JPS58180491A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体Info
- Publication number
- JPS58180491A JPS58180491A JP57062367A JP6236782A JPS58180491A JP S58180491 A JPS58180491 A JP S58180491A JP 57062367 A JP57062367 A JP 57062367A JP 6236782 A JP6236782 A JP 6236782A JP S58180491 A JPS58180491 A JP S58180491A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- ylthiomethyl
- alanyl
- thiazolyl
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規セファロスポリン酵導体とその塩に関する
。
。
本発明によるセファロスポリン誌導体の化学構造は一般
式(1) 〔式中、R1はσ−7ミノアシル基、に一アミノ酸より
なるジベグテジル基、Cl−N−アジルアじかまたは異
なっていて、水糸原子、低級アルキル、またはR5とR
6がつながったメチレン鎖よりなるRを表わし、又は水
素原子、低級アルキル、カルボキシ、または低級アルコ
キシカルボニルを衣わ丁)t−衣わし、R3娘水素原子
、メチル、クロル、メトギシ、アセトキシメチル、m換
または無を換の複素環チオメチル、または置換または無
置換のピリジニウムメチル全光わし。
式(1) 〔式中、R1はσ−7ミノアシル基、に一アミノ酸より
なるジベグテジル基、Cl−N−アジルアじかまたは異
なっていて、水糸原子、低級アルキル、またはR5とR
6がつながったメチレン鎖よりなるRを表わし、又は水
素原子、低級アルキル、カルボキシ、または低級アルコ
キシカルボニルを衣わ丁)t−衣わし、R3娘水素原子
、メチル、クロル、メトギシ、アセトキシメチル、m換
または無を換の複素環チオメチル、または置換または無
置換のピリジニウムメチル全光わし。
R4は水素原子、または生体内で容易に加水分解される
エステル残基全表わす〕で示される。
エステル残基全表わす〕で示される。
一般にオキシイミノ化合物はIまたは2の幾何異性構造
をと9うるが9式(1)で示てれる本発明化合物tまオ
キシイミノに関して2の構造を有している。
をと9うるが9式(1)で示てれる本発明化合物tまオ
キシイミノに関して2の構造を有している。
従来、2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−アル
コキシイミノセファロスポリンのチアゾール環の2位の
アミノ基のアシル誘導体としてはホルミル、アセチル1
クロルアセチル。
コキシイミノセファロスポリンのチアゾール環の2位の
アミノ基のアシル誘導体としてはホルミル、アセチル1
クロルアセチル。
トリフルオロアセチル、アルコキシカルボニル訪導体な
どが知られているが、それらのアシル基はアミノの保譲
基として用いられ几。 式(IJの構造を有する本発
明化合物は、チアゾール環の2位のアミンがσ−アミノ
アシル基。
どが知られているが、それらのアシル基はアミノの保譲
基として用いられ几。 式(IJの構造を有する本発
明化合物は、チアゾール環の2位のアミンがσ−アミノ
アシル基。
ぴ−アミノ酸よりなるジペプチジル基1c< ’−ア
シルアミノアシル基、またはN−アシルジペプチジル基
によりアシル化されている新規化合物であや、抗菌剤と
して有用であることが見い出され7t。
シルアミノアシル基、またはN−アシルジペプチジル基
によりアシル化されている新規化合物であや、抗菌剤と
して有用であることが見い出され7t。
一般式(1)において、R換基R1が表わす−アミノア
シル基、ジペプチジル基、&−M−アシルアミノアシル
基、およびN−アシルジペプチジル基を構成するα−ア
ミノ酸はL体、L体あるいはDL体であってもよいo
しかし。
シル基、ジペプチジル基、&−M−アシルアミノアシル
基、およびN−アシルジペプチジル基を構成するα−ア
ミノ酸はL体、L体あるいはDL体であってもよいo
しかし。
効力の点で好ましいのはL体から構成されている化合物
で≧りる。 ■−アミノアシル基の代弐例としてはグ
リシル、アラニル、セリル、スレオニル、バリル、ロイ
シル、イソロイシル。
で≧りる。 ■−アミノアシル基の代弐例としてはグ
リシル、アラニル、セリル、スレオニル、バリル、ロイ
シル、イソロイシル。
ノルロイS/ル、メーアスパラギル、以−グルタミル、
アスパラギニル、グルタミニル、メチオニル、2.4−
ジアミノブチリル、オルニテル。
アスパラギニル、グルタミニル、メチオニル、2.4−
ジアミノブチリル、オルニテル。
リジル、フェニルグリシル、フェニルアラニル。
チロシル、トリプトファニル、ヒスチジルなどが挙げら
れる。 ジペプチジル基に同一または異種の上記のベ
ーアミノ酸が二つつながって構成される。 代弐例と
しては、同一種のアミノ酸からなるグリシルグリシル、
アラ−ルア2ニル、セリルセリル、バリルバリル、する
いは異種のアミノ酸からなるグリシルア2ニル。
れる。 ジペプチジル基に同一または異種の上記のベ
ーアミノ酸が二つつながって構成される。 代弐例と
しては、同一種のアミノ酸からなるグリシルグリシル、
アラ−ルア2ニル、セリルセリル、バリルバリル、する
いは異種のアミノ酸からなるグリシルア2ニル。
グリシルセリル、グリシルバリル、アラニルグリシル、
アラニルセリル、アラニルバリル、セリルグリシル、セ
リルアラニル、セリルバリル。
アラニルセリル、アラニルバリル、セリルグリシル、セ
リルアラニル、セリルバリル。
バリルグリシル。バリルアラニル、バリルセリルなどt
挙げることが出来る。 σ−N−アシルアミノアシル
基の代弐例としてはアセチルグリシル、アセチルアラニ
ル、アセチルセリル。
挙げることが出来る。 σ−N−アシルアミノアシル
基の代弐例としてはアセチルグリシル、アセチルアラニ
ル、アセチルセリル。
アセチルスレオニル、アセチルバリル、アセチルロイシ
ル、アセチルイソロイシル、アセチルノルロイシル、ア
セテルーα−アスパラギル。
ル、アセチルイソロイシル、アセチルノルロイシル、ア
セテルーα−アスパラギル。
アセテルーび−グルタミル、アセチルアスパラギニル、
アセテルグルタミニル、アセチルメチオニル、2.4−
ジアセテルアミノプテリル、ジアセテルオルニテル、ジ
アセチルリジル、アセチルフェニルグリシル、アセテル
フェニルアラニル、アセチルチロシル、アセチルトリプ
トファニル、アセチルヒスチジル、カプロイルアラニル
、バルミテルアラニルなど全挙げることが出来る。
N−アシルジベプテジルの代弐例としてはアセチルグリ
シルグリシル、アセチルアラニルアラニル、アセチルセ
リルセリル、アセチルバリルバリル、アセチルグリシル
アラニル、アセチルグリシルセリル、アセチルグリシル
バリル、アセチルアラニルグリシル、アセチルアラニル
セリル、アセチルアンニルバリル。
アセテルグルタミニル、アセチルメチオニル、2.4−
ジアセテルアミノプテリル、ジアセテルオルニテル、ジ
アセチルリジル、アセチルフェニルグリシル、アセテル
フェニルアラニル、アセチルチロシル、アセチルトリプ
トファニル、アセチルヒスチジル、カプロイルアラニル
、バルミテルアラニルなど全挙げることが出来る。
N−アシルジベプテジルの代弐例としてはアセチルグリ
シルグリシル、アセチルアラニルアラニル、アセチルセ
リルセリル、アセチルバリルバリル、アセチルグリシル
アラニル、アセチルグリシルセリル、アセチルグリシル
バリル、アセチルアラニルグリシル、アセチルアラニル
セリル、アセチルアンニルバリル。
アセチルセリルグリシル、アセチルセリルアラニル、ア
セチルセリルバリル、アセチルバリルグリシル、アセチ
ルバリルアラニル、アセチルバリルセリル、カプロイル
アラモルアラニル。
セチルセリルバリル、アセチルバリルグリシル、アセチ
ルバリルアラニル、アセチルバリルセリル、カプロイル
アラモルアラニル。
バルミテルアラニルアラニルなどを挙げることが出来る
。
。
置換基R2の代弐例としては、メチル、エチル。
プロピル、カルボキシメナル、メトキシカルボニルメチ
ル、1−カルボキン−1−メ?−ルーエテル、1−カル
ボキシーシクロプテル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなどを挙げることが出来る。
ル、1−カルボキン−1−メ?−ルーエテル、1−カル
ボキシーシクロプテル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなどを挙げることが出来る。
置換基R3は、水素原子、メチル、クロル、メトキシ、
アセトキシメチル、1を換または無置換の複索環チオメ
チル、′または置換または無置換のピリジニウムメチル
を表わす。 置換または無置換の複素環チオメチルの
