイルオキシイミノアセトアミド〕−３−エチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸トリフ０口酢酸塩（
シン異性体）： ＩＲ（ヌジョール）；１７６０σ−１ ＨＭＲ（８０ＭＨｚ、　　δ　１直、　　ＰＰＭ、　　
ＤＭＳＯ−ｄｏ）；１．２０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−８Ｈｚ
）、　１．２５（９Ｈ，ｓ）、　２．７０（２Ｈ，ｑ、
　Ｊ＝８Ｈｚ　）、　３．７０（２Ｈ，ｂ、ｓ　）、　
５．１５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）、　５．７２
（ＬＨ，ｄ、ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ。

Ｊ＝８Ｈｚ　）、　７．１　（１１（、ｓ　）、　９．
８０　（Ｉｆ（、ｄ、　Ｊ＝８ｆ（ｚ）実施例１７ ７−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−アセチルオキシイミノアセトアミド〕−３−メ
チルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステル（シン異性体）； ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）　−
２−’ｊセチルオキシイミノ酢酸（シン異性体）　１２
０　ｍｇ及び７−アミノ−３−メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ビバロイルオキシメチルエステル９
０■を乾燥塩化メチレン１０Ｔｎｌに溶解し、これに１
−ヒドロキシベンズトリアゾール３３■を加える。次い
で水冷下ジシクロヘキシカルボジイミド５０１ｎ９を含
む塩化メチレン１Ｍを加える。５℃で終夜攪拌し不溶物
を枦取し２．５％Ｈｅ乃、水で順次洗浄する。乾燥後、
減圧下濃縮乾固したのちシリカゲルクロマトνに付し精
製する。目的物１３０即を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　、　３３００．１７７０．１７４
０〜１７１０　ｃｍ−’ ＮＩＶＩＲ（８０ＭＥ（ｚ　、　　δ値、　ＰＰＭ、　
ＣＤＣＲ５）’　；１．２０（９Ｈ，ｓ　）、　２．１
５（３Ｈ，ｓ）、　２．３（３Ｈ，ｓ）。

３．５５（２Ｈ，ｂ、ｓ　）、　５．０５（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝４．８Ｈｚ　）。

５．１５〜５．３５（３Ｈ，ｍ）、　６．８５（ＩＨ，
ｓ）、　６．９５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）、　
７．１５〜７．３５　（１６Ｈ，ｍ）実施例１８ ７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−ピバロイルオキシイミノアセトアミド〕−３−
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステル；化合物より標記化合物を得た。

ＮＭＲ（８０Ｍｔ（ｚ　、　　δ値、　ＰＰＭ、　　Ｃ
ＤＣｎ３）　；１．２５（９Ｈ，ｓ）、　１．３０（９
１（、ｓ）、　２．３５（３，Ｈ，ｓ　）。

３．５５（２Ｈ，ｂ、ｄ）、　５．１０（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．６０〜５．９５（３ｆ（、ｍ）、　６．８５（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ　−８Ｈｚ　）。

６．９５（ＩＨ，ｓ　）、　７．２０〜７．３５　（１
６Ｈ，ｍ）実施例１９ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アセチルオキシイミノアセトアミド〕−３−メチルチオ
−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルエステル（シン異性体）ニア−（２−（２−）ジチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−アセチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−メチルチオ−３−セフェム−
４−カルボン酸ヒバロイルオキシメチルエステル（シン
異性体）１００ｍｇをアニソール０．１　ｄ中に加え氷
冷する。次いでトリフロロ酢酸１Ｍ加え、同温度で１時
間攪拌し減圧下濃縮する。イソ−プロピルエーテルを加
え粉末化し十分にイングロピル二一テル、エーテルで順
次洗浄する。粉末を酢酸エチル１０ｍ１に溶解し、水冷
下５チ重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝　７．０に調整
する。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。

濃縮乾固し目的物３８■を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　；　１７６０ｃｒｎ−”ＮＭＲ（
８０ＭＨｚ　、　　δ値、　ＰＰＭ、ＣＤＣ−１３，）
　；１．２５　（９Ｈ，ｓ　）＋　２．２０　（３Ｈ，
ｓ　）、　２．３５　（３Ｈ，ｓ　）。

３．６０　（２Ｈ，ｂ、ｓ　）、　５．１０（Ｉｆ（、
ｄ、　Ｊ　−５ｆ（ｚ　）。

５．７０〜５．９５（３Ｈ，ｍ）、　６．９０（ＩＨ，
ｓ　）、　８．２５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　） 実施例２０ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ピバロイルオキシイミノアセトアミド〕−３−メチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル（シン異性体）：実施例１９と同様にして
標記化合物を得た。

ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、　　δ値、　ＰＰＭ、　ＣＤＣ
Ｊｓ）　；１．２５（９Ｈ，ｓ　）、　１．３０（９Ｈ
，ｓ）、　２．３５（３Ｈ，Ｓ）。

３．６５（２Ｈ，ｂ、ｓ　）、　５．１０（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝５Ｈｚ　）。

５．７０−５．９５（３ｆ（、、ｍ）、　６．９５（ｉ
ｆ（、ｓ）、　７．６０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 以上 出願人　明治製菓株式会社 手続補正書（自発） 昭和５８年１０　月１８日 特許庁長官　若杉和夫　殿 ２　発明の名称 新規セフェム化合物 ３、　補正をする者 事件との関係　　　出願人 住　所　東京都中央区京橋２丁目４番１６号名　称　明
治製菓株式会社 代麺中用　赳 ４、代理人 ６、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７、　補正の内容 （１）　　明細書中、第４頁第１０行、「で表わされる
化合物を脱保護基として−−−−−−−Ｊとあるを、 「で表わされる化合物のＲ１の脱保護反応に付して−−
−−−−−Ｊと訂正する。

シ）　同、第７頁第９行、 「オキシムイミノ基」とあるな、 「オキシイミノ基」と訂正する。

（萄　同、同第１２行、 「還元的に」とあるを、削除する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 〔式中、Ｒ１はアミン基または保護されたアミノ基、Ｒ
   ２はＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基、　Ｒ３はビニル基、
   低級アルキルチオ基、−０Ｈ−ＣＨＣＯＯＲ’ｓ　（Ｒ
   ζは水素又は低級アルキル基）又は−〇Ｈ２ＣＯＯＲ”
   ａ　（Ｒｓ’は水素又は低級アルキル基）、Ｒ４はカル
   ボキシル基又は保護されたカルボキシル基を示す〕で表
   わされるセフェム化合物及び医薬品として許容されるそ
   の塩類。 ２、特許請求の範囲第１項記載の化合物のシン異性体。