複素環部分としては1例えばピロリル、1,2.3−)
リアゾリル。
アセトキシメチル、1を換または無置換の複索環チオメ
チル、′または置換または無置換のピリジニウムメチル
を表わす。 置換または無置換の複素環チオメチルの
複素環部分としては1例えばピロリル、1,2.3−)
リアゾリル。
1.3.4−トリアゾリル、1,2.3.4−テトラゾ
リル、オキサシリル、イソキ丈ゾリル、1,3.4−オ
キサジアゾリル、1,2.5−オキサジアゾリル。
リル、オキサシリル、イソキ丈ゾリル、1,3.4−オ
キサジアゾリル、1,2.5−オキサジアゾリル。
チアゾリル、1,2.4−チアジアゾリル、1,5.4
−チアジアゾリル11.2.3.4−テアトリアゾリル
、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、1,2.4−トリ
アジル、1,3.5−)リアジルなどを挙げることか出
来る。 これらQOX環上にアルキル、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキ
シアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニ
ルアルキル、シアノアルキルアミノアルキル。
−チアジアゾリル11.2.3.4−テアトリアゾリル
、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、1,2.4−トリ
アジル、1,3.5−)リアジルなどを挙げることか出
来る。 これらQOX環上にアルキル、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキ
シアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニ
ルアルキル、シアノアルキルアミノアルキル。
N、N−ジアルキルアミノアルキル、スルホニルアルキ
ル、スルファミノアルキルなどの置換基が置換してもよ
め。
ル、スルファミノアルキルなどの置換基が置換してもよ
め。
生体内で容易に加水分解しうるエステル残基R4として
は9例えばピバロイルオキシメチル。
は9例えばピバロイルオキシメチル。
3−7タリジル、メトキシメチル、1−グロビオニルオ
キシエチル、ベンゾイルアミノメチル。
キシエチル、ベンゾイルアミノメチル。
2−アセトキシエテル、2−N、N−ジエチルアミノエ
テル、フェニル15 4ンダニル、5−メチル−2−オ
キソ−1,3−ジオキシラン−4−エン−4−イルメチ
ルなど全挙げることが出来る。
テル、フェニル15 4ンダニル、5−メチル−2−オ
キソ−1,3−ジオキシラン−4−エン−4−イルメチ
ルなど全挙げることが出来る。
化合物(1)の医薬上軒容される塩とは、慣用される無
毒性塩である。 例えばナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩のような無機
アミン塩。
毒性塩である。 例えばナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩のような無機
アミン塩。
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、N。
N′−シベンジルエナレンジアミン塩、フロ力イン塩の
ような有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
燐酸塩、硝酸塩などの無機酸塩。
ような有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
燐酸塩、硝酸塩などの無機酸塩。
酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩。
酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩。
イセチオン酸塩などの有機酸塩、アルギニン塩。
リジン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのア
ミノ酸塩などが挙げられる。
ミノ酸塩などが挙げられる。
化合物(1)は次のようにして合成することができる0
アミン基金保躾したU−アミノ酸またはジペプチド
、N−アシル−へ−アミノ酸、するいはN−アシルジペ
プチドを通常用いられる活性化法でカルボキシ基におけ
る反応性誘導体に導き、2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル) −2−(Z)−アルコキンイミノ酢酸エステル
〔1〕と反応させてアシル休日1を得る0 (1) (II)〔
式中、R2は前記と同義であp、R7はエステル残基、
R8はアミノ酸のアルキル残基 R9はアミン保護基、
アシル基、N−保護アミノアシルま几はσ−N−アシル
アミノアシルヲ表わす〕アミン保護基としては1例えば
酸性で除去できるt−ブトキシカルボニル、トリチル、
ホルミル、lたはP−メトキシベンジルカルボニル:接
触還元で除去できるベンジルオキシカルボニル+ 1
* B P−ニトロベンジルオキシカルボニル;亜鉛と
酸で除去できる2、 2.2− ) !Jジクロルトキ
シカルボニル;チオ尿素で除去できるモノクロルアセチ
ル;あるいはヒドラジン類で除去できるフタロイルなど
が挙げられる。
アミン基金保躾したU−アミノ酸またはジペプチド
、N−アシル−へ−アミノ酸、するいはN−アシルジペ
プチドを通常用いられる活性化法でカルボキシ基におけ
る反応性誘導体に導き、2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル) −2−(Z)−アルコキンイミノ酢酸エステル
〔1〕と反応させてアシル休日1を得る0 (1) (II)〔
式中、R2は前記と同義であp、R7はエステル残基、
R8はアミノ酸のアルキル残基 R9はアミン保護基、
アシル基、N−保護アミノアシルま几はσ−N−アシル
アミノアシルヲ表わす〕アミン保護基としては1例えば
酸性で除去できるt−ブトキシカルボニル、トリチル、
ホルミル、lたはP−メトキシベンジルカルボニル:接
触還元で除去できるベンジルオキシカルボニル+ 1
* B P−ニトロベンジルオキシカルボニル;亜鉛と
酸で除去できる2、 2.2− ) !Jジクロルトキ
シカルボニル;チオ尿素で除去できるモノクロルアセチ
ル;あるいはヒドラジン類で除去できるフタロイルなど
が挙げられる。
N−保護アミノ酸、N−保護ジペプチドまたはN−アシ
ルアミノ敏のカルボキシルの反応性誘導体としては1例
えばN−ヒドロキシコノ蔦りi[イミド(HO8u)
、 N−ヒドロキシベンズトリフ/−ル(HOBT)
I N−ヒドロキシ7タル酸イミド、またはP−ニ
トロフェノールなどとN。
ルアミノ敏のカルボキシルの反応性誘導体としては1例
えばN−ヒドロキシコノ蔦りi[イミド(HO8u)
、 N−ヒドロキシベンズトリフ/−ル(HOBT)
I N−ヒドロキシ7タル酸イミド、またはP−ニ
トロフェノールなどとN。
N′−ジシクロへキシルカルボジイミドのような縮合剤
を用いて調製した活性エステル;塩化チオニル、三塩化
燐、五塩化燐、オキザリルクロライド、塩化シアヌルな
どを作用させて得られる咳りロライド;N、ム、−カル
ボニルディイミダゾール、カルボジイミド類、またはビ
ルスマイヤー試薬などを用いて刺具した活性アシル化合
物:あるいはクロル炭酸アルキル、塩化ピバロイルなど
とトリエチルアミンのような塩基を用いて調製した混合
酸無水物などが挙げられる。
を用いて調製した活性エステル;塩化チオニル、三塩化
燐、五塩化燐、オキザリルクロライド、塩化シアヌルな
どを作用させて得られる咳りロライド;N、ム、−カル
ボニルディイミダゾール、カルボジイミド類、またはビ
ルスマイヤー試薬などを用いて刺具した活性アシル化合
物:あるいはクロル炭酸アルキル、塩化ピバロイルなど
とトリエチルアミンのような塩基を用いて調製した混合
酸無水物などが挙げられる。
(IV)
〔式中I R21Ra、およびR9は前記と同義である
〕エステル〔門〕は適当な方法でエステル残基金除去し
、カルボンiff (IV)にする。 例えばR5が
メチル、またはエテルなどのアルキルの場合は苛性アル
カリ水溶液を用いて加水分解する。 R7がt−ブチ
ルの場合はトリフルオロ酢酸で処理することによυカル
ボン酸(IV)が得られる。
〕エステル〔門〕は適当な方法でエステル残基金除去し
、カルボンiff (IV)にする。 例えばR5が
メチル、またはエテルなどのアルキルの場合は苛性アル
カリ水溶液を用いて加水分解する。 R7がt−ブチ
ルの場合はトリフルオロ酢酸で処理することによυカル
ボン酸(IV)が得られる。
〔式中、R2,R3,R4,R8およびR9は前記と同
義である〕 カルボン酸〔■〕は前記のN−保護アミノ酸の場合と同
様の方法でカルボン酸の反応性誘導体に導き、7−アミ
ツセフアロスボリン酵導体(V)と反応させると7−ア
ジルアミノセファロスポリン誘導体(Vl)が得られる
。 例えば、テトラヒドロフラン−)溶液中でジメチ
ルホルムアミド−)とオキシ塩化燐を作用させてビルス
マイヤー試薬全1ilIll製し、カルボン酸(IV)
と反応させ、カルボン酸(N)の反応性誘導体を調製す
る0 7−アミンセフアロスボリン誘導体(V)は’
I’HIF中にトリメチルシリル化剤9例えばモノシリ
ルアセタミド金柑いて可溶化して、カルボンm(IV)
の反応性誘導体と反応させることにより、7−アジルア
ミノセファロスポリン誘導体〔■〕を得る。
義である〕 カルボン酸〔■〕は前記のN−保護アミノ酸の場合と同
様の方法でカルボン酸の反応性誘導体に導き、7−アミ
ツセフアロスボリン酵導体(V)と反応させると7−ア
ジルアミノセファロスポリン誘導体(Vl)が得られる
。 例えば、テトラヒドロフラン−)溶液中でジメチ
ルホルムアミド−)とオキシ塩化燐を作用させてビルス
マイヤー試薬全1ilIll製し、カルボン酸(IV)
と反応させ、カルボン酸(N)の反応性誘導体を調製す
る0 7−アミンセフアロスボリン誘導体(V)は’
I’HIF中にトリメチルシリル化剤9例えばモノシリ
ルアセタミド金柑いて可溶化して、カルボンm(IV)
の反応性誘導体と反応させることにより、7−アジルア
ミノセファロスポリン誘導体〔■〕を得る。
同義である〕
7−アシルアミノ化合物(Vl )のアミン保護基を適
当な方法で除去することにより、目的化合物(1)が得
られる。 例えばt−ブトキシカルボニルで保護して
いる場合にはトリフルオロ酢酸で脱保護を行なう。
保護基がトリクロルエトキシカルボニルの場合ね、亜鉛
、および酢酸で脱保護を行なう。
当な方法で除去することにより、目的化合物(1)が得
られる。 例えばt−ブトキシカルボニルで保護して
いる場合にはトリフルオロ酢酸で脱保護を行なう。
保護基がトリクロルエトキシカルボニルの場合ね、亜鉛
、および酢酸で脱保護を行なう。
化合物(VL)において、Rがアシル、およびCA −
N−アシルアミノアシルの場合はこれらが目的化合物(
1)であるので、親株I!lI’eする必要はない。
これらの(7−N−アシルアミノアシル化合物は、化
合物(1)において、R1がアミノアシルま几はジペプ
チジルのものを、カルボン酸無水物、カルボン酸クロラ
イド、活性エステル、混合酸無水物などでアシル化する
ことによっても1合成することができる。
N−アシルアミノアシルの場合はこれらが目的化合物(
1)であるので、親株I!lI’eする必要はない。
これらの(7−N−アシルアミノアシル化合物は、化
合物(1)において、R1がアミノアシルま几はジペプ
チジルのものを、カルボン酸無水物、カルボン酸クロラ
イド、活性エステル、混合酸無水物などでアシル化する
ことによっても1合成することができる。
本発明の化合物(Hの代異例として次の化合物を挙げる
ことが出来る。 7− ((Z)−2−(2−L−7
ラニルアミノー4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ
アセタミド〕−5−メチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸並ヒニソのピバロイルオキシメチルエステル、7−
((Z) −2−(2−II−アラニルアミノ−4−チ
アゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−3−ア
セトキシメチル−3−セフェム−4−力/l/ M y
酸、 y −((Z) −2−(2−L−アラニルア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミ
ド)−3−(1−メチル−I H−1,2,3,4−テ
トラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4
−カルボン改。
ことが出来る。 7− ((Z)−2−(2−L−7
ラニルアミノー4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ
アセタミド〕−5−メチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸並ヒニソのピバロイルオキシメチルエステル、7−
((Z) −2−(2−II−アラニルアミノ−4−チ
アゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−3−ア
セトキシメチル−3−セフェム−4−力/l/ M y
酸、 y −((Z) −2−(2−L−アラニルア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミ
ド)−3−(1−メチル−I H−1,2,3,4−テ
トラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4
−カルボン改。
7 ((Z) −2−(2−L−7ラニyv7iノ
ー4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド)
−5−(5−メチル−1,5,4−チアジアゾール−2
−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸、
7((Z) −2−(2−L−アラニルアミ/−4−チ
アゾリル−2−メトキシイミノアセタミド)−3−(2
,5−ジヒドロ−6−ヒドロキシル2−メチル−5−オ
キソ−1,2,4−)リアジン−3−イルチオメチル)
−3−セフェム−4−カルボン酸、7−〔(Z) −2
−(2−L−7ラニルアミノー4−チアゾリル)−2−
メトキシイミノアセタミド〕−3−(1−カルボキシメ
チル−I H−1,2,6゜4−テトラゾール−5−イ
ルチオメチル)−6−セ7エムー4−カルボン酸、7−
((Z)−2−(2−I、−アラニルアミノ−4−チア
ゾリル)−2−メトキシイミノアセタ(ド、l−3−(
I H−1,2,3−トリアゾール−5−イルチオメチ
ル)−3−セフェム−4−カルボン酸、7− ((Z)
−2−(2−L−アラニルアミノ−4−チアゾリル)
−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ)
アセタミド〕−3−ピリジニウムメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート、 7− ((Z) −2−
(2−L −アラニル−L−アラニルアミノ−4−チア
ゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−3−メチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸n[Kそのピパロイ
ルオキシメチルエステル、7−((Z) −2−(2−
L−’77−”ルーL−79ニルアミノー4−チアゾリ
ル)−2−メトキシイミノアセメミド〕−3−アセトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン?R17−((
Z) −2−(2−、L−ア2ニルーL−アラニルアミ
ノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド
)−3−(1−メチル−I H−1,2,5,4−テト
ラゾール−5−イルチオメチル)−5−セフェム−4−
カルボン酸、7− ((Z)−2−C2−II−アラニ
ル−L−アラニルアミノ−4−チアゾリル)−2−メト
キシイミノアセタミド)−3−(5−メチル−1,3,
4−チアジアゾール−2−イルチオメチル)−3−セフ
ェム−4−カルボン酸、7− ((Z)−2−(2−L
−アラニル−L−アクニルアミノ−4−チアゾリル)−
2−メトキシイミノアセタミド〕−3−(2,5−ジヒ
ドロ−6−ヒドロキシ−2−メテルー5−オキソ−1,
2,4−)リアジン−3−イルチオメチル)−5−セフ
ェム−4−カルボン酸、7 ((Z) −2−(2−
L−アラニル−L−アラニルアずノー4−チアゾリル)
−2−メトキシイミノアセタミドJ−3−(1−カルボ
キシメチル−I H−1,2,6,4−テトラゾ−/l
/ −5−4kナオメナル)−3−セフェム−4−カル
ボン酸* 7 ((Z) −2−(2−41−アラ
ニル−L−アラニルアミノ−4−チアゾリル)−2−メ
トキシイばノアセタミド〕−3−(IH−1,2,?i
ミートリアゾール−5−イルチオメチル−3−セフェム
−4−カルホン酸。
ー4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド)
−5−(5−メチル−1,5,4−チアジアゾール−2
−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸、
7((Z) −2−(2−L−アラニルアミ/−4−チ
アゾリル−2−メトキシイミノアセタミド)−3−(2
,5−ジヒドロ−6−ヒドロキシル2−メチル−5−オ
キソ−1,2,4−)リアジン−3−イルチオメチル)
−3−セフェム−4−カルボン酸、7−〔(Z) −2
−(2−L−7ラニルアミノー4−チアゾリル)−2−
メトキシイミノアセタミド〕−3−(1−カルボキシメ
チル−I H−1,2,6゜4−テトラゾール−5−イ
ルチオメチル)−6−セ7エムー4−カルボン酸、7−
((Z)−2−(2−I、−アラニルアミノ−4−チア
ゾリル)−2−メトキシイミノアセタ(ド、l−3−(
I H−1,2,3−トリアゾール−5−イルチオメチ
ル)−3−セフェム−4−カルボン酸、7− ((Z)
−2−(2−L−アラニルアミノ−4−チアゾリル)
−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ)
アセタミド〕−3−ピリジニウムメチル−3−セフェム
−4−カルボキシレート、 7− ((Z) −2−
(2−L −アラニル−L−アラニルアミノ−4−チア
ゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−3−メチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸n[Kそのピパロイ
ルオキシメチルエステル、7−((Z) −2−(2−
L−’77−”ルーL−79ニルアミノー4−チアゾリ
ル)−2−メトキシイミノアセメミド〕−3−アセトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン?R17−((
Z) −2−(2−、L−ア2ニルーL−アラニルアミ
ノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド
)−3−(1−メチル−I H−1,2,5,4−テト
ラゾール−5−イルチオメチル)−5−セフェム−4−
カルボン酸、7− ((Z)−2−C2−II−アラニ
ル−L−アラニルアミノ−4−チアゾリル)−2−メト
キシイミノアセタミド)−3−(5−メチル−1,3,
4−チアジアゾール−2−イルチオメチル)−3−セフ
ェム−4−カルボン酸、7− ((Z)−2−(2−L
−アラニル−L−アクニルアミノ−4−チアゾリル)−
2−メトキシイミノアセタミド〕−3−(2,5−ジヒ
ドロ−6−ヒドロキシ−2−メテルー5−オキソ−1,
2,4−)リアジン−3−イルチオメチル)−5−セフ
ェム−4−カルボン酸、7 ((Z) −2−(2−
L−アラニル−L−アラニルアずノー4−チアゾリル)
−2−メトキシイミノアセタミドJ−3−(1−カルボ
キシメチル−I H−1,2,6,4−テトラゾ−/l
/ −5−4kナオメナル)−3−セフェム−4−カル
ボン酸* 7 ((Z) −2−(2−41−アラ
ニル−L−アラニルアミノ−4−チアゾリル)−2−メ
トキシイばノアセタミド〕−3−(IH−1,2,?i
ミートリアゾール−5−イルチオメチル−3−セフェム
−4−カルホン酸。
7 ((Z) −2’ −(2−I、−アラ= /
l/ −II −アラニルアミノ−4−チアゾリル)−
2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ)ア
セタミド〕−3−ピリジニウムメチル−3−セフェム−
4−カルボキシレート、7−((Z)−2−(2−L−
セリルアミノ−4−チアゾリル)−2−メト千シイミノ
アセタず)’)−3−メチル−3−セフェム−4−カル
ホンff!ひにそのピパロイルオキシメチルエステル、
7−((Z) −2−(2−I、−セリルアミノ−4−
チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−6−
アセドキシメテルー3−−tフエムー4−カルホン酸、
7 (CZ)−2−(2−II−セリルアミノ−4−
チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド)−3−
(1−メチル−I H−1,2,5,4−テトラゾール
−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン
酸、7−〔(Z) −2−(2−I、−セリルアミノ−
4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−
3−(5−メチル−1,5,4−チアジアゾール−2−
イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸、
7− ((Z) −2−(2−L−セリルアミノ−4
−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド)−3
−(2,5−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−
5−オキソ−112、4−) リアジン−3−イルチオ
メチル)−3−セフェム−4−カルボン酸、7〜((Z
)−2−(2−L−セリルアミノ−4−チアゾリル)−
2−メトキシイミノアセタミドJ 1−(1−カルポキ
シメナルーI H−1,2,5,4−テトラゾール−5
−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸、
7− ((Z)−2−(2−も−セリルアミノ−4−チ
アゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド) −3−
(I H−1゜2、3−)リアゾール−5−イルチオメ
チル)−3−セフェム−4−カルボン酸、7−((Z)
−2−(2−L−セリルアミノ−4−チアゾリル)−2
−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ)アセ
タばド)−3−ビリジニクムメテルー3−セフェム−4
−カルボキシレート。
l/ −II −アラニルアミノ−4−チアゾリル)−
2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ)ア
セタミド〕−3−ピリジニウムメチル−3−セフェム−
4−カルボキシレート、7−((Z)−2−(2−L−
セリルアミノ−4−チアゾリル)−2−メト千シイミノ
アセタず)’)−3−メチル−3−セフェム−4−カル
ホンff!ひにそのピパロイルオキシメチルエステル、
7−((Z) −2−(2−I、−セリルアミノ−4−
チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−6−
アセドキシメテルー3−−tフエムー4−カルホン酸、
7 (CZ)−2−(2−II−セリルアミノ−4−
チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド)−3−
(1−メチル−I H−1,2,5,4−テトラゾール
−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン
酸、7−〔(Z) −2−(2−I、−セリルアミノ−
4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−
3−(5−メチル−1,5,4−チアジアゾール−2−
イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸、
7− ((Z) −2−(2−L−セリルアミノ−4
−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド)−3
−(2,5−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−
5−オキソ−112、4−) リアジン−3−イルチオ
メチル)−3−セフェム−4−カルボン酸、7〜((Z
)−2−(2−L−セリルアミノ−4−チアゾリル)−
2−メトキシイミノアセタミドJ 1−(1−カルポキ
シメナルーI H−1,2,5,4−テトラゾール−5
−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸、
7− ((Z)−2−(2−も−セリルアミノ−4−チ
アゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド) −3−
(I H−1゜2、3−)リアゾール−5−イルチオメ
チル)−3−セフェム−4−カルボン酸、7−((Z)
−2−(2−L−セリルアミノ−4−チアゾリル)−2
−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ)アセ
タばド)−3−ビリジニクムメテルー3−セフェム−4
−カルボキシレート。
7 ((Z) −’2− (2−L−バリルアミノ
−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド)
−5−メチル−3−セフェム−4−カルボン酸並びにそ
のピパロイルオキシメチルエステル、 7− ((Z
) −2−(2−L−バリルアミノ−4−チアゾリル)
−2−メトキシイミノアセタミド〕−6−アセドキシメ
テルー3−セフェム−4−カルボン酸、 7− ((
Z) −2−(2−L−バリルアミノ−4−チアゾリル
)−2−メトキシイミノアセタミド)−3−(1−メチ
ル−I H−1,2,6,4−テトラゾール−5−イル
チオメチル)−5−セフェム−4−カルボン酸、 7
− ((Z) −2−(2−L−バリルアミノ−4−チ
アゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−3〜(
5−メチル−1,5,4−チアジアゾール−2−イルチ
オメチル)−6−セ7エムー4−カルボン酸、 7−
((Z) −2−(2−L−バリルアミノ−4−チア
ゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド)−3−(2
,5−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−5−オ
キソ−1,2゜4−トリアジン−3−イルチオメチル)
−3−セフェム−4−カルボン酸、7− ((Z) −
2−(2−L−バリルアミノ−4−チアゾリル)−2−
メトキシイミノアセタミド)−3−(1−カルポキシメ
ナルー11(−1゜2、3.4−テトラゾール−5−イ
ルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸17−
((Z)−2−(2−L−バリルアミノ−4−チアゾリ
ル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−5−(I H
−1,2,5−トリアノール−5−イルチオメチル)−
6−セフェム−4−カルボン酸、7((z) −2−(
2−L−バリルアミノ−4−チアゾリル) −2−(1
−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ)アセタミド
〕−3−ピリジニウムメチル−6−セフェム−4−カル
ホキシレー1”l 7− ((Z) −2−(2−(
L −2,4−ジアミノブチリルアミノ)−4−テアゾ
リルクー2−メトキシイミノアセタミド〕−3−メチル
−6−セ7エムー4−カルボン酸並ヒにそのピパロイル
オキシメチルエステル、7−((Z) −2−(2−(
L−2,4−ジアミノブチリルアミノ)−4−チアゾリ
ル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−3−アセトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸+7−((Z
) −2−−(2−(L−2,4−ジアミノブテリルア
ミノ)−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタ
ミド〕−3−(1−メナルー1H−1,2,5,4−テ
トラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4
−カルボン酸、7〜〔(Z) −2−(2−(It−2
,4−ジアミノブチリルアミノ)−4−チアゾリル)−
2−メトキシイミノアセタミド、)−5−(5−メチル
−1゜6.4−チアジアゾール−2−イルチオメチル)
−6−セフェム−4−カルボン酸、7−((Z)−2−
(2−(L−2,4−ジアミノブチリルアミノ)−4−
チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミドJ−3−
(2,5−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−5
−オキンー1.2.4−トリアジン−3−イルチオメチ
ル)−3−セフェム−4−カルボン酸、 7− ((
Z) −2−(2−(L−2,4−ジアミノブチリルア
ミノ)−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタ
ミドJ −1−(1−カルボキシメチル−1H−1,2
,6,4−テトラゾール−5−イルチオメチル)−3−
セフェム−4−カルボン酸、7−〔(Z) −2−(2
−(I、−2,4−ジアミノブチリルアミノ)−4−チ
アゾリル)−2−メトキシイずノアセタミド) −3−
(i H−1,2,3−トリアゾール−5−イルチオメ
チル)−3−セフェム−4−カルボン酸、7− ((Z
)−2−(2−(L−2,4−ジアミノブチリルアミノ
)−4−チアゾリル) −2−(1−カルボキシ−1−
メチルエトキシイミノ)アセタミドクー3−ヒリジニウ
ムメナル−6−セフエム−4−カルボキシレート 本発明化合物(Nは、細菌感染症の予防および治療に有
用である。 その有用性を明らかにするために、代表
例として次の化合物の抗菌活性とマウスにおける感染防
御効果を示す。
−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド)
−5−メチル−3−セフェム−4−カルボン酸並びにそ
のピパロイルオキシメチルエステル、 7− ((Z
) −2−(2−L−バリルアミノ−4−チアゾリル)
−2−メトキシイミノアセタミド〕−6−アセドキシメ
テルー3−セフェム−4−カルボン酸、 7− ((
Z) −2−(2−L−バリルアミノ−4−チアゾリル
)−2−メトキシイミノアセタミド)−3−(1−メチ
ル−I H−1,2,6,4−テトラゾール−5−イル
チオメチル)−5−セフェム−4−カルボン酸、 7
− ((Z) −2−(2−L−バリルアミノ−4−チ
アゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−3〜(
5−メチル−1,5,4−チアジアゾール−2−イルチ
オメチル)−6−セ7エムー4−カルボン酸、 7−
((Z) −2−(2−L−バリルアミノ−4−チア
ゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド)−3−(2
,5−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−5−オ
キソ−1,2゜4−トリアジン−3−イルチオメチル)
−3−セフェム−4−カルボン酸、7− ((Z) −
2−(2−L−バリルアミノ−4−チアゾリル)−2−
メトキシイミノアセタミド)−3−(1−カルポキシメ
ナルー11(−1゜2、3.4−テトラゾール−5−イ
ルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸17−
((Z)−2−(2−L−バリルアミノ−4−チアゾリ
ル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−5−(I H
−1,2,5−トリアノール−5−イルチオメチル)−
6−セフェム−4−カルボン酸、7((z) −2−(
2−L−バリルアミノ−4−チアゾリル) −2−(1
−カルボキシ−1−メチルエトキシイミノ)アセタミド
〕−3−ピリジニウムメチル−6−セフェム−4−カル
ホキシレー1”l 7− ((Z) −2−(2−(
L −2,4−ジアミノブチリルアミノ)−4−テアゾ
リルクー2−メトキシイミノアセタミド〕−3−メチル
−6−セ7エムー4−カルボン酸並ヒにそのピパロイル
オキシメチルエステル、7−((Z) −2−(2−(
L−2,4−ジアミノブチリルアミノ)−4−チアゾリ
ル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−3−アセトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸+7−((Z
) −2−−(2−(L−2,4−ジアミノブテリルア
ミノ)−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタ
ミド〕−3−(1−メナルー1H−1,2,5,4−テ
トラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4
−カルボン酸、7〜〔(Z) −2−(2−(It−2
,4−ジアミノブチリルアミノ)−4−チアゾリル)−
2−メトキシイミノアセタミド、)−5−(5−メチル
−1゜6.4−チアジアゾール−2−イルチオメチル)
−6−セフェム−4−カルボン酸、7−((Z)−2−
(2−(L−2,4−ジアミノブチリルアミノ)−4−
チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミドJ−3−
(2,5−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−5
−オキンー1.2.4−トリアジン−3−イルチオメチ
ル)−3−セフェム−4−カルボン酸、 7− ((
Z) −2−(2−(L−2,4−ジアミノブチリルア
ミノ)−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタ
ミドJ −1−(1−カルボキシメチル−1H−1,2
,6,4−テトラゾール−5−イルチオメチル)−3−
セフェム−4−カルボン酸、7−〔(Z) −2−(2
−(I、−2,4−ジアミノブチリルアミノ)−4−チ
アゾリル)−2−メトキシイずノアセタミド) −3−
(i H−1,2,3−トリアゾール−5−イルチオメ
チル)−3−セフェム−4−カルボン酸、7− ((Z
)−2−(2−(L−2,4−ジアミノブチリルアミノ
)−4−チアゾリル) −2−(1−カルボキシ−1−
メチルエトキシイミノ)アセタミドクー3−ヒリジニウ
ムメナル−6−セフエム−4−カルボキシレート 本発明化合物(Nは、細菌感染症の予防および治療に有
用である。 その有用性を明らかにするために、代表
例として次の化合物の抗菌活性とマウスにおける感染防
御効果を示す。
化合物A : 7− ((Z)−2−(2−L−75
ニルアミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノア
セタミド)−3−(+−メチル−I H−1,2,3,
4−テトラゾール−5−イルチオメチル)−6−セフェ
ム−4−カルボン酸ナトリウム 化合物B: 7− ((Z) −2−(2−L−7ラ
ニルーL−アラニルアミノ−4−チアゾリル)−2−メ
トキシイミノアセタミド)−5−(1−メチル−I H
−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルチオメチル
)−3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム 抗菌活性は拍数l0(CFU)のミヱーラーヒントンア
ガー上、37℃で15時間培養後の最小発育阻止濃度を
測定した。 感染防御効果は一群五匹のddYマウス
(We i gh t 20±+g)を用いて、5%ム
チン溶液に懸濁した菌を + 06(CF U)/マウ
スを腹腔内に感染させ、直ちに化合物を筋肉内に(im
)投与し、5日間の生死を観察して、プロビット法によ
りPD5oを算出した。
ニルアミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノア
セタミド)−3−(+−メチル−I H−1,2,3,
4−テトラゾール−5−イルチオメチル)−6−セフェ
ム−4−カルボン酸ナトリウム 化合物B: 7− ((Z) −2−(2−L−7ラ
ニルーL−アラニルアミノ−4−チアゾリル)−2−メ
トキシイミノアセタミド)−5−(1−メチル−I H
−1,2,3,4−テトラゾール−5−イルチオメチル
)−3−セフェム−4−カルボン酸ナトリウム 抗菌活性は拍数l0(CFU)のミヱーラーヒントンア
ガー上、37℃で15時間培養後の最小発育阻止濃度を
測定した。 感染防御効果は一群五匹のddYマウス
(We i gh t 20±+g)を用いて、5%ム
チン溶液に懸濁した菌を + 06(CF U)/マウ
スを腹腔内に感染させ、直ちに化合物を筋肉内に(im
)投与し、5日間の生死を観察して、プロビット法によ
りPD5oを算出した。
本発明化合物(1)を細菌感染症の予防あるいは治療に
用いるには、そのまま、または医業上許容される塩とし
て使用する。 本発明化合物。
用いるには、そのまま、または医業上許容される塩とし
て使用する。 本発明化合物。
またはその塩は単独または薬剤的に許容される担体と複
合して、投与に適した剤形で、経口、あるいは非経口的
に投与される。 投与量は患省の年令9体重、症状゛
、および投与細路によって異なるが、一般に成人で1日
01〜3gである。
合して、投与に適した剤形で、経口、あるいは非経口的
に投与される。 投与量は患省の年令9体重、症状゛
、および投与細路によって異なるが、一般に成人で1日
01〜3gである。
次に実施例を挙げて本発8Aをさらに詳細に説明する。
実施例 1゜
(Z)−2−(2−(N−t−ブトキシカルボニル−L
−アラニルアミノ)−4−チアゾリル〕−2−メトキシ
イミノ酢酸 N−t−ブトキシカルボニル−L −7ラニン(BOC
−L−アラニン)5.67gとN−ヒドロキシコハク酸
イミド4fをテトラヒドロ7ラン100m1に溶かし、
水冷下、ジシクロヘキシルカルポジジイミド7、29を
加え、同温度で4時間攪拌する。
−アラニルアミノ)−4−チアゾリル〕−2−メトキシ
イミノ酢酸 N−t−ブトキシカルボニル−L −7ラニン(BOC
−L−アラニン)5.67gとN−ヒドロキシコハク酸
イミド4fをテトラヒドロ7ラン100m1に溶かし、
水冷下、ジシクロヘキシルカルポジジイミド7、29を
加え、同温度で4時間攪拌する。
生成した沈澱をF別し、P液に(Z)−2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ酢酸メチル
5.4 f/を加え、15時間加熱還流反応を行なう。
ノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ酢酸メチル
5.4 f/を加え、15時間加熱還流反応を行なう。
反応終了後溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル200
m1と水+00−を加え有機層を分取する。 有機層
を5%炭酸水素ナトリウム溶液で洗ったのち水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に留去する。
残留物にイソプロピルエーテル100m/を加えて結晶
をIQ、9p得る。 得られた結晶109gをメタノ
ール25璽lと4N水酸化ナトリウム溶液25厘lに水
冷下溶かしたのち、室温にもどし1時間放置する。
反応液をドライアイスで中和したのち、メタノールを留
去し、残3査に水100g/を加え、酢酸エチルl00
g/で洗う。 水層を水冷下pH2,5に調整し、酢
酸エチル500m1で抽出する。 抽出した有機層を
水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に留去する。
m1と水+00−を加え有機層を分取する。 有機層
を5%炭酸水素ナトリウム溶液で洗ったのち水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に留去する。
残留物にイソプロピルエーテル100m/を加えて結晶
をIQ、9p得る。 得られた結晶109gをメタノ
ール25璽lと4N水酸化ナトリウム溶液25厘lに水
冷下溶かしたのち、室温にもどし1時間放置する。
反応液をドライアイスで中和したのち、メタノールを留
去し、残3査に水100g/を加え、酢酸エチルl00
g/で洗う。 水層を水冷下pH2,5に調整し、酢
酸エチル500m1で抽出する。 抽出した有機層を
水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に留去する。
残留物にイソプロピルエーテル50m1を加エテ結晶を
P取するとm、p、175〜178℃を示す表題の化合
物 65g(収率69.3%)を得た。
P取するとm、p、175〜178℃を示す表題の化合
物 65g(収率69.3%)を得た。
NMR(DMSOd ) :8 in ppm1.3
(3H,d、 J−7Hz)、 1.4(9H,s)
、 3.93(3H,s)。
(3H,d、 J−7Hz)、 1.4(9H,s)
、 3.93(3H,s)。
4.22(+ H、m)、7.2(1)]、m) 、7
.48(i H,s)、 +2.45(H(、s)。
.48(i H,s)、 +2.45(H(、s)。
実施例1.と同様の方法で以下の化合物を合成した。
NMRデータ
実施例 2
y −((Z)−2−(2−L−アラニルアミノ−4−
チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド」−3−
(1−メチル−+ H−1,2,3,4−テトラゾ−に
−5−(ルチオメチル)−6−セフェム−4−カルボン
酸ナトリウム N、N−ジメチルホルムアミド03−をテトラヒドロフ
ラン10g1に加え、水冷下オキシ塩化リン0.22
mlを加え、同温度で1.5時間攪拌した溶液に(Z)
−2−(2−BocL−7ラニルアミノー4−チアゾリ
ル)−2−メトキシイミノ酔酸を745■加え、さらに
1時間攪拌する。 別に7−アミノ−6−(1−メチ
ル−+ H−1,2,5゜4−テトラゾール−5−イル
チオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸788η
をテトラヒドロフラン10厘lに懸濁し、モノシリルア
セタミド189gを加え、室温で1時間攪拌した溶液を
作っておく。 この溶液を一20℃に冷却し、前記テ
トラヒドロフラン溶液を加え水冷下1時間攪拌する。
反応終了後溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル500
m1および氷水100g/を加え有機層を分取する。
有機層は氷水100gご3回洗ったのち無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に留去する。 残留物にイ
ソプロピルエーテルを加え沈澱をP取する。 この沈
澱に水冷下トリフルオロ酢酸’l0m1を加え、30分
攪拌したのち、減圧下にトリフルオロ酢酸を留去し、残
留物にエーテルを加え、沈澱を得る。
チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド」−3−
(1−メチル−+ H−1,2,3,4−テトラゾ−に
−5−(ルチオメチル)−6−セフェム−4−カルボン
酸ナトリウム N、N−ジメチルホルムアミド03−をテトラヒドロフ
ラン10g1に加え、水冷下オキシ塩化リン0.22
mlを加え、同温度で1.5時間攪拌した溶液に(Z)
−2−(2−BocL−7ラニルアミノー4−チアゾリ
ル)−2−メトキシイミノ酔酸を745■加え、さらに
1時間攪拌する。 別に7−アミノ−6−(1−メチ
ル−+ H−1,2,5゜4−テトラゾール−5−イル
チオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸788η
をテトラヒドロフラン10厘lに懸濁し、モノシリルア
セタミド189gを加え、室温で1時間攪拌した溶液を
作っておく。 この溶液を一20℃に冷却し、前記テ
トラヒドロフラン溶液を加え水冷下1時間攪拌する。
反応終了後溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル500
m1および氷水100g/を加え有機層を分取する。
有機層は氷水100gご3回洗ったのち無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に留去する。 残留物にイ
ソプロピルエーテルを加え沈澱をP取する。 この沈
澱に水冷下トリフルオロ酢酸’l0m1を加え、30分
攪拌したのち、減圧下にトリフルオロ酢酸を留去し、残
留物にエーテルを加え、沈澱を得る。
この沈澱を水loom/に溶かし、ダイヤイオンHP−
20,50ayJラムに通液吸着させ、水洗したのちラ
クションを減圧下濃縮し、得られた水溶液を炭酸水素ナ
トリウム溶液でpH7,0に合わせたのち凍結乾燥して
表題の化合物888”r(収率734%)を得た。
20,50ayJラムに通液吸着させ、水洗したのちラ
クションを減圧下濃縮し、得られた水溶液を炭酸水素ナ
トリウム溶液でpH7,0に合わせたのち凍結乾燥して
表題の化合物888”r(収率734%)を得た。
I R(KB r) : ax−’
+765.1670.1600.1550゜N M R
(DMSO−d6) :δin ppm1.22 (3
H,d、 J−7Hz)、 3.5 (2H,m)、
3.88(+ H,s)、 3.9 +(3H,s)。
(DMSO−d6) :δin ppm1.22 (3
H,d、 J−7Hz)、 3.5 (2H,m)、
3.88(+ H,s)、 3.9 +(3H,s)。
4ろ5 (21−1,m)、 5.01(+ H,d、
J−5Hz)、 5.62 (iH,m) 、 7.
2 (I H,s) 。
J−5Hz)、 5.62 (iH,m) 、 7.
2 (I H,s) 。
9、6 (I H,br d)
実施例2.と同様の方法で以下の化合物を合成した。
[RおよびNMRデータ
実施例 43゜
7−((Zン−2−(2−アセチル−L−アラニルアミ
ノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド
)−S−(1−メチル−I H−1,2,3,4−テト
ラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4−
カルボン酸ナトリウム 7 ((Z)−2−(2−t−アラニルアミノ−4
−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド〕 −
ろ−(1−メチル−I H−1,2,5,4−テトラゾ
ール−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カル
ボン酸582〜を水40耐に水冷下懸濁し、炭酸水素ナ
トリウム水溶液でpH7とする。 この溶液に無水酢
酸0.2 g/を加え、30分撹拌する。 この間、
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6〜7を保つ。 反
応終了後、pH2,0に調整し、酢酸エチル200m/
で抽出し、水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下に留去する。 残留物にエーテル′50m1
を加え沈澱を得る。 この沈澱を水10m1に懸濁
し、炭酸水素ナトリウム水溶液でpHzoに調整したの
ち凍結乾燥して表題の化合物416〜(収率64.3%
)を得た。
ノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド
)−S−(1−メチル−I H−1,2,3,4−テト
ラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4−
カルボン酸ナトリウム 7 ((Z)−2−(2−t−アラニルアミノ−4
−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド〕 −
ろ−(1−メチル−I H−1,2,5,4−テトラゾ
ール−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カル
ボン酸582〜を水40耐に水冷下懸濁し、炭酸水素ナ
トリウム水溶液でpH7とする。 この溶液に無水酢
酸0.2 g/を加え、30分撹拌する。 この間、
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6〜7を保つ。 反
応終了後、pH2,0に調整し、酢酸エチル200m/
で抽出し、水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下に留去する。 残留物にエーテル′50m1
を加え沈澱を得る。 この沈澱を水10m1に懸濁
し、炭酸水素ナトリウム水溶液でpHzoに調整したの
ち凍結乾燥して表題の化合物416〜(収率64.3%
)を得た。
I R(KBr) :ts
3450.1765.+660.1600.155ON
M R(DM S 0−ci6);δ in ppm
1.28(3H,d 、 J −7Hz)、 1.87
(3H,s)、 15(2H,m)、 3.9(3H
,s)。
M R(DM S 0−ci6);δ in ppm
1.28(3H,d 、 J −7Hz)、 1.87
(3H,s)、 15(2H,m)、 3.9(3H
,s)。
3.94(3H,s)、 4.4(3H,m)、 5.
02(I H,d、J = 5 Hz)、 5.6鱒H
,m) 。
02(I H,d、J = 5 Hz)、 5.6鱒H
,m) 。
726(+H,s)、8.2(IH,brd、J−7H
z)、9.6θH,brd、J−9Hz)実施例43と
同様の方法で以下の化合物を合成した。
z)、9.6θH,brd、J−9Hz)実施例43と
同様の方法で以下の化合物を合成した。
(注)TD、TA、TZは前記と同義である。
【RおよびNMRデータ
実施例 50
y −((z) −2−(2−L−7ラニにアミノ−4
−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−1
−(+−メチル−4H−1,2,3,4−テトラゾール
−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩 7 ((Z) 2 (2−Boa L−アラ
ニルアミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノア
セタミド)−s−(+−メチル−I H−1,2゜5.
4−テトラゾール−5−イルチオメチル)−6−セフェ
ム−4−カルボン酸ナトリウム705〜をN、N−ジメ
チルホルムアミド5 mlに溶かし、ピパリン酸ヨウ化
メチル484■を滴下し、室温で15分攪拌する。
この溶液を氷水50耐に加え、さらに酢酸エチル+DO
g/を加えて抽出する。 抽出した有機層を水洗し、
無水酢酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に留去し
、残留物にヘキサ750m1を加え、沈澱をP取する0
得られた沈澱に水冷下トリフルオロ酢酸4 M/を加え
、30分攪拌したのち、減圧下にトリフルオロ酢酸を留
去し、残留物にエーテルを加え沈澱を得る。 この
沈澱を水100耐に@濁し、炭酸水素ナトリウム溶液で
pH6,0に調整して溶解したのち、酢酸エチル200
m1で抽出する。
−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド〕−1
−(+−メチル−4H−1,2,3,4−テトラゾール
−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩 7 ((Z) 2 (2−Boa L−アラ
ニルアミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノア
セタミド)−s−(+−メチル−I H−1,2゜5.
4−テトラゾール−5−イルチオメチル)−6−セフェ
ム−4−カルボン酸ナトリウム705〜をN、N−ジメ
チルホルムアミド5 mlに溶かし、ピパリン酸ヨウ化
メチル484■を滴下し、室温で15分攪拌する。
この溶液を氷水50耐に加え、さらに酢酸エチル+DO
g/を加えて抽出する。 抽出した有機層を水洗し、
無水酢酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に留去し
、残留物にヘキサ750m1を加え、沈澱をP取する0
得られた沈澱に水冷下トリフルオロ酢酸4 M/を加え
、30分攪拌したのち、減圧下にトリフルオロ酢酸を留
去し、残留物にエーテルを加え沈澱を得る。 この
沈澱を水100耐に@濁し、炭酸水素ナトリウム溶液で
pH6,0に調整して溶解したのち、酢酸エチル200
m1で抽出する。
抽出した有機層を水洗したのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、塩化水素ガスを通ずると白色の沈澱を生ずる
。 この懸濁液を減圧下濃縮乾同し、残留物にエーテ
ル50zlを加え、表題の化合物317〜(収率432
%)を得た0[R(KBr):備 1785.1750.1680.155ON M R(
DMSO−c16)+δin ppm1、 + 8(9
H,s)、 1.5(3H,d 、 J−8Hz)、
18(2H,m)li5.95(3H,5)t5.9
B(3H,s)、 4.4(2H,m)、 5.23(
I H,d、 J−5Hz)、5.9(3H,n4)。
で乾燥し、塩化水素ガスを通ずると白色の沈澱を生ずる
。 この懸濁液を減圧下濃縮乾同し、残留物にエーテ
ル50zlを加え、表題の化合物317〜(収率432
%)を得た0[R(KBr):備 1785.1750.1680.155ON M R(
DMSO−c16)+δin ppm1、 + 8(9
H,s)、 1.5(3H,d 、 J−8Hz)、
18(2H,m)li5.95(3H,5)t5.9
B(3H,s)、 4.4(2H,m)、 5.23(
I H,d、 J−5Hz)、5.9(3H,n4)。
7.53(IH,s)
実施例51゜
7 ((Z)−2−(2−t、−アラニルアミノ−
4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド」−
3−メチル−3−セフェム−4−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステル塩酸塩 実施例50と同様の方法によって収率41.5%で得た
。
4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセタミド」−
3−メチル−3−セフェム−4−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステル塩酸塩 実施例50と同様の方法によって収率41.5%で得た
。
I R(KB r) :rs
+780.1765.1680.155ON M R(
DMSO−d6) :δinppmi92(3H,s)
、 4. + (m)、 5.18(I H,d、 J
=5Hz)、 5.85 (I H,m)。
DMSO−d6) :δinppmi92(3H,s)
、 4. + (m)、 5.18(I H,d、 J
=5Hz)、 5.85 (I H,m)。
7、5(I H,s)
特許出願人 萬有製薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式 酸よシなるジペプチジル基、(X−x−アシルアミノア
シル基、またはN−アシルジベプテジルt)5 じか、または異なっていて、水素原子、低級アルキル、
またはR5とR6がつながったメチレン鎖よシなる環を
表わし、Xは水素原子、低級アルキル、カルボキシ、ま
たは低級アルコキシカルボニルを表わす )を表わいR
3は水素原子。 メチル、クロル、メトキシ、アセトキシメチル。 置換または無置換の複素環チオメチル、または置換また
に無置換のピリジニクムメテル全懺わし、R4は水素原
子、ま几は生体内で容易に加水分解されるエステル残基
を懺わ丁〕 で示される七7アロスボリン訪導体、およびその医薬上
許容でれる塩。 2)R1がL−アラニル、L−セリル、L−アスパラギ
ニル、L−バリル、L−2,4−ジアミノブチ!Iル+
r、+−JX−グルタミル、■−−アラニルーL−アラ
ニル、N−アセテルーL−アラニル。 N−カプロイル−L−アラニル、N−バルミテルーL−
アラニルまたはN−アセテルーL−アラニルーL−アラ
ニルである特許請求の範囲第一項記載の化合物。 3)R2がメチル、または1−カルボキシ−1−メチル
エチルである%許請求の範囲第一項記載の化合物0 4)R5がメチル、アセトキシメチル、1−メチル−I
H−1,2,5,4−テトラゾール−5−イルチオメ
チル、5−メチル−1,5,4−チアジアゾール−2−
イルチオメチル、2.5−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−
2−メチル−5−オキソ−1,2,4−トリアジン−5
−イルチオメチル、1−カルボキシメチル−I H−1
,2,5,4−テトラゾール−5−イルチオメチル、
1H−1,2,3−)リアゾール−5−イルチオメチ
ル、またはピリジニウムメチルである特許請求の範囲第
一項記載の化合物。 5)R4が水素原子である特許請求の範囲第二、第三。 および第四項記載の化合物。 6)R3がメチルで R4がピバロイルオキシメチルで
ある特許請求の範囲第二、および第三項記載の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57062367A JPS58180491A (ja) | 1982-04-16 | 1982-04-16 | セフアロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57062367A JPS58180491A (ja) | 1982-04-16 | 1982-04-16 | セフアロスポリン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58180491A true JPS58180491A (ja) | 1983-10-21 |
Family
ID=13198071
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57062367A Pending JPS58180491A (ja) | 1982-04-16 | 1982-04-16 | セフアロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58180491A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61122290A (ja) * | 1984-11-15 | 1986-06-10 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | セフアロスポリン誘導体の製造方法 |
WO1991006549A1 (en) * | 1989-10-28 | 1991-05-16 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cephalosporin compounds and production thereof |
-
1982
- 1982-04-16 JP JP57062367A patent/JPS58180491A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61122290A (ja) * | 1984-11-15 | 1986-06-10 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | セフアロスポリン誘導体の製造方法 |
WO1991006549A1 (en) * | 1989-10-28 | 1991-05-16 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cephalosporin compounds and production thereof |
JPH03204883A (ja) * | 1989-10-28 | 1991-09-06 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | セファロスポリン化合物およびその用途 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH03135973A (ja) | アミノチアゾリル酢酸類 | |
JPH02300191A (ja) | 7―アシルアミノ―3―置換セファロスポラン酸誘導体 | |
JPS63152387A (ja) | 7−アシルアミノ−3−ビニル セファロスポラン酸誘導体 | |
JPH0641473B2 (ja) | 新規セフエム化合物およびその製造法 | |
JPH0733389B2 (ja) | 新規3―置換セフェム化合物及びその製造方法 | |
SE450384B (sv) | Nya cefemforeningar och forfarande for deras framstellning | |
JPH0653739B2 (ja) | 3位置換カルバセフエム化合物 | |
JPS597717B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 | |
JPS5951292A (ja) | セファロスポリン化合物 | |
JPH05213971A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
JPS58180491A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
CA1134816A (en) | 7.alpha.-METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME | |
JPS62158290A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
JPH0633281B2 (ja) | 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 | |
US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
CA2190245A1 (en) | Cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof | |
JPH0521912B2 (ja) | ||
JPS59184186A (ja) | 新規セフエム化合物 | |
US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
JP2867438B2 (ja) | セファロスポリン化合物の製造法 | |
JP2571815B2 (ja) | チアジアゾリルアセトアミドセフェム誘導体 | |
JPS6236385A (ja) | 3,7−ジ置換−3−セフエム化合物およびその製造法 | |
JPH0633280B2 (ja) | 新規な1−オキサ−1−デチアセフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤 | |
NO862910L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser. | |
JPH0359076B2 (ja) |